BE1024170B1

BE1024170B1 - Composition comprising choline butyrate salt

Info

Publication number: BE1024170B1
Application number: BE2016/5291A
Authority: BE
Inventors: Avenne Marc Vanden
Original assignee: Abergavenny Nv; Impextraco Nv
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2017-11-27
Also published as: BE1024170A1

Abstract

De huidige uitvinding betreft het gebruik van choline butyraat in voeding en in het bijzonder in de behandeling van darmaandoeningen en in de stimulatie van de hersenontwikkeling. Verder voorziet de uitvinding in een voedingssupplement en een farmaceutische samenstelling omvattende choline butyraat in zout vorm. De uitvinding betreft ook een veevoeder omvattende choline butyraat of het genoemd voedingssupplement.The present invention relates to the use of choline butyrate in food and in particular in the treatment of bowel disorders and in the stimulation of brain development. The invention further provides a nutritional supplement and a pharmaceutical composition comprising choline butyrate in salt form. The invention also relates to a feed comprising choline butyrate or the aforementioned nutritional supplement.

Description

SAMENSTELLING OMVATTENDE CHOLINE BUTYRAAT ZOUT TECHNISCH DOMEINCOMPOSITION INCLUDING CHOLINE BUTYRATE SALT TECHNICAL DOMAIN

De uitvinding heeft betrekking op choline butyraat, het gebruik van choline butyraat in farmaceutische toepassingen en het gebruik van choline butyraat in de voedingsindustrie, meer bepaald als voedingssupplement.The invention relates to choline butyrate, the use of choline butyrate in pharmaceutical applications and the use of choline butyrate in the food industry, in particular as a food supplement.

STAND DER TECHNIEKBACKGROUND ART

Choline en boterzuur zijn gekend als onderdeel van voedingssupplementen. Zowel aan het gebruik van choline als aan het gebruik van boterzuur in voedingssupplementen zijn nadelen verbonden. Choline is hygroscopisch van aard en dient daarom in beschermde atmosfeer te worden bewaard. Van sommige choline zouten is het bekend dat ze minder hygroscopisch zijn, bijvoorbeeld choline bitartraat. Echter hebben de tegen-ionen in deze zouten geen andere functie, waardoor de gewichtsefficiëntie van een dergelijk zout laag ligt. Een hoger gewicht aan een dergelijke verbinding is nodig om een zelfde nutritioneel effect te bekomen. Boterzuur wordt in de meeste gevallen aan een samenstelling of voedingssupplement toegevoegd onder de vorm van een zout. Dit omwille van de volatiele eigenschappen en de sterk onaangename geur. De onaangename geur maakt boterzuur ook eerder ongeschikt om te worden gebruikt in voeding. Ook hier is een tegen-ion nodig dat op zich vaak geen enkel andere functie heeft in een samenstelling of een voedingssupplement. De massa van de genoemde tegen-ionen kan een significant deel uitmaken van de genoemde samenstelling en maakt genoemde samenstelling minder gewichtsefficiënt.Choline and butyric acid are known as part of nutritional supplements. There are disadvantages to both the use of choline and the use of butyric acid in food supplements. Choline is hygroscopic in nature and should therefore be stored in a protected atmosphere. Some choline salts are known to be less hygroscopic, for example choline bitartrate. However, the counter ions in these salts have no other function, so that the weight efficiency of such a salt is low. A higher weight of such a compound is necessary to obtain the same nutritional effect. Butyric acid is in most cases added to a composition or dietary supplement in the form of a salt. This is because of the volatile properties and the strongly unpleasant odor. The unpleasant odor also makes butyric acid unsuitable for use in food. Here too, a counter-ion is needed that in itself often has no other function in a composition or a dietary supplement. The mass of said counter ions can form a significant part of said composition and makes said composition less weight efficient.

Verdere nadelen van een hoog gewichtsfractie aan tegen-ionen is dat transport kosten en stockage kosten onnodig hoog zijn, twee verschillende zoutverbindingen moeten worden opgeslagen. Zeker in het geval van het choline zout dient extra voorzorgen te worden genomen dat de opslag gebeurt onder beschermende atmosfeer, om te het hygroscopisch effect tegen te gaan.Further disadvantages of a high weight fraction against counter ions is that transport costs and storage costs are unnecessarily high, two different salt compounds must be stored. Certainly in the case of the choline salt, extra precautions must be taken that storage takes place under a protective atmosphere in order to counteract the hygroscopic effect.

Een ander probleem met genoemde tegen-ionen is dat sommige van de veel gebruikte tegen-ionen een negatieve invloed kan hebben op de gezondheid van een consument. Een vaak gebruikt tegen-ion is bijvoorbeeld het natrium ion, daar het een lage atoommassa heeft. Echter, natrium ionen zorgen er voor dat een gebruiker meer drinkt, nattere uitwerpselen produceert en kunnen de bloedruk verhogen, wat in verband gebracht wordt met hart- en vaatziekten.Another problem with said counter ions is that some of the commonly used counter ions can have a negative impact on the health of a consumer. A commonly used counter ion is, for example, the sodium ion, since it has a low atomic mass. However, sodium ions cause a user to drink more, produce wetter droppings and may increase blood pressure, which is associated with cardiovascular disease.

Er is bijgevolg nood aan een verbeterde manier om zowel choline als boterzuur toe te voegen aan de voeding van mens en dier, waarbij de nadelen zoals hierboven besproken minimaal zijn. WO 2015 155 492 maakt choline carboxylaten bekend om gebruikt te worden als voedingssupplement, waarbij het carboxylaat 5 tot 12 koolstofatomen telt. Dit omdat carboxylaten die een lager aantal koolstofatomen hebben de vloei-eigenschappen van het voedingssupplement verslechten.There is therefore a need for an improved way to add both choline and butyric acid to human and animal diets, with the disadvantages discussed above being minimal. WO 2015 155 492 discloses choline carboxylates for use as a food supplement, wherein the carboxylate has 5 to 12 carbon atoms. This is because carboxylates that have a lower number of carbon atoms deteriorate the flow properties of the dietary supplement.

Choline butyraat is een gekende verbinding, zo maakt het werk van Doris Rengstl het gebruik van choline butyraat bekend als ionaire vloeistof, en maakt Klein et al., Green Chem., 2008, 10, 433-435, choline butyraat bekend als surfactant.Choline butyrate is a known compound, for example, the work of Doris Rengstl makes the use of choline butyrate known as ionic liquid, and makes Klein et al., Green Chem., 2008, 10, 433-435, choline butyrate known as surfactant.

Tot op heden werd het gebruik van choline butyraat nog niet beschreven in voeding.To date, the use of choline butyrate has not been described in food.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor ten minste enkele van bovenvermelde problemen, onder andere beoogt de uitvinding in het voorzien van een nutritionele hoeveelheid choline en butyraat op een hoge gewichtsefficiënte manier, bij voorkeur wordt ook deels van de hygroscopische eigenschappen verminderd en nog meer bij voorkeur verminderd ook de onaangename geur geassocieerd met beide ionen.The present invention aims to find a solution to at least some of the above-mentioned problems, inter alia, the invention aims at providing a nutritional amount of choline and butyrate in a high weight-efficient manner, preferably also partly reducing the hygroscopic properties and even more preferably also the unpleasant odor associated with both ions diminishes.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDINGSUMMARY OF THE INVENTION

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een gebruik van choline butyraat volgens formule (I) in voeding of in een farmaceutische samenstelling.In a first aspect, the invention provides a use of choline butyrate of formula (I) in food or in a pharmaceutical composition.

(I)(I)

Choline butyraat is 100 % gewichtsefficiënt, het volledige gewicht bestaat uit werkzaam bestanddeel. Het is één verbinding die twee werkzame bestanddelen omvat, wat tevens bijzonder kostenefficiënt is. Zo is er onder andere maar opslag nodig van één product in plaats van twee. Bijvoorbeeld voor de voederindustrie is er maar één silo vereist. Choline butyraat is weinig hygroscopisch en ruikt minder onaangenaam dan choline en butyraat apart. Verder is choline butyraat goed oplosbaar waardoor het snel en efficiënt kan worden opgenomen door het spijsverteringskanaal.Choline butyrate is 100% weight efficiency, the full weight consists of active ingredient. It is one compound that comprises two active ingredients, which is also particularly cost efficient. For example, only one product is needed instead of two. For example, for the feed industry, only one silo is required. Choline butyrate is not very hygroscopic and smells less unpleasant than choline and butyrate separately. Furthermore, choline butyrate is highly soluble, which means that it can be absorbed quickly and efficiently by the digestive tract.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in gebruiken van choline butyraat volgens formule (I) ter verbetering van de algemene gezondheid van een consument.In a second aspect, the invention provides for use of choline butyrate of formula (I) to improve the general health of a consumer.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een samenstelling, bij voorkeur een voedingssupplement of een farmaceutische samenstelling omvattende choline butyraat volgens formule (I).In a third aspect, the invention provides a composition, preferably a nutritional supplement or a pharmaceutical composition comprising choline butyrate of formula (I).

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een veevoeder omvattende choline butyraat volgens formule (I).In a fourth aspect, the invention provides a feed comprising choline butyrate of formula (I).

In een vijfde aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het voederen van dieren omvattende de stap van het toevoegen van choline butyraat aan een voeder.In a fifth aspect, the invention provides a method for feeding animals comprising the step of adding choline butyrate to a feed.

In een zesde aspect voorziet de uitvinding in een farmaceutische samenstelling omvattende choline butyraat volgens formule (I) of een voedingssupplement volgens een hierboven vermelde uitvoeringsvorm van de uitvinding.In a sixth aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising choline butyrate of formula (I) or a food supplement according to an above-mentioned embodiment of the invention.

In een laatste aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het voederen van dieren omvattende de stap van het toevoegen van choline butyraat aan een voeder.In a final aspect, the invention provides a method for feeding animals comprising the step of adding choline butyrate to a feed.

BESCHRIJVING VAN DE FIGURENDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figuur 1 geeft een schematisch voorstelling weer van het maagdarmkanaal van een kip en de werking van een gecoate choline butyraat omvattende granule.Figure 1 shows a schematic representation of the gastrointestinal tract of a chicken and the action of a coated granule choline butyrate.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVINGDETAILED DESCRIPTION

(I)(I)

Choline butyraat volgens formule (I) is een zout gevormd door choline als kation en butyraat, de geconjugeerde base van butaanzuur of boterzuur als anion. De twee genoemde ionen vormen een ionaire verbinding. Deze verbinding is ook gekend onder de noemer choline butanoaat. Choline butyraat is beschreven in de literatuur, weliswaar voor andere toepassingen. Analysemethoden zijn bijgevolg gekend. Onder andere X-straal diffractie in poeder vorm of in kristal vorm, NMR in vaste vorm, infrarood spectroscopie in vaste vorm, Raman spectroscopie in vaste of massaspectrometrie vorm kunnen gebruikt worden om de aanwezigheid van choline butyraat volgens formule (I) te bewijzen. Meetwaarden, fysische en chemische kenmerken en spectra die beschreven zijn in de literatuur voor choline butyraat kunnen gebruikt worden als referentie tijdens de analyse. Hiervoor wordt onder andere verwezen naar Klein et al., Green Chem., 2008, 10, 433-435 en J. Chem. Eng. Data 2012, 57, 2191-2196. Eventuele andere analyse technieken die in genoemde publicaties voorkomen kunnen ook gebruikt worden voor het aantonen van choline butyraat volgens formule (I).Choline butyrate of formula (I) is a salt formed by choline as a cation and butyrate, the conjugated base of butanoic acid or butyric acid as anion. The two ions mentioned form an ionic compound. This compound is also known as choline butanoate. Choline butyrate has been described in the literature, albeit for other applications. Analysis methods are therefore known. X-ray diffraction in powder form or in crystal form, NMR in solid form, infrared spectroscopy in solid form, Raman spectroscopy in solid or mass spectrometry form can be used to prove the presence of choline butyrate according to formula (I). Measurement values, physical and chemical characteristics and spectra described in the literature for choline butyrate can be used as a reference during the analysis. For this, reference is made, inter alia, to Klein et al., Green Chem., 2008, 10, 433-435 and J. Chem. Scary. Data 2012, 57, 2191-2196. Any other analysis techniques that occur in said publications can also be used for the detection of choline butyrate according to formula (I).

De term "voedingssupplement" verwijst naar een samenstelling die geschikt is om te worden toegevoegd aan voeding of die als aanvulling op zich kan geconsumeerd worden. Bijgevolg bevat een voedingssupplement componenten die geschikt zijn om te worden geconsumeerd door mens of dier.The term "food supplement" refers to a composition that is suitable for addition to food or that can be consumed as a supplement. Consequently, a dietary supplement contains components suitable for human or animal consumption.

Zowel het butyraat ion als het choline ion hebben een positieve werking op het gestel van een consument van choline butyraat. Choline ionen en butyraat ionen zijn daarom werkzame bestanddelen. Zo hebben butyraat ionen een positieve werking op onder andere darmaandoeningen en heeft choline ionen een gunstige werking in onder andere de hersenontwikkeling en hersenactiviteit. Door choline butyraat te gebruiken in voeding worden eigenlijk twee werkzame bestanddelen in één verbinding toegevoegd aan genoemde voeding. Dit laat toe dat er slechts één verbinding dient te worden getransporteerd en worden opgeslagen. Doordat beide ionen als één verbinding worden toegevoegd aan genoemde samenstelling wordt vermeden dat elk ion dient te worden toegevoegd als een verbinding met nog een ander tegen-ion. Door choline butyraat toe te voegen aan de samenstelling kunnen deze tegen-ionen geweerd worden uit de samenstelling. Choline butyraat is 100 % gewichtsefficiënt, alle massa is een werkzaam bestanddeel. Dit resulteert in een samenstelling die lichter is in gewicht, maar eenzelfde hoeveelheid werkzame bestanddelen omvat dan een mengsel van een choline zout en een butyraat zout. Dit laat toe dat het gewicht van de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement dat dient te worden geconsumeerd laag kan gehouden worden. Verder is choline butyraat in mindere mate hygroscopisch dan de meeste andere choline zouten. Hierdoor worden minder eisen gesteld aan de opslag, de luchtdichte of watervrije atmosfeer is niet meer nodig. Verder heeft choline butyraat een minder onaangename geur dan choline en butyraat apart, hierdoor is choline butyraat meer geschikt voor om gebruikt te worden in voeding. Een bijkomend voordeel is dat choline butyraat volgens formule (I) een hoge oplosbaarheid heeft en waardoor choline snel kan wordt opgenomen door het verteringssysteem.Both the butyrate ion and the choline ion have a positive effect on the frame of a consumer of choline butyrate. Choline ions and butyrate ions are therefore active ingredients. For example, butyrate ions have a positive effect on, for example, intestinal disorders, and choline ions have a beneficial effect on, among other things, brain development and brain activity. By using choline butyrate in food, two active ingredients in one compound are actually added to said food. This allows only one connection to be transported and stored. Because both ions are added to the said composition as one compound, it is avoided that each ion must be added as a compound with yet another counterion. By adding choline butyrate to the composition, these counter ions can be excluded from the composition. Choline butyrate is 100% weight, all mass is an active ingredient. This results in a composition that is lighter in weight, but comprises the same amount of active ingredients than a mixture of a choline salt and a butyrate salt. This allows the weight of the pharmaceutical composition or the dietary supplement to be consumed to be kept low. Furthermore, choline butyrate is hygroscopic to a lesser extent than most other choline salts. As a result, fewer requirements are set for storage, the airtight or water-free atmosphere is no longer necessary. Furthermore, choline butyrate has a less unpleasant odor than choline and butyrate separately, making choline butyrate more suitable for use in food. An additional advantage is that choline butyrate according to formula (I) has a high solubility and whereby choline can be absorbed quickly by the digestive system.

Het gebruik van choline butyraat vermijdt dat een kation moet worden toegevoegd aan de voeding. Een in de techniek vaak gebruikt kation in het natrium ion als tegen ion voor butyraat. Op deze manier wordt vermeden dat er onnodig natrium aan de voeding wordt toegevoegd. Een mogelijk alternatieve samenstelling zou een equimolair mengsel van choline chloride en natrium butyraat zijn. Dit mengsel omvat slecht 76,7 gewichtsprocent werkzame bestanddelen. Om eenzelfde hoeveelheid werkzame bestanddelen te omvatten als choline butyraat dient van dit mengsel 30 % meer in termen van gewicht te worden gebruikt dan het gewicht aan choline butyraat.The use of choline butyrate avoids having to add a cation to the diet. A cation in the sodium ion often used in the art as opposed to ion for butyrate. In this way, unnecessary sodium is added to the diet. A possible alternative composition would be an equimolar mixture of choline chloride and sodium butyrate. This mixture comprises only 76.7% by weight of active ingredients. To include the same amount of active ingredients as choline butyrate, 30% more in terms of weight of this mixture should be used than the weight of choline butyrate.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het genoemde choline butyraat gebruikt als voedingssupplement.In a preferred embodiment, said choline butyrate is used as a dietary supplement.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het genoemde choline butyraat geschikt voor menselijke consumptie.In a preferred embodiment, said choline butyrate is suitable for human consumption.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het genoemde choline butyraat gebruikt in (dier)voeder. Bij voorkeur wordt het voedingssupplement gebruikt in dieren en meer bij voorkeur in aquacultuur, zoals vis en garnalen kweek; huisdierenverzorging, zoals voeding voor kat, hond, cavia, paard, siervissen, siervogels of konijnen; varkenskweek, zoals voeding voor zeugen, beren biggen en mestvarkens; pluimvee-kweek, zoals voeding voor moederdieren, leghennen, vleeskippen, parelhoen, kalkoen of kwartels; of herkauwerskweek, zoals voeding voor kalveren, rundvee, melkkoeien, geiten of schapen.In a preferred embodiment, said choline butyrate is used in (animal) feed. Preferably the nutritional supplement is used in animals and more preferably in aquaculture, such as fish and shrimp farming; pet care, such as food for cats, dogs, guinea pigs, horses, ornamental fish, ornamental birds or rabbits; pig breeding, such as feed for sows, boar piglets and fattening pigs; poultry breeding, such as feeding for mother animals, laying hens, broiler chickens, guinea fowl, turkey or quail; or ruminant breeding, such as food for calves, cattle, dairy cows, goats or sheep.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het genoemde choline butyraat gebruikt als veevoederadditief bij niet-herkauwers, meer bij voorkeur bij varkens of pluimvee.In a preferred embodiment, said choline butyrate is used as a feed additive in non-ruminants, more preferably in pigs or poultry.

Choline butyraat wordt deels afgebroken in de pensmaag, daarom in het minder aangewezen om onbeschermd choline te voederen aan herkauwers.Choline butyrate is partially broken down in the rumen stomach, therefore it is less appropriate to feed unprotected choline to ruminants.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) of genoemd voedingssupplement gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 350 tot 4500 mg choline butyraat / kg voeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) or said dietary supplement is used at a daily amount corresponding to 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of feed, preferably 450 to 4000 mg / kg, more preferably 600 to 3500 mg / kg, even more preferably 800 to 3000 mg / kg, even more preferably 1100 to 2500 mg / kg and most preferably 1200 to 2000 mg / kg, such as 1500 to 1800 mg / kg.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) of genoemd voedingssupplement gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 350 tot 3700 mg choline butyraat / kg voeder voor varkens en pluimvee, bij voorkeur 450 tot 3000 mg/kg, meer bij voorkeur 550 tot 2300 mg/kg, nog meer bij voorkeur 650 tot 1900 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 750 tot 1500 mg/kg en meest bij voorkeur 850 tot 1100 mg/kg, zoals 950 tot 1050 mg/kg.In a further preferred embodiment, choline butyrate according to formula (I) or said food supplement is used at a daily amount corresponding to 350 to 3700 mg of choline butyrate / kg of feed for pigs and poultry, preferably 450 to 3000 mg / kg, more preferably 550 to 2300 mg / kg, even more preferably 650 to 1900 mg / kg, even more preferably 750 to 1500 mg / kg and most preferably 850 to 1100 mg / kg, such as 950 to 1050 mg / kg.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) of genoemd voedingssupplement gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 700 tot 2800 mg choline butyraat / kg voeder voor vissen en garnalen, bij voorkeur 800 tot 2400 mg/kg, meer bij voorkeur 900 tot 2200 mg/kg, nog meer bij voorkeur 1000 tot 2000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 1800 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 1600 mg/kg, zoals 1300 tot 1500 mg/kg.In an alternative preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) or said dietary supplement is used at a daily amount corresponding to 700 to 2800 mg of choline butyrate / kg of fish and shrimp feed, preferably 800 to 2400 mg / kg, more preferably 900 to 2200 mg / kg, even more preferably 1000 to 2000 mg / kg, even more preferably 1100 to 1800 mg / kg and most preferably 1200 to 1600 mg / kg, such as 1300 to 1500 mg / kg.

In een nog alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) of genoemd voedingssupplement gebruikt aan een dagelijkse hoeveelheid overeenkomende met 2300 tot 4500 mg choline butyraat / kg voeder voor huisdieren, bij voorkeur 2400 tot 4200 mg/kg, meer bij voorkeur 2500 tot 4000 mg/kg, nog meer bij voorkeur 2600 tot 3800 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 2700 tot 3500 mg/kg en meest bij voorkeur 2800 tot 3300 mg/kg, zoals 2900 tot 3000 mg/kg.In a still alternative preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) or said nutritional supplement is used at a daily amount corresponding to 2300 to 4500 mg of choline butyrate / kg of pet food, preferably 2400 to 4200 mg / kg, more preferably 2500 to 4000 mg / kg, even more preferably 2600 to 3800 mg / kg, even more preferably 2700 to 3500 mg / kg and most preferably 2800 to 3300 mg / kg, such as 2900 to 3000 mg / kg.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van het gebruik is genoemd voedingssupplement een voedingssupplement volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding zoals later beschreven.In a preferred embodiment of the use, said nutritional supplement is a nutritional supplement according to an embodiment of the invention as described later.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de behandeling van darmaandoeningen, bij voorkeur in voedselproducerende dieren en/of huisdieren.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention is used in the treatment of intestinal disorders, preferably in food-producing animals and / or pets.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde behandeling van darmaandoeningen het verbeteren van de intestinale gezondheid.In a preferred embodiment, said treatment of intestinal disorders is to improve intestinal health.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de inhibitie van de groei van bacteriën en/of het reduceren van bacteriële infecties in het maagdarmkanaal.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is used in inhibiting the growth of bacteria and / or reducing bacterial infections in the gastrointestinal tract.

In een uitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens de uitvinding zoals hierin beschreven aangewend voor het onderdrukken en controleren van potentieel enterogene pathogenen, zonder hierbij de pH balans in het gastro-intestinaal kanaal te verstoren. Het maag-darmkanaal omvat de maag, met een pH tussen 3 en 4, de dikke darm, met een pH tussen 6 en 7 en de dunne darm met een pH rond 7. Micro-organismes, zowel pathogenen als neutrale of heilzame micro-organismen zijn voornamelijk aanwezig in de dikke en dunne darm. Een optimale balans tussen deze groepen van micro-organismen is essentieel voor de gezondheid van de dieren, en dan vooral voor het voorkomen van infecties van de ingewanden. Hierbij is het van belang dat elk deel van het maagdarm-kanaal een juiste pH behoudt en dat tevens de microbiële balans behouden wordt.In one embodiment, choline butyrate of formula (I), and preferably the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the invention as described herein, is used to suppress and control potentially enterogenic pathogens, without thereby disrupting the pH balance in the gastrointestinal tract . The gastrointestinal tract comprises the stomach, with a pH between 3 and 4, the large intestine, with a pH between 6 and 7 and the small intestine with a pH around 7. Micro-organisms, both pathogens and neutral or beneficial micro-organisms are mainly present in the large and small intestines. An optimal balance between these groups of micro-organisms is essential for the health of the animals, and especially for the prevention of intestinal infections. It is important here that every part of the gastrointestinal tract maintains a correct pH and that the microbial balance is also maintained.

In een uitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en bij voorkeur een farmaceutische samenstelling of een voedingssupplement volgens de uitvinding zoals hierin beschreven aangewend voor het selectief elimineren, onderdrukken, reguleren van één of meerdere enteropathogenen of positief reguleren van niet pathogène gastro-intestinale microflora, die geselecteerd zijn uit de groep bestaande uit filamenteuze micro-organismen en micro-organismen met adhesiestructuren, Gram negatieve bacteriën, Gram positieve bacteriën, schimmels, gisten en virussen. Onder "(entero)pathogenen", in tegenstelling tot "gunstige of niet-pathogene gastroïntestinale microbiële flora" wordt hierin verstaan micro-organismen welke een nadelig effect hebben op de gastheer, in het bijzonder welke ziektes of aandoeningen veroorzaken. Andere vormen van nadelige effecten zijn een verminderde dagelijkse voedselinname, een verminderde dagelijkse gewichtstoename, een vermeerderde voederconversie, en algemeen een verminderde gezondheid en welzijn.In one embodiment, choline butyrate of formula (I) and preferably a pharmaceutical composition or a nutritional supplement of the invention as described herein is employed for selectively eliminating, suppressing, regulating one or more enteropathogens or positively regulating non-pathogenic gastrointestinal microflora , selected from the group consisting of filamentous microorganisms and microorganisms with adhesion structures, Gram negative bacteria, Gram positive bacteria, fungi, yeasts and viruses. By "(entero) pathogens", as opposed to "beneficial or non-pathogenic gastrointestinal microbial flora" is herein understood microorganisms which have an adverse effect on the host, in particular which cause diseases or conditions. Other forms of adverse effects include reduced daily food intake, reduced daily weight gain, increased feed conversion, and generally reduced health and well-being.

In een verdere uitvoeringsvorm zijn de enteropathogenen geselecteerd uit de groep bestaande uit de bacteriële pathogenen van de genera Brachispira, Vibrio, Escherichia, Salmonella (zoals, zonder limitatie Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis en Salmonella java), Shigella, Klebsiella, Erwinia, Yersinia, Campylobacter (zoals, zonder limitatie, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter laris, en Campylobacter upsaliensis), Hélicobacter, Pseudomonas, Enterococcus en Clostridium; bij voorkeur Brachyspira hyodysenteriae; fungale en gist pathogenen van de genera Pénicillium, Aspergillus, Fusarium, Cephalosporum, Saccharomyces, Candida, Fungi Imperfecti en Hemiascomycetes; en virale pathogenen van de genera Norovirus en Rotavirus.In a further embodiment, the enteropathogens are selected from the group consisting of the bacterial pathogens of the genera Brachispira, Vibrio, Escherichia, Salmonella (such as, without limitation, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis and Salmonella java), Shigella, Klebsiella, Erwinia, Yersinia, Campylobacter (such as, without limitation, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter laris, and Campylobacter upsaliensis), Helicobacter, Pseudomonas, Enterococcus and Clostridium; preferably Brachyspira hyodysenteriae; fungal and yeast pathogens of the generic Penicillium, Aspergillus, Fusarium, Cephalosporum, Saccharomyces, Candida, Fungi Imperfecti and Hemiascomycetes; and viral pathogens of the genera Norovirus and Rotavirus.

Bij voorkeur is choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding zowel werkzaam tegen Gram positieve als Gram negatieve bacteriën. Bij voorkeur is choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding werkzaam in het onderdrukken van species van het genus Staphylococcus, Salmonella of Escherichia of het positief reguleren van niet pathogène gastrointestinale microflora, zodat een gezonde en evenwichtige darmfora bekomen wordt.Preferably, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or food supplement of the present invention is effective against both Gram positive and Gram negative bacteria. Preferably, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is effective in suppressing species of the genus Staphylococcus, Salmonella or Escherichia or positively regulating non-pathogenic gastrointestinal microflora, so that a healthy and balanced intestinal forums.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verhogen van de voederefficiëntie.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention is used to increase the feed efficiency.

Choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding werken op meerdere manieren. In een eerste instantie zullen zij pathogène micro-organismen in het gastro-intestinaalkanaal gaan onderdrukken (inhiberen) of elimineren, waarbij het risico op infecties verminderd wordt. Hierbij zullen bij voorkeur enkel de enteropathogenen worden afgedood, onderdrukt en/of verwijderd, terwijl de gunstige of niet-pathogene gastro-intestinale microbiële flora (zoals bv. Lactobacillus) in stand wordt gehouden of zelfs gepromoot wordt. In een tweede instantie zal de vermindering in microbiële activiteit in het maagdarmkanaal ervoor zorgen voor een daling in de voederconversie ratio. De voederconversie ratio is een maatstaf voor de efficiëntie waarmee een dier een bepaalde voedselhoeveelheid of -massa kan omzetten naar lichaamsgewicht, en kan worden gedefinieerd als de hoeveelheid geconsumeerd voedsel gedeeld door de winst aan lichaamsgewicht, over een specifieke tijd. Een daling in de voederconversie ratio is aldus gelinkt een verbeterde voederefficiëntie in het dier. Bij pluimvee zal dit tevens leiden tot een betere voederconversie met betere groei-efficiëntie, betere eileg en verhoging van de vleesproductie tot gevolg.Choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention work in a variety of ways. In the first instance, they will suppress (inhibit) or eliminate pathogenic microorganisms in the gastrointestinal tract, thereby reducing the risk of infection. Hereby, preferably only enteropathogens will be killed, suppressed and / or removed, while the favorable or non-pathogenic gastrointestinal microbial flora (such as, for example, Lactobacillus) is maintained or even promoted. In a second instance, the reduction in microbial activity in the gastrointestinal tract will cause a decrease in the feed conversion ratio. The feed conversion ratio is a measure of the efficiency with which an animal can convert a certain food amount or mass to body weight, and can be defined as the amount of food consumed divided by the gain in body weight over a specific time. A decrease in the feed conversion ratio is thus linked to an improved feed efficiency in the animal. For poultry, this will also lead to better feed conversion with better growth efficiency, better egg laying and an increase in meat production.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de darmflora bij dieren, bij voorkeur worden de niet-pathogene gastro-intestinale bacteriën gestimuleerd waardoor deze de pathogène gastro-intestinale bacteriën onderdrukken.In a preferred embodiment, choline butyrate according to formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or food supplement according to the present invention is used to improve the intestinal flora in animals, preferably the non-pathogenic gastrointestinal bacteria are stimulated to cause the pathogen suppress gastrointestinal bacteria.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter voorkoming dat sommige pathogène bacteriën zich kunnen aanhechten aan de darmwand, meer bij voorkeur zijn genoemde bacteriën van het geslacht Salmonella.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I), and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention, is used to prevent some pathogenic bacteria from adhering to the intestinal wall, more preferably said bacteria of the genus Salmonella.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verlengen van de villi in de dunne darm. Langere villi zorgen er voor dat het binnen oppervlak van de dunne darm groter wordt waardoor er efficiënter voedingsstoffen kunnen worden opgenomen. Dit leidt uiteindelijk tot een betere voederconversie.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is used to extend the villi in the small intestine. Longer villi ensure that the inner surface of the small intestine becomes larger, so that nutrients can be absorbed more efficiently. This ultimately leads to a better feed conversion.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de immuniteit, bij voorkeur wordt de adaptieve immuniteit gepromoot, zodat er bij infectie minder aspecifieke afweer reactie optreed. Aspecifieke afweer reacties zoals ontstekingsreacties vragenveel energie, wat de voederconversie verhoogt.In a preferred embodiment, choline butyrate according to formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or food supplement according to the present invention is used to improve immunity, preferably adaptive immunity is promoted, so that less aspecific immune response occurs during infection. Non-specific immune responses such as inflammatory responses require a lot of energy, which increases feed conversion.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de zoötechnische performantie bij dieren.In a preferred embodiment, choline butyrate according to formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or food supplement according to the present invention is used to improve the zootechnical performance in animals.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de groei-efficiëntie bij dieren en bij voorkeur het verbeteren van de vleesaanzet.In a preferred embodiment, choline butyrate according to formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the food supplement according to the present invention is used to improve the growth efficiency in animals and preferably to improve the meat onset.

Choline butyraat bevordert de synthese van fosfolipiden en speelt daardoor een rol in de opbouw van celmembranen. Choline ionen kunnen de bloed-hersenbarrière doorkruisen, daarom heeft het gebruik van choline butyraat een positieve werking op de hersenontwikkeling en de algemene cognitieve toestand van een consument. Choline butyraat is een precursor voor intracellulaire signaalmoleculen wat op zijn beurt ook de algemene cognitieve toestand van een consument verbetert. In het bijzonder is choline butyraat een precursor voor acétylcholine, een neurotransmitter. Verder is choline butyraat een belangrijke bron van methyl groepen die eender waar in het organisme vereist zijn voor een optimale groei en ontwikkeling.Choline butyrate promotes the synthesis of phospholipids and therefore plays a role in the construction of cell membranes. Choline ions can cross the blood-brain barrier, therefore the use of choline butyrate has a positive effect on brain development and the general cognitive state of a consumer. Choline butyrate is a precursor for intracellular signal molecules which in turn also improves the general cognitive state of a consumer. In particular, choline butyrate is a precursor for acetylcholine, a neurotransmitter. Furthermore, choline butyrate is an important source of methyl groups that are required anywhere in the organism for optimum growth and development.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt in de behandeling van cognitieve aandoeningen.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention is used in the treatment of cognitive disorders.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt der stimulatie van de hersenontwikkeling.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is used to stimulate brain development.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de cognitieve toestand van een consument.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention is used to improve the cognitive state of a consumer.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt voor het verbeteren van de spieropbouw.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is used to improve muscle building.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter ondersteuning van het zenuwstelsel.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably the pharmaceutical composition or the nutritional supplement of the present invention is used to support the nervous system.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt choline butyraat volgens formule (I) en meer bij voorkeur de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement volgens onderhavige uitvinding gebruikt ter verhindering van leververvetting. Choline butyraat zorgt voor een verbeterd transport van vet en reguleert het vetmetabolisme, en dit vooral in de lever.In a preferred embodiment, choline butyrate of formula (I) and more preferably, the pharmaceutical composition or nutritional supplement of the present invention is used to prevent liver fat. Choline butyrate provides improved transport of fat and regulates fat metabolism, especially in the liver.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement is het aanwezige choline in de genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement afkomstig voor minstens 50 % afkomstig van choline butyraat, bij voorkeur minstens 60 %, meer bij voorkeur minstens 70 %, nog meer bij voorkeur minstens 80 %, zelfs nog meer bij voorkeur minstens 90 % en meest bij voorkeur minstens 95 %, zoals minstens 99 % of 100 %. Dit houdt het aandeel aan andere choline tegen-ionen laag.In a preferred embodiment of said pharmaceutical composition or said food supplement, the choline present in said pharmaceutical composition or said food supplement is derived from at least 50% from choline butyrate, preferably at least 60%, more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, even more preferably at least 90% and most preferably at least 95%, such as at least 99% or 100%. This keeps the share of other choline counter ions low.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement minstens 50 gewichtsprocent choline butyraat, bij voorkeur minstens 60 gewichtsprocent choline butyraat, meer bij voorkeur minstens 70 gewichtsprocent choline butyraat, nog meer bij voorkeur minstens 80 gewichtsprocent choline butyraat, zelfs nog meer bij voorkeur minstens 90 gewichtsprocent choline butyraat en meest bij voorkeur minstens 95 gewichtsprocent choline butyraat zoals 99 gewichtsprocent of 100 gewichtsprocent.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said nutritional supplement comprises at least 50 weight percent of choline butyrate, more preferably at least 60 weight percent of choline butyrate, more preferably at least 70 weight percent of choline butyrate, even more preferably at least 80 weight percent of choline butyrate, even more preferably at least 90 weight percent choline butyrate and most preferably at least 95 weight percent choline butyrate such as 99 weight percent or 100 weight percent.

Dit heeft als voordeel dat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement rijk is aan werkzame bestanddelen en het dus een hoog effect heeft ten opzichte van het gewicht van de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement.This has the advantage that said pharmaceutical composition or said food supplement is rich in active ingredients and thus has a high effect with respect to the weight of the pharmaceutical composition or the food supplement.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de molaire verhouding choline ionen over butyraat ionen gelegen in het interval van 0,70 tot 1,30, bij voorkeur 0,80 tot 1,20, meer bij voorkeur 0,90 tot 1,10, nog meer bij voorkeur 0,93 tot 1,07, zelfs nog meer bij voorkeur 0,95 tot 1,05 en meest bij voorkeur 0,97 tot 1,03 in genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement. Analysemethoden zijn gekend om deze verhouding te bepalen, maar bij voorkeur wordt deze verhouding tussen de twee ionen bepaald door het meten van de hoeveelheid choline ionen door middel van ionenchromatografie en het meten van de hoeveelheid butyraationen door middel van een HPLC techniek.In a preferred embodiment, the molar ratio of choline ions to butyrate ions is in the interval of 0.70 to 1.30, preferably 0.80 to 1.20, more preferably 0.90 to 1.10, even more preferably 0.93 to 1.07, even more preferably 0.95 to 1.05 and most preferably 0.97 to 1.03 in said pharmaceutical composition or said food supplement. Analysis methods are known to determine this ratio, but preferably this ratio between the two ions is determined by measuring the amount of choline ions by ion chromatography and measuring the amount of butyrate ions by an HPLC technique.

Het voordeel van een dergelijke farmaceutische samenstelling of voedingssupplement is dat een hoog gehalte van de aanwezige butyraat en choline ionen afkomstig zijn van choline butyraat en weinig ionen toegevoegd zijn met een ongewenst of onnodig tegen-ion. Dit komt de gewichtsefficiëntie van genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement ten goede.The advantage of such a pharmaceutical composition or nutritional supplement is that a high content of the butyrate and choline ions present are derived from choline butyrate and few ions are added with an undesirable or unnecessary counterion. This benefits the weight efficiency of said pharmaceutical composition or said nutritional supplement.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement één of meerdere formulatie additieven. Bij voorkeur wordt genoemd formulatie additief gekozen uit de niet limiterende lijst van vloeiverbeteraar, antiklontermiddel, geurmaskerende additieven of bewaarmiddel. Deze additieven zorgen er voor dat de samenstelling vlot kan gebruikt worden en voor langere tijd kan worden bewaard.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said nutritional supplement comprises one or more formulation additives. Preferably, said formulation additive is selected from the non-limiting list of flow improver, anti-caking agent, odor masking additives or preservative. These additives ensure that the composition can be used quickly and can be stored for a longer period of time.

Choline butyraat heeft slechte vloei-eigenschappen, daarom wordt bij voorkeur aan genoemde formulatie een vloeiverbeteraars toegevoegd, wat bij voorkeur een additief is met een Hausner verhouding lager dan 1,25, meer bij voorkeur lager dan 1,10, nog meer bij voorkeur lager dan 1,00, zelfs nog meer bij voorkeur lager dan 0,90 en meest bij voorkeur lager dan 0,80. Door het verbeteren van de vloei-eigenschappen kan genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingsadditief beter doorheen een voeder gemengd worden. Hierdoor wordt de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement homogener over de voeding verdeeld.Choline butyrate has poor flow properties, therefore, flow enhancers are preferably added to said formulation, which is preferably an additive with a Hausner ratio lower than 1.25, more preferably lower than 1.10, even more preferably lower than 1.00, even more preferably lower than 0.90 and most preferably lower than 0.80. By improving the flow properties, said pharmaceutical composition or said food additive can be better mixed through a feed. As a result, the pharmaceutical composition or the food supplement is distributed more homogeneously over the food.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement één of meerdere nutritionele additieven. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de nutritionele additieven geselecteerd uit de groep bestaande uit aroma's en plantenextracten, zoals carvacrol en capsaïcine. In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm worden de nutritionele additieven geselecteerd uit de groep bestaande uit antibiotica, vitamines, carotenoïden, spoorelementen, klei producten, probiotica, prebiotica, essentiële oliën, enzymen, vetzuren en (an)organische zuren. Niet-limiterende voorbeelden van organische zuren welke in een uitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen gebruikt worden omvatten C1-C12 carboxylzuren, in het bijzonder niet-gesubstitueerde carboxylzuren zoals mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur en valeriaanzuur; en/of gesubstitueerde carboxylzuren zoals adipinezuur, maleinezuur, succinylzuur, citroenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, melkzuur, gluconzuur, barnsteenzuur en ascorbinezuur, inclusief cyclische carboxylzuren zoals picolinezuur. De organische zuren kunnen één of meerdere gesubstitueerde of ongesubstitueerde carboxylzuren zijn alsook mengsels hiervan, evenals verzadigde, onverzadigde, cyclische en/of alifatische carboxylzuren of mengsels hiervan, evenals metaalcomplexen en/of zouten hiervan, evenals racemische en /of enantiomere vormen hiervan. Niet-limiterende voorbeelden van anorganische zuren welke in een uitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen gebruikt worden omvatten sterke zuren in kleine hoeveelheden, zoals perchloorzuur (waterstofperchloraat), waterstofjodide, waterstofbromide (broomwaterstofzuur), waterstofchloride (zoutzuur), zwavelzuur en salpeterzuur; evenals zwakke anorganische zuren zoals fosforzuur, waterstoffluoride, onderchlorig zuur en salpeterigzuur.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said nutritional supplement comprises one or more nutritional additives. In a preferred embodiment, the nutritional additives are selected from the group consisting of aromas and plant extracts, such as carvacrol and capsaicin. In a further preferred embodiment, the nutritional additives are selected from the group consisting of antibiotics, vitamins, carotenoids, trace elements, clay products, probiotics, prebiotics, essential oils, enzymes, fatty acids and (in) organic acids. Non-limiting examples of organic acids that can be used in an embodiment of the invention include C 1 -C 12 carboxylic acids, in particular unsubstituted carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid and valeric acid; and / or substituted carboxylic acids such as adipic acid, maleic acid, succinyl acid, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, succinic acid and ascorbic acid, including cyclic carboxylic acids such as picolinic acid. The organic acids can be one or more substituted or unsubstituted carboxylic acids as well as mixtures thereof, as well as saturated, unsaturated, cyclic and / or aliphatic carboxylic acids or mixtures thereof, as well as metal complexes and / or salts thereof, as well as racemic and / or enantiomeric forms thereof. Non-limiting examples of inorganic acids that can be used in an embodiment of the invention include strong acids in small amounts, such as perchloric acid (hydrogen perchlorate), hydrogen iodide, hydrobromic acid (hydrobromic acid), hydrochloric acid (hydrochloric acid), sulfuric acid and nitric acid; as well as weak inorganic acids such as phosphoric acid, hydrogen fluoride, hypochlorous acid and nitrous acid.

Dit heeft als voordeel dat de farmaceutische samenstelling of voedingssupplement kan worden samengesteld zodat kan voorzien worden meerdere nutritionele eisen van een uiteindelijke consument.This has the advantage that the pharmaceutical composition or dietary supplement can be formulated so that multiple nutritional requirements of an ultimate consumer can be met.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement naast het choline butyraat volgens onderhavige uitvinding tevens andere zouten van choline en/of butyraat. Mogelijke zouten omvatten onder meer een choline halide, zoals choline chloride, choline bitartraat, choline diwaterstof citraat, choline bicarbonaat, choline salicylaat, een alkalimetaal butyraat, zoals natrium of kalium butyraat of een aardalkalimetaal butyraat, zoals magnesium of calcium butyraat. Hierdoor wordt de werking van het choline als het butyraat in het lichaam verlengt, en zelfs vergroot.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said food supplement comprises, in addition to the choline butyrate according to the present invention, also other salts of choline and / or butyrate. Possible salts include a choline halide, such as choline chloride, choline bitartrate, choline dihydrogen citrate, choline bicarbonate, choline salicylate, an alkali metal butyrate, such as sodium or potassium butyrate, or an alkaline earth metal butyrate, such as magnesium or calcium butyrate. This increases the effect of the choline as the butyrate in the body, and even increases it.

Bij voorkeur is het genoemde choline zout en/of het genoemde butyraat zout een zout met een middelmatige tot slechte oplosbaarheid, dit wil zeggen een oplosbaarheid van bij voorkeur 0,01 tot 0,10 mol/l, meer bij voorkeur 0,02 tot 0,09 mol/l, nog meer bij voorkeur 0,03 tot 0,08 mol/l, zelfs nog meer bij voorkeur 0,04 tot 0,07 mol/l en meest bij voorkeur 0,05 tot 0,06 mol/l. De aanwezigheid van een middelmatige tot slecht oplosbaar zout zorgt er voor dat het oplosbaarheidsevenwicht verschoven wordt en dat het middelmatige tot slecht oplosbaar zout nog trager oplost. Op deze wijze kan er voor gezorgd worden dat er op het einde van het verteringssysteem nog steeds middelmatige tot slecht oplosbaar zout aanwezig is dat niet is opgelost zodat het werkzaam bestanddeel doorheen langzaam doorheen heel het verteringssysteem wordt vrijgesteld. Bij voorkeur is het middelmatige tot slecht oplosbaar zout calcium butyraat, en lost een deel van het calcium butyraat slechts op in de dikke darm, waar het butyraat een positieve werking heeft. In deze voorkeursuitvoeringsvorm is de molaire verhouding choline ionen over butyraat ionen gelegen in het interval van 0,40 tot 1,70, bij voorkeur 0,50 tot 1,60, meer bij voorkeur 0,60 tot 1,50, nog meer bij voorkeur 0,7 tot 1,40, zelfs nog meer bij voorkeur 0,8 tot 1,30 en meest bij voorkeur 0,90 tot 1,20, zoals 0,95 tot 1,10 in genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement.Preferably said choline salt and / or said butyrate salt is a salt with a medium to poor solubility, i.e. a solubility of preferably 0.01 to 0.10 mol / l, more preferably 0.02 to 0 , 09 mol / l, even more preferably 0.03 to 0.08 mol / l, even more preferably 0.04 to 0.07 mol / l and most preferably 0.05 to 0.06 mol / l . The presence of a medium to poorly soluble salt ensures that the solubility equilibrium is shifted and that the medium to poorly soluble salt dissolves even more slowly. In this way it can be ensured that at the end of the digestive system there is still medium to poorly soluble salt that is not dissolved so that the active ingredient is slowly released throughout the digestive system. Preferably, the medium to poorly soluble salt is calcium butyrate, and a portion of the calcium butyrate only dissolves in the colon where the butyrate has a positive effect. In this preferred embodiment, the molar ratio of choline ions to butyrate ions is in the interval of 0.40 to 1.70, preferably 0.50 to 1.60, more preferably 0.60 to 1.50, even more preferably 0.7 to 1.40, even more preferably 0.8 to 1.30 and most preferably 0.90 to 1.20, such as 0.95 to 1.10 in said pharmaceutical composition or said nutritional supplement.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in de vorm van een poeder. Dit heeft als voordeel dat het poeder homogeen onder een voeder kan verdeeld worden en dat deze vorm kan worden toegepast wanneer het voeder een meel is.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said food supplement is in the form of a powder. This has the advantage that the powder can be distributed homogeneously among a feed and that this form can be used when the feed is a flour.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in granulaire vorm. Dit heeft als voordeel tijdens het gebruik van de granulaire vorm de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement niet gaat stuiven, dit zorgt er voor dat een operator die de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement onder bijvoorbeeld een voeder mengt de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement niet inhaleert. Het is voor een operator eenvoudiger om met granulen te werken dan met een poeder. Specifieke formulatie additieven kunnen worden toegevoegd aan de farmaceutische samenstelling of het voedingssupplement voor het verkrijgen van genoemde granulaire vorm, zoals een drager zoals gekend in de stand der techniek, bij voorkeur een vetmatrix.In a preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said food supplement is in granular form. This has the advantage during use of the granular form that the pharmaceutical composition or the food supplement will not be sprayed, this ensures that an operator who mixes the pharmaceutical composition or the food supplement under for instance a feed does not inhale the pharmaceutical composition or the food supplement. It is easier for an operator to work with granules than with a powder. Specific formulation additives may be added to the pharmaceutical composition or the food supplement to obtain said granular form, such as a carrier as known in the art, preferably a fat matrix.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde granule voorzien van een coating, bij voorkeur omvat genoemde coating koolhydraten, proteïnen of lipiden, meer bij voorkeur omvat het een lipide gekozen uit de lijst van vetzuren, glyceride esters van vetzuren, alkyl esters van vetzuren of mengsels hiervan. Een coating neemt de geur weg, voorkomt dat water wordt opgenomen in de granule en verbetert de formulatie eigenschappen, zoals de vloei-eigenschappen.In a further preferred embodiment said granule is provided with a coating, preferably said coating comprises carbohydrates, proteins or lipids, more preferably it comprises a lipid selected from the list of fatty acids, glyceride esters of fatty acids, alkyl esters of fatty acids or mixtures thereof. A coating removes the odor, prevents water from being absorbed into the granule and improves the formulation properties, such as the flow properties.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm maakt de coating minder dan 10 gewichtsprocent van het gewicht van genoemde granule uit, meer bij voorkeur minder dan 5 gewichtsprocent nog meer bij voorkeur minder dan 4 gewichtsprocent en meest bij voorkeur 2 tot 3 gewichtsprocent.In a further preferred embodiment, the coating makes up less than 10 weight percent of the weight of said granule, more preferably less than 5 weight percent, even more preferably less than 4 weight percent, and most preferably 2 to 3 weight percent.

In een voorkeursuitvoeringsvorm hebben genoemde granules, al dan niet voorzien van een coating een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,05 mm tot 5,00 mm, meer bij voorkeur van 0,10 mm tot 4,00 mm, nog meer bij voorkeur van 0,20 mm tot 3,00 mm, zelfs nog meer bij voorkeur 0,50 mm tot 2,00 mm en meest bij voorkeur 0,75 mm tot 1,00 mm.In a preferred embodiment, said granules, whether or not coated, have an average particle size of 0.05 mm to 5.00 mm, more preferably of 0.10 mm to 4.00 mm, even more preferably of 0.20 mm to 3.00 mm, even more preferably 0.50 mm to 2.00 mm and most preferably 0.75 mm to 1.00 mm.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement in een tablet vorm, nog meer bij voorkeur zijn specifieke additieven toegevoegd die het mogelijk maken om een tablet te maken en die de tablet de gewenste mechanische eigenschappen geeft. Een tablet vorm zorgt er voor dat de genoemde farmaceutische samenstelling of het genoemd voedingssupplement op eenvoudige wijze kan gedoseerd worden. Bij voorkeur omvat elke tablet dezelfde dosis en kan de dagelijkse inname eenvoudig toegediend worden.In an alternative preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said nutritional supplement is in a tablet form, even more preferably specific additives have been added which make it possible to make a tablet and which gives the tablet the desired mechanical properties. A tablet form ensures that said pharmaceutical composition or food supplement can be dosed in a simple manner. Preferably, each tablet comprises the same dose and the daily intake can be easily administered.

In nog een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde farmaceutische samenstelling of genoemd voedingssupplement gedoseerd in een capsule of een gelule, nog meer bij voorkeur zijn specifieke additieven toegevoegd die het mogelijk maken om een capsules of gelules te vullen, zoals een vloei verbeteraar. Een capsule of een gelule zorgt er voor dat de genoemde farmaceutische samenstelling of het genoemd voedingssupplement op eenvoudige wijze kan gedoseerd worden. Bij voorkeur omvat elke capsule of gelule dezelfde dosis en kan de dagelijkse inname eenvoudig toegediend worden.In yet another alternative preferred embodiment, said pharmaceutical composition or said food supplement is dosed into a capsule or a gelule, even more preferably specific additives have been added which make it possible to fill a capsules or capsules, such as a flow enhancer. A capsule or gelule ensures that said pharmaceutical composition or said food supplement can be dosed in a simple manner. Preferably, each capsule or gel comprises the same dose and the daily intake can be easily administered.

Dit laat toe dat zowel choline als butyraat ionen kunnen worden toegevoegd in één verbinding, zonder ongewenste of onnodige ionen aan het veevoeder toe te voegen. Dit zorgt er voor dat het veevoeder energetisch en nutritioneel gewichtsefficiënt is.This allows both choline and butyrate ions to be added in one compound without adding unwanted or unnecessary ions to the feed. This ensures that the feed is energetic and nutritional weight efficient.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemd veevoeder 350 tot 4500 mg choline butyraat / kg veevoeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.In a preferred embodiment, said feed comprises 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of feed, preferably 450 to 4000 mg / kg, more preferably 600 to 3500 mg / kg, even more preferably 800 to 3000 mg / kg, even more preferably preferably 1100 to 2500 mg / kg and most preferably 1200 to 2000 mg / kg, such as 1500 to 1800 mg / kg.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemd veevoeder choline ionen en butyraat ionen in een molaire verhouding van 0,70 tot 1,30, bij voorkeur 0,80 tot 1,20, meer bij voorkeur 0,90 tot 1,10, nog meer bij voorkeur 0,93 tot 1,07, zelfs nog meer bij voorkeur 0,95 tot 1,05 en meest bij voorkeur 0,97 tot 1,03 in genoemd veevoeder. Analysemethoden zijn gekend om deze verhouding te bepalen, maar bij voorkeur wordt deze verhouding tussen de twee ionen bepaald door het meten van de hoeveelheid choline ionen door middel van ionenchromatografie en het meten van de hoeveelheid butyraationen door middel van een HPLC techniek.In a preferred embodiment, said feed comprises choline ions and butyrate ions in a molar ratio of 0.70 to 1.30, preferably 0.80 to 1.20, more preferably 0.90 to 1.10, even more preferably 0 , 93 to 1.07, even more preferably 0.95 to 1.05 and most preferably 0.97 to 1.03 in said feed. Analysis methods are known to determine this ratio, but preferably this ratio between the two ions is determined by measuring the amount of choline ions by ion chromatography and measuring the amount of butyrate ions by an HPLC technique.

Een dergelijk veevoeder voorziet in een gunstige verhouding choline ten opzicht van butyraat. Beide ionen hebben een positieve werking op het gestel van een consument. Zo hebben butyraat ionen een positieve werking op onder andere darmaandoeningen en heeft choline ionen een gunstige werking in onder andere de hersenontwikkeling en hersenactiviteit.Such a feed provides a favorable ratio of choline to butyrate. Both ions have a positive effect on the constitution of a consumer. For example, butyrate ions have a positive effect on, for example, intestinal disorders, and choline ions have a beneficial effect on, among other things, brain development and brain activity.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemd veevoeder een voedingssupplement volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.In a preferred embodiment, said animal feed comprises a nutritional supplement according to an embodiment of the invention.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid choline butyraat toegevoegd aan een voeder van 350 tot 4500 mg choline butyraat / kg voeder, bij voorkeur 450 tot 4000 mg/kg, meer bij voorkeur 600 tot 3500 mg/kg, nog meer bij voorkeur 800 tot 3000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 2500 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 2000 mg/kg, zoals 1500 tot 1800 mg/kg.In a preferred embodiment, a daily amount of choline butyrate is added to a feed of 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of feed, preferably 450 to 4000 mg / kg, more preferably 600 to 3500 mg / kg, even more preferably 800 to 3000 mg / kg, even more preferably 1100 to 2500 mg / kg and most preferably 1200 to 2000 mg / kg, such as 1500 to 1800 mg / kg.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid choline butyraat toegevoegd aan een voeder van 350 tot 3700 mg choline butyraat / kg voeder voor varkens en pluimvee, bij voorkeur 450 tot 3000 mg/kg, meer bij voorkeur 550 tot 2300 mg/kg, nog meer bij voorkeur 650 tot 1900 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 750 tot 1500 mg/kg en meest bij voorkeur 850 tot 1100 mg/kg, zoals 950 tot 1050 mg/kg.In a further preferred embodiment, a daily amount of choline butyrate is added to a feed of 350 to 3700 mg of choline butyrate / kg feed for pigs and poultry, preferably 450 to 3000 mg / kg, more preferably 550 to 2300 mg / kg, even more preferably 650 to 1900 mg / kg, even more preferably 750 to 1500 mg / kg and most preferably 850 to 1100 mg / kg, such as 950 to 1050 mg / kg.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid choline butyraat toegevoegd aan een voeder van 700 tot 2800 mg choline butyraat / kg voeder voor vissen en garnalen, bij voorkeur 800 tot 2400 mg/kg, meer bij voorkeur 900 tot 2200 mg/kg, nog meer bij voorkeur 1000 tot 2000 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 1100 tot 1800 mg/kg en meest bij voorkeur 1200 tot 1600 mg/kg, zoals 1300 tot 1500 mg/kg.In an alternative preferred embodiment, a daily amount of choline butyrate is added to a feed of 700 to 2800 mg of choline butyrate / kg of fish and shrimp feed, preferably 800 to 2400 mg / kg, more preferably 900 to 2200 mg / kg, even more preferably 1000 to 2000 mg / kg, even more preferably 1100 to 1800 mg / kg and most preferably 1200 to 1600 mg / kg, such as 1300 to 1500 mg / kg.

In een nog alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm wordt een dagelijkse hoeveelheid choline butyraat toegevoegd aan een voeder van 2300 tot 4500 mg choline butyraat / kg voeder voor huisdieren, bij voorkeur 2400 tot 42000 mg/kg, meer bij voorkeur 2500 tot 4000 mg/kg, nog meer bij voorkeur 2600 tot 3800 mg/kg, zelfs nog meer bij voorkeur 2700 tot 3500 mg/kg en meest bij voorkeur 2800 tot 3300 mg/kg, zoals 2900 tot 3000 mg/kg.In a still alternative preferred embodiment, a daily amount of choline butyrate is added to a feed of 2300 to 4500 mg of choline butyrate / kg of pet food, preferably 2400 to 42000 mg / kg, more preferably 2500 to 4000 mg / kg, even more at preferably 2600 to 3800 mg / kg, even more preferably 2700 to 3500 mg / kg and most preferably 2800 to 3300 mg / kg, such as 2900 to 3000 mg / kg.

In een laatste aspect voorziet de uitvinding in werkwijzen voor het bereiden van choline butyraat.In a final aspect, the invention provides methods for preparing choline butyrate.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat een werkwijze voor het bereiden van choline butyraat de volgende stappen: - voorzien van een waterige choline hydroxide oplossing; - toevoegen van boterzuur aan genoemde waterige choline hydroxide oplossing; ontwateren, bij voorkeur drogen van het bekomen reactiemengsel.In a preferred embodiment, a method for preparing choline butyrate comprises the following steps: - provided with an aqueous choline hydroxide solution; - adding butyric acid to said aqueous choline hydroxide solution; dehydrating, preferably drying, the resulting reaction mixture.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm omvat een werkwijze voor het bereiden van choline butyraat de volgende stappen: - voorzien van een hoeveelheid choline verbinding oplossing; - toevoegen van een hoeveelheid boterzuur aan genoemde oplossing; - toevoegen van een hoeveelheid base; - ontwateren van het bekomen reactiemengsel om een neerslag te bekomen; - maken van een suspensie van het neerslag in een organisch solvent; - verwijderen van de vaste fase uit genoemde suspensie om een filtraat te bekomen; - verwijderen van genoemd organisch solvent uit het filtraat.In an alternative preferred embodiment, a method for preparing choline butyrate comprises the following steps: - providing an amount of choline compound solution; - adding an amount of butyric acid to said solution; - adding an amount of base; - dewatering the resulting reaction mixture to obtain a precipitate; - making a suspension of the precipitate in an organic solvent; - removing the solid phase from said suspension to obtain a filtrate; - removing said organic solvent from the filtrate.

Bij voorkeur is de choline verbinding een choline zout, met choline als kation en bij voorkeur een halide als anion, meer bij voorkeur fluoride, chloride of bromide, meest bij voorkeur chloride.The choline compound is preferably a choline salt, with choline as the cation and preferably a halide as anion, more preferably fluoride, chloride or bromide, most preferably chloride.

Bij voorkeur zijn de molaire hoeveelheden choline chloride en boterzuur gelijk, en nog meer bij voorkeur is ook de molaire hoeveelheid hydroxide verbinding gelijk.The molar amounts of choline chloride and butyric acid are preferably the same, and even more preferably the molar amount of hydroxide compound is the same.

Alternatief is de hoeveelheid boterzuur 0,9 tot 1,1 equivalenten van de hoeveelheid choline verbinding, en is de hoeveelheid base 0,9 tot 1,1 equivalenten van de hoeveelheid choline verbinding.Alternatively, the amount of butyric acid is 0.9 to 1.1 equivalents of the amount of choline compound, and the amount of base is 0.9 to 1.1 equivalents of the amount of choline compound.

Bij voorkeur is genoemde base een hydroxide verbinding, meer bij voorkeur een alkalimetaal hydroxide of een aardalkalimetaal hydroxide, nog meer bij voorkeur lithium hydroxide, natrium hydroxide, kalium hydroxide, magnesium hydroxide of calcium hydroxide en meest bij voorkeur natrium hydroxide.Preferably, said base is a hydroxide compound, more preferably an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide, even more preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide or calcium hydroxide and most preferably sodium hydroxide.

Bij voorkeur is genoemd organisch solvent een polair organisch solvent, meer bij voorkeur een solvent met een dipoolmoment van 1,70 tot 5,00, nog meer bij voorkeur een aprotisch polair organisch solvent en meest bij voorkeur acetonitril.Preferably, said organic solvent is a polar organic solvent, more preferably a solvent with a dipole moment of 1.70 to 5.00, even more preferably an aprotic polar organic solvent and most preferably acetonitrile.

In een alternatieve voorkeursuitvoeringsvorm omvat een werkwijze voor het bereiden van choline butyraat omvat de volgende stappen: neutraliseren van een hoeveelheid trimethylamine met een hoeveelheid boterzuur, waarbij trimethylammonium butyraat gevormd wordt; toevoegen van een hoeveelheid ethyleen oxide aan genoemd trimethylammonium butyraat.In an alternative preferred embodiment, a method for preparing choline butyrate comprises the following steps: neutralizing an amount of trimethylamine with an amount of butyric acid, thereby forming trimethylammonium butyrate; adding an amount of ethylene oxide to said trimethylammonium butyrate.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.In the following, the invention is described a.d.h.v. non-limiting examples illustrating the invention, and which are not intended or may be interpreted to limit the scope of the invention.

VOORBEELDEN VOORBEELD 1: Neutralisatie van een choline hydroxide base met boterzuur:EXAMPLES EXAMPLE 1: Neutralization of a choline hydroxide base with butyric acid:

Boterzuur wordt toegevoegd aan een oplossing van choline hydroxide om tot een vloeibaar choline butyraat te komen. Door drogen wordt vast choline butyraat bekomen. VOORBEELD 2: Synthese startend van choline chloride met boterzuur en quenching met natrium hydroxide:Butyric acid is added to a solution of choline hydroxide to form a liquid choline butyrate. Solid choline butyrate is obtained by drying. EXAMPLE 2: Synthesis starting from choline chloride with butyric acid and quenching with sodium hydroxide:

Een equimolaire hoeveelheid boterzuur wordt aan een choline chloride oplossing toegevoegd. Onder roeren en koeling wordt een equimolaire hoeveelheid natrium hydroxide toegevoegd. Na distillatie wordt het residu terug opgelost in acetonitril en wordt het natrium chloride precipitaat afgefilterd. Evaporatie van acetonitril levert choline butyraat. VOORBEELD 3: In situ synthese van choline met TMA butyraat en ethyleen oxide:An equimolar amount of butyric acid is added to a choline chloride solution. An equimolar amount of sodium hydroxide is added with stirring and cooling. After distillation, the residue is redissolved in acetonitrile and the sodium chloride precipitate is filtered off. Evaporation of acetonitrile provides choline butyrate. EXAMPLE 3: In situ synthesis of choline with TMA butyrate and ethylene oxide:

Trimethylamine (TMA) wordt hierbij geneutraliseerd met boterzuur tot trimethylammonium butyraat. Dit kan vervolgens verder reageren met ethyleen oxide tot choline butyraat. VOORBEELD 4: Synthese van choline butyraat startende van choline chloride door uitwisseling van ionen op vaste faseTrimethylamine (TMA) is hereby neutralized with butyric acid to trimethylammonium butyrate. This can then further react with ethylene oxide to choline butyrate. EXAMPLE 4: Synthesis of choline butyrate starting from choline chloride by exchange of solid phase ions

Een hoeveelheid choline chloride wordt over een anionisch resin gebracht. Eens de chloor ionen geleerd zijn, wordt het choline vrijgemaakt door een eluens te gebruiken dat boterzuur omvat en choline butyraat verlaat het resin in oplossing. Genoemde oplossing omvattende choiline butyraat wordt vervolgens ingedampt om zo het eluens en het te veel aan boterzuur te verwijderen. VOORBEELD 5: Synthese van choline butyraat startende van Choline chloride en kalium ethanolaat.A quantity of choline chloride is transferred over an anionic resin. Once the chlorine ions have been learned, the choline is released by using an eluent comprising butyric acid and choline butyrate leaves the resin in solution. Said solution comprising choiline butyrate is then evaporated to remove the eluent and the excess of butyric acid. EXAMPLE 5: Synthesis of choline butyrate starting from Choline chloride and potassium ethanolate.

Een hoeveelheid choline chloride wordt opgelost in ethanol. Hieraan wordt een equimolaire hoeveelheid kalium ethanolaat toegevoegd, zodat er een neerslag wordt gevormd omvattende kaliumchloride. Deze neerslag wordt afgefiltreerd en aan het filtraat wordt boterzuur toegevoegd, terug in een equimolaire hoeveelheid. Dit laatste mengsel wordt ingedampt om ethanol en een eventueel overmaat boterzuur te verwijderen. VOORBEELD 6: voeder geschikt voor biggen:An amount of choline chloride is dissolved in ethanol. To this an equimolar amount of potassium ethanolate is added, so that a precipitate is formed comprising potassium chloride. This precipitate is filtered off and to the filtrate is added butyric acid, back in an equimolar amount. The latter mixture is evaporated to remove ethanol and any excess of butyric acid. EXAMPLE 6: feed suitable for piglets:

Biggen voeder (gewichtspercentage)Piglet feed (weight percentage)

Soja meel 22.00Soy flour 22.00

Gerst 40.00Barley 40.00

Tarwe 31.00Wheat 31.00

Plantaardige olie 2.90 L-Lysine-HCL 0.40 DL-Methionine 0.10 L-Threonine 0.10Vegetable oil 2.90 L-Lysine-HCL 0.40 DL-Methionine 0.10 L-Threonine 0.10

Mineralen 3.20Minerals 3.20

Choline butyraat 0.30 VOORBEELD 7: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de voederconversie (FCR) 396 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 198 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg choline butyraat per kilogram voeder. 198 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het choline butyraat. De FCR-waarde voor de controle groep was 1,65; die voor de testgroep was 1,57, wat een 5% daling is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. VOORBEELD 8: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de lengte van de villi 20 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 10 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg choline butyraat per kilogram voeder. 10 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het choline butyraat. De gemiddelde lengte van de villi van 5 kuikens werd gemeten van elke groep na 14 dagen. De villi in de controle groep was gemiddeld 727 pm, die voor de testgroep was gemiddeld 779 pm, wat een 7% stijging is. De gemiddelde lengte van de villi van 5 kuikens werd gemeten van elke groep na 39 dagen. De villi in de controle groep was gemiddeld 1013 pm, die voor de testgroep waren gemiddeld 1231 pm, wat een 21% stijging is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. Langere villi zorgen voor een groter absorptie oppervlak in de darm en verhogen daardoor de mogelijkheid voor nutriënten te absorberen. Langere villi zijn tevens teken van een gezonde dunne darm. VOORBEELD 9: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op Coccidiosis infectie 496 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test en werden ondergebracht in een verblijf dat geïnfecteerd is met coccidiosis. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 39. 248 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg choline butyraat per kilogram voeder. 248 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het choline butyraat. De FCR-waarde voor de controle groep was 2,55; die voor de testgroep was 2,22, wat een 13% daling is. De onzekerheid van de meetwaarde is lager dan 0,05. VOORBEELD 10: Invloed van de samenstelling volgens onderhavige uitvinding op de histologische parameters 20 dag-oude ROSS® 308 vleeskuikens werden gebruikt bij deze test. De test duurde vanaf de eerste levensdag van de kuikens tot dag 14. 10 kuikens vormen de testgroep werden gevoed met een voeder omvattende 1100 mg choline butyraat per kilogram voeder. 10 andere kuikens vormen de controlegroep en werden gevoed met het zelfde voeder maar dan zonder het choline butyraat. Op dag 14 werden van beide groepen de gemiddelde aantal CD3+ T-cellen bepaald. Voor de controle groep was het oppervlakte percentage voor CD3+ 18, voor de testgroep was het oppervlakte percentage voor CD3+ 23, wat een stijging is van 27%. De CD3+ waarde is een merker voor de mucosale immuniteit. Mucosale immuniteit wordt opgebouwd in de 21 eerste levensdagen. Choline butyraat verhoogt dus de immuniteit bij jonge dieren. VOORBEELD 11:Choline butyrate 0.30 EXAMPLE 7: Influence of the composition of the present invention on feed conversion (FCR) 396 day-old ROSS® 308 broilers were used in this test. The test lasted from the first day of life of the chicks to day 39. 198 chicks forming the test group were fed with a feed comprising 1100 mg of choline butyrate per kilogram of feed. 198 other chicks form the control group and were fed the same feed but without the choline butyrate. The FCR value for the control group was 1.65; that for the test group was 1.57, which is a 5% decrease. The uncertainty of the measured value is lower than 0.05. EXAMPLE 8: Influence of the composition of the present invention on the length of the villi 20 day-old ROSS® 308 broiler chickens were used in this test. The test lasted from the first day of life of the chicks to day 39. 10 chicks forming the test group were fed with a feed comprising 1100 mg of choline butyrate per kilogram of feed. 10 other chicks form the control group and were fed the same feed but without the choline butyrate. The average length of the villi of 5 chicks was measured from each group after 14 days. The villi in the control group averaged 727 µm, for the test group it was 779 µm on average, which is a 7% increase. The average length of the villi of 5 chicks was measured from each group after 39 days. The villi in the control group averaged 1013 µm, those in the test group averaged 1231 µm, which is a 21% increase. The uncertainty of the measured value is lower than 0.05. Longer villi ensure a larger absorption surface in the intestine and thereby increase the ability to absorb nutrients. Longer villi are also a sign of a healthy small intestine. EXAMPLE 9: Influence of the composition of the present invention on Coccidiosis infection 496 day-old ROSS® 308 broiler chickens were used in this test and were housed in a coccidiosis-infected enclosure. The test lasted from the first day of life of the chicks to day 39. 248 chicks forming the test group were fed with a feed comprising 1100 mg of choline butyrate per kilogram of feed. 248 other chicks form the control group and were fed the same feed but without the choline butyrate. The FCR value for the control group was 2.55; that for the test group was 2.22, which is a 13% decrease. The uncertainty of the measured value is lower than 0.05. EXAMPLE 10: Influence of the composition of the present invention on the histological parameters 20 day-old ROSS® 308 broilers were used in this test. The test lasted from the first day of life of the chicks to day 14. 10 chicks form the test group were fed with a feed comprising 1100 mg of choline butyrate per kilogram of feed. 10 other chicks form the control group and were fed the same feed but without the choline butyrate. On day 14, the average number of CD3 + T cells from both groups were determined. For the control group the area percentage was for CD3 + 18, for the test group the area percentage was for CD3 + 23, which is an increase of 27%. The CD3 + value is a marker for mucosal immunity. Mucosal immunity is built up in the first 21 days of life. Choline butyrate therefore increases immunity in young animals. EXAMPLE 11:

Figuur 1 geeft een schematisch voorstelling weer van het maagdarmkanaal van een kip en de werking van een gecoate choline butyraat omvattende granule 3. De gecoate granule omvat een lipide coating 1 en een granule kern 2 die cholinebutyraat omvat. Deze gecoate granule blijft in tact bij doorgang van het maaggedeelte 4. Het maaggedeelte 4 bestaat onder meer uit de krop 8, de kliermaag 9 en de spiermaag 10. In de twaalfvingerige darm 11 zorgen lipasen er voor dat de coating wordt afgebroken 5. De ongecoate granule 7 geeft zijn inhoud geleidelijk af in de rest van het darm gedeelte 6. Dit laatste omvat onder meer het jéjunum 12, de kronkeldarm 13 de dikke darm 14 en de blindedarm 13 tot aan de cloaca 16.Figure 1 shows a schematic representation of the gastrointestinal tract of a chicken and the action of a coated choline butyrate comprising granule 3. The coated granule comprises a lipid coating 1 and a granule core 2 comprising choline butyrate. This coated granule remains intact during passage of the stomach part 4. The stomach part 4 consists of, among other things, the head 8, the gland stomach 9 and the gizzard 10. In the duodenum 11, lipases cause the coating to break down 5. The uncoated granule 7 gradually releases its contents into the rest of the intestinal section 6. The latter includes, among other things, the jejunum 12, the convolute 13, the large intestine 14 and the appendix 13 up to the cloaca 16.

Claims

CONCLUSIONS

Use of choline butyrate of formula (I) in food or in a pharmaceutical composition:

(I)

Use of choline butyrate according to claim 2, as a dietary supplement.

Use of choline butyrate according to at least one of claims 1-2, wherein the nutritional supplement is used in animals.

Use of choline butyrate according to any one of claims 1-3, in non-ruminants.

Use of choline butyrate according to any one of claims 1-4, at a daily amount corresponding to 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of food.

6. Choline butyrate according to formula (I) for use in the treatment of intestinal disorders.

Choline butyrate according to formula (I) for use in stimulating brain development.

A food supplement comprising choline butyrate according to formula (I).

A food supplement according to claim 8, comprising at least 50% by weight of choline butyrate.

Food supplement according to any one of the preceding claims 8-9, comprising at least 90% by weight of choline butyrate.

A food supplement according to any one of the preceding claims 8-10, wherein the molar ratio of choline ions to butyrate ions is in the interval of 0.70 to 1.30.

A food supplement according to any one of the preceding claims 8-11, comprising one or more formulation additives.

A food supplement according to any one of the preceding claims 8-12, comprising one or more nutritional additives.

A cattle feed comprising choline butyrate according to formula (I) or a food supplement according to any one of claims 8 to 13.

The animal feed according to claim 14, comprising 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of animal feed.

A cattle feed according to any one of claims 14-15, comprising choline ions and butyrate ions in a molar ratio of 0.70 to 1.30.

A method for feeding animals comprising the step of adding choline butyrate to a feed.

The method of claim 17, wherein a daily amount of choline butyrate is added to a feed of 350 to 4500 mg of choline butyrate / kg of feed.

A pharmaceutical composition comprising choline butyrate of formula (I) or a food supplement according to any of claims 8 to 13.