BE1021240B1 - Tranexaminezuur tabletten - Google Patents

Abstract

TRANEXAMINEZUUR TABLETTEN. De huidige uitvinding betreft een tablet omvattende tranexaminezuur voor de behandeling of preventie van bloedingen zoals veroorzaakt door fibrinolyse of fibrinogenolyse, door een geneesmiddel geïnduceerde fibrinolyse, algemene fibrinolyse en lokale fibrinolyse. De tablet is ontworpen om slikproblemen geassocieerd met dysfagie tot een minimum te beperken en een manier te verschaffen voor een nauwkeurige dosering van tranexaminezuur aan een patiënt. De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het produceren van de tranexamine tabletten.

Description

Tranexaminezuur tabletten

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op het technische domein van tranexaminezuur tabletten en werkwijzen voor het maken van genoemde tabletten, op de optimalisatie van het ontwerp van de tablet om slikproblemen geassocieerd met dysfagie tot een minimum te beperken, en een manier te verschaffen voor een nauwkeurige dosering van tranexaminezuur aan patiënten.

ACHTERGROND

Tranexaminezuur is een synthetisch derivaat van het aminozuur lysine. Het wordt vaak gebruikt bij de behandeling en voorkoming van overmatig bloedverlies tijdens operaties en andere medische aandoeningen.

Momenteel is het geneesmiddel op de markt als tabletten die 500 mg of 650 mg tranexaminezuur omvatten of als intraveneus preparaat. In klinische studies met betrekking tot postoperatieve bloedsparende effectiviteit van oraal versus intraveneus tranexaminezuur na volledige knieprothese chirurgie werd oraal tranexaminezuur gepresenteerd als zijnde een superieure bloedsparende strategie in vergelijking met intraveneuze geneesmiddeltoediening.

De gemiddelde dagelijkse dosis voor een patiënt ligt tussen 1 gram en 4,5 gram tranexaminezuur. Vanuit een patiëntvriendelijk oogpunt, hoe minder tabletten de patiënt moet nemen, des te beter. Hoewel bijwerkingen zeldzaam zijn, is het beter om een accurate dosering te voorzien berekend op de behoeften en omstandigheden van de patiënt. Kleinere dosissen zijn nodig bij kinderen en patiënten met nierinsufficiëntie. Met de huidige 500 mg tabletten neemt de patiënt bijna altijd meer medicijnen dan echt nodig is en moet hij meerdere tabletten nemen om een effectieve dosis tranexaminezuur te bereiken.

Er is behoefte aan een afgifte systeem dat de hoeveelheid tranexaminezuur toegediend aan de patiënt kan optimaliseren. Ook het gebruik van een halve tablet gaat gepaard met complicaties, problemen met het breken van de tablet treden op. De tablet breekt niet precies doormidden, wat leidt tot een verkeerd toegediende dosis. Het bewaren van de niet-gebruikte helft van de tablet levert ook problemen op. De halve tablet wordt niet bewaard in een inerte atmosfeer en vocht uit de lucht kan de tablet bereiken, waardoor de tablet begint te desintegreren en in sommige gevallen begint het actieve bestanddeel af te breken.

Hoe meer pillen mensen moeten nemen, des te meer fouten mensen maken bij het toedienen ervan. Elk jaar in Europa alleen al sterven 194.500 mensen door verkeerd gebruik van geneesmiddelen. 20 tot 30 procent van de patiënten misbruiken geneesmiddelen bij de behandeling van een medische aandoening. Bij preventie gebruiken 30 tot 40 procent van de patiënten hun medicijnen op een foutieve manier, en bij de behandeling van chronische aandoeningen misbruikt bijna 50 procent hun geneesmiddelen.

Een ander probleem met de huidige tabletten is dat sommige mensen problemen hebben met het inslikken ervan. 40 procent van de patiënten klagen over moeilijkheden met het slikken van tabletten en 8 procent geeft toe een dosis van de voorgeschreven medicatie over te slaan. 4 procent stopte de behandeling omdat de tabletten moeilijk in te slikken waren. Problemen met het inslikken van tabletten is een erkende medische aandoening en wordt dysfagie genoemd.

Van grote tabletten is aangetoond dat ze de slokdarmtransit verlengen en soms komen vast te zitten aan de wand van de slokdarm gedurende een tijdsperiode. Dit kan ertoe leiden dat de tablet reeds begint te desintegreren in de slokdarm, wat resulteert in pijn, zelfs gelokaliseerde oesofagitis en erger nog wat leidt tot ernstige complicaties, zoals zweren, vernauwing en perforatie.

Wanneer patiënten denken dat tabletten moeilijk in te slikken zijn, buigt een deel van hen hun hoofd naar achteren om het slikken te vergemakkelijken. Deze positie opent de luchtpijp, waardoor de tablet er makkelijker in terechtkomt. Wanneer tabletten worden ingeademd, kunnen ze ademhalingsproblemen, longontsteking en longweefseldood veroorzaken.

Er blijft in de stand der techniek behoefte aan een systeem voor tranexaminezuur dat correct kan worden gedoseerd, patiëntvriendelijk en gemakkelijk in te slikken is, welke de bovenvermelde problemen overwint.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

In een eerste aspect voorziet de uitvinding een tablet omvattende tranexaminezuur voor de behandeling of preventie van bloedingen. Bloedingen kunnen worden veroorzaakt door fibrinolyse of fibrinogenolyse, door een geneesmiddel geïnduceerde fibrinolyse, algemene fibrinolyse (bij prostaatkanker en pancreaskanker) en lokale fibrinolyse zoals voorkomt in de volgende omstandigheden: prostatectomie en blaaschirurgie, menorragie, épistaxis, conisatie van de baarmoederhals (cervix), traumatische hyphema, erfelijk angioneurotisch oedeem, tandheelkundige extractie bij hemofiliepatiënten, heup-of knieprothesechirurgie en hartchirurgie.

De tablet is ontworpen zodat ze slikproblemen geassocieerd met dysfagie tot een minimum beperkt. De tablet heeft een diameter van maximaal 10 mm en bij voorkeur is deze diameter hoogstens 8 mm. Tabletten met een diameter tot 10 mm worden ervaren als gemakkelijk in te slikken.

De tablet is zo gevormd dat ze geen platte vlakken heeft, waardoor alle oppervlakken gebogen zijn. In een voorkeursuitvoering is de vorm van de tablet bolvormig of een capletvorm. Tabletten met platte oppervlakken hechten zich gemakkelijker aan de binnenwand van de slokdarm en dit verlengt de slokdarmtransit wat de bovengenoemde problemen veroorzaakt.

In een voorkeursuitvoering is de tablet filmomhuld. Deze filmomhulling verbetert verder het gemakkelijk inslikken. Het kan voorkomen dat de tablet zich hecht aan de binnenwand van de slokdarm. De filmomhullingseigenschappen kunnen worden aangepast om de afgifte-eigenschappen van het werkzame bestanddeel tranexaminezuur te beïnvloeden. Bij voorkeur is de tablet een onmiddellijke afgifte, een vertraagde afgifte of een enterische afgifte.

In een voorkeursuitvoering omvat de tablet ongeveer 250 mg, 500 mg, 750 mg of 1000 mg tranexaminezuur. Bij voorkeur omvat de tablet 750 mg tranexaminezuur. Het hebben van een reeks tabletten van verschillende sterktes laat een nauwkeurigere dosering van tranexaminezuur aan de patiënt toe. Het is niet nodig om de tablet te breken om een gewenste hoeveelheid tranexaminezuur te verkrijgen.

Bij voorkeur is tranexaminezuur aanwezig in de tablet in 50 tot 90 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, meer bij voorkeur in 60 tot 80 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht en het meest bij voorkeur in ongeveer 75 gewichtsprocent van het totaal tabletgewicht.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van een tablet, omvattende de volgende stappen:

Al) het mengen van tranexaminezuur, een eerste hoeveelheid bindmiddel en desintegratiemiddel; A2) het toevoegen van matrixpolymeer dat eerder werd opgelost in water; A3) het granuleren van het daarbij verkregen mengsel waardoor gegranuleerde verbindingen worden verschaft; A4) het mengen van de gegranuleerde verbindingen met een glijmiddel en een tweede hoeveelheid bindmiddel; A5) het drukken van de gesmeerde en gegranuleerde verbindingen in een tabletvorm; A6) het eventueel aanbrengen van een filmomhulling op het buitenoppervlak van de tabletten.

In een voorkeursuitvoering van de uitvinding wordt bindmiddel toegevoegd in twee verschillende fasen van de werkwijze voor het vervaardigen van een tablet. In een voorkeursuitvoering wordt de totale hoeveelheid gebruikt bindmiddel verdeeld is in 50-75% in stap Al en 25-50% in stap A4. In een meer verkozen voorkeursuitvoering wordt 50 procent van de totale hoeveelheid gebruikt bindmiddel toegevoegd in stap Al en de overige 50 procent wordt toegevoegd aan het mengsel in stap A4.

In een derde aspect voorziet de uitvinding een tablet die kan verkregen worden door een bovengenoemde werkwijze. Bij voorkeur worden de tabletten verkregen door een werkwijze volgens de uitvinding. Een twee stappen verdeling van bindmiddel over de productiestappen voorziet in een homogene verdeling van het werkzame bestanddeel over de tablet.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen gebruikt in de uitvinding, inclusief technische en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals doorgaans begrepen door een deskundige in het vakgebied waartoe deze uitvinding behoort. Voor verdere begeleiding zijn termdefinities ingesloten om beter de leer van de onderhavige uitvinding naar waarde te schatten.

Zoals hierin gebruikt, hebben de volgende termen de volgende betekenis: "Een", "de" en "het" zoals hierin gebruikt verwijzen naar zowel het enkelvoud als meervoud tenzij de context het duidelijk anders aangeeft. Als wijze van voorbeeld, "een tablet" verwijst naar één of meer dan één tabletten. "Ongeveer" zoals hierin gebruikt die verwijst naar een meetbare waarde,zoals een parameter, een hoeveelheid, een tijdsduur, en aanverwante, is bedoeld om variaties te omvatten van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en nog meer bij voorkeur +/-0,1% of minder van de opgegeven waarde, voor zover dergelijke variaties geschikt zijn om in de beschreven uitvinding uit te voeren. Het dient echter te worden verstaan dat de waarde waarnaar de bepaling "ongeveer" verwijst, zelf ook specifiek beschreven wordt. "Omvatten", "omvattende" en "omvattend" en "omvat" zoals hierin gebruikt zijn synoniem met "inhouden", "inhoudend", "houdt in" of "bevatten", "bevattend", "bevat" en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt, bijvoorbeeld component, specifiëren en de aanwezigheid van andere, niet geciteerde bestanddelen, eigenschappen, elementen, leden, stappen, bekend uit de stand der techniek of daarin beschreven, niet uitsluiten of beletten.

Het citeren van numerieke bereiken door eindpunten omvat alle getallen en breuken die binnen dat bereik opgenomen zijn, alsook de geciteerde eindpunten.

De uitdrukking "gewichts %" of "gew %" (gewichtsprocent), hier en doorheen de beschrijving tenzij anders gedefinieerd, verwijst naar het relatieve gewicht van het desbetreffende bestanddeel op basis van het totale gewicht van de formulering.

De term "capsule/capletvorm" verwijst naar een langwerpige ovale vorm of een balkvorm met afgeronde randen, zodat de totale vorm geen platte oppervlakken heeft.

In een eerste aspect voorziet de uitvinding een tablet omvattende tranexaminezuur voor de behandeling of preventie van bloedingen. Bloeding of bloedverlies ontsnappend uit de bloedsomloop kan worden veroorzaakt door fibrinolyse of fibrinogenolyse, door een geneesmiddel geïnduceerde fibrinolyse, algemene fibrinolyse zoals bij prostaatkanker en pancreaskanker, en lokale fibrinolyse zoals voorkomt in de volgende omstandigheden: prostatectomie en blaaschirurgie, menorragie, épistaxis, conisatie van de baarmoederhals (cervix), traumatische hyphema, erfelijk angioneurotisch oedeem, tandheelkundige extractie bij hemofiliepatiënten, heup - of knieprothesechirurgie en hartchirurgie .

Een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding is zo ontworpen dat het slikproblemen geassocieerd met dysfagie tot een minimum beperkt. De tablet heeft een diameter van maximaal 10 mm en bij voorkeur is deze diameter hoogstens 8 mm. Studies hebben aangetoond dat tabletten met een diameter tot 10 mm en bij voorkeur ten hoogste 8 mm worden ervaren als gemakkelijk in te slikken.

De vorm van de tablet heeft geen platte oppervlakken, wat betekent dat alle oppervlakken gebogen zijn. Voorbeelden van tabletvormen zonder platte oppervlakken zijn capsule, capletvormen en bollen. In een voorkeursuitvoering is de vorm van de tablet bolvormig of een capletvorm. Tabletten zonder platte oppervlakken hechten zich minder gemakkelijk aan de binnenwand van de slokdarm. Dit vermindert de tijd van de slokdarmtransit en verlicht bovengenoemde problemen.

In een voorkeursuitvoering is het buitenoppervlak van de tablet filmomhuld. De filmomhulling verbetert verder het gemakkelijk inslikken en voorkomt dat de tablet zich hecht aan de binnenwand van de slokdarm.

De filmomhullingseigenschappen kunnen worden aangepast om verder invloed te hebben op de afgifte-eigenschappen van het werkzame bestanddeel. In een voorkeursuitvoering is de tablet een onmiddellijke afgifte, een vertraagde afgifte of een ente rische afgifte.

De vorm van het tablet, de diameter van de tablet en de filmomhulling van de tablet worden gekozen op een zodanige manier dat dysfagie tot een minimum wordt beperkt. Dit maakt het ook mogelijk om de tijd te voorspellen die nodig is voor de tablet om de maag te bereiken. De combinatie van filmomhulling, vorm en samenstelling van het tablet is bij voorkeur op een zodanige manier dat de tablet desintegreert wanneer ze de maag bereikt en het actieve bestanddeel op een snelle manier vrijgeeft.

In een voorkeursuitvoering omvat de tablet ongeveer 250 mg, 500 mg, 750 mg of 1000 mg tranexaminezuur. Het hebben van een reeks tabletten van verschillende sterktes Iaat een nauwkeurigere dosering van tranexaminezuur aan de patiënt toe.

Bij voorkeur omvatten tabletten 750 mg tranexaminezuur. Aangezien een posologie vaak de toediening van 1,5 g tranexaminezuur vereist, kunnen twee tabletten van 750 mg worden gebruikt. Op heden moesten patiënten drie tabletten van 500 mg of anderhalve tabletten van 1000 mg gebruiken. Op die manier kan het aantal tabletten worden verminderd. Therapietrouw kan daardoor worden verbeterd. Het vermijden van het breken van de tabletten is voordelig om een nauwkeurige dosering van het werkzame bestanddeel te verkrijgen. Het kan ook voortijdige afgifte van het werkzame bestanddeel voorkomen.

Bij voorkeur is tranexaminezuur aanwezig in de tablet in 50 tot 90 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, meer bij voorkeur in 60 tot 80 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht en het meest bij voorkeur ongeveer 75 gewichtsprocent. In een voorkeursuitvoering omvatten tabletten 750 mg tranexaminezuur en deze hoeveelheid bedraagt in totaal ten minste 50 procent, bij voorkeur ten minste 60, 70, 80 of 90 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.

De tabletsamenstelling omvat een bindmiddel. Bij voorkeur wordt het bindmiddel gekozen uit de lijst van dextraten, dextrine, dextrose, fructose, iactitol, lactose, maltitol, maitose, mannitol, sorbitol, sucrose, erythritol, en xylitol acacia, alginezuur, 2-propion zuur homopolymeer bekend onder de handelsnaam CARBOMEER, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose, cellulose, dextrine, ethylcellulose, gelatine, polydextrose, polyethyleenoxide, natriumalginaat en combinaties daarvan.

Het bindmiddel garandeert de mechanische stabiliteit van de tablet en houdt al de verschillende bestanddelen samen.

Bij voorkeur is het bindmiddel aanwezig in een hoeveelheid van 1 tot 40 procent, meer bij voorkeur 10 tot 25 procent, zelfs nog meer voorkeur 15 tot 20 procent en het meest bij voorkeur ongeveer 17 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.

De tablet omvat verder een desintegratiemiddel. Bij voorkeur wordt het desintegratiemiddel gekozen uit de lijst van een polyvinylpyrrolidon, een carboxymethylcellulose, een zetmeel, een zetmeel glycolaat of combinaties daarvan. In een voorkeursuitvoering omvat het desintegratiemiddel een gecrosslinkte polyvinylpyrrolidon, een natriumcarboxymethylcellulose, een gecrosslinkte natriumcarboxymethylcellulose, een gemodificeerde zetmeel, een natriumzetmeelglycolaat of combinaties daarvan. Bij voorkeur is het bindmiddel een cellulose, het meest bij voorkeur microkristallijne cellulose. Een cellulose geschikt voor gebruik in de onderhavige uitvinding is in de handel verkrijgbaar onder de merknaam Avicel. In een andere uitvoeringsvorm is het bindmiddel bij voorkeur polyvinylpyrrolidon.

Het desintegreermiddel zwelt op en lost op wanneer de tablet nat wordt, waardoor de tablet wordt opgebroken in het spijsverteringskanaal, en het actieve bestanddeel vrijkomt.

Bij voorkeur is het desintegratiemiddel aanwezig in een hoeveelheid van 0,1 tot 10 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, meer bij voorkeur voorkeur in een hoeveelheid van 1 tot 5 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht en het meest bij voorkeur in een hoeveelheid van ongeveer 2 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.

De tablet omvat verder een glijmiddel. Bij voorkeur wordt het glijmiddel gekozen uit de lijst van natriumstearaat, stearinezuur, polyethyleenglycol, talk, polyoxypropyleen-polyoxyethyleen blokpolymeren, magnesiumstearaat, natriumstearylfumaraat, colloïdaal siliciumdioxide, watervrije siliciumdioxide of een combinatie van deze bestanddelen. Bij voorkeur wordt het glijmiddel gekozen uit de lijst van magnesiumstearaat, talk en/of silica.

De aanwezigheid van een glijmiddel vereenvoudigt het uitwerpen van de tablet uit de vorm nadat de tablet is geperst. Het voorkomt ook dat het poederachtige mengsel blijft plakken aan delen van de pers. Het verbetert productstromen door het verminderen van wrijving tussen partikels onderling. Het kan verder dysfagie verminderen.

Bij voorkeur is het glijmiddel aanwezig in een hoeveelheid van 1 tot 20 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, meer bij voorkeur in een hoeveelheid van 5 tot 15 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, nog meer bij voorkeur in een hoeveelheid van 3 tot 10 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht en het meest bij voorkeur in een hoeveelheid van ongeveer 5 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.

De tabletsamenstelling omvat verder een matrixpolymeer. Bij voorkeur wordt het matrixpolymeer gekozen uit de lijst van dextraan, hydroxyethylcellulose of polyethyleenoxide, en combinaties daarvan.

Het matrixpolymeer fungeert als een matrix-vormend middel. Bij voorkeur is het matrixpolymeer aanwezig in 1 tot 20 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, meer bij voorkeur in 2 tot 10 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht, nog meer bij voorkeur 2,5 tot 5 gewichtsprocent en het meest bij voorkeur ongeveer 3 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.

In een voorkeursuitvoering omvat een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik bij de behandeling of preventie van bloedingen: - 60-80 gew % tranexaminezuur; - 10-25 gew % bindmiddel; 1-5 gew % een desintegratiemiddel; 1-20 gew % glijmiddel; en, 1-20 gew % matrixpolymeer, waarbij het gewicht wordt uitgedrukt als percentage van het totale gewicht van de tablet; met het kenmerk, dat de tablet een diameter heeft van maximaal 10 mm en alle oppervlakken gebogen zijn.

In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm omvat een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik bij de behandeling of preventie van bloedingen: 70-75 gew % tranexaminezuur; 15-20 gew % bindmiddel; ongeveer 2 gew % desintegratiemiddel; ongeveer 5 gew % glijmiddel; en, - ongeveer 3 gew % matrixpolymeer, waarbij het gewicht wordt uitgedrukt als percentage van het totale gewicht van de tablet; met het kenmerk, dat de tablet een diameter heeft van maximaal 10 mm en alle oppervlakken gebogen zijn.

In een meest geprefereerde uitvoeringsvorm omvat een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik bij de behandeling of preventie van bloedingen: 50-90 gew % tranexaminezuur; 1-40 gew % bindmiddel; 1- 5 gew % desintegratiemiddel; 5-15 gew % glijmiddel; en, 2- 10 gew % matrixpolymeer, waarbij het gewicht wordt uitgedrukt als percentage van het totale gewicht van de tablet; met het kenmerk, dat de tablet een diameter heeft van maximaal 10 mm en alle oppervlakken gebogen zijn.

In een voorkeursuitvoering is de hoeveelheid tranexaminezuur, bindmiddel, desintegratiemiddel, glijmiddel en matrixpolymeer 100 gew % van het totale tabletgewicht.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van een tablet met een hierboven beschreven samenstelling en vorm, omvattende de volgende stappen:

Al) het mengen van tranexaminezuur, een eerste hoeveelheid bindmiddel en desintegratiemiddel; A2) het toevoegen van matrixpolymeer dat eerder opgelost werd in water; A3) het granuleren van het mengsel waardoor gegranuleerde verbindingen worden verschaft; A4) het mengen van de gegranuleerde verbindingen met een glijmiddel en een tweede hoeveelheid bindmiddel; A5) het drukken/persen van de gesmeerde en gegranuleerde verbindingen in een tabletvorm; A6) het eventueel aanbrengen van een filmomhulling op het buitenoppervlak van de tabletten.

Een natte granulatiewerkwijze volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding biedt het voordeel dat het actieve bestanddeel tranexaminezuur homogeen verdeeld wordt over de tabletmassa.

In een voorkeursuitvoering voorziet de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, omvattende de volgende stappen: BI) het mengen van tranexaminezuur, een eerste hoeveelheid bindmiddel en desintegreermiddel in een granuleervat; B2) het toevoegen van matrixpolymeer dat eerder opgelost werd in water; B3) het mengsel door een granulator laten gaan; B4) het mengen van de gegranuleerde verbindingen met een glijmiddel en een tweede hoeveelheid bindmiddel; B5) het drukken/persen waardoor de tablet wordt voorzien; B6) het eventueel aanbrengen van een filmomhulling op het buitenoppervlak van de tablet.

In een voorkeursuitvoering wordt de totale hoeveelheid bindmiddel verdeeld over stap Al en stap A4. Bij voorkeur 50% of 55%, meer bij voorkeur 60% of 65%, en het meest bij voorkeur wordt 70 of 75% van de totale hoeveelheid gebruikt in het preparaat gebruikt in stap Al; de rest wordt gebruikt in stap A4.

In een voorkeursuitvoering van de uitvinding gebruikt stap Al en/of BI slechts 50 procent van de totale hoeveelheid bindmiddel. De overige 50 procent van de totale hoeveelheid bindmiddel gebruikt in het preparaat wordt toegevoegd aan het mengsel in stap A4 en/of B4.

In een voorkeursuitvoering gaan de verschillende bestanddelen door een zeef van 1 mm vóór het mengen van de bestanddelen in stap Al, A4, BI en B4.

In een voorkeursuitvoering gaat de gegranuleerd verbinding verkregen door stap A3 en B3 door een zeef van 1,5 mm vóór stap A4 wordt gestart.

In een voorkeursuitvoering heeft het bindmiddel een korrelgrootte van ten minste 100 pm of 110 pm, bij voorkeur 120 pm of 130 pm, meer bij voorkeur 140 pm of 150 pm, nog meer bij voorkeur 160 pm of 170 pm en het meest bij voorkeur van ongeveer 180 pm.

In een derde aspect voorziet de uitvinding een tablet verkrijgbaar of verkregen door bovengenoemde werkwijze. Tabletten verkregen door een werkwijze volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij bindmiddel verdeeld wordt over twee stappen in de bereiding, vertonen een homogene verdeling van het actieve bestanddeel over de matrix van de tablet. Dit is voordelig om een accurate tranexaminezuur dosering te voorzien.

De onderhavige uitvinding zal nu in meer detail worden beschreven met verwijzing naar voorbeelden die niet beperkend zijn.

VOORBEELDEN

Voorbeeld 1: Tabletpreparaten volgens uitvoeringsvormen van de uitvinding 1. Laat het tranexaminezuur en de verschillende bestanddelen door een zeef van 1 mm gaan. 2. Meng tranexaminezuur, bindmiddel (50% of 100% van het totale gebruikte aantal) en desintegratiemiddel. 2. Voeg een hoeveelheid matrixpolymeer dat eerder werd opgelost in water om een natte massa te maken. 3. Haal de natte massa door een granulator, droog, en laat het dan door een zeef van 1,5 mm gaan. 4. Meng de gegranuleerde verbindingen met glijmiddel en de rest van het bindmiddel; i.e. 50 %, wanneer 50 % bindmiddel is gebruikt om te granuleren.

Tabel 1: tabletsamenstelling

Verschillende parameters om samendrukbaarheid en vloei eigenschappen te definiëren, met inbegrip van schijnbare dichtheid, schudgewicht, Carr Index en Haussner Index, zijn bepaald. De criteria die worden gebruikt om de Haussner Index waarden te classificeren worden verschaft in tabel 2. Een samenvatting is te vinden in tabel 3.

Op basis van de resultaten verschaft in Tabel 3 volgt dat de verdeling van het bindmiddel over twee stappen de classificatie verbetert van geschikt naar aanvaardbaar/goed. Het kan ook worden geconcludeerd dat een bindmiddel met deeltjesgrootte van 180 pm de voorkeur geniet boven 50 pm. Granules 3 en 4 genieten de voorkeur.

Tabel 2: dassificatiecriteria

Tabel 3: preparaateigenschappen

Voorbeeld 2: Tabletpreparaten volgens uitvoeringsvormen van de uitvinding

Tijdens het ontwikkelingsproces werden verschillende maten en vormen getest. Voorkeursvormen en -afmetingen van tabletten worden verschaft in Tabel 4. Deze tabletten worden gemaakt met behulp van een samenstelling zoals getoond in voorbeeld 1.

Tabel 4: vorm en afmetingen van tabletten

Voorbeeld 3: Alternatieve tabletsamenstellingen volgens de uitvinding

Nog enkele tabletten werden bereid volgens de procedureomschrijving in voorbeeld 1. De samenstellingen worden weergegeven in tabel 5. Bereide tabletsterktes waren resp. 250, 500, 750 en 1000 mg tranexaminezuur.

Tabel 5: Tabletsamenstellingen

Voorbeeld 4: Medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend. De posologie is individueel bepaald en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het algemene doseringsprincipe is als volgt: Voor volwassenen is de aanbevolen standaard dosering 0,75 tot 1,5 gram tranexaminezuur in tabletvorm, 2 tot 3 maal per dag. Voor kinderen wordt de dosering berekend volgens het lichaamsgewicht aan 15-25 mg/kg per dosis.

Voor volwassenen komt dit overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur, 2 of 3 keer per dag.

Voorbeeld 5: Medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door prostatectomie worden tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding oraal toegediend. De posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: Na initiële pre-of postoperatieve tranexaminezuur-injectie, 0,75-1,5 g Tranexaminezuur tablet oraal 2 tot 3 keer per dag tot derde postoperatieve dag of totdat macroscopische hématurie niet langer aanwezig is. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tabiet bevattende 1000 mg tranexaminezuur 2 of 3 keer per dag.

Voorbeeld 6: Medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door menorragie: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend. De posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: 0,75-1,5 g tranexaminezuur in tabletvorm 3 tot 4 maal daags zolang als nodig tot 4 dagen. Bij zeer zware menstruatiebloeding kan de dosering worden verhoogd. Behandeling met Tranexaminezuur mag niet worden gestart tot menstruele bloedingen zijn begonnen. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet bevattende 1000 mg tranexaminezuur 3 of 4 keer per dag.

Voorbeeld 7: Medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door épistaxis: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend. De posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: 0,75-1,5 g tranexaminezuur in tabletvorm drie keer per dag gedurende 4-10 dagen. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet van 1000 mg tranexaminezuur 3 maal per dag.

Voorbeeld 8: Verder medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door cervixconisatie: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend. De posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: Postoperatief 0,75-1,5 g tranexaminezuur drie maal daags gedurende 12 tot 14 dagen. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet van 1000 mg tranexaminezuur 3 keer per dag gedurende 12 tot 14 dagen.

Voorbeeld 9: Verder medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door traumatische hyphema: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend en de posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: 0,75-1 g tranexaminezuur driemaal daags gedurende 6 dagen. Dit komt overeen met 1 tablet bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet bevattende 1000 mg tranexaminezuur 3 keer per dag.

Voorbeeld 10: Verder medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door erfelijk angioneurotisch oedeem: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend en de posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft.

Het doseringsprincipe is als volgt: wanneer een aanval zich voordoet wordt 0,75-1,5 g tranexaminezuur drie keer per dag toegediend gedurende enkele dagen. Profylactische dosering is 0,75-1,5 g Tranexaminezuur drie keer daags aangepast aan de laagste effectieve dosis. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet van 1000 mg tranexaminezuur 3 keer per dag.

Voorbeeld 11: Verder medisch gebruik van tabletten volgens de uitvinding

Voor de behandeling van lokale fibrinolyse veroorzaakt door hemofilie: tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding worden oraal toegediend en de posologie is individueel en hangt af van leeftijd, aandoening die behandeld moet worden, lichaamsgewicht, andere medicatie die de patiënt neemt, algemene gezondheid van de patiënt, of de patiënt nierproblemen en andere aandoeningen heeft .

Het doseringsprincipe is als volgt: bij het beheer van tandheelkundige extracties, 0,75-1,5 g tranexaminezuur om de acht uur. De dosis is gebaseerd op 25 mg/kg. Dit komt overeen met 1 of 2 tabletten bevattende 750 mg tranexaminezuur of 1 tablet bevattende 1000 mg tranexaminezuur om de 8 uur.

Tabletten vervaardigd volgens een proces van de uitvinding verschaffen een manier voor accurate dosering van tranexaminezuur aan een patiënt. De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het produceren van de voornoemde tranexaminezuur-tabletten.

Het dient te worden verstaan dat de onderhavige uitvinding niet beperkt is tot elke hiervoor beschreven realisatievorm en dat bepaalde modificaties kunnen toegevoegd worden aan de weergegeven voorbeelden zonder herwaardering van de bijgaande conclusies.

Claims (15)

1. CONCLUSIES

   1. Een tablet voor gebruik bij de behandeling of preventie van bloedingen, omvattende: - tranexaminezuur; een bindmiddel; - een desintegratiemiddel; een glijmiddel; en, - een matrixpolymeer, met het kenmerk, dat de tablet een diameter van maximaal 10 mm heeft en alle oppervlakken gebogen zijn.
2. 2. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de tablet 750 mg tranexaminezuur omvat.
3. 3. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de tablet 1000 mg tranexaminezuur omvat.
4. 4. Tablet volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het bindmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 1 tot 40 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.
5. 5. Tablet volgens één der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het desintegratiemiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 0,1 tot 10 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.
6. 6. Tablet volgens één der conclusies .1-5, met het kenmerk, dat het glijmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 1 tot 20 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.
7. 7. Tablet volgens één der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het matrixpolymeer aanwezig is in een hoeveelheid van 1 tot 20 gewichtsprocent van het totale tabletgewicht.
8. 8. Tablet volgens één der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de tablet een diameter van maximaal 8 mm heeft.
9. 9. Tablet volgens één der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de tablet een caplet-vorm heeft.
10. 10. Tablet volgens één der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de tablet een buitenste filmomhulling heeft.
11. 11. Tablet volgens één der conclusies 1-10, met het kenmerk, dat bij de behandeling of preventie van bloedingen, de bloeding wordt veroorzaakt door fibrinolyse of fibrinogenolyse, door een geneesmiddel geïnduceerde fibrinolyse, algemene fibrinolyse en lokale fibrinolyse zoals voorkomt in de volgende aandoeningen: prostatectomie en blaaschirurgie, menorragie, épistaxis, cervixconisatie, traumatische hyphema, erfelijk angioneurotisch oedeem, tandextractie bij hemofiliepatiënten, heup- of knieprothesechirurgie en hartchirurgie.
12. 12. Een werkwijze voor het produceren van een tablet volgens één der conclusies 1-11, omvattende de volgende stappen: Al) het mengen van tranexaminezuur, een eerste hoeveelheid bindmiddel en desintegratiemiddel; A2) het toevoegen van matrixpolymeer dat eerder werd opgelost in water; A3) het granuleren van het daarbij verkregen mengsel waardoor gegranuleerde verbindingen worden verschaft; A4) het mengen van de gegranuleerde verbindingen met een glijmiddel en een tweede hoeveelheid bindmiddel; A5) het persen van de gesmeerde en gegranuleerde verbindingen in een tabletvorm; A6) het eventueel aanbrengen van een filmomhulling op het buitenoppervlak van de tabletten.
13. 13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de totale hoeveelheid gebruikt bindmiddel verdeeld is in 50-75% in stap Al en 25-50% in stap A4.
14. 14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 50% van de totale hoeveelheid bindmiddel wordt gebruikt in stap Al, en de overige 50 procent van de totale hoeveelheid bindmiddel wordt toegevoegd in stap A4.
15. 15. Een tablet volgens één der conclusies 1-11 verkrijgbaar door een werkwijze volgens één der conclusies 12 tot 14.