BE1026546B1

BE1026546B1 - Solution intraveineuse d'acide tranexamique prete a l'emploi

Info

Publication number: BE1026546B1
Application number: BE20195387A
Authority: BE
Inventors: Eric Dubois; Thomas Jacobsen
Original assignee: RTU Pharma SA
Priority date: 2018-09-06
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2020-09-28
Also published as: US11696905B2; US20200078326A1; BE1026546A1; US10980757B2; US20210205246A1

Abstract

L'invention porte sur des compositions aqueuses stables intraveineuses d'acide tranexamique, prêtes à l'emploi.

Description

SOLUTION INTRAVEINEUSE D'ACIDE TRANEXAMIQUE PRÊTE À BE2019/5387 L'EMPLOI

RENVOI À DES DEMANDES CONNEXES

[0001] La présente demande revendique l'avantage de la demande de brevet provisoire américaine n° 62/727 939, déposée le jeudi 6 septembre 2018, dont la description est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité.

DESCRIPTION DE L'ART CONNEXE

[0002] L'acide tranexamique, l'acide trans-4- (aminométhyl)cyclohexanecarboxylique, est un agent antifibrinolytique. Il produit un effet antifibrinolytique en inhibant de manière compétitive l’activation du plasminogène en plasmine. C'est également un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. Ces propriétés rendent possible son utilisation clinique en tant qu'antifibrinolytique dans le traitement des hémorragies fibrinolytiques à la fois générales et locales.

[0003] La solution injectable d'acide tranexamique est indiquée chez les patients atteints d'hémophilie pour une utilisation à court terme (deux à huit jours) afin de réduire ou de prévenir l'hémorragie et de réduire le besoin d'un traitement substitutif pendant et après l'extraction dentaire. D'autres indications peuvent inclure un œdème angioneurotique héréditaire, une hyperfibrinolyse, une épistaxis, un hyphéma, et une ménorragie. Il a également été démontré que l'acide tranexamique diminuait la mortalité toutes causes confondues et les décès par hémorragie chez les patients traumatisés. McCluskey et al, Int J Pharm Compounding 2014, 18(5), 432-487.

[0004] L'acide tranexamique est disponible dans le commerce sous forme de comprimé et sous forme intraveineuse injectable sous le nom de CYKLOKAPRON®.

Apres administration orale, l'absorption du tractus gastro-intestinal humain n'est pas complète (40 %). L’acide tranexamique par injection, le CYKLOKAPRON® (Pharmacia et Upjohn Co.), est actuellement vendu à une concentration de 100 mg/ml pour dilution avant l’administration par voie intraveineuse. Chaque ml de solution stérile pour injection intraveineuse contient 100 mg d’acide tranexamique et 1 ml d’eau pour injection (10 % en poids). La solution aqueuse pour injection a un pH de 6,5 à 8,0. Pour la perfusionintraveineuse, le CYKLOK APRON Injection peut être mélangé à la plupart des solutions BE2019/5387 pour perfusion telles que des solutions électrolytiques, des solutions glucidiques, des solutions d'acides aminés, et des solutions de Dextran. Immédiatement avant l'extraction dentaire chez les patients hémophiles, du CYKLOKAPRON, à raison de 10 mg par kg de poids corporel, est administré par voie intraveineuse avec un traitement substitutif. Après une extraction dentaire, un traitement intraveineux à une dose de 10 mg par kg de poids corporel trois à quatre fois par jour peut être utilisé pendant 2 à 8 jours. L'étiquette indique que le mélange dilué doit être préparé le jour même que la solution doit être utilisée. Le mélange dilué peut être conservé jusqu'à 4 heures à la température ambiante avant l'administration du patient.

[0005] Le produit générique commercialisé, la solution injectable d’acide tranexamique à 100 mg/ml, est fourni dans des ampoules ou des flacons pour dilution avec, par exemple, une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, une solution de glucose à 5 %, ou une solution de Ringer (composée de chlorure de sodium). Le volume requis de produit concentré générique est ajouté à la solution de perfusion choisie pour atteindre des concentrations finales de 1 % ou 2 % (c'est-à-dire de 1 gramme ou de 2 grammes dans 100 ml). Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation, conformément à l'étiquette. Si un stockage est nécessaire, le mélange doit être conservé entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures maximum. Le mélange non utilisé dans les 24 heures suivant la préparation doit être jeté. La stabilité physicochimique des solutions reconstituées du produit générique commercialisé d’acide tranexamique à 100 mg/ml dans les solutions de solvants des diluants ci-dessus, conditionnées dans des contenants en verre et en plastique, a été démontrée pendant 24 heures, stockées à une température comprise entre 2°Cet8°C.

[0006] La nécessité de diluer le CYKLOKAPRON® ou la solution injectable générique d’ acide tranexamique à 100 mg/ml avant utilisation présente un certain nombre d’inconvénients. Un inconvénient est que la solution diluée n'est stable que pendant 24 heures à une température de 2 à 8 °C et stable uniquement pendant 4 heures à température ambiante avant l'administration au patient. Un autre inconvénient est que le pH de la formulation diluée varie en fonction du choix du diluant. L'étape de dilution présente d'autres inconvénients, notamment le risque de contamination et les erreurs de dosage.

[0007] Le document Yang et al., CN 106109401 A, propose des formulations pour BE2019/5387 injection d'acide tranexamique utilisant de l'eau pour injection dont la conductivité n'est pas supérieure à 0,6u4S/cm à 20 °C et dont le carbone organique total (COT) est inférieur à 0,4 mg/L ou inférieur à 0,35 mg/L. Une méthode complexe de prétraitement de l'eau est décrite.

[0008] Des solutions stables injectables d'acide tranexamique prêtes à l'emploi sont souhaitables en raison de leur commodité et de leur sécurité améliorées par rapport aux solutions concentrées d'acide tranexamique.

[0009] Les compositions pharmaceutiques et les procédés décrits ici surmontent ces inconvénients. En particulier, les formulations injectables prêtes à l'emploi décrites ici sont stables, permettent au personnel médical d'utiliser des contenants préparés du commerce contenant une formulation injectable sans préparation supplémentaire, d'éviter les problèmes de contamination potentiels, et d'éliminer les erreurs de dosage. RESUME DE L'INVENTION

[0010] La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi d'acide tranexamique ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui conviennent à l'administration par voie intraveineuse. En fournissant des compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi à un pH spécifique, ces compositions pharmaceutiques sont stables à la température ambiante pendant au moins un an. Lorsqu'elles sont stockées à température ambiante, les compositions pharmaceutiques présentent entre 0% et environ 5 % de perte de médicament et entre 0 % et environ 3 % (p/p) de formation totale d'impuretés sur une période de dix-huit à vingt-quatre mois.

[0011] Les compositions pharmaceutiques injectables prêtes à l'emploi présentent les avantages supplémentaires suivants : commodité et facilité d'utilisation par rapport aux — formulations concentrées, sécurité accrue pour les patients grâce à l'élimination des erreurs de dosage et de la contamination de la solution, réduction des déchets médicaux, et facilité d'administration en cas situations d'urgence.

[0012] La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, de l'eau, et un ou plusieurs agents de tonicité, et un agent d'ajustement dupH. Dans certains modes de réalisation, les compositions comprennent éventuellement un BE2019/5387 ou plusieurs cosolvants. L'acide tranexamique peut être présent à des concentrations comprises entre environ 0,05 mg/ml et environ 15 mg/ml. Typiquement, la plage de concentration pour l'acide tranexamique est comprise entre environ 3 mg/ml et environ 12 mg/ml. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement comprendre des agents d'ajustement du pH choisis parmi les acides et les bases.

[0013] Les compositions pharmaceutiques décrites ici ne nécessitent aucune dilution avant l'administration et ont typiquement un pH compris entre environ 6,0 et environ 8,0 et une tonicité comprise entre environ 270 et environ 340 mOsm/kg. Les compositions peuvent être administrées à un patient par voie parentérale, y compris par perfusion continue sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-auriculaire ou intra- artérielle. Les compositions sont appropriées pour une utilisation chez les patients hémophiles pour une utilisation à court terme (deux à huit jours) afin de réduire ou de prévenir une hémorragie et de réduire le besoin d'un traitement substitutif pendant et après une extraction dentaire lorsque le traitement par voie orale n'est pas réalisable ou souhaitable.

[0014] Une composition pharmaceutique aqueuse pour administration parentérale est proposée, comprenant de l'acide tranexamique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un agent de tonicité, la composition ne nécessitant aucune dilution avant administration et présentant un pH de 6,0 à 8,0, 7,0 à 8,0 ou 7,2 à 7,4. Dans certains modes de réalisation, des compositions pharmaceutiques aqueuses sont proposées, dans lesquelles l'acide tranexamique est présent à une concentration de 3 à 12 mg par ml. Des compositions pharmaceutiques aqueuses sont proposées, dans lesquelles l'acide tranexamique est présent à une concentration de 3 à 7 mg par ml, ou de 4 à 6 mg par ml, ou de 8 à 12 mg par ml ou de 9 à 11 mg par ml. Les compositions pharmaceutiques aqueuses utilisent de l’eau pour injection (WFT) ayant une conductivité à 25 °C < 1,5 uS/cm, ou de 0,6 to 1,5 uS/cm, ou de 0,65 à 1,4 uS/cm par USP <645>. Les compositions pharmaceutiques aqueuses utilisent de la WFI ayant un carbone organique total (COT) < 500 ppb, de 5 à 250 ppb ou de 10 à 150 ppb conformément à l’USP <643>.

[0015] L'agent de tonicité peut être choisi dans le groupe comprenant le chlorure de sodium, le dextrose, le saccharose, le xylitol, le fructose, le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le chlorure de potassium, le mannose, le chlorure de calcium et le chlorure demagnésium. Dans certains modes de réalisation, l'agent de tonicité est dans une BE2019/5387 concentration efficace pour conférer une osmolalité allant de 270 à 340 mOsm/kg. Dans certains modes de réalisation, l'agent de tonicité est le chlorure de sodium. Dans certains modes de réalisation, le chlorure de sodium est présent à une concentration de 5 à 5 10 mg/ml ou de 6 à 8,5 mg/ml.

[0016] L'agent de tonicité peut être le mannitol, éventuellement à une concentration de 35 à 45 mg par ml.

[0017] Les solutions prêtes à l'emploi d'acide tranexamique dans du chlorure de sodium aqueux restent stables à un pH choisi dans la plage allant de pH 4,0 à pH 11,0 et présentent plus de 97 % d'acide tranexamique non dégradé par rapport à la concentration initiale après au moins 6 mois de stockage à 25 °C + 2 °C et 60 % HR + 5 % ou 40 °C + 2°C et 75 % HR + 5 %.

[0018] Les solutions prêtes à l'emploi d'acide tranexamique dans du chlorure de sodium aqueux restent stables à un pH choisi dans la plage allant de pH 6,0 à pH 8,0 et présentent plus de 98 % par HPLC d'acide tranexamique non dégradé par rapport à la concentration initiale après au moins 6 mois de stockage à 25 °C + 2°C et 60 % HR + 5% ou 40°C + 2°C et 75 % HR + 5 %.

[0019] Les compositions d'acide tranexamique prêtes à l'emploi sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97 % ou 98 % de l'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage d'au moins 90 jours, 120 jours, 180 jours, 360 Jours, ou 540 jours, ou 730 jours à la température ambiante.

[0020] Dans certains modes de réalisation, il est proposé une composition pharmaceutique aqueuse pour administration parentérale comprenant : de l’acide tranexamique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de l’eau pour injection, un agent de tonicité, et au moins un agent d'ajustement du pH, choisi éventuellement dans le groupe constitué de l’acide chlorhydrique, de l’hydroxyde de sodium et un mélange de ceux-ci.

[0021] Dans certains modes de réalisation, il est proposé une composition pharmaceutique pour une administration intraveineuse comprenant une solution aqueuse prête à l’emploi avec un pH d’environ 6,0 à environ 8,0 comprenant : environ 3 mg/ml àenviron 12 mg/ml d’acide tranexamique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de BE2019/5387 celui-ci ; un agent de tonicité choisi parmi (1) environ 35 mg/ml à environ 45 mg/ml de mannitol ou (ii) environ 6,8 à 8,2 mg/ml de chlorure de sodium ; et un agent d'ajustement du pH en une quantité permettant d'obtenir un pH initial d'environ 6,0 à environ 8,0, de 7,0 à 8,0 ou de 7,3 à 7,5. Dans certains modes de réalisation, la solution aqueuse est contenue dans un contenant pharmaceutiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation, la solution aqueuse d’acide tranexamique, lorsqu’elle est stockée dans le contenant pendant au moins un an à la température ambiante, présente (1) une diminution de la concentration en acide tranexamique inférieure à 10 % par rapport à la concentration àla fabrication, et (11) une formation d'impuretés totale inférieure à environ 3 %.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS

[0022] FIG. La figure 1 montre les structures chimiques de l'acide tranexamique (1) et des impuretés A, B, C et D liées à l'acide tranexamique. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION

[0023] | Définitions

[0024] Les formes singulières «un», «une» et «le» ou «la» visent à inclure également les formes plurielles, à moins que le contexte n'indique clairement le contraire.

[0025] Le terme « et / ou» désigne et englobe toutes les combinaisons possibles d’un ou plusieurs des éléments énumérés associés.

[0026] Le terme « environ », tel qu'utilisé ici lorsqu'il fait référence à une valeur mesurable telle qu'une quantité d'un composé, une dose, une durée, une température, etc., est censé englober les variations dans l'erreur de mesure pour la quantité spécifiée.

[0027] Sauf indication contraire, toutes les valeurs de pourcentage «%» sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.

[0028] Les termes « comprend » et/ou « comprenant », lorsqu'ils sont utilisés dans la présente spécification, spécifient la présence de caractéristiques, de nombres entiers,

d'étapes, d'opérations, d'éléments et/ou de composants mentionnés, sans exclure la BE2019/5387 présence ou l'ajout d'un ou de plusieurs autres caractéristiques, nombres entiers, étapes, opérations, éléments, composants et/ou groupes de ceux-ci. Sauf définition contraire, tous les termes, y compris les termes techniques et scientifiques utilisés dans la description, ont la même signification que celle communément comprise par l'homme du métier auquel cette divulgation appartient. En cas de terminologie conflictuelle, la présente spécification fera foi.

[0029] L'expression « quantité thérapeutiquement efficace » désigne la quantité d'un composé qui, lorsqu'elle est administrée à un sujet pour traiter une maladie ou une pathologie, est suffisante pour effectuer un tel traitement afin de soulager complètement ou substantiellement les symptômes de la maladie ou de la pathologie. La « quantité thérapeutiquement efficace » peut varier en fonction du composé, de la maladie et de sa gravité, ainsi que de l'état, de l'âge, du poids, du sexe, etc. du sujet à traiter. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est la quantité suffisante pour prévenir ou atténuer les hémorragies pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour éviter de réduire, d'interrompre ou d'arrêter le traitement anticoagulant, fibrinolytique ou thrombolytique chez un patient en ayant besoin pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement par facteur de remplacement chez le patient pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement antifibrinolytique chez le patient pendant et après des procédures dentaires.

[0030] Les termes « traiter » et « traitement » d'un état pathologique ou d'une maladie comprennent de : (1) prévenir l'état pathologique ou la maladie, c'est-à-dire empêcher les symptômes cliniques de l'état pathologique ou de la maladie de se développer chez un sujet susceptible d'être exposé ou prédisposé à l'état pathologique ou à la maladie, mais qui ne ressent ou ne présente pas encore de symptômes de l'état pathologique ou de la maladie (ii) inhiber l'état pathologique ou la maladie, c’est-à-dire arrêter le développement de l’état pathologique de la maladie ou de ses symptômes cliniques, ou (iii) soulager l’état pathologique ou la maladie, c’est-à-dire provoquer une régressiontemporaire ou permanente de l'état pathologique ou de la maladie ou de ses symptômes BE2019/5387 cliniques. Dans certains modes de réalisation, les termes «traiter» ou « traitement » désignent la prévention ou l'atténuation des hémorragies pendant et après les procédures dentaires.

[0031] Les termes « patient », « sujet » ou « sujets » incluent, mais ne se limitent pas à l'homme, le terme peut également englober d'autres mammifères, ou des animaux domestiques ou exotiques, par exemple, des chiens, des chats, des furets, des lapins, des porcs, des chevaux, des bovins, des oiseaux ou des reptiles.

[0032] Le terme «solution» désigne une forme posologique liquide claire et homogene contenant au moins une substance chimique pharmaceutique active dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants miscibles entre eux.

[0033] Le terme «température ambiante» désigne une température ambiante contrôlée comprise entre 20 °C et 25 °C.

[0034] Les termes « composé À lié à l’acide tranexamique» ou «impureté À » désignent l’acide = trans,trans-4,4’-iminodiméthylènedi(cyclohexanecarboxylique), également connu sous le nom de dimère d’acide tranexamique, portant le n° CAS 93940- 19-3. La structure chimique de l'impureté A est illustrée à la Fig. 1 (A).

[0035] Les termes «composé B lié à l'acide tranexamique» ou «impureté B» désignent l'acide cis-4- (aminométhyl)cyclohexanecarboxylique, également connu sous le nom d'acide cis-tranexamique, portant le n° CAS : 1197-17-7. La structure chimique de l'impureté B est illustrée à la Fig. 1 (B).

[0036] Les termes «composé C lié à l'acide tranexamique» ou «impureté C» désignent l'acide (RS)-4- (aminométhyl)cyclohex-1-énécarboxylique, également connu sous le nom d’acide 1,2-didéshydro tranexamique, portant le n ° CAS: 330838-52-3. La structure — chimique de l'impureté C est illustrée à la Fig. 1 (C).

[0037] Les termes «composé D lié à l'acide tranexamique » ou «impureté D » désignent l'acide 4- (aminométhyl)benzoïque, également connu sous le nom d'acide benzylamine-4-carboxylique, portant le n° CAS: 56-91-7. La structure chimique de l'impureté D est illustrée à la Fig. 1 (D).

[0038] L'acide tranexamique, également connu sous le nom d’acide trans-4- BE2019/5387 (ammométhyl)cyclohexanecarboxylique, également appelé TXA, par exemple, ayant le n° CAS : 1197-18-8, est un agent hémostatique antifibrinolytique utilisé pour prévenir ou traiter les hémorragies graves. La structure chimique de l'acide tranexamique est illustrée àlaFig. 1 (1). L'acide tranexamique est utile pour le traitement antifibrinolytique local chez les patients présentant des troubles héréditaires de la coagulation lors d'interventions dentaires. Après avoir été administré 36 à 48 heures avant la chirurgie en quatre doses de à 20 mg par kg de poids corporel, une concentration antifibrinolytiquement active (10 ug / ml) d'acide tranexamique est restée jusqu'à 17 heures dans les tissus étudiés et jusqu'à 10 7 à 8 heures dans le sérum.

[0039] Des compositions pharmaceutiques stables prêtes à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique et de l'eau pour injection sont décrites dans le présent document et conviennent pour l'administration par voie intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi décrites ici comprennent de l'acide tranexamique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant que principe actif, de l'eau, au moins un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH.

[0040] Tel qu'utilisé ici, le terme « prête à l'emploi» désigne une composition pharmaceutique pré-mélangée qui ne nécessite pas de reconstitution ou de dilution avant l'administration à un patient. Contrairement aux formulations en ampoules comprenant del'acide tranexamique qui doit être dilué avant utilisation dans un diluant et un contenant choisis par le personnel hospitalier, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi décrites ici sont stables à la température ambiante pendant 6 mois ou plus. Dans certains modes de réalisation, des tampons et/ou des co-solvants appropriés peuvent être ajoutés aux compositions pharmaceutiques. Dans certains modes de réalisation, aucun tampon — et/ou aucun co-solvant n'est utilisé.

[0041] Tous les brevets, demandes de brevet et publications auxquels il est fait référence 1c1 sont incorporés dans leur intégralité à titre de référence.

[0042] Compositions

[0043] Des compositions pharmaceutiques sous forme de solutions intravemneuses prêtes à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique sont décrites ici.

[0044] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques prêtes BE2019/5387 à l'emploi comprennent un ou plusieurs agents de tonicité. Typiquement, les agents de tonicité sont utilisés pour ajuster l'osmolalité des compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi afin de la rapprocher de la pression osmotique des fluides corporels, tels que le sang ou le plasma. Dans certains modes de réalisation, la tonicité de la formulation prête à l'emploi peut être modifiée en ajustant la concentration d'autres composants présents dans la formulation prête à l'emploi. Sous réserve que les compositions soient physiologiquement compatibles, les compositions ne nécessitent aucune osmolalité particulière. Ainsi, les compositions peuvent être hypotoniques, isotoniques ou hypertoniques. Dans certains modes de réalisation préférés, les compositions sont isotoniques avec du sang dans la plage de 270 à 340 mOsmol/kg. Typiquement, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi ont une tonicité comprise entre environ 270 et environ 340 mOsm/kg, entre environ 280 et environ 330 mOsm/kg, et entre environ 290 et environ 310 mOsm/kg.

[0045] Les agents de tonicité appropriés pour être utilisés dans les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprennent, sans toutefois s'y limiter, les formes anhydres ou hydratées de chlorure de sodium, de dextrose, de saccharose, de xylitol, de fructose, de glycérol, de sorbitol, de mannitol, de chlorure de potassium, de mannose, de chlorure de calcium, de chlorure de magnésium, et autres sels inorganiques. La quantité de l'agent de tonicité dans la formulation peut être exprimée en mg/ml ou en g/l. Dans des modes de réalisation typiques, le ou les agents de tonicité sont présents à raison d'environ 1 mg/ml à environ 90 mg/ml. Ainsi, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi peuvent comprendre un ou plusieurs agents de tonicité à environ 1 à 5 mg/ml, à environ 5 à 10 mg/ml, à environ 10 à 15 mg/ml, à environ 15 à 25 mg/ml, à environ 25 à 50 mg/ml, àenviron 50 à 60 mg/ml, à environ 60 à 70 mg/ml, à environ 70 à 80 mg/ml, et à environ 80 à 90 mg/ml, ainsi que des combinaisons des plages susmentionnées.

[0046] Dans certains modes de réalisation, l'agent de tonicité est le chlorure de sodium. La composition pharmaceutique prête à l'emploi peut comprendre du chlorure de sodium à une concentration d'environ 0,68 à environ 0,82 % en poids/volume, d'environ 0,79 à environ 0,82 % ou d'environ 0,68 à environ 0,74% en poids/volume. La composition pharmaceutique prête à l'emploi peut comprendre du chlorure de sodium à une concentration d'environ 5 mg/ml à environ 9 mg/ml ou d'environ 6 à environ

8,5 mg/ml. Dans certains modes de réalisation, la quantité de chlorure de sodium dans BE2019/5387 les formulations est déterminée sur la base d'une osmolalité établie expérimentalement de 32 mOsm/kg et 64 mOsm/kg d'acide tranexamique dans de l'eau pour injection à 5 mg/ml et 10 mg/ml, respectivement. Dans certains modes de réalisation, la quantité de chlorure de sodium dans de l’acide tranexamique aqueux à 5 mg/ml est de 7,8 à 8,4 mg/ml de NaCl ou de 8,0 à 8,2 mg/ml de NaCl. Dans certains modes de réalisation, la quantité de chlorure de sodium dans de l’acide tranexamique aqueux à 10 mg/ml est de 6,8 à 7,5 mg/ml de NaCl ou de 7,0 à 7,3 mg/ml de NaCl.

[0047] Dans certains modes de réalisation, l'agent de tonicité est le mannitol. La composition pharmaceutique prête à l'emploi peut comprendre du mannitol à une concentration d'environ 30 à environ 50 mg/ml, d'environ 35 à environ 45 mg par ml ou d'environ 38 à environ 43 mg/ml.

[0048] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprennent en outre un agent d'ajustement du pH. Des agents d'ajustement du pH appropriés incluent typiquement au moins un acide ou un sel de celui-ci, et/ou une base ou un sel de celle-ci. Les acides et les bases sont ajoutés selon les besoins pour atteindre le pH souhaité. Par exemple, si le pH est supérieur au pH souhaité, un acide est utilisé pour abaisser le pH au pH souhaité. Les acides appropriés pour être utilisés dans des compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprennent, sans toutefois s'y limiter, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, l'acide carbonique et l'acide nitrique. Dans certains modes de réalisation, l'acide chlorhydrique est utilisé pour ajuster le pH. À titre d'exemple supplémentaire, si le pH est inférieur au pH souhaité, une base est utilisée pour ajuster le pH au pH souhaité. Les bases appropriées pour une utilisation dans des compositions — pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprennent, sans toutefois s'y limiter, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le citrate de sodium, l'acétate de sodium et l'hydroxyde de magnésium. Dans certains modes de réalisation, l’hydroxyde de sodium est utilisé pour ajuster le pH.

[0049] Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est n'importe quel agent d'ajustement du pH pharmaceutiquement acceptable connu dans la technique. Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est choisi parmi l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acidebromhydrique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide ascorbique, BE2019/5387 l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est l'acide chlorhydrique. L'agent d'ajustement du pH peut être utilisé dans la composition en une quantité dans la plage d'environ 0,1 % en poids à 1 % en poids ou d'environ 0,2 à 0,5 % en poids ou d'environ 0,3 à 0,4 % en poids pour ajuster la plage de pH comme spécifié.

[0050] L'acide tranexamique dans une solution intraveineuse prête à l'emploi peut être fourni avec ou sans agent d'ajustement du pH dans une plage de pH 4,0 à 11,0, pH 4,5 à 10,0, pH 5,0 à 9,0, pH 5,5 à 8,5, pH 6,0 à 8,0, pH 7,0 à 8,0, ou pH 7,3 à 7,5, ou d’environ pH 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7.3, 7,4, 7, 5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 ou 8,0, ou toute valeur de pH intermédiaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le pH est d'environ 7,3. Dans un autre mode de réalisation spécifique, le pH est d'environ 7,4. Dans certains modes de réalisation, un agent d’ajustement du pH est utilisé dans les formulations aqueuses tranexamiques pour ajuster le pH.

[0051] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi comprennent en outre un tampon. Dans certains modes de réalisation, aucun tampon n'est utilisé.

[0052] Des tampons appropriés pour être utilisés dans les compositions pharmaceutiques décrites ici incluent, sans s'y limiter, les sels et les acides pharmaceutiquement acceptables d'acétate, de glutamate, de citrate, de tartrate, de benzoate, de lactate, d'histidine ou d'autres acides aminés, de gluconate, de phosphate, de malate, de succinate, de formiate, de propionate et de carbonate. Le terme « pharmaceutiquement acceptable » est utilisé ici au sens d’être compatible avec les autres ingrédients de la formulation et non nocif pour son receveur. En conséquence, le terme «sel pharmaceutiquement acceptable » désigne des formes de sels des composés actifs qui sont préparées avec des contre-ions qui ne sont pas toxiques dans les conditions d'utilisation et qui sont compatibles avec une formulation stable. La concentration du tampon dans la formulation peut être exprimée en mg/ml, g/L ou en concentration molaire. Éventuellement, la composition peut comprendre d'environ 0,0001 mg/ml à environ 100 mg/ml d'un tampon approprié présent dans les compositions pharmaceutiques. Ainsi, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi peuvent comprendre d'environ 0,0001 à environ 0,001 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ

0,001 à environ 0,01 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 0,01 à environ 0,1 mg/ml BE2019/5387 d’un tampon approprié, d'environ 0,1 à 1 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 1 à environ 5 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 5 à environ 10 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 10 à environ 15 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 15 à environ 20mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 20 à environ 25 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 25 à environ 50 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 50 à environ 75 mg/ml d'un tampon approprié, et d'environ 75 à environ 100 mg/ml d'un tampon approprié.

[0053] En variante, la concentration en tampon peut être exprimée en concentrations molaires. Dans des modes de réalisation typiques, environ 0,1 à 100 mM d'un tampon approprié sont présents dans les compositions pharmaceutiques. Ainsi, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi peuvent comprendre un tampon approprié ayant une concentration d'environ 0,1 à environ 100 mM, d'environ 0,1 à environ 0,5 mM, d'environ 0,5 à environ 1,0 mM, d'environ 1,0 à environ 5 mM, d'environ 5 à environ 10 mM, d'environ 10 à environ 15 mM, d'environ 15 à environ 25 mM, d'environ 25 à environ 50 mM, d'environ 50 à environ 75 mM et d'environ 75 à environ 100 mM.

[0054] Les compositions prêtes à l'emploi d'acide tranexamique à 5 mg/ml ou 10 mg/ml peuvent être autoclavées dans leur contenant final.

[0055] Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % ou 99,7 % de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 6 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide, par exemple, HPLC conformément à l’USP <621>. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, ou 99,5 % de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 12 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 18 mois à 25 °C et à une humidité relativede 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de BE2019/5387 réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 24 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 36 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40%, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 48 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide.

[0056] Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % ou 99,7 % de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 6 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées 1c1 sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,7 %, ou 99,8 % de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 12 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, — mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,7 %, ou 99,8 % de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 18 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, mesurée par chromatographie en phase liquide.

[0057] Les compositions prêtes à l'emploi peuvent être conditionnées pour être utilisées dans une variété de contenants pharmaceutiquement acceptables. Lescompositions sont de préférence conditionnées dans un contenant pharmaceutiquement BE2019/5387 acceptable choisi parmi un flacon, une poche ou une bouteille pour intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, on peut utiliser des conditionnements qui réduisent la quantité de lumière pouvant atteindre la composition. Par exemple, dans certains modes de réalisation, le contenant peut éventuellement comprendre en outre une barrière lumineuse, telle qu'un suremballage en aluminium ou un carton.

[0058] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques prêtes à l'emploi sont distribuées dans un contenant pharmaceutiquement acceptable tel que des poches en plastique pour intraveineuse, comprenant des poches prémélangées et des poches ou des bouteilles de mélange. Les poches pour intraveineuse sont bien connues dans la technique et disponibles dans le commerce. Des exemples de poches pour intraveineuse disponibles dans le commerce comprennent, sans toutefois s'y limiter : ADDEASE®, ADD-VANTAGE®, BFSTM, DUPLEXTM, EXCEL®, FIRST CHOICETM, GALAXY®, INTRAVIA®, PROPYFLEXTM SOLOMIX®, STEDIM® 71, STEDIM®100, VIAFLEX®, VIAFLOTM, et VISIV®. Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont fournies dans des contenants pour intraveineuse comprenant une surface de contact polymère comprenant un copolymère d'éthylène et de propylène (par exemple EXCEL), du polyéthylène (par exemple GALAXY), un mélange de polyoléfines (par exemple VISIV et VIAFLO), du PVC (VIAFLEX et INTRAVIA), ou de l'éthylène-acétate de vinyle (EVA) (par exemple, STEDIM®71).

[0059] Dans un autre mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont conditionnées dans des contenants en plastique en copolymère d'éthylène/propylène (EXCEL®).

[0060] Dans certains modes de réalisation, les composants de la poche qui entrent en contact avec les compositions pharmaceutiques ne doivent pas contenir de polymères polaires, tels que le polychlorure de vinyle (PVC) et l'éthylène-acétate de vinyle (EVA). Des exemples de poches qui ne contiennent pas de polymères polaires et qui conviennent donc à une utilisation dans ces modes de réalisation comprennent, sans s’y limiter, GALAXY®, EXCEL®, VISIV® et VIAFLO"M,

[0061] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont BE2019/5387 conditionnées dans un contenant en verre. Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont conditionnées dans des flacons en verre de borosilicate USP Type I ou des flacons en verre de silice sodocalcique USP Type II. Les flacons en verre peuvent être clairs ou ambrés. Les flacons en verre peuvent avoir une taille de 50 ml, 100 ml ou 200 ml.

[0062] Les flacons en verre peuvent comporter une fermeture USP en élastomère pour les injections avec un bouchon élastomère <381>. Le bouchon peut être choisi parmi un matériau de butyle, EPDM, de caoutchouc naturel, de nitrile ou de silicone. Le bouchon de butyle peut être choisi parmi un bouchon de chlorobutyle ou de bromobutyle. Le bouchon ou le capuchon peut être recouvert d'un silicone, d'un revêtement réticulé B2, d'un revêtement Flurotec, d'un revêtement en téflon, d'un traitement Westar RS, d'un traitement RTS ou d'un produit élastomère thermoplastique (TPE). Dans certains modes de réalisation, le flacon en verre est fermé avec un bouchon de bromobutyle et scellé avec des capuchons en aluminium.

[0063] Les procédures de remplissage de compositions pharmaceutiques dans des contenants pharmaceutiquement acceptables et leur traitement ultérieur sont connus dans la technique. Ces procédures peuvent être utilisées pour produire des médicaments pharmaceutiques stériles souvent requis pour les soins de santé. Voir, par exemple, le document du Centre d'évaluation et de recherche des médicaments (CDER) et du Centre de médecine vétérinaire (CVM) intitulé «Orientations pour l'industrie pour la documentation de soumission pour la validation du processus de stérilisation dans les applications de produits pharmaceutiques à usage humain et à usage vétérinaire » (novembre 1994). Des exemples de procédures appropriées pour la production de produits pharmaceutiques stériles comprennent, sans toutefois s'y limiter, la stérilisation à la chaleur humide terminale, l'oxyde d'éthylène, les rayonnements (c'est-à-dire les faisceaux gamma et électroniques) et les techniques de traitement aseptique. N'importe lequel de ces procédés de stérilisation peut être utilisé pour produire les compositions pharmaceutiques stériles décrites ici.

[0064] Dans certains modes de réalisation, des compositions pharmaceutiques stériles peuvent être préparées en utilisant des techniques de traitement aseptiques. La stérilité est maintenue en utilisant des matériaux stériles et un environnement de travail contrôlé.

Tous les contenants et appareils sont stérilisés, de préférence par stérilisation à la chaleur, BE2019/5387 avant le remplissage. Ensuite, le contenant est rempli dans des conditions aseptiques, par exemple en faisant passer la composition à travers un filtre et en remplissant les unités. Par conséquent, les compositions peuvent être introduites de manière stérile dans un contenant pour éviter le stress thermique de la stérilisation terminale.

[0065] Dans certains modes de réalisation, les compositions sont stérilisées de manière terminale en utilisant de la chaleur humide. La stérilisation terminale peut être utilisée pour détruire tous les micro-organismes viables dans le contenant final scellé contenant la composition pharmaceutique. Un autoclave est généralement utilisé pour effectuer la stérilisation à la chaleur finale des produits médicamenteux dans leur conditionnement final. Les cycles typiques d’autoclave dans l’industrie pharmaceutique pour obtenir une stérilisation finale du produit final sont à 121 °C pendant au moins 10 minutes.

[0066] La composition isotonique prête à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique peut être fournie à une concentration de 5 mg/ml dans de l'eau pour injection comprenant un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH dans un volume de 100 ml. Ceci permettra d’obtenir une dose de 500 mg d'acide tranexamique.

[0067] La composition isotonique prête à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique peut être fournie à une concentration de 5 mg/ml dans de l'eau pour injection comprenant un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH dans un volume de 200 ml. Ceci permettra d’obtenir une dose de 1 000 mg d'acide tranexamique.

[0068] La composition isotonique prête à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique peut être fournie à une concentration de 10 mg/ml dans de l'eau pour injection comprenant un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH dans un volume de 50 ml. Ceci permettra d'obtenir une dose de 500 g d'acide tranexamique.

[0069] La composition isotonique prête à l'emploi comprenant de l'acide tranexamique peut être fournie à une concentration de 10 mg/ml dans de l'eau pour injection comprenant un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH dans un volume de 100 ml. Ceci permettra d'obtenir une dose de 1 000 g d'acide tranexamique.

[0070] La composition isotonique prête à l'emploi comprenant de l'acide BE2019/5387 tranexamique peut être fournie à une concentration de 10 mg/ml dans de l'eau pour injection comprenant un agent de tonicité et un agent d'ajustement du pH dans un volume de 200 ml. Ceci permettra d’obtenir une dose de 2 000 mg d'acide tranexamique.

[0071] Procédures analytiques

[0072] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui satisfont au test sur les matières particulaires selon l’USP <788> lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0073] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui satisfont au test de pH selon l’USP <791> avec une variation de + 0,5 unité de pH par rapport au pH initial lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0074] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui satisfont au test de complétude de solution selon l'USP <641>, se présentant sous la forme d’une solution claire lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0075] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui satisfont au test des particules visibles selon 1 USP <790>, présentant une absence de particules visibles lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0076] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui satisfont au test de coloration de la solution ou de degré de coloration selon la Ph. Eur 2.2.2., se présentant sous la forme d’une solution incolore lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0077] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui présentent de l'acide tranexamique par HPLC à 95,0à 105,0% de la valeur initiale selon USP <621> lorsqu'elles sont conservées à BE2019/5387 température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0078] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus de 0,1 % d’impureté À liée à l’acide tranexamique par HPLC selon l'USP <621> lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0079] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus de 0,2 % d’impureté B liée à l’acide tranexamique par HPLC selon USP <621> lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0080] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus de 0,1 % d’impureté C liée à l’acide tranexamique par HPLC selon USP <621> lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0081] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus de 0,1 % d’impureté D liée à l’acide tranexamique par HPLC selon USP <621> lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0082] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus de 0,1 % de la moindre impureté non identifiée par HPLC selon USP <621> lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0083] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui ne présentent pas plus de 0,4 % d'impuretés totales par HPLC selon l’USP <621> lorsqu'elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0084] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus que la numération microbiennetotale aérobie (TAMC) de < 10 cfu/100 ml selon l’USP <61> lorsqu'elles sont conservées BE2019/5387 à température ambiante pendant au moins 3 mois et 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0085] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui ne présentent pas plus que le nombre total de levures et de moisissures (TYMC) de < 10 cfu/100 ml selon l’USP <61> lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0086] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l’emploi qui présentent des endotoxines < 35 UI/ml selon USP <85>, lors de la fabrication et lorsqu’elles sont stockées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0087] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi qui sont stériles selon 1’USP <71> lors de la fabrication et lorsqu’elles sont stockées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0088] Dans certains modes de réalisation, il est proposé des compositions tranexamiques prêtes à l'emploi dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0 selon USP <791>, lors de la fabrication et lorsqu’elles sont conservées à température ambiante pendant au moins 3 mois, 6 mois, 12 mois, 18 mois ou plus.

[0089] Fabrication

[0090] Dans certains modes de réalisation, le procédé de fabrication de compositions prêtes à l'emploi est un procédé non aseptique avec stérilisation terminale. Les installations, les équipements, les procédures et le personnel de traitement sont conformes aux règles européennes et BPF relatives aux processus non aseptiques. Le filtre de la solution peut être un filtre hydrophile de 0,22 um, par exemple, convenant aux substances facilement solubles dans l'eau. L'acide tranexamique est sensible à l'oxydation et à la lumière. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, le principe actif, la solution principale et les flacons remplis sont protégés autant que possible de la lumière. La quantité d'acide tranexamique dans la formule de composition est ajustée en fonction de la concentration finale souhaitée.

[0091] Pour la préparation de la solution prête à l'emploi, le procédé comprend BE2019/5387 d’introduire environ 90 % d'eau pour injection de la formule de composition dans le récipient de préparation ; introduire de l'azote filtré à 0,22 um dans l'eau pour injection jusqu'à ce que le niveau d'oxygène dissous soit < 0,5 ppm: ajouter de l'acide tranexamique en portions divisées jusqu'à dissolution complète ; ajouter du chlorure de sodium et agiter sous N2 jusqu'à dissolution complète ; ajuster le pH en ajoutant un agent d’ajustement de pH ; et agiter sous barbotage d'azote jusqu'à ce que l'oxygène dissous soit < 0,5 ppm. Dans certains modes de réalisation, le pH est ajusté avec 0,1-1M d'hydroxyde de sodium ou 0,1-1M d'acide chlorhydrique IM à 7,4. (limite : 7,3 - 7,5). Niveau d'oxygène : < 0,5 ppm. Aspect de la solution par inspection visuelle : limpide et exempte de particules. pH : 7,3 - 7,5. Contenu en acide tranexamique : 97 - 103 mg/ml (97 - 103 %). Charge microbienne de solution principale : bactéries: 10 cfu/100 ml. Champignons : 10 cfu/100 ml. La solution est filtrée sur un filtre de 0,22 um sous une pression d'azote filtrée de 0,22 um dans le récipient de mélange.

[0092] Les flacons sont lavés, rincés, stérilisés et les endotoxines sont inactivées. Les bouchons sont acquis prêts à être utilisés auprès du fournisseur. La solution est introduite dans les flacons qui sont fermés par le bouchon et scellés par des bouchons en aluminium. Les flacons sont stérilisés à 121 °C pendant 20 minutes.

[0093] Les contrôles en cours de fabrication incluent la charge biologique de pré- stérilisation de la solution dans les flacons. Bactéries : 10 cfu/100 ml. Champignons : 10 cfu/100 ml, vérification de la conformité du cycle de stérilisation et contrôle de l'intégrité de la fermeture. Le produit est analysé selon les procédures analytiques du tableau 1 À.

[0094] Tableau 1 À. Procédures analytiques pour les tests : Aspect de la solution (USP <641>) Identification de l'acide tranexamique par HPLC (USP

[0095] Les spécifications du produit fini sont présentées dans le tableau 1B.

[0096] Tableau 1B. Spécifications pour l'acide tranexamique prêt à l'emploi par voie intraveineuse

TEST SPÉCIFICATION À LA LIBÉRATION ET À LA DURÉE DE CONSERVATION conformément à VUSP <1> Aspect (inspection visuelle) Liquide incolore introduit dans un flacon en verre

I N Aspect de la solution (USP <641>) Liquide claire Identification : Acide tranexamique par HPLC (USP | Même temps de rétention que la norme <621>) Acide tranexamique par UV (USP <857>) | Même spectre de norme Volume délivrable 50 mil : (USP <697>) 100 ml : 200 ml : Matière particulaire Par contenant 50ml 100 ml 200 ml (USP <788>) > 10 um: 3000 3000 2400 > 25 um : 300 300 400 Impuretés par HPLC (USP <621>) Impureté A <01% Impureté B <02% Impureté C <0,1% Impureté D <01% Toute autre impureté <01% Total des impuretés <04% Dosage de l'acide tranexamique par HPLC | 95,0 % à 105,5 % Ee

[0097] De plus, l'identification de l'acide tranexamique par UV peut être effectuée selon l’USP <857>. Préparer les solutions d’essai et étalons à 0,05 mg/ml d’acide tranexamique. Rendre nulle avec de la WFI. Effectuer des spectres UV de 200 à 400 nm. Les deux spectres doivent être similaires.

[0098] Administration

[0099] Les compositions tranexamiques prêtes à l'emploi sont destinées à une administration par voie intraveineuse. L'administration par voie intraveineuse peut être choisie parmi une ou plusieurs des solutions suivantes : injection intraveineuse et perfusion. L'injection intraveineuse peut être choisie entre une, deux, trois, quatre fois par jour ou plus. Les compositions prêtes à l'emploi peuvent être administrées sans dilution à raison de 2,5 à 5 ml/min à 10 mg/ml ou peuvent être administrées à environ 5 ml/min.

[00100] Dans certains modes de réalisation, la composition est administrée par voie intraveineuse à raison d'environ 2 mg/kg à environ 30 mg/kg ou d'environ 10 mg/kg à environ 15 mg/kg de poids corporel. Dans certains modes de réalisation, la dose est d'environ 200 mg à environ 2 000 mg, ou d'environ 500 mg à environ 1 000 mg d'acide tranexamique.

[00101] Les compositions tranexamiques prêtes à l'emploi peuvent être utilisées chez les patients présentant une coagulopathie, telle que l'hémophilie, pour une utilisation à court terme (deux à huit jours) afin de réduire ou de prévenir l'hémorragie et de réduire le besoin d'un traitement substitutif pendant et après l'extraction dentaire. Spécifiquement, immédiatement avant l'extraction dentaire chez les patients atteints de coagulopathie, la composition peut être administrée à environ 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse, par exemple conjointement avec un traitement substitutif. Après une extraction dentaire, un traitement intraveineux à une dose de 10 mg/kg de poids corporel trois à quatre fois par jour peut être utilisé pendant 2 à 8 jours.

[00102] D'autres indications peuvent inclure une chirurgie cardiaque chez l'adulte, une arthroplastie totale du genou chez l'adulte, une arthroplastie totale de la hanche chez l'adulte, un œdème angioneurotique héréditaire, une hyperfibrinolyse, une épistaxis, unhyphéma, et une ménorragie. Les compositions tranexamiques prêtes à l'emploi peuvent BE2019/5387 être utilisées chez les patients traumatisés présentant une hémorragie importante.

EXEMPLES Exemple 1. Étude de l'osmolalité de solutions d'acide tranexamique à 5 mg/ml et 10mg/ml

[00103] L'osmolalité des solutions d'acide tranexamique à 5 mg/ml et à 10 mg/ml a été mesurée afin de vérifier si les formulations ne pouvaient se faire que par dissolution de l'acide tranexamique dans de l’eau pour injection comme solvant. L'objectif était de préparer des compositions isotoniques prêtes à l'emploi contenant de l'acide tranexamique avec une osmolalité dans la plage de 270 à 340 mOsmol/kg. Trois solutions de 100 ml de chacune 5 mg/ml d'acide tranexamique et trois autres de 10 mg/ml ont été préparées par dissolution de l'acide tranexamique dans de l'eau pour injection. Les solutions préparées ont été introduites dans des flacons en verre de 100 ml et ont été autoclavées à 121 °C pendant 20 minutes. L'osmolalité des solutions a été mesurée. Les résultats sont présentés dans le tableau IC.

[00104] Tableau 1C. Osmolalité de l'acide tranexamique dans de l'eau pour injection 32 mOsmol/Kg 65 mOsmol/Kg 31 mOsmol/Kg 64 mOsmol/Kg 33 mOsmol/Kg 63 mOsmol/Kg 32 mOsmol/Kg 64 mOsmol/Kg Conclusion :

[00105] L'objectif est une injection tranexamique qui est isotonique avec le sang dans une plage de 270 à 340 mOsmol/Kg. Par conséquent, les formulations ne peuvent pas être obtenues par dissolution de l'acide tranexamique dans le solvant d’eau pour injection uniquement, au vu des résultats fortement hypotoniques. Par conséquent, un agent isotonique était requis dans la formulation.

Exemple 2. Développement de la formulation BE2019/5387

[00106] Tout d'abord, des calculs ont été effectués sur les quantités de chlorure de sodium et de mannitol nécessaires pour la préparation isotonique en présence d'acide tranexamique. Une plage de préparation isotonique est comprise entre 270 et 340 mOsmol/Kg dans de l’eau pour injection (WFT).

[00107] Pour calculer la quantité de chlorure de sodium nécessaire pour préparer une solution isotonique d'acide tranexamique à 5 mg/ml, un calcul a été effectué sur la base d'une osmolalité de 32 mOsmol/kg d'acide tranexamique à 5 mg/ml. Pour 900 mg/100 ml de chlorure de sodium (0,9 %), l'osmolalité est de 308 mOsmol/kg. 900/308 X (308-32) = 806,49. Par conséquent, 806 mg de chlorure de sodium ont été utilisés pour préparer 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 mg/ml.

[00108] Pour calculer la quantité de chlorure de sodium nécessaire pour préparer une solution isotonique d'acide tranexamique à 10 mg/ml, un calcul a été effectué sur la base d'une osmolalité de 64 mOsmol/kg d'acide tranexamique à 10 mg/ml. Pour 900 mg/100 ml de chlorure de sodium (0,9 %), l'osmolalité est de 308 mOsmol/kg. 900/308 X (308 — 64) = 714,98. Par conséquent, 715 mg de chlorure de sodium ont été utilisés pour préparer 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 10 mg/ml.

[00109] Pour calculer la quantité de mannitol nécessaire pour préparer une solution isotonique d'acide tranexamique à 5 mg/ml, un calcul a été effectué sur la base d'une osmolalité de 32 mOsmol/kg d'acide tranexamique à 5 mg/ml. Pour 5 000 mg/100 ml de mannitol (5 %), l'osmolalité est de 296 mOsmol/kg. 5000/296 X (296 — 32) = 4459.46. Par conséquent, 4460 mg de mannitol ont été utilisés pour préparer 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 mg/ml.

[00110] Pour calculer la quantité de chlorure de sodium nécessaire pour préparer une solution isotonique d'acide tranexamique à 10 mg/ml, un calcul a été effectué sur la base d'une osmolalité de 64 mOsmol/kg d'acide tranexamique à 10 mg/ml. 5000 mg/100 ml de mannitol (5 %) : l'osmolalité est de 296 mOsmol/Kg. 5000 / 296 X (296 - 64) = 3918,92. Par conséquent, 3919 mg de mannitol ont été utilisés pour préparer 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 10 mg/ml.

[00111] L'osmolalité des formulations d'acide tranexamique à 5 mg/ml et 10 mg/ml BE2019/5387 avec la quantité calculée d'agent isotonique, chlorure de sodium et mannitol, a été mesurée de manière expérimentale et vérifiée dans l'étape suivante des études de développement de formulation. Un ajustement a été effectué selon les besoins pour obtenir l'osmolalité cible.

[00112] 1. Une solution de 100 ml d'acide tranexamique à 5 mg/ml a été préparée comme suit.

[00113] La dissolution de l'acide tranexamique ne s'est pas produite immédiatement lors de l'addition dans la WFI, mais a nécessité un certain temps. Même lorsqu'il est apparu que la dissolution était atteinte, une observation visuelle détaillée montrait que certains grains de la poudre n'étaient toujours pas tout à fait solubilisés. Par conséquent, la dissolution de l'acide tranexamique dans l'eau a été réalisée en ajoutant l'acide tranexamique dans de la WFI par portions, avec l’addition d'une portion après la dissolution de la précédente. À la fin de l'addition d'acide tranexamique, l'agitation a été maintenue pendant 15 minutes pour assurer une dissolution complète. L'acide tranexamique a été ajouté en premier, suivi des autres ingrédients de la formulation.

Environ 10 minutes à la fin de la dissolution de la solution d'acide tranexamique à 5 mg/ml ont été nécessaires pour une stabilisation du pH à un pH de 5,6.

[00114] 2. Une solution de 100 ml d'acide tranexamique à 10 mg/ml a été préparée comme suit.

[00115] On a ajouté sous agitation 1000 mg d'acide tranexamique à 100 ml d'eau pour injection (WFT) jusqu'à dissolution complète. Un profil de dissolution dans la WFI avait la même observation que ci-dessus pour les 5 mg/ml, sauf que la stabilisation du pH était plus rapide que pour 5 mg/ml et nécessitait environ 2 à 3 minutes. La solution d'acide — tranexamique à 10 mg/ml avait un pH de 5,6.

[00116] Des formulations d'acide tranexamique à 5 mg/ml et à 10 mg/ml dans du chlorure de sodium et du mannitol isotoniques ont été préparées comme suit.

[00117] 3. Une formulation d'acide tranexamique à 5 mg/ml avec du chlorure de sodium comme agent isotonique a été préparée conformément au tableau 2.

[00118] Tableau 2. Acide tranexamique à 5 mg/ml avec comme agent isotonique le BE2019/5387 chlorure de sodium Ingrédient Formulation pour 1 ml | Formulation pour 100 ml Chlorure de sodium 8,06 mg 806 mg

[00119] On a préparé 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 mg/ml par dissolution tout d'abord d'acide tranexamique, puis de chlorure de sodium selon les techniques ci-dessus. Le pH de la préparation s'est rapidement stabilisé à 7,2.

4. Une formulation d'acide tranexamique à 10 mg/ml avec du chlorure de sodium comme agent isotonique a été préparée conformément au tableau 3.

[00120] Tableau 3. Acide tranexamique à 10 mg/ml avec du chlorure de sodium comme agent isotonique Ingrédient Formulation pour 1 ml | Formulation pour 100 ml Chlorure de sodium 7,15 mg 715 mg

[00121] On a préparé 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 10 mg/ml par dissolution tout d'abord d'acide tranexamique, puis de chlorure de sodium selon les techniques ci-dessus. Le pH de la préparation s'est rapidement stabilisé à 7,3.

[00122] 5. Une formulation d'acide tranexamique à 5 mg/ml avec du mannitol comme agent isotonique a été préparée conformément au tableau 4.

[00123] Tableau 4. Acide tranexamique à 5 mg/ml avec du mannitol comme agent BE2019/5387 isotonique Ingrédient Formulation pour 1 ml | Formulation pour 100 ml Acide tranexamique 500 mg Eau pour injection ad 100 ml

[00124] On a préparé 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 mg/ml par dissolution tout d'abord d'acide tranexamique, puis de mannitol selon les techniques ci- dessus. Le pH de la préparation s'est stabilisé relativement rapidement à 5,8.

[00125] 6. Une formulation d'acide tranexamique à 10 mg/ml avec du mannitol comme agent isotonique a été préparée conformément au tableau 5.

[00126] Tableau 5. Acide tranexamique à 10 mg/ml avec du mannitol comme agent isotonique Formulation pour 1 ml Formulation pour 100 ml

[00127] On a préparé 100 ml d'une solution d'acide tranexamique à 10 mg/ml par dissolution tout d'abord d'acide tranexamique, puis de mannitol selon les techniques ci- dessus. Le pH de la préparation s'est stabilisé relativement rapidement à 5,8.

[00128] Chacune des préparations ci-dessus a été introduite dans des flacons de 25 ml et autoclavée à 121 °C pendant 20 minutes. Des flacons à usages multiples ayant été lavés et stérilisés à plusieurs reprises ont été utilisés pour garantir qu'aucune libération significative issue du flacon en verre n'entrerait dans la préparation. La stabilité de la préparation a été suivie jusqu'à 5 semaines pour l'aspect, les particules par inspectionvisuelle, et le pH. Résultats : Aspect et particules par inspection visuelle : conforme. BE2019/5387 Aucun changement n'est observé. Le tableau 6 montre la stabilité du pH jusqu’à 5 semaines.

[00129] Tableau 6. Test préliminaire de stabilité du pH Solution Début Après 1 3 4 5 d'acide stérilisation | semaine | semaines | semaines | semaines tranexamique mg/ml, 7,2 7,1 7,0 6,9 7,0 6,8 NaCl mg/ml, 7,3 7,5 7,6 7,2 7,3 7,1 NaCl 5 mg/ml, 5,8 7,8 7,8 6,8 7,1 6,8 Mannitol 10 mg/ml, 5,8 6,9 7,0 6,8 7,1 6,8 Mannitol 5 [00130] Dans le test préliminaire de stabilité du pH, des variations mineures du pH ont été observées de manière générale, probablement dues au fait que l’acide tranexamique est un acide aminé doté de fonctions acide et basique. Cependant, les formulations contenant du chlorure de sodium présentaient une variabilité du pH significativement moindre que les formulations contenant du mannitol, principalement après stérilisation, 10 mais aussi dans le temps. Le pH initial des formulations avec du chlorure de sodium était d'environ 7 sans ajustement du pH, ce qui est proche du pH sanguin de 7,4. Le chlorure de sodium a été choisi comme agent de tonicité pour le développement ultérieur de la formulation.

Exemple 3. Formulations - Données préliminaires de stabilité de formulations finies BE2019/5387 sur 3 mois.

[00131] Après le développement de formulations d’acide tranexamique à 5 mg/ml et 10 mg/ml, une étude de stabilité d’une durée de 3 mois au niveau du laboratoire a été réalisée à titre d’étude préliminaire afin de vérifier l’adéquation des formulations développées.

Préparation des solutions

[00132] On a préparé 500 ml de chaque formulation des tableaux 7 et 8 comme décrit ci-dessus, et des agents d'ajustement du pH, une solution d'hydroxyde de sodium 1M et une solution chlorhydrique IM ont été utilisés pour ajuster le pH à 7,4, comme indiqué dans le tableau 7 et le tableau 8.

[00133] Tableau 7. Acide tranexamique à 5 mg/ml avec du chlorure de sodium comme agent isotonique, pH 7,4

[00134] Tableau 8. Acide tranexamique à 10 mg/ml avec du chlorure de sodium comme agent isotonique, pH 7,4

[00135] Chaque formulation a été introduite dans un flacon en verre de type I de 50 ml, BE2019/5387 fermé par un bouchon de bromobutyle et scellé avec des capuchons en aluminium. Acide tranexamique RTU 5 mg/ml : 10 flacons. Acide tranexamique RTU 10 mg/ml : 10 flacons. Tous les flacons ont été stérilisés à l'autoclave à vapeur à 121 °C pendant 20 minutes. Les flacons ont été conservés à 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5 % et ont été analysés au début, au bout de 2 semaines, et de 1, 2 et 3 mois. Les analyses ont été effectuées en double, avec une analyse effectuée sur un flacon. Le résultat moyen de l'analyse de deux flacons est rapporté. Les résultats pour la formulation du tableau 7 sont présentés dans le tableau 9 et les résultats pour la formulation du tableau 8 sont indiqués dans le tableau

10.

[00136] Tableau 9. Stabilité de l’acide tranexamique RTU 5 mg/ml Acide tranexamique RTU 5 mg/ml test Méthode | Critères Début 2 1 2 3 analytiqu | d'acceptatio semaine | mois mois mois € n Ss Complétude | USP Solution Cp* Cp Cp Cp Cp de la <641> ; solution et claire particules visibles Particules USP Absence Cp Cp Cp Cp Cp <790> visibles Couleur de la Visuelle Incolore Cp Cp Cp Cp Cp solution pH USP 6.0 - 8,0 725 |724 |723 |724 |723 <791> posse de | USP 95,0- 999 |100.1% [99.8 |999 | 100,1 <621> tranexamiqu 105,0 % % % % % e par HPLC

Impuretés USP BE2019/5387 par HPLC <621> Impureté A <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté B <0,2% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté C <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté D <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Toute autre <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 tmpurete <0,4% 0,0 0,0 00 |00 0,0 Total des impuretés *Cp = conforme

[00137] Tableau 10. Stabilité Acide Tranexamique RTU Acide tranexamique RTU 10 mg/ml test Méthode | Critères Début 2 1 2 3 analytiqu | d'acceptatio semaine | mois mois mois e n s Complétude | USP Solution Cp* Cp Cp Cp Cp de la <641> ; solution et claire particules visibles Particules USP Absence Cp Cp Cp Cp Cp <790> visibles Couleur de la Visuelle | Incolore Cp Cp Cp Cp Cp solution pH USP 60-80 |732 |733 |733 |728 |730 <791> Dosage de | USP 95,0- 100.2 |99,8% |999 [1001 | 100.0 acide <621> 105,0 % % % % %

tranexamiqu e par HPLC Impuretés USP par HPLC <621> Impureté A <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté B <0,2% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté C <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté D <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Toute autre <01% 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Impureté <0.4% 0,0 0,0 0,0 0.0 0.0 Total des impuretés *Cp = conforme Conclusion

[00138] Tous les résultats se sont avérés être dans les critères d'acceptation sans variation significative. Aucun changement dans les paramètres physicochimiques n'est observé. Aucune impureté n'est observée. Aucun changement significatif du pH n'est observé. Les formulations développées se sont avérées appropriées selon les données expérimentales préliminaires sur la stabilité.

[00139] Les études de stabilité sont effectuées sur des lots de validation en utilisant des spécifications du tableau 1B et des procédures analytiques du tableau 1 À, telles que décrites ici pour le produit fini. Les études de stabilité sont effectuées à 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5% : 48 mois ; 30 °C + 2 °C/75% HR + 5 % : 48 mois et/ou 40 °C + 2 °C/75% HR +5 % : 48 mois. Exemple 4. Caractérisation de l'eau pour injection

[00140] La Pharmacopée européenne (Ph Eur) contient des normes pour les qualités d'eau à usage pharmaceutique, y compris l’eau pour injections (WFT). L'eau pour injections (WFT) est une eau destinée à la préparation de médicaments pour administration parentérale lorsque l'eau est utilisée comme véhicule et pour dissoudre ou diluer des substances ou des préparations pour administration parentérale avant utilisation. L'un desproblèmes est de garantir une qualité microbiologique constante en ce qui concerne BE2019/5387 l'élimination des bactéries et des endotoxines bactériennes, par exemple par distillation. La WFI est conforme aux tests pour l'eau purifiée avec des exigences supplémentaires pour les endotoxines bactériennes d'au plus (nmt) 0,25 UI d'endotoxine par ml). La limite de charge biologique de la WFI est de nmt 10 cfu/100 ml, la conductivité est de 0,6 à 1,5 uS/cm et le carbone organique total de 0,5 mg/L (= 500 ppb). La monographie européenne pour l'eau pour injections est la Ph. Eur. 0169, la monographie pour l'eau purifiée est la Ph. Eur. 0008, la monographie pour l’eau hautement purifiée est la Ph. Eur.

1927. Trois lots de WFI ont été testés par les méthodes du tableau 11 A et les résultats sontillustrés au tableau 11B.

[00141] Tableau 11A. Spécifications de l'eau pour injection Carbone Organique Total | USP <643> < 0,5 mg/L (COT) Charge microbienne totale | USP <61> < 10 cfu/100 ml * spécifications internes

[00142] Tableau 11B. Analyse de l’eau pour injection Aspect* Claire et | Claire et | Claire et | Claire et incolore incolore incolore incolore a

Conductivité à | <2,10 uS/em 0,68 1,36 1,12 25 °C ** Charge < 10 cfu/100 ml microbienne* * Spécifications Ph. Eur. ; ** Spécifications USP

[00143] La WFI utilisée dans les compositions de la description présentait une plage de conductivité allant de 0,68 à 1,36uS/cm, avec une conductivité moyenne à 25 °C de 1,05 uS/cm +0,34 d’écart type. La WFI utilisée dans les compositions de la description présentait un COT allant de 13,0 à 128 ppb, avec un COT moyen de 60 ppb + 60 d’écart type. Exemple 5. Stabilité du pH de l'acide tranexamique à 5 mg/ml et à 10 mg/ml dans du chlorure de sodium

[00144] Une étude du pH optimal pour la stabilité de l'acide tranexamique RTU à 5mg/ml et à 10 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium a été réalisée. Des formulations d'acide tranexamique à 5 mg/ml et 10 mg/ml dans du chlorure de sodium ont été préparées comme indiqué dans l'exemple 3, sauf que le pH initial a été ajusté à pH 4,0, 5,0, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 7,8, 8,0, 9,0 et 11,0 en utilisant des agents d'ajustement du pH, de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium. Les solutions ont été stockées soit à 25°C = 25°C + 2 °C/60 % HR + 5 %, soit à 40 °C = 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5 %. Les solutions ont été caractérisées au moment initial, après un, deux, trois, quatre, cinq ou six mois pour chaque condition de stockage, par les méthodes indiquées dans le tableau 12A pour la complétude de la solution, les particules visibles et la couleur de la solution.

[00145] Tableau 12A. Essais de stabilité du pH BE2019/5387 Complétude de la solution USP<641> Particules visibles USP<790> Couleur de la solution Ph Eur 2.2.2

[00146] Les résultats des tests de complétude de la solution, des particules visibles et de la couleur de la solution sont présentés dans les tableaux 12B à 12E, où C = est conforme.

[00148] Tableau 12C. Acide tranexamique 5 mg/ml [BE [ee [ee [we [we [we

OEE EE EEE Oe EEE EEE Oe EEE EEE

[00150] Tableau 12E. Acide tranexamique à 6 mois 10 mg/ml EE qe 5e EEE

CEE CUT EE EE IEEE PU EEE EEE PO PR EEE ES

[00151] De manière surprenante, chaque composition d'acide tranexamique à 5 mg/ml ou à 10 mg/ml de pH 4 à pH 11 respectait les exigences en matière de complétude de la solution, de particules visibles et de couleur de la solution, stockée pendant 6 mois à 25 °C = 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5 % ou 40 °C = 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5 %.

[00152] Test de matières particulaires

[00153] Les solutions de pH ont également été évaluées pour les matières particulaires. Dans ce test, des solutions d'acide tranexamique à 5 et à 10 mg/ml ont été préparées et ajustées à un pH initial de 4,0, 5,0, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 7,8, 8,0, 9,0 ou 11,0 dans du chlorure de sodium aqueux, et stockées dans deux conditions différentes ; soit 25 °C = 25 °C + 2°C/60 % HR +5 %, soit 40 °C = 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5 %. Les solutions ont été caractérisées au moment initial, après un, trois, quatre, cinq et six mois, par la méthode indiquée dans le tableau 13A pour les matières particulaires selon l’USP <788>. Les résultats sont présentés dans les tableaux 13B à 13E. Les solutions RTU d'acide tranexamique à 5 mg/ml et à 10 mg/ml étaient conformes aux spécifications pour matières particulaires selon l'USP <788> après 6 mois à chaque pH de 4,0 à 11,0 à 25°C + 2 °C/60 % HR + 5 % et/ou 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5%.

[00154] Tableau 13A. Test de matières particulaires Spécification Référence de la méthode Matières particulaires > 10 um : 3000/unité USP <788> > 25 um : 300/unité

[00155] Les résultats de l'évaluation pour les matières particulaires sont présentés dans les tableaux 13B et 13C.

[00157] Tableau 13C. Stabilité du pH de l'acide tranexamique à 5 mg/ml à 6 mois - Matières particulaires pre [we | we [we |s€ [we

EL EL 9 ie ee [ee [a [a [a

[00158] Tableau 13D. Stabilité du pH de l'acide tranexamique à 10 mg/ml à 3 mois - BE2019/5387 Matières particulaires || | [st [we [st [oe [are [we 6 |74 214 [an [ie |s oe ass 154 | 8 |80 [mm [as [me [| [19 166 | 9 |oo | [mas Jia |s [is im |

[00159] Tableau 13E. Stabilité du pH de l'acide tranexamique à 10 mg/ml à 6 mois - Matières particulaires [| mw pre [re [re | [SE Ea [a [5 (A | [a [a 5e [5 [6 | 18 1m 1e [a | [a | [| [a

[00160] Une étude du pH optimal pour la stabilité de l'acide tranexamique RTU à BE2019/5387 mg/ml et à 10 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium a été réalisée. Des formulations d'acide tranexamique à 5 mg/ml et 10 mg/ml dans du chlorure de sodium ont été préparées comme indiqué dans l'exemple 3, sauf que le pH initial a été ajusté à pH 5 4,0, 5,0, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 7,8, 8,0, 9,0 et 11,0 en utilisant des agents d'ajustement du pH, de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium. Les solutions ont été stockées soit à 25 °C = 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5 %, soit à 40 °C = 40°C + 2 °C/75 % HR + 5 %.

Les solutions ont été caractérisées au moment initial, après un, deux, trois, quatre, cinq et six mois, selon la méthode indiquée dans le tableau 14A pour le pH. Les résultats sont présentés dans les tableaux 14B à 14E.

[00161] Tableau 14A. Test de stabilité du pH Spécification Référence de la méthode Variation + 0,5 unité de pH | USP<791>

[00162] Tableau 14B. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 5 mg/ml dans du chlorure de sodium aqueux LL | (PE (PE (BC |wc (PE [WC | 6/74 [74 [73 [74 [74 [74 [75 [75 _ 8 |80 [79 [78 [79 [so |80 |78 so | 9 loo |o0 |89 |s9 |oo |s9 [89 |so

[00163] Tableau 14C. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 5 mg/ml sur 6 mois BE2019/5387 dans du chlorure de sodium aqueux | (PSC (80°C | 25°C | 40°C | 25°C | 40°C PA (75 | 15 15 1e [a [a [ea [a [ea p 5 15 [90 EE 15

[00164] Tableau 14D. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 10 mg/ml dans du chlorure de sodium aqueux | || (PSE (PTE |C |wc (BTE [MC | 6 [4 [74 [74 [15 [75 [74 [74 [74 _ 8 [so |80 (79 [79 (81 |80 [79 80 | 9 |oo |oo [89 |s9 |89 |oo |s9 89 | io [mo [mo [105 [109 [u [m1 [os | |

[00165] Tableau 14E. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 10 mg/ml sur 6 mois BE2019/5387 dans du chlorure de sodium aqueux

EEE PO TS | 75 | 78 T5 (T8 | 18 | 18 8 [39 | 30 [AM 179 |M [80 |B 999 [ML | 88 [89 [99 [B |B

[00166] Les échantillons de stabilité du pH ont été évalués par HPLC pour déterminer la teneur en acide tranexamique au départ, un, deux, trois, quatre, cinq et six mois après stockage à 25 °C = 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5 % ou 40 °C = 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5 % selon la méthode du tableau 15A. Les résultats sont présentés dans les tableaux 15B à 15E pour l'acide tranexamique à 5 mg/ml ou 10 mg/ml dans du chlorure de sodium aqueux préparé comme indiqué dans l'exemple 3 à la valeur de pH indiquée.

[00167] Tableau 15A. Dosage HPLC pour l'acide tranexamique Dosage (contenu HPLC) | 95,0-105,5 % HPLC USP<621>

[00168] Tableau 15B. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 5 mg/ml dans un contenu aqueux de chlorure de sodium et d’acide tranexamique, HPLC %

|| (PE (PE (PE (ME (FC [we | 6/74 |1005% | 100.4 % | 99,3 % [998% |999% |1002% | 100,1 % 8 (so |100,5 % | 99,6% | 99,5 % | 100.1 % 100,0 % | 100,2 % | 100,2 % 9 [90 | 100,2 % | 100,6 % | 99,9 % |998% | 1001% | 100,7 % | 100,2 %

[00169] Tableau 15C. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 5 mg/ml dans un contenu aqueux de chlorure de sodium et d’acide tranexamique, HPLC % || F0 ne 5e re 5€ re pu (A pres [aan omas [arme [03% [1005 EE pros [pres ose Poe fees (os java [re ons [ro

[00170] Tableau 15D. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 10 mg/ml dans un contenu aqueux de chlorure de sodium et d’acide tranexamique, HPLC %

[| Bt que ae ze Bt [we 6 [74 [1011%|1011% [095% |99,9% |999% |100,5% 99,7% _ 8 |80 [1012%|95% [092% |1002% 99,8% |1007% |1006% 9 |90 [1016% | 100,5 % [1008% | 998% | 1001 % | 1006 % | 1002%

[00171] Tableau 15E. Stabilité du pH de l’acide tranexamique à 10 mg/ml dans un contenu aqueux de chlorure de sodium et d’acide tranexamique, HPLC %

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[00172] Chaque solution prête à l’emploi d’acide tranexamique à 5mg/ml et à mg/ml dans du chlorure de sodium aqueux de pH 4,0 à pH 11,0 est restée stable etprésentait plus de 97 % d’acide tranexamique non dégradé par rapport à la concentration BE2019/5387 initiale, lorsqu'elle était conservée pendant au moins 6 mois à 25 °C + 2 °C/60 % HR + % ou 40 °C = 40°C + 2 °C/75 % HR + 5 %.

[00173] Chaque solution prête à l’emploi d’acide tranexamique à 5 mg/ml et à 5 10 mg/ml dans du chlorure de sodium aqueux de pH 6,0 à pH 8,0 est restée stable et présentait plus de 98 % d’acide tranexamique non dégradé par rapport à la concentration initiale, lorsqu'elle était conservée pendant au moins 6 mois à 25 °C + 2 °C/60 % HR + 5 % ou 40 °C = 40°C + 2 °C/75 % HR + 5 %.

[00174] Des profils d'impuretés HPLC pour chacun des échantillons de stabilité du pH ont également été obtenus, comme indiqué dans le tableau 15A. La méthode HPLC pour le dosage et les impuretés a été mise au point avec les normes de référence USP Acide tranexamique RS et USP Composé lié à l'acide tranexamique C RS.

[00175] Les conditions chromatiques étaient : Colonne : gel de silice octadécylsilylé (C18) pour chromatographie. 25 cm x 4,6 mm (5 um) (colonne L1 de l'USP) ; Phase mobile : dissoudre 11,0 g de dihydrogénophosphate de sodium anhydre dans 500 ml d'eau et ajouter 5 ml de triéthylamine et 1,4 g de laurilsulfate de sodium. Ajuster à pH 2,5 avec de l'acide phosphorique dilué et diluer à 600 ml avec de l'eau. Ajouter 400 ml de méthanol et mélanger. Température de la colonne : ambiante. Débit : 0,9 ml/min ; Détection : spectrophotomètre à 220nm; Volume d'injection : 20ul; Temps d'exécution : 40 minutes. La solution de test a été diluée dans de l'eau à 0,5 mg/ml. La solution étalon a été préparée avec de l'acide Tranexamique RS USP à 0,5 mg/ml dans de l'eau.

[00176] L'adéquation du système a été réalisée comme suit. Résolution : 0,2 mg/ml d'acide tranexamique RS USP et 0,002 mg/ml de composé lié à l'acide tranexamique C RS USP dans de l'eau. La résolution n'est pas inférieure à 2,0 entre l'acide tranexamique — et le composé lié à l'acide tranexamique C.

[00177] Asymétrie : L'asymétrie du pic de l'acide tranexamique RS USP est au maximum de 2,0. Précision : L’écart type de six injections d’Acide Tranexamique RS USP est au maximum de 2,0 %. Calcul : Surface de l'acide tranexamique dans la solution de test par rapport à la surface de l'acide tranexamique RS USP dans la solution étalon, en tenant compte du poids pratique et de la puissance déclarée de l'étalon.

[00178] Le dosage des impuretés par HPLC utilisait les mêmes colonne, phase mobile, BE2019/5387 température de colonne, débit, détection, et temps d'exécution que dans le test présenté ci-dessus. Le volume d'injection était de 90 ul. Solution de test, pour l'acide tranexamique à 5 mg/ml, le dosage a été réalisé sans dilution. Pour l'acide tranexamique à 10 mg/ml, l'échantillon a été dilué dans de l'eau à 5 mg/ml. La solution étalon a été préparée avec de l'acide tranexamique RS USP à 2,5 ug/ml dans de l'eau. La phase mobile est injectée au même volume d’injection de 90 ul. Pour l'aptitude du système : Résolution : Identique au dosage. Asymétrie : L'asymétrie du pic de l'acide tranexamique RS USP est au maximum de 2,5. Précision : L'écart type de six injections d’Acide Tranexamique RS USP est au maximum de 10,0 %.

[00179] Les pics suivants sont éliminés dans les chromatogrammes des solutions de test : les pics présents dans le chromatogramme de phase mobile sont éliminés. Limite d'exclusion : 0,05 fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution étalon pour le dosage des impuretés : 0,025 % (selon l'USP). Les impuretés connues À, B, C et D sont identifiées par le temps de rétention relatif du pic de chaque impureté, s’il en existe dans la solution de test, en relation avec le pic de l’acide tranexamique selon le tableau 16A, qui correspond au tableau des impuretés 1 de l'USP :

[00180] Tableau 16A. Tableau des impuretés 1 Nom Temps de rétention | Facteur de réponse | Critères relatif relatif d'acceptation NMT (%) Composé lié àaà|2,1l 1 0,1 l'acide tranexamique A? Composé lié à|1,5 1,2 0,2 l'acide tranexamique B°

Composé lié à|1,1 0,005 0,1 l'acide tranexamique C° Acide 1,0 1,0 tranexamique Composé lié à|1, 0,006 0,1 l'acide tranexamique D‘ à Acide trans, trans-4,4’-(iminodiméthylène)di(cyclohexanecarboxylique) b Acide cis-4- (aminométhyl)cyclohexanecarboxylique € Acide (RS)-4-(aminométhyl)cyclohex-1-énécarboxylique d Acide 4-aminométhyl benzoïque

[00181] La limite de déclaration est de 0,05%. Cela signifie 0,05% de la concentration d'analyse de la solution de test. La concentration d’analyse de la solution de test est de 5 mg/ml ; la limite de déclaration est donc de 2,5 ug/ml. Seuls les résultats supérieurs à la limite de déclaration sont rapportés. Les limites d'impuretés HPLC sont indiquées dans le tableau 16B.

[00182] Tableau 16B. Stabilité du pH-Dosage HPLC des impuretés Dosage des impuretés Le HPLC<621> LE |

LE mee OD meen CE ee | <0.1% 1us (504$ LE) Déclaration La limite de déclaration est de 0,05 % : Seuls les résultats supérieurs à 0,05 % sont rapportés. Les résultats inférieurs à 0,05 % sont rapportés en tant que BRL : sous la limite de déclaration

[00183] Les résultats des impuretés sur 6 mois de l'étude sont présentés dans les tableaux 16C à 16F.

Le [Oe Oe || PP 7,0 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue C, € BRL € BRL € BRL D, Total BRL BRL BRL 7,4 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue e BRL € BRL e BRL C, D, Total BRL BRL BRL 7,8 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue C, € BRL € BRL € BRL D, Total BRL BRL BRL 8,0 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue C, € BRL € BRL € BRL D, Total BRL BRL BRL 9,0 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue C, e BRL e BRL e BRL D, Total BRL BRL BRL 11,0 A, B, | Absenc | Absence | Absenc | Absence | Absenc | Absence inconnue C, € BRL € BRL € BRL D, Total BRL BRL BRL

[00187] Tableau 16F. Stabilité du pH sur 6 mois Acide tranexamique 10 mg/ml Impuretés HPLC PU re Tee | se 1 ae | se] ue.

[00188] Comme le montrent les tableaux 16C à 16F, de manière surprenante, pour chacune des valeurs de pH de 4,0 à 11,0 pour à la fois 5 mg/ml et 10 mg/ml d'acide tranexamique dans du chlorure de sodium aqueux, les impuretés A, B et inconnues n'ont pas été détectées, tandis que les impuretés C, D et totales étaient sous la limite de déclaration du tableau 16B lorsqu'il était stocké pendant au moins six mois à 25 °C = °C + 2 °C/60 % HR + 5 % ou 40 °C = 40 °C + 2 °C/75 % HR + 5 %.

Claims

REVENDICATIONS BE 2019/5387

1. Une composition pharmaceutique aqueuse pour administration parentérale comprenant: de l'acide tranexamique ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; et un agent de tonicité, dans laquelle la composition ne nécessite aucune dilution avant administration et a un pH de 6,0 à 8,0.

2. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant de 0,05 à 15 mg/ml d'acide tranexamique.

3. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant 5 mg/ml d'acide tranexamique.

4. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant 10 mg/ml d'acide tranexamique.

5. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, dans laquelle l'agent de tonicité est choisi parmi le groupe composé du chlorure de sodium, du dextrose, du saccharose, du xylitol, du fructose, du glycérol, du sorbitol, du mannitol, du chlorure de potassium, du mannose, du chlorure de calcium et du chlorure de magnésium.

6. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant l'agent de tonicité à une concentration efficace pour conférer une osmolalité allant de 270 à 340 mOsm/kg.

7. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, dans laquelle l'agent de tonicité est le chlorure de sodium.

8. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 7, comprenant de 5 à 10 mg/ml de chlorure de sodium.

9. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, dans laquelle l'agent de tonicité est le mannitol.

10. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 9, comprenant de à 45 mg/ml de mannitol.

11. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, dans laquelle BE2019/5387 la composition maintient au moins environ 95 % de l'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage de 180 jours à 25 °C.

12. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, dans laquelle la composition maintient au moins environ 98 % de l'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage de 180 jours à 25 °C.

13. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un agent d'ajustement du pH choisi parmi le groupe constitué de l'acide chlorhydrique, l'hydroxyde de sodium et d’un mélange de ceux-ci.

14 La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 1, comprenant en outre de l'eau pour injection ayant une conductivité à 25 °C de 0,6 à 1,5 mS/em.

15. Une composition pharmaceutique pour administration parentérale comprenant une solution aqueuse prête à l'emploi avec un pH d'environ 6,0 à environ 8,0 comprenant: de 0,05 à environ 15 mg/ml d'acide tranexamique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; un agent de tonicité choisi parmi (1) environ 35 mg/ml à environ 45 mg/ml de mannitol ou (ii) environ 6,8-8,2 mg/ml de chlorure de sodium; et un agent d'ajustement du pH en une quantité permettant de fournir un pH initial d'environ 6,0 à environ 8,0.

16. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 15, comprenant en outre de l'eau pour injection ayant une conductivité à 25 °C de 0,6 à 1,5 mS/em.

17. La composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle la solution aqueuse est contenue dans un récipient pharmaceutiquement acceptable.

18. La composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle la solution aqueuse, lorsqu'elle est stockée dans le récipient pendant au moins un an à temperature ambiante, présente (1) une diminution de moins de 10 % de la concentration en acide tranexamique et (ii) une formation d'impuretés totales inférieure à environ 3 %.

19. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 15, comprenant 5 mg/ml d'acide tranexamique.

20. La composition pharmaceutique aqueuse selon la revendication 15, comprenant BE2019/5387 10 mg/ml d'acide tranexamique.

21. Un procédé de réduction ou de prévention d'une hémorragie associée à une extraction dentaire chez un patient coagulopathique, comprenant les étapes consistant à: (a) administrer la composition de la revendication 1 au patient immédiatement avant l'extraction dentaire ; et (b) administrer la composition de la revendication 1 au patient pendant 2 à 8 jours après l’extraction dentaire.

22. Le procédé selon la revendication 21, dans lequel l'étape (a) comprend en outre l'administration concomitante d'un traitement substitutif.

23. Le procédé selon la revendication 21, dans lequel l'étape (a) comprend l'administration intraveineuse de la composition à une dose de 10 mg d'acide tranexamique par kg de poids corporel du patient.

24. Le procédé selon la revendication 21, dans lequel l'étape (b) comprend l'administration intraveineuse de la composition à une dose de 10mg d'acide tranexamique par kg de poids corporel du patient trois à quatre fois par jour.