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On-sait déjà que les aglucones de la plupart des substances car- dio-toxiques présentent comme marque distinctive, sur l'atome de carbone 17 du squelette du stérol, un reste de lactone Ó,ss-non n saturée comme le montre la formule partielle annexée.
On a essayé de préparer aussi des buténolides plus simples comme substances modèles des aglucones naturels de la digitale (voir, par exem- ple, Burger, Médicinal Chemo, tome I (1951), p. 232, tableau II). Cepen- dant, on n'avait pu arriver dans aucun cas a des substances douées d'acti- vité cardio-tonique
Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des lacto- nes non saturées de la série phénylique possédant une bonne activité car- dio-tonique en estérifiant de la manière habituelle le groupe @-hydroxy-
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lique dO ±,g-r-hydro3E3r-acétophénones pouvant être substituées sur le noyau phénylique,
avec des acides organiques ou leurs dérivés réactifs qui por- tent en position Ó un groupe méthylénique dont les atomes d'hydrogène sont activés par des groupes électro-négatifs voisins, et en traitant les es- ters obtenus avec des agents de condensation basiqueso Outre les composés non substitués, on peut se servir d'@ -hydroxy-acétophénones portant des substituants sur le noyau phénylique, par exemple le groupe hydroxylique,
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un groupe alco.yliqueg aralcoxylique, aroxylique, alcoylique, aralooyliqueg aryliqueg hydroxj-alcoyliqueg hydro3r5?%-aralcoyliqueg hydroxy-arylieze acyl- aminé, un groupe acide sulfonique ou un atome d'halogène. Conviennent particulièrement les groupes hydroxyliques en position 4 ou 304 ou des groupes d'éthers correspondants.
Pour activer les atomes d'hydrogène du groupe méthylénique en position a des acides organiques mentionnés, on utilisera, par exemple, les groupes électronégatifs voisins suivants : groupe carboxylique, les groupes acyliques, par exemple benzoyliques, hydroxy-acyliques, carboxy- acyliques ou carboxylamides, le cas échéant substitués. Les restes alcoy-
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liques contenus dans ces groupes peuvent étre 'chaine droite ou ramifiée et contenir d'autres substituants, par exemple des atomes d'halogènes et des hydroxyleso De préférence, on utilise des acides à groupes alcoyliques à bas poids moléculairemais on peut cependant se servir d'acides conte- nant des restes à poids moléculaire plus élevé.
Comme autres restes acy- liques, on mentionnera, par exemple: les restes acétylique, propionylique, butyrylique et caproyleo Au lieu d'acides libres, on peut avantageusement employer les esters correspondants ou bien les anhydrides diacides, les halogénures et d'autres dérivés fonctionnels de ces acides. Comme acides organiques de ce genre ou leurs dérivés réactifs, on utilise de préférence
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l'acétylacétate d'éthyle, le benzoylacétate d'éthyle, le caproylacétate d'éthyle, l'acide malonique, l'acide acétone-dicarboxylique ou l'oxalacé- tate d'éthyle.
L'estérification à effectuer dans la première phase se fait de la manière usuelle, par exemple par alcoolyse, traitement du cétol avec des chlorures d'acides ou des a.nhydrides d'acides ou avec du dicétène.
La cyclisation ayant lieu dans la seconde phase se fait par l'ac- tion d'agents de condensation basiques. On utilise dans ce but de préfé- rence des alcoolates, des hydroxydes ou des oxydes de métaux. Il est fa- vorable d'opérer dans des solvants organiques, de préférence des alcools ou mélanges d'alcools et d'eau, à la température ambiante ou à chauds la température la plus favorable se situant entre 20 et 100. Les substituants portés par le noyau phénylique n'influencent pas la cyclisationo En pré- sence de groupes aminés, on les acyle avantageusement avant la réaction.
La réaction se fait selon le schéma annexé
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Le procédé de la présente invention permet de produire sur une échelle industrielle et par une réaction aisée des dérivés phényliques por- tant sur le noyau phénylique un groupe buténolide substitué en position a et non saturé en Ó. ss et qui montrent une forte action cardio-tonique, contrairement aux buténolides phényliques synthétisés jusqu'ici et non sub- stitués en position Ó.
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Par exemple, le µ-(304-dihydroxy-phényi)- ' Ô p-(a-aoétyl)-bu- ténolide à une concentration de 10 à 35 Y pour 40 cm3 de solution de tyrode, sur l'oreillette isolée du coeur de lapins et de cobayes, exerce un effet inotrope positif. L'augmentation du volume systolique est de 14 à 260 %.
La digitoxine, à une concentration de 5 à 10 Y pour 40 cm3 de solution de tyrode, provoque une augmentation du volume systolique comprise entre 40 et 400%. La fréquence des battements cardiaques n'est pas modifiée ou di-
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minue légèrement La toxicité du p-(3o4<'-cLihydroxy-phényl)- L1 a 01-' ç-(a- acétyl)-buténolide est au moins 25 fois plus faible que celle de la digi- toxine
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement la limiter.
EXEMPLE 1
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-(3oQ-dih,pdrogy-phényl)- aQ (a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant 5 heures 1/2, au bain d'huile, à 1200 avec réfrigérant descendant, 10 gr d'Vû o34A-trihydroxty-acétophénone avec 70 cm3 d'acétyl-acétate d'éthyle sous une pression d'environ 100-150 mm, puis on évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. On ob-
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tient 10,5 gr d'acétylacétate d.' C<.9 03 o4-trihdroy-aoétophénc:m Point de fusion 1340 (au bloc Kofler)
On met en suspension les 10,5 gr d'acétylacétate obtenus dans 30 cm3 de méthanol absolu et on ajoute 18 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (96 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après une durée de réaction de 20 minutes à la température ambiante, on aci- difie faiblement le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique di- lué. Le précipité formé cristallise bientôt; on le sépare par filtration.
Après recristallisation dans une petite quantité de méthanol, on obtient
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7,02 gr de 3-(3o4-dü.pd.royy-phényl)- 4 p-((X-aoétyl)-buténolideo Point de fusion 198-199 (au bloc Kofler). Ó.ss EXEMPLE 2.
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P-( 3 c4 o-dihydroxy-phényï )- p-(a-butyryl )-buténolide On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile, à 120-140 , avec réfrigérant descendant, 25 gr d.3Q4-trzhydroxyacétophénone avec 210 cm3 de butyrylaoétate d'éthyle sous une pression d'environ 100-150 mm, puis on distille le butyrylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussé. On triture le résidu encore chaud avec un peu d'éther. Après cristallisation, on essore les cristaux à la trompe et on fait recristalliser le résidu de filtration dans une petite quantité d'un mélange d'acétone et d'éther.
On
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obtient 24,42 gr de butyrylacêtate d' W o3o4-trihydroxy-acétophénoneo Point de fusion 129-130 (au bloc Kofler)
On ajoute 73 cm3 de méthanol absolu et 20 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (86,4 mg de sodium par cm3) à 20,4 gr du butyrylaoétate d'éthyle obtenu, sous atmosphère d'azote, en agitanto La dissolution est
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rapidement totale. Après un repos de 25 minutes à la température ambiante, on ajoute, en agitant, 38 cm3 d'acide chlorhydrique deux fois normal et environ 100 cm3 d'eau jusqu'à apparition d'une louche.
On refroidit le mé- lange de réaction à 0 et, après quelque temps ou après amorçage de la cris- tallisation avec un germe, un précipité cristallin se sépareo On filtre à la trompe le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange
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de méthanol et d'eau.
On obtient 15,8 gr de 3-(3o4-d.zhydroY-Phényl-.! a o -(cx-butyryl]-buténolideo Point de fusion 105-106 (au bloc de cuivre)o EXEMPLE 3 z (3(3o°.d,hydro-phényl- p-(cc-benzoyl)-buténolide On chauffe pendant une heure au bain d'huile, à 1°0-l50g avec réfrigérant descendant, 20 gr du e, Q3o°-trihycLz oay-acétphênone avec 160 cm3 de benzoylacétate d'éthyle, sous une pression de 100-150 mm, puis on distille le benzoylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussée On ajou- te au résidu huileux (37,5 gr) 140 cm3 de méthanol absolu et 40 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (74,7 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitanto On agite le mélange de réaction pendant 5 minutes à 50 et encore 20 minutes à la température ambiantes On additionne le mé- lange de réaction,
qui est alors devenu homogène, de 70 cm3 d'acide chlor- hydrique deux fois normal et d'eau jusqu'à trouble permanent, puis on re- froidit à 0 o Après amorçage avec un germe, on filtre à la trompe le pré- cipité cristallin formé et on le fait recristalliser dans une petite quan-
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tité d'éthanol. On obtient 18,3 gr de -(3 o4-d.hydror-phényl- ¯ (c-'benzoyl,-ba.tênolide Point de fusion 126 (au bloc Kofler).
Exemple 4.
3-(3o°-diben.zyloyphênyl- ao -(c acétyl-buténolide On chauffe pendant 130 minutes, au bain d'huile, à 110-115 ' avec réfrigérant descendant, 10 gr d'éther dibenzylique dU a3°é trihydro$y- acétophénone dans 75 cm3 à'aeétyla,aétate d'éthyle sous une pression d'envi- ron 100-150 mmo Après évaporation de lvacétylaoétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute 35 cm3 de méthanol absolu et 10 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (74,7 mg de sodium par cm3) à l'acétylacé- tate d'éthyle brut sous atmosphère d'azote, à 35-40 et en agitant. Après 20 minutes, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal, puis on fait recristalliser le précipité formé dans une petite quan-
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tité de méthanol On obtient 3,5 gr de -(304-dibenzyloxyphényl)-i (X op p- (a-acétyl)-buténolide.
Point de fusion 80-81 (au bloc Kofler)o EXEMPLE 5= 3-phénylm ao S-(a-acétyl)-buténolide
On chauffe pendant 4 heures, au bain d'huile, à 1100, avec réfri- gérant descendant, 10 gr de benzoylcarbinol anhydre avec 60 cm3 d'acétyl- acétate d'éthyle, sous une pression de 100-150 mmo Après évaporation de
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l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au rési- du, à la température ambiante, 50 cm3 de méthanol absolu et 22,5 am3 d'une solution de méthylate de sodium (74,6mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité pendant 25 minutes le mélange de réaction qui est alors devenu homogène, on l'acidifie avec de 1. acide chlor- hydrique deux fois normal, on 1''épuise à l'éther et on lave la couche éthé- rée à l'eau. Après 1 avoir séchée sur du sulfate de sodium, on concentre
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fortement la solution éthérée, on la refroidit à 0 et on amorce la cris- tallisaion, On essore à la trompe les cristaux qui se sont séparés après quelque temps de repos et on les fait recristalliser dans une petite quan-
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tité de méthanol. On obtient 11,5 gr de -phén,yl- , g-((X-acétyl)-buté- nolide.
Point de fusion 110 C (au bloc Kofler). Ó,ss EXEMPLE 6.
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-(4-métho,yphényl]-!1 p-(a-aoétyl )-but;énolide
On chauffe pendant deux heures 1/2, au bain d'huile, à 105-115 . avec réfrigérant descendant, 20 gr de 4-méthoxy-@ -hydroxy-acétophénone avec 120 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mmo Après
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évaporation de l'acêtylacétcte d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu,à la température ambiante, 130 cm3 de méthanol et 36 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84 mg de sodium par cm3) sous at- mosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité le mélange de réaction qui alors est devenu homogène, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal et on l'arrose avec un peu d'eau jusqu'à ce que la cristalli- sation commence. On essore à la trompe le précipité cristallin formé et on le fait recristalliser dans une petite quantité de méthanol. On obtient
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17,5 gr de P-(4-méthcxy-phényl)- <ô o-(a-aoétyl)-buténolide Point de fusion 98 (au bloc Kofler). Ó.
EXEMPLE 7
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- 3 °-dihydrorphénl - -c-caproyl -bu-énolide On chauffe pendant 15 minutes, au bain d'huile, à 150 , avec ré- fig4rant descendant, 20 gr de G.a' 03 4-trihdrox"y-aoétophé ; avec 70 cm3 de caproylacétate d' méthyle sous une pression de 100 mmo On chauffe le mélange de réaction pendant encore 3 heures à 135 et, après évaporation du caproylacétate d'éthyle en excès dans un vide poussé, on fait recristal- liser le résidu encore chaud dans une petite quantité d'éther. On obtient
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289 5 gr d -caproylacétate d' 4-J ,3040-trihydroxy-acétophénoneo Point de fusion 127 (au bloc Kofler). On ajoute 110 cm3 de méthanol absolu et 26,2 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84,6 mg de sodium par cm3) à 27 gr de l'ester obtenu, sous atmosphère d'azote, en agitant.
Après avoir agité le mélange de réaction, qui est alors homogène, pendant 25 minutes à la température ambiante, on l'additionne de 50 om3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. Après quelque temps de repos à 0 , on essore à la trom- pe le précipité qui s'est séparé à l'état cristallin et on le fait recris- talliser dans une petite quantité d'éther et d'éther de pétrole On ob-
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tient 22 gr de -(34-dihdro:r--phényl- c--(a-caproyl)-'buténolide. i"L-': de fusion 98 (au bloc KO±ler).. !XQP EXEMPLE 8 fi-(4-biomophényl)-4 ¯ a .13-(a:-acétYl)-buténolide.
On chauffe pendant 3 heures 3/4, au bain d'huile, à 105-110 , avec réfrigérant descendant, 6,1 gr de 4-bromo- -hydroxy-aoétophénone avec 35 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu dans une petite quantité d'éther. On obtient 8,2
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gr dl acétylacétate de °-'bromo- CA..> -hydroxy-acétophénone de point de fusion 89 (au bloc Kofler). On ajoute 50 cm3 de méthanol absolu et 12 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (84,6 mg de sodium par cm3), à la tempéra- ture ambiante, à ces 8,2 gr d'acétylacétate sous atmosphère d'azote, en agi-
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tant.
Après agitation pendant 25 minutes., on acidifie la solution limpi- de avec de l'acide chlorhydrique deux fois normal et on l'arrose avec un peu d'eau jusqu'à ce que la cristallisation commence. On reprend le pré- cipité dans de l'éther, puis on lave avec un peu d'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression ré- duite. On fait recristalliser le résidu deux fois dans du méthanol, On
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obtient 5 . gr de 3-( 4-bromophênyl )- , OE.P- (a-acétyl)-buténolide,, Point de fusion 98 (au bloc Kofler). a.
EXEMPLE 9. (3(3n.itrophényl )m 0(. 13 -(a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant deux heures, au bain d'huile, à 110% avec réfrigérant descendant, 81 gr de 3-nitro- -hydroyacétophénone avec 40 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu 70 cm3 de méthanol absolu et 12,5 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (100 mg de sodium par cm3) sous atmosphère d'azote, en agitant. On agite d'abord pendant 5 minutes à 50 . puis pendant 15 minu- tes à la température du local. La solution limpide est additionnée de 29 am3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. On fait recristalliser le précipité formé dans une petite quantité de méthanol.
On obtient 2,6 gr
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de 3--(3-nitrophényï)- ,4 aGI-' A-(a-acétyl)-buténolide. Point de fusion 126 (au bloc Kofler).
EXEMPLE 10
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-(4-acétylamino-phényl)- p-(a-acétyl)-buténolide On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile, à 105 , avec réfrigérant descendant, 12,7 gr de 4-aoétylamino-CA...1 -hydroxy-acétophénone avec 70 cm3 d'acétylacétate d'éthyle, sous une pression de 100 mm. Après éva- poration de l'acétylacétate d'éthyle en excès sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu dans de l'acétone. On obtient 8,35 gr d'a-
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cétylacétate de 4-acétylamino- t...> -hydroxy#aoétophénone de point de fusion 180 (au bloc Kofler). On ajoute 45 cm3 de méthanol absolu et 6,3 cm3 d'une solution de méthylate de sodium (100 mg de sodium par om3) à 755 gr de cet acétylacétate, sous atmosphère d'azote à 40-45 , en agitant.
On agite le mélange de réaction pendant 5 minutes à cette température et enco- re 20 minutes à la température ambiante, puis on additionne la solution limpide de 17 om3 d'acide chlorhydrique deux fois normal. On essore alors à la trompe le produit de réaction qui se sépare à l'état cristallin et on le fait recristalliser dans du méthanol On obtient 6,3 gr de ss-(4-
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acétylamîno-phényl)- 13 -(#-acét,rl)-buténolide. Point de fusion l''
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It is already known that the aglucones of most of the cardio-toxic substances have as a distinctive mark, on the 17 carbon atom of the sterol skeleton, a saturated Ó, ss-n lactone residue as shown by the formula partial annexed.
Attempts have also been made to prepare simpler butenolides as model substances for natural aglucones in digitalis (see, for example, Burger, Medicinal Chemo, Vol. I (1951), p. 232, Table II). However, it was not possible in any case to arrive at substances endowed with cardio-tonic activity.
However, the Applicant has found that it is possible to obtain unsaturated lactones of the phenyl series having good cardiotonic activity by esterifying the @ -hydroxy- group in the usual way.
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dO ±, g-r-hydro3E3r-acetophenones which can be substituted on the phenyl ring,
with organic acids or their reactive derivatives which bear in position Ó a methylenic group whose hydrogen atoms are activated by neighboring electro-negative groups, and by treating the esters obtained with basic condensing agents o Besides unsubstituted compounds, it is possible to use @ -hydroxy-acetophenones bearing substituents on the phenyl ring, for example the hydroxyl group,
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an aralkoxylic, aroxylic, alkyl, aralooylic, arylic, hydroxyalkylic, hydro3r5% - aralkylic, hydroxy-arylieze acyl-amino group, a sulfonic acid group or a halogen atom. Particularly suitable are the hydroxyl groups in the 4 or 304 position or corresponding ether groups.
In order to activate the hydrogen atoms of the methylene group in the a position of the mentioned organic acids, the following neighboring electronegative groups will be used, for example: carboxylic group, acyl groups, for example benzoyl, hydroxy-acyl, carboxy-acyl or carboxylamides , if necessary substituted. Alkyl remains
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The acids contained in these groups may be straight or branched chain and contain other substituents, for example halogen atoms and hydroxyls. Preferably, acids containing low molecular weight alkyl groups are used, but however, use may be made of. acids containing higher molecular weight residues.
Other acylic residues that may be mentioned, for example: acetyl, propionyl, butyryl and caproyleo residues. Instead of free acids, the corresponding esters or alternatively diacid anhydrides, halides and other functional derivatives can be used. of these acids. As such organic acids or their reactive derivatives, it is preferable to use
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ethyl acetylacetate, ethyl benzoylacetate, ethyl caproylacetate, malonic acid, acetone-dicarboxylic acid or ethyl oxalacetate.
The esterification to be carried out in the first phase is carried out in the usual manner, for example by alcoholysis, treatment of the ketol with acid chlorides or acid a.nhydrides or with diketene.
The cyclization taking place in the second phase takes place by the action of basic condensing agents. Alcoholates, hydroxides or oxides of metals are preferably used for this purpose. It is advantageous to operate in organic solvents, preferably alcohols or mixtures of alcohols and water, at room temperature or at hot temperature, the most favorable temperature being between 20 and 100. The substituents carried by the phenyl ring do not influence the cyclization. In the presence of amino groups, they are advantageously acylated before the reaction.
The reaction is carried out according to the attached diagram
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The process of the present invention makes it possible to produce on an industrial scale and by easy reaction phenyl derivatives bearing on the phenyl ring a butenolide group substituted in the α position and unsaturated in the position. ss and which show a strong cardio-tonic action, unlike the phenyl butenolides synthesized so far and not substituted in the Ó position.
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For example, µ- (304-dihydroxy-phenyl) - 'Ô p- (a-aoetyl) -butenolide at a concentration of 10 to 35 Y per 40 cm3 of tyrode solution, on the isolated atrium of the heart rabbits and guinea pigs, exerts a positive inotropic effect. The increase in stroke volume is 14-260%.
Digitoxin, at a concentration of 5 to 10 Y per 40 cm3 of tyrode solution, causes an increase in stroke volume of between 40 and 400%. The frequency of the heartbeat is not changed or di-
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slightly reduced The toxicity of p- (3o4 <'- cLihydroxy-phenyl) - L1 a 01-' ç- (a- acetyl) -butenolide is at least 25 times lower than that of digitoxin
The following examples illustrate the invention without in any way limiting it.
EXAMPLE 1
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- (3oQ-dih, pdrogy-phenyl) - aQ (a-acetyl) -butenolide Heated for 5 1/2 hours, in an oil bath, at 1200 with descending condenser, 10 gr of Vû o34A-trihydroxty-acetophenone with 70 cm3 of ethyl acetyl acetate under a pressure of about 100-150 mm, then the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixture of acetone and ether. We ob-
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holds 10.5 gr of acetylacetate. ' C <.9 03 o4-trihdroy-aoetophénc: m Melting point 1340 (at Kofler block)
The 10.5 g of acetylacetate obtained are suspended in 30 cm3 of absolute methanol and 18 cm3 of a sodium methoxide solution (96 mg of sodium per cm3) are added under a nitrogen atmosphere, with stirring.
After a reaction time of 20 minutes at room temperature, the reaction mixture is weakly acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate formed soon crystallizes; it is separated by filtration.
After recrystallization from a small quantity of methanol, one obtains
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7.02 gr of 3- (3o4-dü.pd.royy-phenyl) - 4 p - ((X-aoetyl) -butenolideo Melting point 198-199 (at Kofler block). Ó.ss EXAMPLE 2.
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P- (3 c4 o-dihydroxy-phenyl) - p- (a-butyryl) -butenolide Heated for 3 hours, in an oil bath, at 120-140, with descending condenser, 25 gr d.3Q4-trzhydroxyacetophenone with 210 cm3 of ethyl butyrylacetate under a pressure of about 100-150 mm, then the excess ethyl butyrylacetate is distilled off in a high vacuum. The still hot residue is triturated with a little ether. After crystallization, the crystals are filtered off with suction and the filtration residue is recrystallized in a small amount of a mixture of acetone and ether.
We
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obtains 24.42 gr of W o3o4-trihydroxy-acetophenoneo butyrylacetate Melting point 129-130 (at the Kofler block)
73 cm3 of absolute methanol and 20 cm3 of a solution of sodium methanol (86.4 mg of sodium per cm3) are added to 20.4 g of the ethyl butyrylaoetate obtained, under a nitrogen atmosphere, with stirring. is
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quickly total. After standing for 25 minutes at room temperature, 38 cm3 of twice normal hydrochloric acid and about 100 cm3 of water are added, with stirring, until a ladle appears.
The reaction mixture is cooled to 0 and, after some time or after initiation of crystallization with a seed, a crystalline precipitate separates. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from a mixture.
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methanol and water.
15.8 g of 3- (3o4-d.zhydroY-Phenyl-.! Ao - (cx-butyryl] -butenolideo are obtained. Melting point 105-106 (with the copper block) o EXAMPLE 3 z (3 (3o ° .d, hydro-phenyl- p- (cc-benzoyl) -butenolide is heated for one hour in an oil bath, at 1 ° 0-150 g with descending condenser, 20 g of e, Q30 ° -trihycLz oay-acetphenone with 160 cm3 of ethyl benzoylacetate, under a pressure of 100-150 mm, then the excess ethyl benzoylacetate is distilled off in a high vacuum. 140 cm3 of absolute methanol are added to the oily residue (37.5 g) and 40 cm3 of a sodium methoxide solution (74.7 mg of sodium per cm3) under a nitrogen atmosphere, with stirring The reaction mixture is stirred for 5 minutes at 50 and a further 20 minutes at room temperature. reaction mixture,
which has then become homogeneous, 70 cm3 of twice normal hydrochloric acid and water until permanent cloudiness, then cooled to 0 ° After priming with a germ, the pre- crystalline precipitate formed and recrystallized in a small amount.
EMI3.2
tity of ethanol. 18.3 g of - (3 o4-d.hydror-phenyl- ¯ (c-'benzoyl, -ba.tenolide, Melting point 126 (at the Kofler block) are obtained.
Example 4.
3- (3o ° -diben.zyloyphenyl- ao - (c acetyl-butenolide Heated for 130 minutes, in an oil bath, at 110-115 'with descending condenser, 10 gr of dibenzyl ether of a3 ° é trihydro $ y- acetophenone in 75 cm3 of aeetyla, ethyl acetate under a pressure of about 100-150 mmo After evaporation of the excess ethyl acetylaoetate under reduced pressure, 35 cm3 of absolute methanol and 10 cm3 of a solution of sodium methoxide (74.7 mg sodium per cm 3) in crude ethyl acetylacetate under nitrogen at 35-40 and with stirring. After 20 minutes, the solution is acidified with twice normal hydrochloric acid, then the precipitate formed is recrystallized in a small quantity.
EMI3.3
amount of methanol 3.5 g of - (304-dibenzyloxyphenyl) -i (X op p- (a-acetyl) -butenolide are obtained.
Melting point 80-81 (at Kofler block) o EXAMPLE 5 = 3-phenylm ao S- (a-acetyl) -butenolide
10 g of anhydrous benzoylcarbinol with 60 cm3 of ethyl acetyl acetate are heated for 4 hours in an oil bath at 1100, with descending refrigerant, under a pressure of 100-150 mmo.
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excess ethyl acetylacetate under reduced pressure, are added to the residue, at room temperature, 50 cm3 of absolute methanol and 22.5 am3 of sodium methoxide solution (74.6 mg of sodium per cm3 ) under a nitrogen atmosphere, with stirring.
After stirring the reaction mixture, which has now become homogeneous for 25 minutes, it is acidified with twice normal hydrochloric acid, depleted with ether and the ethereal layer washed with water. the water. After having dried over sodium sulphate, concentrate
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the ethereal solution is strongly cooled to 0 and the crystallization is initiated. The crystals which have separated after standing for some time are suction-filtered off and recrystallized in a small quantity.
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methanol content. 11.5 g of -phen, yl-, g - ((X-acetyl) -butenolide are obtained.
Melting point 110 C (at the Kofler block). Ó, ss EXAMPLE 6.
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- (4-metho, yphenyl] -! 1 p- (a-aoetyl) -but; enolide
The mixture is heated for two and a half hours in an oil bath at 105-115. with descending condenser, 20 gr of 4-methoxy- @ -hydroxy-acetophenone with 120 cm3 of ethyl acetylacetate, under a pressure of 100 mmo After
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evaporation of the excess ethyl acetylacetate under reduced pressure, one adds to the residue, at room temperature, 130 cm3 of methanol and 36 cm3 of a solution of sodium methoxide (84 mg of sodium per cm3) under at- nitrogen mosphere, stirring.
After stirring the reaction mixture, which has now become homogeneous, it is acidified with twice normal hydrochloric acid and washed with a little water until crystallization begins. The crystalline precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from a small amount of methanol. We obtain
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17.5 g of P- (4-methoxy-phenyl) - <6 o- (a-aoetyl) -butenolide Melting point 98 (at Kofler block). Ó.
EXAMPLE 7
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- 3 ° -dihydrorphénl - -c-caproyl -bu-enolide Heated for 15 minutes, in an oil bath, at 150, with descending refrig4rant, 20 g of Ga '03 4-trihdrox "y-aoétophé; with 70 cm3 of methyl caproylacetate under a pressure of 100 mmo The reaction mixture is heated for a further 3 hours at 135 and, after evaporating the excess ethyl caproylacetate in a high vacuum, the residue is recrystallized while still hot. in a small quantity of ether.
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289 5 g of 4-J, 3040-trihydroxy-acetophenoneo -caproylacetate Melting point 127 (at the Kofler block). 110 cm3 of absolute methanol and 26.2 cm3 of a sodium methanolate solution (84.6 mg of sodium per cm3) are added to 27 g of the ester obtained, under a nitrogen atmosphere, with stirring.
After stirring the reaction mixture, which is then homogeneous, for 25 minutes at room temperature, 50 µm 3 of twice normal hydrochloric acid is added. After standing at 0 for some time, the precipitate which has separated out in the crystalline state is filtered off with suction and recrystallized from a small quantity of ether and petroleum ether.
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holds 22 g of - (34-dihdro: r - phenyl- c - (a-caproyl) - 'butenolide. i "L-': melting 98 (at the KO ± ler block) ..! XQP EXAMPLE 8 fi - (4-biomophenyl) -4 ¯ a .13- (a: -acetYl) -butenolide.
Was heated for 3 3/4 hours, in an oil bath, at 105-110, with descending condenser, 6.1 g of 4-bromo- -hydroxy-aoetophenone with 35 cm3 of ethyl acetylacetate, under pressure of 100 mm. After evaporating the excess ethyl acetylacetate under reduced pressure, the residue is recrystallized from a small amount of ether. We get 8.2
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gr dl ° -'bromo-CA ..> -hydroxy-acetophenone acetylacetate of melting point 89 (at the Kofler block). 50 cm3 of absolute methanol and 12 cm3 of a sodium methylate solution (84.6 mg of sodium per cm3) are added at room temperature to these 8.2 g of acetylacetate under a nitrogen atmosphere. , by acting
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so much.
After stirring for 25 minutes, the clear solution is acidified with twice normal hydrochloric acid and washed with a little water until crystallization begins. The precipitate is taken up in ether, then washed with a little water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from methanol.
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gets 5. gr of 3- (4-bromophenyl) -, OE.P- (a-acetyl) -butenolide ,, Melting point 98 (at the Kofler block). at.
EXAMPLE 9. (3 (3n.itrophenyl) m 0 (. 13 - (a-acetyl) -butenolide. 81 g of 3-nitro- - are heated for two hours in an oil bath at 110% with descending condenser. hydroyacetophenone with 40 cm3 of ethyl acetylacetate, under a pressure of 100 mm. After evaporation of the excess ethyl acetylacetate under reduced pressure, 70 cm3 of absolute methanol and 12.5 cm3 of alcohol are added to the residue. a solution of sodium methoxide (100 mg of sodium per cm 3) under a nitrogen atmosphere, with stirring, the mixture is stirred first for 5 minutes at 50, then for 15 minutes at room temperature. Twenty-nine am 3 of twice normal hydrochloric acid is added and the precipitate formed is recrystallized in a small amount of methanol.
We obtain 2.6 gr
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of 3 - (3-nitrophenyl) -, 4 aGI- 'A- (a-acetyl) -butenolide. Melting point 126 (at Kofler block).
EXAMPLE 10
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- (4-acetylamino-phenyl) - p- (a-acetyl) -butenolide Heated for 3 hours, in an oil bath, at 105, with descending condenser, 12.7 gr of 4-aoetylamino-CA ... 1-hydroxy-acetophenone with 70 cm3 of ethyl acetylacetate, under a pressure of 100 mm. After evaporating the excess ethyl acetylacetate under reduced pressure, the residue is recrystallized from acetone. 8.35 g of a-
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4-acetylamino- t cetylacetate ...> -hydroxy # aoetophenone of melting point 180 (at Kofler block). 45 cm3 of absolute methanol and 6.3 cm3 of a sodium methoxide solution (100 mg of sodium per om3) are added to 755 g of this acetylacetate, under a 40-45 nitrogen atmosphere, with stirring.
The reaction mixture was stirred for 5 minutes at this temperature and another 20 minutes at room temperature, then the clear solution of 17 µm 3 of twice normal hydrochloric acid was added. The reaction product which separates in the crystalline state is then filtered off with suction and recrystallized from methanol. 6.3 g of ss- (4-
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acetylaminophenyl) - 13 - (# - acet, rl) -butenolide. Melting point