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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR ABAISSER LA PRESSION
SANGUINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique et un procédé de préparation de ladite composition. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une solution de nifédipine pulvérisable qui comprend 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylèneglycol et 0,1 à 0,5% en poids d'additif, et également pour objet un procédé de préparation de la solution.
On sait que la circulation sanguine est efficacement régulée par la 4- (2nitrophényl)-2, 6-diméthyl-3, 5-diméthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine désignée sous la dénomination internationale commerciale de nifédipine, qui est donc largement utilisée dans divers types de composition pharmaceutique pour le traitement des états maladifs en relation avec la circulation sanguine.
La faible solubilité de la nifédipine constitue un problème sérieux relatif à l'absorption des compositions pharmaceutiques solides ainsi que pour le maintien de la nifédipine à l'état dissous dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides.
On résout souvent les difficultés ci-dessus en ajoutant des quantités énormes d'agents tensioactifs aux compositions pharmaceutiques.
Récemment, on a disposé de compositions pharmaceutiques solides de nifédipine qui produisent soit une action relativement prolongée, soit une action relativement rapide après administration. Cependant, le traitement des accès angineux ou des états d'urgence hypertonique exigent une méthode d'administration simple et ensuite une action immédiate. En principe, ces exigences sont mieux remplies par les compositions pharmaceutiques liquides, en particulier les solutions nébulisables.
Dans DE-P-3 307 422, on décrit une solution qui peut être administrée soit par voie orale sous forme de gouttes, soit par perfusion intraveineuse. La solution connue renferme 0,5 à 10% en poids d'un dérivé de dihydropyridine, par exemple de nifédipine, 20 à 60% en poids d'un agent améliorant la solubilité, de préférence un ester de glycéryl-poly (éthylèneglycol) et 80 à 40% en poids d'un diluant consistant en eau, éthanol, propylèneglycol et/ou polyéthylèneglycol.
L'inconvénient de la composition connue se situe dans la teneur relativement
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élevée en agent tensioactif qui peut conduire à des irritations de la muqueuse buccale en cas d'administration par voie orale.
On connaît une solution pulvérisable d'après DE-P-3 544 692 où on dissout le dérivé de dihydropyridine tel que la nifédipine dans le polyéthylèneglycol et l'éthanol, éventuellement en présence d'eau et de glycérol, avec 3 à 15% en poids de polyvinylpyrrolidone dans la solution. Selon la description, l'agent actif de la composition pharmaceutique a une action rapide, cependant, cette composition connue présente l'inconvénient que la polyvinylpyrrolidone forme facilement un film solide de sorte que la buse de pulvérisation se trouve souvent colmatée lors du séchage du polyvinylpyrrolidone.
Même si la buse de pulvérisation n'est pas totalement obstruée, la dose de nifédipine pulvérisée devient indéterminée en présence de polyvinylpyrrolidone car la dose pulvérisée est inférieure à la quantité nécessaire jusqu'à ce que l'on ait éliminé par le solvant la polyvinylpyrrolidone soluble déposée dans la buse. Par conséquent, si la composition pharmaceutique connue est rarement utilisée, la dose pulvérisée sera toujours inférieure à la quantité prescrite.
D'après EP-190 292, on connaît une composition pharmaceutique que l'on peut transformer en aérosol. La composition consiste en nifédipine en solution dans un solvant contenant du polyéthylèneglycol et/ou de l'oxystéarate de glycéryl-polyéthylèneglycol et dans lequel on atomise la solution à l'aide d'un propulseur ou d'une pompe dans un courant de gaz porteur. Selon les exemples de la description, le solvant consiste en éthanol qui peut contenir également de l'eau et du glycérol. Certains exemples décrivent une composition convenant à l'administration sublinguale.
Selon nos constatations, l'action hypotensive des compositions pharmaceu- tiques connues n'est pas suffisante pour traiter efficacement les crises angineuses ou les états d'urgence hypertonique. L'objet de la présente invention est de mettre à disposition une solution qui puisse être pulvérisée à l'aide d'une pompe, convenant également à l'administration sublinguale et qui soit capable d'abaisser même à faible dose la pression sanguine en un bref délai.
On a constaté que l'on remplissait les exigences ci-dessus à l'aide d'une solu- tion de nifédipine contenant, outre les ingrédients classiques des solutions de nifédipine, 2 à 4% en masse d'oléate d'éthyle.
Il est surprenant que l'action hypotensive de la nifédipine devienne notable- ment supérieure en présence de 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle, c'est-à-dire que l'on observe un synergisme entre la nifédipine et 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle
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(le pourcentage d'oléate d'éthyle est rapporté au poids de la composition totale).
Le synergisme évoqué ci-dessus a été prouvé par les essais suivants :
Dans les tests, on a utilisé des rats mâles LATI et Charles River qui sont hypertoniques spontanément. Pour chaque dose, on utilise 8 animaux d'un poids du corps de 250 à 300 g chacun. On anesthésie les animaux par administration i. p. de 90 mg/kg de chloralose et 600 mg/kg d'uréthane, puis on leur fait subir une trachéotomie et on introduit un cathéter dans l'artère fémorale gauche de chaque animal. On mesure la pression sanguine et on l'enregistre en continu à l'aide d'un tonomètre de type Statham P 23Gb. On laisse une période témoin de 10 minutes 30 minutes après l'intervention chirurgicale, puis on transfère l'échantillon à tester sur la muqueuse orale des animaux et on enregistre la pression sanguine pendant les 60 minutes qui suivent.
Les échantillons examinés sont les suivants : - Solution de l'exemple 1. La dose appliquée sur la muqueuse orale contient
3 mg de nifédipine et 3% en poids d'oléate d'éthyle (ce pourcentage étant exprimé par rapport au poids de la solution administrée) ; - à celle de l'exemple 1, renfermant cependant 2,5% en poids d'oléate d'éthyle. La dose appliquée sur la muqueuse orale contient 3 mg de ni- fédipine et 2,5% en poids d'oléate d'éthyle (pourcentage exprimé par rapport au poids de la solution administrée) ;
Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais renfermant 3,5% en poids d'oléate d'éthyle.
La dose appliquée sur la muqueuse orale contient 3 mg de nifédipine et 3, 5% en poids d'oléate d'éthyle (pourcentage exprimé par rapport au poids de la solution administrée) ; - Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais sans oléate d'éthyle, la dose transférée à la muqueuse orale contient 3 mg de nifédipine ; - Solution analogue à celle de l'exemple 1, mais sans nifédipine. La dose appliquée à la muqueuse orale contient 3% en poids d'oléate d'éthyle (exprimé par rapport à la base de la solution).
Lorsque l'on s'écarte de la composition de l'exemple 1, on augmente ou on diminue la quantité de solvant selon la variation de la quantité de l'oléate d'éthyle et l'omission de la nifédipine respectivement. Dans chaque cas, on administre une quantité de solution comprenant 3 mg de nifédipine aux animaux. (On administre également la même quantité-0, 103 g-de solution sans nifédipine).
La diminution de la pression sanguine obtenue avec les solutions essayées est consignée dans le tableau suivant. Les pressions sanguines ont été mesurées
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10,20, 30,40, 50 et 60 minutes après l'administration de la solution examinée et on les a comparé à la pression sanguine mesurée avant l'administration de la solution pour obtenir les abaissements de pression consignés dans le tableau.
Tableau
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<tb>
<tb> Diminution <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> sanguine <SEP> en <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> (minutes <SEP> après <SEP> traitement)
<tb> Echantillon <SEP> examiné <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 60
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> de <SEP> nifédipine-27-29-31-30-29-28
<tb> 3% <SEP> d'oléate <SEP> d'éthyle-4-5-4-4-4-3
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> de <SEP> nifédipine <SEP> +-38-43-42-40-41-39
<tb> 2,5% <SEP> d'oléate <SEP> d'éthyle
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> de <SEP> nifédipine <SEP> +-44-44-46-47-45-42
<tb> 3% <SEP> d'oléate <SEP> d'éthyle
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> de <SEP> nifédipine <SEP> +-40-47-49-48-47-45
<tb> 3,5% <SEP> d'oléate <SEP> d'éthyle
<tb>
D'après les résultats ci-dessus,
on constate que l'action hypotensive de la composition de la présente invention est nettement supérieure à la somme des effets hypotensifs des constituants évalués séparément. Donc, il existe un synergisme entre la nifédipine et l'oléate d'éthyle.
La solution de nifédipine pulvérisable de la présente invention est préparée en formant une solution comprenant 1 à 5% en poids de nifédipine, 5 à 24% en poids de polyéthylèneglycol, 50 à 70% en poids d'éthanol, 10 à 30% en poids de propylèneglycol et 0,1 à 0,5% d'additif, d'une manière connue per se, et à laquelle on mélange 2 à 4% en poids d'oléate d'éthyle à la solution de nifédipine au cours de la préparation.
En général, on dissout la nifédipine dans un mélange de solvants organiques ou une partie et on ajoute le reste des constituants à la solution de nifédipine obtenue. On mélange l'oléate d'éthyle au mélange de solvants organiques et comprenant la nifédipine, soit avant, soit après l'addition des autres constituants.
Un ou plusieurs des additifs peuvent être des agents aromatisants, des colorants, etc.
La solution obtenue est de préférence filtrée et introduite dans des récipients d'aérosol. On dispose une pompe convenable dans chaque récipient, on ferme celui-ci et on le munit d'une buse de pulvérisation. Comme la nifédipine est assez
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sensible à la lumière, il est souhaitable de protéger la solution de nifédipine de la lumière.
La composition de la présente invention est bien absorbée par voie sublinguale et présente un effet très considérable en un laps de temps très court, ce qui la rend convenable pour le traitement efficace des crises angineuses ou des états d'urgence hypertonique. On effectue la pulvérisation d'une façon mécanique à l'aide de la pompe, par conséquent, l'environnement n'est pas contaminé par un quelconque propulseur.
L'invention sera mieux illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1
On ajoute 2,9 parties en poids de nifédipine à un mélange de 10 parties en poids de polyéthylèneglycol (poids moléculaire 400) et 18,2 parties en poids de propylèneglycol. On chauffe le mélange obtenu à 75 C sous agitation, puis on ajoute 3 parties en poids d'oléate d'éthyle et 65,8 parties en poids d'alcool
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éthylique et on poursuit l'agitation à 75 C. On refroidit la solution homogène à 35-40 C, on ajoute 0, 1 partie en poids d'un agent aromatisant, on agite pendant 5 minutes supplémentaires puis on filtre sur verre fritté présentant une porosité 04 sous azote. On introduit le filtrat dans des flacons d'aérosol d'une capacité de 20 g, on dispose un pulvérisateur mécanique (c'est-à-dire une pompe) sur chaque flacon que l'on ferme et munit d'une buse de pulvérisation.
EXEMPLE 2
On dissout 5 parties en poids de nifédipine dans un mélange de 10 parties en poids de polyéthylèneglycol (poids moléculaire 400) et 64,5 parties en poids d'alcool éthylique à 55-60 C sous agitation. A cette solution ainsi obtenue, on ajoute 16,9 parties de propylèneglycol et 3,5 parties en poids d'oléate d'éthyle, on refroidit le mélange à 35 C et on ajoute sous agitation 0,1 partie en poids d'agent aromatisant. On poursuit ensuite comme dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3
On dissout 1 partie en poids de nifédipine dans 64,5 parties en poids d'alcool éthylique à 55-60 C sous agitation, puis on ajoute 12 parties en poids de polyéthylèneglycol et 19 parties en poids de propylèneglycol sous agitation constante à la même température. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,5 parties en poids d'oléate d'éthyle, on refroidit le mélange à 35 C et on ajoute 0,1 partie en poids d'un agent aromatisant. On poursuit ensuite selon le procédé de l'exemple 1.
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PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING PRESSURE
BLOOD AND ITS PREPARATION METHOD
The subject of the present invention is a pharmaceutical composition and a process for the preparation of said composition. More particularly, the subject of the present invention is a sprayable nifedipine solution which comprises 1 to 5% by weight of nifedipine, 5 to 24% by weight of polyethylene glycol, 50 to 70% by weight of ethanol, 10 to 30% by weight of propylene glycol and 0.1 to 0.5% by weight of additive, and also relates to a process for preparing the solution.
It is known that the blood circulation is effectively regulated by 4- (2nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine designated under the international trade name of nifedipine, which is therefore widely used in various types of pharmaceutical composition for the treatment of disease states in relation to blood circulation.
The low solubility of nifedipine constitutes a serious problem relating to the absorption of solid pharmaceutical compositions as well as for the maintenance of nifedipine in the dissolved state in the case of liquid pharmaceutical compositions.
The above difficulties are often resolved by adding huge amounts of surfactants to pharmaceutical compositions.
Recently, solid pharmaceutical compositions of nifedipine have been provided which produce either a relatively prolonged action or a relatively rapid action after administration. However, treatment of angina attacks or hypertonic emergencies requires a simple method of administration and then immediate action. In principle, these requirements are best met by liquid pharmaceutical compositions, in particular nebulizable solutions.
DE-P-3 307 422 describes a solution which can be administered either orally in the form of drops, or by intravenous infusion. The known solution contains 0.5 to 10% by weight of a dihydropyridine derivative, for example of nifedipine, 20 to 60% by weight of a solubility improving agent, preferably a glyceryl poly (ethylene glycol) ester and 80 to 40% by weight of a diluent consisting of water, ethanol, propylene glycol and / or polyethylene glycol.
The disadvantage of the known composition lies in the relatively content
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high in surfactant which can lead to irritation of the oral mucosa when administered orally.
A sprayable solution is known from DE-P-3,544,692 in which the dihydropyridine derivative such as nifedipine is dissolved in polyethylene glycol and ethanol, optionally in the presence of water and glycerol, with 3 to 15% by weight. weight of polyvinylpyrrolidone in the solution. According to the description, the active agent of the pharmaceutical composition has a rapid action, however, this known composition has the disadvantage that the polyvinylpyrrolidone easily forms a solid film so that the spray nozzle is often clogged during the drying of the polyvinylpyrrolidone .
Even if the spray nozzle is not completely blocked, the dose of nifedipine spray becomes indeterminate in the presence of polyvinylpyrrolidone because the spray dose is less than the amount required until the soluble polyvinylpyrrolidone has been removed by the solvent. deposited in the nozzle. Therefore, if the known pharmaceutical composition is rarely used, the sprayed dose will always be less than the prescribed amount.
According to EP-190,292, a pharmaceutical composition is known which can be transformed into an aerosol. The composition consists of nifedipine in solution in a solvent containing polyethylene glycol and / or glyceryl-polyethylene glycol oxystearate and in which the solution is atomized using a propellant or a pump in a stream of carrier gas . According to the examples of the description, the solvent consists of ethanol which can also contain water and glycerol. Some examples describe a composition suitable for sublingual administration.
According to our findings, the hypotensive action of known pharmaceutical compositions is not sufficient to effectively treat angina attacks or hypertonic states of emergency. The object of the present invention is to provide a solution which can be sprayed using a pump, also suitable for sublingual administration and which is capable of lowering even at low doses the blood pressure in a short delay.
It has been found that the above requirements are met with a nifedipine solution containing, in addition to the conventional ingredients of nifedipine solutions, 2 to 4% by weight of ethyl oleate.
It is surprising that the hypotensive action of nifedipine becomes appreciably superior in the presence of 2 to 4% by weight of ethyl oleate, that is to say that there is a synergism between nifedipine and 2 to 4% by weight of ethyl oleate
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(the percentage of ethyl oleate is related to the weight of the total composition).
The synergism mentioned above has been proven by the following tests:
In the tests, male LATI and Charles River rats were used which are spontaneously hypertonic. For each dose, 8 animals with a body weight of 250 to 300 g each are used. Animals are anesthetized by administration i. p. 90 mg / kg of chloralose and 600 mg / kg of urethane, then they are subjected to a tracheotomy and a catheter is introduced into the left femoral artery of each animal. Blood pressure is measured and recorded continuously using a Statham P 23Gb tonometer. A control period of 10 minutes 30 minutes after the surgical intervention is left, then the test sample is transferred to the oral mucosa of the animals and the blood pressure is recorded for the following 60 minutes.
The samples examined are as follows: - Solution of Example 1. The dose applied to the oral mucosa contains
3 mg of nifedipine and 3% by weight of ethyl oleate (this percentage being expressed relative to the weight of the solution administered); - to that of Example 1, however containing 2.5% by weight of ethyl oleate. The dose applied to the oral mucosa contains 3 mg of ni-fipipine and 2.5% by weight of ethyl oleate (percentage expressed relative to the weight of the solution administered);
Solution similar to that of Example 1, but containing 3.5% by weight of ethyl oleate.
The dose applied to the oral mucosa contains 3 mg of nifedipine and 3.5% by weight of ethyl oleate (percentage expressed relative to the weight of the solution administered); - Solution similar to that of Example 1, but without ethyl oleate, the dose transferred to the oral mucosa contains 3 mg of nifedipine; - Solution similar to that of Example 1, but without nifedipine. The dose applied to the oral mucosa contains 3% by weight of ethyl oleate (expressed relative to the base of the solution).
When deviating from the composition of Example 1, the amount of solvent is increased or decreased according to the variation in the amount of ethyl oleate and the omission of nifedipine respectively. In each case, an amount of solution comprising 3 mg of nifedipine is administered to the animals. (The same amount is also administered -0.103 g of solution without nifedipine).
The decrease in blood pressure obtained with the solutions tested is recorded in the following table. Blood pressures were measured
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10, 20, 30, 40, 50 and 60 minutes after the administration of the solution under examination and they were compared with the blood pressure measured before the administration of the solution to obtain the pressure reductions recorded in the table.
Board
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<tb>
<tb> Decrease <SEP> by <SEP> <SEP> blood pressure <SEP> <SEP> in <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> (<SEP> minutes after <SEP> processing)
<tb> Sample <SEP> examined <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 60
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> of <SEP> nifedipine-27-29-31-30-29-28
<tb> 3% <SEP> of oleate <SEP> of ethyl-4-5-4-4-4-3
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> of <SEP> nifedipine <SEP> + -38-43-42-40-41-39
<tb> 2.5% <SEP> of ethyl oleate <SEP>
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> of <SEP> nifedipine <SEP> + -44-44-46-47-45-42
<tb> 3% <SEP> of ethyl oleate <SEP>
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> of <SEP> nifedipine <SEP> + -40-47-49-48-47-45
<tb> 3.5% <SEP> of ethyl oleate <SEP>
<tb>
Based on the above results,
it is found that the hypotensive action of the composition of the present invention is significantly greater than the sum of the hypotensive effects of the constituents evaluated separately. So there is a synergism between nifedipine and ethyl oleate.
The sprayable nifedipine solution of the present invention is prepared by forming a solution comprising 1 to 5% by weight of nifedipine, 5 to 24% by weight of polyethylene glycol, 50 to 70% by weight of ethanol, 10 to 30% by weight of propylene glycol and 0.1 to 0.5% of additive, in a manner known per se, and to which 2 to 4% by weight of ethyl oleate is mixed with the nifedipine solution during the preparation .
In general, the nifedipine is dissolved in a mixture of organic solvents or a part and the rest of the constituents are added to the nifedipine solution obtained. The ethyl oleate is mixed with the mixture of organic solvents and comprising nifedipine, either before or after the addition of the other constituents.
One or more of the additives can be flavoring agents, colorants, etc.
The solution obtained is preferably filtered and introduced into aerosol containers. There is a suitable pump in each container, it is closed and provided with a spray nozzle. As nifedipine is enough
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sensitive to light, it is desirable to protect the nifedipine solution from light.
The composition of the present invention is well absorbed sublingually and has a very considerable effect in a very short period of time, which makes it suitable for the effective treatment of angina attacks or hypertonic states of emergency. Spraying is carried out mechanically using the pump, therefore the environment is not contaminated by any propellant.
The invention will be better illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1
2.9 parts by weight of nifedipine are added to a mixture of 10 parts by weight of polyethylene glycol (molecular weight 400) and 18.2 parts by weight of propylene glycol. The mixture obtained is heated to 75 ° C. with stirring, then 3 parts by weight of ethyl oleate and 65.8 parts by weight of alcohol are added
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ethyl and stirring is continued at 75 C. The homogeneous solution is cooled to 35-40 C, 0.1 part by weight of a flavoring agent is added, the mixture is stirred for a further 5 minutes and then filtered through sintered glass having a porosity 04 under nitrogen. The filtrate is introduced into aerosol bottles with a capacity of 20 g, a mechanical sprayer (that is to say a pump) is placed on each bottle which is closed and provided with a spray nozzle. .
EXAMPLE 2
5 parts by weight of nifedipine are dissolved in a mixture of 10 parts by weight of polyethylene glycol (molecular weight 400) and 64.5 parts by weight of ethyl alcohol at 55-60 C with stirring. To this solution thus obtained, 16.9 parts of propylene glycol and 3.5 parts by weight of ethyl oleate are added, the mixture is cooled to 35 ° C. and 0.1 part by weight of flavoring agent is added with stirring. . Then continue as in Example 1.
EXAMPLE 3
1 part by weight of nifedipine is dissolved in 64.5 parts by weight of ethyl alcohol at 55-60 C with stirring, then 12 parts by weight of polyethylene glycol and 19 parts by weight of propylene glycol are added with constant stirring at the same temperature . To the solution thus obtained, 2.5 parts by weight of ethyl oleate are added, the mixture is cooled to 35 ° C. and 0.1 part by weight of a flavoring agent is added. Then continue according to the method of Example 1.