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worin R'und R* unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogen oder die Nitrogruppe darstellen,
R3 Wasserstoff, eine Phenylalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, deren
Phenylgruppe ein-oder zweifach durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder die Benzyloxygruppe oder durch die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R'* Wasserstoff, eine C, bis Cs-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedriges
Alkyl oder Alkoxy substituierte Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und R die Nitril-, Carboxyl- oder eine nieder-Alkoxycarbonyl-oder Aryl-niederalkoxy- carbonylgruppe darstellen,
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Erfindung umfasst die Herstellung sowohl der racemischen Gemische als auch der einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel (I).
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt :
Für R'und R' :
Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.
Für R3 :
Dialkoxyphenyläthylidenreste, insbesondere der 5', 4'-Dimethoxyphenyläthyliden- und der
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Äthylrest und der Phenylrest.
Für RI :
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Für R. :
Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkoxygruppe, insbesondere Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl sowie die Benzyloxycarbonylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R', R2, R3, R4, RS und R6 die oben genannte Bedeutung haben,
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X Wasserstoff oder die Benzylgruppe und
Y Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeuten,
X und Y jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, die Benzylgruppe (n) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall abspaltet und eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die neuen Verfahrensprodukte werden somit erfindungsgemäss erhalten, indem man aus Verbin-
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Die Herstellung entsprechender Benzylverbindungen der Formel (II) kann nach einer der folgenden Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend benzylierten Ausgangsstoffe verwendet werden.
Man kann a) eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
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worin
Ra die zur Formel (I) genannte Bedeutung hat und
Y die oben zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat, umsetzen oder b) eine Verbindung der Formel
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worin R1, R, R".
R und R die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben,
X die zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat und
Z ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäure- rest bedeutet, mit einem Amin der Formel (IV) umsetzen oder c) eine Verbindung der Formel
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worin
RI, R', R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben und
X die zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel Z-R3, (VII) worin
Ra die zur Formel (I) und
Z die zur Formel (V) genannte Bedeutung haben, umsetzen, oder d) ein Phenol der Formel
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worin R', R2, R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin
Ra die zur Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
Y die zur Formel (II)
angegebene Bedeutung hat und
Z die zur Formel (V) genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzen, oder e) eine Verbindung der Formel (VI) oder
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worin
Rl, R2, R'*, R und RI die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem geeigneten Keton umsetzen und das Kondensationsprodukt reduzieren, oder f) eine Verbindung der Formel
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worin
Rl, R2, R, R'', R und R die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, reduzieren, oder g) eine Verbindung der Formel
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worin
R', R2, R3, R4 R und R die zur Formel (I)
genannte Bedeutung haben und
Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer
Phenylgruppe oder ein oder zwei niederen Alkylresten substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysieren.
Sollen Ausgangsstoffe der Formel (II) hergestellt werden, in denen X den Benzylrest bedeutet, so kann beispielsweise die entsprechende Hydroxyverbindung benzyliert werden. Will man von Verbindungen der Formel (II) ausgehen, in denen Y den Benzylrest bedeutet, so kann man nach den Verfahrensweisen a), b), f) oder d) an Stelle der primären Amine die entsprechenden N-BenzylVerbindungen einsetzen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann es mitunter von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und, falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwassertoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
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Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel (I) erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt :
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ven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen.
Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, ss 1 -adreno- lytische und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben :
Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ss 1 - und ss 2 -Rezeptoren blockierender Wirkung, wobei die ss2-Rezeptoren nicht geblockt werden, zeigen die Verbindungen der Formel (I).
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Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren, oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/oder Magnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 6 und 150 mg liegt : eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel :
Eine Lösung von 5, 42 g [D,L]-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthyl-benzylamino-2-hydroxy-prop- oxy)-phenyl]-crotonsäurenitril in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1, 0 g vorhydriertem 10% gem Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 450 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, in Äthanol gelöst, durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HC1 auf PH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Hydrochlorids werden schliesslich 1, 47 g hinreichend reines [D, L]-3- [4- (3-3*, 4*-Dimethoxyphenäthyl- amino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Smp. 148 bis 149 C erhalten.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete [D,L]-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthyl-benzylamino- -2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril kann durch Umsetzung von 10 g [D, L]-3- [4- (2-Hy- droxy-3-chlor-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril mit 24 g Benzylhomoveratrylamin dargestellt werden.
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wherein R 'and R * independently of one another hydrogen, an alkyl or alkoxy group with 1 to
4 carbon atoms which represent allyl group, a halogen or the nitro group,
R3 is hydrogen, a phenylalkylene group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, the
Phenyl group can be mono- or disubstituted by alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms and / or the benzyloxy group or by the methylenedioxy group means, R '* is hydrogen, a C 1 -C 4 -alkyl group, optionally a lower one
Alkyl or alkoxy-substituted aryl or aryl-lower alkyl group,
R represents hydrogen or an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms and R represents the nitrile, carboxyl or a lower alkoxycarbonyl or aryl lower alkoxycarbonyl group,
as well as their physiologically tolerated acid addition salts.
The invention comprises the preparation of both the racemic mixtures and the individual optically active isomers of the formula (I).
Of the substituents mentioned, the following are preferred:
For R'and R ':
Hydrogen, alkyl and alkoxy radicals with 1 to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine and the nitro group.
For R3:
Dialkoxyphenylethylidenreste, especially the 5 ', 4'-Dimethoxyphenyläthyliden- and the
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Ethyl radical and the phenyl radical.
For RI:
Hydrogen, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms.
For R.:
Alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, in particular methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl and the benzyloxycarbonyl group.
The essence of the process according to the invention consists in that a compound of the general formula is used
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wherein
R ', R2, R3, R4, RS and R6 have the meaning given above,
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X is hydrogen or the benzyl group and
Y is hydrogen or the benzyl group,
X and Y, however, cannot simultaneously mean hydrogen, split off the benzyl group (s) by catalytic hydrogenation in the presence of noble metal and, if appropriate, convert a base obtained into a physiologically tolerated acid addition salt.
The new process products are thus obtained according to the invention by
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The corresponding benzyl compounds of the formula (II) can be prepared by one of the following methods, using the corresponding benzylated starting materials.
One can a) a compound of the formula
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wherein R1, R2, R4, R5 and R6 have the meaning given for formula (I), with an amine of the formula
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wherein
Ra has the meaning given for the formula (I) and
Y has the meaning given above for formula (II), or b) a compound of the formula
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wherein R1, R, R ".
R and R have the meaning given for the formula (I),
X has the meaning given for the formula (II) and
Z is a halogen atom, the sulfuric acid or a sulfonic acid residue, react with an amine of the formula (IV) or c) a compound of the formula
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wherein
RI, R ', R4, R5 and R6 have the meaning given for the formula (I) and
X has the meaning given for the formula (II), with a compound of the formula Z-R3, (VII) in which
Ra to formulas (I) and
Z have the meaning given for the formula (V), or d) a phenol of the formula
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wherein R ', R2, R4, R5 and R6 have the meaning given for the formula (I), with a compound of the formula
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wherein
Ra has the meaning given for the formula (I),
Y to the formula (II)
has the meaning given and
Z has the meaning given for the formula (V), in the presence of an acid-binding agent, or e) a compound of the formula (VI) or
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wherein
Rl, R2, R '*, R and RI have the meaning given for the formula (I), react with a suitable ketone and reduce the condensation product, or f) a compound of the formula
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wherein
Rl, R2, R, R ″, R and R have the meaning given for the formula (I), or g) a compound of the formula
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wherein
R ', R2, R3, R4 R and R have the formula (I)
have the meaning given and
Z is a carbonyl group or one optionally with a
Phenyl group or one or two lower alkyl radicals substituted methylene group, hydrolyze.
If starting materials of the formula (II) are to be prepared in which X is the benzyl radical, the corresponding hydroxy compound can be benzylated, for example. If it is desired to start from compounds of the formula (II) in which Y is the benzyl radical, the appropriate N-benzyl compounds can be used instead of the primary amines according to procedures a), b), f) or d).
In the process according to the invention, it can sometimes be advantageous to combine the preparation of the starting compounds directly with the further reaction, ie. H. not to isolate the raw materials separately.
The process products can be obtained as a free base or in the form of their salts and, if necessary, can be purified by the customary workup methods, for example by recrystallization or, if appropriate, conversion to the free base and subsequent treatment with a suitable acid. The process products can, if appropriate, be converted into the salts of physiologically compatible organic or inorganic acids.
Examples of organic acids are:
Acetic acid, malonic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, oxyethanesulfonic acid, acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, embonic acid and synthetic resins containing acidic groups.
Examples of suitable inorganic acids are:
Hydrogen halide acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid.
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The optically active isomers of the racemic, basic substituted phenol ethers of the formula (I) can be obtained if the latter are broken down into their components using optically active acids.
Examples of acids which can be used for the production of optically active salts are:
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Ven salts can be made in water, water-containing or water-free organic solvents.
The use of alcohols or esters of organic carboxylic acids has proven to be advantageous.
To prepare optically active compounds, the racemate of the base is reacted in a solvent, preferably in molar proportions, with an optically active acid and the optically active salt of the compounds of the formula (I) is isolated. In certain cases, it is also possible to use only half an equivalent of the optically active acid in order to remove the one optically active antipode from the racemate, just as one can also use excess amounts of optically active acid.
Depending on the type of optically active acid, the desired antipode can be obtained either directly or from the mother liquor of the first crystals. The optically active base can then be released from the salt in a conventional manner and this optically active base can be converted into a salt of one of the physiologically compatible organic or inorganic acids mentioned.
The compounds of formula (I) or their physiologically tolerable acid addition salts have shown valuable therapeutic, in particular ss-adrenolytic, ss 1 -adrenolytic and / or hypotensive and / or antiarrhythmic properties in animal experiments on dogs and can therefore be used, for example, for treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries, for the treatment of cardiac arrhythmias and for the treatment of high blood pressure in human medicine.
The following should be emphasized in particular:
The compounds of the formula (I) show a therapeutically favorable split between ss 1 and ss 2 receptor blocking action, the ss2 receptors not being blocked.
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Tablets or dragees, optionally mixed with conventional pharmaceutical carriers and / or stabilizers, or administered parenterally in the form of solutions in ampoules. Milk sugar, starch, tragacanth and / or magnesium stearate, for example, are suitable as carrier substances for tablets.
A dose of about 2 to 20 mg can be used for injections, while the oral dose is about between 6 and 150 mg: a single tablet or a coated tablet can contain about 5 to 50 mg of active ingredient.
For example:
A solution of 5.42 g of [D, L] -3- [4- (3-3 *, 4 * -Dimethoxyphenäthyl-benzylamino-2-hydroxy-prop-oxy) -phenyl] -crotonsonitrile in 100 ml of methanol is in Hydrogenated the presence of 1.0 g of prehydrogenated 10% in accordance with the palladium-activated carbon catalyst. After 450 ml of hydrogen have been taken up, the hydrogenation is interrupted. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness, dissolved in ethanol, adjusted to pH 4 by dropwise addition of concentrated HCl and then evaporated to dryness in vacuo. The distillation residue is dried by repeated evaporation in vacuo with toluene and then recrystallized from a little ethanol and ether and then again from ethanol.
After repeated recrystallization of the hydrochloride, finally, 1.47 g of sufficiently pure [D, L] -3- [4- (3-3 *, 4 * -dimethoxyphenethyl-amino-2-hydroxy-propoxy) -phenyl] -crotononitrile hydrochloride obtained from mp 148 to 149 C.
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The [D, L] -3- [4- (3-3 *, 4 * -dimethoxyphenethyl-benzylamino--2-hydroxy-propoxy) -phenyl] -crotononitrile used as the starting material can be reacted with 10 g of [D, L ] -3- [4- (2-Hydroxy-3-chloro-propoxy) -phenyl] -crotonitrile with 24 g of benzylhomoveratrylamine.