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Il est connu d'introduire le groupe nitro nucléai- re dans des l-phény1-2-amino-propanediols-1,3 (qui constituent des produits intermédiaires importants . pour la préparation par synthèse de l'antibiotique qu' est le chloranphénicol),en les transformant en leurs dérivés triacylés, en traitant les composés triacylés à l'aide d'agents de nitration et en éli- .minant à nouveau les radicaux acyle des produits de nitration par saponification., On connaît, par ailleurs, des procédés dans lesquels on évite le détour consistant à bloquer les groupes hydroxyle et le groupe amino des l-phény1-2-amino- propanediols-1,3,
en nitrant les aminodiols libres et en élimi- nant à nouveau par des mesures spéciales les restes d'acide nitrique qui se sont fixés secondairement pendant le processus de nitration sur les groupes hydroxyle* Jusqu'à présent, il n'était cependant pa.s possible d'exécuter la nitration de
1-phému1-2-aminopropanediols, de façon que le processus de nitration se limite à une nitration nucléaire.
Le procédé suivant la présente invention permet l'exécution d'une nitration nucléaire sélective des 1-phényl- 2-amino-propanediols-l,3 de la. série thréo ou de leurs 0-es- ters avec de bons rendements, sans que se produise simultané- ment une attaque de l'agent de nitration sur les groupes hy- droxyle libres.
Suivant l'invention, on fait réagir de tels aminodiols à une température de réaction de moins de -40 de préférence à une température de-60 à -'70',et en présence d'un hydrocarbure halogéné fondant à une température itiférieu- re à cette température, de préférence du chlorure de méthylè- ne, à l'aide d'agents de.nitration courants (de préférence de l'acide nitrique fortement concentré) . De cette manière, on
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obtient en majeure partie le composé p-nitrophêuyie servant à préparer le chloramphénicol; il semble que la direction fa-
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vorable du groupe nitro nucléaire àoivefitre attribuée à la présence des groupes hydroxyle libres pendant le processus de nitration.
Il est étonnant que le groupe N-acyle ainsi que le groupe 03-acyle éventuellement présent ne soient pas attaqués dans les conditions du procédé lors de]la formation du produit de nitration.
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Au lieu des thio-1-phényl--acylamïno-propanediols-
1,3, on peut aussi partir de composés, qui sont scindés spon- tanément par l'agent de nitration en aminodiols, tels que les thréo-5-acylamino-6-phényl-dioxanes-l,3, qui peuvent aussi être mono- ou disubstitués dans la position 2.
Pour l'exécution de la réaction par le procédé suivant l'invention, on peut utiliser aussi bien les composés . racémiques que les composés optiquement actifs.
EXEMPLES.- 1) 250 cc de chlorure de méthylène anhydre sont refroi- dis à -68 à -70 dans un flacon rond à trois tubulures.
En agitant vigoureusement (environ 500 t/m), on
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introduit 25 g de D-(-)-thréo-1-phényl-2-dichloracétamido- proganediol-1,3* de façon qu'il ne se forme pas de grumeaux.
On ajoute alors 70 cc d'un acide nitrique de densité 1,52 pré-refroidi à -30 , de façon que la température de la suspen- sion d'amihodiol puisse être maintenue à -68 à -70 . Après un bon malaxage, on ajoute encore 86,2 g d'aminodiol (soit au total 111,2 g = 0,4 mol) également par petites portions, de façon que la température reste dans les limites indiquées. A- prés cela, on ajoute encore 210 cc d'acide nitrique (densité : 1,52) pré-refroidi à -30 dans les mêmes conditions.
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Après agitation pendant environ 10 heures, la tein- te orange-rouge du mélange de nitration devient plus claire et devient progressivement jaune (signe caractéristique de la fin de la nitration du noyau). Le-mélange de nitration est alors versé immédiatement sur envmron 1 kg de glace, après quoi le mélange est neutralisé d'abord avec de la soude et en- fin avec du bicarbonate.- On extrait le mélange (sans sépara- tion préalable du chlorure de méthylène et du précipité) avec environ 400 cc d'acétate d'éthyle et on répète encore l'extrac tion à trois reprises avec 200 cc d'acétate d'éthyle chaque fois.
Les extraits combinés sont lavés et évaporés. Le résidu cristallin (129-130 g, soit 100% de la théorie) est chauffé à deux reprises en agitant et sous reflux pendant 30 minutes avec chaque fois 150 cc de chlorure de méthylène, après quoi on filtre à la trompe à l'état chaud, les isomères ortho et meta restant alors dans la. liqueur-mère . On obtient 76 g de chloranphénicol fondant à 148-149 (environ 59% de la théorie).
2) 250 cc de chlorure de méthylène sont refroidis -60 dahs un flacon rond à trois tubulures. En agitant vigou- reusemen,om introduit 127 g de D-(-)-thréo-2,2-diméthyl-5-
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dichloranétylamino-6-phényl-1,3-dioxane (0,4 mol). Dans un récipient séparé, 280 cc de HNO3(densité : 1,52) sont pré-re- froidis à -30 . On introduit l'acide nitrique, de façon que la température du mélange réactionnel soit maintenue par le bain de refroidissement à environ -60 .
Après environ 13 heures de réaction (changement de coloration du milieu réactionnel) le mélange de nitration est @ versé sur environ 1 kg de glace et le mélange est neutralisé avec de la soude et du bicarbonate..Le traitement ultérieur s'opère également de la manière décrite dans l'exemple 1. Le
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rendement en produit de nitration brut est d'environ 129 g (100% de la théorie). L'isomère para (chloramphênicol) est- séparé du produit brut de la manière décrite dans l'exemple 1.
Rendement ; 69e8 g (54% de la théorie); P.F. : 149-150 3) 150 cc de chlorure de méthylène absolu sont refroi- dis à -60 dans un flacon à trois tubulures d'une capacité de 500 cc. En agitant, on ajoute 6 g de 3-stéaroylglycolate'de
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D-(-)-thréo-1-phényl-2-dichloracétaminopropane-l,3-diol. On ajoute goutte à goutte 14 cc d'acide nitrique (densité : 1,52) pré-refroidi à -20 au mélange, ce qui donne lieu à la forma- tion d'une solution. On ajoute alors encore 18,3 g de stéaroyl- glycolate, qui passent également en solution lors de l'addi- tion de 42 cc d'acide nitrique. Après cela, on agite encore pendant 50 minutes, en maintenant la température intérieure à -60 .
Lorsque la nitration du noyau est terminée, la solu tion est versée sur environ 500 g de glace et d'eau et neutra- lisée avec du bicarbonate de sodium, après quoi la solution de chlorure de méthylène est séparée. La phase aqueuse est agitée à deux reprises chaque -fois avec 50 cc d'acétate d'éthy- le. Par concentration des solutions.anhydres de chlorure de méthylène et d'acétate dtéthyle, on obtient 25,8 g (98,9% de la théorie) de produit brut nitré, qui contient, suivant son spectre UV, environ 70% de composé para et est pratiquement exempt d'ester nitro (chromatogramme sur papier). Poids molécu- laire : 646 (théorie : 647).
Pour la purification, 10 g du produit brut sont dissous dans de l'éther et précipités avec de l'éther de pé- trole (P.E. 35-60 ). Après repos pendant 4 heures à tempéra- ture ambiante, on sépare les fins cristaux formés par centri- fugation. On obtient 6,2 g de composé p-nitré fondant à 67- 70 .
Par recristallisation dans un mélange de benzène et dté-
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ther de pétrole, on obtient 5,5 g (54,3% de la théorie) de 3- stéaroyl-glycolate de D-(- )=thjéo-1-(p-nitrophéiiyl)-2-dichlora.
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cétamino-propane-1,3-diol fondant à 73-74,5 ; o(3= 1,03 (c=4% dans acétate d'éthyle). @
REVENDICATIONS,. -
1.- Procédé de préparation de thréo-1-mitrophényl-
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2-acylamino-propanediols-l,3- ou de leurs 0 -esters, caracté- risé en ce qu'on traite desthréo-l-phéuyl-2-amino-pNpanediols- 1,3 de formule générale :
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dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical acyle, @ à des températures inférieures à -40 en présence d'hydrocar- bures halogénés fondant .à une température inférieure à -40 à l'aide d'agents de nitration courants.
2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise,pour la nitration,des composés, qui sont
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transformés par l'agent de nitration en 1- plié iiyl-'-'- acylainino- propanediols-1,3.
.3. - ,Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise pour la nitration des thréo-5-
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acylarnitzo-6-phézzyl-dioxanes-l,3 (qui peuvent aussi être mono- ou di-substitués dans la position 2).
4.- Procédé suivant les revendications 1 à 3, carac térisé en c,e qu'on utilise pour la nitration la D-(-)-thréo-2,
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2-diméthyl-5-dichloracétamido-6-phényl-dioxane-1,3.
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It is known to introduce the nitro-nuclear group in 1-phenyl-2-amino-propanediols-1,3 (which are important intermediates for the synthesis of the antibiotic chloranphenicol). , by transforming them into their triacyl derivatives, by treating the triacyl compounds with the aid of nitration agents and by removing the acyl radicals again from the nitration products by saponification. Processes are also known. in which the detour consisting in blocking the hydroxyl groups and the amino group of 1-phenyl-2-amino-propanediols-1,3 is avoided,
by nitrifying the free aminodiols and removing again by special measures the residues of nitric acid which were secondarily fixed during the nitration process on the hydroxyl groups * Until now, however, it was not possible to carry out the nitration of
1-phému1-2-aminopropanediols, so that the nitration process is limited to nuclear nitration.
The process according to the present invention allows the carrying out of a selective nuclear nitration of 1-phenyl-2-amino-propanediols-1,3 of the. threo series or their O-esters in good yields, without simultaneous attack of the nitration agent on the free hydroxyl groups.
According to the invention, such aminodiols are reacted at a reaction temperature of less than -40, preferably at a temperature of -60 to -'70 ', and in the presence of a halogenated hydrocarbon melting at a higher temperature. at this temperature, preferably methylene chloride, using standard nitrating agents (preferably highly concentrated nitric acid). In this way, we
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obtains in major part the compound p-nitrophéuyie used to prepare chloramphenicol; it seems that the management fa-
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The value of the nitro nuclear group is attributed to the presence of free hydroxyl groups during the nitration process.
It is surprising that the N-acyl group as well as the O-3-acyl group optionally present are not attacked under the conditions of the process during the formation of the nitration product.
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Instead of thio-1-phenyl - acylamïno-propanediols-
1,3, it is also possible to start from compounds which are spontaneously split by the nitration agent into aminodiols, such as threo-5-acylamino-6-phenyl-dioxanes-1,3, which can also be mono - or disubstituted in position 2.
The compounds can also be used for carrying out the reaction by the process according to the invention. racemic than optically active compounds.
EXAMPLES: 1) 250 cc of anhydrous methylene chloride are cooled to -68 to -70 in a round three-necked flask.
By stirring vigorously (about 500 rpm), we
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introduced 25 g of D - (-) - threo-1-phenyl-2-dichloracetamido-proganediol-1,3 * so that no lumps form.
70 cc of a 1.52 density nitric acid precooled to -30 is then added so that the temperature of the amihodiol slurry can be maintained at -68 to -70. After thorough mixing, a further 86.2 g of aminodiol (ie a total of 111.2 g = 0.4 mol) are added, also in small portions, so that the temperature remains within the indicated limits. After that, another 210 cc of nitric acid (density: 1.52) precooled to -30 under the same conditions is added.
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After stirring for about 10 hours, the orange-red tint of the nitration mixture becomes lighter and gradually turns yellow (characteristic sign of the end of the nitration of the nucleus). The nitration mixture is then immediately poured onto about 1 kg of ice, after which the mixture is neutralized first with soda and finally with bicarbonate. The mixture is extracted (without prior separation of the chloride methylene and precipitate) with about 400 cc of ethyl acetate and the extraction is repeated three more times with 200 cc of ethyl acetate each time.
The combined extracts are washed and evaporated. The crystalline residue (129-130 g, or 100% of theory) is heated twice with stirring and under reflux for 30 minutes with each time 150 cc of methylene chloride, after which it is filtered off with suction. hot, the ortho and meta isomers then remaining in the. mother liquor. 76 g of chloranphenicol are obtained, melting at 148-149 (about 59% of theory).
2) 250 cc of methylene chloride are cooled -60 dahs a round three-necked flask. While stirring vigorously, om introduced 127 g of D - (-) - threo-2,2-dimethyl-5-
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dichloroetylamino-6-phenyl-1,3-dioxane (0.4 mol). In a separate container, 280 cc of HNO3 (specific gravity: 1.52) are pre-cooled to -30. Nitric acid is introduced so that the temperature of the reaction mixture is maintained by the cooling bath at about -60.
After about 13 hours of reaction (change in color of the reaction medium), the nitration mixture is poured onto about 1 kg of ice and the mixture is neutralized with sodium hydroxide and bicarbonate. The subsequent treatment also takes place with the manner described in Example 1. The
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yield of crude nitration product is about 129 g (100% of theory). The para isomer (chloramphenicol) is separated from the crude product as described in Example 1.
Yield; 69e8 g (54% of theory); M.P .: 149-150 3) 150 cc of absolute methylene chloride are cooled to -60 in a three-nozzle flask with a capacity of 500 cc. While stirring, 6 g of 3-stearoylglycolate'de are added.
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D - (-) - threo-1-phenyl-2-dichloroacetaminopropane-1,3-diol. 14 cc of nitric acid (specific gravity: 1.52) precooled to -20 was added dropwise to the mixture, resulting in the formation of a solution. A further 18.3 g of stearoyl glycolate are then added, which also goes into solution on the addition of 42 cc of nitric acid. After that, stir for another 50 minutes, keeping the internal temperature at -60.
When the core nitration is complete, the solution is poured onto about 500 g of ice and water and neutralized with sodium bicarbonate, after which the methylene chloride solution is separated. The aqueous phase is stirred twice each time with 50 cc of ethyl acetate. By concentration of the anhydrous solutions of methylene chloride and ethyl acetate, 25.8 g (98.9% of theory) of nitrated crude product are obtained, which contains, according to its UV spectrum, approximately 70% of para compound. and is practically free from nitro ester (chromatogram on paper). Molecular weight: 646 (theory: 647).
For purification, 10 g of the crude product is dissolved in ether and precipitated with petroleum ether (M.p. 35-60). After standing for 4 hours at room temperature, the fine crystals formed are separated by centrifugation. 6.2 g of p-nitro compound, melting point 67-70, are obtained.
By recrystallization from a mixture of benzene and dte-
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ther of petroleum, 5.5 g (54.3% of theory) of 3-stearoyl-glycolate of D - (-) = thjeo-1- (p-nitrophéiiyl) -2-dichlora are obtained.
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ketaminopropane-1,3-diol mp 73-74.5; o (3 = 1.03 (c = 4% in ethyl acetate). @
CLAIMS ,. -
1.- Process for the preparation of threo-1-mitrophenyl-
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2-acylamino-propanediols-1, 3- or their 0 -esters, characterized in that estero-1-pheuyl-2-amino-pNpanediols-1,3 of the general formula is treated:
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wherein R denotes hydrogen or an acyl radical, at temperatures below -40 in the presence of halogenated hydrocarbons melting at a temperature below -40 using common nitration agents.
2. - Process according to claim 1, characterized in that one uses, for the nitration, compounds, which are
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transformed by the nitration agent into 1-folded iiyl -'-'-acylainino-propanediols-1,3.
.3. -, Process according to claims 1 and 2, characterized in that for the nitration of threo-5-
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acylarnitzo-6-phezzyl-dioxanes-1,3 (which can also be mono- or di-substituted in the 2-position).
4.- Process according to claims 1 to 3, charac terized in c, e that D - (-) - threo-2 is used for the nitration,
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2-dimethyl-5-dichloracetamido-6-phenyl-dioxane-1,3.