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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui dtune demande de B R E V E T D' INVENTION la Société dite: Société Belge de l'Azote et des Produits Chimiques
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du Marly, SoAo à Renor.y0ugrée. PREPARATION DE NOUVEAUX AGENTS ANTISEPTIQUES ET DESINFECTANTS
DE GRAND :POUVOIR BACTERICIDE ET GERMICIDE.
La présente invention se rapporte à la préparation et à la solubilisation d'une nouvelle classe d'agents antiseptiques et désinfectants à base de dérivés merouriels de composez à fonttion phénol qui sont substitués en position para par un radical pseudobutylique ( ou butylique tertiaire) . C (CH3)3, Ces composés se présentent sous forme pulvérulente et leur emploi peut être réalisé sous diverses formes solides ou liquides.
Il est connu que l'alkylation d'un phénol en position para exalte les propriétés bactéricides, bactériostatiques, ger- mioides et fongicides de la fonction phénolique tout en atténuant dans une certaine mesure sa nooivité pour les sujets traités.
On sait, d'autre part, que l'introduction du mercure dans certaines oombinaisons organiques et notamment sa. fixation sur le noyau benzénique conduit à des produits antiseptiques et désinfectants dont l'activité est fortement accrue et qui ne présentent pas
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les inconvénients qu'on reproche aux antiseptiques mercuriels mi-
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nérégx tels le sublimé corrosif ou lïoxy-cyanure de mercure.
Diverses spécialités pharmaceutiques à usage tant externe qu'interne sont basses sur cette association du mercure à des substances organiques les plus variées.
Partant de ces principes, la Demanderesse a constaté que de nombreux dérivés mercuriels de divers phénols substitués en position para par le reste pseudobutylique constituent des agents antiseptiques et désinfectants particulièrement efficaces et relativement inoffensifs tant pour l'homme ou les animaux que pour les plantes. Leur très haute activité bactéricide et baotériostatique permet leur utilisation à des doses très faibles qui écartent tout danger d'accumulation et de mercurisme. Le radical pseudobutylique non seulement exalta les propriétés antiseptiques, comme c'est le cas pour d'autres radicaux alcoyle, mais, en outre, modifie plus profondément d'autres propriétés, en particulier les propriétés pharmacodynamiques.
C'est ainsi que la fixation du radical pseudobutyle dans un phénol fait disparaître l'action convulsivante et, à faible dose, fait apparaître des propriétés hypotensives.
Le mercure fixé à l'état bivalent par exemple sur le noyau benzénique du para-pseudobutylphénol peut être combiné à divers autres radicaux, soit minéraux, soit organiques. par le nombre d'atomes de Hg fixés et par la grande variété de substances différentes qui résulte de ces possibilités de substitution, on est à même de nuancer et de graduer dans une large mesure les propriétés antiseptiques et désinfectantes ainsi que pharmaoodynami-. ques des dérivés mercuriels des phénols substitués en position para par un radical butyle tertiaire et de réaliser ainsi une vaste gamme de produits nettement spécifiques pour des applioations déterminées.
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On a ainsi préparé le chloromerouro-p-peaudobutylphénol, l'hydroxymercaro-, ltacétyloxymerouro-, le benzoyloa.ymerecuroet la sa11cyloxymercuro-p-pseudobutylphénol et les dérivés oorrespondants du pseudobutylgalacol, du pseudobutylmétacrésol, du pseudobutylthymol, du pseudobutylrésoreinoi, de la pseudobutylpy"
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rocatéchine, de la pseudobutylsaligénine et de liaoide pseudobu- tylsalieylique.
On a également préparé certains dérivés dimerourés tels
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que le diehlorodîmerouro-13-poeudobutylphénol et la diahlorodimerw ouro p ps eudobutylpyrooat éc hine.
Tous ces produits se sont révélés de remarquables baoté- ricides.
Ils se présentent à l'état de poudres généralement blan- ches à peu près insolubles dans l'eau et légèrement solubles dans les alcools et les phénols.
La solubilité dans l'alcool ou le mélange eau-alcool peut être accrue très sensiblement par des artifices tels que ad- dition de petites quantités d'un solvant judicieusement choisi ( dioxane, acétates d'éthyle, de méthyle, de cyelohexyle, ete.) ou réalisation d'un pH convenable,. Une solution aqueuse peut être réalisée par l'adjonction de mouillants tels que les sulfates d'alcools lourds dans des conditions talles que ces solutions possèdent une aetivité germicide renforcée.
D'autre part, la solubilité dans l'eeau peut être obtenue
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plus ou moins facilement suivant les dérivés trait6s, par trains- formation de la fonction phénol en phénate alcalin.
La solubilité dans l'eau peut également être obtenue par oertaines substitutions dans le noyau benzénique. C'est le @as par exemple de le, sulfonation du noyau qui, tout en diminmant la toxicité, conduit à des produits dont la solubilité dans l'eau ainsi que celle des sels qu'ils donnent avec les bases minérales ou organiques est considérablement accrue*
Toutefois, cette opération inhibe assez fortement le pouvoir bactéricide du composé phénolique, qui reste néanmoins, du fait de l'introduction du mercure dans la molécule, très supérieur à celui du oomposé phénolique de départ ainsi que le montrent
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les"eoëffioienta phénol" moléculaires ci-après, établis sur le b.eoli, le streptocoque, le staphylocoque blanc,
le baeille diphtéroide ( hôtes habituels de la peau):
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COEFFICIENTS PHENOL EN MILLIMOLECULES ET POUR 15 MIN. DE CONTACT
DE L'ANTISEPTIQUE AVEC LES GERMES, EN L'ABSENCE DE MATIERES ORGANIQUES.
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Para-pseudobatyl.phénol 40 Ortho-chloromarou.ro-p-pseu.dobu.tylphénol 20.000 para-pseudobutylphénolsulfonate de fia presque inattif ortho-chloromercuxo"p"psendobutylphénolsulfonate de Na 300
Les méthodes de préparation de ces divers dérivés mer- ouriels varient évidemment salon les substituants qu'on désir* fixer soit au mercure, soit an noyau benzénique.
Au point de vue préparatif, il est pratique de fixer sur le noyau du para-pseudobutylphénol, éventuellement substitué, le mercure au moyen d'acétate de mercure, afin de former un acéto-
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xymerau.ro-p-pseudobutylphénol et de substituer ensuite de la fa- çon habituelle le reste acétique au mercure par un autre reste.
A titre d'exemples non limitatifs, on indiquera ci-des- sous un mode de préparation de quelques unes de ces substances.
Exemple I. un fait bouillir pendant 3 heures, sous reflux et en agitant
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constamment, une solution de 180 grs. de p-pseudoùQtjlgara801, 320 grog aîaoétate mereuxique et b2 Ow3 aîaolae acétique glasial dans ,.,gu om3 ageau. un naisse ensuite reiroiair, 111tr.J essore, lave à l'eau et sèche. un obtient ainsi environ 4p grs, aa8eoxyiuere ore- p-p3 ol. Exemple II.
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jn cy u: oly s par un courant de vapeur d'eau entraînant quantitativement l'acide acétique libère, 422 grs. d'acétoxynercurop-pseudob#tylarésol, on essore, lave à l'eau et sèche à lair. On obtient environ 360 grso d'hydroxymerouro"p-pse#dobutyl-meré8 sol.
Exemple 111.
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Bn neutralisant exactement de lthydroxymercuro-p-psoudobntyl- m-crésol par de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient le chlo-
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xOmercur0pwpseudobutyl-m-crésol, l'un des plus actifs parmi
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les produits préparés par la Demanderesse.
Exemple IV.
On verse lentement l'une dans l'autre une solution de 320 grs. d'acétate mercurique et 62 cm3 diacide acétique glacial dans 1.800
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am3 d'eau. et une solution de 150 grs. de p-pseudobutylphénol et 915 grs. de soude caustique dans 20900 cm3 d'eau,* en faisant bouil lir au. reflux pendant un certain temps après avoir terminé le mélange des deux solutions.
On refroidit le mélange à basse température et ajoute 710 cm3 d'acide chlorhydrique à 18% HCL en agitant et en refroidissant.
On filtre immédiatement sous vide le précipité obtenu, qu'ensuite on lave à l'eau jusqu'à cessation de réaction du chlore et quton sèche à l'air.
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On obtient environ 380 grs. de csb7.oxomerouro.ppsaudobutyl- phénol. Rendement 98%.
Exemple V.
On verse lentement l'une dans l'autre une solution de 320 grs. d'acétate merourique et 62 em3 d'acide acétique glacial dans 1.800
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em3 dfeaa et une solution de 150grs. de p-psandobtitylph6nol et
216 grs. de soude caustique dans 2.900 cm3 d'eau, en faisant bouil- lir au reflux pendant encore un certain temps après avoir terminé le mélange des deux solutions. La solution est filtrée pour éliminer l'excès d'oxyde de Hg. Au filtrat on ajoute 620grs, d'acide sa- lieylique. Ce mélange est laissé en contact nous agitation pendant
12 heures. Le précipité est essoré, lavé et séché. On recueille
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environ 475 grs, de salleylmarouro-p-psandobutylph6nole Rendement: 97%.
Exemple VI.
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A une solution de 252 grs. de p-psondobutylphénolsalfonate de Na dans un litre d'eau, portée à l'ébullition, on ajoute progressivement 217 grs. doxyde mercurique. Ce mélange est ensuite porté à l'ébullition sous agitation jusqu'à disparition de toutes tra-
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ces d'oxyde de mercure libre. %'hydroxymeronro*--psenàobatylphé- nolsulfonate de Na est ensuite traité par une quantité diacide chlorhydrique légèrement en excès. Le produit obteu est lavé et
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séché. On obtient le ehloromerearo-p-pseuàobutylphénolsnlfonste de Na avec un rendement voisin de la théorie.
Exemple VII.
Préparation de solutions stables.
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1) Solutions alcooliques de ohloromercuro-p-pseudobutylphénol.
-a) On peut obtenir une solution stable à 1 p. mille de chloromercuro-p-pseudobutylphénol dans l'alcool éthylique même dénaturé ( à l'éther ou l'asétone) en dissolvant 0,1 gr. de dérivé mercuriel dans 5 cm3 de dioxae ou d'aoétate d'éthyle ou de méthyle ou de eyolohexyle et en complétant la solution obtenue à 100 om3 aves de l'alcool.
-b) Une solution stable à 1 p. mille de chloromerouro-p-pseudobu- tylphénol peut être réalisée par dissolution de 0,1 gr, de chloro-
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me.rcaro-p-pseudobatylphénol dans 100 om3 d'alcool additionné de 1 cm3 d'acide acétique glacial.
-c) Une solution analogue peut être obtenue par emploi d'autres aeides tels que lactique, citrique, tartrique, etc.
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2) Solution hydroalcoolique d'acétoxymercuro-p pseudobutylphénol.
Une solution stable à 1 p, mille dacétoxymereiirop-eeudobutylphé. nol dans l'alcool éthylique à 50 peut être obtenue par dissolution de 0,1 gr. d'acétoxymercuro-p-pseudobutylphénol dans 5 em3 d'acétate d'éthyle.
Cette solution est diluée par 50 cm3 d'alcool 94 puis complétée à 100 cm3 par de l'eau distillée.
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3) Produit détergent antiseptique au chloromercuro-p-pse#dobatylphénol.
Une solution aqueuse stable à 1 p. mille de chloromerouro-p-psendobutylphénol peut être obtenue par dissolution de 0,1 gr, de chloromercuro-p-p&eudobutylphénol dans une solution à 3% de sulfa- te double de lauryle et de triéthanolamine.
En modifiant judicieusement la nature et les proportions des réactifs mis en oeuvre, ainsi que le mode opératoire, on peut, sans sortir du cadre de la présente invention, préparer de nombreux
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autres dérivés mercuriels des para-pseudobotylphénols ou de leurs
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produits de substitution.
Selon leur natute, les divers dérivés mercuriels de p-pseudobutylphénols préparés d'après l'invention peuvent être employés soit en médecine humaine ou vétérinaire comme antiseptiques à usage externe, en solutions, pommades, poudres, mélanges, gazes, etc. soit en phytopharmacie à l'état pur ou dilué, en solution ou en mélange, comme fongicides ou encore Gomme désinfec- tants de semences ou du sol. Ce sont tous des antiseptiques et désinfectants très puissants, peu toxiques, non irritants et n'attaquant pas les métaux.
Ils peuvent être utilisés pour la stérilisation des mains et des instruments de chirurgie, le lavage des plaies ou des muqueuses, la confection de savons antiseptiques et autres préparations galéniques.
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DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for a B R E V E T D 'INVENTION by the Company known as: Société Belge de l'Azote et des Produits Chimiques
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du Marly, SoAo at Renor.y0ugrée. PREPARATION OF NEW ANTISEPTIC AGENTS AND DISINFECTANTS
LARGE: BACTERICIDAL AND GERMICIDAL POWER.
The present invention relates to the preparation and solubilization of a new class of antiseptic and disinfectant agents based on merourial derivatives of a compound containing phenol which are substituted in the para position by a pseudobutyl radical (or tertiary butyl). C (CH3) 3, These compounds are in powder form and their use can be carried out in various solid or liquid forms.
It is known that the alkylation of a phenol in the para position enhances the bactericidal, bacteriostatic, germioid and fungicidal properties of the phenolic function while to some extent attenuating its efficacy for the treated subjects.
We know, on the other hand, that the introduction of mercury into certain organic combinations and in particular its. fixation on the benzene nucleus leads to antiseptic and disinfectant products whose activity is greatly increased and which do not present
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the disadvantages which one reproaches with the mercurial antiseptics mid-
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negatives such as corrosive sublimate or mercury oxy-cyanide.
Various pharmaceutical specialties for both external and internal use are low on this association of mercury with the most varied organic substances.
On the basis of these principles, the Applicant has observed that numerous mercury derivatives of various phenols substituted in the para position by the pseudobutyl residue constitute particularly effective antiseptic and disinfecting agents and relatively harmless both to humans or animals and to plants. Their very high bactericidal and baoteriostatic activity allows their use at very low doses which eliminate any danger of accumulation and mercurism. The pseudobutyl radical not only enhances the antiseptic properties, as in the case of other alkyl radicals, but, in addition, more profoundly modifies other properties, in particular the pharmacodynamic properties.
Thus, the fixation of the pseudobutyl radical in a phenol eliminates the convulsive action and, at low doses, reveals hypotensive properties.
The mercury fixed in the bivalent state, for example on the benzene nucleus of para-pseudobutylphenol, can be combined with various other radicals, either inorganic or organic. by the number of fixed Hg atoms and by the great variety of different substances which results from these possibilities of substitution, one is able to qualify and to graduate to a large extent the antiseptic and disinfectant properties as well as pharmaoodynami-. ques mercurial derivatives of phenols substituted in the para position by a tertiary butyl radical and thus to achieve a wide range of clearly specific products for specific applications.
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There were thus prepared chloromerouro-p-peaudobutylphenol, hydroxymercaro-, ltacetyloxymerouro-, benzoyloa.ymerecuro and sa11cyloxymercuro-p-pseudobutylphenol and the corresponding derivatives of pseudobutylgalacol, pseudobuto-butylgalacol, pseudobuto-butyl-peudobutthylm, pseudobutthyl-peudobutylmetylmol, pseudobutthyl-peudoleuthol, pseudobutthol, pseudobutthol
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rocatechin, pseudobutylsaligenin and pseudobutylsalieylic liaoid.
Certain dimerouré derivatives have also been prepared such
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as diehlorodîmerouro-13-poeudobutylphenol and diahlorodimerw ouro p ps eudobutylpyrooat ec hine.
All of these products have proved to be remarkable baotericides.
They are in the form of generally white powders which are practically insoluble in water and slightly soluble in alcohols and phenols.
The solubility in alcohol or the water-alcohol mixture can be increased very appreciably by tricks such as adding small amounts of a carefully chosen solvent (dioxane, ethyl, methyl, cyelohexyl acetates, ete. ) or achieving a suitable pH ,. An aqueous solution can be produced by adding wetting agents such as heavy alcohol sulphates under conditions such that these solutions have enhanced germicidal activity.
On the other hand, the solubility in water can be obtained
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more or less easily depending on the derivatives treated, by train- formation of the phenol function to alkali phenate.
Solubility in water can also be obtained by certain substitutions in the benzene ring. It is the @as for example of the, sulfonation of the nucleus which, while reducing the toxicity, leads to products of which the solubility in water as well as that of the salts which they give with the mineral or organic bases is considerably increased *
However, this operation quite strongly inhibits the bactericidal power of the phenolic compound, which nevertheless remains, due to the introduction of mercury into the molecule, much higher than that of the starting phenolic compound as shown.
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the molecular "phenol eoeffioienta" below, established on b.eoli, streptococcus, white staphylococcus,
diphtheroid baeille (usual hosts of the skin):
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PHENOL COEFFICIENTS IN MILLIMOLECULES AND FOR 15 MIN. OF CONTACT
ANTISEPTIC WITH GERMS, IN THE ABSENCE OF ORGANIC MATERIALS.
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Para-pseudobatyl.phenol 40 Ortho-chloromarou.ro-p-pseu.dobu.tylphenol 20,000 para-pseudobutylphenolsulphonate almost inattive ortho-chloromercuxo "p" psendobutylphenolsulphonate of Na 300
The methods of preparing these various mercury derivatives obviously vary according to the substituents which it is desired to attach either to the mercury or to the benzene ring.
From the preparatory point of view, it is practical to fix on the nucleus of para-pseudobutylphenol, optionally substituted, the mercury by means of mercury acetate, in order to form an acetate.
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xymerau.ro-p-pseudobutylphenol and then in the usual way substituting the acetic residue in mercury with another residue.
By way of nonlimiting examples, a method of preparing some of these substances will be indicated below.
Example I. a boil for 3 hours, under reflux and with stirring
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constantly, a solution of 180 grs. of p-pseudoùQtjlgara801, 320 grog aaoetate mereuxique and b2 Ow3 aeaolae acetic glasial in,., gu om3 lamb. a reiroiair is born then, 111tr.J wring, wash with water and dry. One thus obtains approximately 4p grs, aa8eoxyiuere ore-p-p3 ol. Example II.
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jn cy u: oly s by a stream of water vapor entraining quantitatively the acetic acid releases, 422 grs. acetoxynercurop-pseudob # tylaresol, filtered, washed with water and air dried. About 360 grams of hydroxymerouro "p-pse # dobutyl-meré8 sol are obtained.
Example 111.
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Bn neutralizing exactly lthydroxymercuro-p-psoudobntyl-m-cresol with dilute hydrochloric acid, the chloro-
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xOmercur0pwpseudobutyl-m-cresol, one of the most active among
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the products prepared by the Applicant.
Example IV.
A solution of 320 grs is slowly poured into one another. of mercuric acetate and 62 cm3 of glacial acetic diacid in 1.800
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am3 of water. and a solution of 150 grs. of p-pseudobutylphenol and 915 grs. of caustic soda in 20,900 cm3 of water, * by boiling to. reflux for a while after completing the mixing of the two solutions.
The mixture is cooled to low temperature and 710 cm3 of 18% HCl hydrochloric acid is added with stirring and cooling.
The precipitate obtained is immediately filtered off under vacuum, which is then washed with water until the reaction of the chlorine has ceased and which is dried in air.
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We obtain about 380 grs. of csb7.oxomerouro.ppsaudobutylphenol. Yield 98%.
Example V.
A solution of 320 grs is slowly poured into one another. of merouric acetate and 62 em3 of glacial acetic acid in 1.800
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em3 dfeaa and a solution of 150grs. p-psandobtitylph6nol and
216 grs. of caustic soda in 2,900 cm3 of water, boiling under reflux for a further time after having finished mixing the two solutions. The solution is filtered to remove the excess of Hg oxide. 620 g of salyylic acid are added to the filtrate. This mixture is left in contact with us stirring for
12 hours. The precipitate is filtered off, washed and dried. We collect
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approximately 475 grs, of salleylmarouro-p-psandobutylph6nole Yield: 97%.
Example VI.
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Has a solution of 252 grs. of Na p-psondobutylphenolsalfonate in one liter of water, brought to the boil, 217 grs are gradually added. mercuric oxide. This mixture is then brought to the boil with stirring until all tra-
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these free mercury oxide. Na% 'hydroxymeronro * - psenàobatylphenolsulphonate is then treated with a slightly excess amount of dihydrochloric acid. The obtained product is washed and
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dried. Na-ehloromerearo-p-pseuàobutylphénolsnlfonste is obtained with a yield close to theory.
Example VII.
Preparation of stable solutions.
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1) Alcoholic solutions of ohloromercuro-p-pseudobutylphenol.
-a) We can obtain a stable solution at 1 p. thousand of chloromercuro-p-pseudobutylphenol in ethyl alcohol, even denatured (with ether or asetone) dissolving 0.1 gr. of mercurial derivative in 5 cm3 of dioxae or ethyl or methyl or eyolohexyl aoetate and making up the solution obtained to 100 om3 aves alcohol.
-b) A stable solution at 1 p. thousand of chloromerouro-p-pseudobutylphenol can be achieved by dissolving 0.1 gr, of chloro-
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me.rcaro-p-pseudobatylphenol in 100 om3 of alcohol added with 1 cm3 of glacial acetic acid.
-c) A similar solution can be obtained by using other aeides such as lactic, citric, tartaric, etc.
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2) Hydroalcoholic solution of acetoxymercuro-p pseudobutylphenol.
A stable solution at 1 p, thousand dacetoxymereiirop-eeudobutylphé. nol in ethyl alcohol at 50 can be obtained by dissolving 0.1 gr. acetoxymercuro-p-pseudobutylphenol in 5 em3 of ethyl acetate.
This solution is diluted with 50 cm3 of alcohol 94 and then made up to 100 cm3 with distilled water.
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3) Antiseptic detergent product with chloromercuro-p-pse # dobatylphenol.
A stable 1% aqueous solution. mille of chloromerouro-p-psendobutylphenol can be obtained by dissolving 0.1 g of chloromercuro-p-p & eudobutylphenol in a 3% solution of double lauryl sulphate and triethanolamine.
By judiciously modifying the nature and the proportions of the reagents used, as well as the operating method, it is possible, without departing from the scope of the present invention, to prepare numerous
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other mercurial derivatives of para-pseudobotylphenols or their
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Substitute products.
Depending on their nature, the various mercurial derivatives of p-pseudobutylphenols prepared according to the invention can be used either in human or veterinary medicine as antiseptics for external use, in solutions, ointments, powders, mixtures, gauzes, etc. either in phytopharmaceuticals in the pure or diluted state, in solution or in mixture, as fungicides or even disinfectant gum for seeds or soil. They are all very powerful antiseptics and disinfectants, not very toxic, non-irritating and not attacking metals.
They can be used for sterilizing hands and surgical instruments, washing wounds or mucous membranes, making antiseptic soaps and other galenic preparations.