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Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Pyrimidincarbonsäuren- (4) und ihrer Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimidincarbonsäuren- (4) und ihren Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine freie Aminogruppe, eine durch Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Stickstoffatom eines gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, freie oder substituierte Hydroxylgruppen substituierten heterocyclischen Ringes, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, oder Arylreste substituierten Hydrazino- oder Guanidinorest, eine freie oder durch Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe,
Rg Wasserstoff, Halogen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine freie oder, wie oben für Ri und R2 angegeben, substituierte Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder ein Stickstoffatom eines gegebenenfalls wie oben für Ri und R2 angegeben, substituierten heterocyclischen Ringes, einen unsubstituierten oder durch Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste substituierten Hydrazino-, Guanidino-, Amidino-, Ureido- oder Thioureidorest, wobei mindestens einer der Reste R bis Rg ein Stickstoffatom eines gegebenenfalls, substituierten heterocyclischen Ringes sein muss, und X eine Carboxylgruppe oder eine in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe, wie eine Estergruppe, eine Säurehalogenidgruppe, eine Cyanogruppe, eine unsubstituierte oder, wie oben für Rg angegeben,
substituierte Amidinogruppe, Thiosäureamidgruppe, einschliesslich einer unsubstituierten oder substituierten Säurehydrazid-, Säureguanid-, Säureamidid-, Säureureid-oder Säurethioureidgruppe, bedeuten.
Die Herstellung der neuen Pyrimidincarbonsäure- (4)-derivate der Formel I erfolgt dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin Rg die oben genannten Bedeutungen besitzt und X'die oben für X genannten Bedeutungen umfasst und ausserdem ein Alkylrest sein kann, einer der Substituenten Z und Z2 Halogen und der zweite der Substituenten Zi und Z2 Halogen oder die oben für Ri und Ru genannten Gruppen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :
H-R (III), in der R eine freie Amino- oder Mercaptogruppe, eine, wie oben für Ri und Ru angegeben, substituierte Hydroxyl-, Thio-, Amino-, Hydrazino- oder Guanidinogruppe, ein Stickstoffatom eines gegebenenfalls, wie oben für R und R2 angegeben, substituierten heterocyclischen Ringes bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln und Reaktionsbeschleunigern umsetzt und anschliessend, falls X'einen Alkylrest bedeutet, diesen in üblicher Weise in einen der unter X
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EMI2.1
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oder Thioureide, sowie über die Zwischenstufe des Amids die entsprechenden Pyrimidin-4-nitrile erhalten werden, die sich ihrerseits in unsubstituierte oder substituierte Amidine umwandeln lassen.
Die Carboxylgruppe kann, falls erwünscht, auch nachträglich durch Umwandlung einer Alkylgruppe in 4-Stellung, z. B. durch Oxydation oder über eine Tribrommethylgruppe, erzeugt werden.
Die neuen Pyrimidincarbonsäure- (4) -derivate der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Die Salzbildung kann sowohl an den im Molekül vorhandenen basischen als auch an den gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen stattfinden. Die Salze weisen im allgemeinen günstigere Löslichkeitseigenschaften auf als die entsprechenden Grundkörper.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen sowohl technisch wie pharmakologisch wertvolle Eigenschaften. Die neuen Verbindungen stellen einerseits vielseitig verwend- bare Zwischenprodukte dar, die beispielsweise durch Ringschluss mit Harnstoffen, Thioharnstoffen, Ameisensäure- oder Kohlensäurederivaten, Amidinen, Guanidinen, Oxalsäuren usw. zu Pyrimido- [5, 4-d]- pyrimidinen, Purinen, Pteridinen und andern stickstoffhaltigen Ringsystemen weiterverarbeitet werden können. Anderseits weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindugen u. a. cardiovasculäre, blutdrucksenkende und spasmolytische Eigenschaften auf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel l : Herstellung verschiedener 2, 6-Diamino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4)-ester.
In eine Lösung von 0, 05 Mol des entsprechenden 2, 6-Dichlor-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4) - esters in etwa 200 cm3 Dioxan wurden unter Umrühren jeweils 0, 2 Mol des entsprechenden Amins (eventuell ebenfalls gelöst) langsam einfliessen gelassen (exotherme Reaktion, Abscheidung von Aminhydrochlorid). Beim Aufnehmen des erhaltenen Gemisches in etwa 800 cm3 Wasser schied sich unter Auflösung des Aminhydrochlorids das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag ab (zum Teil zuerst schmierig). Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Bestimmung der Ausbeute wurde zur Reinigung mehrmals aus einem geeigneten Lösungsmittel (meist niederer Alkohol) umkristallisiert. a) 2, 6-Dimorpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4)-methyl-ester.
Ausgangsstoffe : 2, 6-Dichlor-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4)-methylester, F. =86-88 C und Morpholin. Ausbeute 79% der Theorie. Aus Methanol : feine hellorangefarbene Nädelchen, F. = 150 bis 151 C.
EMI3.1
<tb>
<tb>
C14H19Ns06 <SEP> (353, <SEP> 3) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 59%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 80%, <SEP> 5, <SEP> 6l <SEP> %. <SEP>
<tb>
EMI3.2
6- Dimorpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4) -isopropylester.Morpholin. Ausbeute 74% der Theorie. Aus Methanol : hellgelbe, glänzende Nädelchen, F. = 164-165 C.
EMI3.3
<tb>
<tb> CieH2306N5 <SEP> (381, <SEP> 4) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 39%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 08%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 35%, <SEP> 6, <SEP> 05%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester. a) 2-Diäthanolamino-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.
In ein Gemisch von 5, 0 g (0, 02 Mol) 2,6-Dichlor-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester in 60 cm3 Chloroform und 4, 2 g (0, 05 Mol) Natriumbicarbonat in 20 cm3 Wasser wurden unter Schütteln innerhalb von etwa 15 min 1, 7 g (0, 02 Mol) Morpholin (eventuell als Hydrochlorid und ebenfalls in wässeriger Lösung) eingetropft. Nach weiterem etwa 15minütigem Schütteln wurde die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann (im Vakuum) abgedampft und der verbleibende schmierige Rückstand mit wenig Methanol digeriert. Der so in kristalliner Form erhaltene 2-Chlor-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- (4)-methylester wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4, 8 g (79% der Theorie).
Zur Reinigung wurde er zweimal aus Methanol umkristallisiert : blassgelbe, sehr kleine kurze Prismen, F. = 124-125 C.
EMI3.4
<tb>
<tb>
C10H11O5N4Cl <SEP> (302,7) <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 76%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 85%, <SEP> 3, <SEP> 89%. <SEP>
<tb>
In eine Lösung von 6, 0 g (0, 02 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester in etwa 60 cm3 Dioxan wurden unter Umrühren 4, 5 g zirka 0, 04 Mol) Diäthanolamin (eventuell ebenebenfalls gelöst) langsam eingegossen (exotherme Reaktion) und anschliessend das Dioxan im Vakuum weitgehend abgedampft. Beim Aufnehmen des verbleibenden öligen Rückstandes in etwa 300 cm3 Wasser schied sich der 2-Diäthanolamino-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester als hell- orangefarbener Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen betrug die Ausbeute 6, 4 g (86% der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus Methanol-Wasser ) : 1) umkristallisiert : blassgelbes mikrokristallines Pulver, F. = 139-141 C.
EMI3.5
<tb>
<tb>
C14H21N5O7 <SEP> (371,4) <SEP> bcrcchnct: <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 28%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 65%, <SEP> 5, <SEP> 83%. <SEP>
<tb>
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EMI4.1
methylester. c) 2-Chlor-6-peperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.
Ausbeute 66% der Theorie. Aus Methanol-Wasser (2 : 1) : hellgelbe glänzende Nädelchen, F. = 107 bis 108 C.
EMI4.2
<tb>
<tb>
C11H13N4O4Cl <SEP> (300,7) <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 43,94%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 36%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 60%, <SEP> 4, <SEP> 57%. <SEP>
<tb>
d) 2-Morpholino-6-peperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester. Ausbeute 91% der Theorie. Aus Methanol : sehr kleine, hellorangefarbene Prismen, F. = 112-113 C.
EMI4.3
<tb>
<tb> 5H21N505 <SEP> (35l, <SEP> 4) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 27%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 20%, <SEP> 6, <SEP> 20%. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Herstellung verschiedener 2,6-Di-(substituierte amino)-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4)-ester.
EMI4.4
gruppe theoretischen Wert erreichte (etwa 3 h).
Nach Absaugen des Katalysators wurde das Lösungsmittel fast vollständig abgedampft (eventuell im Vakuum) und nach Zugabe von wenig Wasser und Digerieren der Aminoester abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Bestimmung der Ausbeute wurde er zur Reinigung (nach eventueller Umfällung aus verdünnter Salzsäure mittels konzentriertem Ammoniak) vorzugsweise aus Methanol, Äthanol, Wasser oder Gemischen dieser Lösungsmittel umkristallisiert. a) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbosnäure-(4)-methylester.
Ausbeute 62% der Theorie. Zur Analyse wurde einmal aus Methanol umkristallisiert : kräftig gelbe, fast mikrokristalline Nädelchen, F. = 158-160 C.
Die gleiche Substanz konnte aus der Nitro-Verbindung auch in Eisessig als Lösungsmittel, sowohl durch katalytische Reduktion wie auch durch Reduktion mittels nascierenden Wasserstoffs (Eintragen von Zinkstaub in Anwesenheit einer Spatelspitze Raney-Nickel-Paste unter Schütteln) in guter Ausbeute erhalten werden.
EMI4.5
<tb>
<tb>
C14H21N5O4 <SEP> (323,4) <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 00%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 55%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 20%, <SEP> 6, <SEP> 66%, <SEP>
<tb> 52, <SEP> 00%, <SEP> 6, <SEP> 66%. <SEP>
<tb>
b) 2-Diäthanolamino-6-peperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.
Reduktion in Eisessig. Einmal aus Äthanol umkristallisiert : sehr kleine, leuchtend gelbe Prismen,
EMI4.6
EMI4.7
<tb>
<tb> C.CigHNgO <SEP> (339, <SEP> 4) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 08%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 42%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> lO%, <SEP> 7, <SEP> 5l%. <SEP>
<tb>
EMI4.8
Nädelchen, F. = 128-129 C.
Beispiel 4 : 2,6-Di-(substituierte amino)-5-nitro (bzw. -amino)-pyrimidincarbosnäuren-(4).
0, 03 Mol des entsprechenden 2,6-Di-(substituierte amino)-5-nitro (bzw.-amino)-pyrimidincarbosnäure- (4)-esters wurden mit einer Lösung von 0, 15 Mol Natrium (oder Natriumhydroxyd) in 100 cm3 Methanol (oder Äthanol) etwa 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das zum grössten Teil schon während des Kochens abgeschiedene Natriumsalz abgesaugt. Zur Isolierung der freien Säure wurde es in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Säure wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. a) 2,6-Dipiperidino-5-nitro-pyimidincarbonsäure-(4).
Ausgangssubstanz : 2,6-Dipiperidino-5-nitro-pyrimidincarbosnäure-(4)-methylester. Ausbeute 68% der Theorie. Zur Analyse wurde einmal aus verdünntem Ammoniak mittels Salzsäure umgefällt : grau-
EMI4.9
EMI4.10
<tb>
<tb> CC15H21N5O4 <SEP> (335,4) <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 72%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 31%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 50%,. <SEP> 6, <SEP> 44%. <SEP>
<tb>
b) 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4).
Ausgangssubstanz : 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbosnäure-(4)-äthylester. Ausbeute 83% der Theorie. Nach Ausfällen aus einer wässerigen Lösung des Natriumsalzes mittels Salzsäure : sehr kleine, kräftig gelbe, unregelmässige Blättchen, F. =200-202 C (Zers.).
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Beispiel 5 : Herstellung verschiedener 2,6-Di-(substituierte amino)-5-brom-pyrimidincarbonsäure- (4)-methylester. a) 2,6-Dimorpholino-5-brom-pyrimidincarbosnäure-(4)-methylester.
In einer Lösung von 2, 85 g (0, 01 Mol) 2,6-Dichlor-5-brompyrimidincarbosnäure-(4)-methylester (Kp. bei etwa 3 Torr 146-148 C, erhalten aus 5-Brom-orotsäure- (4)-methylester durch Kochen mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin unter Rückfluss) in etwa 25 cm3 Aceton wurden unter Umrühren 5 cm3 Morpholin langsam eingegossen (exotherme Reaktion, Abscheidung von Aminhydrochlorid). Beim Aufnehmen des erhaltenen Gemisches in etwa 250 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt zunächst als schmieriger, jedoch bald erstarrender, farbloser Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen : 3, 1 g (80% der Theorie). Zur Analyse wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert : farblose glänzende Nädelchen, F. = 166-168 C.
EMI5.1
<tb>
<tb>
C14H19N404Br <SEP> (387, <SEP> 2) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 42%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 95%, <SEP> Br <SEP> 20, <SEP> 64%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 75%, <SEP> 5, <SEP> 07%, <SEP> 20, <SEP> 80%. <SEP>
<tb>
EMI5.2
Darstellung analog Substanz a). Ausbeute 3, 3 g (86% der Theorie). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol : fast farblose kleine Prismen, F. = 107-109 C.
Beispiel6 :2,6-Dimorpholino-5-methylamino(bzw.-äthylthio)-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester. a) 2,6-Dimorpholino-5-methylamino-pyrimidincarbosnäure-(4)-methylester. l, 6 g zirka 0, 004 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester wurden mit 30 cm3 einer 30%igen wässerigen Methylaminlösung und einer Spatelspitze Kupfersulfat im Druckrohr etwa 2 h lang auf 100 C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das mikrokristalline grünlichgelbe Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 1, 0 g (74% der Theorie).
Zur Reinigung wurde einmal aus verdünnter Essigsäure mittels konzentrierem ! Ammoniak umgefällt : hellgelbes mikrokristallines
EMI5.3
EMI5.4
<tb>
<tb> <SEP> C.CisH2NiiO. <SEP> t <SEP> (337, <SEP> 4) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 40%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 87%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 65%, <SEP> 7, <SEP> 34%. <SEP>
<tb>
EMI5.5
aktionsgemisches in etwa 100 cm'verdünntem Ammoniak schied sich der 2, 6-Dimorpholino-5-äthyl- thio-pyrimidincarbonsäure- (4)-methylester zunächst als Öl ab. Nach mehrstündigem Stehen wurde die inzwischen erstarrte Verbindung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und sofort einmal aus etwa 60 cm3 Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 6 g (63% der Theorie).
Zur Analyse wurde noch einmal aus Methanol umkristallisiert : sehr kleine, kurze, farblose Nädelchen, F. = 253-255 C.
EMI5.6
<tb>
<tb>
C16H24N4O4S <SEP> (368,5) <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 52,15%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 57%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 30%, <SEP> 6, <SEP> 76%. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester. a) 2-Morpholino-6-piperidino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.
3, 2 g (0, 01 Mol) 2-Morpholino-6-piperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester wurden in 20 cm3 kalter konzentrierter Salzsäure gelöst und anschliessend unter Eiskühlung durch Zugabe von zirka 0, 7 g (0, 01 Mol) Natriumnitrit (gelöst in wenig Wasser) diazotiert. In die Diazoniumsalz-Lösung wurde etwa 1 g (zirka 0, 015 Mol) Kupferpulver langsam eingetragen und anschliessend bis zum Aufhören der lebhaften Gasentwicklung kurz auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Abfiltrieren des unverbrauchten Kupfers wurde das Reaktionsprodukt durch Neutralisieren mittels 2n-Ammoniak ausgefällt.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2, 9 g (95% der Theorie).
Zur Analyse wurde einmal aus verdünnter Salzsäure umgefällt : farbloses Pulver, F. = 153-155 C.
EMI5.7
<tb>
<tb>
CH22N4O3 <SEP> (306, <SEP> 4) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 80%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 40%, <SEP> 7, <SEP> 40%. <SEP>
<tb>
EMI5.8
EMI5.9
<tb>
<tb>
6- <SEP> Dimorpholino-pyrimidincarbons ure- <SEP> (4) <SEP> -methylester.C14H20N4O4 <SEP> (308, <SEP> 3) <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 53%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 54%, <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 17%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 60%, <SEP> 6, <SEP> 53%, <SEP> 18, <SEP> 63%, <SEP>
<tb> 18, <SEP> 42%. <SEP>
<tb>
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In der nachfolgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI6.1
aufgeführt. Sie können nach einer der oben in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
TABELLE :
EMI6.2
<tb>
<tb> hergestellt
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> F= C
<tb> gemäss <SEP> Beispiel
<tb> 1 <SEP> 2,6-Dipiperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)-methylester <SEP> ... <SEP> 145-146 <SEP> 1
<tb> 2 <SEP> 2, <SEP> 6-Dipyrrolidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- <SEP> ( <SEP> 4) <SEP> -methylester.. <SEP> 107-108 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 2,6-Di(cyclohexylamino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester <SEP> 137-138 <SEP> 1
<tb> 4 <SEP> 2,6-Di(4'-methylpiperidino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> 102-104 <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> 2,6-Bis(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)-methylester <SEP> .........................................
<SEP> 99-101 <SEP> 1
<tb> 6 <SEP> 2,6-Di(hexamethylenimino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> 118-120 <SEP> 1
<tb> 7 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-äthylester.... <SEP> 125-126 <SEP> 1
<tb> 8 <SEP> 2-Piperidino-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> 159-160 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> 2-Piperidino-6-anilino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester <SEP> (Ausgangssubstanz <SEP> F. <SEP> = <SEP> 110-112 <SEP> C)................. <SEP> 159-161 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 2-(N-Methylpiperazino)-6-piperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester......................................... <SEP> 2
<tb> 11 <SEP> 2,6-Di(N-methylpiperazino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester................................................... <SEP> ab <SEP> 245 <SEP> 1
<tb> Zers.
<tb>
12 <SEP> 2-Diäthanolamino-6-piperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester................................................... <SEP> 213-215 <SEP> 2
<tb> 13 <SEP> 2-Hexamethylenimino-6-anilino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester................................................... <SEP> 140-142 <SEP> 2
<tb> 14 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)............... <SEP> 143-145 <SEP> 4
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> 15 <SEP> 2-Oxy-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4).............. <SEP> 148-150 <SEP> 4
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb> 16 <SEP> 2,6-Dipipetidino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)-methylester
<tb> (aus <SEP> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 5)................................... <SEP> 130-132 <SEP> 3
<tb> 17 <SEP> 2,6-Dipyrrolidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester..
<SEP> 143-145 <SEP> 3
<tb> 18 <SEP> 2, <SEP> 6-Dicyclohexylamino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)-methylester <SEP> ab <SEP> 218 <SEP> 3
<tb> Zers.
<tb>
19 <SEP> 2, <SEP> 6-Di <SEP> (hexamethylenimino)-5-anuno-pyrimidmcarbonsäure- <SEP> (4)- <SEP>
<tb> methylester................................................. <SEP> 96-97 <SEP> 3
<tb> 20 <SEP> 2,6-Di(4'-methylpiperidino)-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)methylester................................................. <SEP> 113-115 <SEP> 3
<tb> 21 <SEP> 2-Hexamethylenimino-6-anilino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
<tb> (4)-methylester............................................. <SEP> 155-156 <SEP> 3
<tb> 22 <SEP> 2-(N-methylpiperazino)-6-piperidino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)-methylester....................................... <SEP> 179-180 <SEP> 3
<tb> 23 <SEP> 2-Piperidino-6-morpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester.................................................
<SEP> 155-157 <SEP> 3
<tb>
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EMI7.1
<tb>
<tb> hergeatellt
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> F= C
<tb> gemäss <SEP> Beispeil
<tb> 24 <SEP> 2-Morpholino-6-piperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> 148-149 <SEP> 3
<tb> 25 <SEP> 2-Piperidino-6-anilino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)-methylester <SEP> (Hydrochlorid <SEP> F.=157-158 <SEP> C)................... <SEP> 145-146 <SEP> 3
<tb> 26 <SEP> 2-Äthylthio-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> (aus <SEP> der <SEP> entsprechenden <SEP> 2-Chlor-Verbindung <SEP> mit
<tb> Äthyhnerkaptan <SEP> in <SEP> Anwesenheit <SEP> von <SEP> Pyridin) <SEP> 169-171 <SEP>
<tb> 27 <SEP> 2,6-Dimorpholino-pyrimidincarbonsäure-(4)-äthylester..........
<SEP> 148-150 <SEP> 7
<tb> 28 <SEP> 2-Äthoxyäthoxy-6-morpholino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)- <SEP>
<tb> methylester <SEP> (aus <SEP> der <SEP> entsprechenden <SEP> 2-Chlor-Verbindung <SEP> mit
<tb> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Na <SEP> in <SEP> Äthoxyäthanol) <SEP> 91-93
<tb> 29 <SEP> 2-Morpholino-6-anilino-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester <SEP> (Ausgangssubstanz <SEP> F. <SEP> = <SEP> 99-101 <SEP> <SEP> C).................. <SEP> 124-126 <SEP> 2
<tb> 30 <SEP> 2,6-Dipyrrolidino-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.. <SEP> 107-109 <SEP> 5
<tb> 31 <SEP> 2,6-Di(N-methylpiperazino)-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester.................................................. <SEP> 47-50 <SEP> 5
<tb> 32 <SEP> 2-Morpholino-6-methoxy-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester <SEP> (Ausgangssubstanz <SEP> F.-107-109 C <SEP> .............
<SEP> 164-166 <SEP> 2
<tb> 33 <SEP> 2-Piperidino-6-morpholino-pyrimidincarbonsäure-(4)-methylester.. <SEP> 139-141 <SEP> 7
<tb> 34 <SEP> 2-Morpholino-6-dimethylamino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-
<tb> (4)-methylester........................................... <SEP> 159-160 <SEP> 3
<tb> 35 <SEP> 2-Morpholino-6-methylamino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester............................................... <SEP> 207-208 <SEP> 3
<tb> 36 <SEP> 2-Morpholino-6-methylamino-5-acetamino-pyrimidincarbonsäure-
<tb> (4)-methylester <SEP> (aus <SEP> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 35 <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid)... <SEP> 214-215
<tb> 37 <SEP> 2-Piperidino-6-methylamino-5-aminopyrimidincarbonsäure-(4)methylester.................................................
<SEP> 208-210 <SEP> 3
<tb> 38 <SEP> 2-Piperidino-6-methy1amino-5-acetamino-pyrimidincarbonsäure-
<tb> (4)-methylester <SEP> (aus <SEP> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 37 <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid)... <SEP> 220-221
<tb> 39 <SEP> 2-Äthylthio-6-morpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)methylester................................................... <SEP> 208-210 <SEP> 3
<tb> 40 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-acetamino-pyrimidin-carbonsäure-(4)-methylester <SEP> (aus <SEP> dem <SEP> 5-Aminosäureester <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid).......... <SEP> 231-233
<tb> 41 <SEP> 2, <SEP> 6-Dimorpholino-5- <SEP> (ss-carboxy-propionyl-amino)-pyrimidincar- <SEP>
<tb> bonsäure- <SEP> (4)-methylester <SEP> (aus <SEP> dem <SEP> 5-Aminosäureester <SEP> mit <SEP> Bernsteinsäureanhydrid). <SEP> .........................................
<SEP> 225-226
<tb> 42 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-acetamino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid <SEP> (aus
<tb> dem <SEP> entsprechenden <SEP> Säurechlorid <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> mitAmmoniak) <SEP> 216-218
<tb> 43 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-nitro-pyrimidin-carbonsäure-(4)-amid <SEP> (Ausgangssubstanz <SEP> F. <SEP> =194-195 <SEP> C)................................ <SEP> 253-254 <SEP> 1
<tb> 44 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid....... <SEP> 248-250 <SEP> 3
<tb> 45 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4)-nitril <SEP> (aus
<tb> 2,6-Dichlor-5-brompyrimidincarbonsäure-(4)-nitril).......... <SEP> 182-183 <SEP> 5
<tb> 46 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4)-nitril <SEP> (Ausgangssubstanz <SEP> F. <SEP> =79-81 <SEP> C)...................................
<SEP> 210-212 <SEP> 5
<tb> 47 <SEP> 2,6-Dipiperidino-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4)-nitril <SEP> (Zwischenprodukt <SEP> : <SEP> 2,5-Dichlor-6-piperidino-pyrimidincarbonsäure-
<tb> (4)-nitril, <SEP> F. <SEP> =101-103 C).............................. <SEP> 88-90 <SEP> 5
<tb> 48 <SEP> 2-Diisopropanolamino-6-morpholino-5-chlor-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)-nitril <SEP> (Zwischenprodukt: <SEP> 2,5-Dichlor-6-morpyolinopyrimidincarbonsäure-(4)-nitril, <SEP> F.=113-115 <SEP> C).......... <SEP> 149-151 <SEP> 2
<tb> 49 <SEP> 2-Methylamino-6-pyrroIidmo-5-chlor-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)- <SEP>
<tb> nitril <SEP> (Zwischenprodukt <SEP> :
<SEP> 2,5-Dichlor-6-pyrolidino-pyrimidincarbonsäure-(4)-nitril, <SEP> F.-103-105 <SEP> C) <SEP> .................. <SEP> 198-199 <SEP> 2
<tb> 50 <SEP> 2-MorphoIino-6- <SEP> (methyläthanolamino)-5-chlor-pyrimidmcarbon- <SEP>
<tb> säure- <SEP> (4)-nitril) <SEP> (Zwischenprodukt: <SEP> 2,5-Dichlor-6-methyläthanolamino)-pyrimidincarbonsäure-(4)-nitril)............... <SEP> 209-211 <SEP> 2
<tb> 51 <SEP> 2,6-Dimorpholino-5-(ss-carboxy-propionylamino)-pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4)-amid <SEP> (Darstellung <SEP> analog <SEP> Nr. <SEP> 41 <SEP> aus <SEP> Nr. <SEP> 44)........ <SEP> 205-207
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> I <SEP> I <SEP> c <SEP> 11 <SEP> hergestellt
<tb> Nr.
<SEP> Substanz <SEP> F <SEP> C <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP>
<tb> 52 <SEP> 2-Hexamethylenimino-6- <SEP> (I', <SEP> 2', <SEP> 5', <SEP> 6' <SEP> -tetrahydropyridino) <SEP> -5-chlor- <SEP>
<tb> pyrimidincarbonsäure- <SEP> (4) <SEP> -nitril <SEP> (Zwischenprodukt <SEP> F. <SEP> = <SEP> 129 <SEP> bis
<tb> 130 <SEP> C)................................................ <SEP> 78-79 <SEP> 2
<tb> 53 <SEP> 2-Allylamino-6-pyrrolidino-5-chlor-pyrimidincarbonsäure-(4)nitril <SEP> 154-156 <SEP> 2
<tb> 54 <SEP> 2-Dimethylamino-6- <SEP> (2' <SEP> -methylmorpholino) <SEP> -5-chlor-pyrimidin- <SEP>
<tb> carbonsäure-(4)-nitril......................................... <SEP> 109-111 <SEP> 2
<tb> 55 <SEP> 2-Anilino-6-morpholino-5-chlor-pyrimidin-carbonsäure-(4)-nitril..
<SEP> 221-225 <SEP> 2
<tb> 56 <SEP> 2,6-Di-(N-methylpiperazino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)amid <SEP> 171-172 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 2,6-Di-(ss-oxyäthylamino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid.. <SEP> 146-148 <SEP> 1
<tb> 58 <SEP> 2,6-Dipiperidino-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid.......... <SEP> 193-195 <SEP> 1
<tb> 59 <SEP> 2,6-Dipiperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid.......... <SEP> 208-210 <SEP> 3
<tb> 60 <SEP> 2,6-Bis(dimethylamino)-5-nitro-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid.... <SEP> 158-159 <SEP> 1
<tb> 61 <SEP> 2,6-Bis(dimethylamino)-5-amino-pyrimidincarbonsäure(4)-amid..... <SEP> 166-167 <SEP> 3
<tb>