<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouvelles N-aryl- sulfonyl-urées NI-substituées ayant d'intéressantes pro- priétés pharmacologiques, ainsi que leur préparation.
Comme substances hypoglycéniantes, 'la N-sulfonyl N'- n-butyl-urée et la N-( p-inethyl-benzène-sulfonyl ) N'D butyl-urée se sont montrées au cours d'essais cliniques variés, appropriées au traitement par voie buccale du dia- bète sucré. Ces deux composés font déjà partie de la pratique médicale courante.
Or la demanderesse a trouvé que les N-aryl-sulfonyl-
<Desc/Clms Page number 2>
urées N'-substituées de formule générale
EMI2.1
où R représente un radical alcoylique alcénylique ou cyclo- alcoylique produisaient un abaissement analogue du taux san- guin du glucose, déjà à des doses notablement plus faibles, et que ces corps se signalaient de plus par une action ré- gulière et prolongée.
On peut préparer ces composés en faisant réagir la p- fluoro benzène-sulfamide ou un de ses sels alcalins avec un isocyanate d'alcoyle, d'alcényle ou de cyclo-alcoyle de for- mule générale
R - N = C =0 ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide alcoyl-, alcényl- ou cyclo alcoyl-carbamique de formule générale @ R - NE - COOH le cas échéant en présence d'un agent de condensation, et, si besoin est, 'on hydrolyse ensuite partiellement en urée correspondante la N- ( p-fluoro-benzène-sulfonyl )-guani- dine N'-substituée obtenue dans un premier stade.
Des déri- vés fonctionnels convenables d'acides carbamiques sont en particulier leurs esters, par exemple les esters d'alcools à bas poids moléculaire, ou leurs halogénures, de même que les amides, c'est-à-dire les urées de formule R - NH - CO - NH2, et les nitrilles, c'est-à-dire les cyanamides de for- mule R - NH - CN, qui donnent d'abord naissance aux guani- dines mentionnées ci-dessus. Au lieu des isocyanates, on peut aussi employer les azides facilement transformables en isocyanates, les N-bromo-amides et N-chloro-amides d'a- cides carboxyliques de formule R-COOH.
Par extension, on peut aussi préparer les composés dé-
<Desc/Clms Page number 3>
finis ci-dessus en faisant réagir une amine alcoylique, alcénylique ou cycloalcoylique de fournie générale
R - NH2 R ayant la signification donnée plus haut, sur l'isocya- nate de p-fluoro-benzène sulfonylé ou sur un.dérivé fonc- tionnel réactif de l'acide p-fluoro-benzène-sulfonyl-car- bamique, le cas échéant en présence d'un agent de condensation et, s'il y a lieu, on hydrolise ensuite en urée correspondan- te la N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl) -guanidine N'-substituée tout d'abord obtenue.' Les dérivés fonctionnels réactifs de l'acide carbamique à envisager sont en:
particulier, ici aussi, ses esters, par exemple les esters d'alcools à bas poids mo- léculaire, ou ses halogénures;, par exemple le chlorure, de même que l'amide ou le nitrile, c'est-à-dire la N- (p-fluoro benzène-sulfonyl) urée et la N- (p- fluoro- benzène- sulfonyl) cyanamide. Ce dernier corps engendre d'abord, en réagissant avec des aminés, les guamidines mentionnées ci-dessus.
Enfin on peut aussi préparer les nouvelles N- (p-fluoro-benzène sulfonyl) -urées N'- substituées en faisant agir un halogénu- re de p-fluoro-benzène-sulfonyl de formule générale
EMI3.1
où X représente le chlore ou'le brome, sur un éther d'une - iso-urée substituée par un groupe alcoylique alcénylique ou cyclo-alcoylique, en particulier sur un éther méthylique ou éthylique puis en hydrolysant partiellement en urée corres- pondante, spécialement au moyen d'acide chlorhydrique, l'é ther de N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl)-iso-urée N9-substi- tuée obtenu tout d'abord.
Comme agents de condensation, en particulier pour la pre mière etla deuxième méthodes de préparation indiquées, on peut prendre des agents basiques, par exemple les alcoolates alcalins, la pyridine ou la triéthylamine et ces agents %omît
<Desc/Clms Page number 4>
spécialement indiqués lorsque la réaction libère un acide.
Dans le premier procédé de préparation, on peut aussi avant la réaction transformer préalablement la p-fluoro-benzène- sulfamide en un sel de métal alcalin en la traitant par un composé alcalin, au lieu de la sulfamide libre en présence d'un agent de condensation basique, faire réagir alors son sel alcalin préformé. Par ailleurs l'agent de condensation à utiliser pour les réactions de 1:. p-fluoro-benzène-sulfa- mide ou d'amines respectivement sur les alcoyl-alcényl- ou cyclo-alcoyl-cyanamides ou sur les p- fluoro- benzène- sul- fonyl- cyanamides est spécialement l'acide chlorhydrique.
On peut faire réagir la p-fluoro-benzène-sulfamide par exemple avec l'isocyanate de méthyle, d'éthyle, de n-propy- le, d'iso-propyle, de n-butyle, d'isobutyle, de sec-butyle, de n-amyle, d'iso-amyle, de n-hexyle, de bêta-méthyl-pentyle, de n-octyle, de bêta-éthyl-hexyle, d'allyle, de crotyle, de méthallyle, de cyclopentyle et de cyclo hexyle.
Des amines convenant dans le second procédé sont par exemple l'amine méthylique, éthylique, n-propylique isopropylique, n-butyli- que, isobutylique, sec.-butylique, n-amilique, iso-amylique, n-hexylique, bêta-méthyl-pentylique, n-octylique, bêta éthyl hexylique, allylique, crotylique, méthallylique, cyclo-pen- tylique, cyclo-hexylique et endo-méthylène-cyclo-hexyl méthy- lique, tandis que les dérivés de l'acide carbamique provenant de ces amines sont utilisables dans le premier procédé à la place des isocyanates.
Les composés de formule générale I, que l'on peut obtenir conformément à cette invention, sont transformables selon la méthode habituelle en sels alcalins stables solubles dans l'eau.
Les exemples suivants illustrent mieux la préparation de ces nouvelles N-aryl-sulfonyl-urées N'-substituées. Les par- ties indiquées dans ces exemples sont des par-
<Desc/Clms Page number 5>
ties en poids, lesquelles sont aux parties en volume comme le gramme est au cm3
Exemple 1
On dissout dans 50 parties en volume d'acétone 17,5 parties de p-fluoro-benzène-sulfamide, que l'on tranforme en sel de sodium par addition de 20 parties en volume de lessive de soude 5-n, puis on fait couler goutte à goutte, sous agitation, 10 parties d'isocyanate de n-butyle.
Lors- que la réaction exothermique a cessé, on chauffe encore le mélange au reflux durant 2 heures puis on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite, on additionne le résidu d'eau et on sépare par filtration la petite quantité 'de produit secondaire insoluble.
,En acidifiant le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué sous bonne agitation, on précipité la N-(p-fluoro- benzène-sulfonyl) N-n-butyl-urée Recristallisé dans l'al- cool, le corps pur fond à 98-100 .
On peut aussi utiliser le sel de sodium de la p-fluoro- benzène-sulfamide (19,7 parties) préalablement formé, ou en- core, si l'on préfère, le préparer avec du carbonate de so- diiun au lieu de lessive de soude. Le sel de potassium de la sulfamide, par exemple, convient tout aussi bien comme matiè- re de départ. Connue mélange solvant, on peut utiliser l'al- cool et l'eau à la place d'acétone et d'eau. Mais la réac- tion peut aussi être réalisée en l'absence d'eau, par exemple dans l'alcool, l'acétone, le benzène, le nitro-benzène.
Exemple 2' @
On chauffe au reflux pendant 4 heures 23,3 parties d'es ter méthylique de l'acide N (p-fluoro-benzène-sulfonyl)- car- bamique avec 8 parties d'isobutyl amine dans 50 parties en volume d'éther mono-méthylique du glycol. On concentre ensui-
<Desc/Clms Page number 6>
te le mélange réactionnel sous pression réduite, dissout le résidu dans une solution aqueuse étendue d'ammoniaque, on filtre, on décolore le filtrat au noir animal et on précipite le produit de la réaction en acidifiant par de l'acide chlor- hydrique dilué.
Après recristallisation dans 120 parties en volume de benzène, on obtient la N-(p-fluoro-benzène-sulfonyl)- N isobutyl-urée sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 152,5 154,5 .
Exemple 3 A une solution de 20,1 parties d'isocyanate de p-fluoro- benzène-sulfonyl dans 100 parties en volume de toluène absolu, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant conve- nablement à 10-20 , 8 parties de 2-amino-butane dissoutes dans 18 parties en volume de toluène. Lorsque la réaction ralentit, on chauffe encore au reflux durant 3 heures puis on chasse le .solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, on filtre et on décolore par le noir animal. On précipite ensuite au moyen d'acide
EMI6.1
chlorhydrique dilué la N-(p-fluoro-benz0ne-sulfonyl)-N'-sec.- butyl-urée.
Cette substance cristallise dans l'alcool en ai- guilles incolores fondant à 129-131
Les modes opératoires décrits dans les exemples précédents 'permettent aussi d'obtenir par exemple la N-(p-fluoro-benzène- sulfonyl) N'-éthyl-urée fondant à 112-114,5 ; la N- (P-fluoro benzène-sulfonyl) -N'-n-propyl-urée fondant à 129-130 la N- (p-fluoro-benzène-sulfonyl) -N'- isopropyl-urée fondant à
EMI6.2
140-142 ; la N- (p-f1uoro-benzène-sulfony1) -N''-allyl-urée fondant'à 160-162 ; et la N- (p-fluoro-benzène-su1fony1) -NI- cyclo hexyl-urée.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel NI-substituted N-arylsulphonyl ureas having valuable pharmacological properties, as well as their preparation.
As hypoglycenating substances, N-sulfonyl N'- n-butyl-urea and N- (p-inethyl-benzene-sulfonyl) N'D butyl-urea have been shown in various clinical trials to be suitable for treatment. by mouth of diabetes mellitus. These two compounds are already part of current medical practice.
However, the Applicant has found that the N-aryl-sulfonyl-
<Desc / Clms Page number 2>
N'-substituted ureas of general formula
EMI2.1
where R represents an alkyl alkenyl or cycloalkyl radical produced a similar lowering of the blood glucose level, already at considerably lower doses, and these substances were furthermore marked by regular and prolonged action.
These compounds can be prepared by reacting p-fluoro benzenesulfonamide or an alkali metal salt thereof with an alkyl, alkenyl or cycloalkyl isocyanate of the general formula
R - N = C = 0 or with a reactive functional derivative of an alkyl-, alkenyl- or cycloalkylcarbamic acid of general formula @ R - NE - COOH where appropriate in the presence of a condensing agent, and, if necessary, the N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -guanidine N'-substituted obtained in a first stage is then partially hydrolyzed to the corresponding urea.
Suitable functional derivatives of carbamic acids are in particular their esters, for example the esters of low molecular weight alcohols, or their halides, as well as the amides, ie the ureas of the formula R - NH - CO - NH2, and nitrils, that is to say the cyanamides of the formula R - NH - CN, which first give rise to the guanidines mentioned above. Instead of the isocyanates, it is also possible to use the azides easily convertible into isocyanates, the N-bromo-amides and N-chloro-amides of carboxylic acids of the formula R-COOH.
By extension, it is also possible to prepare the compounds de-
<Desc / Clms Page number 3>
above finished by reacting a generally supplied alkyl, alkenyl or cycloalkyl amine
R - NH2 R having the meaning given above, on p-fluoro-benzene sulfonyl isocyanate or on a reactive functional derivative of p-fluoro-benzene-sulfonyl-carbamic acid, the if necessary in the presence of a condensing agent and, if necessary, then hydrolyzed into the corresponding urea the N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -guanidine N'-substituted first obtained . ' The reactive functional derivatives of carbamic acid to consider are:
particularly, here also, its esters, for example the esters of alcohols of low molecular weight, or its halides ;, for example the chloride, as well as the amide or the nitrile, that is to say the N- (p-fluoro benzene-sulfonyl) urea and N- (p-fluorobenzene-sulfonyl) cyanamide. The latter body first generates, by reacting with amines, the guamidines mentioned above.
Finally, the new N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -ureas N'- substituted can also be prepared by causing a p-fluoro-benzene-sulfonyl halide of the general formula to act.
EMI3.1
where X represents chlorine or bromine, on an ether of an iso-urea substituted with an alkyl alkenyl or cyclo-alkyl group, in particular on a methyl or ethyl ether followed by partially hydrolyzing to the corresponding urea, especially by means of hydrochloric acid, the N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -iso-urea N9-substituted ether obtained first.
As condensing agents, in particular for the first and second methods of preparation indicated, there can be taken basic agents, for example alkali alcoholates, pyridine or triethylamine and these agents are omitted.
<Desc / Clms Page number 4>
especially indicated when the reaction liberates an acid.
In the first preparation process, it is also possible, before the reaction, to convert the p-fluoro-benzene-sulfonamide beforehand into an alkali metal salt by treating it with an alkali compound, instead of the free sulfonylurea in the presence of a protective agent. basic condensation, then reacting its preformed alkali salt. Furthermore, the condensing agent to be used for the reactions of 1 :. p-fluoro-benzenesulfamide or amines respectively on alkyl-alkenyl- or cyclo-alkyl-cyanamides or on p-fluorobenzene-sulfonyl-cyanamides is especially hydrochloric acid.
P-fluoro-benzene-sulfonamide can be reacted, for example, with methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sec- isocyanate. butyl, n-amyl, iso-amyl, n-hexyl, beta-methyl-pentyl, n-octyl, beta-ethyl-hexyl, allyl, crotyl, methallyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Amines suitable in the second process are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, n-amilic, iso-amyl, n-hexyl, beta-methyl amine. -pentyl, n-octyl, beta ethyl hexyl, allylic, crotyl, methallyl, cyclo-pentyl, cyclo-hexyl and endo-methylene-cyclo-hexyl methyl, while the carbamic acid derivatives derived from these amines can be used in the first process instead of isocyanates.
The compounds of general formula I which can be obtained in accordance with this invention can be converted by the usual method into stable, water-soluble alkali salts.
The following examples better illustrate the preparation of these novel N'-substituted N-aryl-sulfonyl-ureas. The parts shown in these examples are parts.
<Desc / Clms Page number 5>
parts by weight, which are in parts by volume as the gram is in cm3
Example 1
17.5 parts of p-fluoro-benzene-sulfonamide are dissolved in 50 parts by volume of acetone, which is converted into a sodium salt by adding 20 parts by volume of 5-n sodium hydroxide solution, then drop by drop, with stirring, 10 parts of n-butyl isocyanate.
When the exothermic reaction has ceased, the mixture is further heated under reflux for 2 hours and then the acetone is distilled off under reduced pressure, the residue of water is added and the small amount of by-product is filtered off. insoluble.
By acidifying the filtrate with dilute hydrochloric acid with good stirring, the N- (p-fluorobenzene-sulfonyl) Nn-butyl-urea is precipitated. Recrystallized from alcohol, the pure substance melts at 98- 100.
The sodium salt of p-fluorobenzene-sulfonamide (19.7 parts) previously formed can also be used, or alternatively, if preferred, it can be prepared with sodium carbonate instead of lye. of soda. The potassium salt of the sulfonamide, for example, is equally suitable as a starting material. Known as a solvent mixture, alcohol and water can be used in place of acetone and water. But the reaction can also be carried out in the absence of water, for example in alcohol, acetone, benzene, nitro-benzene.
Example 2 '@
23.3 parts of N (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -carbamic acid methyl ester are refluxed for 4 hours with 8 parts of isobutyl amine in 50 parts by volume of mono ether. -methyl glycol. We then concentrate
<Desc / Clms Page number 6>
After the reaction mixture was obtained under reduced pressure, the residue was dissolved in an extensive aqueous ammonia solution, the filtrate was filtered, the filtrate was decolorized with animal charcoal, and the reaction product was precipitated by acidifying with dilute hydrochloric acid.
After recrystallization from 120 parts by volume of benzene, N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) - N isobutyl-urea is obtained in the form of white needles, melting at 152.5 154.5.
Example 3 To a solution of 20.1 parts of p-fluorobenzenesulfonyl isocyanate in 100 parts by volume of absolute toluene is added dropwise, with stirring and cooling to 10-20.8. parts of 2-amino-butane dissolved in 18 parts by volume of toluene. When the reaction slows down, it is still heated under reflux for 3 hours and then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in a dilute aqueous ammonia solution, filtered and decolorized with animal charcoal. Then precipitated with acid
EMI6.1
hydrochloric acid dilute N- (p-fluoro-benzenesulfonyl) -N'-sec.- butyl-urea.
This substance crystallizes in alcohol in colorless needles melting at 129-131
The procedures described in the preceding examples also make it possible to obtain, for example, N- (p-fluoro-benzenesulfonyl) N'-ethyl-urea, melting at 112-114.5; N- (P-fluoro-benzene-sulfonyl) -N'-n-propyl-urea melting at 129-130 N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -N'- isopropyl-urea melting at 129-130
EMI6.2
140-142; N- (p-Fluoro-benzene-sulfonyl) -N '' - allyl-urea, mp 160-162; and N- (p-fluoro-benzene-sulfonyl) -NI-cyclohexyl-urea.