<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La présente invention concerne de nouveaux G±riv<s de# P.-aphnothizinep, leurs sels et leur- jJorc,d]s e prpnrptlon.
La for-.ule de? aZé'ph'10thie.zines résul te clu rye dans la formule è.8 la 1!1!.!10 tio.zi:."'..e, è 'U?1 c!1Flîn#'.-CH= p3.r un rto.;:c -d'azote. Les s z:-:;:hnatÜ,? zines s'Sro.'1t, c'.,:>ns ce cuti ruLt, rg.iir"#Pnt4.cs gfn;'rique:?ent pxr 1= forue c<ùnv;ationnellé...sviv%nte :
EMI1.2
EMI1.3
ntdr '"r roition ientifiE par IQ1rJA( 6iffirF?nts SO.ïr!'" èc }":0;:1 tÜm i,-:cntifP's -p::tr j, r,():. -I:i.on 4e l'i1Oî: rl'p.7"ote, en utilJ.cr.nb len sjr±t6-ics Cie 12=ilxto:In tour 1,n
<Desc/Clms Page number 2>
numérotation de la phénothiazine, à savoir :
EMI2.1
EMI2.2
Les nouveaux dérivés résultent du reriplacement, dans la formule (1) ci-dessus, de l'atome 0'hydrogène fixé sur l'azote en Position 10 par un radical basique Q qui peut être : - soit du type -A-Z, Z représentant un radical diméthyl- ou diéthylamino, ou un radical pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-alcoylpipérazino ou morpholino et A représentant un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent à chaine droite ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone dont au moins deux et au plus trois en chaîne droite entre les deux atomes d'aote.
EMI2.3
- soit du type -A' (Z)2, Z ayant la. même signification qu pr6a0demrrtent et A' représentant le radical trivalent :
EMI2.4
EMI2.5
dans lequel A'1 repr( tseiite un rndicrl -CnH2n-' n ayant l'une des valeurs 0, 1, 2 ou 3 et les atomes d'azote des radicaux Z et du radical aza' P hénothiaz 'inyl p011Tlt , être fixés indifférenurlent sur l'une quelconque des valences libres.
Dans l'un et l'Autre cas, les noyaux des azaph.-2'nothiazines peuvent co?,ioorter dai-is l'une des positions libres un substituant tel que, par exe:nple, un ato-""le d'n2loPne.
L'inveritio: concerne aussi les sels d'ad1ition des pro- duits définis ci-dessus.
Selon l'invention, les -nouveaux produit peuvent être
EMI2.6
obtenus par les coru-iues pour la r,rn-r3tion de.s ph4nothia- zines substituées en posiotn 10 par un radial besique Q tel que défini ci-dessus, et en particulier AL
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
1.- Par r ction entre une P-in 'h' C-iot-,iazine non substituée l',-.70te en position 10 et une a .:ine 11a1onée de for'ule g.4ix<'rile Hal-Qj dan-; lacuelle Haï représente un ato e d'helogne et z? p la Finificption p-1-us haut.
2.- D<ix# 1e cns où Q egt de la forue -A-Z, ; ar ruaction entre une ao'-^¯not'iaine substitlise en position 10 par un rcical -A-X et une base H-Z, X repr'sentant le reste d'uu ester n¯'3cff tDElql-'im a.to.e ci' halo ne ou un reste d' er ter sulfurique ou sulfonijue et Z .i,?nt la signification donnée plus haut.
EMI3.2
Dans les deux cas ci-dessus, la réaction est effectuée de
EMI3.3
rrfc'rence da ns un solvant à point d-'bullition e 'lev4 tel au-un hy- (!roc,-rbure., co-.e Par e:#nple le -lène, 2 la température d'4 bull itison du solvant. On peut opérer e présence d'un agent de condensatison choisi dans le groupe consti,tué par les métaux alcalins et l(.'ur c3(!rivs tels l;ue e<rbonates;, r;;crures, aniidures, hydroxydes.
Les a-1, -3 et -4 phcnohia ;ines utilisées corrie produits de éônprt peuvent être pr-parl'es par cyclisation (déhalolx3""r?.ta tioix) ;le composes de fonuule générale :
EMI3.4
EMI3.5
è0!lS laquelle le s:,.bole conveniô;mel :
EMI3.6
EMI3.7
EMI3.8
rppr.'!'ente un ra.flic?1 ç3rrid3rl, 1"qtô:.;e d'azote ¯ ocC't!pant!l'une.c1es
EMI3.9
positions (a) , (b) ou (c) de la formule (3) , ,et X et Y représentant,
EMI3.10
l'un un atorle d'halogwne, et l'autre un radial;-NH2' le noyau benz4n<;jiie , éventuellement substitue par -eernle par un 'atome z' ni.c!u "'tar.t cventuelle:r.ent sUbS:1 u r-ar. ee:':!, par un,.-,a?,' '..-.' , . lcb ¯n.., et isolement du produit de réaction du milieu au sein', c'l;r'1ir-l il a pris 'naissance.' j - =-.=¯- ' - "¯ - :¯J. ... '.' '-' .: . ,'-:::
,"":--'0,-
EMI3.11
L'pza-2 ;notia ine 'O'eut être prPpare selon un -niode -
EMI3.12
- -r . , .
0:-/ r tnire inspira de celui qui est è?c;ri t' pé\r V.A. P F,:TR 0\'.' ,.- J. Chc!:!.
<Desc/Clms Page number 4>
soc (1945), 591 pour la préparation de la nitro-4 aza-2 phénothiazine 3.- Par cyclisation déhalohydratation de phénylmercap to-pyridines de formule générale (3) ci-dessus dans laquelle X et Y représentent l'un, un atome d'halogène,d et l'autre, un radical -NH-Q.
La cyclisation est effectue? par chauffage de la phényl- mercaptopyridine convenablement substiwuée au sein d'un solvant anhydre, en présence d'un agent de condensation alcalin susceptible de fixer l'acide halohydrique mis en liberté, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium( de préférence en présence d'un catalyseur de déhalohydratation tel que la poudre de' cuivre) ou un alcali caustique. Le solvant anhydre est choisi de préférence parmi les amides N-substituées d'acides gras ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, par exemple la diméthylforniamide ou la N-méthylacétamide; la. diméthylaniline peut également être utilisée comme milieu de réaction.
Les nouveaux dérivés des azaphénothiazines possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses qui en permettent l'emple en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent être selon le cas des potentialisateurs nerveux, des antihistaminiques, des antipar- kinsoniPns, des ganglioplégiques, des spasmolytiques, des antiémé- tiques, des anestnésiques locaux ou des produits antichoc
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter :
EXEMPLE 1.-
On ajoute sous agitation 1,35 g d'amidure de sodium (titre 92% à 6 g d'aza-1 ph4nothiezine en solution partielle dans 140 cm3 de xylène à 120 , puis goutte à goutte en une heure environ une solution de 4,8 g de diéthylaminocohloréthane dans 20 cm3 de xylène.
On chauffe le mélange à reflux pendant une heure. Après refroidissement on ajoute 150 cme d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré (jusqu'à virage au rouge Congo), décante la couche ylénique, puis extrait une nouvelle fois par
<Desc/Clms Page number 5>
100 cm3 de benzène. On alcalinise ensuite la phase aqueuse par la soude à 36 Bé et extrait à l'éther la base libérée.
EMI5.1
On obtient par distillation 4,8 g de (difthylsinino-2' éthyl)-10 aza-1 phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune paille bouillant à 196 197 sous 0,3 - 0,4 mm de mercure. Cette base donne un oxalate acide fondant à 1540 et un picrate fonnnt à 124-125
L'aza-1 phénothiazine, fondant à 248 peut être préparée selon la suite de réactions suivantes .
EMI5.2
EXMEPLE 2 . -
En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1, mais en rem-
EMI5.3
plaçant le diéthylpminochlorélthane par 4 g. de dimPthylamino-1 chlo- ro-3 propane et en chauffant'4 heures le mélange des réactifs après la fin de l'addition de la bae chlorée, on obtient 4,13 g de
EMI5.4
(diméthylauiir-o-3-' propyl)-lo gaza-1 phenotniazine sous forme d'une huile ambrée très visqueuse distillant en majeure partie entre 210 et 2120 sous 0,5 mm de mercure.
Cette base donne un oxalate fondant à 212 EXEMPLE 3
On chauffe au reflux pendant 1 heure 2 le mélange suivant
EMI5.5
Aca-2 jh4nothià.zine ...,. " " " i " " , 3 7 g Amî4ur àe sodium ...................19 3 Xylène ) anhydre ..................... 370 cm Dans la suspension xylénique bouillante du dérive sodé
EMI5.6
de l'aza-2 ph4noÉhiàzine ainsi obtenue, on coule en .)- heure 17 cn13 d'une solution -r;3lntuP de dimthylaMipo-] chloro-2 propane à 18%
<Desc/Clms Page number 6>
puis poursuit pendant cinq heures le chauffage à reflux.
Après refroidissenent, la solution xylénique est lavée à l'eau puis épuisée par 300 cm3 puis 200 cm3 d'acide chlorhydri- que 0,1 N. Les extraits chlorhydriques réunis sont alcalinisés par 10 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) ; l'huile qui précipite est extraite par 2 fois 250 cn3 d'éther.
Les extraits éthérés, après sèchage sur sulfate de sodium sont distillés au bain-marie . le résidu huileux est rectifiée sous vide.
On obtient ainsi 3,5 g de diméthylamino-2 propyl)-10 aza-2 phénothiazine bouillant entre 185 et 195 sous 0,5 mmHg dont le chlorhydrate préparé dans l'éthanol par addition d'alcool chlorhydrique fond à 222 - 223
L'aza-2 phénothiazine utilisée comme matière première peut être préparée selon la suite de réactions suivante :
EMI6.1
EXEMLE 4
On opère comee dans l'exemple 1 en utilisant 7,1 g d'aza-3 phénothiazine, 1,6 g d'amidure de sodium 5,7 g de diéthyla minochloréthane et 120 cm3 de xylène on obtient par rectivication 7,8 g de (diéthylamino-2' éthyl)-10 aza-3 phénothiazine sous forme d'une huile jaune paille visqueuse bouillant à 197 - 199 sous 0,3 - 0,4 mm de mercure.
Cette base donne un monochlorhydrate cristallisé en prismes fondant à 195 -196 et un dipicrate fondant à 200 L'aza-3 phénoithiazine fondant à 1650 est préparée corme
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
¯l' ¯'. ¯ -1 )h'l1:)thiqzÍne en "'..lt. :.2.iS::',1t Í "11S 10. Jre':li21'8 rC.1 C i.¯lJil la nitro-3 ch10ro-4 1"r i C: : au .Lieu de la chloro-2 nitro-3 0yriÓine.
±gj±fj±= 5 .,En o:)(rc..:.üt co,u dc-ns l' eîA :ole 4 en re>l)l:ç::.nt le civth5 a. t! lî0- Cy:l Or : ti'.-f. oac !' 4., 5 - de C.'? t11 ls,r1 ¯.I11110-1 chlore-3 9ropmw, on obtient 7,3 g de (cii.m 1; lwino-3' rro,oyl) -10 aza-3 pl',n0thiazine sous forne d)une huile visqueuse jaune paille bouillant à 193 - 195 sous 0,5 mm de mercure. Cette base donne : - Un oxalate, cristaux blancs fondant à 158 - 159 .
EMI7.2
- Un lTlOn09icrr.'ot8, cristaux oranges fondant à 166 .
- VIl âi: icr: te, cristaux jaunes fondant à 238 - 239 .
EXEMPLE 6 . -
En opérant comme dans l'exemple 5, en remplaçant le di-
EMI7.3
mthy18,l1ino-l chloro-3 propane par la- jl1ême qu3ntit4 de 0,i'll'thyla- :nino3 chloro-2 profane, on obtient 6,05 g de (diméthylamino-2' propyl)-10 aza-3 phenothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune clair bouillant à 192 - 193 sous 0,5 niai de mercure. Cette bace donne :
EMI7.4
- un monochJorhydr;:;.te, cristaux jaune clair fondant à
178 - 181 - un momopicrate, cristaux jaunes fondant à 175 .
- un dipicrate, cristaux jaune clair fondant à 224 - 226 , EXEMPLE 7
EMI7.5
On ajoute sous a.-it^tion 1,4 g d'amidure de sodiix-1 à une solution partielle de 6 g d'aza-3 phénothiazine dans 100 cm3 de xylène puis goutte à goutte une solution de 5,3 g de bis dimé
EMI7.6
tlij.,i<aiIno) -1,3, chloro-2 propane d"'ns 98 cm3 de xylène et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure et demie.
En traitant le 'Mélange r4actionnel comme dans l'exemple 1,
EMI7.7
on obtient 6 g de bis (dü!+.hlamino) -2' , 3' propyl -10 aza-3 phé- nothiazine sous forme d'une huile très visqueuse distillant en majeure partie entre 204 et 207 sous 0,5mm de mer cure.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
-jÎ'..'W 1. .On chauffe a reflux pendant 3 heures en agitant 12 g 'az.:=1-3 :)h":.10thi2.z'ne avec 3 g ù'c:'.1idllr'3 de sodium dans 100 cm3 de xylène, sous courant d-lazole. On ajoute en 20 'ninut2s une solution de 16 g de bis-?i :ricïino-1, 3 chl oro-2 propane dans 40 cn3 de x=,"14nn. On chauffe à reflux pendant 8 heures. On ajoute 50 ctn3 d'eau et 50 cm3 d'éther On décante la couche aqueuse et on agite la couche organique avec 150 cm3d'acide' . chlorhydrique à 4;;. On décante. On ajoute 50 cm3 de lessive de soude, d = 1,33 à la couche aqueuse acide. On extrait la base avec 100 cm3 d'éther, sèche sur carbonate de potassium et concentre. On recristallise le produit brut dans 35 cm3 d'acétone en cassant au noir.
On obtient 13,3
EMI8.2
g d'aza-3 (bis ri?F:ridino-2', 3' -proTll)-10 nhenothiazine fondant à 116 .
EXEMPLE 9¯.-
En opérant comme dans l'exemple 4, :nais en remplaçant
EMI8.3
î.' ra-3phéno thiazine par la chloro-6 a.za-3 phënothiazine on obtient la (di,-e--th,ilaaino-21 éth,Tl) -10 chloro-6 aza-3 :)h'notl1iazine fondant à 125 et donnant un oxalate fondant à 1940 après r;cristailisatàion c'!o.n:1 l'<t.hn.no1.
Ex' gµPL±±1@ On chauffe a reflux, sous azote, llend,'1.n t une de:ni-heure, en a-"itant, le :nrHa!1[re suivant : Aza-3 phénothiazine 10 g amidure de sodium à 95 % 2,3 g xylène anhydre 120 cm3 Dans la suspension bouillante du dérive sodé de l'aza-3
EMI8.4
phënothiazine ainsi obtenue, on coule en une de,'li-h9ure 75 cm3 d'un! solution xyrl4nLque 0,75 N de dim"thylamino-3 ra4thy1-2 chloro-1 pro- pane ; on poursuit le chauffage au reflux sous azote pendant 2 heures et laisse reposer une nuit, sous azote, à température ordinaire.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Le 1,-:1l(','!:' LH: on .'.'.toute 1H '">l'1::'.n"'2 r:;..-.ctL'.1Jl11el 50 jO,ii 6";:'.' , 0;1 6 ;c)nt'2 1?. couche :.-l'nj.c:.1J.eJ la l"1YO par 50 c>fi' <3'c.iii, et. 1'i-e par 2 fois 50 cul' puis? fois 25 cm3 3 drcid ci'lürl1,rurtcue N.
L8 coucha c:Üor1Cc'1'-'le est .LnvAe par 50 c'n3 <1 "'t!ieT,, puis .1.1c"linih0 1)' r 16 cm? Cl'3 soude 10 Tl; 1¯a ya.;,E' huilcl1'e nlli 8 :,,mv.r ;:Si ;p;r:if:c par ils fois 100 cln3 3 puis 2 fois 50 cm3 d' I trier. Lez e'. tr8i t 4t.h4rAs r-unis sont 1,#v<'s par 50 cn3 d'eau on 183 s2:c'ara sur sulfate de ::;oc1ium, distille l'éther au bain-mari e, et r<>ct;ii'ie le résidu sous vide. On obtient ainsi Il,5 G de (e1:1.! J'S 1:.11:,l;:;.1111no-)' 'l:trl-2' '-ropyl)-10 aza-3 phénothia2ine bouilliant à 176 - 183 sous 0,5 imn de mercure et fondant à 92 - 93 <-"pr!3 1'<->(': ris t:'.llis\t.i()n dnns l'h8X'llne.
1?.Y TuL 1 .- On chauffe &i reflux, 501.18 nzote. pendant une heure et rl,';1i.e, en ;:1-(;1 tlntJ le jtl<'In<1'/é suivant : az<fi.-3 Dht.[lOthir--zinc 8 g -amicO7re de sodium :\ 95 2E 1, g -xylne ,7nliTr<lre 120 cm3 Dans la suspension o01J.iJJ;'.ntc; du r1,Çriv{ sodé de l'rzn-3 !)(/l1ot.r11t z.tne ainsi obteneJ.0 on coule en 1.5 'lin11 !:,0,S la. solution
EMI9.2
suivante :
EMI9.3
rrolicà.no-1 chlore-3 propane 6,65 g x-lne anhydre 50 cm3 On pour?'tit 1 chauffage à reflux sous ::j?;01:.0 oendant 3 -,'11":"; e 1r-1##e reposer une n'lit, sous <>7-0f:., à t,e':9r'it'.lr
EMI9.4
ordinaire.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Le lendGl:1A.i.n" on ajoute c'u m<la.llr;e r-e:ctionnel z0 CJil3 c's u, décante la couche ::-r? ni:ue et Impulse par 40 cn3 "uls z fois 20 cm3 d' é'cic1e cr' orl':r.ri:lze à=1. L;' couche chlorhydrioue est lav4e par 30 cm3 d'ther puis alcalinisee par 12 cm 3 de soude 10 zij; la b.'-'e huileuse Cl.Ü se sépare est 3-"tr..it2 par 3 fois 50 CJ13 '3 <:'-!t?ier. On lave les extraits éth2r4s t33r 30 c;n3 d'eau, les 32che sur sulfate de sociLlil1, .-1i5 til1e 1".Éther au 1Jain-i1,rie et rectifie le
EMI10.2
résidu sous vide.
EMI10.3
On obtient ainsi 10 g de (p-xrolidino-3' propyl)-10 3za-3 Jhrnot:,i8.zine bou.illant à 205 - 2100 sous 0,55 mm (le .mercure et (}r}n.t le c:ichlorhrGr2.te .9r]9é:.rç dans 1'.c.etone par 8.dciition c1';Üccol
EMI10.4
chlorhydrique fond à 207 - 208 .
EMI10.5
f;"J.4PLh. 12.- On dissoub 9 g de (âi.n-th.-J.n:2ino-3' propyl) ['lÜno-3 (bru':lo-2' >h411j71) Jl!8rC.:Lpto-/ ?Y1'icline dans 70 Cl1l3 de ài.i1(:;t.h::'lformr,.- :ni.ne, .'=<..1oute \ la solution 5 g de c: o:¯;te de ;ot:s=iun et 0,5 g de cuivre en poudre et chauffe à reflux pendant 48 heures sous un 16t-:'r c<;r ¯nt d'azote. Apres refoi.i ;se.ne:nt on s4p= re la p-irtic inli.Wllll,? '/:.\r I7.1r1':'.t'1.'731i ..^V<3 avec 20 CI13 (le rl"¯'1,thylform;:lif1i(le et v(r)( le ri.ltr8.t d ns 200 cn3 d'eau distillée.
On extnit la ba:,;e a 1',"ther, traite 18. solution au charbon décolorante sèche nur sulfate de sodil1n et distille.
On reçue Llle ainsi 5,6 g de 1'lr'.1;¯1r1:3 ^,11.¯l0-3' )1'0?yl-) -10 aza-3 pht!1') t\'i.azL1e identinue au produit de l' eY.er1le 5.
La (ci.i:n tnßlacnino-3' 91'0 0yl-) ajftino-3 (bro.:.io-2' pi14n%1) !'.iercapo-4 pruine (bojillant a 207 - 213' sous 0,5 ;arn de uerciire) utilisée c.;)';ue ni1tière :/re:.1ière z..Xt4 obtenue par conren8;>i:ion .du dimta..l:nino-1 c;,loro-3 propane sur 1'' nino-3 (h1'r)::1O-2' nhn1) mercpto-4 pyridine en solution xy14ninue et en présence d'a.nidu1'e
EMI10.6
de sodium.
EMI10.7
r ;tfi' ï, 13 . -
EMI10.8
On I)p0re CO'"l:'1? dans l'exemple 12, :Tl"i3 '. partir de g
EMI10.9
de Cài nr}thyla:rlio-2' . propyl-) ainino-3 (bro,nô-2' nhn"1) .ncJ'c:1.,to-/
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
pyridine.
EMI11.2
On 1,o""" .>.=.r r#ctitLc,i1,Jm 5, 71 c-.e (ô i:.i<.'thy-1?.;iino- 21 propyl-)-10 aza-3 ph."i>tiiiizIne, ie.i.3 c.u ,:1,<;,-->11; de l'e:<e.iple La (cii.nµtivrla.iino-2' .;r> -.T.=l-) .-..;i,:o-3 (bro ;>-2' pl.nyï) :nercapto-/- pyridine (1>o.;Lll.e.i'; 1= i'l'f - 2<j2 :5.Jiis iJ,,3 :<1;n <le mercure) utilisée co..K.ie matière ¯;re.iL>r= a Ùt=J obtenu, par c<=>n."=n>;.,ti,>n du dLnéth;'l 1inn-l cDlor:>-2 jxrJp,*ne sr 1'#,.;iino-3 (brono-2' Jhôn3rl) ':l1ercapto-/. nyr2Liiie en S')]ll"ti-:-n xj:-lL:Fxi;,iie ,et. en or 'se;;ce (3 ",-Iiniclure
EMI11.3
de sodium.
EMI11.4
E#MPLE 1,.
En :1llivé'nt le on41>?iP .:;<r<."; o.c-Lre .;;Tis '> m.-;rtir de de (di..;.thylino-3 j-.r'1q>j,,1-) .o-3 (1,r:>.,io-i' cMoro-4 phnvi) mercrpto-4 pyridine, 70 crri 3 de, di.hyrd ±,5 g de c'-1rbonD.te de pot;;siiu.n :at o,5 ± do? ->r>,.,"r>=, , ro,ii.rr..,, on obtient 5 s de (cl1!n/th;:lamino-3' çro.;j.r1-)-1Q chloro-6 aza-3 .9h(n()ihilpjne ta.ÜlJo.nt en majeure partie vers 214 - 2160 .ou. 1) ,L: :l11n de mercure. Le dipicrate fond à 2OO et l'oxala.t,e ?, lp6 - 197 .
Lfl (d.tbyl.lno-3 rcnvi-) ...ino-3 (br.omo-2' Cicoro-4' Phenyï) ,nerc.pto-4 -rricli-n,2 - (t.,i;i.L'¯1..;x= ' 210 - 215 rsni>.s 0,3 mm de mercure), ,,it.ilÀsfle co...e .1"?ti:'r 7 u r i a :t.: obtenue psr COTI(..1ensation du di..thylYino-1 c L10ro- 3 : r"y'n .ur 1'=>;1<ino-i (hroj.j,o-2' chIo 1'0 -4' nh,Jn3rl) :1*:.nift.-=>-± m<.1-i+imc e:r solution ;r;1,<smir,ije et en pr.<senc= f'aig16ure de sodium. iù E,"1[Ji¯E 1 G . - É11 opérant CC"l'l'9 ià;'zs l:.;e..-..le 14 .r.ais a n?rliir de -, ! .r¯-ll...² ..L. 'L.J 14, ...2l", ;-1 ,lr de (cirthyl..inc-2 .ropyl-) .nc-3 (bro.o-2' chjoro-1' ,h<<njri) :"1erc: pto-4 .. i- --.. on J?>;ien ±,0E ; :;"? (c: i. l' t-çl:-c.i:lo-2' !)ropyl-)- 10 c1-èloro-6 sc-3 CiT.--''.i--: >j.,i:i¯,i,it-,= eL'. ,l;-'.p.;)r'2 )<:rtie vers 215 - 220 0 s,-,. o,7 - 0 :;T .<.oe . ;'2:-C1J.'.
EMI11.5
Le c ;ic¯-. f..;;nj i 210 - 212 .
V:):".:.1:<2 f':T'JI 8 183 .
" Ci ¯ .!l'l' ',.(;,!-2'. :'.'rr).T'."1) rjj.iOU-3 .. rj'W r1-;77 '- Ci<! oro-4' ".3.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
tl-¯Gn;'1) '1'2:'C;tlto-4 :)-ric.Lle (è)ol.lilL-mt é. 205 - 2110 5J11 l-i,3 ItLfl de :l,::rcl're) U.t:ii.lSC' CU.i:C -léti're 'r2¯dèrc :J. 1; OI.'t211ll0 :,-,l' CuI1de1sF:.t:..on 6u (lL:J.,itlçlé:-;i!1o-l clèloro-2 -:ro:)é1.r.c snI' 'llÜ..0-3 (1-::1'1):10- 2' C"lûro-'.' .-;'},;"",'rl) '\;::'";::O"'-L'-/ ,""'\-r :"l"'l -=-:'1 """lll-1 ¯11 ,-r l ," i, 11" et en rr ;ser.C-9 c',icura c'e soc1il);:.
<"-:-:-.':P L 16.-: On chauffe au re8Lui< ',e:'.O::'ll t l heur0 e1 ::> i t:"E t ,,)Us alot Aza-3 9hnothizine v l, ., 120 ci,.i3 A"Üc'ure àe SO(::'l1,l 1,8 D,ns la é;ll::;pension Y.::rl{;ni,ue du sodé de l';la.-3 ph,Jr.ot'r=1;ziAe '.1.in'i obteL'-ue, on coule g':.\1.ltte :: :outte en 1. heure, en se J/12.intcn2nt io- L'(:bu11iti.on du lÈr.e .
-Soh1tir'il x;1"<,1 . -,1. 0,6 V ; ri,tlivl-4 (chloro-3' rroayrl.)-1 pipérline 73 cm3 On poursuit le c?lauif¯e nenàallt 3 hellres, refrnÍ(li t li t.e'nJ'r:.:-:ure ordin8ire et c'),'l,?, ;':ol1t.i.e " gout;e, éi.:1ns le aélar; e r-ect.nnel, 30 cirt d'e;,ii, On c.ccàr.ta la couche xvl'-':i1Í(;ne et ,i'<lpulse sl1c('es'L\'\-' ,'"nt par 80 cfli 3 -0 cm3 3 %7 cm3 3 chlorh.'- <r.l('.ll . 1,,i SO1.?t.Llî cl:.lorh::(r1c;ne est 1 -'Vre <''r 30 CM3 <.ï';ther ')1Jls alcalilisee pr 16 cm3 de V;:'.,"iive de sonde, d = 1,33; la base huileuse (iiii- pr 'cipite el-7.-- e:.tr::.ite :).:'.1' 50 cm3 nuis 2 fois 20 cm3 de benzène; les evtreits b'=:nz'1ic.'J.es r':ilnis s'),-t J.('Y(S 8r 30 crn3 à'eau 'lliS s0cl'..:s snI' sulf^te de soèii1J...:n.
On cistille le benz'--,n.? fOUS 20 u2nH; et r=ctifi.e le r, ,-sidu (16 z) sotls vide.
On obtient ainsi il,2 1= de (TI 4 t Ii " 1- /. 0 i n / r;J : i tl : "1-1 Il ) - 3 ' Fr>;,1; -10 a2a-3 :h'Hoth:"é.zine bouil2nt . ?05 - 2120 sr>i.is o,1.5 ll':'l H .
Le trici:lnr?1--cr=: e ':r:: p" r' r:,ns l" th?..ol ;..,r ;-r]'; i ti,cJY'J r,,'tl-,anol c1::l.'-)r:l:'-'--.'i:lJe 1<>n,à ':1,6(J 2620 (bloc '1R(1.Jnn.; cl!rnn(.).
<Desc/Clms Page number 13>
EXEMPLE 17. -
On ajoute sous agitation, à 120 , 1,4 g d'amidure de so- dium à 6 g d'aza-4 phénothiazine en solution dans 100 cm3de xylène, puis goutte à goutte en une heure environ, une solution de 3,9 g de diméthylamino-1 chloro-3 propane dans 20 cm3de xyline On chaif- fe le mélange à reflux pendant une heure.
Après refoidissement, on ajoute 150 cm3d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à virage au rouge Congo, décante la couche xylénique puis extrait une nouvelle fois avec
100 cm3 de benzène. On alcalinise ensuite la phase aqueuse par la soude (d = 1,33) et extrait à l'éther la base libérée.
On obtient par distilla.tion 5,76 g de diméthyylamino-3 propyl)-10 aza-4 phénothiazine sous forme d'une huile jaune vis- queuse bouillant en majeure partie vers 217 - 2190 sous 0,7 mm.
Cette base donne : - un oxalate, petits cristaux jaune brillant, fondent à
200 .
- un picrate, aiguilles brillantes jaune orange fondant à
162 .
EXEMPLE 18
En opérant comme à l'exemple 17, mais avec 3,9 g de dimé- thylamino-1 chloro-2 propane au lieu de diméthylamino-1 chloro-3 propane, on obtient 6,55 g de (diméthylamino-2' propyl)-10 aza-4 phénothiazine sous forme d'huile visqueuse orange bouillant en ma- jeure partie entre 188 - 190 sous 0,5 mm.
Cette base donne : - un oxalate, poudre cristalline jaune pâle, fondant à 180 - un picrate, aiguilles brillantes orangées, fondant à 148 EXEMPLE 19.¯-
On condense 4,4 g de diéthylamino-1 chloro-2 éthane sur
6 g d'aza-4 phénothiazine dans les mêmes conditions qu'à l'exemple
17 et on obtient 6,81 g de diéthylamino-2 éthyl)-10 aza-4 phéno- thiazine sous forme d'huile visqueuse jaune distillant en majeure entre 189 - 193 sous 0,3 - 0,4 mm.
<Desc/Clms Page number 14>
Cette base donne : - un oxalate, petits cristaux jaune pâle, fonçant à 183 .
- un picrate, cristaux oranges, tablettes, fondant àd 141 .
EXEMPLE 20.-
EMI14.1
On , opère dans les ,lêmes conditions que dans 7.' aYelrle 7 1 en remplaçant l'aza-3 ehénothiazine par la même quantité à' lza-4 phénothiazine.
On obtient 7,15 g de bis (dilléthyla:nino)-2', 3' 9rO)YlJ-1O aza - 4 phénothiazine huile jaunâtre très visoueuse distillant en majeure partie entre 196 - 199 sous 0,5 mm de mercure.
EMI14.2
EX'EiIPLl;21. - En opérant comme à l'exemple 17 mais àd partir de 7 g de
EMI14.3
chloro-6 aza-4 phénothiazine, on obtient 8,03 g de (diméthylamino-3 propyl)-10 chloro-5 Ftza-4 -1héi-iot'-hia7,ine, sous forme d'tme huile vis- queuse orange bouillant en majeure partie entre 203 - 209 sous 0,3 - 0,4 mm.
Cette base donne : - un oxalate, cristaux jaune clair brillant, fondant à 206 - un picrate, petites écailles orangées à reflet métali que fondant à 1890, se resolicifiant et fondant nouveau à 196 .
EXMEPLE 22 . -
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 6 g de
EMI14.4
chloro-6 aza-4 ph.,notliiazine., on obtient 6,67 g de (dim6thy12oino- 2' propyl 10 chloro-6 a.za-4 phénothiazine sous forme d'une huile viscueuse orangée distillant en majeure partie entre 192 - 197 sous 0,3 - 0,4 mm.
Cette base donne .
- un oxalate, poudre cristalline jaune pâle fondant à 190 -un picrate, petites aiguilles brillantes jaunes orange de point de fusion (instantané) = 194 - 195 .
EXEMPLE 23
EMI14.5
Fn o!)'5r.nt CO'.uile l'exemple 19 nais .. -),5rtir de 6 de '!.GT'O-6 1'Za-/ oii obtient 7,1.5 de (ril.i-11 1.'nll.UC-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
ëthyl)-10 chloro-6 r. a.za-4 hé:othia.zine sous forme à'wie huile visqueuce orangée distillant en majeure partie entre 205 - 212 sous 0,4 mm
Cette base donne : - un oxalate petites aiguilles brillantes jaune d'or, fondant à 184 - un picrate, longues aiguilles brillantes jaune verdâtre, fondant à 153 .
REVENDICATIONS.
1.- Nouveaux dérivés des azaphénothiazines répondant à la formule générale conventionnelle :
EMI15.2
dans laquelle le symbole :
EMI15.3
EMI15.4
représente un radical orthophenylëne dans lequel l'un des radicaux -CH= est remplacé par un atome d'azote et Q représente un radical basique qui peut être .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.