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Procédé pour la préparation dé dérivés d'acides cyclopentenyl- 2-acétiques alkylés et d'acides cyclopentyl-acétiques alkylés.
Dans la demande de brevet autrichien A. 35-34., Kl. 12 e, on a décrit la préparation de certains dérivés d'acides cyclopentenyl-1-acétiques, qui se sont révélés comme étant des hypnotiques de valeur.
Or, on a trouvé que des propriétés entièrement pareilles appartiennent à des amides et à des uréides
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d'acides cyelopentenyl-2-alkylacétiques et que notamment les dérivés de ces acidesavec les substituantsà poids moléculaire bas., surpassent les dérivés analogues des acides cyclopentenyl-1-alkylacétiques au point de vue de l'effet
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hypnotique; ceci se vérifie encore davantage pour les uréides et les amides des acides cyclopentyl-alkylacétiques qu'on peut obtenir par réduction des composés mentionnés et qui, d'ailleurs, peuvent être obtenus aussi avec un rendement à peu près quantitatif en hydrogénant les dérivés des acides cyclopentenyl-1-alkylacétiques mentionnés plus haut.
La préparation des nouveaux produits a aussi lieu d'une manière beaucoup plus avantageuse que celle des dérivés cyclopentenyl-1-alkyliques analogues, parce que les esters cyclopentenyl-2-alkylmaloniques peuvent être obtenus facilement à partir du cyclopentadiène bon marché, obtenu comme sous produit de la distillation de goudron en condensant de manière connue le chlorocyclopentadiène avec des esters alkylmaloniques en présence des alcoolates de soude. D'une manière entièrement analogue à celle qui a été décrite dans la demande de brevet sus-mentionnée, on obtient des esters cyclopentenyl-2-àlkylmaloniques des dérivés analogues des acides cyclopentenyl-2-acétiques alkylés.
Le procédé suivant lequel les produits non-décrits jusqu'à présent peuvent être préparés est caractérisé par les exemples suivants: EXEMPLE,,!
125 g. d'ester cyclopentenyl-2-méthylmalonique (point d'ébullition 130 C. à 12 mm Hg), obtenu par condensation de quantités équivalentes de chlorooyclopentadiène et d'ester méthylmalonique en présence d'une mol. g. de méthylate ou d'éthylate de soude en solution alcoolique, est saponifié en le faisant bouillir pendant une demi-heure avec une lessive potassique alcoolique, contenant 140 g. de potasse caustique.
Puis l'alcool est distillé et après dilution par de l'eau
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et acidification le résidu est extrait plusieurs fois au moyen de l'éther. On sépare à 120 C. dans le vide l'acide carbonique de l'acide cyclopentenyl-méthylmalonique brut, retenu après la distillation de l'éther et aussitôt que le dégagement de l'acide carbonique a pris fin, l'acide
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cyclopentenylméthylacétique distille. La partie la plus importante distille entre 129-132 C. à 14 mm Hg.
On dilue 100 g. de cet acide avec environ le même volume d'éther sec et après addition de 100 g. de chlorure de thionyle, on tient la solution en ébullition pendant 3 heures environ. Après distillation de l'éther le chlorure cyclopentenyl-2-méthylacétique distille à 11 mm Hg entre 68-72 C. avec un rendement à peu près quantitatif.
On mélange bien 32 g. du chlorure avec 24 g d'urée finement pulvérisée et après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on chauffe le mélange à environ 100 C. pendant 6 heures. Après refroidissement on frotte la masse avec de l'eau, ensuite on additionne du bicarbonate de sodium, jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction alcaline faible et puis on purifie le produit brut par solution et reprécipi- tation d'alcool. Ainsi on obtient l'uréide cyclopentenyl- 2-méthylacétique pur qui commence à fondre à 139 C., et fond à 145-147 C.
EXEMPLE II
D'une'manière entièrement analogue à celle qui vient d'être décrite, on saponifie l'ester cyclopentenyl-2- éthyliemalonique (point d'ébullition 138-140 C. à 12 mm de Hg) et après séparation de l'acide carbonique on transforme l'acide cyclopentenyléthylacétique formé en chlorure (point- d'ébullition 87-890C. à 10 mm de Hg). Dans une solution
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. éthérée de ce chlorure on introduit, en refroidissant, de l'ammoniaque sèche, jusqu'à ce que l'odeur du chlorure d'aci- de a disparu de façon permanente. Outre le chlorure d'ammonium aussi une partie de l'amide d'acide formé se sépare déjà; une autre partie reste dissoute dans l'éther et on l'obtient après évaporation de cette solution par précipitation avec de l'éther de pétrole.
La partie de l'amide accompagnant le chlorure d'ammonium en est séparée par lavage à l'eau et puis on la dissout dans l'alcool dilué et on¯la reprécipite.
De cette manière on obtient à l'état pur l'amide cyclopentenyl-2-éthylacétique à point de fusion de 137-138 C.
EXEMPLE III
On dissout dans de l'alcool 50 g de l'amide cyclopentenyl-2-éthylacétique et on l'agite avec 20 g d'un charbon de palladium contenant le palladium de 1,5 g de chlorure de paladium, dans le "canard de Paal". Après l'ab- sorption de la quantité calculée d'hydrogène (1 mol. g) l'ab- sorption cesse après environ une heure. La solution est séparée du charbon par filtrage à succion, puis elle est évaporée et l'on purifie l'amide cyclopentyléthylacétique ainsi séparé éventuellement en le dissolvant dans l'alcool faiblement dilué puisenle reprécipitant. On obtient ainsi un produit bien cristallisé à point de fusion de 161-162 C.
EXEMPLE IV
On arrive suivant le procédé de l'exemple précédent, au même produit si on part de l'amide cyclopentenyl- 1-éthylacétique.
EXEMPLE V
232 g d'ester cyclopentenyl-2-isoamylmalonique, à point d'ébullition de 158-161 C. (à 11 mm de Hg), sont
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saponifiés comme dans le premier exemple en les faisant bouillir pendant 4 heures avec une lessive potassique alcoolique, contenant 175 g de potasse caustique; de l'acide cyclopentenylisoamylmalonique formé,l'acide carbonique se sépare dans le vide à 120 C. L'acide cyclopentenyl-2-isoamylacétique distille entre 124 et 128 C. à 1 mm de Hg et est transformé, commeila été décrit, en chlorure qui distilleà 11 mm Hg entre 112 et 120 C. Ce produit est transformé suivant l'exemple II, ou en l'agitant en refroidissant avec de l'ammoniaque en solution diluée, en amide cyclopentenyl- 2-isoamylacétique, qui fond après la solution et reprécipitation d'alcool à 140-141 C.
EXEMPLE VI
On additionne prudemment, en refroidissant bien, 2 mol. g de diéthylamine en solution éthérée au chlorure cyclopentenyl-2-allylacétique. Après avoir maintenu l'ébullition pendant une heure on filtre à succion du chlorhydrate de diéthylamine et on chasse l'éther. Le résidu huileux est
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l'amide cyclopentenyl-2-allyl-N-diéthßlacétique.
Au lieu d'urée on peut naturellement aussi employer, dans les exemples susmentionnés, des urées substituées et au lieu d'ammoniaque ou des amines aliphatiques secondaires, naturellement aussi des amines primaires ou aromatiques.
Suivant ces exemples on a préparé, outre les produits décrits ci-dessus, entre autres les produits suivants:
Uréides-de cyclopentenyl..
Uréide cyclopentenyl-2-allylacétique point de fusion 183-184 C Uréide cyclopentenyl-2-n-propylacétique " " " 205-206 C.
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Uréide cyclopentenyl-2-éthylallylacétiquel " Il 203-2040C Uréide cyclopentenyl-2-n-butylacétique " " " 195-197 C
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Amides cyclopentenylacétiques.
Amide cyclopentenyl-2-méthylacétique point de fusion 120-121 C Amide cyclopentenyl-2-allylacétique Il " " 125-126 C Amide cyclopentenyl-2-n-propylacétique " " " 150-151 C Amide cyclopentenyl-2-isopropylacétique " " Il 95- 96 C Amide cyclopentenyl-2-n-butylacétique " " " 151-153 C Amide cyclopentenyl-2-isobutylacétique " " " 140-142 C Amide cyclopentenyl-2-n-amylacétique " " " 129-130 C
Amides cyclopentylacétiques.
Amide cyclopentylméthylacétique point de fusion 143-144 C Amide cyclopentyléthylacétique " " " 162-163 C.
Amide cyclopentyl-n-propylacétique " " " 172-175 C Amide cyclopentyl-n-butylacétique " Il " 169-171 C Amide cyclopentylisoamylacétique " " n 158-162 C
REVENDICATIONS.
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Process for the preparation of derivatives of alkylated cyclopentenyl-2-acetic acids and alkylated cyclopentyl-acetic acids.
In Austrian patent application A. 35-34., Kl. 12 e, the preparation of certain derivatives of cyclopentenyl-1-acetic acids, which have been shown to be valuable hypnotics, has been described.
However, it has been found that entirely similar properties belong to amides and ureides
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of cyelopentenyl-2-alkylacetic acids and that in particular the derivatives of these acids with the low molecular weight substituents, outperform analogous derivatives of cyclopentenyl-1-alkylacetic acids from the point of view of the effect
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hypnotic; this is even more true for the ureides and amides of cyclopentyl-alkylacetic acids which can be obtained by reduction of the compounds mentioned and which, moreover, can also be obtained with an approximately quantitative yield by hydrogenating the derivatives of the acids cyclopentenyl-1-alkylacetics mentioned above.
The preparation of the new products also takes place in a much more advantageous manner than that of the analogous cyclopentenyl-1-alkyl derivatives, because the cyclopentenyl-2-alkylmalonic esters can be obtained easily from the inexpensive cyclopentadiene obtained as a by-product. tar distillation by condensing chlorocyclopentadiene in a known manner with alkylmalonic esters in the presence of sodium alkoxides. In a manner entirely analogous to that which was described in the above-mentioned patent application, cyclopentenyl-2-alkylmalonic esters of analogous derivatives of alkylated cyclopentenyl-2-acetic acids are obtained.
The process according to which the products not described so far can be prepared is characterized by the following examples: EXAMPLE ,,!
125 g. of cyclopentenyl-2-methylmalonic ester (boiling point 130 C. at 12 mm Hg), obtained by condensation of equivalent amounts of chlorooyclopentadiene and of methylmalonic ester in the presence of a mol. g. of methylate or of sodium ethoxide in alcoholic solution, is saponified by boiling it for half an hour with an alcoholic potassium lye, containing 140 g. of caustic potash.
Then the alcohol is distilled and after dilution with water
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and acidification the residue is extracted several times with ether. The carbonic acid is separated at 120 ° C. in a vacuum from the crude cyclopentenyl-methylmalonic acid, retained after the distillation of the ether and as soon as the evolution of carbonic acid has ceased, the acid
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cyclopentenylmethylacetic distills. The most important part distills between 129-132 C. at 14 mm Hg.
100 g are diluted. of this acid with approximately the same volume of dry ether and after addition of 100 g. of thionyl chloride, the solution is kept boiling for about 3 hours. After distillation of the ether, cyclopentenyl-2-methylacetic chloride distils at 11 mm Hg between 68-72 ° C. with an approximately quantitative yield.
32 g are mixed well. Chloride with 24 g of finely powdered urea and after allowing to stand for several hours the mixture is heated to about 100 ° C. for 6 hours. After cooling, the mass is rubbed with water, then sodium bicarbonate is added, until a weak alkaline reaction is obtained, and then the crude product is purified by solution and reprecipitation of alcohol. Thus we obtain pure cyclopentenyl-2-methylacetic ureide which begins to melt at 139 ° C., and melts at 145-147 ° C.
EXAMPLE II
In a manner entirely analogous to that which has just been described, the cyclopentenyl-2-ethyliemalonic ester is saponified (boiling point 138-140 C. at 12 mm Hg) and after separation of the carbonic acid the cyclopentenylethylacetic acid formed is converted into chloride (boiling point 87-890C. at 10 mm Hg). In a solution
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. Ethereal content of this chloride is introduced, while cooling, with dry ammonia until the odor of the acid chloride has disappeared permanently. Besides the ammonium chloride also part of the acid amide formed is already separating; another part remains dissolved in ether and is obtained after evaporation of this solution by precipitation with petroleum ether.
The part of the amide accompanying the ammonium chloride is separated therefrom by washing with water and then it is dissolved in dilute alcohol and reprecipitated.
In this way one obtains in the pure state the amide cyclopentenyl-2-ethylacetic with a melting point of 137-138 C.
EXAMPLE III
50 g of cyclopentenyl-2-ethylacetic amide are dissolved in alcohol and stirred with 20 g of palladium charcoal containing the palladium of 1.5 g of palladium chloride, in the duck of Paal ". After the absorption of the calculated quantity of hydrogen (1 mol. G) the absorption ceases after about one hour. The solution is separated from the carbon by filtering with suction, then it is evaporated and the cyclopentylethylacetic amide thus separated, optionally, is purified by dissolving it in slightly diluted alcohol and then reprecipitating it. A well crystallized product is thus obtained with a melting point of 161-162 C.
EXAMPLE IV
Following the process of the previous example, the same product is obtained if one starts with cyclopentenyl-1-ethylacetic amide.
EXAMPLE V
232 g of cyclopentenyl-2-isoamylmalonic ester, boiling point 158-161 C. (at 11 mm Hg), are
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saponified as in the first example by boiling them for 4 hours with an alcoholic potassium hydroxide solution, containing 175 g of caustic potassium; of the cyclopentenylisoamylmalonic acid formed, the carbonic acid separates in a vacuum at 120 C. Cyclopentenyl-2-isoamylacetic acid distils between 124 and 128 C. at 1 mm Hg and is converted, as described, into chloride which distils at 11 mm Hg between 112 and 120 C. This product is converted according to Example II, or by stirring it while cooling with ammonia in dilute solution, into cyclopentenyl-2-isoamylacetic amide, which melts after the solution and reprecipitation of alcohol at 140-141 C.
EXAMPLE VI
Add carefully, while cooling well, 2 mol. g of diethylamine in an ethereal solution with cyclopentenyl-2-allylacetic chloride. After maintaining the boiling point for one hour, diethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the ether is removed. The oily residue is
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cyclopentenyl-2-allyl-N-diethβlacetic amide.
Instead of urea, substituted ureas can naturally also be used in the above-mentioned examples and, instead of ammonia or secondary aliphatic amines, naturally also primary or aromatic amines.
According to these examples, in addition to the products described above, the following products were prepared, among others:
Cyclopentenyl-ureides.
Cyclopentenyl-2-allylacetic ureide mp 183-184 C Cyclopentenyl-2-n-propylacetic ureide "" "205-206 C.
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Cyclopentenyl-2-ethylallylacetic ureide "II 203-2040C Cyclopentenyl-2-n-butylacetic ureide" "" 195-197 C
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Cyclopentenylacetic amides.
Cyclopentenyl-2-methylacetic amide melting point 120-121 C Cyclopentenyl-2-allylacetic amide II "" 125-126 C Cyclopentenyl-2-n-propylacetic amide "" "150-151 C Cyclopentenyl-2-isopropylacetic amide" "Il 95- 96 C Cyclopentenyl-2-n-butylacetic amide "" "151-153 C Cyclopentenyl-2-isobutylacetic amide" "" 140-142 C Cyclopentenyl-2-n-amylacetic amide "" "129-130 C
Cyclopentylacetic amides.
Cyclopentylmethylacetic amide melting point 143-144 C Cyclopentylethylacetic amide "" "162-163 C.
Cyclopentyl-n-propylacetic amide "" "172-175 C Cyclopentyl-n-butylacetic amide" II "169-171 C Cyclopentylisoamylacetic amide" "n 158-162 C
CLAIMS.