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Verfahren zur Herstellung von Arzneimittellösungen.
Es wurde gefunden, dass die wasserlöslichen Äther mehrwertiger Alkohole, beispielsweise die Äther des Glyzerins und des Glykols, wie z. B. Diäthylin, Glykolmonoäthyläther, ein ausgezeichnetes Lösungs- vermögen für Arzneimittel besitzen. Gegenüber anderen Lösungsmitteln zeigen diese Körper den überraschenden Vorteil, dass sie ein gleich günstiges Verteilungsverhältnis bezüglich Öle und wässeriger Medien haben und sich daher in den Zellipoiden und im Serum lösen. Infolge dieser Eigenschaft sind die Lösungsmittel für die Arzneimitteltherapie von grosser Bedeutung.
Beispielsweise geben die für die Herztherapie verwendeten Lösungen von Kampfer in fetten Ölen infolge der geringen Löslichkeit des Lösungsmittels in Gewebssäften und Serum das Medikament nur langsam von der Injektionsstelle an den Kreislauf ab, während Lösungen von Kampfer in den neuen Lösungsmitteln infolge der erwähnten günstigen Verteilungsverhältnisse im Organismus rasch resorbiert werden.
Aber auch auf anderen therapeutischen Gebieten können die neuen Lösungsmittel mit Erfolg verwendet werden, u. zw. sowohl für die perorale wie parenterale Applikation. Man kennt z. B. bisher kein Lösungsmittel für Schlafmittel, welches einerseits die Schlafmittel in genügender Konzentration löst, anderseits indifferenter Natur ist, also sich, ohne. das Gewebe zu reizen und ohne Intoxikationen hervorzurufen, injizieren lässt.
Weiter hat sich bei der Injektion von gewissen basischen Chemotherapeuticis die Schwerlöslichkeit dieser Verbindungen als sehr störend erwiesen ; die Basen sind in Wasser unlöslich, die Salze häufig ausserordentlich schwer löslich. Unter Umständen dissozieren sogar die Salze mit Wasser in Base und Säure, was natürlich die Anwendung der Substanzen für Injektionszwecke ausschliesst. Mit Hilfe der neuen Lösungsmittel gelingt es dagegen glatt, genügend konzentrierte Lösungen der Basen herzustellen. Diese Lösungen lassen sich, wenn nicht zu konzentriert, meist beliebig mit Wasser verdünnen, ohne dass die Base ausfällt. Auch die Löslichkeit der Salze dieser Basen lässt sich mit Hilfe der Lösungsmittel, verdünnt oder unverdünnt mit Wasser, in vielen Fällen erhöhen.
Ein anderer Vorteil besteht z. B. in der Herstellungmöglichkeit von Lösungen mehrerer gleichzeitig zu lösender Stoffe. Hiebei kann der Fall eintreten, dass die eine Komponente in Wasser äusserst leicht, die andere aber sehr schwer löslich ist. Für derartige kombinierte Präparate ist eine subkutane oder intravenöse Anwendbarkeit ausgeschlossen. Dagegen gelingt es mit den in Frage stehenden Lösungmitteln leicht, Lösungen herzustellen, die als solche oder verdünnt mit Wasser injizierbar sind oder mit Getränken per os verabfolgt werden können.
Beispiele.
1. 10 Gewichtsteile japanischer Kampfer werden in 90 Gewichtsteilen Diäthylin gelöst. Die Lösung stellt eine wasserhelle Flüssigkeit dar.
2.20 Gewichtsteile synthetischer Razemkampfer werden in 80 Gewichtsteilen Diäthylin gelöst.
Man erhält eine klare helle Lösung.
3. 1 GewichtsteilDiäthylallylazetamid (siehe deutsche Patentschrift Nr. 412820) wird in2 Gewichtsteilen Diäthylin gelöst. Die erhaltene Flüssigkeit ist klar und wasserhell.
4. 1 GewichtsteilDiäthylallylazetamid wird mit 2 Gewichtsteilen Glykolmonoäthyläther digeriert.
Es tritt sehr bald Lösung ein.
5. 1 Gewichtsteil Allylisopropylbarbitursäure wird in 9 Gewichtsteilen Diäthylin unter schwachem Erwärmen gelöst.
6. Man löst 0'5 g 3, 9-Diamino-7-äthoxyakridin (siehe österr. Patentschrift Nr. 96523) in 10 os Diäthylin unter Erwärmen auf.
7. 20 g des Gemisches, das aus molekularen Mengen des in Wasser leicht löslichen Phenyldimethylpyrazolonmethylamidomethansulfosauren Natriums (siehe österr. Patentschrift Nr. 93319) und des in Wasser schwerlöslichen Dimethylamidophenyldimethylpyrazolons besteht, werden in einer Mischung von 20 g Diäthylin und 80 g Wasser gelöst.
Die so gewonnenen Lösungen können durch Erhitzen sterilisiert werden und sind dauernd haltbar.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittellösungen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel wasserlösliche Äther mehrwertiger Alkohole verwendet.
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Process for the preparation of drug solutions.
It has been found that the water-soluble ethers of polyhydric alcohols, for example the ethers of glycerine and glycol, such as. B. Diethylin, Glykolmonoäthyläther, have excellent solvent power for drugs. Compared to other solvents, these bodies have the surprising advantage that they have an equally favorable distribution ratio with regard to oils and aqueous media and therefore dissolve in the cell lipids and in the serum. As a result of this property, the solvents for drug therapy are of great importance.
For example, the solutions of camphor in fatty oils used for heart therapy, due to the low solubility of the solvent in tissue juices and serum, only release the drug slowly from the injection site to the circulation, while solutions of camphor in the new solvents due to the aforementioned favorable distribution conditions in the organism are rapidly absorbed.
But the new solvents can also be used successfully in other therapeutic areas, u. for both peroral and parenteral administration. One knows z. B. so far no solvent for sleeping pills, which on the one hand dissolves the sleeping pills in sufficient concentration, on the other hand is indifferent in nature, so without. to irritate the tissue and inject without causing intoxication.
Furthermore, when certain basic chemotherapeutic agents are injected, the poor solubility of these compounds has proven to be very troublesome; the bases are insoluble in water, the salts frequently extremely poorly soluble. Under certain circumstances even the salts dissociate with water into base and acid, which of course rules out the use of the substances for injection purposes. With the help of the new solvents, however, it is easy to produce sufficiently concentrated solutions of the bases. If not too concentrated, these solutions can usually be diluted with water as required without the base precipitating out. The solubility of the salts of these bases can also be increased in many cases with the aid of the solvents, diluted or undiluted with water.
Another advantage is e.g. B. in the possibility of producing solutions of several substances to be dissolved at the same time. It can happen that one component is extremely easily soluble in water, but the other is very difficult to dissolve. Such combined preparations cannot be used subcutaneously or intravenously. On the other hand, with the solvents in question, it is easy to produce solutions which can be injected as such or diluted with water or administered orally with drinks.
Examples.
1. 10 parts by weight of Japanese camphor are dissolved in 90 parts by weight of diethylin. The solution is a water-white liquid.
2.20 parts by weight of synthetic racemic camphor are dissolved in 80 parts by weight of diethyline.
A clear, pale solution is obtained.
3. 1 part by weight of diethyl allylazetamide (see German patent specification No. 412820) is dissolved in 2 parts by weight of diethyline. The liquid obtained is clear and water-white.
4. 1 part by weight of diethyl allylazetamide is digested with 2 parts by weight of glycol monoethyl ether.
There will be a solution very soon.
5. 1 part by weight of allylisopropylbarbituric acid is dissolved in 9 parts by weight of diethyline with gentle heating.
6. Dissolve 0'5 g of 3, 9-diamino-7-ethoxyakridine (see Austrian Patent No. 96523) in 10 os diethyline with heating.
7. 20 g of the mixture, which consists of molecular amounts of sodium phenyldimethylpyrazolonmethylamidomethanesulfonic acid, which is readily soluble in water (see Austrian Patent No. 93319) and dimethylamidophenyldimethylpyrazolone, which is sparingly soluble in water, are dissolved in a mixture of 20 g of diethyline and 80 g of water.
The solutions obtained in this way can be sterilized by heating and are permanently stable.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of pharmaceutical solutions, characterized in that the solvent used is water-soluble ethers of polyhydric alcohols.
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