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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 5- (Prop-11-eny- liden) -5H-dibenzo[a, d1 cycloheptenen und deren Säureadditionssalzen.
In den letzten 15 Jahren sind signifikante Fortschritte auf dem Gebiet der Chemotherapie, insbesonde- re bezüglich der Behandlung von geistigen Depressionen, eingetreten. Eine Familie von Verbindungen, die sich als besonders brauchbar für die Behandlung von endogenen Depressionen (die auch als melancholische oder Involutionsdepressionen bezeichnet werden) erwiesen haben, ist die Familie der Dibenzazepin- und Di- benzocycloheptenverbindungen. Diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch 2 Benzolringe, die miteinan- der durch einen anellierten Cycloheptanring verbunden sind. Der Cycloheptanring enthält häufig mindestens ein Heteroatom, wie beispielsweise Stickstoff bei den Dibenzazepinen, und kann gegebenenfalls eine Doppel- bindung an der aus 2 Kohlenstoffatomen bestehenden Brücke, die die beiden Benzolringe verbindet, enthal- ten.
Eine weitere Diskussion dieser Familie von Verbindungen, einschliesslich ihrer Brauchbarkeit für die
Chemotherapie zur Behandlung von geistigen Depressionen, findet sich in der Literatur über den Stand der
Technik, wie beispielsweise in Biel, J., "Chemopharmacologic Approaches to Mental Depression", Drugs Affecting the Nervous System, Herausgeber Burger, Bd. 2, S. 85 bis 125, Marcel Dekker Corp., New York [1968] ; Dale, J.,"Some Rationales for the Development of Anti Depressant Drugs", Molecular Modification on Drug Design, Advances in Chemistry Series, Bd. 45, S. 114 bis 139,129 bis 136, American Chemical
Society, Washington, D. C. [19641 ; und Klerman und Cole, "Clinical Pharmacology of Imipramine and Related Anti-Depressant Compunds", Pharmacological Reviews, Bd. 17 [1965], S. 101 bis 141, No. 2.
Die tricyclischen Antidepressionsmittel, z. B. Imipramin, Amitriptylinusw., besitzen, wie gefunden wurde, den Vorteil, dass sie eine starke Antidepressionswirkung bei an endogenen Depressionen leidenden
Patienten zeigen, aber bei normalen Menschen entweder keine Wirkung oder nur eine sehr schwache sedative Wirkung zeigen. Dies ist besonders wichtig wegen der Schwierigkeit, klinisch zwischen echten endogen depressiven Patienten und lediglich an einer vorübergehenden Depressionsperiode leidenden Patienten zu unterscheiden. Ein weiteres und sehr wichtiges Problem, das die Schwierigkeit der Behandlungvonendogenen Depressionen noch erhöht, besteht darin, dass die endogene Depression selten eine reine Depressionserscheinung ist.
Im typischen Falle existiert ein vorherrschendes Angstsyndrom, das durch Linderung der Depressionskomponente erleichtert werden kann.
Somit führt die reine Behandlung der Depressionskomponente häufig zu einem Ersatz der vorherrschen- den Depressionserscheinungen durch Erscheinungen der Aufregung, der Feindseligkeit, der Streitsucht oder anderer unerwünschter Ängste. Dieses Problem ist so typisch, dass Antidepressionsmittel, wie Imipramin, jetzt häufig in Kombination mit einem Tranquilizer verschrieben werden. Daher wird jetzt allgemein anerkannt, dass ein optimales Mittel für die Behandlung von endogenen Depressionen nicht nur eine starke selektive Antidepressionswirkung auf an endogenen Depressionen leidende Patienten im Gegensatz zu normalen Menschen haben sollte, sondern auch die scheinbar entgegengesetzte Eigenschaft einer mässigen Tranquilizer- oder sedativen Wirkung haben sollte.
Es wurden nun Verbindungen mit der gewünschten Kombination von Antidepressionswirkung und Tranquilizerwirkung entdeckt, die zutreffend als echte beruhigende Antidepressionsmittel klassifiziert werden können.
Ausserdem wurden Verbindungen mit starker Antidepressionswirkung, aber mit insignifikanter oder kei- ner Tranquilizerwirkung gefunden, die als reine Antidepressionsmittel klassifiziert werden können, und auch Verbindungen mit starker Tranquilizerwirkung, aber mit wenig oder keiner Antidepressionswirkung, die als reine Tranquilizer klassifiziert werden können. Die neuen Verbindungen zeigen ferner starke Antihistaminwirkung und können somit auch als Antihistamine verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
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worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl,
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ander Wasserstoff, Niederalkyl, niederes Cycloalkyl, Phenalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Halogenalkyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenacyl bedeuten, oder Ri und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocycli- schen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, der noch ein weiteres Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffheteroatom
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enthalten kann, bilden, wobei an das weitere Stickstoffheteroatom Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy- niederalkyl gebunden ist,
und wobei die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung an- deutet.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen der Formel (1).
Im vorliegenden Zusammenhang haben die folgenden AusdrUcke die folgenden Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes ausgesagt wird. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische Niederalkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl oder n-Hexyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cycloheptyl.
Der Ausdruck "Halogenalkyl" bezieht sich auf derartige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Halogenatomen.
Typische Halogenalkylgruppen sind z.B. Trifluormethyl oder 1,2,2,2-Tetrachloräthyl. Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezieht sich auf monoäthylenisch ungesättigte aliphatische Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen sich die Doppelbindung zwischen zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen befinden kann. Typische Niederalkenylgruppen sind z. B. Vinyl oder Propenyl. Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel RI 0-, worin RI Niederalkyl bedeutet. Typische Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Äthoxy oder tert. Butoxy. Der Ausdruck"Hydroxyniederalkyl"bezieht sich auf Gruppen derFor- mel HOR'-, worin RI Niederalkyl bedeutet.
Typische Hydroxyalkylgruppen sind z. B. Hydroxymethyl, a-Hydroxyäthyl, ss-Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl oder Hydroxy-tert. butyl. Der Ausdruck"Hydroxyalkoxyalkyl"bezieht sich auf eine Gruppe der Formel-R'-OR"-OH, worin R'und R"gleiche oder verschiedene Niederalkylgruppen sind. Typische Hydroxyalkoxyalkylgruppen sind somit beispielsweise Hydroxymethoxymethyl oder ss- (P-Hydroxyäthyl)-Myl. Der Ausdruck "säurelabile Äthergruppe" bezieht sich auf Äthergruppen, die durch milde saure Hydrolyse von der Stammgruppe, an die sie gebunden sind, entfernt werden können. Typische säurelabile Äthergruppen
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B.hexyl-1'-oxy.
Der Ausdruck "Phenylalkyl" bezieht sich auf eine phenylsubstituierte Alkylgruppe, wie z. B. Benzyl, Phenyläthyl, o-, m-oder p-Methylbenzyl, die vorzugsweise bis zu 10 Koblenstoffatome enthält.
Der Ausdruck"substituiertes Phenacyl"bezieht sich auf eine Gruppierung der Formel :
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worin Y Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Halogenatomen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet und Y sich in einer beliebigen Stellung des Phenylringes befinden kann.
Der Ausdruck"Alkylthio"bezieht sich auf Gruppen der Formel R'S-, worin R'Niederalkyl bedeutet.
Der Ausdruck "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel :
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worin R' Niederalkyl darstellt Der Ausdruck "Dialkylsulfamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel :
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readditionssalze, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindungen nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete anorganische Anionen sind z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat
Geeignete organische Anionen sind z. B. Lactat, Pikrat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Toluolsulfonat, Ascorbat, Pamoat, Nicotinat, Adipat oder Glyconat.
Alle Temperaturen und Temperaturbereiche beziehen sich auf die Celsiusskala, und der Ausdruck Umgebungs-oder Raumtemperatur bedeutet etwa 200C.
Die Abkürzung"CNS"bezieht sich auf das zentrale Nervensystem.
In den Verbindungen der Formel (I) werden als Bedeutungen von R Wasserstoff, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und N, N-Dimethylsulfamoyl bevorzugt.
In den Verbindungen der Formel (1) werden als Bedeutungen von Ri und R2 diejenigen bevorzugt, bei denen eines der Symbole Ri und R2 Methyl und das andere Wasserstoff, Methyl oder p-Chlorphenacyl bedeutet oder bei denen Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituier- tenHeterocyclus, nämlichN-(N'-Methyl)-piperazinyloderN-(N'-ss-Hydrasyäthyl)-piperazinyl, bilden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) mit einer Vinylbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 sind die folgenden : 5- (3'-Dimethylaminoprop-1'-enyliden) -5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptenj Maleat, Fp. 129 bis 130, 50C
5- (3'-Methylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten;
Hydrochlorid, Fp. 141 bis 1430C
5- {3-[N'-(ss-Hydroxyäthyl)-N-piperazino]-prop-1-enyliden}-5H-dibenzo-[1,d]-cyclohepten;Di-maleinat, Fp. 133 bis 1350C,
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Fp. 184 bis 186 C, 10, 11-Dihydro-5-(3'-methylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Hydrochlorid,
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Fp. 168 bis 171 C, Maleat, Fp. 125 bis 1270C,
10, ll-Dihydro-5- [3- (N' -methyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten ; Hydro- chlorid, Fp. 185 bis 187 C ; Di-maleat, Fp. 172 bis 174 C ;
10, ll-Dihydro-5- {3- [N'- (ss-hydroxyäthyl)-N-piperazino]-prop-l-enyliden}-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohep- ten ; Hydrochlorid, Fp. 161 bis 1630C ;
Di-maleat, Fp. 152 bis 1540C, 3-Cyano-10, 11-dihydro-5- (31-dimethylaminoprop-11-enyliden)-5H-dibenzo- [a, dl-eyelohepten ; Hydro- chlorid, Fp. 195 bis 200 C, Oxalat, Fp. 172 bis 172, 50C ;
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11-Dihydro-5- (3' -dimethylaminoprop-1'-enyliden)-3-trifluormethyl-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten ;ten ; Di-maleat, Fp. 177 bis 1780C ; 3 -Chlor-10, 11-dihydro-5- (3' -dimethylaminoprop-1'-enyliden) -5H-dibenzo- Ca, d]-cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 215 bis 2160C und die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Was die spezielle therapeutische Wirkung auf das zentrale Nervensystem der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) angeht, so zeigen die folgenden der oben aufgezählten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze eine signifikante Kombination von Antidepressionswirkung und Tranquilizerwirkung und können als beruhigende Antidepressionsmittel klassifiziert werden :
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Die erste dieser Verbindungen ist besonders bemerkenswert, da sie gemäss Untersuchungen mit Versuchstieren eine Antidepressionswirkung zeigt, die mindestens 4-bis 16 mal so gross ist wie diejenige von Imipramin, und auch eine grössere Tranquilizer- oder sedative Wirkung zeigt als Meprobamat oder Phenobarbital.
Die folgenden der oben aufgezählten, besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeigen eine starke Antidepressionswirkung, aber keine oder nur unbedeutende Tranquilizer-oder sedative Wirkung :
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Die folgenden der oben aufgezählten, besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeigen eine starke Tranquilizer-oder sedative Wirkung, aber keine oder nur unbedeutende Antidepressionswirkung :
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Die restlichen besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zei- gen ebenfalls starke Wirkungen auf das zentraleNervensystem, u. zw. insbesondere 3-Cyano-5- (3'-dimethyl- aminoprop-1'-enliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-(Prop-1'-inyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten der allgemeinen Formel
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worin R, R1 und R2 und die strichlierte Linie die obige Bedeutung haben, mit einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel isomerisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) gewünsch-
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tenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Isomerisierung kann unter Bedingungen innerhalb eines weiten Bereiches ausgeführt werden und er- folgt zweckmässig bei Temperaturen im Bereiche von etwa 15 bis 250C (z. B. Raumtemperatur). Jedoch kann die Behandlung auch bei Temperaturen, bei denen das spezielle verwendete Lösungsmittel in flüssigem Zu- stand vorliegt (d. h. bei Temperaturen in der Nähe des Gefrierpunktes bis zu Temperaturen in der Nähe des
Siedepunktes des Lösungsmittelsystems) ausgeführt werden. Entsprechend höhere Temperaturen können bei
Verwendung von Drucksystemen angewandt werden. Typische homogene Systeme aus Base und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Kaliumhydroxyd in Methanol, Lithiummethylat in Methanol, Ben- zyltrimethylammoniumhydroxydin einem Gemischaus Methanol und Diäthyläther u. dgl.
Die Konzentration der Base kann je nach dem speziellen System aus Base und Lösungsmittel innerhalb weiter Grenzen schwanken, liegt aber im typischen Falle im Bereiche von etwa 0, 005-normal bis 3-normal.
Die optimale Kombination von Base und Lösungsmittel hängt von dem verwendeten speziellen tricycli- schen Ausgangsmaterial der Formel (n) ab und kann durch Routineversuche bestimmt werden, die für den
Fachmann selbstverständlich sind. Es wurde gefunden, dass das Benzyltrimethylammoniumhydroxydsy- stem allgemein anwendbar ist. Entsprechend können die Behandlungsdauern je nach dem speziellen Ausgangsmaterial der Formel P und dessen Konzentration, dem speziellen System von Base und Lösungsmittel, der Basenkonzentration und den Behandlungstemperaturen innerhalb weiter Grenzen schwanken, liegen aber im typischen Falle im Bereich von zirka 5 min bis 24 h. Optimale Bedingungen können wieder durch Routineversuche ermittelt werden, die für den Fachmann selbstverständlich sind.
Es kann aber auch ein heterogenes System von Base und Lösungsmittel, wie beispielsweise basisches Aluminiumoxyd oder ein basisches Ionenaustauscherharz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Di- äthyläther, verwendet werden. Wenn ein heterogenes System angewandt wird, enthält das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise keine freien Hydroxyl-, primären Amino- oder sekundären Aminogruppen. Die heterogene Basenbehandlung kann bei Behandlungsdauern und-temperaturen innerhalb eines weiten Bereiches ausgeführt werden, erfolgt aber zweckmässig bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 250C etwa 5 min bis 24 h lang. Im typischen Falle wird ein Verhältnis der Reaktionsteilnehmer im Bereich von 1 bis 20 Gew.-Teilen fester Base (z.
B. alkalisches Aluminiumoxyd) pro Gew.-Teil tricyclisches Ausgangsmaterial angewandt. Wieder können die optimalen Bedingungen durch Routineversuche festgestellt werden. Beispielsweise können die optimalen Bedingungen für jedes gegebene homogene oder heterogene System zweckmässig bestimmt werden, indem man den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Bedingungen der Temperatur und der Basenkonzentration variiert, um die gewünschte Isomersierung innerhalb eines zweckmässigen Zeitraums zu bewirken.
Das resultierende Produkt der Formel (I) kann dann mittels beliebiger geeigneter Verfahren abgetrennt und weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation eines Säuresalzes und/oder durch Chromatographie. Typische Beispiele von spezifischen Trennung-un Reinigungsverfahren sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich.
Die Ausgangsmaterialen der Formel (II) können nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3, 309, 404 be-
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worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, behandelt. Wenn man beispielsweise die Verbindungen der Formel (V) mit Dimethylamin behandelt, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (tri), worin R1 und R2 beide Methyl bedeuten, erhalten. Entsprechend erhält man durch Behandlung mit einem Monoalkylamin die entsprechende Verbindung der Formel (li), worin eines der Symbole R1 und R2 die entsprechende Alkylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung eines heterocyclischen Amins, wie beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin oder Morpholin, die entsprechenden Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Morpholinoderivate der Formel (II). Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Ferner variieren die optimalen Bedingungen und Lösungsmittel je nach dem speziellen Sulfonsäureester der Formel (V) und dem zum Ersatz verwendeten Amin, aber
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die Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereiche von etwa 0 bis 700e etwa 30 min bis
24h lang ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen und Behandlungsdauern sowohl oberhalb als auch un- terhalb dieser Bereiche angewandt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet wer- den können, sind z. B.
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol oder Diäthyläther.
Wenn nichts anderes angegeben ist, wird es bevorzugt, dass die betreffenden Produkte jeder Stufe in je- dem Verfahren vor ihrer anschliessenden Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe isoliert werden. Die Abtrennung und Reinigung kann nach geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren, wie bei- spielsweise Extraktion, Ausfällung, Filtration, Waschen, Eindampfen, Kristallisation, Säulenchromato- graphie und Dünnschichtchromatographie usw., erfolgen. Spezifische Erläuterungen typischer Trennung- und Reinigungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch können natürlich auch andere geeig- nete Trennung-un Reinigungsverfahren angewandt werden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der neuen Verbindungen können zweckmässig hergestellt wer- den, indem man das entsprechende Amin der Formel (1) mit einer Säure behandelt ; sie können auch nach an- dern herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Ionenaustausch, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind brauchbar für die
Behandlung und/oder Linderung von anormalen Zuständen, die bei Menschen und Säugetieren auftreten und zum zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, z. B. Depressionen mit Angstzuständen. Ausserdem sind die Verbindungen und ihre Salze auch brauchbar als Antihistamine bei der Behandlung von Menschen und Säu- getieren. Die Verbindungen und ihre Salze können entweder als Feststoffe oder als Flüssigkeiten verab- reicht werden.
Typischerweise werden die Verbindungen und ihre Salze in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger verabreicht, in dem die Wirkstoffkomponente gelöst, dispergiert oder suspendiert ist und der ge- gebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder ph-puffende Mittel enthalten kann. Geeignete Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Benzylalkohol u. dgl. Geeignete Puffermittel sind z. B. Natriumacetat und pharmazeutisch unbedenkliche Phosphorsäuresalze.
Geeignete flüssige Präparate können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Geeignete feste Präparate können entsprechend in Form von Tabletten, Pulvern oder Kapseln, Pillen vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten für die einfache Verabreichung oder genaue Dosierung. Geeignete feste Träger, die verwendet werden können, sind z. B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin oder Talkum.
Wenn die Verbindungen für die Behandlung oder Linderung einer Störung im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem verabreicht werden, kann die bevorzugte Dosierung je nach dem speziellen zu behandelnden Patienten und der zu behandelnden Störung sowie dem Ernst der Störung innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Im typischen Falle liegt der Dosierungsbereich für derartige Störungen im Bereich von zirka 0, 001 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Wegen der Probleme, die mit der Behandlung von Störungen, die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, verbunden sind, sind eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten erwünscht.
Wenn die Verbindungen als einfache Antihistamine verabreicht werden, ist im allgemeinen eine weniger genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten erforderlich ; typischerweise werden die unteren Dosierungsbereiche in der Grössenordnung von zirka 0, 001 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag angewandt.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Vorschriften und Beispiele. Erforderlichenfalls werden Vorschriften und Beispiele wiederholt, um genügend Ausgangsmaterialien für nachfolgende Vorschriften und Beispiele zu erhalten.
Vorschrift 1 : 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol :
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gNatriumborhydridtriumhydroxydlösung, enthält, wird bei Zimmertemperatur in eine Lösung, die 15, 0 g Dibenzo[a, d]cyclo- hepten-5-on in 200 ml Methanol enthält, eingerührt. Das erhaltene Gemisch wird während 45 min gerührt, worauf man weitere 0, 5 g Borhydrid in 10 ml Wasser hinzugibt und das Gemisch während 60 h bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbade gekühlt, wobei man gleichzeitig 300 ml Wasser langsam einrührt.
Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und wiederholt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man einen Rückstand aus 5H-Dibenzo
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25 ml Thionylchlorid werden tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einem Schlamm aus 5 g 5H-Di- benzo[a, d]cyclohepten-5-01 in 50 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 5 Tropfen Pyridin, bei ungefähr 0 C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird ständig gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmengelassenworauf man das Gemisch während 4 h stehen lässt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, um
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mel a).
Beispiel l : 15 g Basisches Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) werden bei Zimmertemperatur un- ter konstantem Rühren einer Lösung, welche aus 0, 3 g5- (3'-N, N-Dimethylaminoprop-l'-inyl)-5H-diben- zo[a, d]cyclohepten in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther besteht, zugegeben. Das Gemisch wird hierauf während 1 h gerührt und dann eine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist. Hierauf wird das Gemisch zur Entfernung des Aluminiumoxyds filtriert und der Filterkuchen mehrere Male mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat und die Acetonwaschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 5- (3-N, N-Dimethyl- aminoprop-l-enyliden)-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten erhält, welches hierauf durch Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure in Isopropanol und Äthyläther weiter gereinigt und als Maleinsäuresalz zum Auskristallisieren gebracht wird. Fp. 129 bis 130, 5 C.
Arbeitet man nach der obigen Methode, verwendet man aber die gemäss Vorschrift 8 hergestellten entsprechenden 3-Dimethylaminopropinylprodukte als Ausgangsmaterialien, so gelangt man z. B. zu den Propenylidenderivaten : 3-Chlor-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 177 bis 1800C.
3- (N, N-Dimethylsulfamoyl)-5- (3-N, N-dimethylaminoprop-l-enyliden)-5-H-dibenzo [a, d]cyclohepten ; Hy- drochlorid, Fp. 191 bis 1940C, 3-Cyano-5- (31 - N, N-dimethylaminoprop-1'- enyliden) -5H-dibenzo [a, d]cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 193 bis 1960C ;
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cyclohepten, Hydrochlorid, Fp. 164 bis 1670C und 3-Cyano-10, ll-dihydro-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten, Hydro- chlorid, Fp. 195 bis 200 C.
Beispiel 2 : 15 g Basisches Aluminiumoxyd (Woelm, I) werden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung zugegeben, welche 0, 3 g 5-[3- (N-Piperidino) -prop-1-inyI]-5H-dibenzo[a, d]cyclo- hepten in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther enthält. Das Gemisch wird während 1 h gerührt und hierauf eine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist. Dann wird das Gemisch filtriert, um das Aluminiumoxyd zu beseitigen, worauf man den Filterkuchen mehrere Male mit Aceton wäscht.
Das Filtrat und die Acetonwaschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand von 5- [31- (N-Piperidino) -prop-1-enyliden]-5H-dibenzo- [a, d]-cyolohepten erhält, welchen man hierauf durch Behandlung mit einer Maleinsäurelösung in Isopropanol und Äther als Maleinsäuresalz weiter reinigt und kristallisiert.
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N'-Methyl-N-piperazinoverbindungen, so erhält man die entsprechendenBeispiel 4 : Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung eines aus einer Base und organischem Lösungsmittel bestehenden, homogenen Systems. In diesem Beispiel wird 0, 5 ml einer 40 gew.-% igen Losung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol
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5prop-1-inyl]5H-dibenzo[a, d]cyclohepten in 100 ml Äthyläther enthält. Das Reaktionsgemisch wird dann während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf eine kleine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um. festzustellen, dass die gewünschte Umwandlung des Acetylenseitenkettenteiles in den gewünschten Allenseitenkettenteil erfolgt ist.
Die Umsetzung wird hierauf dreimal mit jeweils 10 ml Wasser und anschliessend mit gesättigter Sole gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 10, 11-Dihydro-5- [3- (N'-ss- hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten.
Hydrochlorid, Fp. 161 bis 163 C, Dimaleat Fp. 152 bis 1540C
In ähnlicher Weise kann man beimArbeiten nach der obigen Methode unter Verwendung der entsprechenden 5-[3-(N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-1-inyl]-derivate als Ausgangsmaterialen die folgenden Verbindungen herstellen :
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[3- (N*-ss -hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-3-trifluormethyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten ; Maleat, Fp. 141 bis. 1430C 5- [3- (N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enylidenI- 5H-dibenzo [a, djcyclohepten ; Maleat, Fp. 133 bis 135 C
5- [3- (N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-1-enliden]-3-trifluormethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten;
Maleat, Fp. 148 bis 1500C.
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The invention relates to a process for the preparation of new substituted 5- (prop-11-enylidene) -5H-dibenzo [a, d1 cycloheptenes and their acid addition salts.
In the past 15 years there have been significant advances in chemotherapy, particularly in the treatment of mental depression. One family of compounds that have been found to be particularly useful in the treatment of endogenous depression (also referred to as melancholic or involutional depression) is the family of dibenzazepine and dibenzocycloheptene compounds. These compounds are characterized by 2 benzene rings which are linked together by a fused cycloheptane ring. The cycloheptane ring often contains at least one heteroatom, such as nitrogen in the dibenzazepines, and can optionally contain a double bond on the bridge consisting of 2 carbon atoms which connects the two benzene rings.
Another discussion of this family of compounds, including their usefulness for the
Chemotherapy, used to treat mental depression, can be found in the literature on the state of the art
Technik, as for example in Biel, J., "Chemopharmacologic Approaches to Mental Depression", Drugs Affecting the Nervous System, Editor Burger, Vol. 2, pp. 85-125, Marcel Dekker Corp., New York [1968]; Dale, J., "Some Rationales for the Development of Anti Depressant Drugs," Molecular Modification on Drug Design, Advances in Chemistry Series, Vol. 45, pp. 114-139, 129-136, American Chemical
Society, Washington, D. C. [19641; and Klerman and Cole, "Clinical Pharmacology of Imipramine and Related Anti-Depressant Compunds", Pharmacological Reviews, Vol. 17 [1965], pp. 101 to 141, no. 2.
The tricyclic antidepressants, e.g. B. imipramine, amitriptyline, etc., have been found to have the advantage that they have a strong antidepressant effect on endogenous depression sufferers
Patients show, but show either no effect or only a very weak sedative effect in normal people. This is particularly important because of the difficulty in clinically distinguishing between true endogenous depressed patients and patients suffering from only a transient period of depression. Another and very important problem which increases the difficulty of treating endogenous depression is that endogenous depression is seldom a pure depressive phenomenon.
Typically there is a predominant anxiety syndrome that can be relieved by relieving the depression component.
Thus, the pure treatment of the depression component often leads to a replacement of the prevailing symptoms of depression with symptoms of excitement, hostility, quarrelsome addiction or other undesirable fears. So typical is this problem that antidepressants such as imipramine are now often prescribed in combination with a tranquilizer. Therefore, it is now generally recognized that an optimal agent for the treatment of endogenous depression should not only have a potent selective antidepressant effect on patients suffering from endogenous depression as opposed to normal humans, but should also have the seemingly opposite nature of a moderate tranquilizer or sedative effect should.
Compounds have now been discovered which have the desired combination of antidepressant and tranquilizer effects, which can be properly classified as true anti-depressant sedative agents.
In addition, compounds with a strong antidepressant effect but with insignificant or no tranquilizer effect were found, which can be classified as pure antidepressant agents, and also compounds with a strong tranquilizer effect but with little or no antidepressant effect, which can be classified as pure tranquilizers. The new compounds also show strong antihistamine effects and can therefore also be used as antihistamines.
The new compounds which can be prepared according to the invention have the general formula
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wherein R is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, halogen, trifluoromethyl, alkylsulfonyl,
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other hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, phenalkyl, hydroxyalkoxyalkyl or phenacyl optionally substituted by halogen, haloalkyl, alkyl or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are a saturated heterocyclic - a ring with 5 to 7 ring atoms, which has one more nitrogen, sulfur or oxygen heteroatom
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may contain, form, with hydrogen, lower alkyl or hydroxy lower alkyl being bonded to the further nitrogen heteroatom,
and wherein the dashed line indicates a double bond that may be present.
The invention also encompasses the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (1).
In the present context, the following expressions have the following meanings, unless expressly stated otherwise. The term "lower alkyl" refers to both straight and branched alkyl groups having a total of 1 to 6 carbon atoms and thus includes primary, secondary and tertiary alkyl groups. Typical lower alkyl groups are e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert. Butyl or n-hexyl. The term "cycloalkyl" refers to cyclic hydrocarbon groups having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl or cycloheptyl.
The term "haloalkyl" refers to such groups having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 halogen atoms.
Typical haloalkyl groups are e.g. Trifluoromethyl or 1,2,2,2-tetrachloroethyl. The term "lower alkenyl" refers to monoethylenically unsaturated aliphatic groups having from 2 to 6 carbon atoms, in which the double bond can be between any two adjacent carbon atoms. Typical lower alkenyl groups are e.g. B. vinyl or propenyl. The term "alkoxy" refers to a group of the formula RI 0-, where RI is lower alkyl. Typical alkoxy groups are e.g. B. methoxy, ethoxy or tert. Butoxy. The term "hydroxy lower alkyl" refers to groups of the formula HOR'-, where RI is lower alkyl.
Typical hydroxyalkyl groups are e.g. B. hydroxymethyl, a-hydroxyethyl, ss-hydroxypropyl, hydroxyisopropyl or hydroxy-tert. butyl. The term "hydroxyalkoxyalkyl" refers to a group of the formula -R'-OR "-OH, where R 'and R" are the same or different lower alkyl groups. Typical hydroxyalkoxyalkyl groups are thus, for example, hydroxymethoxymethyl or ss- (P-hydroxyethyl) -myl. The term "acid-labile ether group" refers to ether groups which can be removed from the parent group to which they are attached by mild acid hydrolysis. Typical acid-labile ether groups
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B. hexyl-1'-oxy.
The term "phenylalkyl" refers to a phenyl-substituted alkyl group such as e.g. B. benzyl, phenylethyl, o-, m- or p-methylbenzyl, which preferably contains up to 10 carbon atoms.
The term "substituted phenacyl" refers to a grouping of the formula:
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where Y is hydrogen, halogen, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy and Y can be in any position on the phenyl ring.
The term "alkylthio" refers to groups of the formula R'S-, where R'is lower alkyl.
The term "alkylsulfonyl" refers to groups of the formula:
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wherein R 'represents lower alkyl The term "dialkylsulfamoyl" refers to groups of the formula:
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addition salts which do not adversely affect the pharmaceutical properties of the parent compounds. Suitable inorganic anions are e.g. B. chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate or nitrate
Suitable organic anions are e.g. B. lactate, picrate, tartrate, maleate, fumarate, citrate, succinate, toluenesulfonate, ascorbate, pamoate, nicotinate, adipate or glyconate.
All temperatures and temperature ranges are on the Celsius scale, and the term ambient or room temperature means around 200C.
The abbreviation "CNS" refers to the central nervous system.
In the compounds of the formula (I), preferred meanings of R are hydrogen, chlorine, cyano, trifluoromethyl and N, N-dimethylsulfamoyl.
In the compounds of the formula (1), the meanings of Ri and R2 preferred are those in which one of the symbols Ri and R2 denotes methyl and the other denotes hydrogen, methyl or p-chlorophenacyl, or in which Ri and R2 together with the nitrogen atom are that they are bound, form a substituted heterocycle, namely N- (N'-methyl) -piperazinyl or N- (N'-ss-hydrasyethyl) -piperazinyl.
Particularly preferred compounds of formula (1) with a vinyl bridge between carbon atoms 10 and 11 are the following: 5- (3'-Dimethylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptenj maleate, mp. 129 to 130, 50C
5- (3'-methylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene;
Hydrochloride, m.p. 141 to 1430C
5- {3- [N '- (β-hydroxyethyl) -N-piperazino] -prop-1-enylidene} -5H-dibenzo- [1, d] -cyclohepten; di-maleate, melting point 133 to 1350C,
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Mp. 184 to 186 ° C, 10,11-dihydro-5- (3'-methylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene, hydrochloride,
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M.p. 168 to 171 C, maleate, m.p. 125 to 1270C,
10, ll-dihydro-5- [3- (N '-methyl-N-piperazino) -prop-1-enylidene] -5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 185 to 187 C; Di-maleate, m.p. 172-174 C;
10, ll-dihydro-5- {3- [N'- (ss-hydroxyethyl) -N-piperazino] prop-1-enylidene} -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 161 to 1630C;
Di-maleate, m.p. 152 to 1540C, 3-cyano-10,11-dihydro-5- (31-dimethylaminoprop-11-enylidene) -5H-dibenzo- [a, dl-eyeloheptene; Hydrochloride, m.p. 195 to 200C, oxalate, m.p. 172 to 172, 50C;
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11-dihydro-5- (3'-dimethylaminoprop-1'-enylidene) -3-trifluoromethyl-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene; Di-maleate, m.p. 177 to 1780C; 3-chloro-10,11-dihydro-5- (3'-dimethylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo-Ca, d] -cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 215 to 2160C and the corresponding pharmaceutically acceptable salts thereof.
With regard to the specific therapeutic effect on the central nervous system of the particularly preferred compounds of the formula (I), the following of the compounds listed above and their pharmaceutically acceptable salts show a significant combination of antidepressant and tranquilizer effects and can be classified as calming antidepressant agents:
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The first of these compounds is particularly noteworthy because, according to studies with test animals, it shows an antidepression effect that is at least 4 to 16 times that of imipramine, and also shows a greater tranquilizer or sedative effect than meprobamate or phenobarbital.
The following of the above-listed, particularly preferred compounds and their pharmaceutically acceptable salts show a strong antidepressant effect, but no or only insignificant tranquilizer or sedative effect:
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The following particularly preferred compounds listed above and their pharmaceutically acceptable salts show a strong tranquilizer or sedative effect, but no or only insignificant antidepressant effect:
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The remaining particularly preferred compounds and their pharmaceutically acceptable salts also show strong effects on the central nervous system, u. between, in particular, 3-cyano-5- (3'-dimethyl-aminoprop-1'-enlidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene and its pharmaceutically acceptable salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds of the formula (I) and their acid addition salts is characterized in that a 5- (prop-1'-ynyl) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene of the general formula
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wherein R, R1 and R2 and the dashed line have the above meaning, isomerized with a base in an inert organic solvent and the compound of the general formula (1) obtained is desired
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if necessary converted into an acid addition salt.
The isomerization can be carried out under conditions within a wide range and is expediently carried out at temperatures in the range from about 15 ° to 250 ° C. (for example room temperature). However, treatment can also be carried out at temperatures at which the particular solvent used is in the liquid state (i.e., at temperatures near freezing point to temperatures near the
Boiling point of the solvent system). Correspondingly higher temperatures can be used at
Use of printing systems can be applied. Typical homogeneous systems of base and solvent that can be used are e.g. B. potassium hydroxide in methanol, lithium methylate in methanol, benzyltrimethylammonium hydroxide in a mixture of methanol and diethyl ether and the like. like
The concentration of the base can vary within wide limits depending on the specific system of base and solvent, but is typically in the range from about 0.005-normal to 3-normal.
The optimal combination of base and solvent depends on the particular tricyclic starting material of the formula (s) used and can be determined by routine experiments that are necessary for the
Are of course a professional. It has been found that the benzyltrimethylammonium hydroxide system is generally applicable. Correspondingly, the treatment times can vary within wide limits depending on the specific starting material of the formula P and its concentration, the specific system of base and solvent, the base concentration and the treatment temperatures, but are typically in the range from about 5 minutes to 24 hours. Optimal conditions can again be determined by routine tests, which are a matter of course for the person skilled in the art.
But it can also be a heterogeneous system of base and solvent, such as basic aluminum oxide or a basic ion exchange resin in a suitable solvent, such as. B. diethyl ether can be used. When a heterogeneous system is used, the starting material of formula (II) preferably does not contain any free hydroxyl, primary amino or secondary amino groups. The heterogeneous base treatment can be carried out at treatment times and temperatures within a wide range, but is expediently carried out at temperatures in the range from about 15 to 250 ° C. for about 5 minutes to 24 hours. Typically, a ratio of reactants in the range of 1 to 20 parts by weight of solid base (e.g.
B. alkaline aluminum oxide) applied per part by weight of tricyclic starting material. Again, the optimal conditions can be established through routine experimentation. For example, the optimal conditions for any given homogeneous or heterogeneous system can be conveniently determined by following the progress of the reaction by thin layer chromatography and varying the temperature and base concentration conditions to effect the desired isomerization within a convenient period of time.
The resulting product of the formula (I) can then be separated off and further purified by any suitable method, for example by crystallization of an acid salt and / or by chromatography. Typical examples of specific separation and purification procedures are shown in the following examples.
The starting materials of the formula (II) can be prepared according to the method described in US Pat. No. 3, 309, 404
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wherein R1 and R2 have the above meanings treated. If, for example, the compounds of the formula (V) are treated with dimethylamine, the corresponding compounds of the formula (tri) in which R1 and R2 are both methyl are obtained. Correspondingly, treatment with a monoalkylamine gives the corresponding compound of the formula (li) in which one of the symbols R1 and R2 is the corresponding alkyl group and the other is hydrogen.
In a similar way, when using a heterocyclic amine, such as, for example, piperidine, pyrrolidine or morpholine, the corresponding piperidinyl, pyrrolidinyl or morpholino derivatives of the formula (II) are obtained. The reaction is preferably carried out in a suitable inert organic solvent. Furthermore, the optimal conditions and solvents vary depending on the particular sulfonic acid ester of formula (V) and the amine used for replacement, however
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the treatment is typically carried out at temperatures ranging from about 0 to 700e for about 30 minutes
Run for 24 hours. However, temperatures and treatment times both above and below these ranges can also be used. Suitable inert organic solvents that can be used are e.g. B.
Methylene chloride, chloroform, methanol or diethyl ether.
Unless otherwise indicated, it is preferred that the relevant products of each stage in each process are isolated before their subsequent use as starting materials for the next stage. The separation and purification can be carried out using suitable separation or purification processes, such as, for example, extraction, precipitation, filtration, washing, evaporation, crystallization, column chromatography and thin-layer chromatography, etc. Specific explanations of typical separation and purification processes can be found in the following examples. However, other suitable separation and purification processes can of course also be used.
The pharmaceutically acceptable salts of the new compounds can conveniently be prepared by treating the corresponding amine of the formula (1) with an acid; they can also be produced by other conventional processes such as ion exchange.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are useful for
Treatment and / or amelioration of abnormal conditions occurring in humans and mammals that are related to the central nervous system, e.g. B. Depression with anxiety. In addition, the compounds and their salts are also useful as antihistamines in the treatment of humans and mammals. The compounds and their salts can be administered either as solids or as liquids.
Typically the compounds and their salts are used in combination with a pharmaceutical
Carrier administered in which the active ingredient component is dissolved, dispersed or suspended and which can optionally contain small amounts of preservatives and / or pH-buffers. Suitable preservatives that can be used are e.g. B. benzyl alcohol u. Like. Suitable buffering agents are, for. B. sodium acetate and pharmaceutically acceptable phosphoric acid salts.
Suitable liquid preparations can be in the form of solutions, emulsions, suspensions, syrups or elixirs, for example. Suitable solid preparations can accordingly be in the form of tablets, powders or capsules, pills, preferably in the form of dosage units for simple administration or precise dosage. Suitable solid supports that can be used are e.g. B. pharmaceutical types of starch, lactose, sodium saccharin or talc.
When the compounds are administered for the treatment or amelioration of a central nervous system disorder, the preferred dosage may vary widely depending on the particular patient being treated and the disorder being treated and the severity of the disorder. Typically, the dosage range for such disorders is in the range of about 0.001 to 20 mg per kg of body weight and per day. Because of the problems associated with the treatment of disorders related to the central nervous system, close observation and control of the patient is desirable.
When the compounds are administered as simple antihistamines, less close observation and control of the patient is generally required; typically the lower dosage ranges in the order of magnitude of about 0.001 to 5 mg per kg of body weight and per day are used.
The following rules and examples serve to further illustrate the invention. If necessary, procedures and examples are repeated in order to obtain enough starting materials for subsequent procedures and examples.
Procedure 1: 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol:
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g of sodium borohydride trium hydroxide solution is stirred into a solution containing 15.0 g of dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 200 ml of methanol at room temperature. The resulting mixture is stirred for 45 minutes, whereupon a further 0.5 g of borohydride in 10 ml of water is added and the mixture is stirred for 60 hours at room temperature. The reaction mixture is then cooled in an ice water bath, while 300 ml of water are slowly stirred in at the same time.
The resulting precipitate is collected by filtration and washed repeatedly with water and dried in vacuo, leaving a residue of 5H-dibenzo
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25 ml of thionyl chloride are added dropwise with vigorous stirring to a slurry of 5 g of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-01 in 50 ml of anhydrous benzene, containing 5 drops of pyridine, at approximately 0.degree. The resulting mixture is continuously stirred and allowed to warm to room temperature, after which the mixture is allowed to stand for 4 hours. The resulting mixture is then evaporated in vacuo to
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mel a).
Example 1: 15 g of basic aluminum oxide (Woelm, activity I) are added to a solution consisting of 0.3 g of 5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-ynyl) -5H-diben at room temperature with constant stirring - zo [a, d] cycloheptene in 20 ml of anhydrous diethyl ether is added. The mixture is then stirred for 1 hour and then a sample is taken and checked by thin layer chromatography to determine that the reaction has ended. The mixture is then filtered to remove the aluminum oxide and the filter cake is washed several times with acetone.
The filtrate and the acetone washing liquids are combined and evaporated in vacuo to give a residue of 5- (3-N, N-dimethylaminoprop-1-enylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, which is then obtained by treatment is further purified with a solution of maleic acid in isopropanol and ethyl ether and made to crystallize out as maleic acid salt. Mp. 129 to 130.5 C.
If the above method is used, but the corresponding 3-dimethylaminopropinyl products prepared according to Regulation 8 are used as starting materials, z. B. the propenylidene derivatives: 3-chloro-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 177-1800C.
3- (N, N-dimethylsulfamoyl) -5- (3-N, N-dimethylaminoprop-1-enylidene) -5-H-dibenzo [a, d] cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 191 to 1940C, 3-cyano-5- (31-N, N-dimethylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene; Hydrochloride, m.p. 193-1960C;
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cycloheptene, hydrochloride, m.p. 164 to 1670C and 3-cyano-10, ll-dihydro-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, hydro chloride, m.p. 195 to 200 C.
Example 2: 15 g of basic aluminum oxide (Woelm, I) are added with constant stirring at room temperature to a solution which contains 0.3 g of 5- [3- (N-piperidino) prop-1-ynyl] -5H-dibenzo [a , d] contains cycloheptene in 20 ml of anhydrous diethyl ether. The mixture is stirred for 1 hour and a sample is then taken and checked by thin layer chromatography to determine that the reaction has ended. The mixture is then filtered to remove the aluminum oxide and the filter cake is washed several times with acetone.
The filtrate and acetone washes are combined and evaporated in vacuo to give a residue of 5- [31- (N-piperidino) prop-1-enylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -cyoloheptene, which is obtained then further purified and crystallized by treatment with a maleic acid solution in isopropanol and ether as the maleic acid salt.
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N'-methyl-N-piperazino compounds give the corresponding Example 4: This example illustrates the preparation of the compounds of formula (I) using a homogeneous system of a base and organic solvent. In this example, 0.5 ml of a 40% strength by weight solution of benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol
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5prop-1-ynyl] 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 100 ml of ethyl ether. The reaction mixture is then stirred for 16 hours at room temperature and a small sample is then taken and checked by thin layer chromatography. determine that the desired conversion of the acetylene side chain part into the desired allene side chain part has taken place.
The reaction is then washed three times with 10 ml of water each time and then with saturated brine and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. In this way, 10, 11-dihydro-5- [3- (N'-ss- hydroxyethyl-N-piperazino) prop-1-enylidene] -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene is obtained.
Hydrochloride, m.p. 161 to 163C, dimaleate m.p. 152 to 1540C
Similarly, when working by the above method using the appropriate 5- [3- (N'-ss-hydroxyethyl-N-piperazino) prop-1-ynyl] derivatives as starting materials, the following compounds can be prepared:
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[3- (N * -ss-hydroxyethyl-N-piperazino) -prop-1-enylidene] -3-trifluoromethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene; Maleate, m.p. 141 bis. 1430C 5- [3- (N'-ss-hydroxyethyl-N-piperazino) -prop-1-enylideneI-5H-dibenzo [a, djcyclohepten; Maleate, m.p. 133-135 C
5- [3- (N'-ss-hydroxyethyl-N-piperazino) -prop-1-enlidene] -3-trifluoromethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene;
Maleate, m.p. 148 to 1500C.
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