AT413486B - Verwendung eines antikörpers gerichtet gegen lewis-antigene - Google Patents
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Description
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AT 413 486 B
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Antikörperpräparates, ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Krebspatienten sowie ein Verfahren zur Bestimmung oder Reduktion von Tumorzellen. 5 Der Rezeptor für epidermale Wachstumsfaktoren, genannt „epidermal growth factor" (EGF) Rezeptor, ist ein Plasmamembran-Glycoprotein mit Tyrosin-Kinase Aktivität, welche durch Bindung an einen Liganden, etwa von EGF oder von Heregulin, aktiviert wird. Durch die Bindung der Wachstumsfaktoren wird die Dimerisierung und die Trans- oder Autophosphorylierung des Rezeptors hervorgerufen und damit eine Signalkaskade zur Zellteilung in Gang gesetzt, io Nach Phosphorylierung wird die MAP-Kinase aktiviert. Diese Rezeptoren nehmen also als mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase) eine zentrale Stellung in der Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung ein. Die beiden Isoformen p42 und p44 der MAP-Kinase werden auch als erk1 und erk2 bezeichnet. 15 Die MAP-Kinase wird gerade von Tumorzellen unverhältnismäßig stark präsentiert, wodurch diese bzw. die EGF Rezeptoren als Tumor-assoziierte Antigene (TAA) gelten.
Tumor-assoziierte Antigene (TAA) sind oftmals Grundlage für die Entwicklung von immuntherapeutischen Mitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs. TAA sind Strukturen, die 20 bevorzugt auf der Zellmembran von Tumorzellen exprimiert sind, dadurch eine Unterscheidung zu nicht-malignem Gewebe ermöglichen und daher als Zielpunkte für diagnostische und therapeutische Anwendungen von spezifischen Antikörpern gesehen werden.
Das unkontrollierte Wachstums von Tumoren wird möglicherweise durch die Blockierung der 25 MAP-Kinase verhindert. Im Stand der Technik werden eine Reihe von Antikörpern beschrieben, die spezifisch an die MAP-Kinase bzw. an EGF-Rezeptoren binden können.
Die WO 02/33073 A1 betrifft einen modifizierten Antikörper, der als Agonist einsetzbar ist, indem man Teiloberflächenmoleküle bindet und dadurch ein Signal in der Zelle induziert. Dieser 30 Antikörper kann dadurch zur Behandlung von beispielsweise Krebs eingesetzt werden.
Die WO 01/70268 A1 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend beispielsweise Antikörper, die gegen ein bestimmtes ausgewähltes Antigen gerichtet sind, und ein Ar-gens, das im Zellzylus in der G2- bzw. M-Phase blockiert. 35
Die WO 89/11288 A1 offenbart die Isolierung von verschiedenen Wachstumsfaktoren bzw. Wachstumsinhibitoren, die in der Bildung von Metastasen eine Rolle spielen. Ferner werden in diesem Dokument Antikörper gegen den Wachstumsfaktor-Rezeptor offenbart, die die Bindung des Wachstumsfaktors an den Rezeptor inhibieren und dadurch einem weiteren Tumorwachs-40 tum entgegenwirken.
In der EP 0 359 282 A werden monoklonale Antikörper beschrieben, die an die extrazelluläre Domäne des menschlichen EGF-Rezeptors binden. Dadurch soll das Zellwachstum von Tumorzellen inhibiert werden. 45
Ein Antikörper gerichtet gegen den „Epidermal Growth Factor" Receptor-2 (HER-2) wurde auch in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt (Anticancer Drugs 2001,12 Suppl 4: S3-10).
Ein weiterer Antikörper, der an die Familie der EGF-Rezeptoren bindet, ist etwa in der so US 5,811,098 beschrieben, wobei dieser Antikörper spezifisch an den HER4, ein humaner Tyrosinkinase - Rezeptor, binden.
Die WO 96/40210 A beschreibt Chimäre oder humanisierte Varianten eines bestimmten anti-EGF-Rezeptor Antikörpers zur Inhibition des Tumorwachstums. 3
AT 413 486 B
Die Blockierung der MAP-Kinase durch bestimmte Antikörper, die gegen die extrazelluläre Domäne der EGF-Rezeptoren gerichtet sind, hat den Nachteil, dass nicht nur Tumorzellen angegriffen werden, sondern jede mitotisch aktivierte Zelle. 5 Die Behandlung von Krebspatienten umfasst nicht nur die Verhinderung des Tumorwachstums, vielmehr soll die Bildung von Metastasen über einen längeren Zeitraum hinweg verhindert werden. Dies könnte nach Behandlung des Primärtumors durch Operation und/oder erfolgter Chemotherapie (bzw. Radiotherapie) indiziert sein. Disseminierte Tumorzellen können sich im Ruhezustand befinden und sind durch die Chemotherapie (Radiotherapie) oft nicht angreifbar, io Ein derartig behandelter Patient befindet sich scheinbar in einem geheilten Zustand, welcher auch als „minimal residual disease“ beschrieben ist. Die ruhenden Tumorzellen haben ein Potential zu Metastasenbildung, wenn sie auch nach einem längeren Ruhezustand aufgrund eines Wachstumsstimulus zu metastasierenden Zellen werden. 15 Im Verlauf der Entdeckung und nachfolgenden Charakterisierung von verschiedensten TAA hat sich herausgestellt, dass diese wichtige Funktionen für Krebszellen haben. Sie ermöglichen den entarteten Zellen, charakteristische Eigenschaften für den malignen Phänotyp wie z.B. vermehrte Adhäsionsfähigkeit auszuüben, die für die Etablierung von Metastasen von großer Bedeutung sind. Allerdings können solche Antigene durchaus in bestimmten Stadien auch auf norma-20 len Zellen exprimiert sein, wo sie für normale Funktionen dieser Zellen verantwortlich sind. Ein Beispiel dafür ist das Lewis Y Kohlenhydratantigen, das auf der Mehrzahl der Tumoren epithelialen Ursprungs aufscheint, aber auch während der fötalen Entwicklung epithelialer Gewebe eine wichtige Rolle spielt. Es wurde gezeigt, dass die Expression dieses Antigens in Lungenkrebs stark mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist, da Lewis Y positive Krebszellen 25 offensichtlich ein höheres metastatisches Potential haben (N. Engl. J. Med. 327 (1992), 14).
In der EP 0 528 767 A ist die Verwendung eines humanisierten anti-Lewis Y-Antikörpers zur Behandlung von epithelialem Krebs beschrieben. 30 Unter den weiter bekannten Tumor-assoziierten Kohlenhydratstrukturen finden sich z.B. alle Lewis-Antigene, die verstärkt in vielen epithelialen Krebsarten exprimiert werden. Dazu gehören Lewis x-, Lewis b- und Lewis y-Strukturen, sowie sialylierte Lewis x-Strukturen. Andere Kohlenhydrat-Antigene sind GloboH-Strukturen, KH1, Tn-Antigen, TF-Antigen, das alpha-1,3-Galactosyl-Epitop (Elektrophoresis (1999), 20:362; Curr. Pharmaceutical Design (2000), 6:485, 35 Neoplasma (1996), 43:285).
Tumorzellen, die Sialyl-Lea oder Di-sialyl Lea exprimieren, können durch die Bindung an endothelialen Zellen mit Zelladhäsionsrezeptoren Metastasen bilden. Diese Bindung kann etwa gemäß der US 6121233 durch Inkubieren mit Kohlenhydratstrukturen, etwa mit Sialyl-Lea oder 40 Di-sialyl Lea unterbunden werden.
In ähnlicher Weise wird gemäß der EP 0 521 692 das Metastasenbildungspotential von Tumorzellen inhibiert, wobei ein Mimik verabreicht wird, ausgesucht aus der Gruppe von Monosialo-syl-Le I, Monosialosyl-Le II, Disialosyl-Le und Sialosyl Le. 45
Unter Verwendung verschiedener Tumorzellen konnte gezeigt werden, dass auch EGF-Rezeptoren ungewöhnliche Kohlenhydratstrukturen, also Kohlenhydrat-TAA, aufweisen, etwa den sialylierten Typ Lex/Y (Cancer Research 47, 2531-2536,1987). so Direkte therapeutische Anwendungen von Antikörpern gegen TAA beruhen auf passiven Immuntherapien, das heißt, ein spezifischer Antikörper wird systemisch in geeigneter Menge an Krebspatienten verabreicht und übt eine immuntherapeutische Wirkung aus. Die biologische Halbwertszeit solcher Agentien hängt von ihrer Struktur ab und ist begrenzt. Daher ist es notwendig, wiederholte Applikationen vorzunehmen. Das kann bei Verwendung von xenogenen 55 Antikörpern (z.B. murine monoklonale Antikörper, MAK) aber zu unerwünschten Immunreaktio- 4
AT 413 486 B nen führen, die eine mögliche therapeutische Wirkung neutralisieren und gefährliche Nebenwirkungen (anaphylaktische Reaktionen) bedingen können. Daher können solche Immuntherapeutika nur für eine begrenzte Zeit verabreicht werden. 5 Eine bessere Verträglichkeit wird durch Reduktion der xenogenen Strukturen des Antikörpers und dem Einbau von menschlichen Strukturen erzielt, beispielsweise mit Chimären oder humanisierten Antikörpern. Es werden auch Systeme zur Herstellung spezifischer humaner Antikörper entwickelt. So können bestimmte Zelllinien humane monoklonale Antikörper produzieren. io Die Erfindung stellt sich zur Aufgabe die Behandlung von Krebspatienten insofern zu verbessern, dass das Wachstum von Tumorzellen bzw. das Metastasenbildungspotential von Tumorzellen spezifisch unterdrückt wird.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch den Gegenstand der Ansprüche gelöst. 15
Erfindungsgemäß wird ein Antikörper gerichtet gegen Lewis-Antigene zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet, zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung zur Reduktion bzw. Inhibition des Wachstums von Tumorzellen und Inhibition von glykosilierten Tumorzell-Rezeptoren in einem Krebspatienten. Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft wei-20 ters die Behandlung von Chemotherapiekrebspatienten - das sind Patienten, die einer Chemotherapie unterzogen werden. Durch die Bindung der tumorspezifischen Antikörper an eine Tumorzelle, wird nicht nur die Tumorzell-Lyse möglich. Es werden auch sämtliche Funktionen der Tumorzelle, die über gylokosilierte Oberflächenrezeptoren ausgeübt werden, unterbunden. Eine Chemotherapie kann also in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verwendung we-25 sentlich effektiver die Zelle angreifen. Dies wird vor allem für die Indikation einer Chemotherapieresistenz vorgeschlagen. In diesem Fall haben Tumorzellen Abwehrmechanismen entwickelt, die durch Oberflächenrezeptoren vermittelt werden. Eine weitere Indikation ist die „minimal residual disease“, für die disseminierte Tumorzellen angegriffen werden sollen. 30 Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die Oberflächenrezeptoren einer Tumorzelle mit einer aberranten Glykosilierung gezielt über Antikörper gegen diese Glykosilierung funktionell blockiert werden können. Dies betrifft nicht nur einen bestimmten Oberflächenrezeptor, wie den EGF-Rezeptor oder Her-2/neu Rezeptor. Es werden gleichsam alle Tumor - spezifischen Rezeptoren, die durch die aberrante Glykosilierung charakterisiert sind, gleichzeitig 35 blockiert. Darunter sind etwa alle Rezeptoren der EGF-Rezeptorfamilie, der CD55 (791Tgp72/DAF - decay accelerating factor) - Rezeptor, der Transferrinrezeptor und das P-Glycoprotein. Die Tumorzelle wird damit aufgrund von verschiedenen Wirkmechanismen angegriffen. 40 Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Antikörper, die gegen eine aberrante Glykosilierung gerichtet sind, in funktioneller Weise an mehrer Rezeptoren der Familie der EGF-Rezeptoren binden und damit die Signalkaskade zur Induktion des Zellwachstums effektiv blockiert werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere die erk1 und erk2 - Isoformen der MAP-Kinase funktionell durch die erfindungsgemäß verwendeten Antikörper gebun-45 den werden können. Die Bindung der Wachstumsfaktoren an die Rezeptoren wurde dadurch verhindert bzw. reduziert. Diese Behandlung ist im Vergleich zur Immuntherapie mit Antikörpern gegen den proteinären extrazellulären Teil des EGF-Rezeptors spezifischer, da die ungewöhnlichen Tumor-assoziierten Kohlenhydratstrukturen auf EGF-Rezeptoren von normalen Zellen fehlen. Andererseits ist die Behandlung universeller, da gleichzeitig verschiedene Rezeptoren so mit gleicher aberranter Glykosilierung blockiert werden.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung wird erstmals ein Anti-Kohlenhydrat-Antikörper zur Immuntherapie und zur Inhibition von glykosilierten Tumorzell-Rezeptoren, insbesondere zur Verhinderung der mitogenen Stimulierung einer Krebszelle durch EGF oder Heregulin zur Ver-55 fügung gestellt. Dabei soll die Mitose von normalen Zellen weitgehend ungestört verlaufen und 5
AT 413 486 B entsprechende Nebenwirkungen verhindert werden. Die spezifische Bindung der Antikörper über eine Tumor-assoziierte Glykosilierung von Krebszellen an die Rezeptoren von Wachstumsfaktoren, blockiert deren Interaktion mit deren physiologischen Liganden und hemmt die Signaltransduktion durch diese Rezeptoren und damit das Zellwachstum. Diese Antikörper sind 5 also kompetitiv funktionell wirksam.
Gleichzeitig kann ein solcher Antikörper durch seine Wirkung innerhalb des humoralen und zellulären Immunsystems die Tumorzelle spezifisch angreifen. Tumorzellen, die den EGF-Rezeptor bzw. Rezeptoren der EGF-Rezeptor Familie exprimieren, werden erfindungsgemäß io spezifisch gebunden und können lysiert werden. Diese Funktionen des Antikörpers sind durch dessen ADCC- und CDC-Aktivität bestimmt (ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxiticy; CDC: complement dependent cytotoxicity), beides Aktivitäten, die mittels Standardtests bestimmt werden können. Mit diesen Funktionen hat die erfindungsgemäße Behandlung der Krebspatienten einen Vorteil gegenüber anderen kompetitiven Bindungspartnem, z.B. der im 15 Stand der Technik bekannten Kohlenhydrat-Mimiks, die natürlich keine Antikörper-Aktivitäten aufweisen.
Erfindungsgemäß können sowohl Antikörper-Präparate zur Anwendung kommen, deren Wirkstoff sowohl die Funktion der kompetitiven Bindung als auch der Tumor-Zelllyse besitzen. Ein 20 Präparat auf Basis eines modifizierten Antikörpers oder Antikörperderivates, der lediglich die MAP-Kinase blockiert und darüber hinaus keine lytische Aktivität hervorruft, etwa durch keine oder eine reduzierte CDC- und ADCC-Aktivität, beispielsweise weniger als 50%, kann zur pharmazeutischen und/oder diagnostischen Anwendung kommen. Auch wenn die Antikörper-Aktivitäten in diesem Präparat reduziert sind, kann eine besonders gute Wirkung erzielt werden, 25 wenn etwa durch eine Fragmentierung und/oder Derivatisierung die Halbwertszeit verlängert ist.
Ein mögliches Behandlungsziel ist die effektive Bindung und Reduktion von Tumorzellen, also Tumorgewebe oder Metastasen oder im Besonderen disseminierte Tumorzellen. Die Anzahl der in Blut, Knochenmark oder Organen detektierbaren Tumorzellen bzw. der Mikrometastasen soll 30 signifikant reduziert werden. Die Bildung von Metastasen soll verzögert, deren Wachstum zumindest verlangsamt werden. Damit kann die rückfallsfreie Lebensspanne und damit auch die Gesamtüberlebenszeit der Patienten durch die gezielte Immuntherapie verlängert werden.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung, insbesondere der Behandlung zur Reduktion 35 bzw. Inhibition des Wachstums von Tumorzellen und Inhibition von glykosilierten Tumorzell-Rezeptoren in einem Krebspatienten ist eine Blutwäsche möglich. Es können aber auch Körperflüssigkeiten oder Gewebe, wie Blut, Serum, Knochenmark, Haut oder andere Organe oder Organbestandteile, die von einem Spender stammen, der mit einem Risiko einer Krebserkrankung behaftet ist, vorsorglich mit dem Antikörper gerichtet gegen Lewis-Antigene ex vivo be-40 handelt werden. Ein mögliches Risiko einer Übertragung von Tumorzellen durch eine kontaminierte Spende wird minimiert.
Hochdosischemotherapiekrebspatienten - das sind Krebspatienten, die einer Hochdosischemotherapie unterzogen werden - sind oftmals Knochenmarkspender oder Spender von hämatoge-45 nen Stammzellen, die sie dann nach erfolgter Chemotherapie wieder zur Eigentherapie erhalten. Gerade dieses Material ist möglicherweise mit Tumorzellen kontaminiert und wird insbesondere für die erfindungsgemäße Behandlung herangezogen. Der Patient kann dann nach der Hochdosistherapie das erfindungsgemäß dekontaminierte Präparat erhalten. so Ein Präparat auf Basis einer Körperflüssigkeit oder Gewebe, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die ex vivo Behandlung der Körperflüssigkeit oder des Gewebes mit einem Antikörper gerichtet gegen Lewis-Antigene zur Bildung eines zellulären Immunkomplexes, und gegebenenfalls das Abtrennen des Immunkomplexes vorsieht. Das erhältliche Präparat hat ein wesentlich reduziertes Risiko eines Tumorzellgehalts bzw. ein reduziertes Metastase senbildungspotential und ist vor allem durch einen reduzierten Gehalt an Rezeptoren der 6
AT 413 486 B EGF-Rezeptor Familie gekennzeichnet.
Das ex vivo behandelte Material stammt insbesondere von Knochenmark, Blut, Serum oder Organbestandteile eines Patienten oder Spenders. Nach Behandlung mit dem spezifischen 5 Antikörper wurde eventuell ein entsprechender Immunkomplex gebildet, der dann gegebenenfalls gemeinsam mit dem Material bzw. dem spezifischen Antikörper in einem verabreichungsfertigen Präparat umfasst ist. Falls das Material Tumorzellen enthält, werden diese nämlich von dem Antikörper erkannt und gebunden. Daraus resultiert ein zellulärer Immunkomplex des Antikörpers mit einer Tumorzelle oder mit zellulären Bestandteilen einer Tumorzelle. Dieser io Immunkomplex kann zwar in dem Material verbleiben, wird aber vorzugsweise von dem Material abgetrennt. Dafür wird insbesondere ein fester oder flüssiger Träger verwendet, der den Immunkomplex lokalisiert. Durch die Abtrennung des Trägers von dem behandelten Material kann der Immunkomplex separiert werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Antikörper bereits vor der Behandlung an einem festen Träger immobilisiert, die 15 Körperflüssigkeit oder eine Spülflüssigkeit des Gewebes mit dem Träger inkubiert und die behandelte Flüssigkeit vom Träger getrennt.
Ein gleiches Verfahren eignet sich auch zur Bestimmung des Metastasenbildungspotentials in einer Probe eines Patienten. Das Risiko der Metastasenbildung wird durch die qualitative 20 und/oder quantitative Bestimmung von Tumorzellen als Maß für das Metastasenbildungspotential determiniert. Dabei wird eine Probe einer Körperflüssigkeit eines Krebspatienten bereitgestellt, die mit einem Antikörper gerichtet gegen eine Tumor-assoziierte Glykosilierung, insbesondere Lewis-Antigene, in Kontakt gebracht wird. Damit soll ein zellulärer Immunkomplex von potentiell vorhandenen Tumorzellen mit dem Antikörper gebildet werden, welcher qualitativ 25 und/oder quantitativ bestimmt wird. Ein dafür bereitgestelltes diagnostisches Mittel enthält entweder den Antikörper in Kombination mit einem Träger zum Separieren eines zellulären Immunkomplexes, oder in Kombination mit einer Markierung zur Bestimmung eines zellulären Immunkomplexes. Der Antikörper wird vorzugsweise durch Konjugieren mit einem Enzym, einem radioaktiven Bestandteil oder einem anderen Detektionsmittel markiert. 30
Erfindungsgemäß wird die Behandlung von Patienten mit Tumorzellen mit aberranter Glykosilierung möglich, etwa Tumorzellen mit einem Rezeptor aus der EGF-Rezeptorfamilie, oder Lewis y positive Tumorzellen. Die vorzugsweise behandelten Krebsarten sind epithelialer Krebs, wie Brustkrebs, Krebs des Magen und Darms, der Prostata, Pankreas, Ovarien und der Lunge, aber 35 auch spezielle Arten der Leukämie. Patienten mit Primärtumoren können gleichermaßen behandelt werden wie Patienten mit Sekundärtumoren.
Die erfindungsgemäße Behandlung zur Immuntherapie von Krebspatienten erfolgt vorzugsweise nach der Resektion von Tumorgewebe bzw. nach erfolgter Chemotherapie. Bevorzugterwei-40 se wird die Behandlung innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Chemotherapie begonnen.
Erfindungsgemäß werden vor allem Antikörper eingesetzt, die gegen eine aberrante Glykosilierung von Tumorzellen und deren Rezeptoren für Wachstumsfaktoren gerichtet sind. Bevorzugte Antikörper sind aus der Gruppe von Antikörpern ausgewählt, die spezifisch sind für eine oder 45 mehrere der Lewis x-, Lewis b- und Lewis y-Strukturen, gegebenenfalls deren sialylierte Formen, sowie GloboH, KH1, Tn-Antigen, Sialyl-tn, TF-Antigen und alpha-1,3-Galactosyl-Epitop, aber auch Sialyl-Lea oder Di-sialyl Lea, Monosialosyl-Le I, Monosialosyl-Le II, Disialosyl-Le und Sialosyl Le. 50 Unter dem Begriff "Antikörper" werden Antikörper aller Art verstanden, insbesondere monospezifische oder polyspezifische, monoklonale Antikörper, oder auch chemisch, biochemisch oder molekularbiologisch hergestellte Antikörper.
Obwohl das Arzneimittel erfindungsgemäß einen nativen Antikörper enthalten kann, der even-55 tuell aus einem Zelllinie, einem Organismus oder Patienten isoliert wurde, wird oftmals ein 7
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Antikörper-Derivat eingesetzt, welches an die aberrante Glykosilierung spezifisch binden kann. Das Antikörperderivat ist bevorzugt aus der Gruppe der Antikörper-Fragmente, -Konjugate oder Homologe, aber auch Komplexe und Adsorbate ausgesucht. Es ist weiter bevorzugt, dass das Antikörper-Derivat zumindest Teilen des Fab-Fragmentes enthält, etwa gemeinsam mit zumin-5 dest Teilen des F(ab')2 Fragmentes, und/oder Teilen der hinge Region und/oder des Fc-Teils eines lambda oder kappa Antikörpers. Weiter kann auch ein einkettiges Antikörper-Derivat, etwa ein sogenannter „single Chain“ Antikörper in einem Impfstoff im Sinne der Erfindung herangezogen werden. Vorzugsweise wird ein Antikörper von der Art eines Immunglobulins, etwa eines IgG, IgM oder IgA, eingesetzt. 10
Die erfindungsgemäße Behandlung zielt spezifisch auf die Tumorzellen ab. Es werden daher keine Nebenwirkungen aufgrund von unspezifischen Wechselwirkungen erwartet. Es sollte daher keine unverhältnismäßigen Reaktionen hervorgerufen werden, auch der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff von einer nicht-humanen Spezies abgeleitet ist, wie etwa ein muriner 15 Antikörper. Es wird jedoch angenommen, dass ein rekombinanter, chimärer, sowie ein mit menschlichen Bestandteilen kombinierter, humanisierter oder humaner Antikörper für die Verabreichung am Menschen besonders verträglich ist.
Die Bindung des Antikörpers an mindestens einen der Familie der EGF-Rezeptoren bzw. an 20 mehrere oder alle Rezeptoren aus der Familie der EGF-Rezeptoren oder anderen glykoslilierten Rezeptoren der Krebszelle, erfolgt üblicherweise mit hoher Affinität, bzw hoher Avididtät. Die Bindung der Wachstumsfaktoren bzw. Liganden an deren Rezeptoren wird nicht nur zur prophylaktischen Behandlung inhibiert oder verhindert. Die Wachstumfaktoren bzw Liganden können auch von deren Rezeptoren verdrängt werden. Dementsprechend wird eine therapeutische 25 Behandlung des Tumorwachstums und von metastasierendem Krebs möglich. Die bevorzugte Affinität des Antikörpers liegt dabei unter einem Kd-Wert von 10"® mol/l, vorzugsweise weniger als 10'7 mol/l, am meisten bevorzugt 10-8 mol/l oder weniger.
Der ausgewählte Antikörper interferiert mit der Bindung von Wachstumsfaktoren oder anderen 30 Liganden an eine Tumorzelle, vorzugsweise in der Art, dass die Bindungsstelle für den Antikörper in der Nähe, überlappend mit oder gleich der Bindungsstelle für die Wachstumsfaktoren bzw. die Liganden ist.
Zur Bindung aller glykosylierten Rezeptoren einer Tumorzelle wird üblicherweise eine hohe 35 Dosis von mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 100 mg, am meisten bevorzugtmin-destens 200 mg pro Patient verabreicht. Die maximale Dosis richtet sich nach der Verträglichkeit des Antikörpers, wobei humanisierte Antikörper bzw. humane Antikörper am besten verträglich sind. Eine Dosis bis zu 1 g oder in einigen Fällen bis zu 2 g pro Patient und Behandlung kann durchaus vorteilhaft sein. Die Behandlung wird vorzugsweise in bestimmten Zeitabstän-40 den wiederholt, entsprechend der Halbwertszeit des verwendeten Antikörpers, die üblicherweise im Bereich von 5 bis 30 Tagen liegt. Durch besondere Derivatisierung des Antikörpers ist es möglich, die Halbwertszeit auf bis zu mehreren Monaten zu verlängern und dadurch die Behandlungsintervalle entsprechend zu verlängern. 45 Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel liegt vorteilhaftenweise in einer geeigneten Formulierung vor. Bevorzugt sind solche Formulierungen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Dieser umfasst beispielsweise Hilfsstoffe, Puffer, Salze und Konservierungsmittel. Vorzugsweise wird eine fertige Infusionslösung zur Verfügung gestellt. Nachdem ein Antikörper relativ stabil ist, haben Arzneimittel auf Basis von Antikörpern oder deren Derivate den wesentli-50 chen Vorteil, dass sie als lagerstabile Lösung bzw. Formulierung in einer gebrauchsfertigen Form „ready-to-use“ in den Verkehr gebracht werden können. Diese ist bevorzugt bei Kühlschranktemperaturen bis zu Raumtemperatur in der Formulierung lagerstabil. Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel kann aber auch in gefrorener oder lyophilisierter Form zur Verfügung gestellt werden, die bei Bedarf aufgetaut bzw. rekonstituiert werden kann. 55 8
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Die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffes richtet sich nach dessen Verträglichkeit. Dabei kann ein besonders verträgliches Präparat auf Basis eines humanisierten Antikörpers in hoher Konzentration direkt ohne weitere Verdünnung an den Patienten verabreicht werden. Durch die bevorzugte Konzentration im Bereich von 0.1% bis 10%, vorzugsweise von 1%-5%, ist es mög-5 lieh das verabreichte Volumen und die entsprechende Infusionszeit gering zu halten.
Das Arzneimittel wird üblicherweise i.v. verabreicht. Gleichermaßen kann aber eine andere parenterale oder mucosale Verabreichungsart gewählt werden, die den Wirkstoff zur systemischen oder lokalen Anwendung am Ort des Tumors oder der Metastasen bringt. 10
Das folgende Beispiel sowie die Zeichnungsfiguren sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, aber nicht einschränken:
Figur 1 zeigt die Hemmung der EGF- und Heregulin-beta-vermittelten Stimulierung der MAP-15 Kinase durch Antikörper (SKBR3 Zellen wurden durch Serumentzug in ihrem Wachstum arretiert; 15 Minuten vor der Stimulation wurden die Zellen mit den entsprechenden Antikörpern präinkubiert, nämlich mit IGN311 (mit IGN beschriftete Spuren), Anti-EGF-Rezeptor Antikörper (mit A beschriftete Spuren) und Herceptin (mit He beschriftete Spuren). Danach wurden die Zellen mit EGF (mit E beschriftete Spuren) und Heregulin-beta (mit H beschriftete Spuren) 20 stimuliert; Spur U entspricht dem Leerwert (=unstimulierte Zellen)).
Figur 2 zeigt die Hitzelabilität der IGN311 induzierten Hemmung der MAP-Kinase Stimulation (IGN311 wurde durch Hitzedenaturierung (10 min bei 95°C) inaktiviert. Wachstumsarretierte SKBR3-Zellen wurden 15 min mit IGN311 (mit IGN beschriftete Spuren) bzw. mit hitzedenatu-25 riertem IGN311 (mit IGN311* beschriftete Spuren) oder Anti-EGF-Rezeptor Antikörper (mit A beschriftete Spuren) präinkubiert. Danach wurden die Zellen mit EGF (mit E beschriftete Spuren) stimuliert; Spur U entspricht dem Leerwert (=unstimulierte Zellen)).
Beispiel: Inhibierung der Wachstumsfaktor-mediierten Stimulierung durch den anti-Lewis 30 Y-Antikörper IGN311
In einer Zellkultur einer Mammakarzinom-Tumorzelllinie SKBR3 wurde durch Serumentzug eine Quieszenz ausgelöst. Das basale Niveau der MAP-Kinase Phosphorylierung wurde dann durch kurzzeitige Inkubation mit den Wachstumsfaktoren EGF oder Heregulin deutlich gesteigert. Die 35 Bestimmung der MAP-Kinase Phosphorylierung erfolgte mittels SDS-Elektrophorese des Zelllysats, Transfer der Banden auf Nitrozellulose und Immunblotting mit einem Antikörper, der gegen die dual phosphorylierte MAP-Kinase erk1 (p44) und erk2 (p42) gerichtet ist.
Durch die Inkubation der Zellkultur mit spezifischen Antikörpern konnte der Effekt der Wachs-40 tumsfaktoren signifikant antagonisiert werden. In den Studien wurde ein anti-Lewis Y-Antikörper, IGN311, hergestellt gemäß der EP 0 528 767, mit einem murinen, monoklonalen anti-EGF-Rezeptorantikörper und Herceptin (Hoffmann-La Roche AG, Grenzack-Wyhlen, Deutschland), einem Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2-Protein) als Positivkontrollen verglichen. 45
Figur 1 zeigt, dass (i) der Anti-EGF-Rezeptor Antikörper (mit „A“ beschriftete Spuren) den Effekt von EGF und Heregulin deutlich unterdrückt (Positivkontrolle), so (ii) IGN311 (mit „IGN“ beschriftete Spuren) den Effekt von EGF und Heregulin zum Teil blockiert, und (iii) Der Effekt von Herceptin (mit „He“ beschriftete Spuren) geringer ist als der von IGN311.
Um auszuschließen, dass die hemmende Wirkung von IGN311 auf eine Kontamination mit einer 55 niedermolekularen Substanz oder einem Metabolit im Kulturüberstand zurückzuführen ist,
Claims (16)
- g ΑΤ 413 486 B wurde IGN311 hitzedenaturiert. Figur 2 zeigt, dass natives IGN311 die Wirkung von EGF unterdrückt, denaturiertes IGN311 hingegen nicht. Eine Erhöhung der Konzentration von IGN311 führte zu einer dem Anti-EGF-Rezeptor Antikörper vergleichbaren Wirkung. 5 IGN311 konnte in reproduzierbarer Weise die Aktivierung der MAP-Kinase durch EGF in SKBR3 Zellen hemmen. Dieser Effekt ist spezifisch und wurde durch Hitzedenaturierung des Antikörpers beseitigt. io Patentansprüche: 1. Verwendung eines Antikörpers gerichtet gegen Lewis-Antigene zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung zur Reduktion bzw. Inhibition des Wachstums von Tumorzellen und Inhibition von glykosilierten Tumorzell- 15 Rezeptoren in einem Krebspatienten.
- 2. Verwendung eines Antikörpers gerichtet gegen Lewis-Antigene zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung zur Reduktion bzw. Inhibition des Wachstums von Tumorzellen und Inhibition von glykosilierten Tumorzell- 20 Rezeptoren in einem Chemotherapiekrebspatienten.
- 3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer Chemotherapie-Resistenz.
- 4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung der „minimal residual disease“. 25
- 5. Verwendung nach Anspruch 1 zur Verhinderung der mitogenen Stimulierung einer Tumorzelle durch den epidermalen Wachstumsfaktor („epidermal growth factor“, EGF) und/oder Heregulin.
- 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Lyse von Tumorzellen, die einen Re zeptor aus der Familie der EGF-Rezeptoren exprimieren.
- 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Antikörper gerichtet gegen eine aberrante Glykosilierung verwendet wird, ausgesucht aus der 35 Gruppe von Lewis x-, Lewis b- und Lewis y-Strukturen, sowie Sialyl-tn, Tn-Antigen, Glo-boH, KH1, TF-Antigen und alpha-1,3-Galactosyl-Epitop.
- 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Antikörper ein monoklonaler Antikörper ist, insbesondere ein humaner, humanisierter, chimärer 40 oder muriner Antikörper.
- 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Antikörper mit einer Affinität zur Bindung des EGF-Rezeptors mit einer Dissoziationskonstante unter einem Kd-Wert von 10-6 mol/l, vorzugsweise weniger als 10'7 mol/l, am meisten be- 45 vorzugt 10"8 mol/l oder weniger verwendet wird.
- 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Antikörper in einer Dosis von mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 100 mg, am meisten bevorzugt mindestens 200 mg, bis zu 2 g pro Patient, verwendet wird. 50
- 11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Antikörperderivat verwendet wird, der mindestens den Fab-Teil eines Antikörpers enthält und an eine Tumor-assoziierte Glykosilierung bindet.
- 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Pati- AT 413 486 B 1 0 ent an Krebs mit Tumorzellen, die einen Rezeptor aus der Familie der EGF-Rezeptoren exprimieren, leidet.
- 13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine 5 Körperflüssigkeit oder Gewebe eines Krebspatienten ex vivo behandelt wird, insbesondere Knochenmark, Blut, Serum oder Organbestandteile.
- 14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Körperflüssigkeit oder Gewebe eines Hochdosischemotherapiekrebspatienten ex vivo be- io handelt wird, insbesondere Knochenmark, Blut, Serum oder Organbestandteile.
- 15. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Körperflüssigkeit bzw. das Gewebe von einem Patienten stammt, mit dem Risiko einer Krebskrankheit.
- 16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der gebildete Immunkom plex abgetrennt wird. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 20 25 30 35 40 45 50 55
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