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Procédé de préparation de la 2-sulïanilai.dopyrazine et de ses dérivés.
Cette invention concerne la préparation de composés hétérocycliques tels que la 2-sulfanilamidopyrazine, qui est un produit de traitement sulfoné utile, et de ses dérivés, par. la condensation de la sulfanilamide avec un élé- ment du groupe comprenant les composés de la p yrazine qui renferment un substituant balogéné, réactif fixé sur un atome de ,carbone du noyau de cet élément, en présence d'une base appropriée, et la liaison résultante d'un atome de carbone du noyau hétérocyclique avec l'azote de la sulfanilamide.
Le procédé suivant l'invention permet la prépa- ration de la 2-sulfanilamidopyrazine en une seule -opération, tandis,.que les deux procédés de préparation connus exigent deux ou trois opérations. L'un de ces'procédés antérieurs consiste
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à faire réagir tout d'abord de la 2-chlorop yrazine avec de l'acétylsulfanilamide, Qa qui donne avec un faible rendement .de la 2-(N-acétylslîanilamido )pyrazine. Pour'l'obtention du produit sulfoné utile formé par la 2-sulfanilemidopyxazine à partir du produit résultant de la première opération de ce
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procédé, il faut ewoir recours à une deuxième opération, en l'espèce la désacétylation de la 2-(I4-acétylsulanilamido) pyrazine. La Demanderesse a constaté que le rendement total en 2-sulfanilamidop yrazine de ce procédé est d'environ 16,5 %.
L'autre procédé antérieur précité employé pour la préparation de la 2-sulfanilamidopyrazine, comporte les trois opérations suivantes . 1) Conversion de la 2-chlorop yrazine en 2-aminopyrazine,; 2) Réaction de la 2-aminopyrazine avec
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le chlorure d'acétesuifeuilyle, ce qui donne de même la 2=(N4-acétylsulianilamîdo )pyraine; 3) Désacétylation du composé de 2-(N4-acétylsulfanilamido )pyrazine en 2- sulfanilamidopyiazinea La Demanderesse a constaté que le rendement total de ce procédé en 2-sulfanilamidopyrazine était de 40 % environ.
Avec le mode opératoire et le procédé suivant la, présente invention, on a constaté qu'une pyrazine 2-halogénée peut être convertie directement, en une seule opération, en
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2-sulfanilamidopyrazine avec un rendement très supérieur au meilleur rendement obtenu avec l'un ou l'autre des deux procédés antérieurs.
Les opérations suivant ce nouveau procédé sont les suivantes : On fait réagir un mélange d'une base ap- propriée et d'une sulfanilamide avec une pyxazine 2-halogénée par chauffage à une température 'de préférence légèrement supé- rieure au point de fusion de la sulfanilamide, on refroidit le composé résultant jusqu'à ce qu'il soit solidifié, on dissout le composé solidifié pour former une solution aqueuse,
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on neutralise cette solution avec un acide approprié, et on refroidit la solution neutralisée résultante avant de recueil- lir les cristaux formés '.lors de la neutralisation. Ces cristaux, formés principalement par de la 2-sulfanilamido- pyrazine, peuvent être recueillis et séchés. On peut ensuite les soumettre à un procédé d'épuration pour l'obtention d'un produit pur.
Il se dégage au cours de la réaction de l'acide chlorhydrique, et on utilise par conséquent une base appropriée pour la neutralisation de cet acide libéré.On a constaté que le carbonate de potassium était parfaitement indiqué à cet effet, quoiqu'il soit également possible d'utiliser d'autres bases appropriées, telles .que le carbonate de sodium .
On a découvert que l'utilisation d'un catalyseur métallique était souhaitable dans certains cas, quoiqu'elle ne soit pas indispensable au procédé. La réaction entre la pyrazine 2-halogénée et la sulfanilamide se déroule sans la présence d'un catalyseur, mais le rendement en 2-sulfanila- midopyrazine est apparemment un peu inférieur, et la réaction semble elle-même se dérouler plus lentement. Par contre, le produit brut obtenu sans catalyseur semble être'plus pur, et il est également plus facile à épurer que le produit brut obtenu en présence d'un catalyseur.
La température préférée de ce procédé est légère- ment supérieure au point de fusion de la sulfanilamide. On a constaté qu'elle se situe normalement entre les limites de
165 et 175 0. La réaction a certainement lieu dans une gamme plus étendue de températures, mais elle semble se dérouler plus avantageusement aux températures situées entre les limites précitées.
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A la lecture des exemples spécifiques donnés plus loin, on verra que le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine est exprimé en parties en poids par rapport aux différents réactifs utilisés. Il semble exister un rapport optimum entre les poids de 2-chloropyrazine, de'sulfanilamide et de carbo- nate de potassium, lorsque ces poids se présentent respecti- vement et sensiblement dans les rapports moléculaires de
1 : 1 1/2 1 1/2.
Quoique la signification exacte du rapport molé- culaire n'ait pas été déterminée par la Demanderesse au point de vue physico-chimique, il est évident que ce cô-té de l'invention est très important. La création d'un procédé en une seule opération, pour la production d'un composé hété- rocyclique tel que la 2-sulfanilamidopyrazine, constitue un progrès considérable, mais la valeur du procédé en une seule opération est bien plus grande encore s'il est également possible de réaliser un rendement très supérieur à celui des procédés connus à deux ou trois opérations.
L'importance du maintien d'un rapport optimum entre les poids des différents réactifs ressort clairement des exemples indiqués plus loin. Dans le premier exemple, dans lequel les trois réactifs sont utilisés avec un rapport moléculaire de 1 : 1 , le'rendement total est inférieur à celui du procédé antérieur en trois opérations décrit précédemment.Par - contre, si on utilise suivant le deuxième exemple ce qui semble être approximativement le rapport moléculaire le plus favorable, le rendement total devient supérieur au rendement le plus favorable des deux procédés antérieurs.
Le troisième exemple indique que le rendement total n'est pas appréciable,- ment augmenté lorsqu'on passe du rapport moléculaire des
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réactifs, de, 1 : 1 Z/2 : 11/2, au rapport moléculaire de 1 : 2 : 2, entre la 2-chloropyiazine, la sulfanilamide et le carbonate de potassium. Le quatrième exemple montre l'effet obtenu lorsque la réaction est mise en oeuvre en l'absence d'un catalyseur. Le cinquième exemple indique l'effet obtenu lorsqu'on remplace le carbonate de potassium par le carbonate de sodium. Le sixième exemple indique la préparation d'un
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dérivé de la 2-sulfanilamidopy::cazine, en l'espèce de la 2- sulTanilamido-6-aminopyrazine.
En dehors des exemples donnés plus loin, le tableau suivant présente un ensemble de valeurs indiquant l'effet,
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sur le rendement en 2-sulfanilamidopyrazüae brute et pure, des modifications-du poids de la 2-chloropyrazine, de la sulfanilamide et du carbonatede potassium:
Effet-du rapport moléculaire des réactifs
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sur le rendement ,en 2-snlfanilemidopyTazine
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<tb> Rapport <SEP> moléculaire <SEP> des <SEP> réactifs: <SEP> 'Rendement <SEP> en <SEP> Rendement <SEP> en
<tb>
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2-chloropyrazine ssulfanilamide : 2-sulfanilamado- 2-sulfanilamido-'
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<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> pyrazine <SEP> brute*' <SEP> pyrazine <SEP> pure <SEP> ' <SEP>
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<tb> A <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 58,4 <SEP> % <SEP> SI,2 <SEP> %
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<tb> B, <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 11/4 <SEP> : <SEP> 11/4 <SEP> ou <SEP> 0,8:1:1 <SEP> 65,1 <SEP> % <SEP> 41,1 <SEP> %
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<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 11/1 <SEP> : <SEP> il <SEP> /µ <SEP> ou <SEP> 0,66:1:1 <SEP> 70,8 <SEP> % <SEP> 45,6 <SEP> % <SEP>
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<tb> D <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 13/4 <SEP> : <SEP> 13/4 <SEP> ou <SEP> 0,57:1:1 <SEP> 67,7% <SEP> 44,1 <SEP> % <SEP>
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<tb>
<tb>
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<tb> E <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> ou <SEP> 0,5 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 74,4 <SEP> 46,9 <SEP> %
<tb>
<tb>
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<tb> F <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 21/2 <SEP> 2'1/2 <SEP> ou <SEP> 0,4 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 78,9% <SEP> 47,5 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> G <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3/4 <SEP> :
<SEP> 3/4 <SEP> 47,1% <SEP> 24,5 <SEP> % <SEP>
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@ Le -rendement est calculé par rapport au réactif,
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formé par la 2-chloropyrszine.
Quoique les exemples n'indiquent que l'emploi de la 2-chloropyrazine et de la 2-bromo-5-aminopyrazine, on peut
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-également utiliser une pyrazine halogénée quelconque. La substitution d'un équivalent chimique de ce genre rentre dans le cadre de l'invention, et les composes de cet ordre peuvent être substitues dans les exemples ci-après simplement par un choix tel des poids de ces substances que le rapport moléculaire reste le même. De plus, on a constate que dans ces exemples, le carbonate de sodium peut être substitué au carbonate de potassium, à condition qu'on observe les mêmes précautions.Cependant, lorsqu'on substitue le carbonate de sodium au carbonate de potassium, le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine est considérablement réduit .
Il est certain qu'on pourrait également utiliser d'autres bases appropriées, telles que la soude, etc.,..
Les exemples qui suivent ne sont qu'une explication plus détaillée du principe de l'invention, et il est bien entendu que celle-ci n(est en aucune manière limitée aux détails de mise en oeuvre.
Exemple 1 'On mélange 17,2 gr (0,1 molécule-gramme) de sulfa- nilamide, 13,8 gr (0,1 mol. gr.) de carbonate de potassium , anhydre et 1 gr de'cuivre pulvérulent, et on introduit le ' mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique.et , d'un condenseur de reflux. On ajoute 11,5 gr (0,1 mol.-gr.) de 2-chloropyrazine et on chauffe le mélange entre 170 et 175 0. dans un bain dlhuile pendant quatre heures environ, en agitant le mélange pendant toute la réaction.On laisse refroidir le liquide brun épais obtenu, qui se solidifie. On dissout le produit solide dans 180 cm3 d'eau et'on traite la solution résultante avec du charbon de bois décolorant, après quoi on filtre.
On neutralise le filtrat brun foncé par addition d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit soigneusement,
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et on recueille le produit solide pour le sécher. Ce produit pèse 14,6 gr et il se présente sous la forme d'une poudre brune, dont.le point de fusion se situe entre 250 et 252 C
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(avec décomposition). Ce rendement en 2-sulfanilamidopyrazine brute équivaut à 58,4 % du rendement théoriquement possible.
Pour l'épuration du produit, on le dissout dans un mélange de 25 cm3 de soude.concentrée, de 150 cm3 d'eau
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et de lffl cm3 d'éttanol . On traite la solution résultante avec 10 gr de charbon- de bois décolorant, et on filtre. On neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré.
Après avoir soigneusement refroidi, on recueille le produit solide et on le sèche. Il pèse 10,3 gr et se présente à l'état de cristaux bruns.'On soumet à nouveau ces cristaux à l'épuration qui vient d'être décrite, et on obtient 7,8 gr de cristaux de couleur crème, dont le point de fusion se situe entre 252 et 2549 C avec décomposition. Il ne résulte aucun abaissement du point de fusion en mélangeant ce produit avec un échantillon authentique de 2-sulfanilamidopyrazine.
Par diazotation on obtient lrindication de la couleur de la
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2-sulfanilamidopy.razine avec le dichloxhydxate de N-(l'-naphtyl) éthylènediamine. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine pure est de 31,2 %.
Ex3emple 2
On mélange 25,8 gr (0,15 mol. gr) de sulfanilamide, 20,7 gr (0,15 mol.-gr) de carbonate de potassium anhydre et 1,0 gr de cuivre pulvérulent et l'on introduit ce mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique et d'un, condenseur. On ajoute 11,5 gr (0,10 mol.-gr) de 2- chloropyrazine 'et on chauffe le mélange entre 168 et 175 C dans un bain d'huile pendant quatre heures environ, en agitant le mélange pendant toute la réaction. On laisse
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refroidir le liquide brun épais, qui se solidifie. On dissout ce produit solide dans 180 cm3 d'eau, et en filtre la solution pour éliminer le cuivre.- On ajoute au filtrat 180 cm3 d'éthanol, puis 18 cm3 d'acide chlorhydrique concentre ce qui suffit pour la neutralisation.
On refroidit soigneusement et on recueille le produit solide pour le sécher. Il pèse 17,7 gr et se présente à l'état de cristaux bruns dont le point de fusion se situe entre 249 et 2522 C avec décomposition. Ce rendement en 2-sulfanilamidopyazine brute équivaut à 70,8 % du rendement théoriquement possible.
Pour épurer le produit, on le dissout dans un mélange de 30 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et de
180 cm3 d'eau. On traite la solution résultante avec 12 gr de charbon de bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat 180 cm3 d'éthanol, puis une quantité d'acide chlorhydrique concentré suffisante pour le neutraliser. Après avoir soigneusement refroidi le produit solide, on le recueille pour le sécher. Il pèse 13 gr et se présente à / l'état de cristaux brun clair. On soumet ces cristaux au même procédé d'épuration, sauf qu'on emploie cette fois 5 gr de charbon de vois décolorant. On obtient ainsi 11,4 gr de cris.taux de couleur crème, dont le point de fusion se situe entre 252 et 253 C avec décomposition.
Il ne se produit aucun abaissement du point de fusion lors de la fusion d'un mélange de ce produit avec un- échantillon authentique de
2-sulfanilamidopyrazine. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine pure est de 45,6 %.
Exemple 3
On mélange 17,2 gr (0,1 mol.-gr) de sulfanilamide,
13,8 gr (0,1 mol.-gr) de carbonate dé potassium anhydre et
0,5 gr de cuivre pulvérulent. On introduit le mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur
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de reflux. On ajoute 5,75 gr (0,05 mol.- gr) de 2-chloropyrazine et on chauffe le mélange dans un bain d'huile entre 170 et 1752 C pendant quatre heures environ. On agite le mélange pendant toute la réaction. On laisse refroidir le liquide brun épais résultant qui se solidifie. On dissout le produit solide dans 150 cm3 d'eau et on filtre la solution résultante pour éliminer le cuivre. On ajoute au filtrat 150 cm3 d'éthanol puis une quantité d'acide chlorhydrique concentré suffisante poux la neutralisation.
Après avoir, soigneusement refroidi le produit solide, on le recueille et on le sèche. Il pèse 9,3 gr et se présente à l'état' de cristaux bruns dont le point de fusion se situe entre 246 et 2472 C avec décomposition. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine brute est de 74,4 % du rendement théoriquement possible.
Pour épurer le pro duit, on le dissout dans un mélange de 15 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 100 cm3 d'eau. On traite la solution résultante avec 6 gr de charbon de bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat 100 cm3 d'éthanol, puis une quantité diacide chlorhydrique suffisante pour la neutralisation. Après avoir soigneusement refroidi le produit solide, on le recueille et on la sèche. Il pèse 6,73 gr et se présente sous la forme de cristaux brun clair dont le point de fusion se situe entre 253 et 2552 C avec décomposition. On soumet 'ces cristaux au même procédé d'épura- tion, sauf qu'on emploie cette fois 2,5 gr de charbon de bois décolorant. On obtient ainsi 5,86 gr de cristaux de couleur crème dont ie point de fusion se situe entre 254 et 2562 C avec décomposition.
Il ne se produit aucun abaissement du point de fusion lorsqu'on fait fondre un.mélange de ce produit avec un échantillon authentique de 2-sulfanilamidopyraine. Le rondement en 2-sulfanilamidopyxazine pure est de 46,9 %.
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Exemple 4
On mélange 2,9 gr (0,075 mol.-gr) de sulfanilamide et 10,35 gr (0,075 mol.-gr) de carbona@e de potassium anhydre, et on introduit le mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur de reflux. On ajoute 5,75 gr (0,05 mol.-gr) de 2-chloropyazine et on chauffe le mélange dans un'bain d'huile entre 170 et 175 C pendant quatre heures environ, en agitant le mélange pendant toute réaction.
On laisse refroidir le liquide brun épais résultant, qui se solidifie. On dissout le produit solide dans 150 cm3 d'eau. On ajoute à la 'solution brun clair 150 cm3 d'ëthanol, et on neu- tralise cette solution par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir refroidi soigneusement, on recueille le produit solide et on le sèche. Il pèse 6,43 gr et se présen- te sous la forme de cristaux brun clair dont le point de fusion se situe entre 251 et 253 C avec décomposition. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine brute est de 53,6 % du rendement théoriquement possible.
Pour purifier le produit, on le dissout dans un mé- lange de 10 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 100 cm3 d'eau. On traite la solution brune avec 5 gr de charbon de bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat jaunâtre 100 cm3 d'éthanol, puis, une'quantité d'acide chlorhydrique concentré suffisante pour la ,neutralisation. Après avoir soigneusement refroidi le produit solide, on le recueille , et on le sèche. Il pèse 4,88 gr et se présente sous.la forme de cristaux presque incolores, dont'le point de fusion se situe entre 253 et 254 C avec décomposition. Il ne se produit aucun abaissement du point de fusion lorsqu'on fait fondre un mélange de ce' produit avec un échantillon authentique de 2-sulfanilamidopyazine. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine pure est de 39 %.
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Exemple 5
On mélange 12,9 gr (0,075 mol.-gr) de sulfanilamide, 7,95 gr (0,075 mol.-gr) de carbonate d.e sodium anhydre, et 0,5 gr de cuivre pulvérulent, et on introduit le mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur de reflux. On ajoute 5,75 gr (0,05 mol.-gr) de 2-chloropyrazine et on chauffe le mélange dans un bain d'huile entre 170 et 175 C pendant quatre heures environ, en agitant le mélange pendant toute la réaction. On laisse refroidir le liquide brun épais résultant, qui se solidifie. On dissout ce produit solide dans 150 cm3 d'eau et on filtre la solution résultante pour éliminer le cuivre: On ajoute au filtrat 150 cm3 d'éthanol, puis une quantité d'acide chlorhydrique concentré suffisante pour la neutralisation.
Après avoir soigneusement refroidi le produit solide, on.le recueille et on le sèche. Il pèse 5,76 gr et se présente sous la forme de solides brun foncé, dont le point de fusion se situe entre 245'et 246 C avec décomposition. Le rendement en 2-sulfanilamidopyrazine brute est de 46,1 %'du rendement théoriquement possible.
Pour purifier le produit, on le dissout dans un mélange de 15 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 100 cm3 d'eau. On traite la solution résultante avec 5 gr de charbon de bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat 100' cm3 d'éthanol, puis une quantité d'acide chlorhydrique concentré suffisante pour la neutralisation.
Après avoir soigneusement refroidi le produit solide, on le recueille et on le sèche,. Il pèse 3,54 gr ét se présente sous la forme de cristaux brun clair,- dont le point de fusion se situe entre 253 et 2552 C avec décomposition. On soumet ces cristaux au même procédé d'épuration, sauf qu'on emploie
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cette fois 1,3 gr de charbon de bois décolorant. On obtient 3,13 gr de cristaux de couleur crème, dont le point de fusion se situe entre 255 et 257 C avec décomposition. Il ne se produit aucun abaissement du'point de fusion lorsqu'on fait fondre un mélange de ce produit avec un échantillon authentique de 2-sulfanilamidopyrazine. Le/rendement en 2-sulfanilamido- pyrazine pure est de 25 %.
Exemple 6
On mélange 12,9 gr (0,075 moi.- gr) de sulfanila- mide, 10,35 gr (0,075 mol.-gr) de carbonate de potassium anhydre, 8,7 gr (0,05 mol.-gr) de 2-amino-5-bromopyrazine et 0,5 gr de - cuivre pulvérulent, et on introduit le mélange dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique. On chauffe lé mélange dans un bain d'huile à une température allant de 165 à 170 C pendant cinquante minutes, et on agite le mélange pe.ndant toute la réaction. On dissout le produit solide brun foncé qui en résulte dans 300 cm3 d'eau, et on filtre la solution pour éliminer le cuivre. On neutralise le filtrat brun foncé par addition d'acide chlorhydrique concentré. Il en résulte la séparation d'un produit solide gris qui se répand dans toute la solution.
Après avoir refroidi soigneu- sement le produit solide, on le recueille et on le sèche.
Il pèse 12,70 gr et se présente à l'état d'un solide grume- leux gris, dont le point de fusion se situe entre 255 et 256 C avec décomposition. Le rendement en 2-sulfanilamido- 5-a minop yrazine brute est de 95,9 . du rendement théorique- ment possible.
Pour épurer le produit, on le dissout dans un mélange de 750 cm3 d'eau et de 700 cm3 d'éthanol à l'ébulli- tion. On traite la solution brune résultante avec du charbon de bois décolorant, et on la filtre à chaud. Au.fur et à
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mesure que le filtrat jaune clair se refroidit, de longues aiguilles floconneuses se répandent dans la solution. Après avoix soigneusement refroidi, on les recueille et on les sèche.
On obtient ainsi 8,91 gr de longues aiguilles floconneuses avarie presque incolores, dont le point de fusion/entre 269 et 270 C avec décomposition. Il ne se produit aucun abaissement du point de fusion lorsqu'on fait ,fondre un mélange de ce produit
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avec un échantillon authentique de 2-sulfanilamido-5-eminopy razine.
Le rendement en S-sulfanilsmido-5-aminopyrazine pure est de 67,3 %.
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BEVE1'TDIOATIONS 1.- Procédé de préparation de composés de la classe
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comprenant la 2-sulfanilamidopyrazine et ses dérivés, dans lequel'un atome de carbone du noyau hétérocyclique est lié à l'azote de la sulfanilamide, consistant à condenser la sulfanilamide avec un élément du groupe comprenant les composés de le pyrazine et contenant un substituant halogène réactif lié à un atome de carbone du noyau de cet élément, en présence d'une base appropriée.