AT502628A1 - Verwendung von propolis zur herstellung eines medikaments - Google Patents

Description

  Die Erfindung betrifft die Verwendung von Propolis zur Herstellung eines Medikaments gemäss den Ansprüchen 1, 2 bzw. 3.
Bakterielle und virale Infektionen werden üblicherweise mit Antibiotika oder antiviralen Substanzen bzw. Virostatika behandelt, wobei derartige Reinwirkstoffe bzw. Reinsubstanzen nur zur Behandlung von bereits aufgetretenen Symptomen verwendet werden. Eine dauerhafte Behandlung mit Antibiotika oder Virostatika über längere Zeiträume ist jedoch nur sehr eingeschränkt möglich, in manchen Fällen sogar kontraindiziert und gesundheitsgefährdend, da es zur Ausbildung von resistenten Stämmen kommt.
Eine prophylaktische, präventive bzw. vorbeugende Anwendung zum Erhalt der Gesundheit und um den Ausbruch einer Erkrankung zu verhindern, ist mit Reinwirkstoffen bzw. Reinsubstanzen, z.B.

   Antibiotika oder Virostatika, nicht möglich.
Propolis wird von Bienen aus Knospen und teilweise aus der Rinde verschiedener Bäume (hauptsächlich Birken, Buchen, Erlen, Fichten, Pappeln, Rosskastanien und Ulmen) gewonnen. Es handelt sich um ein Kittharz, das beim Bau des Bienenstocks zum Abdichten verwendet wird. Propolis setzt sich im wesentlichen aus 55% Naturharz und Pollenbalsam, 30% Wachs, 10% ölen und 5% Pollen zusammen.
Der Einsatz von Propolis als antibakterielles oder antivirales Mittel, beispielsweise zur Behandlung von bereits ausgebrochenen, durch Herpes- oder Papilloma-Viren (HPV) hervorgerufenen, Erkrankungen ist bekannt.
Harish et al. (Harish Z., Rubinstein A., Golodner M., Elmaliah M., Mizrachi Y.: Suppression of HIV-1 Replication by Propolis and its immunoregulatory effects. Drugs Exptl.

   Clin Res. 1997 XXIII(2): 89-96) zeigen, dass Propolis die HIV-1 Infektion, Replikation und Ausbreitung in vitro signifikant hemmt und gleichzeitig die Immunantwort von Lymphozyten HIV-1 infizierter Patienten in vitro deutlich verbessert.
Ebenso Gekker et al. (Gekker G, Hu S, Spivak M, Lokensgard JR, Peterson PK: Anti-HIV-1 activity of propolis in CD4(+) lymphocyte and microglial cell cultures J Ethnopharmacol. 2005 Jul 18), die zeigten, dass die HIV 1 Virus Expression durch Propolis unterschiedlicher geographischer Herkunft gehemmt wird.
Vynograd et al. (Vynograd N, Vynograd I, Sosnowski Z: A comparative multi-centre study of the efficacy of propolis, acyclovir and placebo in the treatment of genital herpes (HSV). Phytomedicine 2000 Mar; 7(1):1-6) beschreiben eine deutlich höhere Wirksamkeit von Propolis im Vergleich zu Acyclovir bei der Behandlung von Herpes genitalis-Läsionen.

   Auch konnte in Testreihen gegenüber Rhinoviren eine deutliche antivirale Wirksamkeit von methanolischen und wässrigen Propolislösungen festgestellt werden. Allerdings bleiben die genauen Wirkmechanismen noch abzuklären (Langer E, Schilcher H: Qualität und Wirkungen von Propolis bzw. Propoliszubereitungen. Deutsche Apotheker Zeitung 1999; 37: 3447-3458).
Kujumgiev et al. (Kujumgiev A, et al.: Antibacterial, antifungal and antiviral activity of propolis of different geographic origin. J Ethnopharmacol 1999; 64(3):235-40) beschreiben einen antiviralen Effekt gegen bestimmte Influenza- Virusstämme.
Vynograd et al. (Vynograd N, Vynograd I, Sosnowski Z: A comparative multi-centre study of the efficacy of propolis, acyclovir and placebo in the treatment of genital herpes (HSV).

   Phytomedicine. 2000 Mar;7(1):1-6) zeigten einen eindeutigen Effekt auf HSV-2 Erkrankungen durch lokale Applikation von Propolis.
Ausserdem existiert eine Studie, die den zytotoxischen Effekt eines PropolisInhaltsstoffs auf bestimmte Krebszellen nachweist - unter anderem auch solche, die durch HPV 18 entartet sind (Su ZZ, Lin J, Prewett M, Goldstein Nl, Fisher PB.Apoptosis mediates the selective toxicity of caffeic acid phenethyl ester (CAPE) toward oncogenetransformed rat embryo fibroblast cells. Anticancer Res. 1995 Sep-Oct;15(5B):1841-8).
Ausserdem ist es bekannt, dass eine wässrige Propolis-Lösung zur Vaginalspülung gegen Vaginitis einsetzbar ist.
In der US 5,576,005 wird der Einsatz von Propolis zur Entfernung von Warzen verschiedener Art beschrieben, beispielsweise verrucea vulgäres, verrucea plantares, condylomata und verrucae planae.

   Die Behandlung erfolgt durch topische Applikation.
Weiters sind z.B. Propolis-Salben (Binex) bekannt, die antiviral gegen von Papilloma-Viren (HPV) verursachte Warzen, sogenannten Condylomata, wirken. Die Applikation erfolgt topisch durch Betupfen der Warzen mittels eines Wattestäbchens.
Das Humane Papilloma Virus (HPV) kann eine initiale Änderung im Proliferationsverhalten von Plattenepithelien hervorrufen. Infolge kleinster Läsionen der äusseren Homschicht dringt das Virus bei einer Kontaktinfektion vermutlich durch Endozytose in die basale Hautschicht der undifferenzierten Epithelzellen ein. Durch diese Infektion werden Expression und Vermehrung viraler Proteine in den Basalzellen initiiert. Das virale Gen E6, welches das gleichnamige Protein E6 kodiert, wird mit Zunahme der Differenzierung der Epithelzellen vermehrt produziert.

   Dieses bindet und inaktiviert das zelluläre Suppressor-Protein p53 und führt dazu, dass die Wachstumshemmung in den HPV befallenen Zellen ausbleibt (Gross, G. E., Barrasso, R., (1997) Human Papilloma Virus infection. Ullstein Mosby, Wiesbaden), es kommt so z.B. zu einer benignen Hyperplasie der Epidermis mit Akanthose (erhöhte Anzahl von Keratinozyten und ..
Verdickung des Stratum spinosum der Epidermis), Hyperkeratose (Verdickung der Homschicht der Haut) sowie Papillomatose (Warzenbildung etc. ).
Propolis wird derzeit hauptsächlich zur Behandlung von bereits ausgebrochenen Infektionen bzw.

   Krankheiten eingesetzt, beispielsweise wird eine bereits ausgebildete Warze oder eine Fieberblase mit Propolis behandelt.
Es wäre jedoch wünschenswert, dass der Ausbruch einer noch latenten Krankheit gänzlich verhindert bzw. derart abgeschwächt wird, dass nach Möglichkeit keine klinisch fassbaren Symptome bzw.

   Manifestationen auftreten.
Latenz (von latent: verborgen, versteckt, gebunden, ohne Symptome verlaufend) ist dabei definiert als das zeitweise Verborgensein einer Krankheit im Sinne einer symptomfreien Zeitspanne, d.h. vom Beginn der Krankheit z.B. durch Eintritt eines infektiösen Erregers oder Einwirkung einer toxischen Noxe an bis zum tatsächlichen Auftreten der ersten Symptome bzw. klinisch fassbarer Manifestation wie z.B. einer Warze.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, einen Stoff zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. einer Applikation zur Prophylaxe gegen Zellentartungen jeder Art, insbesondere bei humanen Haut- bzw. Schleimhautzellen, vorzusehen.

   Die Zellentartungen können gutartig oder bösartig sein.
Weiters ist es Aufgabe der Erfindung, einen Stoff zur Herstellung eines Arzneimittels oder Applikationsformen zur Prophylaxe gegen durch Papilloma-Viren hervorgerufene Virusinfektion zu schaffen vorzusehen sowie zur Prophylaxe gegen Warzen.
Diese Aufgaben werden durch die Merkmale des Anspruches 1 bzw. 2 bzw. 3 gelöst.
Insbesondere wünschenswert ist gemäss Anspruch 2 die vorbeugende Behandlung bzw. die Prophylaxe gegen durch HPV (Humane Papilloma Viren) hervorgerufene Ausbrüche.

   HPV-Viren bewirken, wie oben beschrieben, Zellentartungen, die sich in weiterer Folge zu Tumoren entwickeln können, sowie die Ausbildung von Warzen.
Insbesondere die HPV-Stämme 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42. 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 und/oder 68 sind beachtlich und führen zu Zellentartungen.
Viren können sich nur innerhalb von Zellen vermehren, da sie auf den Replikationszyklus der zelleigenen DNA angewiesen sind. Sie erkennen ihre spezifischen ""
Zielzellen durch Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Papilloma Viren dringen durch Mikroläsionen in das Gewebe ein und infizieren dort nur die Basalzellen.

   Hierbei bleiben die Proteine der Virushülle auf der Zelloberfläche zurück oder werden in der Zelle abgebaut. Nach der Erstinfektion verbleibt das Virus über einen längeren Zeitraum in der Zelle. Die infizierte Zelle enthält zwar die Virusgene, aber es werden keine Viren gebildet und somit keine Virusgene exprimiert. Diese als "latente Infektion" bezeichnete, klinisch nicht relevante Phase kann Monate bis Jahre andauern.
Der Infektionszyklus von HPV stellt sich wie folgt dar: a) Erstinfektion einer humanen Zelle durch HPV. b) Latente Infektion. Die Erbinformation wird von der Mutterzelle an die Tochterzelle übertragen. Der Wirt ist Virusträger. c) Aktive Infektion mit klinischer Relevanz. Es erfolgt die Virusvermehrung durch Replikation der viralen DNA und Produktion der Kapsidproteine L1 und L2.

   Im letzten Stadium erfolgt die Freisetzung des Virus mit Neuinfektion der benachbarten Zellen. Die Anzahl der infizierten Zellen wird erhöht und die Wahrscheinlichkeit einer möglichen Integration der viralen DNA in chromosomale DNA vergrössert. d) Integration und Bildung von Präkanzerosen.
Bei Propolis, einem Naturgemisch aus Wachsen, Harzen, ätherischen ölen und Flavonoiden, treten vorteilhafterweise auch bei dauerhafter Anwendung keinerlei Resistenzen auf, weswegen im Unterschied zu Antibiotika eine vorbeugende Einnahme möglich wird.
In einem stabilen vaginalen Milieu koexistieren beispielsweise geringe Mengen pathogener Keime mit symbiontischen Lactobacillae in einem Gleichgewicht, das quantitativ und qualitativ von letzterem dominiert wird.

   Ziel der Behandlung einer pathogen überwucherten Vaginalflora sollte also nicht ausschliesslich die Degeneration des pathologischen Keims, sondern die Regeneration der Mikroflora zugunsten des Lactobacillus sein. Die Therapie mit Antibiotika zeichnet sich durch eine nicht unwesentliche Rezidivrate, Resistenzbildungen sowie arzneimittelspezifische Nebenwirkungen wie z.B. Durchfall, Pilzinfektionen etc. aus. Die Rezidive sind unter anderem darauf zurückzuführen, dass unter Antibiotikatherapie durch unselektive Zerstörung aller Keime (natürlich stark abhängig vom Wirkspektrum der verabreichten Antibiotika) die physiologischen Verhältnisse und damit auch eine stabile Vaginalflora nicht wieder etabliert werden kann.

   Unter Propolisapplikation treten keine resistenten Formen auf, da sich die Dauer der Lag-phase (Lag-Phase entspricht der Zeitspanne, die für eine Enzymbildung benötigt wird) auch nach mehrmaliger Applikation nicht ändert. Ausserdem hemmen insbesondere Hydroxyzimtsäurederivate als lonophore reversibel die Motilität der Bakterien und verhindern daher effizient die Entstehung von Infektionen.
Darüber hinaus beeinflusst Propolis die Cytoplasmamembran und die bakterielle Zellwand durch Reduktion des Membranpotentials und damit erhöhter Permeabilität und verursacht daher eine partielle Bakteriolyse.
Die Propoliskomponente Propol - ein phenolisches Antioxidans - verbessert die Fähigkeit von Zellen,

   oxidativen Stress zu kompensieren und die Apoptose von Makrophagen zu verhindern und soll daher einen deutlichen Anteil an den antiinflammatorischen und antioxidativen Eigenschaften von Propolis haben.
Propolis verlangsamt die Virenvermehrung derart stark, dass das Immunsystem mit ihnen allein fertig werden kann. Das Immunsystem wird durch den Einsatz von Propolis nicht zerstört bzw. dauerhaft geschädigt, sodass ein vollständiger Zusammenbruch des Immunsystems, wie dies beim Einsatz von Antibiotika der Fall sein kann, nicht befürchtet werden muss.
Im Zuge von Vaginalinfektionen werden Patientinnen unter anderem solitär mit Propolislösungen behandelt.

   Als Nebenbefund konnte beobachtet werden, dass durch die Applikation von Propolis in Form von Spülungen oder Gel auch eine Befundbesserung des zytologischen Zellbildes des Cervixepithels (verifiziert durch den sogenannten PAPTest) erreicht werden konnte. Dies wird einerseits auf die Beseitigung der, bei einem Teil dieser Patientinnen vorliegenden vaginalen Infektionen (bakterieller oder mykotischer Genese) zurückgeführt, zum anderen auf einen mögliche Replikationsverlangsamung von im Übergangsepithel ansässigen HPV Stämmen. Gewissen HPV Stämmen wird ja eine ursächliche Rolle in der Verschlechterung des zytologischen Zellbildes der Cervix und damit auf lange Sicht auch eine mögliche Beteiligung an der Genese des Muttermundkrebs zugeschrieben.

   Dies bestätigte sich durch die Tatsache, dass auch bei Patientinnen mit intermediärem Zellbild (PAP III oder PAP III D), die Propolis als regelmässige Prophylaxe vor Infektionen (nach Schwimmbad oder Saunabesuch) anwandten, wiederholt eine Befundverbesserung beobachtet werden konnte.
Um prophylaktisch besonders wirkungsvoll zu sein, wird Propolis vorteilhafterweise in einer der folgenden Applikationsformen verabreicht:
- gelöst in marktüblicher alkoholischer oder alkoholfreier Trägerlösung
- flüssig oder auf Gelbasis - obige Zubereitung in Applikationshilfen
- als Bestandteil von Suppositorien
- als Bestandteil von Globuli
- in vorpräparierten Tampons
- als Bestandteil von Salben- oder Cremen
- als Tropfen oder Mundwasser
Folgende konkrete Anwendungsbeispiele sind möglich:
1.

   Prophylaktische Applikation von 20ml einer Propolis-Spülung oder 10ml eines Propolis-Gels (0,1 bis 10 Gew% bezogen auf die Gesamtmasse der Spülung oder des Gels) in die Scheide 1-2 Mal pro Woche.
2. Prophylaktische Applikation eines in 0,1 bis 10 Gew% Propolislösung getränkten und gegebenenfalls getrockneten Tampons vor einem Schwimmbad- oder Saunabesuch.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verwendung von Propolis zur Herstellung eines Medikaments bzw. einer Applikation zur Prophylaxe bzw. für die vorbeugende präventive bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung von Zellentartungen, insbesondere von Haut- und Schleimhautzellen.

1. Verwendung von Propolis zur Herstellung eines Medikaments bzw. einer Applikation für die vorbeugende präventive bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung von Zellentartungen, insbesondere von Haut- und Schleimhautzellen.

2. Verwendung von Propolis, insbesondere nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikamentes bzw. einer Applikationsform zur Prophylaxe bzw. für die vorbeugende, präventive bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs bzw. einer klinisch fassbaren Manifestation einer durch Humane Papilloma Viren, insbesondere der Stämme 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 und/oder 68, hervorgerufenen, bis dato latenten, noch nicht klinisch manifestierten, Virusinfektion bzw. -erkrankung.

2. Verwendung von Propolis, insbesondere nach Anspruch 1 , zur Herstellung eines Medikamentes bzw. einer Applikationsform für die '-Vorbeugende, präventive zwr prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs bzw. einer klinisch fassbaren Manifestation einer durch Humane Papilloma Viren, insbesondere der Stämme 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67 und/oder 68, hervorgerufenen, bis dato latenten, noch nicht klinisch manifestierten, Virusinfektion bzw. -erkrankung.

3. Verwendung von Propolis, insbesondere nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung eines Medikaments bzw. einer Applikationsform zur Prophylaxe bzw. für die vorbeugende bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs bzw. einer klinischen Manifestation von verrucae vulgäres, verrucae plantares, condylomata und/oder verrucae planae.

3. Verwendung von Propolis, insbesondere nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung eines Medikaments bzw. einer Applikationsform für die vorbeugende bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs bzw. einer klinischen Manifestation von verrucae vulgäres, verrucae plantares, condylomata und/oder verrucae planae.

4. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe bzw. für die vorbeugende bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs einer, insbesondere durch Papilloma-Viren bzw. HPV hervorgerufenen, bis dato latenten, Virusinfektion bzw. erkrankung zur lokalen vaginalen Applikation, insbesondere Aufbringung auf die Epithelien.

4. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines Medikaments für die vorbeugende bzw. prophylaktische Anwendung bzw. Behandlung zur Verhinderung eines Ausbruchs einer, insbesondere durch PapillomaViren bzw. HPV hervorgerufenen, bis dato latenten, Virusinfektion bzw. -erkrankung zur lokalen vaginalen Applikation, insbesondere Aufbringung auf die Epithelien.

5. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gelöst in marktüblicher alkoholischer oder alkoholfreier, insbesondere wässriger, Trägerlösung, flüssig oder auf Gelbasis, in Applikationshilfen, als Bestandteil von Suppositorien, als Bestandteil von Globuli, in vorpräparierten, mit Propolis getränkten Tampons, als

NACHGEREICHT Spüllösungen, als Bestandteil von Salben- oder Cremen und/oder als Tropfen oder Mundwasser.

5. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gelöst in marktüblicher alkoholischer oder alkoholfreier, insbesondere wässriger, Trägerlösung, flüssig oder auf Gelbasis, in Applikationshilfen, als Bestandteil von Suppositorien, als Bestandteil von Globuli, in vorpräparierten, mit Propolis getränkten Tampons, als Spüllösungen, als Bestandteil von Salben- oder Cremen und/oder als Tropfen oder Mundwasser.*

6. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Propolis in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew%, insbesondere 0,5 bis 5 Gew%, bezogen auf die Gesamtmasse des Medikaments, vorliegt.

Wien, am 9. November 2005

Dr. <EMI ID=8.1> <EMI ID=8.1>

13267 re: österreichische Patentanmeldung A 1838/2005 Dr. Martin Imhof

Patentansprüche:

6. Verwendung von Propolis nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Propolis in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew%, insbesondere 0,5 bis 5 Gew%, bezogen auf die Gesamtmasse des Medikaments, vorliegt.

Wien, am 9. November 2006

NACHGEREICHT