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" Ether-sels basiques d'acides carboxyliques aliphatiques tertiaires et procédé de préparation de ces produits " Jusqu'à. présent on ne connaissait comme combinaisons avec action neurotrope, atropique que les éther-sels basiques substitués dérivant d'hydroxy-aoides, tels que, par exemple, les éthersels de l'acide tropique, de l'acide mandélique, de l'acide atroglycérique, de l'acide benzylique, de l'acide o- et m-hydroxy-benzoïque ou des dérivés correspondants de l'acide benzoïque, des acides phényl-acét iques et de leurs produits d'hydrogénation.
D'après des recherches de Fromherz et d'autres auteurs (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmacologie 173, 124 (1933)), les éther-sels basiques d'acides carboxyliques aliphatiques ne possèdent pas d'importante action antispasmodique. De même les éther-sels d'acides carboxyliques aliphatiques, énoncés dans
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la bibliographie des brevets, tels que l'éther-sel iso-valérianique, -bromo-iso-valérianique, iso-propyl-allyl-acétique ou di-éthylacétique du 3-di-éthylamino-2,2-diméthyl-1-propanol présentent de très faibles propriétés antispasmodiques.
Les éther-sels mentionnés par Halpern (Archives internationales de pharmacodynamie 59, 149 (1958)), tels que l'éther-sel éthyl-butyl-acétique, di-butylacétique du di-éthylamino-éthanol, l'éther-sel di-butyl-acétique du di-éthyl-amino-(1)-propanol-(3). l'éther-sel acétique, propionique., n-butyrique, di-éthyl-acétique, éthyl-butyl-acétique ou dibutyl-acétique du di-éthylamino-(1)-pentanol-(4), ne se comportent guère mieux.
La Société demanderesse a trouvé que les éther-sels basiques d'acides carboxyliques aliphatiques tertiaires présentent principalement une action neurotrope, atropique caractéristique et également une bonne action semblable à celle de la papavérine; les actions secondaires de l'atropine, qui sont souvent indésirables, passent ainsi à l'arrière-plan ou font complètement défaut.
Pour préparer les éther-sels, on fait réagir, par exemple, des dérivés susceptibles de réaction d'acides carboxyliques aliphatiques tertiaires (leurs halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhydrides), en présence ou en absence d'agents de condensation sur des amino-alcools substitués d'une façon tertiaire à l'atome d'azote; on peut également faire réagir des éther-sels d'aminoalcools susceptibles de réaction, éventuellement en présence d'agents servant à lier les acides, sur les acides mentionnés cidessus ou sur leurs sels.
Par acides carboxyliques aliphatiques tertiaires, on entend des combinaisons du type
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où R, R' et R" représentent des radicaux alcoyliques identiques ou différents, saturés ou non. @
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Par éther-sels d'amino-alsools susceptibles de réaction, on entend en part iculier les éther-sels dérivant d'acides halogénohydriques, d'acides aryl-sulfoniques, etc.
On peut également transformer des acidescarboxyliques aliphatiques tertiaires en leurs éther-sels halogéno-alcoyliques et faire réagir ceux-ci avec des amines secondaires. Pour préparer les éther-sels halogéno-alcoyliques, on procède comme suit : on fait réagir en présence ou en absence d'agents de condensation des alcoylène-halogéno-hydrines sur des acides carboxyliques aliphatiques tertiaires (leurs halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhydrides), ou encore des alcoylène-halogéno-hydrines ou des dihalogénures alcoyléniques sur des sels de ces acides, puis on remplace éventuellement dans les combinaisons ainsi obtenues les groupes hydroxyliques présents par des atomes d'halogène.
Les éther-sels basiques faisant l'objet de la présente invention sont des huiles incolores qui, sous la forme de leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques, sont solubles dans l'eau.
L'invention porte sur le procédé de fabrication, à l'exclusion des produits eux-mêmes, sauf dans le cas où ils ne seraient pas utilisés en thérapeutique.
Exemple 1. -
On ajoute en remuant 9 parties de chlorure d'acide méthyl- di-n-propyl-acétique à 6 parties de di-éthylamino-éthanol, puis on chauffe le mélange durant peu de temps à 180 , tout en remuant.
Il est avantageux d'ajouter de l'eau à chaud à la solution brunjaune et claire ainsi obtenue, puis on extrait plusieurs fois à l'éther la solution aqueuse; on met ensuite la base en liberté avec de l'ammoniaque concentré, puis on la recueille dans de l'éther, après avoir lavé une fois la solution éthérée avec de l'eau et l'avoir séchée, on distille le solvant; le résidu obtenu bout à 133 -136 (11 mm).
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Si, au lieu du di-éthylamino-éthanol, on utilise d'autres alcools basiques, on obtient par exemple les éther-sels suivants avec les points d'ébullition mentionnés ci-dessous :
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<tb>
<tb> Ether-sels <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> méthyl- <SEP> Point
<tb> di-n-propyl-acétique <SEP> avec <SEP> du <SEP> d'ébullition <SEP> mm.
<tb>
EMI4.2
dim6thyl-am:
Lno-éthanol 115 - 118 11
EMI4.3
<tb>
<tb> diméthyl-amino-propanol <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> 11
<tb>
EMI4.4
' di-éthglamino-propanol 147 - 150 11
EMI4.5
<tb>
<tb> pipéridino-éthanol <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 157 <SEP> 11
<tb> pipéridino-propanol <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 174 <SEP> 11
<tb>
EMI4.6
m-diméthyl-amino-cyclo-hexanol 14io - 152 0,1
Exemple 2.-
On chauffe à ébullition durant 24 heures, tout en remuant, 16 parties d'acide méthyl-éthyl-n-butyl-acétique avec 14 parties deµ -chloréthyl-di-éthylamine et 20 parties de carbonate de potassium dans 250 parties (en volume) d'éther-sel acétique sec;
après avoir refroidi, on filtre le chlorure de potassium, on lave ensuite le résidu avec de l'éther-sel acétique, puis on extrait les solutions réunies d'éther-sel acétique avec de l'acide chlorhydrique dilué; on extrait ensuite la solution acide avec de l'éther, puis on met la base en liberté avec une solution de carbonate de potassium, et on la recueille dans de l'éther; après avoir séché la solution éthérée, on évapore le solvant ; résidu obtenu bout à 137 -139 (11 mm).
De façon analogue, on obtient, par exemple, les éther-sels suivants avec les acides correspondants :
EMI4.7
Ether-sels di-éthyl1no-éthano1iques Point MM. de d'ébullition' l'acide 6th7l-di-n-propy-me6tique 143 - 145 11
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EMI5.1
<tb>
<tb> l'acide <SEP> méthyl-di-isobutyl-acétique <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 151 <SEP> 11
<tb>
EMI5.2
l'acide m6thyl-n-propyl-n-butyl-acétique 1470 - 1480 12 l'acide din6tnyl-n-amyl-acét1Que 129 - 1320 11
EMI5.3
<tb>
<tb> l'acide <SEP> diméthyl-n- <SEP> propyl-aoétique <SEP> 1150 <SEP> - <SEP> 1170 <SEP> 11
<tb>
EMI5.4
l'acide di-éthyl-allyl-acétique 1320 - 13'i 11 l'acide méth7l-n-butyl-laobutyl-ac6tique 150 - 153 11
EMI5.5
<tb>
<tb> l'acide <SEP> éthylidène-n-butyl-acétique <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> 11
<tb> l'acide <SEP> di-éthyl-n-butyl-acétique <SEP> 106
<SEP> - <SEP> 107 <SEP> 0,2
<tb>
Exemple 3. -
On fait réagir en présence de pyridine 35 parties de chlorure d'acide di-éthyl-n-butyl-acétique avec 17 parties d'éthylènechlorhydrine; une fois la réaction terminée, on secoue le mélange avec de l'éther et de l'eau, puis on sèche la solution éthérée et l'on filtre le solvant. On fractionne ensuite le résidu dans le vide, puis on fait réagir à chaud 20 parties de l'éther-sel ss -chlor- éthylique de l'acide di-éthyl-n-butyl-acétique ainsi obtenu avec 14 parties de pipéridine; on secoue le mélange avec de l'eau et de l'éther; après avoir séché la solution éthérée, on distille le solvant ; le résidu obtenu bout à 146 - 149 (11 mm.).
En opérant d'une façon analogue, on obtient les éther-sels suivants, en se servant des chlorures d'acides correspondants :
EMI5.6
<tb>
<tb> Ether-sels <SEP> pipéridino-éthanoliques <SEP> de <SEP> Point <SEP> mm.
<tb> d'ébullition
<tb>
<tb> l'acide <SEP> méthyl-di-isobutyl-acét <SEP> ique <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 174 <SEP> 12
<tb>
EMI5.7
l'acide méthyl-n-butyl-isobutyl-acétique 1700 - 172 12 l'acide méthyln-propyl-n-buty 1-acétiqua 165 - 167 11
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Exemple 4.-
On fait réagir, comme cela est indiqué dans l'exemple 1, 10 parties de chlorure d'acide méthyl-di-isobutyl-acétique avec 5 parties de diméthyl-amino-propanol;
après avoir terminé la préparation, on obtient l'éther-sel diméthyl-amino-propanolique de l'acide méthyl-di-isobutyl-acétique, qui se présente sous la forme d'une huile incolore (point d'ébullition 146 - 149 (13mm.)).
De façon analogue, on obtient à partir du chlorure de l'acide méthyl-n-propyl-n-butyl-acétique et de di-éthylamino-propanol l'éther-sel correspondant (point d'ébullition 160 - 162 (12 mm.)), et à partir de chlorure de l'acide méthyl-éthyl-n-butyl-acétique et de m-méthyl-éthylamino-cyclo-hexanol l'éther-sel présentant un point d'ébullition de 162 - 165 (0,1 mm. ).