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La présente invention a pour objet un procédé pour la fabrication d'un produit ferrugineux nouveau pour injections médicales destiné à être administré paren- téralement et particulièrement en injections intramus- culaires.
Les produits de ce genre ont en général à répondre aux exigences suivantes: 1) degré minime de toxicité 2) teneur maximum en fer 3) bonne résorption 4) tolérance par l'organisme exempte d'irritation 5) utilisation maximum du fer dans la synthèse hémoglo- binique.
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Un certain nombre de produits ont été découverts récemment qui remplissent plus ou moins ces conditions, tels que les ferreux sacharines et les dextrines ferri- ques.
Les ferreux saccharinés ont l'inconvénient de ne conserver leur stabilité qu'en ambiance alcaline, ce qui leur enlevé toute aptitude à être utilisés en injections intramusculaires; les dextrines ferriques restent stables en ambiance faiblement acide, ce qui les qualifie pour ce but, malheureusement la dextrine séparée du fer ne se dissout qu'imparfaitement dans les reins, ce qui peut produire des complications accessoires non désirables.
L'invention supprime cet inconvénient du fait que de l'inuline, de préférence largement purifiée, est,hydro- lysée de la manière connue avec des acides dilués, neutra- @ lisée à l'alcali et précipitée fractionnellement au moyen de solvants organiques miscibles dans l'eau tels qu'acé- tone, ou d'alcools tels que alcools méthyl-éthyliques et autres du même genre.
Les solvants organiques qui demeurent dans le préci- pité ayant été éliminés, de préférence en vacuum, la part encore humide du précipité d'inuline hydrolysée est réagie à l'hydroxide ferrique et un excédent d'aleali, donnant ainsi naissance à des complexes ferreux d'inuline hydro- lysée. En vue de débarrasser ces complexes d'ions étrangers ou de les rendre isotoniques, ils sont purifiés soit par dialyse ou bien précipités, dans de l'eau, avec des sol- vants organiques miscibles dans l'eau propres à cet effet, la procédure étant, le cas échéant, renouvelée plusieurs fois.
Les solutions des complexes ainsi obtenus conformément à l'invention sont hypotoniques et peuvent être rendus isotoniques sans difficulté par addition de matières convenables, telles par exemple sel commun ou glucose.
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Exemple 1
Faire cuire jusqu'à ébullition au condenseur à reflux un mélange de 62,5 g d'inuline et de 100 cm3 d'eau distillée, ajouter 2 ce 3 n/10 d'acide hydrochlo- rique, cuire 30 minutes, ajouter 2 cm3 n/10 d'une solu- tion de soude caustique pour terminer l'hydrolyse, pré- cipiter avec 250 cm3 d'acétone, décanter du précipité sirupeux hydrolyse, laver ce dernier deux fois à l'acé- tone en remuant et décanter, débarrasser en vacuum de l'acétone adhérente.
A la part d'inuline hydroylsée ainsi obtenue par précipitation, largement exempte de lévulose, ajouter de l'hydroxyide ferrique encore humide obtenu de 50 g de chloride ferriQUE 6aq précipité à la soude et lavé exempt de chlor--,, ajouter une solution de 2 g de soude caustique dans 100 cm3 d'eau et chauffer en agitant à 60-70 degrés centigrades. La solution d'hydroxide ferrique d'inuline hydrolysée ainsi 'obtenue est alors libérée de parties non dissoutes par filtrage ou centrifugation, le complexe précipite avec 500 cm3 d'acétone, lavé deux fois en agitant avec 200 cm3 d'acétone à chaque fois et décanté, ensuite libéré en vacuum de l'acétone adhérente.
Le complexe est dissous en eau distillée, le pH étant de 6,5 complète à 200 cm3 de manière à obtenir une solution d'un rouge-brun profond contenant 50 mg de fer élémentaire par cm3
Il est possible également de mélanger la part d'inuline hydrolysée obtenue par précipitation à un composé ferreux soluble capable de former de l'hydroxide ferrique avec des alcalis et, par addition supplémentaire d'alcali, former l'hydroxide ferrique en présence de la part hydrolysée, éliminant, par exemple par dialyse, les sels alcalins pendant la transformation des sels ferreux et alcalis.
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Les composés ferreux en question seront par exemple des sels ferriques solubles dans l'eau tels que chlorure, sulfate, nitrate, acétate ou des sels doubles tels que sulfate d'ammonium ferrique, de l'hydroxide de sodium. étant employé de préférence comme alcali. Il est, toute- fois, également permis d'utiliser lhydroxide et le qarbonate du lithium et de la potasse.
Exemple 2
A 35 g de la part d'inuline hydrolysée, ayant une viscosité fondamentale de 0. 025, obtenue selon 1,'exemple 1 ajouter une solution de 50 g de chlorure de fer.6aq en
100 cm3 d'eau distillée, ajouter en outre, progressive- ment et en remuant bien, une solution de 22 g de soude caustique en 50 cm3 d'eau et chauffer finalement 30 minu- tes a 60-70 degrés centigrades. Dialyser en eau courante afin d'éliminer la soude et les ions de chlore, filtrer la solution et sécher par évaporation en vacuum. Le résidu est facilement soluble dans l'eau.
Un autre processus consiste à ajouter l'hydroxide ferrique et l'alcali à une part non fractionnée d'inuline hydrolysée, de façon à former des mélanges complexes ' ferreux.
La stabilité d'un complexe ferreux dépendant de la grandeur des molécules de l'inuline hydrolysée et un "maximum existant à un poids'moléculaire moyen de 800 à
1000 par exemple, la solubilité diminue à mesure que le poids moléculaire augmente, le mélange complexe ferreux est alors mélange à des composés organiques solubles dans 1,'eau tels que acétone ou alcools, la part au poids moléculaire supérieur étant précipitée, tandis que les parties instables restent dans la solution et sont éli- minées..
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En contrôlant l'hydrolyse (durée, température et concentration acide), la part de produits dégradés de l'inuline à poids moléculaire supérieur peut être accrue, favorisant ainsi la formation de complexes ferreux sta- bles. Un signe qui dénote l'aptitude de la part d'inuline hydrolysé e est sa viscosité fondamentale se situant entre 0.015 et 0.05.
Le processus suivant est donne à titre d'exemple;
Exemple 3
100 g d'inuline dissous dans 166 cm3 d'eau chaude étant hydrolyses en cuisson permanente pendant 90 minutes avec 1,5 cm3 2n-HCl au condenseur à reflux, ajouter
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1,5 cm3 2n-NaOH pour terminer 1'hydrolyse, de l,thydroxide ferrique, lave exempt de chlore ou dialysé, provenant de 100 g de chlorure de fer.6aq précipité à la soude et 10 g NaOH et agiter 60 minutes a une température de 60-70 degrés centigrades.
Après précipitation avec 800 om3 d'acétone, la solution de couleur brune est décantée, l'acétone adhérente éliminée en chauffant doucement, la part précipitée dissoute dans 200 om3 d'eau, ajustée avec 2n-HCl au pH voulu, le sel commun étant éliminé par précipitation réitérée avec de l'aloool et nouvelle dissolution dans l'eau ou par dialyse.
La solution aqueuse est alors filtrée et séchée par évaporation en vacuum*
Enfin, des complexes fer-alcali d'une haute atabi- lité peuvent encore être obtenus si la réaction entre hydroxide ferrique et les produits dégradé s à haut poids moléculaire est exécutée en présence d'autant d,'aloali qu'il en faut pour porter le rapport moléculaire fer-alcali métallique à 1:1
En l'oucureence, il peut être procédé de telle sorte que le sédiment, obtenu par précipitation, plus riche en produits dégradés de l'inuline à poids moléculaire
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supérieur est mélangé à de l'hydroxyide ferrique et le rapport 1:
1 fer-alcali métallique est ajusté en ajoutant de.la lessive alcaline, ou bien le sédiment est mélangé à un sel ferrique soluble et une lessive alcaline en surplus en quantité telle que, l'hydroxide ferrique étant formé, il y a autant d'hydroxide libre présent pour que le rapport fer-métal alcalin soit de 1:1. Il est encore possible de mélanger la portion entière d'inuline hydrolysée, en maintenant le rapport fer- - métal alcalin 1:1, à de lthydroxide ferrique et une lessive alcaline ou à un sel ferrique et une lessive alcaline et séparer en vue de traitement ultérieur, par précipitation avec des solvants organiques miscibles dans l'eau, les complexes ferreux-alcalins hors du mélange de sels alcalins d'acides ferriques d'hydrates de carbone ainsi formés.
Le processus pourra par exemple être le suivant:
Exemple 4
250 g d'inuline étant dissous dans 400 cm3 d'eau chaude, cuisson 90 minutes avec 3,75 cm3 2n-HOI, ajouter, après hydrolyse, l'hydroxide ferrique encore humide (=50 g de fer métallique) de la solution d'inuline hydro- lysée, provenant de 250 g FeCl36H2O par précipitation avec de la soude et lavé exempt de chlore, en remuant eongrument. Ajouter ensuite la solution de 36 g NaOH dans 50 cm3 d'eau, cuire 60 minutes à 85 degrés centi- grades en remuant fortement. Filtrer le mélange de réaction, précipiter avec une quantité double d'alcool isopropylique décanter après dépôt et laver le' sédiment plusieurs fois à l'alcool éthylique en agitant.
Le sédiment cristallise des qu'il est suffisamment purifié.
Il est alors passé au filtré de succion et lavé deux ou trois fois à l'alcool éthylique, séché ensuite à
50 degrés centigrades. Le produit est de 125 à 130
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grammes de purs complexes ferreux secs d'inuline hydro- lysée contenant 35.4% de fer.
L'exemple sus-décrit peut être néanmoins modifié de la façon suivante:
A 500 g d'inuline partiellement hydrolysée, ayant une viscosité fondamentale de 0,03, dissous dans 1000 cm3 d'eau, ajouter 250 g d'hydroxide de sodium dans 300 cm3 d'eau et de l'hydroxide ferrique encore humide (=150 g de fer métallique) lavé exempt de chlore provenant de 750 g FeC136H20 fraîchement précipité à la soude. Chauffer le mélange 2 1/2 heures à 75 degrés centigrades en remuant fortement, filtrer et mélanger en agitant à une quantité triple d'alcool isopropylique. Laisser déposer pendant la nuit, décanter du sédiment sirupeux, dissoudre ce dernier dans 1000 cm3 d'ead.
Mélanger cette solution à 4000 cm3 d'acétone, décanter après dépôt, éliminer la soude caustique en excédent en remuant à fond et à plusieurs reprises, chaque fois avec 600 cm3 d'éthanol chaud, décanter après dép8t. A mesure que la soude caustique et l'eau s'éliminent, le sédiment, sirupeux au début, se solidifie petit à petit et, finalement, cristallise. Apres passage au filtre de succion, le sédiment est encore lavé deux fois, chaque fois avec 300 cm3 d'éthanol chaud et séché par 50-55 degrés centigrades. Produit: 564 grammes. Teneur en fer: 23,6%.
Pour fabriquer une solution d'ampoule en se fixant comme but une teneur en fer de 50 mg Fe par cm3 dissoudre 212 g de substance sèche dans 900 cm3 d'eau, ajuster le pH au point voulu en ajoutant un tantième d'acide hydro- chlorique dilué ou de soude caustique diluée, ainsi que quelque anesthésique local le cas échéant, compléter avec de l'eau à 1000 cm3, soutirer, remplir les ampoules en stérilisant de la manière habituelle.
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En augmentant l'adjonction d'alcali, il est possible d'obtenir des complexes ferreux d'hydrates de carbone encore plus riches en alcalins.
Les complexes obtenus conformément à l'invention peuvent contenir 30% ou davantage de fer élémentaire dans la substance sèche sous forme stabilisée selon les conditions de travail décrites dans les exemples. En solution, les complexes sont stables en pH dépassant 4,5; pour injections, le pH varie de 5,5 à 8,5.
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The present invention relates to a process for the manufacture of a novel ferruginous product for medical injections intended to be administered parentally and particularly by intramuscular injections.
Products of this type generally have to meet the following requirements: 1) minimal degree of toxicity 2) maximum iron content 3) good absorption 4) tolerance by the organism free from irritation 5) maximum use of iron in the synthesis hemoglobinic.
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A number of products have recently been discovered which more or less meet these conditions, such as ferrous sacharins and ferric dextrins.
Saccharinated ferrous metals have the drawback of only retaining their stability in an alkaline environment, which deprives them of any suitability for use in intramuscular injections; Ferric dextrins remain stable in a weakly acidic environment, which qualifies them for this purpose, unfortunately dextrin separated from iron does not dissolve imperfectly in the kidneys, which can produce unwanted ancillary complications.
The invention overcomes this disadvantage because inulin, preferably largely purified, is hydrolyzed in the known manner with dilute acids, neutralized with alkali and fractionally precipitated using miscible organic solvents. in water such as acetone, or alcohols such as methyl ethyl alcohols and the like.
The organic solvents which remain in the precipitate having been removed, preferably in a vacuum, the part still wet of the precipitate of hydrolysed inulin is reacted with the ferric hydroxide and an excess of aleali, thus giving rise to ferrous complexes. hydrolyzed inulin. In order to rid these complexes of foreign ions or to make them isotonic, they are purified either by dialysis or else precipitated, in water, with organic solvents miscible in water suitable for this purpose, the procedure being, if necessary, renewed several times.
The solutions of the complexes thus obtained in accordance with the invention are hypotonic and can be made isotonic without difficulty by adding suitable materials, such as, for example, common salt or glucose.
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Example 1
Cook until boiling in a reflux condenser a mixture of 62.5 g of inulin and 100 cm3 of distilled water, add 2 cc 3 n / 10 of hydrochloric acid, cook for 30 minutes, add 2 cm3 n / 10 of a caustic soda solution to complete the hydrolysis, precipitate with 250 cm3 of acetone, decant the hydrolyzed syrupy precipitate, wash the latter twice with acetone, stirring and decant, remove the adhering acetone in vacuum.
To the part of hydroylated inulin thus obtained by precipitation, largely free of levulose, add still wet ferric hydroxyide obtained from 50 g of ferric chloride 6aq precipitated with soda and washed free of chlor-- ,, add a solution of 2 g of caustic soda in 100 cm3 of water and heat while stirring to 60-70 degrees centigrade. The hydrolyzed inulin ferric hydroxide solution thus obtained is then freed from undissolved parts by filtering or centrifugation, the complex precipitates with 500 cm3 of acetone, washed twice with stirring with 200 cm3 of acetone each time and decanted, then released in vacuum from the adherent acetone.
The complex is dissolved in distilled water, the pH being 6.5 complete at 200 cm3 so as to obtain a deep red-brown solution containing 50 mg of elemental iron per cm3
It is also possible to mix the part of hydrolyzed inulin obtained by precipitation with a soluble ferrous compound capable of forming ferric hydroxide with alkalis and, by further addition of alkali, to form the ferric hydroxide in the presence of the part. hydrolyzed, removing, for example by dialysis, alkali salts during the transformation of ferrous salts and alkalis.
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The ferrous compounds in question will, for example, be ferric salts soluble in water, such as chloride, sulphate, nitrate, acetate or double salts such as ferric ammonium sulphate, sodium hydroxide. preferably being used as an alkali. It is, however, also permissible to use the hydroxide and the qarbonate of lithium and potash.
Example 2
To 35 g of the part of hydrolyzed inulin, having a fundamental viscosity of 0. 025, obtained according to 1, 'example 1 add a solution of 50 g of iron chloride.6aq in
100 cm3 of distilled water, add in addition, gradually and while stirring well, a solution of 22 g of caustic soda in 50 cm3 of water and finally heat for 30 minutes at 60-70 degrees centigrade. Dialyze in running water in order to remove the soda and chlorine ions, filter the solution and dry by vacuum evaporation. The residue is easily soluble in water.
Another process is to add the ferric hydroxide and the alkali to an unfractionated portion of hydrolyzed inulin, so as to form complex ferrous mixtures.
The stability of a ferrous complex depending on the size of the molecules of the hydrolyzed inulin and a "maximum existing at an average molecular weight of 800 to
1000 for example, the solubility decreases as the molecular weight increases, the ferrous complex mixture is then mixed with water-soluble organic compounds such as acetone or alcohols, the higher molecular weight part being precipitated, while the unstable parts remain in the solution and are removed.
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By controlling hydrolysis (time, temperature and acid concentration), the proportion of degraded products of higher molecular weight inulin can be increased, thus promoting the formation of stable ferrous complexes. A sign which denotes the suitability of the hydrolyzed inulin part is its fundamental viscosity lying between 0.015 and 0.05.
The following process is given as an example;
Example 3
100 g of inulin dissolved in 166 cm3 of hot water being hydrolyzed in permanent cooking for 90 minutes with 1.5 cm3 2n-HCl in the reflux condenser, add
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1.5 cm3 2n-NaOH to complete the hydrolysis, ferric thydroxide, washed free of chlorine or dialyzed, from 100 g of ferric chloride 6aq precipitated with sodium hydroxide and 10 g NaOH and stir 60 minutes at a temperature of 60-70 degrees centigrade.
After precipitation with 800 om3 of acetone, the brown-colored solution is decanted, the adherent acetone removed by heating gently, the precipitated part dissolved in 200 om3 of water, adjusted with 2n-HCl to the desired pH, the common salt being removed by repeated precipitation with alcohol and new dissolution in water or by dialysis.
The aqueous solution is then filtered and dried by vacuum evaporation *
Finally, high atability iron-alkali complexes can still be obtained if the reaction between ferric hydroxide and the high molecular weight degraded products is carried out in the presence of as much aloali as is necessary for the reaction. increase the iron to metal alkali molecular ratio to 1: 1
In softness, it can be done so that the sediment, obtained by precipitation, richer in degraded products of inulin with molecular weight
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higher is mixed with ferric hydroxyide and the ratio 1:
1 iron-metal alkali is adjusted by adding alkaline lye, or the sediment is mixed with soluble ferric salt and surplus alkaline lye in such an amount that, with ferric hydroxide formed, there is as much free hydroxide present so that the iron to alkali metal ratio is 1: 1. It is still possible to mix the whole portion of hydrolyzed inulin, maintaining the iron - alkali metal ratio 1: 1, with ferric hydroxide and an alkaline lye or a ferric salt and an alkaline lye and separate for processing. Subsequently, by precipitation with organic solvents miscible in water, the ferrous-alkali complexes out of the mixture of alkali salts of ferric acids of carbohydrates thus formed.
The process could for example be the following:
Example 4
250 g of inulin being dissolved in 400 cm3 of hot water, cooking for 90 minutes with 3.75 cm3 2n-HOI, add, after hydrolysis, the still wet ferric hydroxide (= 50 g of metallic iron) of the solution d Hydrolyzed inulin, obtained from 250 g FeCl36H2O by precipitation with sodium hydroxide and washed free of chlorine, stirring the organism. Then add the solution of 36 g NaOH in 50 cm3 of water, cook for 60 minutes at 85 degrees centigrade, stirring strongly. Filter the reaction mixture, precipitate with a double amount of isopropyl alcohol, decant after settling and wash the sediment several times with ethyl alcohol while stirring.
The sediment crystallizes as soon as it is sufficiently purified.
It is then passed through a suction filter and washed two or three times with ethyl alcohol, then dried at
50 degrees centigrade. The product is 125 to 130
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grams of pure dry iron complexes of hydrolysed inulin containing 35.4% iron.
The example described above can nevertheless be modified as follows:
To 500 g of partially hydrolyzed inulin, having a fundamental viscosity of 0.03, dissolved in 1000 cm3 of water, add 250 g of sodium hydroxide in 300 cm3 of water and ferric hydroxide while still wet (= 150 g of metallic iron) washed free of chlorine from 750 g of FeC136H20 freshly precipitated with soda. Heat the mixture for 2 1/2 hours at 75 degrees centigrade with vigorous stirring, filter and mix by stirring with a triple amount of isopropyl alcohol. Leave to settle overnight, decant the syrupy sediment, dissolve the latter in 1000 cm3 of ead.
Mix this solution with 4000 cm3 of acetone, decant after deposition, remove the excess caustic soda by stirring thoroughly and several times, each time with 600 cm3 of hot ethanol, decant after dep8t. As the caustic soda and water are removed, the sediment, initially syrupy, gradually solidifies and, finally, crystallizes. After passing through the suction filter, the sediment is washed twice more, each time with 300 cm3 of hot ethanol and dried at 50-55 degrees centigrade. Product: 564 grams. Iron content: 23.6%.
To make an ampoule solution with an iron content of 50 mg Fe per cm3 as a goal, dissolve 212 g of dry substance in 900 cm3 of water, adjust the pH to the desired point by adding one tenth of hydro-acid. dilute chloric acid or diluted caustic soda, as well as some local anesthetic if necessary, make up with water to 1000 cm3, withdraw, fill the ampoules, sterilizing in the usual way.
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By increasing the addition of alkali, it is possible to obtain ferrous complexes of carbohydrates even richer in alkali.
The complexes obtained in accordance with the invention may contain 30% or more of elemental iron in the dry substance in stabilized form according to the working conditions described in the examples. In solution, the complexes are stable at pH exceeding 4.5; for injections, the pH varies from 5.5 to 8.5.