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Publication number: BE385316A
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Description

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rocédé pour la préparation de solutions concentrées, stables, utilisables en thérapeutique.

@ On a trouvé qu'il était possible d'utiliser avec avantage les pyridones et les pipéridones comme sol- vant ou comme adjuvant pour la préparation de solutions aqueuses de sels d'alcaloides, de bases puriques, d'hypno- genes, de camphre ou d'autres produits difficilement solubles.

Les pyridones et les pipéridones se distinguent par leur faible toxicité et ne sont pas irritantes. La dose létale de lal-méthyl-2-pyridone en injection sous-cutanée chez la souris est de 2,5 g/kg; la 1-oxyéthyl-2-pyridone(cristaux blancs fondant à 95', obtenus par oxydation du sel quater- naire en solution dans la pyridine et de l'éthylènechlor- hydrine au moyen du ferricyanure de potassium) n'est pas mortelle pour la souris à dose de 5 g/kg par voie intravé- ineuse. Dans quelques cas, les pyridones et les pipéridones

sont employées comme solvants pour la préparation de solu- tions non miscibles à l'eau. Dans d'autres cas, on emploie avec avantage un mélange d'eau aveo la pyridone ou avec de la pipéridone.

Il est connu que les corps tels que l'uré- thane, les alcoylurées, les pyrazolones, les pipérazines, sont des corps utilisés pour rendre solubles dans l'eau, des combinaisons insolubles ou difficilement solubles tel que la quinine et ses sels. Ainsi on a pu déjà préparer des solutions à 50% de chlorhydrate de quinine avec l'aide d'antipyrine et d'uréthane. Ces adjuvants ne sont toutefois pas de corps indifférents, car ils ont des propriétés antipyrétiques et hypnogènes. En utilisant la diéthylacé- tamide, on obtient également des solutions à 50% de chlor- hydrate de quinine. La diéthylacétamide est toutefois beau- coup plus toxique que les pyridones et les pipéridones, et elle est en plus fortement irritante en solution concen- trée.

Le mélange caféine-benzoate de sodium qui est utili- sé selon le brevet suisse no. 145558 pour l'obtention d'une solution à 10% de théophylline, n'est également pas une combinaison thérapeutiquement indifférente. Les pyridones et les pipéridones sont par contre des combinaisons totalement indifférentes et ne produisent aucune irritation. L'anhydride de sarcosine qui constitue également une combinaison indif- férente, permet de préparer des solutions à 40% de chlorhy- drate de quinine, alors qu'avec les pyridones et les pipéri- dones il est possible d'obtenir des solutions de 50 à 70%, qui, par dilution avec de l'eau, ne précipitent pas de sel d' alcaloide.

On n'avait pas prévu l'utilisation des pyri-

dones et de pipéridones, corps très peu toxiques et non irritants comme adjuvants de solvant, parce que p.ex. les pyridones avaient été décrites comme de fortes bases qui fixent à l'acide carbonique de l'air (Journal für Praktische Chemie, 2. Folge, Band 93, p. 363). On pouvait craindre en raison de cette propriété que ces solutions soient fortement irri- tantes. Les solutions aqueuses sont à peu près neutres. Leur pH est situé entre 6,0 et 6,8.

Exemple 1.

En mélangeant 6 parties de chlorhydrate de quinine et 4,9 parties de 1-méthyl-2-pyridone, on obtient 10 parties en volume d'une solution limpide contenant 605 de chlorhydrate de quinine. Si on refroidit celle-ci à 0 C ou si l'on dilue avec de l'eau, il ne se produit aucune précipitation.

Exemple 2.

5 parties de chlorhydrate de quinine et 6 parties de 1--y -dioxypropyl-2-pyridone sont diluées avec de l'eau jusqu'à 25 parties. On obtient une solution lim- pide. Il se forme de la dioxypropylpyridone par oxydation du produit d'addition de la pyridine-monochlorhydrine au moyen d'une solution alcaline de ferricyanure de potassium; il se forme des cristaux blancs, fondant à 113
Exemple 3.

5 parties de 4-pyridone, 4 parties d'eau et 3 parties de chlorhydrate de cinchonine, qui ne se dissolvent qu'en proportion de 5% dans l'eau, sont agitées ensemble. La solution obtenue, qui contient 30% de chlor- hydrate de cinchonine, est limpide et stable.

Exemple 4.

20 parties de chlorhydrate de quinine sont

dissoutes dans 15 parties 1-éthyl-2-pipéridone. On obtient une solution à 66% qu'on peut diluer avec de l'eau à n'im- porte quelle concentration.

Exemple 5.

Une solution à 60% de 2,2,6-triméthyl-4-pi- péridone est portée à une concentration d'eau hydrogène de 6,4 par adjonction d'acide. 8 parties en voulume de la solution ainsi obtenue sont agitées avec 3 parties de chlor- hydrate de dihydroquinine, ce qui permet d'obtenir 10 parties en volume d'une solution neutre à 30% de chlorhydrate d'hy- droquinine. La solution reste limpide, même après dilution aveo de l'eau.

Exemple 6.

Une solution aqueuse à 6% de chlorhydrate d'émétine précipite le sel par refroidissement à 0 C. Si à la place de l'eau, on utilise une solution aqueuse à 21/2% de méthylpipéridone comme solvant, une solution à 7% de chlorhydrate d'émétine reste limpide à 0 o C même lorsqu'on y ajoute un cristal de ce sel.

Exemple 7.

4 parties de théophylline sont dissoutes dans 100 parties d'une solution à 40% de 1-oxyéthyl-2- pyridone. La solution peut être diluée.

Exemple 8.

2,5 parties de camphre sont dissoutes dans 100 parties de 1-méthyl-2-pipéridone. La solution peut être diluée avec de l'eau et est injectable.

Exemple 9.

Une solution à 5% de sulfonal est stable dans l'éthylpipéridone.

Exemple 10.

Une solution à 10% d'acide allylisopropyl- barbiturique est stable dans la 1-méthyl-2-pipéridone. Des solutions plus concentrées peuvent facilement être préparées avec ce solvant, mais lorsqu'on dilue celles-ci avec de l'eau, il se produit une précipitation de l'acide.

Claims

Revendication.

Procédé pour la préparation de solutions con- centrées, stables, utilisables en thérapeutique, caractéri- sé par le fait qu'on utilise comme solvant ou adjuvant solu- bilisant des pyridones et des pipéridones pour la préparation de solutions aqueuses de sels d'alcaloides, de bases puriques, d'hypnogènes, de camphre et d'autres corps difficilement solubles.