<Desc/Clms Page number 1>
ASPARTAATDERIVAAT VAN AMLODIPINE
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een nieuw derivaat van Amlodipine.
Calciumkanaalblokkerende middelen (calciumantagonisten) zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, waaronder angina en/of hypertensie. Van dicarboxylaat-dihydropyridinederivaten is algemeen
EMI1.1
bekend, dat ze ,, iteit bekend, datze;.ca:LUipkanaabokkerepde. act ; i, yiteit bezitten. EP 089 167 en overeenkomstig US 4. 572. 909 beschrijven bijvoorbeeld een, klasse van,deriyaten,yan 2amino-3,5-dicarboxy]Laat-dihydropyridine als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen. Dezes octrpqischrif1,. en dentificeren, dat én van de verbindingen, met de m. eeste. voorkeur 2 (2-,., aminoethoxy) methyl]-4- (2-chloorfenyl)-3-ethoxycarbonyl-5L, methoxycarbQnyl-.-methyl-1, 4-dihydropyrdine is.
Deze ve. rbinding di, e, nu., aj. gemeen. bekendis als-amlodpine heeft de. vqlgendefqrmule :
EMI1.2
EMI1.3
AmlQdipine vertoont een. goede, biologische -', ,-t---,, bf-schkbgerhg ( er heeft een in het w f ten wQ : rdt lichaam. Hoewel erin. deze octrpoischri en wordt f geleerd, dat een versqheidenheid aan. zuuradditiezouten geschikt is, is, he, maleaatzout geidentificeerd als het E"l it 1,, zuuradditiezout met de meeste voorkeur. In het commerciële product van amlodipine (NQRVASC van Pfizer)
EMI1.4
, t',, ..
<Desc/Clms Page number 2>
wordt echter gebruik gemaakt van amlodipinebesylaat (benzeensulfonaat) en niet van amlodipinema-leaat.
Inderdaad duiden het daaropvolgende octrooischrift EP 244 944 en overeenkomstig US 4. 879. 303 erop, dat het besylaatzout bepaalde voordelen biedt boven de bekende zout3n, waaronder goede formuleringseigenschappen.
Blijkbaar leed amlodipinemaleaat aan problemen bij het tabletteren en de stabiliteit en dit leidde ertoe, dat tijdens de ontwikkeling werd overgeschakeld op het besylaatzout. (Zie "Reviews of Original NDA' voor NDA# 19-787 van 10. 10. 90, dat verkrijgbaar is van de FDA
EMI2.1
volgens de Freedom of Information Act).
De items/oorzaken van stabiliteit en tablettering zijn niet voor het. publiek beschreven in de van de FDA verkm. gbare. informatie .De onderhavige uitvinding heft betrekkj,ng, op d"ontdekking van een nieuw derivaat van, amlodipine, het gebruik ervanen werkijzen pm dit te maken, pecifiek yerschaft de ondeYhavige. uj. tvinding. een verbinding met de volgende fqrmuled) ; . ', ,
EMI2.2
EMI2.3
of een faru b of een farmace;..haa.nvaardbaar,.zoutdaarvan e r!:d-!?--9).-s.. bruikbaar a eencalciumkanaalblokkerend midde en verdere as eten jtL ; ni "'., < .-'-'-../)'t.'.'. t'.'-',"-t,, t", i', : ;
j'".,-. 'n, de-, utvning hQbben daarom"etreking Q jarmaqQtisc. preparaat, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een-farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevt,"alsook 6p een werkwijze voor t'r 1...'. #'''"f.. .. ".. het behandelen van angin of hypertensie door het aan een zut patiënt die dat behoeft,'toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding'met formule (l) of een
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Verder kan de onderhavige uitvinding worden gebruikt in combinatie met amlodipine als een farmaceutisch preperaat met actieve bestanddelen.
Fig. 1 toont een H-NMR-spectrum van de verbinding die geproduceerd, wordt in Voorbeeld 1.
Fig. 2 toont een 13C-NMR-spectrum van de verbinding die geproduceerd wordt in Voorbeeld 1.
De verbinding met formule (1) kan worden beschreven als N- (2- { [4- (2-chloorfenyl)-3- (ethoxycarbonyl) -5- (methoxycarbonyl) -6-methyl-1, 4dihydro-2-pyridinyl]methoxy} ethyl) asparaginezuur. Het zal duidelij, zijn dat dedoor:deformule, (l), vporgestelde ri e"lt, verbindingkan.voorkomepa de.vrijezuur f,alsde overeenkomstige zwitterionvorm en. hoewel beide vormen worden omvat binnen de betekenis van de structuurformule, Ul @t a wordt voor de eenyoud alleen de. vrije zuurvprm getoond.
Vorder mget het duidelijk zijn. dat, hoewel qaar, de verbinding. mt formule (l) wordt verwezen. in de (1) wordt verwezen'. in de enkelvoudig vorm, de verbinding kan voorkomen als een n k 9 van verschille, nde. enantiomeren als gevolg van. de.
¯gevolg van, cle, aanwezigheid van twee chirale centra ;, het ene op de 1, 4dihydropyridinering en het andere op de amino-stikstjOfsubstituent.. De individuele enantiomerenal & qok,,. e, da : :, : a, n/ ? rq l+e, : omyat, d < ? or d 'Y : ? ? mengsel darvan worden alleomyat, dpor de enkelyqudige uidrukkng"yerbindi. ng",. ,. r ., -,,, ..,, Deyerbi. nding met,-. formule (l) kan j, n, der'q yaneen put z. ijr en, is., inh. et algeee een, f. arma. ce, u. isch aanvaardba. arzp . Zquten pmvatten die, wke. geycmd ZgUte4. oT7atten die, k worden m, et ee, n ; met, aalkation ; zoas ee alkalimet. aa. kation ; worn T (t eg kation ; die, welke geyormd wordenme. t ammoniak gf een, amineverbinding,. waaronder mono-, di-of tri- '1'. .-*, t, '-. L ; ''.,.'.'., :'. dJ\ !". l alkylamineverbindingen, en ringamineverbindingen of met een zuur.
Meer specifiek. omyatfen metaalzouten natrium-, i..,'- ' < f'.. ' . j.',,'.....' t , ka-ium-en, lithiumzoutenvan'de verbinding met formule , ( !).. Ammonium-'en. aminezou. ten omvatt. en zputen gemarkt, met gm-"e an m ammoniak, methylamine dmethylamine, triebylamin (, pyridinn e en amlpdipine,", Geschikte zuren voor de zouten I - "'-. - 10 f"\. I
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
omvatten anorganische en organische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, propionzuur, maleinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur en benzeensulfonzuur. Zouten kunnen ook gevormd worden met ambivalente verbindingen zoals aminozuren, bijv. glycine of alanine. Het zout van de verbinding met formule (1) kan een mono-zout, een di-zout of een gemengd zout zijn.
Voorkeurszouten omvatten zouten gemaakt met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, vooral maleinezuur.
De verbinding met formule (1) en haar zouten zijn normaal vast bij kamertemparatuur en ze kunnen kristallij, nof, a.mqrf zijn,.De, knstaliijne yormen,. omvatten anhydraatyormen, gehydra. teerde vormen en ssolvagt, vormen, pe verbind4n solvaatvormen.peVerbindung kan gesoleerd worden en dus vanelatiefhoge.zuiverheid zijn,n, het algemeen vqor., meer da.n50.gew,.%zuverbijyoorkeurVQormeer dan 75 ge'wichtsprocent zuiver, Tet meer voorkeur voor meer, lan '"'tt'. , < '' '. t'''. .' !.
90 gewicht. sprocent. zuiver. Relatief onzuivere vormen worden ecsster oqk omvatf zoal opgelpstevvormen . De verbinding met formule (l) kan, worden gemaakt door amlodipine of een zout daarvan te laten reageren met maleinezuur.,. De. reactie wordt hieronde. r geillusfreerd, geïhst : r : erdf J I.'.'l,
EMI4.2
EMI4.3
-.,-.,Iri.he.t.aLg.emeen, kan.de vormingsreact. ie van de verbindingrnet. fq. rmule.
(1 worden uitgevoerd doorde verbinding, e, g, mu vrije bae van amlodipine of een zout daarvan, en, 7 mal Qntact me e.. inezuur ll nauw c t elaar, e bre geXi", Uet -.' ''.. iL. t ' t...'. '"" '. ' enkel in, contact'brengen van amlodipine en maleinezuur onder milde omstandigheden, zoals goede omstandigheden voor de vorming van een zuuradditiezout, kan echter zu
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
resulteren in lage omzettingsnelheden en zeer lage opbrengsten ; bijv. geen vorming als gevolg van korte contacttijden. De reactie is in wezen een Michael-additie en wordt dus versneld door gebruik te maken van omstandigheden van hogere pH, hogere temperatuur en langere reactie-of contacttijd. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een smeltfase of in een oplossing.
Een"smeltfase"betekent, dat amlodipine tenminste kortstondig wordt gesmolten terwijl het in de aanwezigheid van maleinezuur is. Wanneer de uitvoering gebeurt in oplossing, is de temperatuur bij voorkeur tenminste 60OC, met meer voorkeur tenminste 800C en in het algemeen binnen het-bereik van 85 C tot 110 Tot de hg piosmiddelendiegeschikt zijnvoor de additiereacie hqi voorbeeld"N, Napolai. re Qplosmiddelen, bii, dimethylformamide, alcoholen zoals ethanol, en isopropanol"-esters zoals ethylacetaat en koplhydraten foals tolueen suet. amlodipine, en malenezuur wprclen nprmgal gecombineerd in ongeveer stoichpmetrsche verhpudingen, na, melijk0'9 : l ot 1 : 0, 9, Een, geschikte werkwijze om de reactie uit teyoeren is om amlodipinemaleaat te emelten.
Hpewel het malenezuu. r eigenlijk vopraf wordt gecombineerd met het ; arnlodipine., wordt dit specifiek, gezien, a. l, vallqnd, het kLder v vallendbinnen. het kader yan de onderhavige uitvindng.
Al, satnaie kunnende vrije Jpase van amlpdl. pine. en arno. pdipinem. alea -wprden gecombineerd, in een pplosmiddel '1q, :. 9 ? ; ql :, : g ; mngl : geqte r. ( om, ! de reactíe ofdrop. g-wprden,, gemeng en. gesrnpiten enz.. om, de reactie ui, te f-'. !, 'U-, !-, - !.-r -.... .'.--. < .-. \. ...', : -tL'-.
Zn-, bepaalde uitvoeringsvormen is het wenselijk . In. bepaalde uitvoeringsvormen is het wenselijk om een overmaat. atnodipine. te, ge, bruiken, oals inetj geya. dt. een m. engsel. yan amlodipine en een verb, Ln < 3n. g met prmule (l) gew < nst isoals meer vplledig. hier. na w rdt, besproken, kan een. grote molaire pvermaat., yan,,.. , amlodipine t :.. o maleinezuur worden gebrukt, bi. j, yot, ., 50 ;. l, meer, gebruikelik ot 201 en. in, het < . algemeen 2 : 1 jk tot, 20 tot 101 amlpdipine, tot maleinezuur, pp een molairebasis p het gewenste'ntengsel te maken. .,
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
De vrije base van amlodipine kan worden bereid volgens de algemeen uiteengezette werkwijzen in U. S.
4. 572. 909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine en zouten daarvan met grote opbrengsten en zuiverheid via ftaalimidoamlodipine als tussenverbinding wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258. 613, die werd ingediend op 29 december 2000, waarvan de hele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans octrooiaanvrage 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor hetpmaken van tmlodipinew,de,rivaoten ,l daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele, inhoud daarvan en voqrlopers daarv hierin wordt opgenomen als referentie. ale,Lnezuur is,. commercieel yerkrijgbaar.
De v b uit, het Deyerbinding (l) kan worden gesoleerd uit het reactiemedum met gebruikeljke werkwjzen zoals yerdampng neerslaan of door exractie en kristallisate. Op vergeli, kbare wijze kan de, verbinding met-formule (l), worden gezuiverd door herkrista. J-lisatie uit een qplossng of ete slurrie, bijvoorbeeld bijjde reluxtemperatuurin, een geschikt, oplosm. !. ddel, bijy. een e. zoals et, hylacetaa,, een alcoho zoals ethanpl, propaan-2-ol o butaan-2-o, of een keton zoals aceton.
De,-enant iomeren kiinnen worcep-gescheiden in', de vorm kristrpLll ; L. aatie., qf pb. rQmatografi, e. , eventueel. in de, vorm van., een z, gutbjvQQ.beeld als zout met een optisch actieve base o uur met werkwizen de, algemeenbekend < . z. j. n . nhetakgebed. , r.-.---- : , ,, Behandeling van. verbinding Dmet een ", Met een egu j. yalene. hQeveelheid van een zuur zoals malinezuur,. eyentueel geyolgd dqor een isolatiestap zoals. neerslaan, yerdampen. of vriesdrogen, produceert een zuuradditiezout '-'t'*., ''', . j''j-* van de vrbndng mt fprmue (l) met het uür. Andere,,, zouten yan verbinding (l) kunnen worden gevormd door , an verinding, 1) kupnen wor reacfe meteen equivalente hoevelheid yan een base, zoalsbijvpprbeeld. natriumhydroxide, om. een natrium-pf
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
dinatriumzout van de verbinding met formule (1) te vormen.
De verbinding met formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan zijn bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen en kunnen dus gebruikt worden om elke hartziekte te behandelen die baat zou kunnen hebben bij de toediening van een calciumkanaalblokkerend middel.
De calciumkanaalblokkerende activiteit van de verbinding van de uitvinding (het vermogen om het transport van calcium in een cel te remmen) is aangetoond door de graad van vermindering van de contractie van geisoleerd hartweefsel/, die geïnduceerd werd door de toevoeging van calciumionen, in vitro te meten.
Ip ht bijzpnder kunnen de verbindingmet formule formule () en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan worden gebruikt.o hypertensie, of anginate behandelenof te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid van een patient die dat behoeft. De specifieke vorm yan angina is niet in het bijzonder beperkt en omvat, specifiek stabiele angina pectoris en vasospastische angina (angina van Prinzmetall. De verbinding, kan, worden toegediendvia elke geschikte routiez waaronder oraal pf parenteral. De "patiënten" die Wen ie gen beoogt tebebapdelen, omyatten mensen en niet-menselijke dieren vooral niet :-mnselijke. zoogdieren.,, De yerbindng, word. t gewoonlijk toediend. als onderdeel van,, een farmaceutisch preparat. Derhalye. is ee, i3 ver (elz, igsip een verder. aspect. van. de uitvinding een. farma. ceutisch.
..'t -',.'T)' < . t".'t t-, < t,"'. -'.... t paraat voor het.. behande ! len van bypertens, i. e. of angina, re. p da een. efect-eve hpeveelheid van een verbinding met formule (l) pf een farmaceutisch aanvaardbaar zput -.. t'- !,...., ". J . .... i . I "... t. daarvan e, n een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, beyat.
HulpstpJEfen pmvatten elk. inert of niet-actief materiaal, dat gebruikt wordt b het maken van een farmaceut. sche doseringsvprm. Hulpsoffen vqor tabletten omyatt, en ,, ,""ig,", L, L,, bijvoprbeed. caiciumfosfa. at, cellulose zetmeepf.--.. lactpse, maar zijn. niet hiertoe beperkt. Capsules zoals , ". : : ;
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
die gemaakt van gelatine, kunnen de verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan alleen of gemengd met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vorm van een pleister.
Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel een of meer van elk van de volgende hulpstoffen bevatten : dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegreen4e miQdelen, bindmiddelen en,. cpnserveermiddelen.
Het farmaceutische preparaat wordt norma'verschaft in een. eenheidsdosis. Een eenhssi9SdQsi, wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer ge. bruikeli. jk. eenmaal per dag. In het geval van een fransdermale pleister wordt de eenhei, dsdois eqn pe, i. ster) in het,, algemeen tenminst. e eenmaal per maand... gebracht,)-mee opgbracht, meer,. gebruieliik tenminster,, enmaal. per twee weken en, meestal eenmaal per week. > Een ç,ffectie;lvlç}) ",fL,, hpeveelheidva. n de verbinding met Eormule (1),. of een farmac. eutisqh aanva. ardbaay. zout daarvan in een eenheiddosisvqor het behandel. en of voork. omen van hypertensie of augina. lgt 1n, het algemeen in het bereik van 0, 1 - 100 mg, vaak l--10Q mg, vaker :
., !-. 50 mg enno. rmaal., 1..-20 L t < 9 9 orale d mg n Yaste prale, doer. i, ngsvQrmen (tableten capsHes, farmaceenzj. bevat. he farmaceutische preparaat in, het. algemaen "gem (gen , 2, , , 0of 10 mg., van de verbinding.. met. formul, e (.) of een, a, pmaceutsch, aanvaardbaar zqut daaryan Vcgr de e, envQud,. Yerwizen alle,, hoeveelheden paar de,.. . c vereenkqiist llge e -ho-eveglhed yan de vrij, " basg-, i C > j-, -verschaft, wor (jt.
, Bh andere uitvoeringsvorm van, de uit. viQding heeftbetrekk. ing pp het gebruk van een mengselvande gp verbinding met formule, () of. een farmace. utisch,-., . aanvaardbaar zout daarvan met amlodipine, of een.
< . '',.'".) '*'. ! I.'
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. De combinatie van deze twee farmaceutisch actieve middelen kan een bruikbaar farmaceutisch preparaat met actieve bestanddelen vormen. In het algemeen omvat het farmaceutische preparaat met actieve bestanddelen (a) 100 gewichtsdelen aan amlodipine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en- (b) ongeveer 0, 1 tot ongeveer 1000 gewichtsdelen, gewoonlijk 0, 5-500 gewichtsdelen, meer in het algemeen 2 - 100 gewichtsdelen van een verbinding met formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Het amlodipine is bij voorkeur in de vorm van een zuuradditiezout, vooral het maleaatzout.Deverbindingmetformule (l) is bii voorkeur de vrije base of een zuuradditiezout, vooral het ,. \/ 1.., 1, . l -'" 1.,.., j -" j., maleaatzout.
Het mengsel kan direct worden verkregen door ereactieomstandighedenen deduurvanhet vormen van de verbinding met formule (1) te beheersen ; bijy.. door , gebruik te maken van verhoogde tetperaturen", langer contact, de juiste,verhoudingen,van malelnezuur,,tot .. Iw , .. > . -'-. . w.. amiodipine, enz. Als alternatief kan het farmaceutische preparaat met actieve bestanddelen worden gevormd door. de amlodipineverbinding te mengen met de verbinding met formule (l) (qf hun respectievelijke zoutvormen, enz.) in , un rep de gewenste verhouding > t r + r Het, farmaceutische preparaat met actieve bestanddelenkan op dezelfde manier worden gebruikt als. de verbinding, met. formue (l), Qm, een farmaceutich preparaat, te vormen voor het behandelen van hypertensie of angina.
Specifieke gezegd, een, dergelijk, farmaceutisch preparaat omvat een effectieve hoeveel.lheid van ht, farmaceutische preparaat met. actieve bestanddelen, en een farmaceutisch aanyaardbare, hulp$tof'zoals eerder ; > tof beschreven. Op vergelijkbareijze bevat de eenheiqsdpsis 13 ze tussen 0, 1. en. lOQ mg, in het algemeen l-. ioo,. meer in het algemeen l,-50 mg, zoals l-20 mg, en specifiek 1'i -j, r'.,/'-.. ,-',-..'"''',' :.-'. 'i-, n. bevatten de vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, eng in het algemeen 1, 2, 5, 5, 0, of, 10, mg van pet farmaceutisch pre, paraat met aqtieye. bestanddelen..
<Desc/Clms Page number 10>
Voor de eenvoud verwijzen de genoemde hoeveelheden naar het gewicht overeenkomend met de som van de vrije base van amlodipine en de verbinding met formule (1).
Het farmaceutische preparaat met actieve bestanddelen als zodanig of in de vorm van een farmaceutisch preparaat kan worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door een effectieve hoeveelheid toe te dienen aan een patiënt die dat behoeft.
Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld worden gemaakt door droge verkorreling/direct samenpersen 9f. met een klassieke werkwijze van nat verkorrelen. op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen. te mengen en de capsule af te vullen.
Een geschikt farmaceutisch preparaat voor het hierboven beschreven preparaat met actieve bestanddelen met goede
EMI10.1
stabiliteit kan worden verkregen door de hulpstoffen. zp J ""', - --. 1 u 4 te selecteren dat het een pH van minder dan 7, 0 heeft, wanneer het wordt gemeten als een 20 gew. %-ige waterige slurrie, zoals vollediger wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde.
Amerikaans. pctrooiaanvrage 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld
EMI10.2
"Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhpud hjieri. wordt opgenomen als referentie..- - Een andere toepassing, van het amlodipineasparataat met formule (1) is als een,
EMI10.3
referent : iestandaard, qi' referentiemarker vqprhet, b0I ; 9'eI ! -. : 4 uive, : r ; : hei Yq alQqipine, mït, n, j beoordelçn vansde zuiverheita van amlodipinemaleaat en t L r X ¯ @¯ ¯ r farmaceutische preparaten die amlodipinemaleaat bevatten, ','f. j'''. f' i < j'L''''' "''.-. ' zqals, vollediger wqrdt beschreven in. de gemeenschappelijk in eigendom zijnde.'Amerikaanse octrooiaanvrage 09/809. 347, die werd ingediend op 16 maart 2001 en die, is getiteld"Referentiestandaard ;
voor het bepalen, van, de zuiverheid pf Stabiliteit pf arnlodipinemaleate. en f't *''' !''-. '''J
<Desc/Clms Page number 11>
werkwijzen daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.
De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.
EMI11.1
Voorbeeld 1
16 g amlodipine en 12 g amlodipinemaleaat werden gesmolten in een fles van 300 ml. De gesmolten stof werd afgekoeld tot kamertemperatuur en opgelost in 300 ml dichloormethaan. Het mengsel werd geëxtraheerd met 300 ml van een 1 M NaOH-oplossing. De organische laag werd weggegooid en de waterlaag werd aangezuurd met 55 ml van, een 6 M HCl-oplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd
EMI11.2
met 300 ml dichloormethaan. De lagen werden gescheiden en ,, [',', 7de organische laag werd gedroogd over NaSO. Het mengsei werd drooggedampt en de resulterende wasachtige vaste stof werd herkristalliseerd vanuit ethanol. De verkregen plakkerigevaste stof werd gedroogd in een vacuümoven bij
EMI11.3
0 4 40 C, waardoor 47, g van een vaalwit product overbleef.
... ") " , L'r Opbrengst 4,7 g (39 %). Smeltpunt:178 C(ontleed).
EMI11.4
Zuiverheid : hoger dan 90 %.' ".. : \,, ('. "' :') f ('........ ì
EMI11.5
H-NM.-spectrum : tH-+NMg-spwectrum S A , x . a @z f @" A k -, 1-- ---
EMI11.6
EMI11.7
Het H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 Kop een Bruker Avnc9-40Ö in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 40p MHz. Het is weegegeven in Fig., 1.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb>
<tb>
8 <SEP> toekenning
<tb> 1,12 <SEP> (t, <SEP> 3H, <SEP> J11,12 <SEP> = <SEP> 7,0 <SEP> Hz, <SEP> 3x <SEP> H-12) <SEP> ;
<tb> 2, <SEP> 36 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> 3x <SEP> H-15) <SEP> ;
<tb> 2, <SEP> 87 <SEP> (m,-2H, <SEP> 2x <SEP> H-3");
<tb> 3, <SEP> 23 <SEP> (m,-2H, <SEP> 2x <SEP> H-9) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 52 <SEP> (s,-3H, <SEP> 3x <SEP> H-14) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 76 <SEP> (bs, <SEP> 2H, <SEP> x <SEP> H-8) <SEP> ;
<tb> 4, <SEP> 00 <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> 2x <SEP> H-11 <SEP> + <SEP> H-2");
<tb> 4, <SEP> 65 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> 2x <SEP> H-7) <SEP> ;
<tb> 5, <SEP> 33 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H-4) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 13 <SEP> (dt, <SEP> 1H, <SEP> J3',4' <SEP> = <SEP> = <SEP> J <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> J4',6' <SEP> =
<tb> 1, <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> H-4');
<tb> 7, <SEP> 26 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3' <SEP> + <SEP> H-5');
<tb> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J5',6' <SEP> = <SEP> 7,8 <SEP> Hz, <SEP> H-6');
<tb> 8, <SEP> 61 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> NH).
<tb>
EMI12.2
"C-NMR-spectrum : He. C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op .. ! -' een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100, 6 MHz. Het is weergegeven in Fig. 2.
EMI12.3
<tb>
<tb>
# <SEP> Toekenning <SEP> # <SEP> Toekenning
<tb> 14,18 <SEP> (C-12); <SEP> 66,64, <SEP> 66,69 <SEP> (C-7, <SEP> C-8);
<tb> 18,33 <SEP> (C-15); <SEP> 101,92, <SEP> 102,40 <SEP> (C-3, <SEP> C-5);
<tb> 35,77 <SEP> (C-3"); <SEP> 127,54 <SEP> (C-5');
<tb> 36,85 <SEP> (C-4); <SEP> 127,88 <SEP> (C-4');
<tb> 45,63 <SEP> 45,74 <SEP> (C-9); <SEP> 129,07 <SEP> (C-2');
<tb> 50,58 <SEP> C-14); <SEP> 131,11 <SEP> (C-6');
<tb> 56,42 <SEP> (C-2"); <SEP> 166,43 <SEP> (C-10);
<tb> 59,50 <SEP> (C-11); <SEP> 167,28 <SEP> (C-13);
<tb> 170,55, <SEP> 171,49 <SEP> (C-1", <SEP> C-4").
<tb>
Voorbeeld --, Een mengsel van amlodipinemaleaat en de verbinding met formule (1)
EMI12.4
2, 00,-gt in 80 "1 ¯g, amlodipinema (aat werd,. opgelo,'' m 23propanol bij 92 C. De heldere"lichtgeel gekleurde l
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
oplossing werd 10 minuten gerefluxt en vervolgens liet men haar afkoelen tot omgevingstemperatuur zonder roeren.
Er werd een vaste stof gevormd en men liet de suspensie afkoelen tot 4 C. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml koude 2-propanol en gedroogd onder vacuüm bij omgevingstemperatuur gedurende 1 uur.
Opbrengst : 1, 86 g van een mengsel dat 1 % van de verbinding met formule (1) en 99 % amlodipinemaleaat bevat.
Voorbeeld 3 Farmaceutische preparaten (tabletten) die de verbinding met formule (1) bevatten. i I) I \ ^ -.. : -'1'
EMI13.2
<tb>
<tb> per <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> tablet <SEP> per <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> tablet
<tb> Verbinding <SEP> met <SEP> formule <SEP> (1) <SEP> 5,0 <SEP> mg <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> (Amlodipineaspartaat)
<tb> Calciumwaterstoffosfaat <SEP> 63,0 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg
<tb> watervrij
<tb> Magnesiumoxide <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> Microkristallijne <SEP> cellose <SEP> 126,0 <SEP> mg <SEP> 252,0 <SEP> mg
<tb> Natriumzetmeelglycollaat <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> Ttaal <SEP> 204,0 <SEP> mg <SEP> 400,0 <SEP> mg
<tb> Productiewerkwijze:
<tb> Het <SEP> amlodipineaspartaat <SEP> wordt
<tb> gezeefd <SEP> door <SEP> een <SEP> 500 <SEP> m <SEP> zeef.
<tb>
Het <SEP> watervrije
<tb> calciumwaterstoffosfaat, <SEP> het <SEP> magnesiumoxide, <SEP> de
<tb> microkristallijne <SEP> cellulose, <SEP> het
<tb> natriumzetmeelglycollaat <SEP> en <SEP> de <SEP> magnesiumstearaat
<tb> worden <SEP> gezeefd <SEP> door <SEP> een <SEP> 850 <SEP> m <SEP> zeef.
<tb>
Het <SEP> amlodipineaspartaat, <SEP> het
<tb> magnesiumoxide <SEP> en <SEP> ongeveer <SEP> 30 <SEP> % <SEP> van <SEP> de <SEP> hoeveelheid
<tb> microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> (MCC) <SEP> worden <SEP> 10 <SEP> minuten
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
bij ongeveer 25 t. p. m. gemengd in een vrijevalmixer.
- De resterende hoeveelheid MCC, watervrij calciumwaterstoffosfaat en natriumzetmeelglycollaat worden toegevoegd en het mengsel wordt 15 minuten bij ongeveer 25 t. p. m. gemixt.
De magnesiumstearaat wordt toegevoegd en het poedermengsel wordt nog eens 5 minuten bij 25 o. p. m. gemixt.
- Amlodipineaspartaattabletten worden geperst. f t ? "\, . ;, lì" - : Voorbeeld 4 Farmaceutischepreparaten (tabletten), die de verbinding met formule (1) evtten.
EMI14.2
<tb>
<tb> per <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> tablet <SEP> per <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> tablet
<tb> Verbinding <SEP> met <SEP> formule <SEP> (1) <SEP> 5,0 <SEP> mg <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> (Amtodipi <SEP> asssartaat) <SEP>
<tb> Calciumwaterstoffosfaat <SEP> 63,0 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg
<tb> watervrij
<tb> Microkristallijne <SEP> cellose <SEP> 126,0 <SEP> mg <SEP> 252,0 <SEP> mg
<tb> Natriun) <SEP> zetme6lglycollaat <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiums <SEP> tearaat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg, <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 200, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 400, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Productiewerkwijze:
<tb> gezeefd <SEP> door <SEP> een <SEP> 500 <SEP> m <SEP> zeef.
<tb>
Het <SEP> watervrije
<tb> calciumwaterstoffosfaat, <SEP> het <SEP> magnesiumoxide, <SEP> de
<tb> microkristallijne <SEP> cellulose, <SEP> het
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
natriumzetmeelglycollaat en de magnesiumstearaat worden gezeefd door een 850 m zeef.
- Het amlodipineaspartaat, de microkristallijne cellulose, het watervrije calciumwaterstoffosfaat en het natriumzetmeelglycollaat worden overgebracht in een vrijevalmixer en het mengsel wordt 15 minuten bij ongeveer 25 t. p. m. gemixt.
De magnesiumstearaat wordt toegevoegd en het poedermengsel wordt nog eens 5 minuten bij 25 t. p. m. gemixt.
EMI15.1
- Amlodipineaspartaattabletten worden geperst.
Nu de uitvinding beschreven is, zal het voor deskundigen in. het, vakgebied makkelijk te zien zijn dat verdere veranderingen en modificaties in de-werkelijke implementatie van de hierin beschreven ideeën enz uitvoeringsvQrmen gemakkelijk kunnen worden aangebracht of worden geleerd door het in de praktijk brengen van de uitvinding, zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd door de volgende conclusies.