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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer araliphatischer Morpholinoverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'und R'' (gleich oder verschieden) jeweils H, F, Cl oder Br, m 0 oder 1,
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n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel (I) gelöst.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z. B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21.
[1963] Seiten 127 bis 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich antiarteriosklerotische, cholesterinspiegelsenkende (nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 bis 28) und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen (nachweisbar nach der Methode von Noble und Campbell, Clin. Chem. 16 [1970}, Seiten 166 bis 170). Weiterhin können analgetische, antipyretische, enzyminduzierende, fibrinolytische und thrombozyten-aggregationshemmende Wirkungen nach hiefür geläufigen Methoden beobachtet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Nachfolgend wird der Einfachheit halber die Gruppe
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als"R"und die Gruppe-CQ' (CHJ-CHQ - (CHJn- als"A"bezeichnet, so dass die Formel (I) auch in der Form
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beschrieben werden kann.
Ferner wird die Morpholinogruppe der Einfachheit halber als"Z"bezeichnet.
In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet der Rest R vorzugsweise einen unsubstituierten
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rest.
Unter den Substituenten des Biphenylrestes ist in erster Linie F, in zweiter Linie Cl bevorzugt. Die Substituenten stehen bevorzugt in der 4'-Stellung (z. B. 4'-Fluor-4-biphenylyl, 4'-Chlor-
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den Biphenylylresten, die verschiedene Substituenten enthalten, sind diejenigen bevorzugt, die mindestens ein Fluoratom tragen, z. B. 2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl, 2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl, 2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl, 2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl. Unter den Substituenten des 4-Phenoxyphenylrestes ist Cl bevorzugt. Die Substituenten des 4-Phenoxyphenylrestes stehen in der Phenoxygruppe insbesondere in der p-, aber auch in der o-Stellung. Bevorzugte substituierte 4-Phenoxyphenylreste sind z.
B. 4-p-Chlorphenoxyphenyl, 4-o-Chlorphenoxyphenyl, 4-p-Fluorphenoxyphenyl und 4-p-Bromphenoxyphenyl. Unter den mehrfach substituierten 4-Phenoxyphenylresten sind diejenigen
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin X OH oder eine reaktionsfähige Gruppe, insbesondere Cl, Br und J bedeutet und R', R", m, Q', Q"und n die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, unter Wasserstoffabspaltung oder durch HX-Abspaltung unter Einwirkung einer Base cyclisiert, und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel
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worin R', R'', m und n die bei Formel (I)
angegebene Bedeutung haben mit einem Dehydratisierungsmittel und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel
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Formel (I) angegebene Bedeutung haben mit einem reduzierenden Mittel behandelt und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit chlorierenden oder bromierenden Mitteln ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt und/oder ein erhaltenes Racemat der Formel (I) mechanisch oder chemisch in seine Antipoden trennt.
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den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In allen vor-und nachstehenden allgemeinen Formeln haben R und A die bei Formel (I) angegebene Bedeutung, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind neu. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die neuen Amine der Formel (II) können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel R-A-C1 oder R-A-Br mit Aminen der Formel HN (CHz CHz OH)-CH : CH : X, z. B. Diäthanolamin. In den Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise eine OH-Gruppe. Eine Dehydratisierung derartiger Diole gelingt z. B. durch Einwirkung eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel,
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Weiterhin kann man, falls erwünscht, die vorstehend genannten Hydroxyverbindungen der Formel R-C(OH)(CHs)-(CH,). Z und ungesättigten Verbindungen der Formel R-C (CHs) =CH- (CH,)-Z
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sich vorzugsweise katalytisch unter den oben angegebenen Bedingungen hydrieren, beispielsweise an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Weiterhin kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Halogenierung ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome einführen. Das ist z. B. möglich durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren wie Eisenspäne, Jod oder Ail. zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 100 C.
Eine erhaltene Base der Formel (I) kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 3-Phenylpropionsäure,
Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- und Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren.
Die freien Basen der Formel (I) können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In
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diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomeren gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsäuren wie 3-Camphersulfonsäure.
Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel (I) nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.
Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antiphlogistika appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0, 2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der
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nation und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung" : man gibt, falls erforderlich, Wasser oder, falls das Produkt eine Base ist, verdünnte Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist (z. B. Benzol, Chloroform oder Dichlormethan), trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation. Falls das Produkt basisch ist, kann es auch durch Kristallisation eines seiner Säureadditionssalze gereinigt werden.
Beispiel 1 : Man löst 3, 48 g 1-Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan [ er- hältlich aus l-Chlor-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan und Diäthanolamin] in 100 ml Xylol, versetzt mit 2 Tropfen HSO,. und kocht 1 h. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man
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(41-chlor-4-biphenylyl)-butan,l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, F. 106 bis 1080C l-Morpholino-3- (4'-brom-4-biphenylyl)-butan-3-ol, F. 97 bis 99 C
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(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan-3-ol,1-Morpholino-3-p-biphonylyl-butan, Hydrochlorid, F. 208 bis 2100C l-Morpholino-3- (4'-fluor-4-biphenylyl)-butan, F. 54 bis 56 C l-Morpholino-3- (2', 4 l-difluor-4-biphenylyl) -butan,
Hydrochlorid, F.
198 bis 2000C l-Morpholino-3- (4-p-chlorphenoxy-phenyl) -butan,
Hydrochlorid F. 172 bis 174 C.
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 3, 1 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, 0,1 g Benzolsulfonsäure und 80 ml Benzol wird 24 h mit Wasserabscheider gekocht. Nach üblicher Aufarbei-
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Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 3, 1 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol, 10 ml 67%iger Jodwasserstoffsäure und 18 ml Essigsäure wird 1, 5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan. F. 77 bis 79 C.
92%.
Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Hydroxyamine : l-Morpholino-3- (4'-fluor-5-biphenylyl)-butan, F. 54 bis 56 C l-Morpholino-3- (4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan. Hydrochlorid.
F. 172 bis 174 C.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 32, 8 g 1-Morpholino-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-2-buten in 500 ml Äthylacetat wird an 10 g 5%igem Pd-C bei 200C und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält l-Morpholino-3- (4'-chlor-4-biphenylyl)-butan, F. 77 bis 79 C. 75%.
Beispiel 5 : Man löst 3, 46 g 1-Morpholino-3-p-biphenylyl-butan-3-ol in 20 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren bei 20 C mit einer Lösung von 0, 8 g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 h und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man l-Morpholino-3- (4'-chlor- -4-biphenylyl)-butan-3-ol. F. 106 bis 108 C. 39%.
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F. 97 bis 99 C 40%.
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The invention relates to a process for the preparation of new araliphatic morpholino compounds of the general formula
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wherein R 'and R' '(identical or different) each H, F, Cl or Br, m 0 or 1,
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n is 0, 1 or 2, and their physiologically acceptable acid addition salts.
The object of the invention was to find processes for the preparation of new compounds which can be used for the production of medicaments. This object has been achieved by providing the compounds of the formula (I).
It has been found that the compounds of the formula (I) have valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, anti-inflammatory effects occur, which z. B. in the adjuvant arthritis test by the method of Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21.
[1963] pages 127 to 136) to be detected on rats. Furthermore, anti-arteriosclerotic, cholesterol-lowering effects (detectable in the serum of rats according to the method of Levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, pages 25 to 28) and triglyceride-lowering effects (detectable according to the Noble method) are shown and Campbell, Clin. Chem. 16 [1970}, pages 166 to 170). In addition, analgesic, antipyretic, enzyme-inducing, fibrinolytic and antiplatelet effects can be observed according to common methods.
The compounds of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts can therefore be used as medicaments and also as intermediates for the preparation of other medicaments.
Below is the group for convenience
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referred to as "R" and the group-CQ '(CHJ-CHQ - (CHJn- as "A", so that the formula (I) is also in the form
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can be described.
Furthermore, the morpholino group is referred to as "Z" for simplicity.
In the compounds of formula (I) the radical R preferably denotes an unsubstituted one
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rest.
Among the substituents on the biphenyl radical, F is preferred, and Cl is preferred. The substituents are preferably in the 4'-position (e.g. 4'-fluoro-4-biphenylyl, 4'-chloro
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the biphenylyl radicals which contain different substituents are preferred those which carry at least one fluorine atom, for. B. 2'-fluoro-4'-chloro-4-biphenylyl, 2'-fluoro-4'-bromo-4-biphenylyl, 2'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl, 2'-bromo-4 '-fluoro-4-biphenylyl. Cl is preferred among the substituents of the 4-phenoxyphenyl radical. The substituents of the 4-phenoxyphenyl radical are in the phenoxy group in particular in the p- but also in the o-position. Preferred substituted 4-phenoxyphenyl radicals are e.g.
B. 4-p-chlorophenoxyphenyl, 4-o-chlorophenoxyphenyl, 4-p-fluorophenoxyphenyl and 4-p-bromophenoxyphenyl. Among the multiply substituted 4-phenoxyphenyl radicals are those
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The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts and optically active compounds, characterized in that an amine of the general formula
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wherein X is OH or a reactive group, in particular Cl, Br and J and R ', R ", m, Q', Q" and n have the meaning given for formula (I), with hydrogen elimination or by HX elimination under the action a base is cyclized, and that one optionally obtains a hydroxy compound of the formula
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wherein R ', R' ', m and n are those of formula (I)
have given meaning with a dehydrating agent and / or a compound of the formula obtained
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Formula (I) have been treated with a reducing agent and / or have introduced one or more chlorine or bromine atoms into a compound of formula (I) obtained by treatment with chlorinating or brominating agents and / or have obtained a base of formula (I) converted by treatment with an acid into one of its physiologically acceptable acid addition salts and / or mechanically or chemically separating a racemate of the formula (I) obtained into its antipodes.
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the known and suitable reaction conditions for the reactions mentioned. It is also possible to use variants which are known per se and are not mentioned here.
In all of the general formulas above and below, R and A have the meaning given for formula (I), unless expressly stated otherwise.
The starting materials for the preparation of the compounds of formula (I) are new. They can be produced by processes known per se. If desired, the starting materials can also be formed in situ in such a way that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula (I).
The new amines of the formula (II) can be obtained, for example, by reacting halogen compounds of the formula R-A-C1 or R-A-Br with amines of the formula HN (CHz CHz OH) -CH: CH: X, e.g. B. Diethanolamine. In the compounds of formula (II), X preferably denotes an OH group. Dehydration of such diols succeeds, for. B. by the action of an acidic catalyst such as sulfuric acid or a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid in an inert solvent,
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Furthermore, if desired, the above-mentioned hydroxy compounds of the formula R-C (OH) (CHs) - (CH,). Z and unsaturated compounds of the formula R-C (CHs) = CH- (CH,) - Z
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preferably hydrogenate themselves catalytically under the conditions specified above, for example over a noble metal catalyst such as palladium on carbon at room temperature and normal pressure.
Furthermore, one or more chlorine or bromine atoms can be introduced into a compound of formula (I) obtained by methods described in the literature by halogenation. That is e.g. B. possible by direct reaction with elemental chlorine or bromine in an inert solvent such as ether, carbon tetrachloride or acetic acid, using catalysts such as iron filings, iodine or ail. can be present, preferably at temperatures between about -30 and 100 C.
A base of the formula (I) obtained can be converted into the associated acid addition salt using an acid in a customary manner. Acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for this reaction. So inorganic acids can be used, e.g. B. sulfuric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, dietetic acid, propionic acid, propionic acid , Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 3-phenylpropionic acid,
Citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane and ethanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids.
If desired, the free bases of the formula (I) can be liberated from their salts by treatment with strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate.
The compounds of formula (I) can contain one or more centers of asymmetry. In
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in this case they are usually in racemic form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into their optical antipodes by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. As a release agent z. B. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as 3-camphorsulfonic acid.
Of course, it is also possible to obtain optically active compounds of the formula (I) by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
The new compounds of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts can be used in a mixture with solid, liquid and / or semi-liquid medicament carriers as medicaments in human and veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly , Cholesterol.
Tablets, dragees, capsules, syrups, juices, drops or suppositories are used in particular for enteral application, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions, emulsions or implants for parenteral application, and ointments, creams or powders for topical application. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables. These preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colors, flavors and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
The new compounds are generally applied in analogy to known, commercially available anti-inflammatory drugs, preferably in doses between about 10 and 1000 mg, in particular between 30 and 300 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0, 2 and 20 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, e.g. B. on the effectiveness of the special compound used, age, body weight, general health, gender, of
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nation and severity of each disease. Oral application is preferred.
Each of the compounds of the formula (I) mentioned in the following examples is particularly suitable for the preparation of pharmaceutical preparations.
In the following examples, "customary work-up" means: if necessary, water or, if the product is a base, dilute sodium hydroxide solution is added, extracted with an organic solvent which is immiscible with water (e.g. benzene, chloroform or dichloromethane), separates, the organic phase dries over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by chromatography and / or crystallization. If the product is basic, it can also be purified by crystallizing one of its acid addition salts.
Example 1: 3, 48 g of 1-bis (2-hydroxyethyl) amino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butane [obtainable from l-chloro-3- (4'- chlor-4-biphenylyl) -butane and diethanolamine] in 100 ml of xylene, mixed with 2 drops of HSO ,. and cook for 1 h. After cooling and usual working up, one obtains
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(41-chloro-4-biphenylyl) butane, l-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butan-3-ol, F. 106 to 1080C l-morpholino-3- (4'- bromo-4-biphenylyl) butan-3-ol, m.p. 97 to 99 C.
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(4-p-chlorophenoxyphenyl) butan-3-ol, 1-morpholino-3-p-biphonylyl-butane, hydrochloride, m.p. 208 to 2100C l-morpholino-3- (4'-fluoro-4-biphenylyl ) -butane, F. 54 to 56 C l-morpholino-3- (2 ', 4 l-difluoro-4-biphenylyl) -butane,
Hydrochloride, F.
198 to 2000C 1-morpholino-3- (4-p-chlorophenoxyphenyl) butane,
Hydrochloride F. 172 to 174 C.
Example 2: A mixture of 3.1 g of 1-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butan-3-ol, 0.1 g of benzenesulfonic acid and 80 ml of benzene is boiled for 24 hours with a water separator. After usual work-up
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Example 3: A mixture of 3.1 g of 1-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butan-3-ol, 10 ml of 67% hydroiodic acid and 18 ml of acetic acid is at 1500 ° C. for 1.5 hours heated. After cooling and usual work-up, 1-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butane is obtained. F. 77 to 79 C.
92%.
Analogously, by reduction of the corresponding hydroxyamines: 1-morpholino-3- (4'-fluoro-5-biphenylyl) butane, mp 54 to 56 C 1-morpholino-3- (4-p-chlorophenoxyphenyl) - butane. Hydrochloride.
F. 172 to 174 C.
Example 4: A solution of 32.8 g of 1-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) -2-butene in 500 ml of ethyl acetate is added to 10 g of 5% Pd-C at 200C and normal pressure until Hydrogen end hydrogenated. It is filtered, evaporated and l-morpholino-3- (4'-chloro-4-biphenylyl) butane, mp 77 to 79 C. 75%.
Example 5: 3.46 g of 1-morpholino-3-p-biphenylyl-butan-3-ol are dissolved in 20 ml of acetic acid, and a solution of 0.8 g of chlorine in 20 ml of acetic acid is added dropwise while stirring at 20 ° C. stir for 1 h and evaporate. After the usual work-up, 1-morpholino-3- (4'-chloro--4-biphenylyl) -butan-3-ol is obtained. F. 106 to 108 C. 39%.
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F. 97 to 99 C 40%.