BE1022727B1 - Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan - Google Patents
Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan Download PDFInfo
- Publication number
- BE1022727B1 BE1022727B1 BE2015/5256A BE201505256A BE1022727B1 BE 1022727 B1 BE1022727 B1 BE 1022727B1 BE 2015/5256 A BE2015/5256 A BE 2015/5256A BE 201505256 A BE201505256 A BE 201505256A BE 1022727 B1 BE1022727 B1 BE 1022727B1
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- weight
- fusidic acid
- cream
- composition
- weight percent
- Prior art date
Links
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 31
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 29
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 28
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 27
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 16
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006334 epoxy coating Polymers 0.000 claims description 6
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical class C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 4
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 6
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 irritation Chemical compound 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 5
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 5
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 5
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 5
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010042731 Sycosis barbae Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000004000 erythrasma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
De huidige uitvinding betreft een samenstelling geschikt voor topisch aanbrenging, omvattende fusidinezuur, waarbij de homogeniteit van het fusidinezuur 90% tot 110% is, van het vooropgestelde fusidinezuur gehalte; met daarbij, de hoeveelheid lucht aanwezig in de crème lager dan 5 vol% is. Verder betreft de huidige uitvinding ook een methode voor het maken van genoemde samenstelling, waarbij eerst een placebocrème en een suspensie van fusidinezuur worden bereid, die vervolgens met elkaar vermengd worden op een temperatuur hoger dan het smeltpunt van genoemde placebocrème.
Description
FUSIDINEZUUR CRÈME EN METHODE VOOR HET MAKEN HIERVAN TECHNISCH DOMEIN
De uitvinding heeft betrekking op een fusidinezuur crème en een methode voor het maken van dergelijke crème. Meer bepaald heeft de uitvinding betrekking op een methode voor het verkrijgen van een homogene fusidinezuur crème die een geringe hoeveelheid lucht omvat.
STAND DER TECHNIEK
Fusidinezuur is een bacteriostatisch antibioticum, dat verhindert dat bacteriën zich vermenigvuldigen. Fusidinezuur vertoont deze werking bij bepaalde stammen van Neisseria en grampositieve bacteriën zoals Staphyiococcus aureus, Streptococcus en Corynebacterium minutissimum. Fusidinezuur wordt weergegeven door de chemische structuur in formule (I):
Fusidinezuur wordt in de meeste gevallen topisch toegepast en daarom zijn de gekende formulaties in de vorm van een zalf, een crème, een gel, of oogdruppels.
Een probleem met fusidinezuur is dat het zeer slecht oplosbaar is in de gebruikelijke solventen voor topische toepassingen. Zo lost fusidinezuur niet op in water, of apolaire organische solventen. Fusidinezuur lost op in polaire organische solventen zoals alcoholen en DMSO. Deze laatste solventen zijn echter niet bruikbaar in topische toepassingen omdat deze nevenwerkingen hebben wanneer aangebracht op de huid. Daarom kunnen voor het bekomen van een fusidinezuur crème, geen standaard technieken gebruikt worden die bruikbaar zijn bij het formuleren van crèmes. Vaak zijn bij het maken van een fusidinezuur crème lange mengtijden nodig, en deze lange mengtijden hebben tot gevolg dat er meer lucht onder de crème gemengd wordt. Wat er voor zorgt dat de crème niet glad is en korrelig aanvoelt.
Hierdoor verlaagt het gebruikscomfort van de gebruiker. Het aanbrengen van de crème voelt ruw aan. De gebruiker krijgt het gevoel dat de crème niet goed gemend is of dat de bewaartijd van de crème verstreken is. Een bijkomend nadeel van de aanwezigheid van grotere hoeveelheden lucht in een crème is dat lucht zuurstofgas omvat. Dit zuurstofgas kan ingrediënten van de crème oxideren. Nevenproducten kunnen gevormd worden en de bewaarbaarheid van de crème wordt minder. De oxidatie gevoeligheid van fusidinezuur wordt geïllustreerd in EP 2 419 087, dit document maakt ook bekend dat het oxidatie probleem des te groter is naarmate de deeltjesgrootte van het fusidinezuur kleiner is.
De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor tenminste enkele van bovenvermelde problemen. De uitvinding beoogt het maken van een homogene fusidinezuur crème die slechts een geringe hoeveelheid lucht omvat.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een methode voor het maken van een topische fusidinezuur samenstelling, omvattende de stappen: a) aanmaken van een suspensie fusidinezuur in een waterige fase; b) smelten en mengen van ingrediënten daarbij bekomend een placebocrème; c) opwarmen van de placebocrème tot boven diens smeltpunt; d) mengen van de suspensie uit stap a) met de placebocrème van stap c); waarbij het mengen in stap d) gebeurt op een temperatuur minimaal 5 °C boven het smeltpunt van genoemde placebocrème.
Door het mengen op een temperatuur boven het smeltpunt van de placebocrème kunnen de vaste fusidinezuur deeltjes zich makkelijker met de placebocrème vermengen en zo wordt een homogene verdeling bekomen van het actief ingrediënt in de uiteindelijke fusidinezuur crème. Door het makkelijker mengen van de placebocrème en de fusidinezuur suspensie moet er minder geroerd worden en kan geroerd worden op een lagere snelheid. Hierdoor verminderd de hoeveelheid lucht die in de crème wordt vermengd en krijgt de crème een gladdere textuur en verminderd de oxidatie van ofwel het actieve ingrediënt of andere hulpstoffen doordat er minder zuurstofgas in de crème wordt gebracht tijdens het mengen.
In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een fusidinezuur samenstelling geschikt voor topische aanbrenging, omvattende: - 0,5 tot 5,0 gewichtsprocent fusidinezuur, - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,1 tot 0,5 gewichtspercent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent glycerol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent polysorbaat; en - water; waarbij de homogeniteit van het fusidinezuurgehalte in de samenstelling 90% tot 110% is; en de hoeveelheid lucht aanwezig in de crème lager is dan 5 vol%.
De samenstelling met een hoge homogeniteit en een lage hoeveelheid aan lucht heeft als voordeel dat de samenstelling glad aanvoelt en toch niet moet inboeten aan homogeniteit. Een lagere homogeniteit maakt een correcte behandeling moeilijk tot onmogelijk omdat de patiënt niet weet hoeveel actief hij telkens aanbrengt. Door een lage homogeniteit varieert de effectief aangebrachte hoeveelheid fusidinezuur, waardoor een patiënt soms te veel aanbrengt en soms te weinig aanbrengt voor een efficiënte behandeling van zijn kwaal. Te weinig fusidinezuur aanbrengen heeft tot gevolg dat de bacteriën niet gestopt worden om te vermenigvuldigen. Op deze manier duurt een behandeling langer, en kunnen de bacteriën die blootgesteld worden aan fusidinezuur resistentie ontwikkelen. Te veel fusidinezuur aanbrengen heeft dan weer tot gevolg dat de nevenwerkingen van fusidinezuur zoals irritatie, jeuk en roodheid toenemen.
In een derde aspect voorziet de uitvinding in een tube gemaakt van aluminium omvattende een fusidinezuur samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van een samenstelling volgens de uitvinding, waarbij de aluminium binnenzijde van de tube voorzien is van een epoxy-coating.
Het gebruik van een epoxy-coating zorgt er voor dat zowel het fusidinezuur als de hulpstoffen niet kunnen reageren met het aluminium van de tube. Zo kunnen ze niet worden omgezet in onzuiverheden die mogelijks een slechte impact hebben op neveneffecten en bewaarbaarheid.
In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik in de behandeling van huid infecties veroorzaakt door bacteriën gevoelig voor fusidinezuur.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING
Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technische en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.
Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.
In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een methode voor het maken van een topische samenstelling, bij voorkeur een fusidinezuur crème, omvattende de stappen: a) aanmaken van een suspensie fusidinezuur in een waterige fase; b) smelten en mengen van ingrediënten daarbij bekomend een placebocrème; c) opwarmen van de placebocrème tot boven diens smeltpunt; d) mengen van de suspensie uit stap a) met de placebocrème van stap c); waarbij het mengen in stap d) gebeurt op een temperatuur minimaal 5 °C boven het smeltpunt van genoemde placebocrème.
Fusidinezuur lost slecht op in water en hydrofobe solventen. Fusidinezuur is echter oplosbaar in alcoholen en polaire organische solventen zoals DMSO. Dergelijke polaire organische solventen hebben echter negatieve bijwerkingen wanneer deze gebruikt worden in een crème. Ze onttrekken onder meer vetten uit de huid waardoor de huid uitdroogt. Daarom worden deze polaire organische solventen niet gebruikt in de samenstelling. Bij gevolg is de crème een suspensie van vaste fusidinezuur deeltjes in een olie in water emulsie. Om een crème te bekomen waarin het actief bestanddeel, zijnde fusidinezuur, homogeen verdeeld is over de crème wordt een suspensie van fusidinezuur in een waterige fase gemaakt en wordt apart een placebocrème van de overige ingrediënten gemaakt. Bij voorkeur wordt 0,5 tot 5,0; meer bij voorkeur 1,0 tot 4,0; nog meer bij voorkeur 1,5 tot 3,0 en meest bij voorkeur 2,0 gewichtsprocent fusidinezuur toegevoegd om de genoemde suspensie te bekomen, dit gewichtsprocent is uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de uiteindelijk bekomen crème. Het is gebleken dat in dit bereik fusidinezuur een antibacteriële werking vertoont. Hogere concentraties fusidinezuur leiden tot neveneffecten zoals irritatie, jeuk of roodheid.
De term "waterige fase" verwijst naar een vloeistof fase die mengbaar is met water. De waterige fase kan polaire organische componenten omvatten zoals glycerol. De polaire organische componenten kunnen zelf het merendeel van de waterige fase uitmaken, bijvoorbeeld een 80 vol% glycerol in water oplossing of een 85 vol% glycerol in water oplossing.
De term "placebocrème" verwijst naar een crème die geen actief ingrediënt omvat, maar wel een aantal hulpstoffen, en op zichzelf een formulatie vormt die niet ontmengt in een tijdspanne van minstens een maand.
De term "halfvaste stof" is in de eerste plaats een vakterm en verwijst naar een fysische term voor iets dat zich op de grens bevindt tussen een vaste stof en een vloeistof. Zoals een vaste stof, kan een halfvaste stof zijn eigen gewicht ondersteunen en een vorm aanhouden, maar een halfvaste stof vertoond ook eigenschappen van een vloeistof. Zoals bijvoorbeeld, het aannemen van de vorm van een recipiënt en de mogelijkheid om te vloeien onder invloed van een externe druk. De woorden halfvast, quasivast, halfvloeibaar zijn synoniemen.
Deze placebocrème is een halfvaste stof, en wordt verwarmd tot boven diens eigen smeltpunt, bij voorkeur minstens 5 graden Celsius boven het smeltpunt, meer bij voorkeur minstens 7 graden Celsius boven het smeltpunt, nog meer bij voorkeur minstens 10 graden Celsius boven het smeltpunt, zelfs nog meer bij voorkeur minstens 15 graden Celsius boven het smeltpunt en meest bij voorkeur tot minstens 20 graden Celsius boven het smeltpunt. Hierdoor worden alle ingrediënten in de placebocrème vloeibaar. In deze volledig vloeibare toestand wordt aan de placebocrème de suspensie van fusidinezuur toegevoegd. Hierdoor kunnen de vaste fusidinezuur deeltjes zich makkelijker met de placebocrème vermengen en zo wordt een homogene verdeling bekomen van het actief ingrediënt in de uiteindelijke fusidinezuur crème. Door het makkelijker mengen van de placebocrème en de fusidinezuur suspensie moet er minder geroerd worden en kan geroerd worden op een lagere snelheid. Hierdoor verminderd de hoeveelheid lucht die in de crème wordt vermengd en krijgt de crème een gladdere textuur en verminderd de oxidatie van ofwel het actieve ingrediënt of andere hulpstoffen doordat er minder zuurstofgas in de crème wordt gebracht tijdens het mengen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm gebeurt het mengen in stap d) onder verlaagde luchtdruk, bij voorkeur bij een luchtdruk lager dan 101,325 kPa, meer bij voorkeur lager dan 75,994 kPa, nog meer bij voorkeur lager dan 50,663 kPa, en meest bij voorkeur onder vacuüm. De term "vacuüm" verwijst naar een druk lager dan 25 kPa.
Dit heeft als effect dat de uiteindelijke crème minder lucht omvat. Hoe minder lucht er zich in de crème bevindt, hoe gladder de crème aanvoelt. Een bijkomend voordeel van een laag luchtgehalte in de crème is dat er op die manier minder zuurstofgas in de crème zit en er minder oxidatie optreedt van het actief en/of van de hulpstoffen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm gebeurt het mengen in stap d) op een verlaagde snelheid ten opzichte van de snelheid van het mengen in stap b). Bij voorkeur is de mengsnelheid in stap d) 10 tot 90 %, meer bij voorkeur 20 tot 80 %, nog meer bij voorkeur 30 tot 70 %, zelfs nog meer bij voorkeur 40 tot 60 % en meest bij voorkeur 50 % van de mengsnelheid in stap b).
Het voordeel van een tragere mengsnelheid is dat er minder lucht onder de crème wordt gemengd en dat de uiteindelijke crème minder lucht zal omvatten. Het verlagen van de mengsnelheid kan enkel doordat het mengen zelfvan de suspensie en de placebocrème vlotter verloopt door het verhogen van de temperatuur boven het smeltpunt van de placebocrème. Indien dit niet het geval zou zijn zou het verlagen van de mengsnelheid resulteren in een langere mengtijd om een crème te bekomen met een zelfde homogeniteit, de langere mengtijd brengt meer lucht in de crème. Het mengen kan gebeuren met een rotor mixer.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de waterige fase 70 tot 95 gewichtsprocent glycerol, meer bij voorkeur 80 tot 90 gewichtsprocent glycerol en meest bij voorkeur 85 gewichtsprocent glycerol, uitgedrukt ten opzicht van de waterige fase.
Glycerol vervult de functie van bevochtigingsmiddel in de uiteindelijke crème. Het zorgt er voor dat er minder water verdampt uit de waterige fase en daardoor blijft de samenstelling van de crème langer constant. Dit zorgt er dan weer voor dat de stabiliteit van de emulsie en suspensie bewaard blijft en voorkomt ontmenging wanneer de crème gedurende langere tijd is blootgesteld aan de atmosfeer.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de waterige fase een hoeveelheid polysorbaat van 1 gewichtsprocent tot 15 gewichtsprocent, meer bij voorkeur 2,0 tot 12,0 gewichtsprocent, meer bij voorkeur 3 tot 9 gewichtsprocent, nog meer bij voorkeur 4 tot 6 gewichtsprocent en meest bij voorkeur 5,6 gewichtsprocent ten opzichte van de topische samenstelling. Bij voorkeur wordt polysorbaat 60 gebruikt, wat overeenstemt met 20 groepen polyoxyethyleen sorbitan monostearaat.
Polysorbaat fungeert als een emulgator en een oppervlakte-actieve stof. Dit zorgt dat de suspensie bekomen in stap a) homogeen is en dat de deze gestabiliseerd is tegen ontmengen. Ook de uiteindelijke crème zelf zal gestabiliseerd worden door de aanwezigheid van het polysorbaat, bij voorkeur door polysorbaat 60.
De term "witte zachte paraffine" is een vakterm en verwijst naar een half vast mengsel van koolwaterstoffen. Zachte paraffine heeft een eigen CAS nummer, namelijk 8009-03-8. Petroleum jelly is een synoniem en Vaseline® is een merknaam waaronder witte zachte paraffine verkocht wordt. Het smeltpunt van witte zachte paraffine ligt rond lichaamstemperatuur, bij voorkeur tussen de 33 °C en 40 °C.
De term "vloeibare paraffine" is een vakterm en verwijst naar een geraffineerde minerale olie. Vloeibare paraffine heeft een eigen CAS nummer, namelijk 8012-951. Paraffinum liquidum is een synoniem, en paraffinum perliquidum en paraffinum subliquidum wordt soms gebruikt om vloeibare paraffine aan te duiden met een respectievelijk lagere of hogere viscositeit. Soms wordt vloeibare paraffine aangeduid met de term paraffine olie. Vloeibare paraffine is zoals de naam het aangeeft vloeibaar bij kamertemperatuur of 21 °C.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvatten de ingrediënten in stap b) één of meerdere ingrediënten uit de lijst hexadecanol, paraffine, butylhydroxyanisol, sorbinezuur of zout, water, of combinaties hiervan.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol ook gekend als cetylalcohol, meer bij voorkeur 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent hexadecanol, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent hexadecanol en meest bij voorkeur 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent hexadecanol, typisch 11,1 gewichtsprocent hexadecanol, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, meer bij voorkeur 2,5 tot 10,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, nog meer bij voorkeur 3,5 tot 7,5 gewichtsprocent witte zachte paraffine en meest bij voorkeur 5,0 tot 6,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, typisch 5,6 gewichtsprocent witte zachte paraffine, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, meer bij voorkeur 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine en meest bij voorkeur 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, zoals 11,1 gewichtsprocent vloeibare paraffine, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, meer bij voorkeur 0,002 tot 0,008 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, nog meer bij voorkeur 0,003 tot 0,006 gewichtsprocent butylhydroxyanisol en meest bij voorkeur 0,004 tot 0,005 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur 0,10 tot 0,50 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, meer bij voorkeur 0,14 tot 0,40 gewichtsprocent sorbinezuur, nog meer bij voorkeur 0,17 tot 0,30 gewichtsprocent sorbinezuur en meest bij voorkeur 0,20 tot 0,25 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, bij voorkeur is het zout van sorbinezuur een zout met een alkali metaal kation, meer bij voorkeur kalium sorbaat, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur: - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,10 tot 0,50 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan; en - water.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur: - 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 2,5 tot 10,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,002 tot 0,008 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,14 tot 0,40 gewichtsprocent sorbinezuur; en - water.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur: - 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 5,0 tot 6,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,003 tot 0,006 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,17 tot 0,30 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan; en - water.
De topische samenstelling omvat bij voorkeur: - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol ook gekend als cetylalcohol, meer bij voorkeur 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent hexadecanol, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent hexadecanol en meest bij voorkeur 11.0 tot 12,0 gewichtsprocent hexadecanol, zoals 11,1 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, meer bij voorkeur 2,5 tot 10,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, nog meer bij voorkeur 3,5 tot 7,5 gewichtsprocent witte zachte paraffine en meest bij voorkeur 5,0 tot 6.0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, zoals 5,6 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, meer bij voorkeur 7,5 tot 15.0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine en meest bij voorkeur 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, zoals 11,1 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, meer bij voorkeur 0,002 tot 0,008 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, nog meer bij voorkeur 0,003 tot 0,006 gewichtsprocent butylhydroxyanisol en meest bij voorkeur 0,004 tot 0,005 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,10 tot 0,50 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, meer bij voorkeur 0,14 tot 0,40 gewichtsprocent sorbinezuur, nog meer bij voorkeur 0,17 tot 0,30 gewichtsprocent sorbinezuur en meest bij voorkeur 0,20 tot 0,25 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, bij voorkeur is het zout van sorbinezuur een zout met een alkali metaal kation, meer bij voorkeur kalium sorbaat; en - water.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt in stap c) in situ sorbinezuur gevormd uit een sorbaat zout, bij voorkeur kaliumsorbaat, door toevoegen van een zelfde equivalent zuur, bij voorkeur een Brpnsted zuur, meer bij voorkeur anorganisch zuur, en meest bij voorkeur zoutzuur.
Alhoewel het actief een antimicrobiële werking heeft, werkt het niet in de preventie van de vermeerdering van gram negatieve bacteriën, gisten en schimmels. Sorbinezuur is echter wel effectief in het voorkomen van deze microbiële groei en is daarom een bewaarmiddel. Sorbaat zout heeft deze eigenschappen niet en moet daarom omgezet worden naar sorbinezuur door toevoegen van een zuur.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt na stap d) de pH aangepast naar een pH waarde van 4,0 tot 5,5; meer bij voorkeur van 4,5 tot 5,2 en meest bij voorkeur 5,0; door middel van het toevoegen van een zuur, bij voorkeur een Brpnsted zuur, meer bij voorkeur anorganisch zuur, en meest bij voorkeur zoutzuur.
Door de lage pH werkt het bewaarmiddel beter. Bij pH waarden hoger dan 5,5 kan de schimmel Aspergillus niger zich nog steeds vermenigvuldigen. Echter bij pH waarden lager dan 5,5 is het bewaarmiddel ook werkzaam tegen Aspergillus niger.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt polysorbaat deels toegevoegd in stap a) en deels in stap c), bij voorkeur wordt 30 tot 70 % van de hoeveelheid polysorbaat toegevoegd in stap a), meer bij voorkeur wordt 40 tot 60 % van de hoeveelheid polysorbaat toegevoegd in stap a) en meest bij voorkeur wordt 50 % van de hoeveelheid polysorbaat toegevoegd in stap a).
Dit heeft tot gevolg dat zowel de fusidinezuur suspensie van stap a) als de placebo crème van stap c) gestabiliseerd worden en beter in elkaar kunnen gemengd worden.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt glycerol deels toegevoegd in stap a) en deels in stap c), bij voorkeur wordt 30 tot 70 % van de hoeveelheid glycerol toegevoegd in stap a), meer bij voorkeur wordt 40 tot 60 % van de hoeveelheid glycerol toegevoegd in stap a) en meest bij voorkeur wordt 50 % van de hoeveelheid glycerol toegevoegd in stap a).
Het toevoegen van glycerol aan de placebocrème zorgt er voor dat de compositie van de placebocrème dichter aanleunt bij de compositie van de uiteindelijke crème. De aanwezigheid van de glycerol draagt ook bij aan de stabiliteit van de placebocrème.
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het fusidinezuur een deeltjesgrootte met een Dgo kleiner dan 10 pm. De deeltjesgrootte wordt gemeten via laser diffractie analyse.
Een deeltjesgrootte van kleiner dan 10 pm zorgt ervoor dat het actief ingrediënt een groot oppervlak over volume verhouding heeft en dit heeft een betere werking dan een actief ingrediënt met een kleine oppervlak over volume verhouding.
In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een samenstelling geschikt voor topische aanbrenging, omvattende: - 0,5 tot 5,0 gewichtsprocent fusidinezuur, meer bij voorkeur 1,0 tot 4,0 gewichtsprocent fusidinezuur, nog meer bij voorkeur 1,5 tot 3,0 gewichtsprocent fusidinezuur en meest bij voorkeur 2,0 tot 2,5 gewichtsprocent fusidinezuur; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol ook gekend als cetylalcohol, meer bij voorkeur 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent hexadecanol, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent hexadecanol en meest bij voorkeur 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent hexadecanol, zoals 11,1 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, meer bij voorkeur 2,5 tot 10,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, nog meer bij voorkeur 3,5 tot 7,5 gewichtsprocent witte zachte paraffine en meest bij voorkeur 5,0 tot 6,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine, zoals 5,6 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, meer bij voorkeur 7,5 tot 15,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, nog meer bij voorkeur 10,0 tot 13,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine en meest bij voorkeur 11,0 tot 12,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine, zoals 11,1 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, meer bij voorkeur 0,002 tot 0,008 gewichtsprocent butylhydroxyanisol, nog meer bij voorkeur 0,003 tot 0,006 gewichtsprocent butylhydroxyanisol en meest bij voorkeur 0,004 tot 0,005 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,10 tot 0,50 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, meer bij voorkeur 0,14 tot 0,40 gewichtsprocent sorbinezuur, nog meer bij voorkeur 0,17 tot 0,30 gewichtsprocent sorbinezuur en meest bij voorkeur 0,20 tot 0,25 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan, bij voorkeur is het zout van sorbinezuur een zout met een alkalimetaal kation, meer bij voorkeur kalium sorbaat; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent glycerol, meer bij voorkeur 6,5 tot 15,0 gewichtsprocent glycerol, nog meer bij voorkeur 8,0 tot 12,0 gewichtsprocent glycerol en meest bij voorkeur 9,0 tot 10,0 gewichtsprocent glycerol, zoals 9,4 gewichtsprocent glycerol, bij voorkeur wordt glycerol aan de samenstelling toegevoegd als een 85 gewichtspercentage oplossing in water; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent polysorbaat, meer bij voorkeur 2,5 tot 10,0 gewichtsprocent polysorbaat, nog meer bij voorkeur 3,5 tot 7,5 gewichtsprocent polysorbaat en meest bij voorkeur 5,0 tot 6,0 gewichtsprocent polysorbaat, zoals 5,6 gewichtsprocent polysorbaat, bij voorkeur polysorbaat 60, ook wel polyoxyethyleen (20) sorbitan monostearaat genoemd; en - water; waarbij de homogeniteit van het fusidinezuurgehalte in de samenstelling bij voorkeur 90% tot 110% is, meer bij voorkeur 92% tot 108 %, nog meer bij voorkeur 94% tot 106 % en meest bij voorkeur 96% tot 104% van het vooropgestelde fusidinezuur gehalte; en de hoeveelheid lucht aanwezig in de crème is lager dan bij 5 vol%, bij voorkeur lager dan 3 vol%, meer bij voorkeur lager dan 2 vol% en meest bij voorkeur lager dan 1 vol%.
Bij voorkeur wordt de hoeveelheid lucht in een crème als volgt gemeten:
Een volume crème wordt in een vacuümkamer geplaatst, het vacuüm wordt gegenereerd door een vacuümpomp die een maximale druk van 5 Pa aanhoudt. Tussen de vacuümpomp en de vacuümkamer is er een koude vinger voorzien die gekoeld wordt in een bad van 2-propanol of ook wel isopropanol genoemd, met vast koolstofdioxide (CO2) ijs ook wel droogijs genoemd. Daardoor wordt de koude vinger op een constante temperatuur gehouden van -77°C. De crème wordt 1 uur in de vacuümkamer geplaatst en geroerd op een snelheid van 2 Hz. Na 1 uur in de vacuümkamer, wordt het volume bepaald van de overgebleven crème en het volume van de vloeistof aanwezig in de koude vinger. De som van deze twee volumes wordt vergeleken met het oorspronkelijke volume crème en het verschil in het volume lucht dat in de crème aanwezig was.
De homogeniteit van een crème wordt uitgedrukt als een interval waartussen de effectieve concentratie van het actief, hier fusidinezuur, mag variëren en met de vooropgestelde concentratie als middelpunt in dit interval. Het interval wordt meestal uitgedrukt in een percentage ten opzichte van de vooropgestelde waarde. Bijvoorbeeld een homogeniteit van 90% tot 110% verwijst naar een crème waarbij een willekeurig gekozen monster een het gehalte aan actief tot 10% lager en tot 10% hoger mag hebben dan het vooropgestelde gehalte actief. Om de homogeniteit te bepalen bij een batch crème worden drie verpakkingen van de uiteindelijke crème willekeurig gekozen en worden telkens drie stalen genomen, één van onderaan de verpakking, één van midden in de verpakking en één van bovenaan de verpakking. Deze negen stalen worden geanalyseerd op de hoeveelheid actief, en de uiterste waarde bepaald het interval dat de homogeniteit definieert.
De samenstelling met een hoge homogeniteit en een lage hoeveelheid aan lucht heeft als voordeel dat de samenstelling glad aanvoelt en toch niet moet inboeten aan homogeniteit. Een lagere homogeniteit maakt een correcte behandeling moeilijk tot onmogelijk omdat de patiënt niet weet hoeveel actief hij telkens aanbrengt. Door een lage homogeniteit varieert de effectief aangebrachte hoeveelheid fusidinezuur, waardoor een patiënt soms te veel aanbrengt en soms te weinig aanbrengt voor een efficiënte behandeling van zijn kwaal. Te weinig fusidinezuur aanbrengen heeft tot gevolg dat de bacteriën niet gestopt worden om te vermenigvuldigen. Op deze manier duurt een behandeling langer, en kunnen de bacteriën die blootgesteld worden aan fusidinezuur resistentie ontwikkelen. Te veel fusidinezuur aanbrengen heeft dan weer tot gevolg dat de nevenwerkingen van fusidinezuur zoals irritatie, jeuk en roodheid toenemen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de samenstelling een pH-waarde van 4,0 tot 5,5; meer bij voorkeur van 4,5 tot 5,2 en meest bij voorkeur 5,0.
Door de lage pH werkt het bewaarmiddel, sorbinezuur, beter. Enkel de zure vorm heeft de eigenschappen om te voldoen als bewaarmiddel. De niet-geprotoneerde sorbaat vorm heeft geen bewarende eigenschappen. De pKa-waarde voor sorbinezuur is 4,8 waardoor er bij een pH hoger dan 5,5 bijna geen zure actieve vorm voorkomt, hoe lager de pH waarde hoe meer sorbinezuur effectief als de zure actieve vorm zal voorkomen. Bij pH waarden hoger dan 5,5 kan de schimmel Aspergillus niger zich nog steeds vermenigvuldigen, echter bij pH waarden lager dan 5,5 is het bewaarmiddel ook werkzaam tegen Aspergillus niger.
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het fusidinezuur een maximale deeltjesgrootte van 10 pm, wat wil zeggen een D9o lager dan 10 pm. De deeltjesgrootte wordt gemeten via laser diffractie analyse.
Een deeltjesgrootte van kleiner dan 10 pm zorgt dat het actief ingrediënt een groot oppervlak over volume verhouding heeft en dit heeft een beter werking dan een actief ingrediënt met een kleine oppervlak over volume verhouding.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de samenstelling gemaakt met een methode volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.
Dit zorgt er voor dat er weinig lucht in de crème zit en toch een hoge homogeniteit gehaald wordt.
In een derde aspect voorziet de uitvinding in een tube gemaakt van aluminium omvattende een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij de binnenzijde van de tube voorzien is van een epoxy-coating.
Het gebruik van een epoxy-coating zorgt er voor dat zowel het fusidinezuur als de hulpstoffen niet kunnen reageren met het aluminium van de tube en zo worden omgezet in onzuiverheden die mogelijks een slechte bijwerking kunnen hebben op neveneffecten en bewaarbaarheid.
In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik in de behandeling van huid infecties veroorzaakt door bacteriën gevoelig voor fusidinezuur.
Bacteriën gevoelig voor fusidinezuur zijn onder andere bepaalde stammen van Neisseria en grampositieve bacteriën zoals stafylokokken, in het bijzonder Staphyiococcus aureus, Streptococcus en Corynebacterium minutissimum.
Huid infecties veroorzaakt door bacteriën gevoelig voor fusidinezuur zijn onder andere impétigo, krentenbaard, folliculitis, sycosis barbae, paronychia en erythrasma.
In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren. VOORBEELD 1:
Tabel 1 geeft een samenstelling weer van een 2 gewichtsprocent fusidinezuur crème volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.
Tabel 1: Samenstelling fusidinezuur crème VOORBEELD 2:
Tabel 2 geeft een samenstelling weer van een 1,5 gewichtsprocent fusidinezuur crème volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. Dit voorbeeld geeft ook het nut van het gebruik van een placebocrème weer, deze blijft onveranderd wanneer het gehalte fusidinezuur wordt gewijzigd.
Tabel 2: Samenstelling fusidinezuur crème VOORBEELD 3:
Tabel 3 geeft een samenstelling weer van een 3 gewichtsprocent fusidinezuur crème volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.
Tabel 3: Samenstelling fusidinezuur crème VOORBEELD 4:
De crème uit voorbeeld 1, 2 of 3 wordt aangemaakt volgens volgende werkwijze.
Een suspensie wordt gemaakt van de hoeveelheid fusidinezuur in de hoeveelheid glycerol die voorzien wordt als een 85 gewichtsprocent oplossing in water. Hieraan wordt 30% van de hoeveelheid polysorbaat 60 toegevoegd. Dit laatste stabiliseert de fusidinezuur suspensie.
De hoeveelheden hexadecanol, witte zachte paraffine, butylhydroxyanisol en de resterende hoeveelheid polysorbaat 60 worden gesmolten en met elkaar vermengd, hieraan worden de hoeveelheid vloeibare paraffine toegevoegd en een kalium sorbaat oplossing in water toegevoegd. Dit alles wordt met elkaar vermengd in een rotor mixer en dit met een rotorsnelheid gelijk aan 40 toeren per minuut. Eens een witte homogene massa, de placebocrème, gevormd is, wordt deze massa opgewarmd tot 70 °C.
Op deze temperatuur wordt de fusidinezuur suspensie toegevoegd aan de gesmolten placebo crème en wordt de temperatuur van het bekomen mengsel verhoogd naar 72 °C. Dit geheel wordt vervolgens geroerd met een rotorsnelheid van 20 toeren per minuut.
De pH-waarde wordt van dit mengsel wordt gemeten en 2 M zoutzuur wordt toegevoegd totdat de pH-waarde gelegen is in het interval gaande van 5,0 tot en met 5,2. VOORBEELD 5
Een samenstelling volgens één van de vorige voorbeelden wordt in een aluminium tubes afgevuld waarvan de binnenzijde voorzien is van een epoxy-coating. De tube zelf wordt afgesloten met een schroefdop vervaardigd uit high density polyethyleen (HDPE). Deze tubes worden dan samen met een bijsluiter in een kartonnen doos verpakt, waarbij de kartonnen doos gemaakt is uit gerecycleerd karton.
Claims (17)
- CONCLUSIES1. Methode voor het maken van een topische fusidinezuur samenstelling, omvattende de stappen: a) aanmaken van een suspensie fusidinezuur in een waterige fase; b) smelten en mengen van ingrediënten daarbij bekomend een placebocrème; c) opwarmen van de placebocrème tot boven diens smeltpunt; d) mengen van de suspensie uit stap a) met de placebocrème van stap c); met het kenmerk, dat het mengen in stap d) gebeurt op een temperatuur minimaal 5 °C boven het smeltpunt van genoemde placebocrème.
- 2. Methode volgens conclusie 1, waarbij het mengen in stap d) gebeurt bij een luchtdruk lager dan 101,325 kPa.
- 3. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij het mengen in stap d) gebeurt op een verlaagde snelheid ten opzichte van de snelheid van het mengen in stap b).
- 4. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij de waterige fase 70 tot 95 gewichtsprocent glycerol omvat, uitgedrukt ten opzichte van de waterige fase.
- 5. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij de waterige fase een hoeveelheid polysorbaat omvat van 1 tot 15 gewichtsprocent ten opzichte van de topische samenstelling.
- 6. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij de ingrediënten in stap b): - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,1 tot 0,5 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan; en - water omvatten, uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de topische samenstellingl.
- 7. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij in stap c) in situ sorbinezuur gevormd wordt uit een sorbaat zout door toevoegen van een zelfde equivalent zuur.
- 8. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij na stap d) de pH wordt aangepast naar een pH waarde tussen 4,0 en 5,5 door middel van het toevoegen van een zuur.
- 9. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij polysorbaat deels toegevoegd wordt in stap a) en deels in stap c).
- 10. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij glycerol deels toegevoegd wordt in stap a) en deels in stap c).
- 11. Methode volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij het fusidinezuur een deeltjesgrootte heeft met een Dgo kleiner dan 10 pm.
- 12. Fusidinezuur samenstelling geschikt voor topische aanbrenging, omvattende: - 0,5 tot 5,0 gewichtsprocent fusidinezuur, - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent hexadecanol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent witte zachte paraffine; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent vloeibare paraffine; - 0,001 tot 0,010 gewichtsprocent butylhydroxyanisol; - 0,1 tot 0,5 gewichtsprocent sorbinezuur of een zelfde equivalent als zout daarvan; - 5,0 tot 20,0 gewichtsprocent glycerol; - 1,0 tot 15,0 gewichtsprocent polysorbaat; en - water; met het kenmerk, dat de homogeniteit van het fusidinezuurgehalte in de samenstelling 90% tot 110% is; en de hoeveelheid lucht aanwezig in de crème lager is dan 5 vol%.
- 13. Samenstelling volgens conclusie 12, waarbij de pH van de samenstelling 4,0 tot 5,5 is.
- 14. Samenstelling volgens conclusies 12 of 13, waarbij het fusidinezuur een deeltjesgrootte D90 heeft kleiner dan 10 pm.
- 15. Samenstelling volgens minstens één der conclusies 12 tot 14, gemaakt volgens een methode volgens minstens één der conclusies 1 tot 11.
- 16. Tube gemaakt van aluminium omvattende een fusidinezuur samenstelling volgens minstens één der conclusies 12 tot 15, met het kenmerk, dat de aluminium binnenzijde van de tube voorzien is van een epoxy-coating.
- 17. Samenstelling volgens één der conclusies 12 tot 15 voor gebruik in de behandeling van huid infecties veroorzaakt door bacteriën gevoelig voor fusidinezuur.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE2015/5256A BE1022727B1 (nl) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan |
| US15/133,606 US10420779B2 (en) | 2015-04-20 | 2016-04-20 | Fusidic acid cream and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE2015/5256A BE1022727B1 (nl) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1022727B1 true BE1022727B1 (nl) | 2016-08-24 |
Family
ID=54011456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE2015/5256A BE1022727B1 (nl) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10420779B2 (nl) |
| BE (1) | BE1022727B1 (nl) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010070589A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016710A1 (en) * | 1993-01-21 | 1994-08-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Topical ketoconazole compositions |
| US8450300B2 (en) * | 2009-07-13 | 2013-05-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
-
2015
- 2015-04-20 BE BE2015/5256A patent/BE1022727B1/nl active
-
2016
- 2016-04-20 US US15/133,606 patent/US10420779B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010070589A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "Pharmaceutical manufacturing handbook: production and processes", 1 January 2010, JOHN WILEY & SONS, INC, Hoboken, New Jersey, ISBN: 978-0-470-25958-0, article SHAYNE COX GAD ET AL: "Semisolid Dosages: Ointments, Creams, and Gels", pages: 267 - 312, XP055238546, DOI: 10.1002/9780470259818.ch9 * |
| ANONYMOUS: "PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER Fucidin 20mg/g Cream Other medicines and Fucidin cream Pregnancy and breast-feeding", 29 October 2013 (2013-10-29), XP055238440, Retrieved from the Internet <URL:https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/2140144.PPA1151_086_001.46d979f6-5aad-4996-a2ad-db9b11adf97b.000001Fucidin%20cream%20PIL.140130.pdf> [retrieved on 20160104] * |
| MUSMADE P B ET AL: "Fusidic acid - Topical antimicrobial in the management of staphylococcus aureus", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES 2013 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCE IND, vol. 5, no. SUPPL.4, 2013, pages 381 - 390, XP002752627, ISSN: 0975-1491 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160303142A1 (en) | 2016-10-20 |
| US10420779B2 (en) | 2019-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2123257A2 (en) | Stable high Vitamin C content polyol-in-oil emulsified system and its preparation | |
| EP2307463B1 (de) | Ölmigrationsinhibitiertes produkt | |
| DE2703373A1 (de) | Mittel zur hautbehandlung und verfahren zu seiner herstellung | |
| Edris et al. | Preferential solubilization behaviours and stability of some phenolic‐bearing essential oils formulated in different microemulsion systems | |
| PL199975B1 (pl) | Sposób wytwarzania emulsji zawierającej antyperspirant oraz emulsja antyperspiracyjna | |
| Hamishehkar et al. | A comparative histological study on the skin occlusion performance of a cream made of solid lipid nanoparticles and Vaseline | |
| JP6386738B2 (ja) | 水中油（ｏ／ｗ）型乳化組成物、水中油（ｏ／ｗ）型乳化組成物の製造方法、及び皮膚外用剤 | |
| JP2020525479A (ja) | ４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン及び有機酸化合物を含有する抗菌性混合物、並びにそれを含有する化粧用組成物 | |
| JP5124099B2 (ja) | 水中油乳化剤形の化粧料 | |
| BE1022727B1 (nl) | Fusidinezuur crème en methode voor het maken hiervan | |
| BR0107351B1 (pt) | Composição perfumante sem álcool | |
| BR112017020507B1 (pt) | Composição, e, métodos para melhorar estabilidade no armazenamento de uma composição, para conservar uma composição e para intensificar a atividade de um conservante | |
| EP3445324A1 (en) | Deodorant composition | |
| Mekkawy et al. | Study of fluconazole release from o/w cream and water soluble ointment bases | |
| BR112021016245A2 (pt) | Formulação | |
| JP2008533086A (ja) | 有効性の改善されたイソチアゾロン含有保存剤。 | |
| JPWO2016084615A1 (ja) | 液状皮膚外用剤 | |
| CN115297821B (zh) | 稳定的皮克林型乳液 | |
| BR112019027875A2 (pt) | mistura antimicrobiana, composição e processos de tratamento cosmético não terapêutico e para conservar uma composição, e uso de uma mistura antimicrobiana | |
| EP3384770A1 (en) | Liquid concentrate for the protection of compositions to be applied topically, against microbial attack | |
| JP2000247822A (ja) | 液状抗菌性組成物 | |
| JP2017122073A (ja) | 水系皮膚化粧料 | |
| AU5558798A (en) | Antiperspirant cosmetic composition | |
| JP7398211B2 (ja) | 外用組成物 | |
| US10857094B2 (en) | Lubricating and moisturizing composition for human use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD | Change of ownership |
Owner name: NEOGEN NV; BE Free format text: DETAILS ASSIGNMENT: CHANGE OF OWNER(S), FUSION; FORMER OWNER NAME: STASISPORT PHARMA NV Effective date: 20201125 |
|
| PD | Change of ownership |
Owner name: BASIC PHARMA TECHNOLOGIES B.V.; NL Free format text: DETAILS ASSIGNMENT: CHANGE OF OWNER(S), ASSIGNMENT; FORMER OWNER NAME: STASISPORT PHARMA NV Effective date: 20240216 |