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Verfahren zur Herstellung von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure und Salzen der- selben
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Äthan-l-hydroxy-1, 1- diphosphonsäure und Salzen derselben.
Diphosphonsäuren und Derivate derselben sind bekannte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits seit langem bekannt (H. von Baeyer und K. A. Hofmann, Ber. d. dtsch. chem. Ges., Bd. 30, S. 1973-1978 ; 1897). Andere einschlägige Literaturstellen sind beispielsweise die folgenden : B. T. Brooks, J. Am. Chem. Soc., Bd. 34, S. 492-499 (1912) ; deutsche Patentschriften Nr. 1010965,
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Jede der bekannten Methoden zur Herstellung von Diphosphonatverbindungen hat gewisse Nachteile.
Ausserdem ist über die Grundreaktionen so wenig bekannt, dass es bisher tatsächlich unmöglich war, die Reaktionen in Richtung hoher Ausbeuten einer gewünschten Diphosphonatverbindung, wie Äthan-l- hydroxy-l. l-diphosphonsäure, zu regeln oder zu lenken.
Das Verfahren von Baeyer und Hofmann sieht eine Reaktion zwischen Essigsäure und Phosphortri- chlorid vor. Diese Reaktion verläuft unter Bildung von Acetylchlorid und Phosphoriger Säure als Zwischenprodukt. Die Arbeit von Brooks steht dazu in enger Beziehung, ebenso wie die in den vorstehend erwähnten deutschen, britischen und USA-Patentschriften erörterten Reaktionen.
Die Reaktion zwischen Essigsäure und Phosphortrichlorid soll in einer speziellen, korrosionsbeständigen Anlage durchgeführt werden, da Chlorwasserstoff als Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird. Eine besondere druckbeständige Anlage ist notwendig, falls die Reaktion bei Atmosphärendruck durchgeführt wird, es bilden sich grosse Mengen Acetylchlorid als Reaktionszwischenprodukte, und dies erfordert niedrige Reakdonstemperaturen, um den Verlust dieses wesentlichen, als Zwischenprodukt auftretenden Reaktionsteilnehmers, der vom Chlorwasserstoffgasstrom mitgeführt werden kann, auf ein Minimum herabzusetzen. Die niedrige Reak. ionstemperatur führt zu einer geringen Umsetzungsgeschwindigkeit und unzulässig langen Reaktionszeiten mit unterschiedlichen Ausbeuten.
Nur durch die Verwendung von teuren, korrosionsbeständigen Druckanlagen konnten diese Probleme gelöst werden und selbst dann fallen die Reaktionsprodukte oft in geringen Ausbeuten und unterschiedlicher Zusammensetzung an. Sehr häufig bestehen die nach bekannten Methoden hergestellten Reaktionsprodukte aus Konglomeratgemischen, die nicht in reine Komponenten getrennt werden können.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Äthsn-l-hydroxy-l. l-diphosphon- säure in im wesentlichen reiner Form und in hohen Ausbeuten, das die den bekannten Methoden anhaftenden Nachteile nicht aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass diese Ziele durch ein Verfahren erreicht werden können, das in seiner allgemeinen Form die Umsetzung von Essigsäure mit einem Anhydrid Phosphoriger Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Phosphit-Verbindungen enthaltenden Reaktionsgemisches, das Erhitzen dieses Reaktionsgemisches und die Umwandlung der Phosphit-Verbindung in Phosphor-Kohlenstoffbindungen (C-P-Bindungen) aufweisende Umsetzungsprodukte und anschliessend das Hydrolysieren dieser Umsetzungsprodukte in Phosphonsäuren vorsieht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure und Salzen derselben besteht somit in seinem Wesen darin, dass man Essigsäure mit einem Anhydrid der Phosphorigen Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in dem die Reaktionsteilnehmer wenigstens teilweise löslich sind und das einen Siedepunkt von wenigstens 1400 C aufweist, zur Reaktion bringt, das so gebildete, Phosphitverbindungen enthaltende Reaktionsprodukt 3 min bis mehrere Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 90 und etwa 150 C erhitzt, dann die nunmehr vorliegenden, direkte CP- Bindungen aufweisenden Umsetzungsprodukte zu Äthan-l-hydroxy-I,
l-diphosphonsäure hydrolysiert
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und in bekannter Weise abtrennt und gegebenenfalls die Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure durch Zugabe einer Base vor und/oder nach der Abtrennung der Säure in das entsprechende Salz überführt.
Bei all den früher bekannten Verfahren zur Herstellung von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure CHgC (OH) (POgH welche durch die folgende Strukturformel veranschaulicht werden kann :
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ist die Verwendung von Phosphoriger Säure als Reaktionsteilnehmer vorgesehen, und die erforderliche Wasserabspaltung wurde im Reaktionssystem entweder mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Keten bewirkt.
Die vorliegende Erfindung sieht eine radikale Abkehr von dieser Methode vor, indem als wasserabspaltendes Prinzip die phosphorenthaltende Verbindung, d. h. ein Anhydrid der Phosphorigen Säure, benutzt wird.
Anhydride von Phosphoriger Säure können als Dehydratationsprodukte von Phosphoriger Säure aufgefasst werden. Phosphorige Säure selbst hat die Formel H3PO3. oder, in anderer Schreibweise, (H) (O) P (OH) 2' Üblicherweise werden Dehydratationsprodukte dieser Säure durch die Zahl der Wassermoleküle definiert, die aus einer gegebenen Menge der Säure entfernt worden sind.
Typische Angaben über Anhydride sind beispielsweise folgende: 2H3PO3-1 H2O, was ein Pyrophosphorigsäuremolekül definiert, d. h. :
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4H3PO3-4H2O, worunter eine Molekülanordnung verstanden werden kann, wie sie im Tetrametaphosphit vorliegt :
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4HPOg-6H2O, wodurch die am stärksten kondensierte Form eines Anhydrids der Phosphorigen Säure repräsentiert wird, das sogenannte Phosphorigsäureanhydrid, welches die Formel Pleinen F. von 24 bis 25 C und die folgende Struktur aufweist :
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Anhydride von Phosphoriger Säure, die weniger kondensiert sind als PO, können aus Pass durch Zusatz von Phosphoriger Säure und/oder Wasser hergestellt werden ;
so kann Pyrophosphorigsäure durch Zusatz von entweder 8 Molen HPOaH2 oder von 4 Molen H20 zu l Mol P406 gebildet werden. Andere Dehydratationsprodukte Phosphoriger Säure können in gleicher Weise gebildet werden.
Nicht alle der Anhydride Phosphoriger Säure sind als reine Verbindungen isoliert und abgeschieden worden. Ihre Existenz ist jedoch faktisch sicher, und Analysen sowie Untersuchungen von Phosphorigsäurereaktionen haben schon lange zu der Annahme geführt, dass sie über die Bildung von entsprechenden Anhydriden der Phosphorigen Säure führen. Gemäss der vorliegenden Erfindung ist das bevorzugte Reagens PO für die erforderliche Dehydratisierung in dem System. Andere Anhydride der Phosphorigen Säure können in situ gebildet werden und können unter gewissen Umständen Ergebnisse liefern, die mit den mit P 40a erzielten vergleichbar oder gegenüber diesen verbessert sind ; dies ist beispielsweise in einigen der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.
Obgleich die vorliegende Erfindung in erster Linie im Hinblick aufPOg erörtert wird, ist sie in gleicher Weise wie mit Pug auch mit jedem der andern von Phosphoriger Säure abgeleiteten Anhydrid durchführbar. Die entscheidende Erwägung, betreffend die Eignung
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eines Anhydrids der Phosphorigen Säure für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird von dem Anhy- drisierungsvermögen des speziellen Anhydrids bestimmt.
Es können alle Anhydride der Phosphorigen
Säure benutzt werden, die eine Anhydrisierungskraft aufweisen, welche gleich oder grösser als 1 ist ; zur
Erzielung hoher Ausbeuten sind Anhydride höher kondensierter Phosphate als Pyrophosphorigsäure erwünscht. Die Anhydrisierungskraft der Reaktionsmischung kann für die Zwecke der vorliegenden Er-
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sierungskraft spiegelt sich im Endprodukt wider.
Ein solches Produkt, das aus einer Reaktionsmischung entsteht, die zwei Anhydrideinheiten enthält, ist ein cyclisches Kondensationsprodukt von Äthan-l- hydroxy-l, l-diphosphonsäure. Diese Verbindung kann aus der Reaktionsmischung leicht auskristallisiert werden ; sie hat die folgende Struktur :
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Da die C-P-Bindungen so erheblich stabiler sind als die C-O-C-Ätherbindungen, P-O-P-und C-O-P-Anhydridbindungen und C-O-O-Esterbindungen, die in den verschiedenen Reaktionsprodukten gefunden werden, können all die letzteren Bindungen leicht hydrolysiert werden, ohne dass es zu einer Spaltung der C-P-Bindungen kommt. Daher können cyclische u. a.
Kondensationsprodukte, die durch Hydrolyse der P-O-P-Bindung in dem oben dargestellten cyclischen Kondensationsprodukt entstehen, leicht quantitativ in die Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure hydrolysiert werden.
Wird POe mit Essigsäure gemischt, so läuft eine stark exotherme Reaktion ab, die ausserordentlich rasch erfolgt und gelegentlich explosiv verläuft. Obwohl von den beiden Reaktionsteilnehmern anfangs eine homogene Lösung gebildet wird, wird die Reaktionsmischung bald dunkel und trübe, und dann folgt eine beschleunigte Wärmeentwicklung. Es ist daher notwendig, die Reaktion in Gegenwart eines Verdünnungs- mrXels ablaufen zu lassen, um einen Teil der Reaktionswärme absorbieren zu lassen.
Obwohl andere Anhydride der Phosphorigen Säure eine geringere Tendenz zeigen, zu einer explosiven Reaktion Anlass zu
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gewünschte molekulare Umlagerung der Phosphorwasserstoffbindungen zu den erforderlichen PhosphorKohlenstoffbindungen beträchtlich, wobei auch der Austausch von Reaktionsteilnehmem zwischen den Phasen nahezu ausgeschaltet wird. Ein weiterer Zweck, dem das Verdünnungsmittel neben der Wärmeabführung dienen muss, besteht daher darin, dass es wenigstens als teilweises Lösungsmittel für nicht nur die anfänglichen Reaktionsteilnehmer, sondern auch für die als Zwischenprodukte anfallenden Fällungen wirkt.
Es ist nicht erforderlich, dass die Zwischenprodukte vollständig oder auch nur in grösserem Ausmass in dem organischen Verdünnungsmedium löslich sind. Beispielsweise sind die sirupartigen Anhydride nur mässig oder wenig in den meisten der in Betracht gezogenen Lösungsmittel löslich, einschliesslich der höherpolaren Lösungsmittel, und die Reak, ionsmischung ist flüssig genug, um ein wirksames Rühren zu ermöglichen, wodurch die Begrenzungen der oben erwähnten Reaktion teilweise behoben werden.
Die notwendigen Voraussetzungen für das Verdünnungsmittel sind daher, dass sie gegenüber Essigsäure und den Anhydriden Phosphoriger Säure chemisch inert sein sollen, diese jedoch lösen sollen und auch die Fähigkeit haben sollen, die gebildeten Reaktionszwischenprodukte, welche die Tendenz zum Ausfallen zeigen, teilweise aufzulösen. Sie sollen auch einen genügend hohen Siedepunkt haben, damit sie sich nicht verflüchtigen und während der Reaktion verlorengehen. Gleichzeitig sollen sie zur Verringerung der Hitze dienen, indem sie die Reaktionswärme absorbieren. Der Siedepunkt soll wenigstens 150 C und vorzugsweise wenigstens 170 C betragen. Beim Hinweis auf solche Bestandteile des Reaktionsmediums können die Bezeichnungen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wechselweise verwendet werden.
Jeder der Ausdrücke soll beide der oben angegebenen Funktionen zum Ausdruck bringen, d. h. die Wirksamkeit als Lösungsmittel und als Verdünnungsmittel bezeichnen.
Geeignete Verdünnungsmittel sind Sulfone. Di-ii-propylsulfon, (C3H7) 2S02' und Sulfolan, CH2CH2CH2CH2SO2, können allein oder in binärer Mischung verwendet werden. Bevorzugte Verhältnisse sind etwa 9 Teile Di-n-propylsulfon zu 1 Teil Sulfolan bis etwa l Teil Di-n-propylsulfon zu 9 Teilen Sulfolan.
Für gewisse Reaktionen werden Mischungen bevorzugt.
Andere geeignete Lösungsmittel sind Tetrachloräthan, CI2CHCHCI2, und Dibutyläther, (CJJO.
Der halogenierte Kohlenwasserstoff scheint die Zwischenprodukte ebensogut oder besser als die vorerwähnten Sulfone zu lösen. Es wurde jedoch festgestellt, dass er mit dem P406 und/oder einem der Zwischen-
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Produkte der Reaktionsmischung zu reagieren scheint ; aus diesem Grunde ist er etwas weniger erwünscht als die Sulfone. Dibutyläther hat sich einerseits gegenüber den Ausgangsreagenzien als chemisch inert er-
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Masse wie die Sulfone oder Tetrachloräthanlösungsmittel aufzulösen. In ähnlicher Weise wie Mischungen des Di-n-propylsulfons und Sulfolan kann man Mischungen von Tetrachloräthan und Dibutyläther in jedweden Mischungsverhältnissen verwenden. Es können auch Mischungen dieser vier Verbindungen verwendet werden, sowie auch andere, die den oben angegebenen Erfordernissen entsprechen.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen kann leicht ersehen werden, dass die Menge des Lösungsmittels kein kritische Merkmal darstellt. Im allgemeinen wird das Lösungsmittel in Mengen von etwa 0, 5 bis etwa dem 5fachen der Summe der Gewichtsmengen der Reakdonsteilnehmer verwendet.
Die Reihenfolge der Zugabe von Essigsäure und dem Phosphorigsäureanhydrid zu dem Lösungsmittel ist nicht von Bedeutung. Die entsprechende Menge an Wasser oder Phosphoriger Säure muss zuerst mit P406 reagieren, wenn ein von P406 verschiedenes Anhydrid der Phosphorigen Säure mit Essigsäure umzusetzen ist.
Eine Reaktion zwischen Essigsäure und P406 wird bei jedem Verhältnis erfolgen, jedoch un : er gewissen Umständen nicht immer vollständig ablaufen und zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten
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Um die VorteileÜberschuss an Essigsäure, bzw. mit molaren Verhältnissen der Essigsäure und des Phosphorigsäureanhydrids von 1, 5 : 1 bis etwa 20 : 1, vorzugsweise von 2 : 1 bis 10 : 1, zu arbeiten.
Sobald die Reaktionsteilnehmer bei etwa Zimmertemperatur zusammengebracht worden sind, reagieren sie sehr schnell und bilden eine grosse Vielfalt von Zwischenprodukten, einschliesslich Anhydride, welche drei Arten von Bindungen enthalten können (C-O-C, C-O-P und P-O-P). Phosphitverbindungen werden in kalter Reaktionsmischung an Hand von Phosphor-Kernmagnetischen Resonanzdoubletts (Kupp- lungskonstane in der Grössenordnung von 700 bis 750 cP) charakterisiert, die bei +4 Teilen/Million (ppm) für die Endphosphitgruppen und bei-l ppm für die mittleren Phosphitgruppen gelegen sind, wobei diese Angaben auf 85%ige H3P04 (äusserer Standard) als 0, 0 ppm bezogen sind.
Die Phosphitverbindungen, die während der niederen Temperaturstufen der Reaktion gebildet werden, beginnen sich sofort umzulagern und setzen die Umlagerung fort, wenn die Temperatur auf Werte im Bereich von etwa 90 bis etwa 150 C erhöht wird ; während dieser Umlagerung gehen die Phosphitanhydride mit P-H-Bindungen in Phosphonate mit P-C-Bindungen (Phosphonate oder kondensierte Phosphonate) über.
Wenn die Anhydrisierungskraft relativ hoch ist und beispielsweise das 1, 5- bis 3, Ofache des theoretisch zur Bildung von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure erforderlichen Wertes beträgt, kann eine weitere Kondensation erfolgen, wobei sich neue P-O-P-Anhydridbindungen zwischen zwei Phosphonatgruppen, C-O-C-Ätherbindungen zwischen zwei Alkohol (OH)-gruppen an Kohlenstoff, oder C-O-P-Ester- bindungen zwischen einer Alkohol (OH) -gruppe an Kohlenstoff und Säure-OH an einem Phosphonat ausbilden.
Wenn sich die Anhydrisierungskraft 3 nähert, beträgt die minimale Erhitzungszeit für im wesentlichen vollständige Umwandlung in P-C-gebundene Verbindungen lediglich wenige Minuten ; d. h. bei Anwendung einer geringeren Anhydrisierungskraft erfordert diese Umsetzung eine Erhitzungszeit von mehreren Stunden.
Obgleich sich wenige Minuten als kritischer unterer Grenzwert erwiesen haben und die obere Grenze für alle praktischen Zwecke weniger wichtig ist, wird es im allgemeinen bevorzugt, in einem Zeitabschnitt von 3 min bis 4 h, vorzugsweise 15-60 min, zu arbeiten.
Die Temperatur, bei der die Phosphonatkohlenstoff-phosphorverbindungen rasch gebildet werden, liegt im Bereich von etwa 90 bis etwa 1500 C. Unterhalb dieser Temperatur verläuft die Umwandlung relativ langsam. Temperaturen von mehr als etwa 1500 C führen zu erhöhten Mengen an Orthophosphatverbindungen im Endprodukt. Ein bevorzugter Arbeitsbereich lieg. zwischen 100 und 140 C.
Die Kohlenstoff-Phosphorbindungen enthaltenden kondensierten Phosphonate, die in der Reaktionsmischung nach dem Erhitzen enthalten sind, werden dann durch Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung unter Bildung einer hydrolysierten, freie Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure und freie Essigsäure enthaltenden Lösung hydrolysiert. Es werden alle kondensierten Bindungen des Anhydridtyps (C-O-C, P-O-P), des Estertyps (C-O-P) und des Äthertyps (C-O-C) im wesentlichen vollständig zu Äthan-l- hydroxy-l. l-diphosphonsäure hydrolysiert.
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Phosphorigen Säure, die als Ausgangsreagens verwendet wurde, und der Anzahl an Molen Essigsäure, die zur Bildung des Produktes Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure verwendet wurden, entspricht.
Wenn P406 mit 2 Molen Essigsäure zur Reaktion gebracht wird, sind wenigstens 4 Mole Wasser nötig, um die Hydrolyse zu vervollständigen. Wird ein weniger kondensiertes Anhydrid der Phosphorigen Säure mit 2 Molen Essigsäure umgesetzt, so wird die für die vollständige Umwandlung in die freie Säureform erforderliche Wassermenge proportional geringer sein.
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Die Hydrolyse kann durch Zugabe von weniger als der theoretischen Menge Wasser nur teilweise bewirkt werden und später durch Befluten des Systems mit einem Überschuss an Wasser vollständig zu Ende gebracht werden.
Nach der teilweisen oder vollständigen Hydrolysebehandlung enthält das Reaktionsprodukt die ge- wünschte freie Phosphonsäure. Es kann jedoch während der Reaktion auch unumgesetzte Essigsäure vor- liegen, möglicherweise einige acetylenthaltende Zwischenprodukte, beispielsweise Mono-oder Diacetyl- phosphonate u. dgl., sowie das organische Lösungsmittel.
Die Abscheidung und Gewinnung der während der Hydrolysestufe gebildeten freien Diphosphonsäure kann in beliebiger Weise geschehen. Wenn das cyclische Kondensationsprodukt von Äthan-l-hydroxy-1, 1- diphosphonsäure in dieser Verfahrensstufe kristallisiert ist, kann es abfiltriert und anschliessend unter Bildung reiner Säure hydrolysiert werden. Falls das cyclische Kondensationsprodukt nicht kristallisiert ist, kann die Ä'han-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure abgetrennt und durch eine gewöhnliche Wasserdampfdestillation, wie sie nachstehend näher beschrieben ist, gewonnen werden. Eine andere alternativ anzuwendende Verfahrensweise umfasst die Abtrennung der freien Diphosphonsäure durch Kristallisation aus demteilweise oder vollständig hydrolysierten Reaktionsgemisch.
Andere Rückgewinnungsmethoden können ebenfalls angewendet werden und können eine Kombination der vorstehend erwähnten Verfahrensweisen umfassen.
Wie erwähnt, kann das Aufarbeiten des Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure enthaltenden Reaktionsproduktes eine Wasserdampfdestillationsstufe umfassen, um die Essigsäure zu entfernen und gleichzeitig das Produkt teilweise zu hydrolysieren. Während in der Reaktionsmischung die Temperatur im Bereich von etwa 100 bis etwa 1700 C, vorzugsweise von 130 bis 150 C, aufrechterhalten wird, wird überhitzter Wasserdampf durch die Reaktionsmischung geleitet. Die Menge an zur Entfernung von Essigsäure erforderlichem Dampf hängt in jedem Falle von den Reaktionsbedingungen ab, die Anwendung gefunden haben. Es wurde gefunden, dass ein Destillatvolumen, das etwa dem dreifachen der Reaktionsmischung entspricht, die überschüssige Essigsäure wirksam entfernt. Geringere oder grössere Volumina können verwendet werden, z.
B. in der Grössenordnung von etwa l Vol.-Teil Destillat bis zu etwa 5 Vol.-Teilen Destillat. Üblicherweise kann die Destillationsstufe eine beliebige Zeit von etwa wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden (z. B. etwa 15 min bis etwa 2 h) in Anspruch nehmen, was wieder von den Reaktionsbedingungen abhängt.
Die Entfernung der Essigsäure kann auch unter Anwendung von Wasser unter Druck in einem Autoklaven zur Hydrolysierung des Umsetzungsproduktes und anschliessende Destillation der Essigsäure unter atmosphärischem Druck bewirkt werden.
Nach der Hydrolyse und Entfernung der überschüssigen Essigsäure aus dem Reaktionssys : em enthält die Reaktionsmischung im wesentlichen die freie Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure, organisches Lösungsmittel, falls dieses nicht vor der Hydrolyse entfernt worden ist, möglicherweise geringe Mengen gewisser, acetylenthaltender Zwischenprodukte der oben angeführten Säure und manchmal geringe Mengen von Phosphoriger Säure und Orthophosphorsäure. Der Phosphitgehalt scheint etwas von der Höhe des Überschusses an Essigsäure abzuhängen, und die Bildung von Orthophosphat als Nebenprodukt scheint durch Überschreiten der Reaktionstemperaturen, wie sie hier definiert sind, oder durch Arbeiten an den oberen Grenzen des Bereiches begünstigt zu werden.
Die Abtrennung der freien Säure aus dem Reaktionsprodukt kann leicht durch einen gewöhnlichen Lösungsmittelextraktionsprozess, wie z. B. mit einer Wasser-Chloroform-Mischung, bewirkt werden. An Stelle des Chloroforms kann ein beliebiges anderes organisches Lösungsmittel benutzt werden, das mit Wasser nicht mischbar und mit dem für die Reaktion verwendeten Verdünnungsmittel mischbar ist. Andere Beispiele umfassen Tetrahydrofuran, Hexan, Tetrachlormethylen, Tetrachloräthylen, Äthyläther, Benzol,
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Das bei der Hochtemperaturreaktion angewendete Lösungsmittel kann bei der Aufarbeitung des Produktes in verschiedenen Stadien entfernt werden. Beispielsweise kann, falls sich das abgekühlte Reaktionsprodukt in zwei flüssige Phasen oder in eine flüssige und in eine feste Phase trennt, eine direkte Trennung von der flüssigen Lösungsmittelschicht vorgenommen werden, wobei damit im wesentlichen die gesamte, nichtumgesetzte Phosphorige Säure abgetrennt wird ; die in höherem Masse polaren Lösungsmittel (z. B. Sulfone) werden auch etwas Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure auflösen.
Dieses Mittel zur Entfernung der Phosphorigen Säure unterstützt die Reinigung der Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphon- säure und kann dazu benutzt werden, die Phosphorige Säure in den nächsten Abschnitt für die Hochtemperaturreaktion in einem beliebigen Kreisprozess zurückzuführen.
Das Lösungsmittel kann auch nach der Hydrolyse entweder durch direkte Abtrennung der organischen Verdünnungsmittelschicht von der wässerigen Schicht oder unter Durchführung einer Chloroformextraktion der Mischung entfernt werden. In jedem Falle werden alle phosphorenthaltenden Verbindungen in der wässerigen Schicht, die inerten Verdünnungsmittel und die Essigsäure in der flüssigen organischen Schicht zu finden sein.
Das Lösungs- oder Verdünnungsmittel braucht bis zur Neutralisation der Äthan-l-hydroxy-l,l-di- phosphonsäure zur Bildung eines Salzes nicht entfernt zu werden. Die physikalische Abtrennung der
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organischen Verdünnungsmittelschicht aus einer wässerigen Lösung des Salzes ist leicht auszuführen, ebenso wie auch eine Chlorofbrmextraktion.
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jeweils angewendeten Reaktionsbedingungen enthalten.
Die Mengen an gebildetem Nebenprodukt können sehr klein sein ; durch sorgfältige Beachtung der hier beschriebenen Verfahrensweisen kann die Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen vollständig vermieden werden, so dass ein nahezu reines Reaktionsprodukt an Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure erhalten wird. Dieses Produkt kann weiter durch Kristallisation in Form der Säure und/oder eines ihrer Salze gereinigt werden.
Die freie Säure kann in ein beliebiges gewünschtes Salz durch Zugabe einer entsprechenden Base, wie beispielsweise Natrium-oder Kaliumhydroxyd, neutralisiert werden. Dies kann entweder vor oder nach der Extraktionsstufe, aber nicht vor der Hydrolysestufe geschehen.
Das Phosphorigsäureanhydrid PO, das gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann auf beliebige Weise hergestellt werden. Eine besondere, jedoch lediglich der Veranschaulichung dienende Herstellungweise ist von Wolf und Schmager entwickelt worden und in Ber. d. dtsch. Chem. Gesellschaft 62 (1), S. 771-786 ; 1929 beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen, aber beinhalten keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung.
Im Rahmen dieser Beispiele wurden die Reaktionsprodukte durch P-Kernmagnetische Resonanzspektren analysiert, und die analytischen Daten sind als Mol-% Phosphor der in Betracht kommenden Verbindungstype angegeben. Bei diesem System unterscheiden sich die Zahlenwerte von den Gew.-%Werten nicht wesentlich. In den für jedes der nachstehenden Beispiele angegebenen Analysen enthält die Aufschlüsselung Zahlenwerte, die auch die Menge an gebildetem cyclischem Kondensationsprodukt der Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure angeben.
Dies ist deshalb erfolgt, um zu zeigen, dass durch Variation der Reaktionsbedingungen zwischen Essigsäure und dem Phosphorigsäureanhydrid es möglich ist, grössere oder geringere Mengen des cyclischen Kondensationsproduktes zu erhaben, das, wie vorstehend ausgeführt, unmittelbar und vollständig in reine Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure hydrolysiert werden kann.
Die angegebenen Ausbeuten an Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäuretypen sind die kombinierten Werte der freien Säure und des cyclischen Kondensationsproduktes. Die Druckangaben in "mm" bedeuten "mm Hg".
Beispiel 1: 8,34 cm3 (0,146 Mole) Essigsäure werden in 23 cm3 Di-n-propylsulfon und 30 cm3 Sulfolan gelöst, worauf man 4,2 cm3 Phosphor(III)oxyd (0,0364 Mole P406) innerhalb 1 min zugibt, wobei das Reaktionsgemisch in einem Ölbad auf 98 C erhitzt wird. Die Temperatur des Behälters stieg von 86 auf 102 C an, und eine gummiartige Fällung wurde gebildet. Die Temperatur stieg dann genau auf 133 C an und fiel langsam auf 130 C ab. Diese Temperatur wurde 10 min aufrechterhalten, worauf auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 h belassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 2 Teile geteilt : A) Die gummiartige Fällung und B) die klare Lösungsmittelschicht. Die beiden Teile wurden wie folgt behandelt :
Teil A) wurde mit 30 cm'Sulfolan, 20 cm Di-n-propylsulfon und einem Überschuss an Wasser versetzt.
Dann wurde überhitzter Wasserdampf bei 125-130 0 C eingeleitet, bis 200 cm 3 Destillatübergegangen waren.
Die Wasserlösung wurde dann zweimal mit 100 cm3 Chloroform extrahiert und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 neutralisiert. Die Probe wurde zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 27. DieP -Kem- magnetische Resonanzanalyse ergab eine Zusammensetzung von 92% Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure (Trinatriumsalz), 3% HPONA, und 5% Na2HP04.
Teil B) : Die Lösungsmittelfraktion wurde einer Wasserdampfdestillation mit überhitztem Wasserdampf unterworfen, bis 200 cm3 Destillat übergegangen waren. Der Rückstand wurde mit 100 cm3 Wasser verdünnt, und die organischen Lösungsmittel wurden mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 4i g.
Die P31-Kernmagnetische Resonanzanalyse ergab eine Zusammensetzung von 92% Äthan-1-hydroxy-1,1-
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HPOsNa2diphosphonsäure, 3% HPO3Na2 und 5% NagPO .
Beispiel 2 : 2, 15 g (0, 036 Mole) Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur zu 3, 94 g (0, 018 Mol) P406 gegeben, das in 18 cm3 s-Tetrachloräthan gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde nach 3 min bei 33 C sehr trübe und wurde dann klarer ; das Reaktionsgemisch wurde nach weiteren 18 min bei 33 C wiedereineklareLösung. DieklareLösungwurdeerwärmt.Nachweiteren25minbetrugdieTemperatur 70 C, und eine gummiartige Fällung hatte sich gebildet. Die Temperatur stieg langsam an, bis sie 101 C erreicht hatte ; dann stieg die Temperatur sprunghaft auf 123 C und der gesamte Reaktionsansatz gelierte.
Eine wässerige Lösung der vom s-Tetrachloräthan befreiten Reaktionsmischung wurde durch Anwendung Kernmagnetischer Resonanz analysiert.
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Die P-Kemmagnetische Resonanzanalyse ergab, dass das Produkt 82% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure und 18% HPO3H2 enthielt.
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chloräthan und 13,7 cm3 Di-n-propylsulfon (Pr2SO2) gelöst. Man gibt rasch 8, 0 g Phosphor (III) oxyd (0, 0364 Mol P406) zu der obigen Mischung bei Zimmertemperatur zu. Innerhalb von t min steigt die Temperatur infolge der Reaktionswärme auf 85 C an, und es bildet sich in der vorher klaren Reaktionsmischung eine gummiartige Fällung. In diesem Augenblick begann die Temperatur abzusinken und es wurde Wärme zugeführt.
Die Temperatur wurde in 15 min auf 128 C erhöht und dann langsam innerhalb der folgenden 20 min von 128 auf 153 C ansteigen gelassen. Durcb die Reaktionsmischung wurde überhitzter Wasserdampf 45 min bei 130-150 C hindurchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt ; aus der wässerigen Lösung wurde ein kristallines Produkt gewonnen, nachdem Isopropylalkohol zugesetzt worden war. Das Festprodukt wurde durch Filtration gewonnen und ergab 11, 6 g. Eine P31-Kernmagnetische Resonanzanalyse der kristallinen Fraktion zeigte, dass die Mischung 100% Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure (Trinatriumsalz) enthielt. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein zweites Festprodukt in einer Menge von 10, 9 g erhalten wurde.
Eine P-Kernmagnetische Resonanzanalyse ergab, dass die Mischung 50% Äthan-l-
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1-diphosphonsäureDi-n-propylsulfon gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde während des Wasserzusatzes gekühlt, um zu verhindern, dass die Temperatur über 50 C anstieg. Es wurden 6, 75 g (0, 1125 Mol) Essigsäure zugesetzt und die Reaktionsmischung erwärmt. Die Temperatur wurde innerhalb von 80 min auf 132 C erhöht. Während dieser Zeit wurde das gummiartige Fällungsprodukt in höherem Masse viskos, bis ein
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lösungsmittel gelöst waren. Die Reaktionsmischung wurde weitere 60 min bei 132 C für insgesamt 3 Stunden Reaktionszeit digeriert. Das Festprodukt wurde abfiltriert und mit Chloroform-Lösungsmittel freigewaschen. Es wurden insgesamt 12, 5 g Feststoff erhalten.
Die P-Kernmagnetische Resonanzanalyse ergab eine Zusammensetzung von 100% cyclischem Kondensat von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser verdünnt und die organischen Lösungsmittel durch Chloroformextraktion entfernt. Die Wasserschicht wurde durch Eindampfen auf 5, 5 g eines Sirups eingeengt. Die p31-kernmagnetische Resonanzanalyse zeigte eine Mischungszusammensetzung von 29% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, 67% cyclisches Kondensat von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphon-
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2 min erreichte die Reaktionstemperatur 105 C, und es bildete sich wieder eine gummiartige Fällung. Die Temperatur stieg auf 1330 C an ; der Gummi wurde zu einem harten Festkörper, der dann in einen losen Schlamm zerfiel, wenn die Probe nach 90 min bei 133 C kristallisierte. Der Schlamm wurde weitere 2 Stunden bei 133 C digeriert.
Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, wobei 14, 7 g erhalten wurden.
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Die Mutterlauge wurde mit Wasser-Chloroform extrahiere und die wässerige Schicht eingedampft, wobei 1, 2 g eines viskosen Sirups erhalten wurden. Die P-kernmagnetische Resonanzanalyse ergab eine Zusammensetzung von 88% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (einschliesslich eines Halbkondensates von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure) und 12% HP03H2. Die Kernmagnetische Resonanz-
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wurden in 56 cm3 Di-n-propylsulfon gelöst. Die Temperatur stieg spontan auf 40 C an, wobei sich eine gummiartige Fällung bildete. Die Reaktionsmischung wurde in einem, eine Temperatur von 130 C aufweisenden Ölbad erhitzt.
Nach insgesamt 4 min wurde aus dem Gummi ein harter Feststoff. 1, 8 cm3 (0, 1 Mol) Wasser wurden nach 6 min und dann wieder nach 2t Stunden zugegeben. Während dieser
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sulfon gegeben. Die klare Lösung wurde in einem eine Temperatur von 90 C aufweisenden Ölbad erhitzt.
4, 2 cm3 Phosphor (III) oxyd (0, 364 Mol P406) wurden innerhalb 2 min zugegeben; die Temperatur des Reaktionsgefässes stieg von 75 auf 120 C an, wobei ein gummiartiges Fällungsprodukt gebildet wurde. Nach weiteren 2 min bei 120 C lösten sich 2, 6 cm3 (0, 1443 Mol) des Gummis auf. 4 min später wurden weitere 5 cm3 Wasser zugesetzt, und die Temperatur sank auf 65 C ab. Es wurden weitere 200 cm3 Wasser zugesetzt und die Mischung zur Entfernung organischer Lösungsmittel mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit NaOH auf einen pH-Wert von 9 gebracht und eingedampft, wobei 26 g eines Festproduktes erhalten wurden.
Durch P-Kernmagnetische Resonanzanalyse wurde eine Zusammensetzung von 75% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (Trinatriumsalz), 9% cyclisches Kondensationsprodukt von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure (Pentanatriumsalz), 13% HP03Na2 und 3% Na2HP04 ermittelt.
Beispiel 12 : 4, 6 g (0, 081 Mol) Essigsäure wurden in 20 cm3 Sulfolan und 15 cm3 Di-n-propylsulfon
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nach 3 min betrug die Temperatur 73 C, und in der vorher klaren Reaktionsmischung hatte sich eine gummiartige Fällung gebildet. Die Temperatur stieg weiter auf 80 C an und fiel in den folgenden 7 min langsam auf 64 C ab. Zu diesem Zeitpunkt wurden 1, 3 cm3 (0, 072 Mol) Wasser zugegeben, wodurch ein rascher Temperaturanstieg auf 92 C, bewirkt wurde. Die gummiartige Fällung ging in eine kristalline Aufschlämmung über, die sich dann wieder in eine gummiartige Masse von Feststoffen zurückverwandelte. Die Reaktionsmischung wurde mit einem auf 140 C erhitzten Ölbad erwärmt, und bei 116 C wurden weitere 1, 3 cm3 (0, 072 Mol) Wasser zugefügt.
Aus der Reaktionsmischung entstand eine nahezu klare Lösung ; es blieb jedoch eine gewisse Trübung auf Grund einer nicht mischbaren Flüssigkeit bestehen.
Eine Temperatur von 120 C wurde während 4 min aufrechterhalten ; die Reaktionsmischung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es erfolgte eine Verdünnung der Reaktionsmischung mit 200 cm3 Wasser, und die organischen Lösungsmittel wurden durch Flüssig-Flüssig-Exzraktion mit Chloroform entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit NaOH auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und zur Trockne eingedampft, wobei 23, 3 g eines Festproduktes erhalten wurden. Die P-Kernmagnetische Resonanzanalyse ergab eine Zusammensetzung mit einem Gehalt von 39% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (Trinatriumsalz), 43% cyclisches Kondensationsprodukt von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (Pentanatriumsalz), 14% HPO3Na2 und 4% Na2HP04.
Beispiel 13: 4,2 cm3 (0,0364 Mol P4O6) Phosphor(III)oxyd wurden in 42 cm3 Di-n-propylsulfon und 32 cm3 Sulfolan aufgelöst. Zu der klaren Reaktionsmischung wurden innerhalb von 10 min 4, 17 cm3 (0, 073 Mol) Essigsäure bei 34-36 C zugesetzt. Die Reaktionswärme bewirkte einen langsamen Temperaturanstieg ; 7 min nach Zugabe der Essigsäure wurde die Reaktionsmischung trüb ; 18 min nach dem Zusatz von Essigsäure erreichte die Reaktionstemperatur 49 C, und es wurde eine plötzliche Erhöhung des Trübungsgrades festgestellt. Innerhalb von 90 min wurde die Reaktionsmischung auf 30 C abkühlen gelassen, worauf sie auf 125-130 C für 20 min erhitzt wurde.
Zu diesem Zeitpunkt wurden 2, 62 cm3 (0,145Mol)Wasserzugesetzt;dieTemperaturstiegraschauf155 CanunddieReaktionsmischungtrennte sich in zwei Schichten auf ; es wurden weitere 5 cm3 Wasser zugesetzt, wobei keine weitere Reaktionswärme festgestellt wurde. Durch die Reaktionsmischung wurde dann 45 min lang bei einer Temperatur von etwa 140 C überhitzter Wasserdampf hindurchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde mit NaOH auf einen pH-Wert von 9 gebracht und die organischen Lösungsmittel durch Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wässerige Schicht wurde zur Trockne eingedampft, wobei 23 g eines Festproduktes erhalten wurden.
Durch Kernmagnetische Resonanzanalyse hinsichtlich p31 wurde festgestellt, dass die Zusammensetzung 77% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (Trinatriumsalz), 3% cyclisches Kondensationsprodukt von Äthan-l-hydroxy-l, l-diphosphonsäure (Pentanatriumsalz), 18% HP03Na2 und 2% Na2HP04 enthielt.
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2, 15 cm3 (0, 038äther, der 3, 94 g (0, 018 Mol) P406 enthielt, zugesetzt. Die klare Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt ; nach 20 min Reaktionszeit bildete sich bei einer Temperatur von 18 C eine zweite Flüssigkeitsschicht ; nach 35 min, bei 500 C, wurde aus der zweiten flüssigen Schicht ein viskoser Gummi.
Während 20 min wurde eine Temperatur von 500 C aufrechterhalten, worauf die Temperatur langsam innerhalb einer zweistündigen Periode auf 137 C erhöht wurde und während einer weiteren h bei dieser Temperatur von 137 C belassen wurde. Der viskose Gummi wurde zum Zwecke einer Kernmagnetischen
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Die Kernmagnetische Resonanzanalyse hinsichtlich p31 ergab, dass das Produkt 78% Äthan-l-hydroxy- 1,1-diphosphonsäuretypen (bestehend aus 66% Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure und 12% cyclischem Kondensationsprodukt von Äthan-l-hydroxy-l. l-diphosphonsäure) und 22% phosphorige Säure enthielt.
<Desc/Clms Page number 10>
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