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"Procédé de préparation de composés carbonyliques de la série
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du oyolopentanopolyhydrophénanthrène" La demanderesse a trouvé qu'on' peut obtenir de= manière
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surprenante des composes àarbonylique) de la série du y-olo- pentanopQ,ykydrophëmn;hrne, satuxés i ou non saturés, lorsqu'on scinde les éthers-oxydes triarylméthyliquea des composés car- binoliques correspondants par l'action de la chaleur.
Le procédé de la présente invention consiste donc à chauffer les produits initiaux à température élevée, par ex-
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emple à environ 2Q0-35C',, dano .le vide ou sous pression, le cas échéant en présence de gazinertes tels que l'azote, le di- oxyde de carbone, etc. La réaction peut aussi avoir lieu en
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présence d'un diluant solide ou liquide; il peut alors être avantageux d'employer des diluants qui favorisent catalyti- quement la scission thermique, c'est-à-dire des agents qui abaissent la température de scission.
Les diluants de ce gen- re sont par exemple les métaux, les oxydes ou les sels métal- tiques tels que l'oxyde d'aluminium, l'oxyde de zinc, la pou- dre de cuivre, le chlorure de barium, etc., Les diluants liqui- des qui entrent en ligne de compte sont par exemple les hydro- carbures . point d'ébullition élevé.
La réaction décrite peut être illustrée par le schéma suivant:
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d'où il ressort qu'à côté des composée carbonyliques -qu'on dé- sire obtenir, il se forme encore un triarylméthane.
Pour séparer les composés carbonyliques obtenus par le procédé de la présente invention, on emploie les méthodes de sé- pu.ration en elles-mêmes connues, par exemple la distillation fractionnés, la sublimation ou la cristallisation, l'action d'agents réagissant avec les cétones, ou d'autres procédés de purification ou de séparation adaptés à chaque cas spécial.
Lorsqu'on effectue la scission thermique dans le vide, on arri- ve souvent à séparer un produit de scission par distillation au fur et à mesure qu'il se forme.
Comme produits initiaux on emploiera les éthers-oxydes triarylméthyliques des composés carbinoliques de la série du
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cyolopsntanopolyhydrophénanthrene, par exemple des androatanè- par exemple des ondrostanè- àiols, .4es androstanetriols, dea androsfënediola, de l'andro- sterone, de la dehydroandrostérûne, des prégnanediola, des pré- gnenediols, des prëgnanolonee, des pr6gnénoloneao des composés
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de la série des hormones par exemple de la
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pregnene-"5.21-diol-20-'one, du prégnène-3,17020021-)élroà, à prégnêne-3.20<,21--triol, des hormones folliculaires polyhydro- gérées,
par exemple de l'hormone des follicules ootahydrqugénée ainai que les étherà-0xydea triarylméthyliques des dérives par- tiôlleBtent substitti4o'de,% poly-ols, par exemple' de leurs éthers- , l ' ... sels et de leurs étjiers-oxydes. êther.9-oxldee triarylméthy- liques entrant en ligne de.compte contiennent.par exemple les reàtes tx3arym'3;.ques suivants$ :Les xestes txighny7,mé'lr- 2à.ue, tritOlYIM4hliqué, tritbiphny3) méttßl.que, tx3.r.ph%Yx.
'*. tf méthylique, triarylmethyliques aubstitues mixtes, etc.
Le procéda de la présente invention donne des e6tonce ou aussi des aldéhydes dé la éz3.e,dx cya.vpextaxxapolyhydrapùé- nanthrene. Par rdppar aux procédés connus pour la préparation
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de ces produits, le présent procède présente l'avantage d'être
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particulièrement simple tout en donnant de bons eondementi'3.
On
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geut ainsi préparer directement la testostérone à partir de l'éther-oxyde anrrcssnedio2--'riphzxy3auéhy2ique qu4on obtient facilement.. Ça procède permet auesi de transformer les groupes hydroxylss primaires en groupes aldehydiques sans oxydation si- multanée des groupes hydroxyles secondaires présente, étant don-
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né qu'il est très facile de convertir les produits initiaux en
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leurs dérivéa partiellement triarylmethyles,
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On chauffe jusqu'à environ 350 , en faisant passer un cou- rant d'azote, un mélange de 10 parties d'éther -oxyd trans-
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dc'hydrostérone-triphénylméthylique (fondant à 190 , préparé par exemple à partir de trana-déhydroandrostérone et de triphé- nylchlorométhane en présence de pyridine) avec 5 parties d'oxy- de d'aluminium. Lorsque la scission a eu lieu on extrait le produit réactionnel avec de l'éther bouillante concentre la so- lution éthérée et traite le produit solide restant avec un aci- de minéral fort, par exemple avec de l'acide chlorhydrique.
L'androstènedione formée entre alors en solution. Après avoir séparé ce qui n'est pas dissous on précipite ce corps en ajou- tant de l'eau et on le purifie de manière connue.
Exemple 2
On distille lentement sous un vide d'environ 15 =j'entre
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200 et 300 , 15. parties d'éther-oxyde androstênediol-3-triphë- nylméthylique (fondant à 228 , préparé en réduisant l'éthér-oxy- de trans-déhydroandrostéronotriphénylméthylique mentionné à l'exemple 1). Le produit de la distillation est séparé en tri- phénylméthane et en testostérone, par exemple par cristallisa- iion fractionnée ou aussi par traitement avec le réactif de Gi- rard.
(Somme produit initial on peut aussi employer avantageuse- ment l'éther-oxyde androstènediol-3-trinaphtylméthylique.
A partir d'un éther-sel en position 17 de l'éther-oxyde
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andrOot'nediol-3-tri-(biphényi)-méthylique, on obtient par ex- emple de manière analogue les éthers-sels correspondants de la
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testostérone, par exemple le propionate de testostérone, qu'on peut séparer du tri-(biphényl)-méthane forme par distillation du mélange réactionnel dans le vide.
On obtient également de cette manière la prégnènedione correspondante à partir d'un éther-oxyde triarylméthylique de
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la prégnène-5--51-20-one, et les prégnanedionws correspondantes à partir d'éthers-oxydes bis'-triarylN.ëthyliques des prégnane- diols.
On obtient de manière analogue les composés suivants : la
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pxgnne o20d.o.-2.one, la .pxgnène3 0.7 02(-'rio.-2.-one la prégnène-17020=diol-3.21-dionep le prégnène-3o20-dione-2l-olg le prZre3 , 20dâoxze. a2ldiol
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"Process for the preparation of carbonyl compounds of the series
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oyolopentanopolyhydrophenanthrene "The Applicant has found that 'can be obtained by = way
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surprisingly of the arbonyl compounds) of the γ-olopentanopQ, ykydrophëmn; hrne series, satuxed or unsaturated, when the triarylmethyl ether-oxides are cleaved from the corresponding carbinolic compounds by the action of heat.
The process of the present invention therefore consists in heating the initial products to a high temperature, e.g.
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For example at about 2 ° 0-35 ° C. in vacuum or under pressure, where appropriate in the presence of gas inert materials such as nitrogen, carbon dioxide, etc. The reaction can also take place in
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presence of a solid or liquid diluent; it may then be advantageous to use diluents which catalytically promote thermal scission, that is to say agents which lower the cleavage temperature.
Diluents of this kind are, for example, metals, oxides or metal salts such as aluminum oxide, zinc oxide, copper powder, barium chloride, etc. Liquid diluents which come into play are, for example, hydrocarbons. high boiling point.
The reaction described can be illustrated by the following scheme:
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from which it emerges that besides the carbonyl compounds - which one wishes to obtain, a triarylmethane is still formed.
In order to separate the carbonyl compounds obtained by the process of the present invention, the separation methods known per se are employed, for example fractional distillation, sublimation or crystallization, the action of agents reacting with it. ketones, or other purification or separation processes suited to each special case.
When thermal cleavage is carried out in a vacuum, it is often possible to separate a cleavage product by distillation as it is formed.
As initial products we will use the triarylmethyl ethers-oxides of the carbinolic compounds of the series of
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cyolopsntanopolyhydrophenanthrene, for example androatanè- for example ondrostanèaliols, .4es androstanetriols, dea androsfënediola, andro-sterone, dehydroandrosterone, prégnanediola, pregnenediol compounds, pregnoleanolone compounds
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from the series of hormones for example
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pregnene- "5.21-diol-20-'one, pregnene-3,17020021-) elroà, pregnene-3.20 <, 21 - triol, polyhydro-managed follicular hormones,
for example ootahydrqugénée follicle hormone as well as triarylmethyl ethera-Oxydea triarylmethyl derivates substitti4o'de,% poly-ols, for example 'their ethers, l' ... salts and their ether oxides . Ether.9-oxldee triarylmethyls entering in line of.count contain.for example the following reactions tx3arym'3; .ques $: The xestes txighny7, m'lr- 2à.ue, tritOlYIM4hlique, tritbiphny3) mettßl.que, tx3 .r.ph% Yx.
'*. mixed methyl, triarylmethyl, etc.
The process of the present invention gives e6tonce or also aldehydes of ez3.e, dx cya.vpextaxxapolyhydrapuenanthrene. By comparison with known processes for the preparation
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of these products, the present procedure has the advantage of being
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particularly simple while giving good fundamentals.
We
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geut thus directly prepare testosterone from anrrcssnedio2 - 'riphzxy3auéhy2ique ether-oxide which is easily obtained. This procedure allows the esi to transform the primary hydroxyl groups into aldehydic groups without simultaneous oxidation of the secondary hydroxyl groups present, being therefore -
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born that it is very easy to convert the initial products into
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their partially triarylmethyl derivative,
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The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
Heat to about 350, passing a stream of nitrogen, a mixture of 10 parts of ether -oxyd trans-.
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hydrosterone-triphenylmethyl (melting at 190, prepared for example from trana-dehydroandrosterone and triphenylchloromethane in the presence of pyridine) with 5 parts of aluminum oxide. When the cleavage has taken place the reaction product is extracted with boiling ether, the ethereal solution is concentrated and the remaining solid product treated with a strong mineral acid, for example with hydrochloric acid.
The androstenedione formed then goes into solution. After having separated what is not dissolved, this body is precipitated by adding water and it is purified in a known manner.
Example 2
We distil slowly under a vacuum of about 15 = I enter
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200 and 300, 15. parts of androstenediol-3-triphenylmethyl ether-oxide (mp 228, prepared by reducing trans-dehydroandrosteronotriphenylmethyl ether-oxy-as mentioned in Example 1). The product of the distillation is separated into triphenylmethane and testosterone, for example by fractional crystallization or also by treatment with Girard's reagent.
(As the initial product, androstenediol-3-trinaphthylmethyl ether-oxide can also be used advantageously.
From an ether-salt in position 17 of the ether-oxide
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andrOot'nediol-3-tri- (biphenyl) -methyl, for example, the corresponding ethers-salts of
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testosterone, for example testosterone propionate, which can be separated from the tri- (biphenyl) -methane formed by distillation of the reaction mixture in vacuum.
The corresponding pregnenedione is also obtained in this way from a triarylmethyl ether-ether of
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pregnene-5-51-20-one, and the corresponding pregnanedionws from bis'-triarylN.etyl ethers-oxides of pregnanediols.
The following compounds are obtained in an analogous manner:
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pxgnne o20d.o.-2.one, .pxgnene3 0.7 02 (- 'rio.-2.-one pregnene-17020 = diol-3.21-dionep, pregnene-3o20-dione-2l-olg prZre3, 20dâoxze. a2ldiol