<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS AUX PROCEDES DE PREPARATION DES 1-CARBOBENZO- XYPIPERAZINES. SUBSTITUEES EN @
La présente invention concerne le procédé de préparation de nouveaux composés du type 1-carbobenzoxy pipérazines substituées en 4 et leurs intermédiaires.
Les 1-carbobenzoxy pipérazines substituées en 4 préparées se- lon la présente invention présentent la formule générale
EMI1.1
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle., R' l'hydro- gène ou un radical alkyle, aryle,, cycloalkyle ou aralkyle et X 1?oxygène ou un radical contenant du soufre.
Ces composés sont en général des solides cristallins inco- lores. Ils sont généralement légèrement solubles dans l'eai mais facile- ment solubles dans le benzène., les alcools aliphatiques inférieurs,, le chloroforme et analogues.
Certains de ces composés possèdent une activité marquée com= me anti-convulsifs., d'autres peuvent être utiles dans d'autres buts. En général, ces composés sont caractérisés par leur toxicité relativement faible.
Les composés intermédiaires de la présente invention sont la 1-carboxenzoxypip[razine de formule :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
et la l-carbo-benzoxypip[razine substituée de formule générale:
EMI2.2
dans laquelle X représente l'oxygène ou un radical contenant du soufre et Hal un halogène.
Selon l'invention on peut préparer les 1-carbobenzoxypipéra- zihes substituées en 4 ayant la formule générale I dans laquelle I représente l'hydrogène ou un radical alkyle, R' l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, cycloalkyle ou aralkyle et X l'oxygène ou un radical contenant du soufre, en faisant réagir une 1-carbobenzoxypip[razine de formule
EMI2.3
ou un sel d'addition acide de celle-ci avec un composé susceptible d'in- troduire dans la position 4 du noyau pipérazine le groupement
EMI2.4
On peut évidemment utiliser comme matière de départ les sels d'addition acides de la 1-carbobenzoxypipérazine.
Dans une réaction de ce type dans laquelle est libéré un acide halogène., il est ordinairement désirable que soit présente une substance fixant les acides telle qu'un bicarbonate alcalin,,, un carbonate alcalin,. un hydroxy- de alcalin ou substance alcaline semblable ou un excès de 1-carbobenzoxy- pipérazineo
Les composés que l'on fait réagir avec la 1-carbobenzoxypipé- razine ou un sel d'addition de celle-ci peuvent être un cyanate, un isocy- anate, un thiocyanate, un halogénure de carbamyle ou une nitro-ur[e. Pour obtenir les 1-carbobenzoxy-4-thio-carbamyl-pipérazines on peut utiliser un thiocyanate alcalin, un isothiocyanate aliphatique ou un chlorure de mono- ou di-alkyl-thiocarbamyle.
Egalement selon l'invention on peut préparer les 1-carboben- zoxy-pipérazines substituées en 4 ayant la formule générale I dans laquel- le R représente l'hydrogène ou un radical alkyle R' l'hydrogène ou un radicalalkyle, aryle, cycloalkyle ou aralkyle et X l'oxygène ou un radical contenant du soufre en faisant réagir une 1-carbobenzoxypipérazine substi- tuée ayant la formule :
EMI2.5
dans laquelle X représente l'oxygène ou un radical contenant du soufre et Hal en halogène avec une amine ayant la formule
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
Lamine peut être l9amm.oniac ou une amine primaire ôu sééon- daire telle que la méthylamine, la diméthylamine, leaniline9 la cyclohexy- lamine et la benzylamine.
On réalise de préférence les réactions de l'inventiôn dans 1-'eau ou un solvant-organique bien quon puisse les réaliser sans solvant si au moins un des réactifs est liquide.
Des températures de 5 à 100 suffisent généralement pour que la réaction soit achevée en un temps raisonnable quand on utilise Peau comme solvant. Géné-' ralement on réalise la réaction à 20 à 80 environ quand on utilise des solvants alcooliques aqueux ou des hydrocarbures tels que le benzène.
Les conditions particulières dans lesquelles on conduit la réaction dépendent du groupe introduit en position 4 et également de la réactivité de la 1-car- bobenzoxypipérazine.
EMI3.3
Par exemple on peut faire réagir le chlorhydrate de 1-carbobenzoxypipérazine en solution aqueuse avec du cyanate de potassium à la température ambiante ou au-dessous pour obtenir la 1carbobenzo4mcarbamylp.pérazineo Cependant quand on fait réagir la 1-carbobenzoxypipérazine avec le benzoate de l'aci- de phény1acéthydrClJ!a!lique en solution aqueuse, il est désirable de chauffer le mélange réactionnel à la température du bain-marie pour achever la réaction.
On peut préparer la 1-carbobenzoxypipérazine intermédiaire ayant la formule II selon l'invention en faisant réagir de 19hexahydrate de pipérazine avec un carbobenzoxyhalogénure en conditions acides et en neutra- lisant le mélange réactionnel.
On peut préparer selon l'invention les 1-carbobenzoxypipérazi- nes substituées intermédiaires ayant la formule III en faisant réagir la 1- carbobenzoxypipérazine avec un composé ayant la formule
EMI3.4
;dans laquelle X représente l'oxygène ou un radical contenant du soufre et
Hal un radical contenant un halogène.
@
On comprendra mieux 1?invention en se référant aux exemples suivants de préparation de 1-carbobenzoxypipérazines substituées en 4, exemples dans lesquels les exemples 1 et 3 décrivent également la prépa- ration des composés intermédiaires des formules II et III respectivemento
Exemple 1.
EMI3.5
l-carbobenzoxv-4=oarbamv1uiuérazineo a) - composé intermédiaire II.
On acidifie à pH 3,5 en présence de bleu de bromophénol un mé=lange de 97 g d'hexahydrate de pipérazine dans 750 cc de méthanol et 95 ce d9eau à l'aide de 155 cc diacide chlorhydrique 6 No On agite la solution
EMI3.6
résultante et 95 g d9une solution à 90% de earbobenzoxyehlorure dans le to- luène et 220 ce de soude 4 N sont ajoutés à une vitesse maintenant le pH au voisinage de 4e6 1 le plî final est de 595o On porte lentement le mélan- ge résultant au reflux on le soumet aux reflux pendant une demi-heure et on le laisse reposer jusqu'au lendemain.
On élimine le méthanol sous pression réduite., on rend le produit résiduel alcalin par de la soude., on ajoute du carbonate de sodium anhydre et on extrait le mélange avec 200 cc et 2 fois 100 cc de chloroforme. On extrait
<Desc/Clms Page number 4>
l'extrait chloroformique avec 250 ce d9acide chlorhydrique dilué et on la-
EMI4.1
ve l'extrait chloroformique avec de 19eau.
On concentre les extraits chloroformiques à sec sous pression réduite et la cristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle éthanol'donne 9n0 g de 1 4-dicarbobenzoxypipérazine p<1 109-112C. Quand on le récris- tallise dans l'éthanol absolu on obtient des cristaux incolores ayant un point de fusion de l12 0-l13 0 Co
On rend alcalin l'extrait aqueux acide par de la soude et on' extrait l'huile qui se sépare par 4 fois 50 ce de chloroforme. On sèche 1' extrait chloroformique sur du carbonate de potassium anhydre,. puis on le distille sous pression réduite. La 1-carbobenzoxypipéramine distille sous forme d'un liquide incolore poeo 140-150 sous 1 mm (principalement à 144-
EMI4.2
1/6 ); rendement 50,9 g (46% de la quantité théorique)o b) produit final.
On chauffe au bain-marie un mélange de 34 g de la 1-carboben-
EMI4.3
zozypipérazine préparée ci-dessus et 17 9 g de nitro-urée dans 200 ce de eauo Après 15 minutes.!) le dégagement gazeux a cessé et une huile se sépare. Au refroidissement 1?huile se solidifie sous forme d9un solide incolore que 1'
EMI4.4
on recueille par filtration et que l'on sèche à 19aira Le rendement en l-carbobenzoxy-4-carbamylpipérazine est de 35 4 g (85% de la quantité théorique).
Quand on la cristallise dans l'éthanol on obtient des plaques incolores brillantes de point de fusion 7.la.097-l,tl.p5 Exemple 20 l-carbobenzoxy-*-4-carbamylT)iDérazine
On transforme la 1-carbobenzoxypipérazine préparée à lexem- ple 1 en chlorhydrate par traitement par l'acide chlorhydrique et on obtient
EMI4.5
le composé sous forme de cristaux incolores de point de fusion 155-156,50.
On ajoute une solution glacée de 97p4 g de cyanate de potassium dans 200 cc d'eau à une solution de 285 g de chlorhydrate de 1-carbobenzoxy-
EMI4.6
pipérazine dans un litre dyeau.
On retire la solution résultante du bain dé glace et en 5 minutes,, les cris- taux incolores se formento Après quatre heures et demie on refroidit la sus- pension on la filtreon la lave à l'eau glacée et on la sèche,'ce qui don-
EMI4.7
ne 260 g (89 % de la quantité théorique) de 1-carbobenzoxy-4-carbamyl-pipérazi- née p.f. 138,5-139-5 (S-9agglomère à 1375 ) Exemple 3.
1-carbobenzoxr , méthyl-carbamvlpipérazine . a) composé intermédiaire III.
En conditions anhydres on ajoute une solution de 1126 g (0,512 molo) de 1-carbobenzoxypipérazine dans 100 ce de benzène sec à une
EMI4.8
solution agitée et refroidie de z998 g (0,302 molo) de phosgène dans,150 ce de toluène sec pendant une heure. Après agitation à 0 pendant une heu- re et demie, on recueille le précipité par filtrationo On distille sous pression réduite le filtrat et la liqueur de lavage réunie et la 1-carbo- benzoxy-4-chlorocarbonylpipérazine distille sous forme d'un liquide inco-
EMI4.9
lore subissant une légère décomposition à 203-208 sous 1 3-1>5 mmo b) produit final.
A 50 ce d'une solution aqueuse à 25% de méthylamine et d'un excès de glace, on ajoute en agitant une solution dans le mélange benzène-
EMI4.10
toluène de O9I2 mol. de 1=carbobenzoXY-4-ch10rocarbony1pipérazine'o Après une heure,, on concentre le mélange réactionnel sous pression rédui- te pour éliminer l'excès de méthylamine9 de benzène et de toluène.
Le ré- sidu constitué par une huile et une solution aqueuse est acidifié par y une
<Desc/Clms Page number 5>
petite quantité d9acide chlorhydrique et au refroidissement l'huile se so- lidifieo On recueille le produit par filtration.:) on'le lave à l'eau et on
EMI5.1
le sèche à 1000 ce qui donne 29.98 g (90% de la quantité théorique) de 1- carbobenzoXY-4=méthylcarbonylpipérazine Quand on la cristallise dans 1?acétate d9éthyle on obtient des cristaux incolores de point de fusion 120,0109 Exemple 4.
l9caz bobeno,d.anéthlcarbamylnipérazine On ajoute une solution de 1098 g de chlorure de diméthylcar' bamyle dans 10 ce d8acétate d9éthyle en agitant et en refroidissant à une solution refroidie de 44 g de lca bobenoasp,péra3né dans bzz0 ce d9aèé tate d9éthy1eo Après une demi-heure à 0op on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain.
EMI5.2
On recueille le précipité par filtration on le lave à l9acétate d'éthyle et on le sèche., ce qui donne 215 g de cristaux incolores de chlorhydraté de 1-carbobenzoxy-pipérazine. o On concentre le filtrat au bain=.marie et on dissout dans le chloroforme 1?huile résiduelle jaune,,on la lave à l'acide chlorhydrique N, au bicarbonate de sodium à 5% et à 1?eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
On distille la solution chloroformique sous pression réduite et après élimi-
EMI5.3
nation du chloroforme., la l-carbobenzoXY-4=diméthylcarbamy1pipérazine dis- tille sous forme d'un liquide incolore visqueux de point d9ébullition 206- 207 /1 mm; quantité 16,1 g (55% de la quantité théorique).
Exemple 50
EMI5.4
l=carbobenzoxv=4=éthvlcarbamvlpipérazineo On ajoute une solution de 0911 molécule de lcarbobenoxy l=chlom rocarbonylpipérazine dans le toluène à un mélange agité de 25 ce déthy1ami- ne aqueuse à,33% et de glace.
Après agitation pendant 2 heures, on recueille les cristaux incolores par
EMI5.5
filtrations on les lave à 1?eau glacée et on les sèche à 100 C ce qui dôn- ne 22,,3 g de 1=carbobenzoXY=4=éthylcarbamylpipérazine de point de fusion 12013 Là concentration du filtrat donne 6 6 g supplémentaires.9 ce qui porte le rendement total à 28,9 g (90% de la quantité théorique). à recris- tàllisation dans 19acétate d-9éthyle et l9éthanol aqueux donne des cristaux incolores de point de fusion 126,0-126,,,50C.
Exemple 6 lcabobenz nm ro lcax bam 1 i éra.ne A un mélange froid de 207 g d9une solution dans le toluène de 0236 molécule de 1-carbobenzoxy-4-ahlorocarbonyl-pipérazine et de 100 cc d9acétate d9éthyle..l1 on ajoute goutte à goutte en agitant 393 g de n-propyl- amine.
Par filtration on obtient des cristaux que l'on triture avec de l'acide di- lué et que l'on lave à 1?eau ce qui donne 43,3 g de cristaux incolores de
EMI5.6
1-carbobenzoxy-4-n-propyl carbamylpipérazine. La-concentration de la liqueur mère donne un solide qui,,, quand on le cristallise dans 19acétate d9éthy1e qu9on le triture avec de 19acide dilué et qu9on le lave à 19eau donne 288 g de produits supplémentaires.
La recristallisation dans 1-acétate d'[thyle donne des cristaux incolores
EMI5.7
point de fusion 11095=11395Qo Exemple 70 1-carbob enz u- iso-Dro UL1---qt bggzlpi ér azine.
La réaction de 0,122 molécule de l-carbobenzoXY=4=chlorocarbo- nylpipérazine avec 0294 molécule d9îsopropyl-amine selon le processus de 19 exemple 6 donne 37 8 g de 1=carbobenzoXY-4-isopropylcarbamylpipérazine brute.
Par recristallisation dans 1?acétate d9éthyle et 1?éthanol à 50% on obtient des cristaux incolores de point de fusion 118-119 .
<Desc/Clms Page number 6>
Exemple 8.
EMI6.1
1-ca-rbobenzg -4-ii.-buylcarbpmyll2i e.
A une solution glacée de 89 g d'une solution dans le toluène de 091 molécule de l-carbobenzoxy-4-ehloroearbonylpipérazme dans 250 ce d9acétate d'éthyle on ajoute 18 3 g de n-butylamine par petites portions et en agitant. Après repos à la température ambiante jusqu'au lendemain., on obtient 3.192 g de chlorhydrate de n=butylamine par filtration et lavage à l'acétate d'[thyle.
On concentre le filtrat à sec et la cristallisation dans l'acétate d'éthy-
EMI6.2
le et l'éther de pétrole donne 34p1 g de lmcarbobenzoxy! n butrlcarbamyl- pipérazine brute.
La recristallisation dans l'acétate d'éthyle., l'éthanol à 50% et le mélange acétate d'éthyle-éther donner des cristaux incolores de point de fusion
EMI6.3
94909595 Exemple 9 l-carbobenzoxv=4=butvl-secondaire-carbamv1pipérazineo La réaction de Ofll molécule de 1-carbobenzozy-4-chlorocarbonyl- pipérazine avec o925 molécule de butyle-secondaire-amine selon le processus de l'exemple 8 donne 11 4 g de cristaux de chlorhydrate de butyl'-seconde-ami- ne et 29,1 g de 1-carbobenzoxy-4-butyl-secondaire-carbamylpipérazine brut.
La recristallisation dans l'éther donne des cristaux incolores de point de fusion 58-59 .
Exemple 10 .
EMI6.4
1carbobenzoxyG.mnhénylcarbamvlpinérazineo
Onajoute goutte à goutte une solution de Il.119 g (0,1 molécule) d'isocyanate de phényle dans 20 cc de benzèneà une solution refroidie et agitée de 22 g (0,1 molécule) de 1-carbobenzoxypipérazine dans 100 ce de ben- zèneo On soumet le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit et on re- cueille les cristaux incolores résultants par filtration, on les lave au ben- zène et on les sèche.
EMI6.5
Le rendement en 1-carbobenzoXY-4=phénylcarbamylpipérazine est de 32 3 g (95 % de la quantité théorique) Par recristallisation dans le benzène et le éthanol absolue on obtient des cristaux incolores de point de fusion 139p5-.4.Os0 Exemple 11.
1 carbobenzoxy.mphénylcarbamylpipérazinea
On secoue dans un flacon bouché pendant 22 heures un mélange de 41,7 g d'une solution dans le toluène de 0,1 molécule de 1-carbobenzoxy-
EMI6.6
4-ehloroearbonylpipérazine 993 g (0 1 molécule) d'aniline et 25 cc de sou- de 4N.
On acidifie alors le mélange réactionnel par 1-'acide chlorhydrique et on dé- cante la couche aqueuseo On dilue la couche organique avec de la ligroïne à 20-40 et on recueille les cristaux incolores par filtration.,, on les lave avec de la ligroine à 20-40 et à l'eau et on les sèche à l'air Le rendement en
EMI6.7
1-carbobenzoxy-4-phénylcarbamylpipérazine est de 27,2 g (80% de la quantité théorique). La recristallisation dans 19éthanol absolu et le benzène donne des cristaux incolores de point de fusion 139-140 .
Exemple 12.
EMI6.8
1-carbobenzoXY-à-o-ehloroDhénvlearbawyloiDénazineo
On ajoute une solution de 15,4 g (0.,1 molécule) disocyanate de o-chlorophényle dans 25 ce de benzène à une solution froide de 22 g (0,1 molé-
EMI6.9
cule) de lmcabobenzoxy pipéraz.ne dans 100 cc de benzène et on laisse la so- lution résultante, dans laquelle se déposent lentement des cristaux, reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain. On recueille les cristaux inco- lores par filtration et on les sèche à 1?aira Le rendement en 1-carbobenzoxy-
<Desc/Clms Page number 7>
4-o-chlorophénylcarbamyl-pipérazine est de 35,4 g (95% de la quantité thé- orique).
EMI7.1
Par recristallisation dans le benzène et 19éthanal-absolu,, on obtient des cristaux incolores de point de fusion l18 5-l19-5 o Exemple 130 1-carbobenzoxv=i&.-p-w-- phênétV'lcarbam-v1pipérazine On ajoute une solution de 1693 g (091 molécule) d9.socyanate de p-phénétyle dans 25 ce de benzène à une solution de 22 g (0,1 molécule) de 1- carbobenzoxypipérazine dans 100 cc de benzène.
Après 4 heures à la température ambiante., on chauffe la suspension à ébullition puis on la refroidit. On recueille les cristaux incolores par filtration et
EMI7.2
on les sèche à 1-'air. Le rendement en 1ca bobenzoxym4 pphénétylmcarbamyl- pipérazine est de 29 g (76% de la quantité théorique).
On recristallise la produit dans l'[thanol absolu, ce qui donne des cristaux
EMI7.3
incolores de point de fusion 147 0-148s 00 Exemple 1 1carbobenzoxy. mmtolylcarbaylnipérazineo On ajoute une solution de 1393 g (0,1 molécule) disocyanate à m-tolyle dans 25 ce de benzène à une solution de 22 g (0,1 molécule) de 1-car- bobenzoxypipérazine dans 100 cc de benzène en refroidissant.
Après 3 jours à la température ambiante, on chauffe le mélange à ébullition., on le filtre pour éliminer une petite quantité de précipité et on le concen-
EMI7.4
tre, sous pression réduite à sec Le rendement en 1-carbobenzoxy-4-m-tolyl- carbamylpipérazine incolore est de 34,8 g (99% de la quantité théorique). Par recristallisation dans l'éthanol absolu., on obtient des cristaux incolores
EMI7.5
de point de fusion 136 0-136 5 a Exemple 1 1cax bobenz, oeclohexlcarbamylprazine
A 88 g d'une solution dans le toluène glacé de 0,1 molécule de 1-carbobenzoxy-4-ehlorocarbamylpipérazine dans250 ce d9acétate d'éthyle
EMI7.6
on ajoute 24 8 g (0 25 molécule) de cyclohexylamine par portions,,, en agitant.
Après deux heures, à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux incolores résultants-, on les lave à 1?acétate d'éthyle on les sèche à 1?air et on les lave à 1?eau pour éliminer le chlorhydrate de
EMI7.7
cyclohexylamine ce qui donne 11a8 g de 1 carbabenzoxy lcyclohexylcarba mylpipérazineo On concentre la liqueur mère d'ac[tate d'éthyle à sec sous pression réduite
EMI7.8
ce qui donne 25a 3g supplémentaires de produit incolore. Par recristallisation dans 1-acétate d9éthyle et 19éthanol aqueux à 60%a on obtient des cristaux incolores de point de fusion 118-119 .
Exemple 16.
EMI7.9
l=carbobenzoxy=i&.-benzv1carbamvlpipérazineo On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes un mélange de 20 g (0 0785 molécule) de benzoate de 1-'acide phénylacéthydx oxarn..que9 45 a2 g (0205 molécule) de 1-carbobenzoxy-pipérazine et 100 ce d'eau.
Le mélange devient trouble et une huile se sépare. On dilue le mélange avec
EMI7.10
225 ce d'eau, on le refroidit et on 19acidifie avec de 19acide chlorhydrique concentrée on recueille par filtration le précipité presque incolore résultant et on le lave à l'acide chlorhydrique dilué. On chauffe le précipité avec du bicarbonate de sodium aqueux on recueille le précipité de couleur crème par filtration., on le lave à Peau et on le sèche à 100 o Le rendement en 1-carbo- benzoxy-4-benzylcarbamyl-pipérazine brute est de 21 g (76% de la quantité théo-
EMI7.11
rique) . La recristallisation dans 1,.I'éthanol absolu donne des cristaux incolores de point de fusion 134-135 .
Exemple 17.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
1-carbobenzo-thiocarbamylipérazineo On ajoute une solution froide de z7 g (011'molécule) de thiocyanate de potassium dans 10 cc d'eau à une solution froide de 257g (0,1 molécule) de chlorhydrate de 1-carbobenzoxy-pipétaziné dans 38 cc d'eau. Après 5 heures à la température ambiante on concentre la solution sous- pression réduite,on dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on filtre pour éliminer le chlorure de potassium précipité. On concentre le filtrat d'acétate d'éthyle ce qui donne 17,4 g (62% de la quantité théorique) de cristaux incolores de 1-carbobenzoxy-4-thiocarbamyl-pipérazine. Par recris- tallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient des cristaux incolores de
EMI8.2
point de fusion 83 5-86,o ca
REVENDICATIONS.-
1.
A titre de produits nouveaux, les 1-carbobenzoxypipérazines substituées en 4. de formule générale I, dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle R' l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle. cycloalkyle ou aralkyle et X l'oxygène ou un radical contenant du soufre.
EMI8.3
2. A titre de produits nouveaux,,, les 1-carbobenzoxy-4-carbasylpi- pérazine, 1-carbobenzoxy-4-méthylcarbamyl-pipérazine, 1-carbobenzoxy-4-dimé- thylcarbamylpipérazine, 1-carbobenzom4-éthylcarbamylpipérazine, 1-carboben- zoxy-4-n-propylcarbasylpipérazines 1-carbobenzoxy-4-isopropylcarbamylpipéra- zine, 1-carbobenzozy-4-n-butylcarbanglpipérazine, 1-carbobenzoxy-4-sec- butyl- carbamylpipérazine, l-carbobenzoxy-4-phény1-carbamy1pipérazine. 1-carbobenzo- xy 4-o-chlorophénylcarbamylpipérazine9 l-carbobenzoXY-4-I2,-phénétylcarbamylpi- pérazine, 1-carbobenzoxy-4-àn-tolylcarbamylpipénazine, 1-carbobenzoxy-4-cyclo- hexylcarbamylpipérazine, 1-carbobenzoxy-4-benzylcarbamylpipéra%ine, 1-carboben- zoxy-4-thiocarbamylpipérazine.
3. A titre de produits nouveaux, les 1-carbobenzorypipérazines de formule II.
4. A titre de produits nouveaux., les 1-carbobenzoxypipérazines substituées de formule générale III, dans laquelle X est de l'oxygène ou un radical contenant du soufre et Hal est un halogène.
5. Procédé de préparation de 1-carbobenzoxy-pipérazines subs- tituées en 4 ayant la formule générale I dans laquelle R représente l'hydrogè-
EMI8.4
ne ou un radical alkyle9 R' l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, cycloal- kyle ou aralkyle et X l'oxygène ou un radical contenant du soufre, dans le- quel procédé on fait réagir la 1-carbobenzoxypipérazine ayant la formule II ou un sel d'addition acide de celle-ci avec un composé susceptible d'introdui- re en position 4 du noyau pipérazine le groupement :
EMI8.5
<Desc / Clms Page number 1>
IMPROVEMENTS IN PROCESSES FOR PREPARING 1-CARBOBENZO-XYPIPERAZINES. SUBSTITUTES IN @
The present invention relates to the process for preparing novel compounds of the 4-substituted 1-carbobenzoxy piperazine type and their intermediates.
The 4-substituted 1-carbobenzoxy piperazines prepared according to the present invention have the general formula
EMI1.1
wherein R is hydrogen or an alkyl radical, R 'is hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl radical and X is oxygen or a sulfur-containing radical.
These compounds are generally colorless crystalline solids. They are generally slightly soluble in water but readily soluble in benzene, lower aliphatic alcohols, chloroform and the like.
Some of these compounds have marked anti-convulsant activity, others may be useful for other purposes. In general, these compounds are characterized by their relatively low toxicity.
The intermediate compounds of the present invention are 1-carboxenzoxypip [razine of the formula:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
and l-carbo-benzoxypip [substituted razine of the general formula:
EMI2.2
in which X represents oxygen or a radical containing sulfur and Hal is halogen.
According to the invention, the 1-carbobenzoxypipera- zihes substituted in 4 having the general formula I in which I represents hydrogen or an alkyl radical, R ′ represents hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl radical and X can be prepared. oxygen or a sulfur-containing radical, by reacting a 1-carbobenzoxypip [razine of formula
EMI2.3
or an acid addition salt thereof with a compound capable of introducing into position 4 of the piperazine ring the group
EMI2.4
Of course, the acid addition salts of 1-carbobenzoxypiperazine can be used as a starting material.
In such a reaction in which a halogenated acid is liberated, it is ordinarily desirable that an acid-binding substance such as an alkali bicarbonate,, an alkali carbonate, be present. an alkali hydroxide or similar alkaline substance or an excess of 1-carbobenzoxy-piperazineo
The compounds which are reacted with 1-carbobenzoxypiperazine or an addition salt thereof may be a cyanate, an isocyanate, a thiocyanate, a carbamyl halide or a nitro-ur [e. To obtain the 1-carbobenzoxy-4-thio-carbamyl-piperazines, it is possible to use an alkali thiocyanate, an aliphatic isothiocyanate or a mono- or di-alkyl-thiocarbamyl chloride.
Also according to the invention, the 1-carbobenzoxy-piperazines substituted at 4 having the general formula I in which R represents hydrogen or an alkyl radical R 'is hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl and X oxygen or a sulfur-containing radical by reacting a substituted 1-carbobenzoxypiperazine having the formula:
EMI2.5
in which X represents oxygen or a radical containing sulfur and Hal in halogen with an amine having the formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
The amine can be ammonia or a primary or secondary amine such as methylamine, dimethylamine, leaniline, cyclohexylamine and benzylamine.
The reactions of the invention are preferably carried out in water or an organic solvent, although they can be carried out without a solvent if at least one of the reactants is liquid.
Temperatures of 5 to 100 are generally sufficient for the reaction to be completed in a reasonable time when water is used as the solvent. Generally, the reaction is carried out at about 20 to 80 when using aqueous alcoholic solvents or hydrocarbons such as benzene.
The particular conditions under which the reaction is carried out depend on the group introduced in position 4 and also on the reactivity of 1-carbobenzoxypiperazine.
EMI3.3
For example, 1-carbobenzoxypiperazine hydrochloride in aqueous solution can be reacted with potassium cyanate at room temperature or below to obtain 1carbobenzo4mcarbamylp.perazineo However when 1-carbobenzoxypiperazine is reacted with aci benzoate - of phenylacethydrClJ! lique in aqueous solution, it is desirable to heat the reaction mixture to water bath temperature to complete the reaction.
The intermediate 1-carbobenzoxypiperazine having formula II according to the invention can be prepared by reacting piperazine hexahydrate with a carbobenzoxyhalide under acidic conditions and neutralizing the reaction mixture.
The intermediate substituted 1-carbobenzoxypiperazines having the formula III can be prepared according to the invention by reacting 1-carbobenzoxypiperazine with a compound having the formula
EMI3.4
; in which X represents oxygen or a radical containing sulfur and
Hal a radical containing a halogen.
@
The invention will be better understood by reference to the following examples of the preparation of substituted 1-carbobenzoxypiperazines in 4, in which examples 1 and 3 also describe the preparation of the intermediate compounds of formulas II and III respectively.
Example 1.
EMI3.5
1-carbobenzoxv-4 = oarbamv1uiuérazineo a) - intermediate compound II.
A mixture of 97 g of piperazine hexahydrate in 750 cc of methanol and 95 cc of water is acidified to pH 3.5 in the presence of bromophenol blue using 155 cc of hydrochloric acid 6 No The solution is stirred.
EMI3.6
95 g of a 90% solution of carbobenzoxyehloride in toluene and 220 cc of 4N sodium hydroxide are added at a rate maintaining the pH in the vicinity of 4e6 l the final pll is 595 ° The resulting mixture is slowly brought up to at reflux it is subjected to reflux for half an hour and left to stand overnight.
The methanol is removed under reduced pressure. The residual product is made alkaline with sodium hydroxide, anhydrous sodium carbonate is added and the mixture is extracted with 200 cc and 2 times 100 cc of chloroform. We extract
<Desc / Clms Page number 4>
the chloroform extract with 250 cc of dilute hydrochloric acid and la-
EMI4.1
ve the chloroform extract with 19 water.
The chloroform extracts are concentrated to dryness under reduced pressure and crystallization of the residue in an ethyl acetate ethanol mixture gives 9n0 g of 1 4-dicarbobenzoxypiperazine p <1109-112C. When recrystallized from absolute ethanol, colorless crystals are obtained with a melting point of 110-130 Co.
The acidic aqueous extract is made alkaline with sodium hydroxide and the oil which separates out is extracted with 4 times 50 cc of chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous potassium carbonate. then it is distilled under reduced pressure. 1-Carbobenzoxypiperamine distills as a colorless liquid poeo 140-150 under 1 mm (mainly at 144-
EMI4.2
1/6); yield 50.9 g (46% of the theoretical amount) o b) final product.
A mixture of 34 g of 1-carboben is heated in a water bath.
EMI4.3
zozypiperazine prepared above and 17 9 g of nitro-urea in 200 cc of water. After 15 minutes.!) the evolution of gas ceased and an oil separated. On cooling, the oil solidifies as a colorless solid.
EMI4.4
collected by filtration and dried at 19 air. The yield of 1-carbobenzoxy-4-carbamylpiperazine is 4 g (85% of the theoretical amount).
When it is crystallized from ethanol, shiny colorless plates are obtained with a melting point of 7.la.097-1, tl.p5 Example 20 1-carbobenzoxy - * - 4-carbamylT) iDerazine
The 1-carbobenzoxypiperazine prepared in Example 1 is converted to the hydrochloride by treatment with hydrochloric acid and one obtains
EMI4.5
the compound as colorless crystals of melting point 155-156.50.
An ice-cold solution of 97p4 g of potassium cyanate in 200 cc of water is added to a solution of 285 g of 1-carbobenzoxy hydrochloride.
EMI4.6
piperazine in one liter of water.
The resulting solution was removed from the ice bath and within 5 minutes the colorless crystals formed. After four and a half hours the suspension was cooled, filtered, washed with ice water and dried. who gives-
EMI4.7
ne 260 g (89% of the theoretical amount) of 1-carbobenzoxy-4-carbamyl-piperazine m.p. 138.5-139-5 (S-9 agglomerate at 1375) Example 3.
1-carbobenzoxr, methyl-carbamvlpiperazine. a) intermediate compound III.
Under anhydrous conditions, a solution of 1126 g (0.512 molo) of 1-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of dry benzene is added at a
EMI4.8
stirred and cooled solution of 998 g (0.302 mol) of phosgene in 150 cc of dry toluene for one hour. After stirring at 0 for an hour and a half, the precipitate is collected by filtration. The filtrate and the combined wash liquor are distilled off under reduced pressure and the 1-carbenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine distilled off as an inco liquid. -
EMI4.9
lore undergoing slight decomposition at 203-208 under 1 3-1> 5 mmo b) final product.
To 50 cc of a 25% aqueous solution of methylamine and an excess of ice, is added with stirring a solution in the benzene-mixture.
EMI4.10
toluene of O9I2 mol. of 1 = carbobenzoXY-4-ch10rocarbony1piperazine'o After one hour, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove excess methylamine9, benzene and toluene.
The residue consisting of an oil and an aqueous solution is acidified by y a
<Desc / Clms Page number 5>
small amount of hydrochloric acid and on cooling the oil solidifies. The product is collected by filtration. :) washed with water and
EMI5.1
dried at 1000 to give 29.98 g (90% of the theoretical amount) of 1-carbobenzoXY-4 = methylcarbonylpiperazine When crystallized from ethyl acetate colorless crystals of melting point 120.0109 are obtained. Example 4.
L9caz bobeno, d.anethlcarbamylniperazine A solution of 1098 g of dimethylcarbamyl chloride in this ethyl acetate is added with stirring and cooling to a cooled solution of 44 g of lca bobenoasp, perished in bzz0 this d9aèé tate of half ethylene. -hour to 0op the reaction mixture is allowed to stand at room temperature overnight.
EMI5.2
The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 215 g of colorless crystals of 1-carbobenzoxy-piperazine hydrochloride. The filtrate is concentrated in a water bath and the yellow residual oil is dissolved in chloroform, washed with N hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The chloroform solution is distilled off under reduced pressure and after removing
EMI5.3
chloroform nation., 1-carbobenzoXY-4 = dimethylcarbamy1piperazine distills as a viscous colorless liquid boiling 206-207 / 1 mm; amount 16.1 g (55% of the theoretical amount).
Example 50
EMI5.4
1 = carbobenzoxv = 4 = ethvlcarbamvlpiperazineo A solution of 0911 molecule of 1carbobenoxy l = chlorocarbonylpiperazine in toluene is added to a stirred mixture of this 33% aqueous ethylamine and ice.
After stirring for 2 hours, the colorless crystals are collected by
EMI5.5
Filtrations were washed with ice-cold water and dried at 100 ° C. to give 22.3 g of 1 = carbobenzoXY = 4 = ethylcarbamylpiperazine, melting point 12013 Concentration of the filtrate gave an additional 6 6 g.9 which brings the total yield to 28.9 g (90% of the theoretical amount). on recrystallization from 9-ethyl acetate and aqueous ethanol gives colorless crystals of mp 126.0-126, 50C.
Example 6 Cabobenz nm ro lcax bam 1 i éra.ne To a cold mixture of 207 g of a solution in toluene of 0236 molecule of 1-carbobenzoxy-4-ahlorocarbonyl-piperazine and 100 cc of ethyl acetate. drop with stirring 393 g of n-propylamine.
By filtration, crystals are obtained which are triturated with dilute acid and washed with water to give 43.3 g of colorless crystals of
EMI5.6
1-carbobenzoxy-4-n-propyl carbamylpiperazine. Concentration of the mother liquor gives a solid which when crystallized from ethyl acetate, triturated with dilute acid and washed with water gives an additional 288 g of product.
Recrystallization from thyl 1-acetate gives colorless crystals.
EMI5.7
melting point 11095 = 11395Qo Example 70 1-carbob enz u- iso-Dro UL1 --- qt bggzlpi er azine.
Reaction of 0.122 molecule of 1-carbobenzoXY = 4 = chlorocarbonylpiperazine with 0294 molecule of isopropyl-amine according to the procedure of Example 6 gives 378 g of crude 1 = carbobenzoXY-4-isopropylcarbamylpiperazine.
Recrystallization from ethyl acetate and 50% ethanol gives colorless crystals of melting point 118-119.
<Desc / Clms Page number 6>
Example 8.
EMI6.1
1-ca-rbobenzg -4-ii.-buylcarbpmyll2i e.
To an ice-cold solution of 89 g of a toluene solution of 091 molecule of 1-carbobenzoxy-4-ehloroearbonylpiperazme in 250 cc of ethyl acetate is added 183 g of n-butylamine in small portions with stirring. After standing at room temperature overnight, 3.192 g of n = butylamine hydrochloride are obtained by filtration and washing with [thyl acetate.
The filtrate is concentrated to dryness and crystallization from ethyl acetate.
EMI6.2
and petroleum ether gives 34p1 g of imcarbobenzoxy! n crude butrlcarbamyl-piperazine.
Recrystallization from ethyl acetate, 50% ethanol and ethyl acetate-ether mixture give colorless crystals with a melting point.
EMI6.3
94909595 Example 9 1-carbobenzoxv = 4 = butyl-secondary-carbamv1piperazineo The reaction of Ofll molecule of 1-carbobenzozy-4-chlorocarbonyl-piperazine with o925 molecule of butyl-secondary-amine according to the procedure of Example 8 gives 11 4 g crystals of butyl'-second-amine hydrochloride and 29.1 g of crude 1-carbobenzoxy-4-butyl-secondary-carbamylpiperazine.
Recrystallization from ether gives colorless crystals of melting point 58-59.
Example 10.
EMI6.4
1carbobenzoxyG.mnhenylcarbamvlpinerazineo
A solution of II.119 g (0.1 molecule) of phenyl isocyanate in 20 cc of benzene is added dropwise to a cooled and stirred solution of 22 g (0.1 molecule) of 1-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of ben - Zeneo The mixture is refluxed for one hour, cooled and the resulting colorless crystals are collected by filtration, washed with benzene and dried.
EMI6.5
The yield of 1-carbobenzoXY-4 = phenylcarbamylpiperazine is 323 g (95% of the theoretical amount). By recrystallization from benzene and absolute ethanol, colorless crystals with a melting point of 139p5-.4.Os0 are obtained. Example 11.
1 carbobenzoxy.mphenylcarbamylpiperazinea
A mixture of 41.7 g of a solution in toluene of 0.1 molecule of 1-carbobenzoxy- is shaken in a stoppered flask for 22 hours.
EMI6.6
4-Ehloroearbonylpiperazine 993 g (0 1 molecule) of aniline and 25 cc of 4N sulfur.
The reaction mixture is then acidified with hydrochloric acid and the aqueous layer decanted. The organic layer is diluted with ligroin to 20-40 and the colorless crystals are collected by filtration. They are washed with water. ligroin at 20-40 and with water and dried in air.
EMI6.7
1-carbobenzoxy-4-phenylcarbamylpiperazine is 27.2 g (80% of the theoretical amount). Recrystallization from absolute ethanol and benzene gives colorless crystals of melting point 139-140.
Example 12.
EMI6.8
1-carbobenzoXY-to-o-ehloroDhénvlearbawyloiDenazineo
A solution of 15.4 g (0.1 mole) o-chlorophenyl disocyanate in 25 cc of benzene is added to a cold solution of 22 g (0.1 mole).
EMI6.9
cule) of lmcabobenzoxy pipéraz.ne in 100 cc of benzene and the resulting solution, in which crystals slowly settle, is allowed to stand at room temperature overnight. The colorless crystals are collected by filtration and dried in air. The yield of 1-carbobenzoxy-
<Desc / Clms Page number 7>
4-o-chlorophenylcarbamyl-piperazine is 35.4 g (95% of theoretical amount).
EMI7.1
By recrystallization from benzene and 19ethanal-absolute, colorless crystals of melting point l18 5-l19-5 o Example 130 1-carbobenzoxv = i & .- pw-- phênétV'lcarbam-v1piperazine are obtained. A solution of 1693 is added. g (091 molecule) of p-phenetyl socyanate in 25 cc of benzene to a solution of 22 g (0.1 molecule) of 1-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of benzene.
After 4 hours at room temperature, the suspension is heated to a boil and then cooled. The colorless crystals are collected by filtration and
EMI7.2
they are dried in 1 air. The yield of 1ca bobenzoxym4 pphenetylmcarbamylpiperazine is 29 g (76% of the theoretical amount).
The product is recrystallized from [absolute thanol, which gives crystals
EMI7.3
colorless melting point 147 0-148s 00 Example 1 1carbobenzoxy. mmtolylcarbaylniperazineo A solution of 1393 g (0.1 molecule) m-tolyl disocyanate in 25 cc of benzene is added to a solution of 22 g (0.1 molecule) of 1-car-bobenzoxypiperazine in 100 cc of benzene with cooling.
After 3 days at room temperature, the mixture is heated to a boiling point, filtered to remove a small amount of precipitate and concentrated.
EMI7.4
tre, under reduced pressure to dryness The yield of colorless 1-carbobenzoxy-4-m-tolylcarbamylpiperazine is 34.8 g (99% of the theoretical amount). By recrystallization from absolute ethanol, colorless crystals are obtained.
EMI7.5
of melting point 136 0-136 5 a Example 1 1 cax bobenz, oeclohexlcarbamylprazine
A 88 g of a solution in ice-cold toluene of 0.1 molecule of 1-carbobenzoxy-4-ehlorocarbamylpiperazine in 250 this ethyl acetate
EMI7.6
248 g (0 molecules) of cyclohexylamine are added in portions, with stirring.
After two hours, at room temperature, the resulting colorless crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried in air and washed with water to remove sodium hydrochloride.
EMI7.7
cyclohexylamine which gives 11a8 g of 1 carbabenzoxy lcyclohexylcarba mylpiperazineo The mother liquor of ethyl acetate is concentrated to dryness under reduced pressure
EMI7.8
which gives an additional 25 to 3 g of colorless product. Recrystallization from ethyl 1-acetate and 60% aqueous ethanol gives colorless crystals of melting point 118-119.
Example 16.
EMI7.9
1 = carbobenzoxy = i & .- benzv1carbamvlpiperazineo A mixture of 20 g (0 0785 molecules) of 1-acid benzoate phenylacéthydx oxarn..que9 45 a2 g (0205 molecule) of 1-carbobenzoxy is heated in a water bath for 10 minutes -piperazine and 100 cc of water.
The mixture becomes cloudy and an oil separates out. The mixture is diluted with
EMI7.10
225 cc of water, cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid, the resulting almost colorless precipitate was collected by filtration and washed with dilute hydrochloric acid. The precipitate is heated with aqueous sodium bicarbonate, the cream-colored precipitate is collected by filtration, washed with water and dried at 100 ° C. The yield of crude 1-carbenzoxy-4-benzylcarbamyl-piperazine is 21 g (76% of the theo-
EMI7.11
rique). Recrystallization from absolute ethanol gives colorless crystals of melting point 134-135.
Example 17.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
1-carbobenzo-thiocarbamyliperazineo A cold solution of z7 g (011'molecule) of potassium thiocyanate in 10 cc of water is added to a cold solution of 257g (0.1 molecule) of 1-carbobenzoxy-pipetazine hydrochloride in 38 cc of water. After 5 hours at room temperature, the solution is concentrated under reduced pressure, the residue is diluted with ethyl acetate and filtered to remove the precipitated potassium chloride. The ethyl acetate filtrate is concentrated to give 17.4 g (62% of the theoretical amount) of colorless crystals of 1-carbobenzoxy-4-thiocarbamyl-piperazine. By recrystallization from ethyl acetate, colorless crystals of
EMI8.2
melting point 83 5-86, o ca
CLAIMS.-
1.
As new products, the 4-substituted 1-carbobenzoxypiperazines of general formula I, in which R represents hydrogen or an alkyl radical R 'is hydrogen or an alkyl or aryl radical. cycloalkyl or aralkyl and X is oxygen or a radical containing sulfur.
EMI8.3
2. As new products ,,, 1-carbobenzoxy-4-carbasylpiperazine, 1-carbobenzoxy-4-methylcarbamyl-piperazine, 1-carbobenzoxy-4-dimethylcarbamylpiperazine, 1-carbobenzom4-ethylcarbamylpiperazine, 1-carbobamylpiperazine, - zoxy-4-n-propylcarbasylpiperazines 1-carbobenzoxy-4-isopropylcarbamylpiperazine, 1-carbobenzozy-4-n-butylcarbanglpiperazine, 1-carbobenzoxy-4-sec-butyl- carbamylpiperazine, l-carbyzoxy-1-carbyzoxy-4-carboxy-4-carboxy-4-carboxy-4-carbamylpiperazine, l-carbobenzoxy-1-carbyzoxy-4-carboxy-4-carboxy-4-n-butylcarbanglpiperazine 1-carbobenzo- xy 4-o-chlorophenylcarbamylpiperazine9 l-carbobenzoXY-4-I2, -phenetylcarbamylpiperazine, 1-carbobenzoxy-4-àn-tolylcarbamylpipénazine, 1-carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbenzine-1-carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbenz-1-carboxycarboxy-hexylcarbenz-1-carboxy-carbipoxy-hexylcarboxy-1-carbipoxycarboxy-hexylcarboxy-1-carbiparboxy-4-cyclohexylcarbenz-1 -piperazine % ine, 1-carbobenzoxy-4-thiocarbamylpiperazine.
3. As new products, the 1-carbobenzorypiperazines of formula II.
4. As new products, substituted 1-carbobenzoxypiperazines of general formula III, wherein X is oxygen or a sulfur-containing radical and Hal is halogen.
5. Process for the preparation of 1-carbobenzoxy-piperazines substituted at 4 having the general formula I in which R represents hydrogen.
EMI8.4
ne or an alkyl radical9 R 'hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl radical and X oxygen or a radical containing sulfur, in which process the 1-carbobenzoxypiperazine having the formula II is reacted or an acid addition salt thereof with a compound capable of introducing in position 4 of the piperazine ring the group:
EMI8.5