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La présente invention concerne un procédé de préparation de poly- thiourées de poids moléculaire élevé, de formule : (-R-NH-CS-NH-)n , dans laquelle R représente un reste de formule-Ar- ou -Ar-Z-Ar- portant un groupe sulfonique, et dans laquelle chaque reste R est lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ainsi que leurs sels.
D'autre part -Ar- représente un reste arylène, en particulier un reste phé- nylène, Z une liaison directe ou une liaison pontale, et n un nombre tel que le poids moléculaire du composé soit plus grand que 1000. Ces polythio- urées peuvent être substituées davantage, en particulier aux restes arylè- nes, de préférence par des groupes méthyles, ou en outre par des groupes sulfoniques libres ou estérifiés. Deux restes arylènes liés par une liaison pontale Z peuvent aussi être liés entre eux, chaque fois en position ortho par rapport à Z, par une liaison carbone-carbone.Chaque composé particulier peut aussi contenir des restes R identiques ou différents.
L'invention concerne, en particulier des polythiourées de la for- mule ci-dessus, et leurs sels où R représente un reste substitué par un groupe sulfonique, de formule -Ar- ou-Ar-Z-Ar- dans laquelle -Ar- est un reste phénylène -(1,4) qui, de préférence, ne porte pas d'autres substituants que des groupes sulfoniques ou porte un groupe méthyle, Z représentant une liaison directe ou un reste hydrocarboné bivalent inférieur, surtout les groupes -C#C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- ou les groupes -NE-, -S-, -S-S-, et n un nombre tel que le poids moléculaire se trouve entre 103 et 106.
L'invention concerne aussi la préparation de mélanges desdites polythiourées de différents poids moléculaires.Lespolythiourées de la fora- mule indiquée, dans laquelle R représente un reste de formule :
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et dont le poids moléculaire est entre 10 et 10 ,ou les mélanges de tels composés avec diverses valeurs de n, et les sels de ces polythiourées sont particulièrement intéressants.
Il y a lieu de relever particulièrement le mélange, décrit à l'exemple 2, de polythiourées delà formule définie ci- dessus, R représentant le reste:
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chaque reste diphenylene-disulfonique étant lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ce mélange commençant à se décomposer au-dessus de 300 , ainsi que les sels correspondants-
Les polythiourées de formule définie ci-dessus, dans laquelle R représente un reste de formule :
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et dont le poids moléculaire est entre 103 et 106, ou des mélanges de tels composés avec diverses valeurs de n, et les sels correspondants sont égale- ment intéressants.Il y a lieu de relever le mélange, décrit à l'exemple 1, de polythiourées de formule définie ci-dessus, dans laquelle R représente le reste :
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chaque reste stilbène-disulfonique étant lié au groupement thiourée -NH- CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ce mélange commençant à se décomposer au-dessus de 300 , ainsi que les sels correspondants;
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils ont notamment une action anti-virus prononcée. On peut les employer,comme remèdes, par exemple dans les maladies del'homme et des animaux causées par des virus, comme produits intermédiaires pour la prépa- ration d'autres produits précieux. Ainsi la multiplication du virus de l' influenza ou de la maladie de Newcastle dans des embryons de poulets est arrêtée par lesdits composés à une concentration de 10-6.
Lorsqu'on les administre à des animaux de laboratoires (par exemple à des lapins) il se produit un changement net des tissus et du sang, dans le sens d'un abaisse- ment de la réceptivité aux virus.
On obtient ces nouveaux composés par des méthodes en elles-mêmes connues pour la préparation de thiourées.
On peut par exemple traiter des composés de formule :
H2N-R-NH2 ou
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H 2 N-( -R-NHCSNH-) m R-NH2 dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus et m représente un nombre tel que le poids moléculaire de ce composé ne soit pas supérieur à 1000, par des composés permettant d'obtenir le groupement thiourée -NH-CS- NH- par réaction avec deux groupes aminogènes primaires.On peut par consé- quent faire réagir une amine de formule ci-dessus, par exemple sur un diha- logénure del'acide thiocarbonique, tel que le thiophosgène, de préférence en milieu aqueux, en particulier acide, éventuellement à chaud.
Les substances de départ utilisées suivant l'invention sont connues ou peuvent être obtenues par des méthodes connues en elle-mêmes.Au lieu des amines libres, on peut aussi utiliser, comme substance de départ, les composés qui, dans les conditions réactionnelles , réagissent comme des amines libres. Les acides sulfoniques peuvent aussi être utilisés sous la forme de;leurs sels. Il est également possible de soumettre simultanément di- verses diamines à la réaction indiquée, de sorte qu'il se forme des composés mixtes ou des mélanges. Comme substances de départ, on utilise de préférence celles qui conduisent aux composés désignés ci-dessus comme particulière- ment intéressants.
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Les réactions du présent procédé sont exécutées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou de catalyseurs et/ou d'agents de condensation, à température normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.
Si, suivant le procédé, il se produit des mélanges de polythiou- rées, celles-ci peuventêtre séparées les unes des autres par des méthodes connues,par exemple par des procédés physiques, il peut toutefois être avan- tageux d'utiliser les mélanges comme tels, étant donné qu'ils peuvent possé- der une meilleure activité, par un effet synergique.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient ces nouveaux com- posés sous la forme d'acides sulfoniques libres ou sous la forme de leurs sels. On peut transformer les sels, de manière usuelle, en acides libres ; d'autre part, à partir des acides libres, on peut obtenir les sels corres- pondants d'une manière connue en elle-même, par réaction sur des bases comme les hydroxydes ou les carbonates de métaux, par exemple sur des hydro- xydes alcalins ou alcalino-terreux, ou sur de l'ammoniaque.
Ces nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparation pharmaceutique les renfermant eux ou leurs sels, en mélange avec un excipient organique ou inorganique, ap- proprié pour une application entéral,parentérale ou topique. En tant qu' excipient, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéara- te de magnésium, le talc, les huiles végétales les alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaséline, la oholestérine ou autres excipients connus.Ces préparations pharmaceutiques peuvent se pré- senter par exemple sous la forme de comprimés,de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'é- mulsions.
Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou renferment des subs- tances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants.des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons.Elles peuvent encore renfermer aussi d'autres substances thérapeutiquement précieuses, par exemple des substances antibactérielles ou anti-virus.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci- dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non li- mitatifs qui suivent.Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
Dans 800 cm3 d'eau et en ajoutant 170 cm3 d'une solution binor- male d'hydroxyde de sodium, on dissout 70 g d'acide 4,4'-diaminostilbène- 2,2'-disulfonique, mélange la solution filtrée avec une solution de 160 g d'acétate de sodium dans 800 cm3 d'eau et, tout en agitant ou en vibrant, on ajoute goutte à goutte, au cours d'une heure et demie, 40 g de thiophos- gène dans 360 cm3 d'acétone. On poursuit la réaction pendant 5 heures enco- re ; il se sépare un précipité et le pH tombe à 5. L'examen d'une prise d' essai de ce produit par diazotation et copulation donne des résultats dif- férents de ceux obtenus avec la matière de départ.
On acidifie le mélange réactionnel avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait que tout passe en solution, et l'on ajoute alors 1800 cm3 d'une solution sa- turée de chlorure de sodium. Le précipité formé est séparé par centrifuga tion et séché à 90 .
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Le produit ainsi obtenu, débarrassé de sels et d'impuretés par dialyse contre del'eau, correspond à un mélange de polythiourées de formule :
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chaque reste stilbène-disulfonique étant lié au groupement thiourée -NH-OS- NH- ou à un groupe aminogène libre; c'est une poudre brun-rouge qui, chauffée, commence à se décomposer au-dessus .de 300 . Ce produit est bien solu-' %le dans l'eau, aussi bien sous la forme de l'acide libre que sous la forme de ses sels alcalins, notamment sous la forme de ses sels d'ammonium.
Exemple 2
Dans 70 cm3 d'eau et en ajoutant 34 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on dissout 10 g d'acide benzidine-2-2'-disulfonique, mélange le tout avec une solution de 20 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau et, tout en agitant ou en vibranteajoute goutte à goutte ,au cours de 15 minutes, 5 g de thiophosgène dans 45 cm3 d'acétone. On poursuit la réaction pendant deux heures, temps au bout duquel le pH est tombé à 4 et l'examen d'une prise d'essai de ce produit par diazotation et copulation donne des résultats négatifs. On acidifie au pH 1 la solution réactionnelle avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et ajoute 300 cm3 d'une solution concentrée de chlorure de sodium.
Il se sépare une masse huileuse qui se solidifie après agitation avec de l'acétone. On sépare ce produit, le lave avec un peu d'acétone aqueuse et le sèche sur une plaque en terre cuite.
Le produit ainsi obtenu correspond à un mélange de polythiourées de formule :
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dans laquelle chaque reste diphénylène-disulfonique est lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre ce produit est une pou- dre brun rougeâtre qui commence à se décomposer à partir de 300 .Cette pou- dre est bien soluble dans l'eau sous la forme de sels alcalins et notamment de sels d'ammonium.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of high molecular weight polythioureas of formula: (-R-NH-CS-NH-) n, wherein R represents a residue of formula-Ar- or -Ar-Z- Ar- bearing a sulfonic group, and in which each R residue is bonded to the thiourea group -NH-CS-NH- or to a free aminogenic group, as well as their salts.
On the other hand -Ar- represents an arylene residue, in particular a phenylene residue, Z a direct bond or a bridge bond, and n a number such that the molecular weight of the compound is greater than 1000. These polythioureas may be further substituted, in particular the arylene radicals, preferably by methyl groups, or additionally by free or esterified sulfonic groups. Two arylene residues linked by a bridge bond Z can also be linked together, each time in the ortho position with respect to Z, by a carbon-carbon bond. Each particular compound can also contain identical or different R residues.
The invention relates in particular to polythioureas of the above formula and their salts wherein R represents a residue substituted by a sulfonic group, of the formula -Ar- or-Ar-Z-Ar- in which -Ar- is a phenylene residue - (1,4) which preferably has no substituents other than sulfonic groups or bears a methyl group, Z representing a direct bond or a lower divalent hydrocarbon residue, especially the -C # groups C-, -CH = CH-, -CH2-CH2- or the groups -NE-, -S-, -SS-, and n a number such that the molecular weight is between 103 and 106.
The invention also relates to the preparation of mixtures of said polythioureas of different molecular weights. The polythioureas of the indicated formula, in which R represents a residue of the formula:
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and whose molecular weight is between 10 and 10, or mixtures of such compounds with various values of n, and the salts of such polythioureas are of particular interest.
It should be noted in particular the mixture, described in Example 2, of polythioureas beyond the formula defined above, R representing the remainder:
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each diphenylene-disulfonic residue being bonded to the thiourea group -NH-CS-NH- or to a free aminogenic group, this mixture beginning to decompose above 300, as well as the corresponding salts-
Polythioureas of formula defined above, in which R represents a residue of formula:
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and whose molecular weight is between 103 and 106, or mixtures of such compounds with various values of n, and the corresponding salts are also of interest. Note the mixture, described in Example 1, of polythioureas of formula defined above, in which R represents the remainder:
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each stilbene-disulfonic residue being bonded to the thiourea group -NH- CS-NH- or to a free aminogenic group, this mixture beginning to decompose above 300, as well as the corresponding salts;
These new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have a pronounced anti-virus action. They can be used as remedies, for example in diseases of man and animals caused by viruses, as intermediate products for the preparation of other valuable products. Thus the multiplication of the influenza virus or Newcastle disease in chicken embryos is stopped by said compounds at a concentration of 10-6.
When administered to laboratory animals (eg rabbits) there is a marked change in tissue and blood, in the direction of decreased susceptibility to viruses.
These new compounds are obtained by methods known per se for the preparation of thioureas.
It is possible, for example, to treat compounds of formula:
H2N-R-NH2 or
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H 2 N- (-R-NHCSNH-) m R-NH2 in which R has the meaning given above and m represents a number such that the molecular weight of this compound is not greater than 1000, by compounds allowing d 'obtaining the thiourea group -NH-CS- NH- by reaction with two primary aminogenic groups. An amine of the above formula can therefore be reacted, for example with a thiocarbonic acid dichenide, such as thiophosgene, preferably in aqueous medium, in particular acidic, optionally hot.
The starting substances used according to the invention are known or can be obtained by methods known per se.Instead of free amines, it is also possible to use, as starting substance, the compounds which, under the reaction conditions, react. like free amines. Sulfonic acids can also be used in the form of their salts. It is also possible to simultaneously subject various diamines to the reaction indicated, so that mixed compounds or mixtures are formed. As starting materials, preference is given to using those which lead to the compounds designated above as particularly interesting.
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The reactions of the present process are carried out in the presence or absence of diluting agents and / or catalysts and / or condensing agents, at normal temperature or at elevated temperature, in the open air or in a closed vessel. , under pressure.
If, depending on the process, mixtures of polymers occur, these can be separated from each other by known methods, for example by physical methods, it may however be advantageous to use the mixtures as such, since they may have better activity, by a synergistic effect.
Depending on the procedure used, these new compounds are obtained in the form of free sulphonic acids or in the form of their salts. The salts can be converted, in the usual way, into free acids; on the other hand, from the free acids, the corresponding salts can be obtained in a manner known per se, by reaction with bases such as metal hydroxides or carbonates, for example with hydroxides alkaline or alkaline earth, or on ammonia.
These novel compounds can be used as medicaments, for example in the form of a pharmaceutical preparation containing them or their salts, in admixture with an organic or inorganic excipient, suitable for enteral, parenteral or topical application. Substances which do not react with the new compounds are envisaged as excipients, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols. , gums, polyalkylene glycols, vaseline, oholesterin or other known excipients. These pharmaceutical preparations may be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form. state of solutions, suspensions or emulsions.
Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts serving to vary the osmotic pressure or buffers. They can also contain d other therapeutically valuable substances, for example antibacterial or anti-virus substances.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the following nonlimiting examples. In these examples, temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1
In 800 cm3 of water and adding 170 cm3 of a binary solution of sodium hydroxide, 70 g of 4,4'-diaminostilbene-2,2'-disulfonic acid are dissolved, the filtered solution is mixed with a solution of 160 g of sodium acetate in 800 cm3 of water and, while stirring or vibrating, is added dropwise, over the course of an hour and a half, 40 g of thiophos- gene in 360 cm3 of 'acetone. The reaction is continued for a further 5 hours; a precipitate separates and the pH drops to 5. Examination of a test portion of this product by diazotization and coupling gives results different from those obtained with the starting material.
The reaction mixture is acidified with 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid so that everything goes into solution, and 1800 cm3 of saturated sodium chloride solution is then added. The precipitate formed is separated by centrifugation and dried at 90 °.
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The product thus obtained, freed from salts and impurities by dialysis against water, corresponds to a mixture of polythioureas of formula:
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each stilbene-disulfonic residue being bonded to the thiourea group -NH-OS-NH- or to a free aminogenic group; it is a brownish-red powder which, when heated, begins to decompose above 300. This product is well soluble in water, both in the form of the free acid and in the form of its alkali salts, in particular in the form of its ammonium salts.
Example 2
In 70 cm3 of water and adding 34 cm3 of a binormal solution of sodium hydroxide, 10 g of benzidine-2-2'-disulfonic acid are dissolved, mixed with a solution of 20 g of acetate of sodium in 100 cm3 of water and, while stirring or vibrating, add dropwise, over 15 minutes, 5 g of thiophosgene in 45 cm3 of acetone. The reaction is continued for two hours, after which time the pH has fallen to 4 and the examination of a test portion of this product by diazotization and coupling gives negative results. The reaction solution is acidified to pH 1 with 10 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 300 cm3 of a concentrated solution of sodium chloride is added.
An oily mass separates which solidifies after stirring with acetone. This product is separated, washed with a little aqueous acetone and dried on a terracotta plate.
The product thus obtained corresponds to a mixture of polythioureas of formula:
EMI4.2
in which each diphenylene-disulfonic residue is bonded to the thiourea group -NH-CS-NH- or to a free aminogenic group this product is a reddish brown powder which begins to decompose from 300. This powder is well soluble in water in the form of alkali salts and in particular of ammonium salts.
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