AT264518B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   &alpha;-(3-Indolyl)-niedrig-aliphatischen   Caibonsäuren. 
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 die substituiert oder unsubstituieit sein können. Wenn die Säuren substituieit sind, können die Substituenten am Benzolring des Indolgerüsts sitzen. Die Substituenten, die anwesend sein können, sind unter einer grossen Zahl ausgewählt, wobei es erforderlich ist, dass sie gegenüber dem angewendeten chemischen Verfahren inert oder einem chemischen Schutz zugänglich sind und dass am Benzohing des Indolgerüsts keine stark desaktivierenden oder elektronenanziehenden Gruppen vorliegen. 



   Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, werden durch die allgemeine Formel 
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 dargestellt, worin Rl Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Benzylmercapto, Benzyloxy, cyclisches niedrig-Alkyl, cyclisches niedrig-Alkoxy,   niedtig-Dialkyl-   amino,   bis- (Hydioxy-niedrigalkyl)-amino,   Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino und niedrig-Alkenyl, und R2 Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von   &alpha;-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäuren   umfasst die Kondensation eines Anilins mit dem labilen Diester der   y-Brom-oder Chlor-ss-ketoadipinsäure,   wobei sich das entsprechende   Indol-2, 3-diacetat   bildet, die Spaltung des Indol-2,3-diacetats zur entsprechenden Indol-2, 3-diessigsäure, und die Decarboxylierung der Indol-2, 3-diessigsäure, wobei eine   -(2-Methyl-3-     indolyl)-essigsäure   gebildet wird. 
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 Substituenten inert, d. h. unter Verfahrensbedmgungen gegenüber den verwendeten Reagentlen nicht reaktionsfähig und nicht   desaktivieiend   sind, d, h, nicht elektronenanziehend, wenn sie direkt an einen Benzolring gebunden sind.

   Desaktivierende Substituenten sind durch ihre Neigung gekennzeichnet, die ortho- und para-Stellungen des Benzolringes zu desaktivieren und werden deshalb im allgemeinen als meta-dirigierende Substituenten bezeichnet. Die Substituenten, die gemäss der vorliegenden Elfindung am Anilinring voiliegen können, sind die, die als   ortho- und para-dirigierende   Substituenten bezeichnet werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man a)   Di-t-butyl-y-biom-oder-chlor-ss-ketoadipat   der Formel   (CH4)3#OOC#CH2#CHX#CO#     - CH -COOC (CH ) g,   worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel 
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 umsetzt, worin R3 t-Butyl ist, während R, und R2 die obige Bedeutung haben, und b) das so erhaltene   Di-t-butylindol-2, 3-diacetat (III)   sodann unter nicht-wässerigen Bedingungen zu (I) pyrolisiert. 



   Die erfindungsgemäss bevorzugt verwendbaren Aniline sind jene der allgemeinen Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet und das Anilin nur in para-Stellung substituiert ist. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Aniline sind : p-Anisidin, o-Anisidin, m-Anisidin, p-Toluidin, o-Toluidin, m-Toluidin, 
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 hexylanilin, p-Cyclohexoxyanilin, p-Dimethylaminoanilin, p-Aminothiophenol,   p-Bis- (ss-'hydroxyäthyl)-     aminoanilin, p-I-Pyrrolidinoanilin, p-l-Piperazinoanilin, p-l-Morpholinoanilin   u. dgl. 



   Die Kondensation des Anilins mit dem   y-Brom-oder-Chlor ss-ketoadipinsäurediester   kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden : 
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   Die Kondensation des Anilins mit dem labilen Adipinsäurediester liefert den labilen Diester der entsprechenden   Indol-2, 3-diessigsäure.   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird der labile Diester unter Bildung der entsprechenden Disäure gemäss der folgenden Gleichung gespalten, worin die labile Gruppe R3 die t-Butylgruppe ist : 
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Die Spaltung des labilen Diesters wird unter   nicht-wässerigen   Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise durch Pyrolyse. Die Spaltung kann in Anwesenheit eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, beispielsweise von Toluol, Xylol u. dgl., oder ohne ein solches Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Spaltungskatalysatoren, wozu starke Säuren, wie   p-Toluolsulfonsäure   oder andere organische Sulfonsäuren gehören, verwendet.

   Wenn ein derartiger Katalysator verwendet wird, wird die Spaltung bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise von 25 bis   1100 C,   durchgeführt. Ist kein Katalysator anwesend, wird die   Spaltungsreakrion   bei einer Temperatur von mindestens etwa 210   C durchgeführt. Vorzugsweise wird während der Reaktion eine inerte Atmosphäre, wie Stickstoff, aufrechterhalten. 



   Die in der Spaltungsreaktion gebildete Disäure ist instabil und decarboxyliert unter den Reaktionsbedingungen spontan gemäss der Gleichung : 
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Bei der plaktischen Durchführung wird die Disäure nicht gewonnen, das isolierte Produkt ist die 2-Methylverbindung. 



   Die Produkte des   elfindungsgemäss-n   Verfahrens sind zur Herstellung von 1-Acylindolen mit therapeutischer, insbesondere entzündungshemmender Vewendbarkeit brauchbar. Der   l-Acylsubstituent   kann ein carbocyclischer oder hetelocyclischer Acylrest sein, vorzugsweise ein aromatischer Acylrest, der weniger als 3 verschmolzene Ringe   enthält.   



   Die folgenden Beispiele sollen die voiliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel   1 :   a)   Di-t-butyl-5-methoxyindol-2, 3-diacetat  
Eine Mischung von 2, 46 g (0, 02 Mol) p-Anisidin und 3, 51 g   Di-t-butyl-3-keto-4-bromadipatwiid   unter Rühren unter Stickstoff auf etwa 140   C erhitzt, wonach die Reaktion einsetzt und Wasser herausdestilliert wird. Nach 10 min wild die Mischung gekühlt und mit 25 ml Äther und 25 ml 1 n   HCI   gerührt. Die Atherschicht wird dann abgetrennt, nacheinander mit 5 mI-Mengen 1 n   HCI,   Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist fast reines   Di-t -butyl-5-methoxyindol-2, 3-diacetat.    



   An Stelle des p-Anisidins in diesem Beispiel werden o-Anisidin, m-Anisidin,   p-Toluidin, o-Toluidin,     m-Toluidin, p-Chloranilin, p-Fluoranilin, p-Bromanilin, o-Fluoranilin, m-Fluoranilin, p-Trifluormethyl-    anilin, p-Äthoxyanilin, p-n-Propoxyanilin, p-Aminophenol, p-Benzylmercaptoanilin,   p-Benzyloxyanilin,   
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Claims (1)

1. EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 Dimethylaminoanilin, p- Aminothiophenol, p- Bis- (ss- hydroxy-wolin Rl und R2 die obige Bedeutung haben, zu einem Di-t-butyl-indol-2, 3-diacetat der allgemeinen Formel EMI4.5 umsetzt, worin Rd t-Butyl ist, während Ri und R2 die obige Bedeutung haben, und b) das so erhaltene Di-t-butylindol-2,3-diacetat (III) sodann unter nicht-wässerigen Bedingungen zu (I) pyrolysiert. <Desc/Clms Page number 5> 2.

   Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R4 niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkyl oder Di- (niedrig-alkyl)-amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Di-t-butyl-y-brom-oder-chlor-ss-ketoadipat mit mehr als der äquimolaren Menge eines Anilins der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, indem man das Adipat und das Anilin innig vermischt und die so gebildete Mischung auf etwa 100 bis etwa 200 C erhitzt, wobei ein Di-t-butylindol-2, 3-diacetat der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R ;

   ; und R4 die obige Bedeutung haben, gebildet wird, und b) das Di-t-butylindol-2, 3-diacetat (III a) unter nicht-wässerigen Bedingungen in Gegenwart einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel bei 25#110 C unter Bildung von (I a) pyrolysiert.