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PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU.DERIVE DE.LA BENZALACETONE'NITREE EN ORTHO,' META.ET/OU PARA .ET-DERIVE OBTENU'PAR CE PROCEDE.
La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la benzalacétone nitrée en ortho, meta et/ou para et concerne, en particulier, la préparation de la thiosemicarbazone de la benzalacétone nitrée en ortho, méta et/ou parao
On sait que les cétones aromatiques non saturées ou chalcones possèdent des propriétés bactériostatiques intéressantes, notamment vis-à- vis du bacille de Koch (voir, par exemple, à ce sujet - Journ. Chem. Soc.
London - 1947 - P. 1419-20, Arch. Biochem - 16 - 1948 - p. 423-35; Natur- forschung - 3 b.- 1948 - po 163-171). De plus, les travaux de Domagk et ses collaborateurs (Naturwissenschaften - 33 - 1946 - po 315) ont montré que les thiosemicarbazones des aldéhydes-cétones'cycliques possèdent des propriétés bactériostatiques vis-à-vis du bacille de Koch.
Enfin, FRAHM & LEMBKE (Zentrallblatt für Bakteriologie 154 P. 315 à 324 - 1949) ont mon- tré que la thiosemicarbazone de la benzalacétcne possède une action inhi- bitrice du développement du bacille de Kocho
Comme on pouvait s'y attendre, la thiosemicarbazone de la pa- ra-nitrobenzalacétone possède également, ainsi que les demandeurs ont pu le constater, une action inhibitrice du développement du bacille de Koch.
Les demandeurs ont trouvé également-que la thiosemicarbazone de-la para-nitrobenzalacétone est active sur les Bacterium Brucellaeo On sait (Florey et ses collaborateurs - Oxford Médical Publications - année 1949) que les antibiotiques agissent de façon sélective soit sur le bacille de Koch, soit sur les Brucellaeo Ainsi, in vivo, la streptomycine inhibe le développement du bacille de Koch et est sans action sur le Bacterium Brucella Abortuso De plus, d'autres antibiotiques, tels que l'hemipyocyani- ne, la quercétine et la subtilisine sont actives sur le Bacterium Brucella
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Abortus et sont sans action sur le bacille de koch.
Il s'ensuit donc que la découverte faite par les demandeurs de l'action bactériostatique de la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone ne pouvait logiquement ê- tre prévue, étant donné l'action de cette thiosemicarbazone sur le Mycobac- terium Tuberculosis.
La thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone se révèle intéressante pour le traitement de la Brucellose, maladie qui se caractéri- se chez la vache par l'avortement.
Le tableau suivant rend compte des résultats constatés lors d'essais d'inhibition de la croissance du Bacterium Abortus Infectiosi par la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone en fonction du nombre de germes, de la concentration de la substance active et du temps de culture.
TABLEAU
EMI2.1
<tb> Nombre <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> mgr <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> thiosemicarbazone.
<tb> de <SEP> ger-
<tb>
<tb> mes <SEP> par
<tb> :ce <SEP> de
<tb>
<tb> : <SEP> bouillon: <SEP>
<tb>
EMI2.2
: de cul- 2,5 1, 2 : 0, 6 : 0, 3 : 0,15 : 0,075 0,037 0,018 0, 009:
K: 0 ture. ô --------...------------------------------------------------------------
EMI2.3
<tb> Après <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> 108 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb>
<tb> 107 <SEP> @ <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb>
EMI2.4
10 - ---- - + + + o-:+ 105 ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ . ¯ , 10 i , i , 103 - e - a - : - e - ,-,-
EMI2.5
<tb> 102
<tb>
EMI2.6
g¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯---------------------------------
EMI2.7
<tb> Après <SEP> 48 <SEP> heures
<tb>
EMI2.8
10 8 + + 1 g + 1 g + 1 , + : , + + + + o-ô+
EMI2.9
<tb> 107
<tb>
EMI2.10
10 - o + e + : + + + + + i O - O 1 + 105 ¯ , , , , qu + + s-:t 10 4 - : - O t * + :
O + + + + + e-:'!" 1V ¯ O , O ¯ , O O + O O , + + + + + o-:+ 10 ¯ O O + , O O + , O O + + + + + o-:+ t--------------------------------------------------------------------
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EMI3.1
<tb> Après <SEP> 72 <SEP> heures
<tb>
EMI3.2
100 + + . , + + + . O o O @ +
EMI3.3
<tb> 107
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> +. <SEP> +
<tb>
EMI3.4
106 O O O O 10 i z ¯ Q + g + + + + + + + ¯ g g g + 10 4 É Î Î Î + + + É 103 - : - g t + t i + + + + + + .-;+ 10 0 g e ¯ O ¯ O e Q + O o + O o + O g O + O o + O o g + O o 1 + O o O o + O 0 o O O O e O e O e o o O o O O O o 9 o O o
Dans ce tableau - signifie qu'il y a inhibition de la croissance du bacille; + signifie que¯la croissance du bacile n'est pas inhibée ;
K désigne un bouillon-témoin, auquel n'ont pas été additionnés de germes; 0 désigne un bouillon-témoin sans substance active.
On remarquera notamment que pour se manifester, l'action inhi- bitrice de la thiosemicarbazone de la paranitrobenzalacétone sur le Bacte- rium Abortus Infectiosi nécessite une certaine concentration de la substan- ce active, qui dépend de la concentration des germes et de la durée d'ac- tion.
Les thiosemicarbazones de benzalacétones nitrées en ortho, méta et/ou para se préparent, suivant l'invention, en faisant réagir de la thio- semicarbazide sur de la benzalacétone nitrée.
Suivant un mode d'exécution du procédé selon l'invention, on pré- pare les thiosemicarbazones de benzalacétones nitrées par réaction de thio- semicarbazide et de nitrobenzalacétone dissoutes dans un solvant organique, tel que l'acide acétique glacial ou l'alcool éthylique.
Suivant un autre mode d'exécution du procédé selon l'invention, on fait réagir de la thiosemicarbazide sur de la benzalacétone nitrée en solution éthanolique saturée à 60-70 Ci Dans ce dernier cas, on mélange, de
EMI3.5
préférence, une solution.'éthanolique saturée à 60-7C C de benzalacétone ni- trée à une solution aqueuse saturée à 90 C de thiosemicarbazide, puis on chauffe le mélange des solutions en question au bain-marie et on le refroi- dit ensuite lentement jusqu'à une température inférieure à 0 C, en mainte- nant le milieu réactionnel à cette dernière température jusqu'à fin de cris- tallisation.
L'invention concerne également les thiosemicarbazones de benzal- acétone nitrée en ortho, meta et/ou para, ainsi que les compositions de matières thérapeutiquement actives, contenant au moins une telle thiosemi- carbazone.
D'autres particularités et détails de l'invention apparaîtront au cours de la description de quelques modes opératoires du procédé suivant l'invention, étant entendu que.ces exemples ne sont nullement limitatifs.
EXEMPLE 1.
On met 1,5 gr. d'ortho-nitrobenzalacétone en solution dans 10 cc d'alcool éthylique absolu. A cette solution, on ajoute 0,71 gr de thiosemi- carbazide dissoute dans 5 ce d'eau chaude. Après une demi-heure de chauffage
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sous reflux, il s'est formé un précipité jaune clair de thiosemicarbazone d'ortho-nitrobenzalacétone, qui est recristallisé dans l'alcool éthylique chaud.
EXEMPLE 2.
On dissout 1,5 gr. de para-nitrobenzalacétone dans 20 ce d'aci- de acétique glacial. A la solution obtenue, on ajoute 0,71 gr de thiosemi- carbazide dissoute dans 5 ce d'acide acétique glacial. Le mélange est chauf- fé sous reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement, le précipité de thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone, fondant à 238 - 240 C, est recristallisé dans l'alcool éthylique.
EXEMPLE 3.
On opère comme dans l'exemple 2, si ce n'est que la para-nitro- benzalacétone et la thiosemicarbazide sont toutes deux dissoutes dans de l'alcool éthylique absolu.
EXEMPLE 4.
On dissout 191 gr de 3-nitro-benzalacétone, préparée selon Vör- lander (Ann- 299- p. 1293) dans de l'éthanol à 95 Bé, de manière à obtenir une solution saturée à 60 - 70 C.A cette solution, on ajoute une solution saturée de thiosemicarbazide dissoute dans de l'eau à 90 C. Le mélange des deux solutions susmentionnées est chauffé au bain-marie pendant une demi- heure, puis refroidi lentement jusqu'à température ambiante. A ce moment la solution prend une coloration jaune. On la refroidit alors jusqu'à -4 C et on la maintient à cette température jusqu'à fin de cristallisation.
Les cristaux obtenus sont essorés, recristallisés dans l'alcool éthylique et séchés sous vide. Ces cristaux fondent à 22l-223 C.
La réaction d'obtention de la thiosemicarbazone de 3-nitrobenzal - acétone peut se schématiser comme suit
EMI4.1
3-nitrobenzalacétone thiosemicarbazide
EMI4.2
thiosemicarbazone de la 3-nitrobenzalacétone
On donnera ci-après quelques exemples de compositions de ma- tières contenant de la thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone, sous forme de crayons vaginaux ou d'onguents pour le traitement de la Brucellose chez les animaux.
FORMULE 1 - onguent.
- thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 1,32 gr - alcool laurique sulfoné 3,5 gr - talc 0,2 gr - vaseline de paraffine liquide 46,25 gr - Eau q.s. pour 100 gr FORMULE 2 - crayon vaginal.
- thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - gélatine 0,2 gr - amidon soluble 0,4 gr
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- glycérine 0,9 gr - sirop simple 1,5 gr FORMULES - crayon vaginal.
- thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - amidon soluble 0,4 gr - Postonal ou oxyde d'éthylène polymérisé 1,2 gr - paraffine solide fondant à 52 C 0,4 gr FORMULE 4 - crayon vaginal.
- thiosemicarbazone de la para-nitrobenzalacétone 3,3 gr - Postonal q.s. ad 5,4 gr.
Il est évident que l'invention n'est pas exclusivement limitée aux modes opératoires décrits ci-dessus, ni aux exemples de compositions de matières susindiqués, et que bien des modifications peuvent y être appor- tées, à condition que ces modifications ne soient pas en contradiction avec l'objet des revendications suivantes.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation d'un nouveau.dérivé de la benzalacé- .tone nitrée en ortho, meta et/ou para, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thiosemicarbazide et de la nitro-benzalacétone.
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PROCESS FOR PREPARING A NEW.DERIVE OF.LA BENZALACETONE'NITREE IN ORTHO, 'META.ET/OU PARA .ET-DERIVE OBTAINED' BY THIS PROCEDURE.
The present invention relates to a process for preparing a novel derivative of benzalacetone nitrated in ortho, meta and / or para and relates, in particular, to the preparation of thiosemicarbazone of benzalacetone nitrated in ortho, meta and / or parao
It is known that unsaturated aromatic ketones or chalcones have interesting bacteriostatic properties, in particular vis-à-vis Koch's bacillus (see, for example, on this subject - Journ. Chem. Soc.
London - 1947 - P. 1419-20, Arch. Biochem - 16 - 1948 - p. 423-35; Natur- forschung - 3 b. - 1948 - po 163-171). In addition, the work of Domagk and his colleagues (Naturwissenschaften - 33 - 1946 - po 315) has shown that the thiosemicarbazones of cyclic aldehydes-ketones have bacteriostatic properties with respect to Koch's bacillus.
Finally, FRAHM & LEMBKE (Zentrallblatt für Bakteriologie 154 P. 315 to 324 - 1949) have shown that the thiosemicarbazone of benzalacétcne has an inhibiting action in the development of the Kocho bacillus.
As might be expected, the thiosemicarbazone of para-nitrobenzalacetone also has, as applicants have found, an inhibitory action on the development of Koch's bacillus.
The applicants have also found that the para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone is active on Bacterium Brucellaeo. It is known (Florey et al. - Oxford Medical Publications - year 1949) that antibiotics act selectively either on Koch's bacillus, either on Brucellaeo Thus, in vivo, streptomycin inhibits the development of Koch's bacillus and has no action on Bacterium Brucella Abortuso In addition, other antibiotics, such as hemipyocyanine, quercetin and subtilisin are active on Bacterium Brucella
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Abortus and have no effect on the koch bacillus.
It follows therefore that the discovery made by the applicants of the bacteriostatic action of the thiosemicarbazone of para-nitrobenzalacetone could not logically be foreseen, given the action of this thiosemicarbazone on Mycobacterium Tuberculosis.
Para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone is of interest for the treatment of brucellosis, a disease which is characterized in cows by abortion.
The following table gives an account of the results observed during tests of inhibition of the growth of Bacterium Abortus Infectiosi by the thiosemicarbazone of para-nitrobenzalacetone according to the number of germs, the concentration of the active substance and the culture time.
BOARD
EMI2.1
<tb> Number <SEP> Concentration <SEP> in <SEP> mgr <SEP>% <SEP> of <SEP> the <SEP> thiosemicarbazone.
<tb> from <SEP> ger-
<tb>
<tb> my <SEP> by
<tb>: this <SEP> of
<tb>
<tb>: <SEP> broth: <SEP>
<tb>
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: de cul- 2.5 1, 2: 0, 6: 0, 3: 0.15: 0.075 0.037 0.018 0, 009:
K: 0 ture. ô --------...-------------------------------------- ----------------------
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<tb> After <SEP> 24 <SEP> hours
<tb> 108 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb>
<tb> 107 <SEP> @ <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> @
<tb>
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10 - ---- - + + + o -: + 105 ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯. ¯, 10 i, i, 103 - e - a -: - e -, -, -
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<tb> 102
<tb>
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g¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ----------------- ----------------
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<tb> After <SEP> 48 <SEP> hours
<tb>
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10 8 + + 1 g + 1 g + 1, +:, + + + + o-ô +
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<tb> 107
<tb>
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10 - o + e +: + + + + + i O - O 1 + 105 ¯,,,, qu + + s-: t 10 4 -: - O t * +:
O + + + + + e-: '! "1V ¯ O, O ¯, OO + OO, + + + + + o -: + 10 ¯ OO +, OO +, OO + + + + + o -: + t ------------------------------------------------- -------------------
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EMI3.1
<tb> After <SEP> 72 <SEP> hours
<tb>
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100 + +. , + + +. O o O @ +
EMI3.3
<tb> 107
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> +. <SEP> +
<tb>
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106 OOOO 10 iz ¯ Q + g + + + + + + + ¯ ggg + 10 4 É Î Î Î + + + É 103 -: - gt + ti + + + + + + .-; + 10 0 ge ¯ O ¯ O e Q + O o + O o + O g O + O o + O og + O o 1 + O o O o + O 0 o OOO e O e O eoo O o OOO o 9 o O o
In this table - means that there is inhibition of the growth of the bacillus; + means that the growth of the bacillus is not inhibited;
K denotes a control broth to which no germs have been added; 0 denotes a control broth without active substance.
It will be noted in particular that in order to manifest itself, the inhibiting action of the thiosemicarbazone of paranitrobenzalacetone on Bacterium Abortus Infectiosi requires a certain concentration of the active substance, which depends on the concentration of germs and the duration of the reaction. 'action.
Ortho, meta and / or para nitrated benzalacetone thiosemicarbazones are prepared, according to the invention, by reacting thio-semicarbazide with nitrated benzalacetone.
According to one embodiment of the process according to the invention, the thiosemicarbazones of nitrated benzalacetones are prepared by reaction of thiosemicarbazide and of nitrobenzalacetone dissolved in an organic solvent, such as glacial acetic acid or ethyl alcohol.
According to another embodiment of the process according to the invention, thiosemicarbazide is reacted with nitrated benzalacetone in saturated ethanolic solution at 60-70 Ci. In the latter case, mixing is carried out,
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preferably a 60-7C C saturated ethanolic solution of benzalacetone entered into a 90 C saturated aqueous solution of thiosemicarbazide, then the mixture of the solutions in question is heated in a water bath and then cooled slowly. down to a temperature below 0 ° C., keeping the reaction medium at the latter temperature until crystallization is complete.
The invention also relates to thiosemicarbazones of benzalacetone nitrated in ortho, meta and / or para, as well as compositions of therapeutically active materials, containing at least one such thiosemi-carbazone.
Other features and details of the invention will emerge during the description of some operating modes of the process according to the invention, it being understood that these examples are in no way limiting.
EXAMPLE 1.
We put 1.5 gr. ortho-nitrobenzalacetone dissolved in 10 cc of absolute ethyl alcohol. To this solution is added 0.71 g of thiosemi-carbazide dissolved in 5 cc of hot water. After half an hour of heating
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under reflux, a light yellow precipitate of ortho-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone has formed, which is recrystallized from hot ethyl alcohol.
EXAMPLE 2.
1.5 gr is dissolved. of para-nitrobenzalacetone in 20 cc of glacial acetic acid. To the solution obtained is added 0.71 g of thiosemi-carbazide dissolved in 5 cc of glacial acetic acid. The mixture is heated under reflux for 15 minutes. After cooling, the thiosemicarbazone precipitate of para-nitrobenzalacetone, melting at 238-240 ° C., is recrystallized from ethyl alcohol.
EXAMPLE 3.
The procedure is as in Example 2, except that the para-nitro-benzalacetone and the thiosemicarbazide are both dissolved in absolute ethyl alcohol.
EXAMPLE 4.
191 g of 3-nitro-benzalacetone, prepared according to Vörlander (Ann-299- p. 1293) are dissolved in 95 Bé ethanol, so as to obtain a saturated solution at 60-70 ° C. This solution is then obtained. adds a saturated solution of thiosemicarbazide dissolved in water at 90 C. The mixture of the two above-mentioned solutions is heated in a water bath for half an hour, then slowly cooled to room temperature. At this time the solution takes on a yellow color. It is then cooled down to -4 ° C. and it is maintained at this temperature until the end of crystallization.
The crystals obtained are drained, recrystallized from ethyl alcohol and dried under vacuum. These crystals melt at 22l-223 C.
The reaction for obtaining thiosemicarbazone from 3-nitrobenzal - acetone can be schematized as follows
EMI4.1
3-nitrobenzalacetone thiosemicarbazide
EMI4.2
3-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone
Some examples of compositions of matter containing para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone, in the form of vaginal pencils or ointments for the treatment of brucellosis in animals, will be given below.
FORMULA 1 - ointment.
- para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone 1.32 gr - sulphonated lauryl alcohol 3.5 gr - talc 0.2 gr - liquid paraffin petroleum 46.25 gr - Water q.s. per 100 gr FORMULA 2 - vaginal pencil.
- para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone 3.3 gr - gelatin 0.2 gr - soluble starch 0.4 gr
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- glycerin 0.9 gr - simple syrup 1.5 gr FORMULAS - vaginal pencil.
- thiosemicarbazone of para-nitrobenzalacetone 3.3 gr - soluble starch 0.4 gr - Postonal or polymerized ethylene oxide 1.2 gr - solid paraffin melting at 52 C 0.4 gr FORMULA 4 - vaginal pencil.
- para-nitrobenzalacetone thiosemicarbazone 3.3 gr - Postonal q.s. ad 5.4 gr.
It is obvious that the invention is not exclusively limited to the procedures described above, nor to the examples of compositions of matter indicated above, and that many modifications can be made thereto, provided that these modifications are not. in contradiction with the object of the following claims.
CLAIMS.
1. Process for the preparation of a nouveau.dérivé de la benzalacé- .tone nitrated to ortho, meta and / or para, characterized in that thiosemicarbazide and nitro-benzalacetone are reacted.