AT501262A4 - Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes - Google Patents

Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes Download PDF

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AT501262A4 AT0009905A AT992005A AT501262A4 AT 501262 A4 AT501262 A4 AT 501262A4 AT 0009905 A AT0009905 A AT 0009905A AT 992005 A AT992005 A AT 992005A AT 501262 A4 AT501262 A4 AT 501262A4
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Description

1 Μ *· ·· • · · · · ; · · · · • ♦ · · · • · · ··.. ·· ·· ··
Verwendung Gallium (III) Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes 5 Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes.
Es ist bekannt, einfache Galliumsalze wie z.B. Gallium(lll)chlorid und Galliumnitrat zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen am Menschen 10 einzusetzen. So beschreibt Collery in US 4,596,710 die Verwendung von Galliumchlorid bei der Behandlung verschiedener humaner Tumore. In US 4,529,593 wird die Verwendung von unter anderem Galliumnitrat zur Behandlung von tumorassoziierter Hypercalcemie beschrieben. Auch die Behandlung von Tumorerkrankungen des Urothelialtraktes mit Galliumnitrat 15 ist in der Literatur beschrieben (Seligman et al, Proc. Annual Meeting Am. Soc. Oncol., 1991, 10, A534; Crawford et al. Urology, 1991, 38 355-357; Seidman et al. Cancer 1991, 68, 2561-2565). Bei Behandlung dieser Tumore wurde besonders auf die Kombination mit anderen Zytostatika wie z.B. Vinblastine und Ifosfamid (Einhorn et al., J. Clin. Oncol. 1994,12, 2271-20 2276; Dreicer et al. Cancer, 79, 1997) bzw. Galliumnitrat und 5-FU (McCaffrey, J. Clin. Oncol. 15, 1997, 2449-2455) zurückgegriffen Ein schwerwiegender Nachteil dieser kleinen anorganischen Verbindungen ist einerseits die nur sehr begrenzte Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation auf der einen Seite als auch die große Nephrotoxozität, die eine klinische 25 Anwendung am Menschen sehr erschweren (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Ural. Int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologie Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317-318). Daneben wurde bei der Anwendung von einfachen Galliumsalzen auch Gewichtsverlust, Pneumonie und 30 Leberschäden beobachtet (Hart et al, J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971). Daher wurde nach Alternativen zu den einfachen Galliumsalzen Galliumchlorid und Galliumnitrat gesucht. 2
Eine Verbindung, die die oben genannten Nachteile vermeidet, ist das Gallium-Maltolat, das sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet (Lawrence Bernstein, WO 93/09776) Diese Verbindung zeichnet sich durch 5 eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit aus.
Auch Gallium(lll)-Komp!exe mit Stickstoffhaltigen Liganden zeigen eine sehr viel höherer Lipophilie und verbesserter Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation und konnten in experimentellen Tiertumoren wie 10 Weichteilsarkomen ihre Antitumorwirkung zeigen (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. in: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). Die orale Applikation ist bei Galliumverbindungen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen besonders wünschenswert, da diese Verbindungen 15 aufgrund des Mechanismus Ribonukleotid-Reduktase-Inhibition nach Möglichkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum gegeben werden sollten.
In der WO 02/074304 wird die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen mit 20 Stickstoffhaltigen Liganden in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Zytostatika wie z.B. verschiedenen Platin(ll)-Kompiexen beschrieben. Überraschend hat sich nunmehr herausgestellt, dass Gallium(lll)-Komplexe 25 der allgemeinen Formel (I) auch ohne die Kombination mit weiteren zytotoxischen Verbindungen besonders zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes geeignet sind. Nach wie vor ist der Bedarf an wirksamen Arzneimitteln für diese Indikationen groß. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Gallium-Komplexe der allgemeinen 30 Formel (I) bei der Behandlung dieser Krebserkrankungen eine große Aktivität besitzen.
Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tumoren des Urothelialtraktes zu behandeln.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der 5 allgemeinen Formel (I) 10 ?
-R
^Ga R—0^ ^0—R
iY (I)
worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der 15 allgemeinen Formel (II) bis (VII): i2 Ri-p (II), —R1-NH* (III), —Rf-N—i I R3 I r3 I R3 20 worin
Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C8 - Ci4 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön- 25 nen, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - Ce- Cycloalkyl, C3 - C8-Cycloalkenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C8 - C14 -Ringsystem, oder ein Hetero-30 cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; ·· ···· ·· • · · · · • · · · · ' • · · · ! ! • · · · · · ·· ·· · • · · • ···· • · 4 und Ri und R2, oder Ri und R3i oder R2 und R3 einen Heterocycius bilden können, der gegebenenfalls weitere StickstofFatome enthalten kann; 5 -R4-N (V), —R4-NH+ (VI), und —R4-N—θ' (VII) Re I5 Rs worin 10 R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten 15 kann; i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; 20 Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Ci - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und 25 physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocycius für Ri ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocycius mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist. 30 In einer bevorzugten AusfDhaingsfbrm ist Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - Ce -Cycloal-kylen, C3 - Ce -Cycloalkenylen, C2-Ce -Alkenylen, Ce - C14 - Arylen oder ein Heterocycius, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und ·· ·· ·· ···· ·*. ! • · · · • · · 5 R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - Ce- Cycloalkyl, C3 - C6-Cycloalkenyl, C2-Cio-Alkenyl, C6-Ci4-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff. 5 Ri ist bevorzugt:
Ci - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere Ci - C3 -Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen; C2 - C5 -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 -C3 -Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen; 10 C3 - C6 -Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen, insbeson dere C3- C4-Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen; C3- Ce-Cycloalkenylen, insbesondere C5- C6-Cycloalkenylen, wie Cyc-lopentenylen oder Cyclohexenylen;
Ce - Cio-Arylen, insbesondere Benzylen. 15 R2 und R3 sind bevorzugt
Ci - Ce -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere Ci - C3 -Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl; C^- Ce-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere C2 - C3-Alkenyl, wie 20 Ethenyl oder Propenyl; C3- Ce-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere C*-Ce-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl; C3 - Ce-Cycloalkenyl, insbesondere C5- Ce-Cycloalkenyl, wie Cyclopen-tenyl oder Cyclohexenyl; 25 C6 - Cio-Aryl, insbesondere Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und Rs einen aromatischen Ring. 30 Ri, R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch:
Hydroxyl, Amino, -S03H, Halogen, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-Ce-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkylen, Ci-C4-Alkylmer- ···♦ • ' ·· ·· > · · ·
• · • · · • ···· • · 6 capto, Ci-C4-Alkylmercapto-Ci-C4-alkylen, Formyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cr C4-Alkoxycarbonyl-Ci-C4-alkylen, Di-Ci-C4-alkyl-amino, Di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkylen, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl-Ci-C4-alkylen.
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VIII) und (IX) 10 15
ausgewählt, wobei R2, R3 wie oben definiert, 20
Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, p 0 bis 4, m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind. 25 Ferner können, felis p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten Re einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Re ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für Ri, R2 und/oder R3.
Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (X) und (XI) 30 ·» ···· 4 • · • ···· 7 5
ausgewählt, wobei 10 R2, R3. Re. P. m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (XII) und (XIII) _ 15
20 ausgewählt, wobei R2, R3, R6, p, m, m' wie oben definiert sind. 25 Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln (XIV) und (XV)
(XV). (XIV), 30 wobei
Re Rr 5 q r n » · · · • · · · • · · · • · · ·
8 wie oben, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, 0 bis 3, 0 bis 2, und 0 bis 2, insbesondere 1 sind, 10
15 ausgewählt.
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten Re 20 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln (XVI) und (XVII)
(XVI), 25 wobei
Re, Rr, q Γι n wie oben definiert sind, 30 (XVII)
5 ausgewählt.
Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln (XIII)
Re, R?, q, r, n 20 wie oben definiert sind, 25 ausgewählt.
30 In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor. • Φ • · • · • ♦ • · ·♦ • · • · • · ···· ♦· • · ♦ · • · • · • · • · · 4 ···· • · 10
Besonders bevorzugt sind q und r = 0 in den Gruppen der Formeln (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) und (XIX).
Ganz besonders bevorzugt ist R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe 5 der Formel (XV) und q = 0.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen der allg. Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes. 10
Bei den Tumoren des Urothelialtraktes, die für Behandlung durch einen Galliumkomplex der allgemeinen Formel (I) geeignet sind, kann es sich beispielsweise um Nierenkarzinome, Nierenbeckenkarzinome, Karzinome des Urether, Prostatakarzinome, Blasenkarzinome, sowie Metastasen dieser 15 Tumorentitäten in anderen Organen handeln. Auch Hodentumore und Tumore des Penis können durch den erfindungsgemäßen Galliumkomplex behandelt werden.
Zur Behandlung der vorstehend genannten Krebserkrankungen wird der 20 Gallium-Komplex der Fromel (I) besonders bevorzugt peroral, aber auch intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch perorale Applikation. 25 Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in jeder geeigneten Formulierung durchgeführt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. 30 Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein ·· ·· z · · < μ ···· .·*,; • · · · ·: 11
Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein. 5 Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält 10 vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, 15 z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem geeigneten Arzneimittel kann, wenn sie in Einheitsdosen durchgeführt wird und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt ist, mit etwa 0,1 bis 3000 20 mg, bevorzugt 10 bis 2000 mg und insbesondere 30 bis 1500 mg Wirkstoff erfolgen. Der Wirkstoff kann einmalig verabreicht werden, ab®" auch kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. 25 Die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem Arzneimittel kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem 30 Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die ♦ ···· ·· 12
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur 5 einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart von Gallium(lll)-Komplexen kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen. 10
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in Form von Arzneimitteln erfolgen, die in der Regel den Gallium(lll)-Komplex und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfassen, 15 die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die 20 Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche 25 Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und 30 Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ♦ · « · · · ♦ ·« ·· ·· ·
13 können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. 5 Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. 10 Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; 15 Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöi und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder 20 Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und
Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komp!exen in Mischung 25 mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben 30 Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. 14 Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, 5 Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. 10 Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiele
Die Aktivität von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes wurde im Rahmen einer klinischen Studie der Phase I 15 untersucht.
Im Rahmen dieser Studie erhielten die Patienten an 14 aufeinander folgenden Tagen den Wirkstoff Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) in Form von Magensaft resistenten Tabletten. Danach wurden die Patienten 14 Tage lang beobachtet. Danach wurde bei Ansprechen des Tumors der 20 Applikationszyklus wiederholt.
Es wurden die folgenden Resultate erzielt:
Patient Diagnose Status bei Studienbeginn Dosis/Tag Ergebnis nach RECIST 1 Ort: Linke Niere, Histologie: Nephroma PD 30 mg/mz SD (9 Monate) 2 Ort: Linke Niere, Histologie: Nephroma SD 60 mg/m* PD ·· ···· ·· • ·♦·· • · 15 3 Ort: Niere, Histologie: Nierenzellkarzinom PD 120 mg/m2 SD (2 Monate) 4 Ort: Niere Histologie: Nephroma PD (Lymphknoten) 240 mg/m2 PR PD = Progressiv; SD = Stabi ; PR = Partielle Remission
Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) erwies sich im Rahmen dieser Studie als gut verträglich. Die Aktivität der Galliumverbindung in der Indikation 5 Nierentumor war in drei Patienten mit dokumentierter Progression bei Eintritt in die Studie in Form einer Stabilisierung in zwei Fällen bzw. einer partiellen Remission in einem Fall zu beobachten. Ein Patient war dabei über einen Zeitraum von 36 Wochen stabil (Patient 1). 10 15 20 25

Claims (31)

  1. • · ·· ·· ···· · · · • ·· ·· · · · · · • ·· ·· · · · ··· • ·· ·· ·· · · ···· ······· · · · ·· ·· ·· · · · · 16 Patentansprüche Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) Cj>—R ^Ga R—>0—R i+ iY ” (I) worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): R2 —Rf-N Ί R3 (II). ?\ —RpNH I r3 R2 (III). -R-pN—θ' (IV), Ra worin Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - Ce -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalke-nylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem oder ein Hetero-cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloal-kenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C8 - Cm -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; • · V ···· • · • · • · • · 17 -R4-N—0 (VII) Rs -fVN (V), —R4-NH+ (VI), und * H 5 worin R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und 10 R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; 15 oder i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; 20 Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Ci - Ce -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und 25 physiologisch verträgliche Additionssalze davon, zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Urothelialtraktes. 30 2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p • · ist, wobei • · ·· ·· · · · · 18 Re P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 5
  2. 3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 10 H+^R2 ir* ist, wobei (R6)p 15 R6 P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind.
  3. 4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 20 ΧΛ°- Ra (Re)P 25 ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind.
  4. 5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist.
  5. 6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  6. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  7. 8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. ·· ·· ·ι • · · · · • · · · · • · · · · 20
  8. 9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
  9. 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 10 15 20
    ist, wobei Re q r n Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 0 bis 3, 0 bis 2, und 0 bis 2 sind.
  10. 11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    25 ist, wobei Re q r n Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 0 bis 3, 0 bis 2, und 0 bis 2 sind.
  11. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    30 ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·♦ *· ·· ···· ·· • · • · • · • # • · • · · • ··♦· 21 ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 5 q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind.
  12. 13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, 10 wobei n gleich 1 ist.
  13. 14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20 R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 25
  14. 15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    30 ist.
  15. 16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R N. ·«·· ·· · • ·
    • · 22 ♦ · · · · • · · · · · • t · φ ···· • · · · · • ·· · ist.
  16. 17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 5
    10 ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils 15 substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist.
  17. 18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 20
    ist.
  18. 19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 25
    ist.
  19. 20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (R7)q (Ry)q 30 Μ ·· t· • · · ♦ · · • · · · · · • · · · · · • · I · · · ·· ·· ·· 23 ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, 5 Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist.
  20. 21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    10 ist.
  21. 22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
  22. 23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist. 25
  23. 24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14,17 oder 20, wobei q gleich 0 ist.
  24. 25. Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) zur 30 Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes. ;,
  25. 26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Nierenkarzinomen. • « · • « · • · · • · · Φ·
    • · • · · • ψ··· 24
  26. 27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Nierenbeckenkarzinomen.
  27. 28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 -25 zur Behandlung von Prostatakarzinomen.
  28. 29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Blasenkarzinomen. 10
  29. 30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Tumoren des Urether.
  30. 31 .Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur 15 Behandlung von Metastasen eines Tumors urothelialen Ursprungs.
  31. 32. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 31. 20 25 30 Geänderte Patentansprüche Patentansprüche 1. (Geändert) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) rR ^Ga R—0^ >0-R i+ iY “ (I) worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): r2 *2 ?2 —Rf-N (ll)’ I + X -2- k I —R^N- 1 1 wcfon r3 1 R3 (IV), Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - Ce -Cycloalkylen, C3 - Ce -Cycloalkenylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem oder ein Hetero-cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, Cs - Ce- Cycloalkyl, C3 - Ce- Cycloalkenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; —R4-N (V)Rs worin R4-NH+IIRs (VI), und —R4-Ni-o" (VII) Rs R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und R4 und Rs zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; oder NACHGEREICHT i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, C3 - Ce -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und physiologisch verträgliche Additionssalze davon, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Urothelialtraktes. 2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p ist, wobei Re P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p ist, wobei Re P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p
    *··· ·· # · i ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind. 5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist. 6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind. I NACKCCr.EICHT | 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 11 .Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist. NAC! :GEr.EICHT 14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wohn R
    ist. 17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    * «··· ·· ·· ♦ • • · • · ft • · · • • ft« ·· • ft« ·· ♦ ist. • · ···· 19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 21 .Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist. 24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14,17 oder 20, wobei q gleich 0 ist. 25. (geändert) Verwendung von Tris-Hydroxychinoiinolato-Gallium (III) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes. 26. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nierenkarzinomon NACHGEREICHT ·#··
    • ··· · · • · · ···· • · · « ··#· ·· · • · ·· »e e • · · 27. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nierenbeckenkarzinomen. 28. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Prostatakarzinomen. 29. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Blasenkarzinomen. 30. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren des Urether. 31. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Metastasen eines Tumors urothelialen Ursprungs. 32. (gestrichen) NACHGEREICHT
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