AT513072B1 - Verfahren zur behandlung biomedizinischer implantate zur verbesserung deren antithrombogener eigenschaften - Google Patents

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Behandlung biomedizinischer Implantate zur Verbesserung deren antithrombogener Eigenschaften beschrieben, wobei die Implantate aus PET-Polymeren oder ähnlichen Polymeren hergestellt sind. Zur Verbesserung der Biokompatibilität wird vorgeschlagen, dass das Implantat mit einem Gemisch aus neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen beaufschlagt wird, wobei die impulsweise Beaufschlagung mit einem Gemisch aus neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen so erfolgt, dass bei jedem Einzelimpuls die Dosis neutraler Sauerstoffatome im Bereich von 1022 m-2 bis 1026 m-2, vorzugsweise 1023 m-2 bis 1025 m-2, die Dosis geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen im Bereich von 1017 m-2 bis 1021 m-2, vorzugsweise 1018 m-2 bis 1020 m-2, und das Intervall zwischen den einzelnen Impulsen im Bereich von 10 s bis 300 s, vorzugsweise 60 s bis 150 s, liegt und der Zufluss neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen zur Oberfläche eines Implantates annähernd gleichmäßig ist.

Description

österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15

Beschreibung [0001] Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung biomedizinischer Implantate zur Verbesserung deren antithrombogener Eigenschaften. Die erwähnten biomedizinischen Implantate sind kardiovaskuläre Implantate, insbesondere künstliche Blutgefäße und Stents, die aus einem Polyethylenterephtalat (PET)-Polymer hergestellt sind. Das Verfahren beruht auf der Oberflächenbehandlung kardiovaskulärer Implantate mit einer geeigneten Kombination einer Dosis neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer, atomarer Sauerstoffionen. Durch die Behandlung mit einer Dosis der Atome und Ionen wird die Oberfläche kardiovaskulärer Implantate weniger anfällig für die Bindung von Thrombocyten. Nach der Einwirkung von Thrombocyten ist die Konzentration von Thrombocyten, die an die Oberfläche kardiovaskulärer Implantate gebunden sind, die mit dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, um das 10-fache oder mehr gegenüber unbehandelten kardiovaskulären Implantaten verringert. Dieses Verfahren ergibt einen direkten Einfluss auf die Bindung von Thrombocyten an Oberflächen, die aus PET-Polymeren oder ähnlichen Polymeren bestehen.

AUFGABENSTELLUNG

[0002] Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Behinderungs- und Todesursache in der Bevölkerung und stellen eines der bedeutendsten Gesundheitsprobleme dar. Die häufigste Erkrankung sind arteriosklerotische vaskuläre Erkrankungen, die eine Verringerung des Innendurchmessers der Gefäße verursachen, wodurch der Blutkreislauf in den Gefäßen eingeschränkt und damit langsamer wird.

[0003] Eine Behandlung solcher Erkrankungen kann mit einem Stent oder durch Ersetzen des erkrankten Blutgefäßes durch ein synthetisches erfolgen. Beide Möglichkeiten werden häufig eingesetzt, wobei jedoch die Genesung von Patienten mit einem Stent und insbesondere Gefäßimplantaten langfristig noch immer schlecht ist, da die Implantate in den meisten Fällen nach zwei bis fünf Jahren ausgetauscht werden müssen.

[0004] Ein Stent wird mit einem Katheter in einen verengten Abschnitt eines Gefäßes eingesetzt, was das Gefäß erweitert und den Blutdurchfluss durch dieses ermöglicht. Normalerweise sind Stents aus Edelstahl, Tantal oder Platin gefertigt; diese Materialien verursachen jedoch in vielen Fällen eine Thrombose und eine Restenose. Deshalb werden neue, alternative Materialien gesucht, insbesondere Polymermaterialien, wie Silikon, Polyethylen und Polyurethan, sowie verschiedene biologisch abbaubare Polymermaterialien. Die vorgenannten Materialien eignen sich jedoch nicht dazu, direkt mit Blut in Kontakt zu kommen, weshalb sie normalerweise mit Beschichtungen überzogen werden müssen, die ein Wiederauftreten von Arteriosklerose verhindern und antithrombogene Aktivität zeigen, wie Heparin.

[0005] Im Falle stark verkalkter Gefäßobstruktionen müssen synthetische Blutgefäßimplantate zur Behandlung der Erkrankung angewandt werden. Sie werden dazu eingesetzt, einen Bypass herzustellen und damit den Blutkreislauf wiederherzustellen. Die für synthetische Gefäßimplantate verwendeten Materialien müssen den Anforderungen an die Biokompatibili-tät/Hämokompatibilität genügen und darüber hinaus auch entsprechende mechanische Eigenschaften, insbesondere Flexibilität und einfache chirurgische Anpassung, aufweisen. Derzeit werden die Polymere Polyethylenterephtalat (PET) oder Dacron und Polytetraflourethylen (ePTFE) für diese Zwecke verwendet. Beide Arten von Gefäßen, d.h. die aus PET und die aus PTFE-Material, weisen geeignete mechanische Eigenschaften auf und werden seit Jahren für synthetische Blutgefäßimplantate verwendet. Sie verfügen jedoch nicht über eine ausreichende Hämokompatibilität, insbesondere wenn sie als Ersatz für Blutgefäße mit einem Durchmesser von weniger als 6 mm verwendet werden. Dies ist hauptsächlich dadurch bedingt, dass der Blutfluss an verengten Abschnitten von Blutgefäßen geringer und eine Thrombose hier noch wahrscheinlicher ist. Eine unspezifische Adsorption von Plasmaproteinen erfolgt an der Wand künstlicher Blutgefäße, was einen Einfluss auf die Bindung von Thrombocyten hat, die eine der Hauptursachen für Thrombose sind. Es ist eine bekannte Tatsache, dass Blutgefäßimplantate aus PET-Polymeren anfälliger für die Adhäsion und Aktivierung von Thrombocyten sind, als die 1 /12 österreichisches Patentamt AT513 072 B1 2014-02-15 aus ePTFE-Polymeren. Andererseits ist ebenfalls bekannt, dass ePTFE ein wirksamerer Stimulator für fibröse Hyperplasie ist.

[0006] Die biologische Antwort auf Biomaterialien ist sehr komplex und daher noch immer wenig bekannt. Da es die Oberfläche von Biomaterialien ist, welche die Interaktion mit dem Körper ermöglicht, sind die Eigenschaften der Oberfläche von Biomaterialien von entscheidender Bedeutung für eine angemessene biologische Antwort, d.h. Biokompatibilität. Inerte Materialien gelten seit Jahren als die am besten geeigneten Materialien, da sie nicht mit dem Körper reagieren und keine Integration eines Biomaterials in den Körper zulassen. Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass biokompatible Materialien eine Integration in den Körper ermöglichen und Infektionen, entzündliche Reaktionen, Blutgerinnung und andere damit zusammenhängende Reaktionen verhindern sollen. Es ist von äußerster Wichtigkeit für biokompatible Materialen, die mit Blut in Kontakt kommen, dass ihre Oberfläche antithrombogene Eigenschaften aufweist, was das Auftreten einer Thrombose verhindert. In diesen Fällen beginnt eine Thrombose mit der Adsorption von Plasmaproteinen an die Oberfläche eines Biomaterials und hängt stark von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Oberfläche des Biomaterials ab. Zur Verbesserung der Eigenschaften von Materialen, die mit Blut in Kontakt kommen, werden verschiedene Oberflächenbehandlungsverfahren eingesetzt. Diese Verfahren sorgen für die Bindung bioaktiver Komponenten, wie Heparin und Albumin. Die Behandlung von Oberflächen durch Bindung bioaktiver Komponenten hat viele Nachteile, insbesondere die Unebenheit von Beschichtungen, Verunreinigungen und schwere Herstellung in engen Abschnitten wie inneren Schlauchabschnitten. Diese und viele ähnliche technologische Schwierigkeiten verringern die Qualität und erhöhen die Herstellungskosten kardiovaskulärer Implantate, weshalb der Wunsch besteht, eine antithrombogene Oberfläche eines Implantates direkt durch Anwendung eines einfacheren Verfahrens herzustellen.

STAND DER TECHNIK

[0007] Zur Verbesserung der Biokompatibilität / Hämokompatibilität von Materialien wurden bisher verschiedene Verfahren eingesetzt, die in mechanische und chemische unterteilt sind. Mechanische Verfahren sind nicht am besten geeignet, da sie Materialschäden und Veränderungen der Materialeigenschaften verursachen können. Häufiger werden verschiedene chemische Verfahren eingesetzt, die in Nass- und Trockenverfahren unterteilt sind. Nasschemische Verfahren beinhalten die Behandlung mit verschiedenen chemischen Reagenzien in wässrigen oder anderen flüssigen Medien, während Trockenverfahren die Behandlung mit Gasen oder Teilchen und Plasmabehandlungen, lonenstrahlbehandlungen, Elektronenstrahlbehandlungen, Photonenstrahl-Laserbehandlung, Röntgenstrahlenbehandlung und Behandlungen mit anderen Energiestrahlen beinhalten. Die Bindung antithrombogener Beschichtungen wie Heparin oder Albumin wird häufig zur Verbesserung biokompatibler Eigenschaften verwendet.

[0008] Neben den Beschichtungen des erwähnten Typs wird auch die Behandlung einer Oberfläche mit Endothelzellen zur Verbesserung der Eigenschaften künstlicher Blutgefäße, wie sie im Patent CA 02472031 beschrieben ist, oder die Behandlung von Thrombocyten mit Adhäsionsrezeptoren mit spezifischen monoklonalen Antikörpern eingesetzt. Zum Zweck der Förderung hämokompatibler Eigenschaften von biomedizinischen Materialien, die mit Blut in Kontakt kommen, werden auch verschiedene Verfahren zur Synthese neuer Materialien mit geeigneten Eigenschaften eingesetzt. Ein Nachteil dieser Verfahren ist insbesondere die mangelnde Erforschung der Einflüsse dieser Materialien auf einen Menschen nach Implantation. Alle erwähnten Verfahren sind nur begrenzt erfolgreich.

[0009] Verschiedene Verfahren zur Verbesserung der Oberflächeneigenschaften künstlicher Blutgefäße sind in der Literatur bekannt. Am häufigsten werden nasschemische Verfahren für die Modifikation einer Oberfläche von Polymermaterialien eingesetzt, wobei diese Verfahren eine weitere Bindung verschiedener bioaktiver Substanzen fördern. Einige dieser Verfahren sind auch patentiert. Durch Anwendung nasschemischer Verfahren werden funktionelle Gruppen auf relativ inerten Oberflächen von Polymeren wie PET oder PTFE gebildet, und über diese funktionellen Gruppen wird zudem eine Bindung bioaktiver Substanzen ermöglicht. 2/12 österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15 [0010] Wenngleich nasschemische Verfahren relativ verbreitet sind, haben sie mindestens drei Nachteile: Erstens ermöglichen sie nicht die bestmögliche Überwachung chemischer Reaktionen, die an Innenwänden künstlicher Gefäße stattfinden; zweitens werden die Innenwände nicht gleichmäßig behandelt; und drittens verbleiben an den Wänden einige Reagenzien und auch einige Verunreinigungen, die vor, während oder nach den Reaktionen entstanden sind und unerwünschte Reaktionen im Körper hervorrufen können. Ferner bleibt die Hämokompatibi-lität der Oberflächen trotz der Beschichtungen unzureichend, wobei in den meisten Fällen eine Überzugsschicht eines Materials mit antithrombogenen Eigenschaften auf diese Beschichtungen aufgebracht werden muss. Ein Problem von Beschichtungen liegt hauptsächlich in ihrer schwachen Bindung und unregelmäßigen Verteilung sowie in ihrer Instabilität, da sie von der Innenwand eines künstlichen Gefäßes unter Fließbedingungen in einem Behälter weggespült werden können, z.B. wird Heparin bereits vier Wochen nach der Implementierung ausgespült.

[0011] Neben nasschemischen Verfahren mit Reagenzien kann die Oberfläche vor dem Beschichten mit den sogenannten Trockenverfahren vorbehandelt werden, bei denen Gase oder verschiedene Teilchen als Reagenzien angewandt werden. Diese Verfahren sorgen für eine kovalente Bindung bioaktiver Substanzen, die an eine Substratoberfläche direkt oder über ein Zwischenmolekül gebunden werden können.

[0012] Verschiedene Patente beschreiben die Verwendung von Plasma für die Vorbehandlung von Oberflächen von Biomaterialien ohne eine weitere Kopplung verschiedener Biobeschichtungen. Das amerikanische Patent US2005163816 beschreibt eine Plasmabehandlung von Materialien für biomedizinische Anwendungen. Das Patent beschreibt die Vorbehandlung keramischer, metallischer und polymerer Materialien mit einem Funkfrequenzplasma. Die so vorbehandelten Oberflächen sollen die Kopplung lebender Zellen und deren Aktivität verbessern. Das Europäische Patent EP0348969 beschreibt ein Verfahren für das Anhaften von Endothelzellen an Polymeroberflächen, die mit Plasma, insbesondere Ammoniumplasma behandelt wurden.

[0013] Die vorliegende Erfindung beruht auf einem Verfahren zur Behandlung der Oberfläche von PET-Polymeren mit einer Kombination neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen, wobei antithrombogene Eigenschaften direkt an der Oberfläche erreicht werden. Das Verfahren ergibt eine gleichmäßige Modifikation der obersten Atomschicht eines PET-Polymers ohne jegliche tiefere Schäden am Material. Um den Einfluss der Oberflächenerwärmung während der Plasmabehandlung und damit verbundene, unerwünschte Veränderungen der thermomechanischen Eigenschaften zu verhindern, kann die Plasmabehandlung impulsweise durchgeführt werden. Bei Dosierungen von neutralen Sauerstoffatomen im Bereich von 1022 m"2 bis 1026 m"2, und lonendosierungen im Bereich von 1017 m"2 bis 1021 m'2, werden geeignete Arten an der Oberfläche gebildet und ein entsprechendes Verhältnis zwischen den Typen der funktionellen Sauerstoffgruppen erreicht, wodurch die Bindung von Thrombocyten verringert wird. Daher ist zu erwarten, dass die Oberflächen von PET-Polymeren, die auf diese Weise vorbehandelt wurden, die Wahrscheinlichkeit einer Thromboseentwicklung verringern und somit für kardiovaskuläre Implantate sowie auch für andere biomedizinische Materialien aus PET-Polymeren verwendet werden können, bei denen die Hämokompatibilität der Oberfläche von enormer Bedeutung ist.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0014] Das Verfahren zur Oberflächenbehandlung von Implantaten, die aus einem PET-Polymer oder ähnlichen biomedizinischen Polymeren hergestellt sind, ist in den Figuren dargestellt. Es zeigen: [0015] Fig. 1 die Zahl anhaftender Thrombocyten pro 10000 pm2 einer Oberfläche eines PET-Polymers in Abhängigkeit von einer aufgenommenen Dosis Sauerstoffatome; [0016] Fig. 2 ein mit einem Rasterelektronenmikroskop erhaltenes Bild, das anhaftende

Thrombocyten auf einer unbehandelten Oberfläche eines PET-Polymers zeigt; 3/12 österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15 [0017] Fig. 3 ein mit einem Rasterelektronenmikroskop erhaltenes Bild, das anhaftende

Thrombocyten auf einer Oberfläche eines PET-Polymers zeigt, die mit einer Dosis von 1,8 · 1025 m2 Sauerstoffatomen behandelt wurde; [0018] Fig. 4 ein mit einem Rasterelektronenmikroskop erhaltenes Bild, das anhaftende Throm bocyten auf einer unbehandelten Oberfläche eines künstlichen Gefäßes aus PET-Polymerfasergewebe zeigt; [0019] Fig. 5 ein mit einem Rasterelektronenmikroskop erhaltenes Bild, das anhaftende

Thrombocyten auf einer Oberfläche eines künstlichen Gefäßes aus PET-Polymerfasergewebe zeigt, die mit einer Dosis von 1,8 · 1025m 2 Sauerstoffatomen behandelt wurde; [0020] Fig. 6 ein Diagramm der Vorrichtung zur Behandlung der Innenfläche eines künstli chen Gefäßes. BESCHREIBUNG EINER LÖSUNG DES PROBLEMS UND EINER AUSFÜHRUNGSFORM.

[0021] Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst das Beaufschlagen eines Implantates mit einem Gemisch aus neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen, die durch eine in der Ausführungsform beschriebene Vorrichtung erzeugt werden können. Der Zufluss neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen zur Oberfläche eines Produktes ist annähernd gleichmäßig, was durch eine gleichmäßige Bewegung eines Implantates während der Behandlung erreicht wird. Eine mögliche Inhomogenität der Behandlung ist somit kleiner als Faktor 100. Das Implantat wird mit einem Gemisch von neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen im Impulsbetrieb beaufschlagt, wobei bei jedem Impuls die Dosis neutraler Sauerstoffatome im Bereich von 1022 rrf2 bis 1026 m"2, vorzugsweise 1023 m"2 bis 1025 m"2, die Dosis geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen im Bereich von 1017 m'2 bis 1021 m'2, vorzugsweise 1018 m'2 bis 1020 m"2, und das Intervall zwischen den einzelnen Impulsen im Bereich von 10 s bis 300 s, vorzugsweise 60 s bis 150 s, liegt. Während der Behandlung ist die Temperatur der kardiovaskulären Implantate niedriger als 170°C, vorzugsweise niedriger als 75°C. Die Gesamtdosis aufgenommener, neutraler Sauerstoffatome liegt im Bereich von 1022 m'2 und 1026 m"2, vorzugsweise 1023 m"2 bis 1025 m"2. Die Dosis positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen liegt im Bereich von 1017 m"2 bis 1021 m"2, vorzugsweise 1018 m'2 bis 102° m"2. Die kinetische Energie positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen an der Oberfläche der Implantate liegt zwischen 1 eV und 100 eV, vorzugsweise zwischen 10 eV und 30 eV.

[0022] Die Oberflächenmodifikation eines PET-Polymers wird durch neutrale Sauerstoffatome und durch eine Kombination von positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen erreicht. Somit werden neue funktionelle Gruppen an der Oberfläche gebildet, wie C-O, C=0, C-O-O, 0=C-0, wobei gleichzeitig auch die topographischen Eigenschaften der Oberfläche verändert werden, was die Rauigkeit erhöht. Bei optimierten Bedingungen dieser Art von Behandlung kann die Oberfläche eine entsprechende Anzahl neuer funktioneller Gruppen und eine entsprechende Topographie aufweisen. Ein weiteres Ergebnis der Behandlung ist, dass die Oberfläche hydrophiler wird, was die Expansion von Endothelzellen fördert. Zudem ergibt eine derartige Behandlung auch antithrombogene Eigenschaften an der Oberfläche und damit eine um das 10-fache oder mehr verringerte Bindung von Thrombocyten. Im Vergleich mit bekannten Lösungen gestattet diese Technik eine schnelle und effiziente Modifikation von Oberflächen, die zu antithrombogenen Oberflächeneigenschaften führt.

[0023] Eine Modifikation der Oberflächen von biomedizinischen Polymeren, wie Polyestern, Polyamiden, Polysacchariden, Polyurethanen, Polyesteramiden oder Kombinationen davon, kann im Zeitraum von weniger als einer Minute durchgeführt werden, was von der benötigten Dosis an Atomen und Ionen abhängt. Dies ist ein großer Vorteil gegenüber den derzeit eingesetzten Verfahren, da die Verfahren zur Anwendung verschiedener antithrombogener Beschichtungen äußerst zeitaufwändig sind und mehrere Stunden oder sogar Tage dauern können. 4/12 österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15

Zudem erfordern die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelten Oberflächen keinerlei weitere Behandlung mit Zellen, wie z.B. die Anwendung von Endothelzellen, die vor der Implantation auf die Oberfläche eines biomedizinischen Materials aufgebracht werden müssen.

[0024] Ein Vorteil des in diesem Patent beschriebenen Verfahrens liegt auch darin, dass die Modifikation Thrombocyten-spezifisch ist, da die Behandlung die Bindung von Thrombocyten verringert, und keinerlei Auswirkung auf die proliferativen Eigenschaften von Endothelzellen hat.

[0025] Einen Beleg dafür, dass durch dieses Behandlungsverfahren antithrombogene Eigenschaften der Oberfläche von PET-Polymeren erreicht werden, liefern auch die Zeichnungen, die Teil dieser Offenbarung sind. Der erste Balken in Figur 1 zeigt die Anzahl anhaftender Thrombocyten an der Oberfläche eines unbehandelten PET-Polymers, während alle anderen Balken die Anzahl von Thrombocyten an der Oberfläche eines Polymers zeigen, das zuvor unterschiedlichen Dosen neutraler Sauerstoffatome ausgesetzt wurde. Eine große Anzahl anhaftender Thrombocyten, d.h. etwa 100 Thrombocyten /10000 pm2, sind an der unbehandelten Oberfläche eines PET-Polymers festzustellen. Eine geringere Anzahl anhaftender Thrombocyten ist an der Oberfläche eines PET-Polymers zu beobachten, das mit einer Dosis neutraler Sauerstoffatome im Bereich von 1,8 * 1024 m"2 bis 5,4 · 1025 m"2 behandelt wurde.

[0026] Figur 2 wurde mit einem Rasterelektronenmikroskop erhalten und zeigt die Oberfläche eines unbehandelten PET-Polymers nach einer einstündigen Inkubation mit Thrombocyten, die durch ein Apherese-Verfahren erhalten wurde. Die Figur zeigt, dass die Oberfläche für eine Thrombocytenbindung anfällig ist. Wenn die Oberfläche eines PET-Polymers - vor der Inkubation mit Thrombocyten - einer Dosis von 1,8 · 1025 m'2 neutraler Sauerstoffatome ausgesetzt wurde, ist eine deutlich verringerte Anzahl anhaftender Thrombocyten festzustellen, wie dies in Figur 3 dargestellt ist. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei künstlichen Gefäßen aus einem PET-Polymerfasergewebe festgestellt. Figur 4 zeigt eine große Anzahl Thrombocyten in einer aktiven, expandierten Form mit deutlich sichtbaren Pseudopodien. Wenn künstliche Gefäße vor der Inkubation mit Thrombocyten neutralen Sauerstoffatomen ausgesetzt waren, wurde eine deutliche Verringerung der Thrombocytenzahl an der Oberfläche festgestellt, wie dies aus Figur 5 hervorgeht.

[0027] Figur 6 ist eine schematisches Diagramm einer Vorrichtung, die zur Behandlung der Innenflächen künstlicher Gefäße mit neutralen Sauerstoffatomen und mit einem Gemisch aus positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen verwendet wird.

[0028] Das beschriebene Verfahren zur Behandlung einer Oberfläche von PET-Polymeren mit neutralen Sauerstoffatomen und einem Gemisch aus positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen verringert die Adhäsion von Thrombocyten beträchtlich. Da Thrombocyten eine der Hauptursachen thrombogener Reaktionen und damit verbundener Komplikationen nach der Implementierung mit Blut in Kontakt kommender, künstlicher Gefäße oder anderer medizinischer Implantate sind, ist ein solches Behandlungsverfahren eine geeignete Alternative für die Modifikation einer Oberfläche, an der antithrombogene Eigenschaften zu erreichen sind.

AUSFÜHRUNGSFORM

[0029] Eine angemessene Dosis neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen wird von einer Vorrichtung erzeugt, die schematisch in Figur 6 dargestellt ist. Die Vorrichtung besteht aus einer Quelle 1 für neutrale Sauerstoffatome, einem Verbindungsrohr 2, einer Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome, einem Rohr 4 für die teilweise Ionisierung gasförmiger Moleküle und Atome, einem Hochfrequenzgenerator 5, einem Vakuumbehälter 6 und einer Vorrichtung 7 zum Vorschub eines künstlichen Gefäßes. Ein künstliches Gefäß 8 ist auf dem Rohr 4 angeordnet. Ein Vakuumsystem wird mit einer Vakuumpumpe 9 gepumpt, die für einen Gasfluss von der Quelle 1 für die Atome durch die Einheit 3 zum Verändern des Flusses entlang dem Rohr 6 und dem künstlichen Gefäß 8 zur Pumpe 9 sorgt.

[0030] Die Quelle 1 für Sauerstoffatome kann eine beliebige Vorrichtung sein, die für eine 5/12 österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15

Herstellung von mindestens 1020 Atomen pro Sekunde sorgt. Die Quelle für die Sauerstoffatome lässt sich aus jedem beliebigen Material hersteilen, das kein Oxid produziert, wenn es auf über 1000*Ό erwärmt wird, z.B. Gold, Platin oder ein anderes Metall; es kann auch ein keramisches Material sein, das in einer sauerstoffhaltigen Atmosphäre hochtemperaturbeständig ist. Die Quelle 1 für Sauerstoffatome kann auch eine Gasentladungsquelle sein, die eine Produktion von mindestens 1020 Atomen pro Sekunde ergibt, beispielsweise eine Hochdrucklichtbogenoder Niederdruckgasentladungsquelle.

[0031] Das Verbindungsrohr 2 zwischen der Quelle 1 für Sauerstoffatome und der Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome ist aus einem Material hergestellt, das mindestens 1 % Sauerstoffatome durchlässt, was bedeutet, dass die Atomdichte am Auslass des Rohrs 2 zur Einheit 3 zum Verändern des Flusses der Atome höchstens 100-mal niedriger als an der Quelle 1 ist. Das Verbindungsrohr 2 ist vorzugsweise so ausgebildet, dass es mehr als 10 % der Atome von der Quelle 1 zur Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome durchlässt. In der Ausführungsform ist das Verbindungsrohr 2 ein Quarzrohr mit einer Länge von 30 mm und einem Innendurchmesser von 6 mm.

[0032] Die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome ist aus einem beliebigen Material mit einem hohen Oberflächenassoziationskoeffizienten für Sauerstoffatome zu Molekülen hergestellt. In der Ausführungsform ist die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome aus OFHC-Kupfer hergestellt. Die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome hat in der Ausführungsform eine Länge von 50 mm und einen Durchmesser von 20 mm.

[0033] Der Zufluss von Sauerstoffatomen in das Rohr 4 für die teilweise Ionisierung gasförmiger Moleküle und Atome lässt sich durch Verändern des Abstands zwischen dem Auslass des Verbindungsrohrs 2 und dem Einlass des Rohrs 4 für eine Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome einstellen. Wenn das Rohr 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome eng in dem Verbindungsrohr 2 sitzt, ermöglicht die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome die Permeation aller Sauerstoffatome. Im entgegengesetzten Extremfall, bei dem das Rohr 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome am weitesten von dem Verbindungsrohr 2 entfernt ist, lässt die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome nur einen vernachlässigbaren Anteil der Sauerstoffatome durch, die in die Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome durch das Verbindungsrohr 2 eintreten.

[0034] Das Rohr 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome wird aus einem Dielektrikum hergestellt, das ein guter Permeator für neutrale Sauerstoffatome ist. In der Ausführungsform ist das Rohr 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome ein Quarzrohr mit einer Länge von 30 cm und einem Außendurchmesser von 5 mm. Ein Teil des Rohrs befindet sich in einem Hochfrequenz-Elektromagnetfeld, das durch den Hochfrequenzgenerator 5 erzeugt wird. Typischerweise arbeitet der Hochfrequenzgenerator 5 im Impulsbetrieb. Jeder Generator mit einer Frequenz von mehr als 10 kHz kann verwendet werden. Die vorliegende Ausführungsform arbeitet mit einem Funkfrequenzgenerator mit einer Frequenz von 13,56 MHz. Dieser Hochfrequenzgenerator 4 sorgt für das Auftreten einer pulsierenden Entladung innerhalb des Rohrs 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome, wodurch eine geeignete lonenkonzentration, mit der das künstliche Gefäß 8 behandelt wird, sichergestellt ist.

[0035] Ein angemessener Fluss neutraler Sauerstoffatome sowie molekularer und atomarer Sauerstoffionen sollte am Auslass des Rohrs 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome sichergestellt werden, auf dem das künstliche Gefäß 8 angeordnet ist. Der angemessene Fluss neutraler Sauerstoffatome am Auslass des Rohrs 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome wird durch eine geeignete Quelle 1 für Sauerstoffatome und eine entsprechende Anpassung der Einheit 3 zum Verändern des Flusses neutraler Sauerstoffatome erreicht, wobei ein angemessener Fluss molekularer und atomarer Sauerstoffionen am Auslass des Rohrs 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome durch eine entsprechende Leistung des Hochfrequenzgenerators und die Länge und Dauer der Impulse erreicht wird. 6/12 österreichisches Patentamt AT513 072B1 2014-02-15 [0036] Das künstliche Gefäß 8 wird entlang dem Rohr 4 für die Teilionisierung gasförmiger Moleküle und Atome mittels einer Führung 7 so verschoben, dass die erforderliche Dosis neutraler Sauerstoffatome und molekularer und atomarer Sauerstoffatome bei einem ausgewählten Fluss neutraler Sauerstoffatome sowie molekularer und atomarer Sauerstoffionen für eine optimale Behandlung der Innenfläche des künstlichen Gefäßes 8 erreicht wird.

[0037] Der angemessene Fluss aller gasförmigen Atome und Moleküle wird durch eine Vakuumpumpe 9 erreicht. Der Enddruck der Vakuumpumpe muss unter 100 mbar, vorzugsweise unter 0,01 mbar liegen, wodurch ein vernachlässigbarer Einfluss einer verbleibenden Atmosphäre sichergestellt ist. Die Fördergeschwindigkeit der Pumpe sollte größer als 3 m3/h, vorzugsweise größer als 16 m3/h, sein. 7/12

Claims (4)

1. österreichisches pstentamt AT513 072 B1 2014-02-15 Patentansprüche 1. Verfahren zur Behandlung biomedizinischer Implantate zur Verbesserung deren antithrom-bogener Eigenschaften, wobei die Implantate aus PET-Polymeren hergestellt sind, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat mit einem Gemisch aus neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen beaufschlagt wird, wobei die impulsweise Beaufschlagung mit einem Gemisch aus neutralen Sauerstoffatomen und positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen so erfolgt, dass bei jedem Einzelimpuls die Dosis neutraler Sauerstoffatome im Bereich von 1022 m-2 bis 1026 m-2, die Dosis geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen im Bereich von 1017 m'2 bis 1021 rrf2, und das Intervall zwischen den einzelnen Impulsen im Bereich von 10 s bis 300 s, vorzugsweise 60 s bis 150 s, liegt und der Zufluss neutraler Sauerstoffatome und positiv geladener, molekularer und atomarer Sauerstoffionen zur Oberfläche eines Implantates annähernd gleichmäßig ist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur biomedizinischer Implantate während der Behandlung niedriger als 170Ό, vorzugsweise niedriger als 75°C, ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kinetische Energie der positiv geladenen, molekularen und atomaren Sauerstoffionen an der Oberfläche von Implantaten im Bereich von 1 eV bis 100 eV, vorzugsweise 10 eV bis 30 eV, liegt. Hierzu
4. 4 Blatt Zeichnungen 8/12