DE2754882A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSInfo
- Publication number
- DE2754882A1 DE2754882A1 DE19772754882 DE2754882A DE2754882A1 DE 2754882 A1 DE2754882 A1 DE 2754882A1 DE 19772754882 DE19772754882 DE 19772754882 DE 2754882 A DE2754882 A DE 2754882A DE 2754882 A1 DE2754882 A1 DE 2754882A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- oxytetracycline
- solution
- composition according
- amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
PHQ 7701 1 2ί|_11-1977PHQ 7701 1 2ί | _11-1977
mebi/va/jv/apmebi / va / jv / ap
Pharmazeutische Zusammensetzungen,Pharmaceutical compositions,
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisehe Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung stabiler Lösungen von Oxytetrazyklin, die sich zur parenteralen Verabreichung entweder auf intramuskulärem oder auf intravenösem Vege eignen.The invention relates to pharmaceutical compositions. In particular, the Invention related to the preparation of stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral administration either on intramuscular or on intravenous Vege suitable.
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit von Tetrazyklinderivaten dadurch vergrössert werden kann, dass Kalzium- oder Magnesiumionen zugesetzt werden, um lösliehe Komplexe zu bilden, aber die Löslichkeit dieser Komplexe ist noch ungenügend, um eine wasserlöslicheIt is known that the solubility of tetracycline derivatives can be increased in that Calcium or magnesium ions can be added to form soluble complexes, but the solubility of these Complex is still insufficient to be water-soluble
809627/0653809627/0653
-a<--a <- PHQ 77011PHQ 77011
24-11-197724-11-1977
Dosisform mit ausreichender Konzentration und Stabilität bei einem physiologisch akzeptablen pH-Wert herzustellen. Dies kann dadurch erzielt werden, dass Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder eine konzentrierte Lösung gewisser Karboxamide, wie Dimethyl,-azetamid oder ft-Hydroxy-äthyllaktamid, ersetzt wird.Manufacture dosage form with sufficient concentration and stability at a physiologically acceptable pH. This can be achieved by mixing water with an organic solvent such as propylene glycol or a concentrated solution of certain carboxamides, such as dimethyl, -acetamide or ft-hydroxyethyl lactamide.
Injektionen mit einer hohen Konzentration an organischen Lösungsmitteln (z.B. etwa kO bis 50 Ί0 Gew./ Vol. Amid ist erforderlich), die hypertonisch sind, ver-Ursachen Schmerz an der Injektionsstelle^ sie sind weiter unerwünscht, weil die organischen Lösungsmittel quantitativ physiologisch unakzeptabel sind.Injections with a high concentration of organic solvents ( e.g. about kO to 50 Ί 0 w / v amide is required), which are hypertonic, cause pain at the injection site ^ they are further undesirable because the organic solvents are quantitatively physiologically unacceptable are.
Lösungen zur Injektion wurden auch aus gewissen Aminoverbindungen, wie Piperazinformaldehyd mit Tetrazyklin, hergestellt, aber diese erhaltenen Verbindungen sind nicht die reinen Tetrazylklinderivate und können weiter an sich leicht bei fortgesetzter Lagerung präzipitieren.Solutions for injection have also been prepared from certain amino compounds, such as piperazine formaldehyde with tetracycline, but these compounds obtained are not the pure tetrazylline derivatives and, per se, can continue to precipitate easily with continued storage.
Stabile Lösungen von Oxytetrazyklin wurden unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen zwischen 10 und 25 °/o als Stabilisator hergestellt.Stable solutions of oxytetracycline were prepared using polyvinylpyrrolidone in concentrations between 10 and 25 % as a stabilizer.
Lösungen mit Konzentrationen zwischen 10 und 15 "fa weisen eine zunehmende Viskosität auf und haben die Neigung, an der Injektionsstelle Irritation herbeizuführen. Da der Effekt einer erheblichen in den Körpergeweben gespeicherten Polyvinylpyrrolidonmenge noch nicht festge- Solutions with concentrations between 10 and 15 "fa have an increasing viscosity and tend to induce irritation at the injection site. As the effect of a significant data stored in the body tissues Polyvinylpyrrolidonmenge not fixed
809827/0653809827/0653
PHQ 77011 2i»-11-1977PHQ 77011 2i »-11-1977
275A882275A882
stellt vorden ist, empfiehlt es sich, die Gesamtaufnahme dieses Stoffes auf ein Mindestmass zu beschränken.it is advisable to take the complete picture to limit this substance to a minimum.
Nach der von der Anmelderin-eingereichten und sich auf denselben Gegenstand beziehenden britischen Patentanmeldung Nr. O2635/74 kann eine schmerzlose Oxytetrazyklininjektion unter Verwendung eines Trägers durchgeführt werden, der Polyvinylpyrrolidon, ein aliphatisches C1-C^-AmId und Wasser enthält, um einen Komplex von Oxytetrazyklin mit einem Erdalkalimetall, vorzugsweise Magnesium, zu stabilisieren. Die Zusammensetzung ist stabil bei einem pH-Wert zwischen 5 und 9» aber in der genannten Patentanmeldung wird empfohlen, sie bei einem pH-Wert zwischen 8,0 und 9»3 zu verwenden.According to British Patent Application No. 02635/74, filed by the applicant and relating to the same subject matter, painless Oxyte tracycline injection can be performed using a carrier containing polyvinylpyrrolidone, a C 1 -C 4 aliphatic amide and water to obtain a Stabilize complex of oxytetracycline with an alkaline earth metal, preferably magnesium. The composition is stable at a pH value between 5 and 9 »but in the mentioned patent application it is recommended to use at a pH value of 8.0 to 9». 3
Nun wurde gefunden, dass die Zusammensetzung besonders gut für Verabreichung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7»5 geeignet ist, der selbstverständlich physiologisch viel kompatib--ler mit Blut und Körperflüssigkeiten als der pH-Wert 8,5 ist. Ein pH-Wert von 6,2 wird besonders bevorzugt.It has now been found that the composition is particularly good for administration at a pH between 5 and 7 »5 is suitable, which of course is physiological Much more compatible with blood and body fluids than pH 8.5. A pH of 6.2 becomes special preferred.
Nach der Erfindung wird eine injizierbare Lösung von Oxytetrazyklin erhalten, die in wässeriger Lösung bis zu I5 Gew.96 Oxytetrazyklin, genügend Erdalkalitnetallionen, um einen Komplex mit dem Oxytetrazyklin zu bilden, k bis 6 Gew.Jb Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator und 15 bis kO Gew.^ eines aliphatischen Amids als Lösungs-According to the invention an injectable solution of oxytetracycline is obtained which, in aqueous solution to form up to I5 Gew.96 oxytetracycline, sufficient Erdalkalitnetallionen to a complex with the oxytetracycline, k to 6 wt. Jb polyvinylpyrrolidone as a stabilizer and 15 to kO wt. ^ of an aliphatic amide as a solution
809827/0653809827/0653
-UT- PHQ 77011 -UT- PHQ 77011
24-11-197724-11-1977
mittel enthält, wobei der pH-Wert der Lösung zwischen 5»0 und 7»5 liegt.contains medium, the pH of the solution between 5 »0 and 7 »5 lies.
Wässerige Lösungen von Oxytetrazyklin, die durch die Bildung eines Komplexes mit einem Erdalkalimetallion stabilisiert werden, sind bekannt. Aus praktischen Erwägungen sind 0,7 bis ^,0 Grammionen pro Mol Oxytetrazyklin genügend.Aqueous solutions of oxytetracycline formed by the formation of a complex with an alkaline earth metal ion are stabilized are known. For practical reasons, 0.7 to 1.2 gram ions are per mole of oxytetracycline enough.
Einfache wässerige Lösungen des Oxytetrazy-Simple aqueous solutions of the oxytetracyc
klin/Magnesium - (Mg OTC)-Komplexes sind bei einem sau/ren pH (weniger als 5) und bei einem alkalischen pH (grosser als etwa 8,0) stabil, aber die Stabilität der Lösungen ist ungenügend, um die'Herstellung einer brauchbaren Konzentration des Mg OTC zu gestatten. In den pharmazeutisch brauchbaren Konzentrationen (z.B. 5$ OTC) ist der Komplex Mg OTC sowohl bei saurem als auch bei alkalischem pH unstabil. Er kann bei pH-Werten über 8,0 dadurch stabilisiert werden, dass Polyvinylpyrrolidon (PVP) zugesetzt wird. Um eine praktisch anwendbare Lagerungsfähigkeit zu erhalten, muss eine PVP-Konzentration von etwa 10 Gew.^o verwendet werden. Es sei bemerkt, dass PVP selbßtClin / Magnesium (Mg OTC) complex are in an acidic pH (less than 5) and at an alkaline pH (greater than about 8.0) stable, but the stability of the solutions is insufficient for the production of a usable concentration of the Mg OTC. The complex is in the pharmaceutically acceptable concentrations (e.g. 5 $ OTC) Mg OTC unstable at both acidic and alkaline pH. It can be stabilized at pH values above 8.0 by adding polyvinylpyrrolidone (PVP) will. In order to have a practically applicable shelf life obtained, a PVP concentration of about 10 wt. ^ o be used. It should be noted that PVP is itself
kein Lösungsmittel für den Mg OTC-Kotnplex ist; es übt lediglich eine stabilisierende Wirkung auf die wässerige Mg OTC-Lösung aus.is not a solvent for the Mg OTC complex; it practices only has a stabilizing effect on the aqueous Mg OTC solution.
Dagegen wird in der Lösung nach der Erfindung ein aliphatisches Amid verwendet, das ein geeignetesIn contrast, an aliphatic amide is used in the solution according to the invention, which is a suitable
809827/0653809827/0653
PHQ 77011 24-11-1977PHQ 77011 24-11-1977
Lösungsmittel ist: durch seine Anwendung wird die Lagerungsfähigkeit der Lösung vergrössert und kann weiter die er- Solvent is: its use increases the storability of the solution and can furthermore
herab-down-
forderliche Menge/gesetzt werden, während ausserdem ein pH-Wert zwischen 5»0 und 7»5 verwendet werden kann. Dies ist in medizinischer Hinsicht von besonderer Bedeutung.Required amount / can be set while also a pH between 5 »0 and 7» 5 can be used. this is of particular importance from a medical point of view.
Der Gesamteffekt des Polyvinylpyrrolidons und des Amids ist, dass Synergismus auftritt. Wässerige Amidlösungen wurden bereits eher in Konzentrationen von etwa 50 Gew. $ angewandt. PVP wurde in einer Konzentration von etwa 10 96 verwendet. Nach der Erfindung wird normalerweise für eine 5 bis 7 $ige OTC-Lösung eine wässerige Lösung von 5 "h PVP und 25 # Dimethylazetamid verwendet, die dann noch eine Lagerungsfähigkeit aufweist, die ebenso gut wie, wenn nicht besser als die Lagerungsfähigkeit ist, die bei Anwendung von PVP allein oder Amid allein erhalten werden würde. Für höhere OTC-Konzentrationen würde die Menge an Amid dementsprechend vergrössert werden.The overall effect of the polyvinylpyrrolidone and the amide is that synergism occurs. Aqueous amide solutions have been used in concentrations of around 50% by weight. PVP was used at a concentration of about 1096. According to the invention, an aqueous solution of 5 "h PVP and 25 # dimethylazetamide is normally used for a 5 to 7% OTC solution, which then still has a shelf life that is as good as, if not better than the shelf life that is would be obtained using PVP alone or amide alone, for higher OTC concentrations the amount of amide would be increased accordingly.
Ein vielfach verwendetes veterinäres Produkt ist eine nominal 5 $ (50 mg/ml) Oxytetrazyklinlösung. Nach der Erfindung enthält ein derartiges Produkt Oxytetrazyklin (als Magnesiumkomplex) (OTC) 5 g Polyvinylpyrrolidon (PVP) -" 5gA widely used veterinary product is a nominally $ 5 (50 mg / ml) oxytetracycline solution. According to the invention, such a product contains oxytetracycline (as a magnesium complex) (OTC) 5 g of polyvinylpyrrolidone (PVP) - "5 g
Dimethylazetamid (DMA) 20 mlDimethylazetamide (DMA) 20 ml
Wasser bis zu 100 mlWater up to 100 ml
pH 6,2.pH 6.2.
8f)9827/06538f) 9827/0653
PHQ 77011 24-11-1977PHQ 77011 24-11-1977
Ein weiterer Vorteil, der nach der Erfindung erhalten wird, ist der, dass die Menge an PVP bedeutend kleiner als die in der bekannten Zusammensetzung verwendete Menge ist. Obgleich PVP vielfach als "Plasmaexpander" verwendet wurde und sich als solcher als ein "sicherer" Zusatzstoff zu Arzneimitteln bewährt hat, sind In rezenter Literatur Zweifel an seiner "Sicherheit" zum Ausdruck gekommen. Es hat die Neigung, in dem Körper festgehalten oder nur langsam aus dem Körper abgeschieden zu werden, so dass wiederholter Gebrauch zu einer Anhäufung in einem spezifischen metabolischen System des Körpers führt. Es wurde gefunden, dass das metabolische System, von dem das Amid ausgeschieden wird, von dein das PVP ausscheidet, ver-Another advantage obtained according to the invention is that the amount of PVP is significantly less than the amount used in the known composition. Although PVP was widely used as a "plasma expander" and has proven itself as such as a "safe" additive to medicines, doubts about his "security" has given expression in extant literature. It has a tendency to become trapped in the body or slowly removed from the body, so that repeated use leads to accumulation in a specific metabolic system of the body. It has been found that the metabolic system from which the amide is excreted, from which the PVP is excreted,
schieden ist. Die Zusammensetzung tiberlastet keines der Systeme; das Amid weist eine annehmbar niedrige Konzentration auf und kann normal ausgeschieden werden, während die PVP-Konzentration genügend niedrig ist, um die Anhäufung grosser Mengen in dem Körper zu vermeiden.is divorced. The composition does not overburden any of them Systems; the amide has an acceptably low concentration and can be excreted normally, while the PVP concentration is low enough to avoid the accumulation of large amounts in the body.
Vorzugsweise ist das aliphatische Amid ein Amid eines der nachstehenden Säuren: Essigsäure; Milchsäure ; h-Hydroxybuttersäure; Bernsteinsäure; Adipinsäure; Weinsäure; Glukonsäure und Salicylsäure.Preferably the aliphatic amide is an amide of one of the following acids: acetic acid; Lactic acid; h -hydroxybutyric acid; Succinic acid; Adipic acid; Tartaric acid; Gluconic acid and salicylic acid.
Vorzugsweise ist das aliphatische Amid Dimethylazetamid.
■ Das Polyvinylpyrrolidon hat vorzugsweise einPreferably the aliphatic amide is dimethylazetamide.
■ The polyvinylpyrrolidone preferably has a
809827/0653809827/0653
PHQ 77 01 1 24-11-1977PHQ 77 01 1 24-11-1977
Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 10.000 bis 100.000 und insbesondere von 10.000 bis 40.000.Molecular weight within the range from 10,000 to 100,000 and especially from 10,000 to 40,000.
Das Oxytetrazyklin kann die Form eines Salzes, wie Oxytetrazyklinhydrochlorid oder Oxytetrazyklinzitrat, haben.The oxytetracycline can be in the form of a salt, such as oxytetracycline hydrochloride or oxytetracycline citrate, to have.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Oxytetrazyklin als Base oder ein Salz davon in einer wässerigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons und des Amids gelöst wird, die Magnesiumionen enthält, und dass der pH-Wert der Lösung auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 dadurch eingestellt wird, dass ein geeigneter physiologisch akzeptabler Stoff zugesetzt wird.The invention further relates to a method for producing the composition according to the invention, which is characterized in that oxytetracycline as a base or a salt thereof in an aqueous Solution of the polyvinylpyrrolidone and the amide is dissolved, which contains magnesium ions, and that the pH of the solution set to a value between 5 »0 and 7» 5 that a suitable physiologically acceptable substance is added.
Vorzugsweise wird die Zusammensetzung dadurch gebildet, dass in einem wässerigen Medium das Polyvinylpyrrolidon und das Amid gelöst werden, dass dieser Lösung Oxytetrazyklin entweder als ein Salz oder als eine Base und eine in dem Medium.ionisierbare Magnesiumverbindung zugesetzt werden, und dass der pH-Wert durch Zusatz eines geeigneten physiologisch akzeptablen Stoffes auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 eingestellt wird.The composition is preferably formed by the polyvinylpyrrolidone in an aqueous medium and the amide can be dissolved in this solution oxytetracycline either as a salt or as a base and a magnesium compound ionizable in the medium be added, and that the pH value by adding a suitable physiologically acceptable substance to a Value between 5 »0 and 7» 5 is set.
Der pH-Wert kann mit Hilfe einer nichttoxiechen anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydroxid oder Ammoniak, Äthanolamin und Äthylendiamin,The pH can be adjusted using a non-toxic inorganic or organic base, e.g. sodium hydroxide or ammonia, ethanolamine and ethylenediamine,
809827/0653809827/0653
PHQ 77011 24-11-1977PHQ 77011 24-11-1977
eingestellt werden.can be set.
Verdünnungen der Zusammensetzungen mit Wasser oder Serum bleiben klar, so dass Lösungen für intravenösen Gebrauch akzeptabel sind.Dilutions of the compositions with water or serum remain clear, making solutions for intravenous use Usage are acceptable.
Vorzugsweise sind für jeweils 1 Mol Oxytetrazyklin 0,7 bis 1,5 Mol Magnesiumverbindungen vorhanden. Die Magnesiumverbindung kann ein Magnesiumsalz, vorzugsweise das Chlorid oder das Oxid sein, abhängig davon, ob ein Salz oder eine Base von Oxytetrazyklin verwendet wird. Zur Vergrösserung der Stabilität der genannten Zusammensetzung kann eine geringe Menge eines reduzierenden Stoffes, wie Natriummetabisulfit oder Natriumformalde- hydsulfoxylat , zugesetzt werden und kann die Luft über der Flüssigkeit durch Stickstoff ersetzt werden. Der reduzierende Stoff wird vorzugsweise in dem wässerigen Medium vor dem Zusatz des Oxytetrazyklins gelöst.Preferably 0.7 to 1.5 moles of magnesium compounds are present for every 1 mole of oxytetracycline. The magnesium compound can be a magnesium salt, preferably the chloride or the oxide, depending on whether a salt or a base of oxytetracycline is used. To increase the stability of the composition mentioned, a small amount of a reducing substance, such as sodium metabisulphite or sodium formaldehyde sulphoxylate , can be added and the air above the liquid can be replaced by nitrogen. The reducing agent is preferably dissolved in the aqueous medium prior to the addition of the oxytetracycline.
Zur Illustrierung wird nachstehend ein Ausführungsbeispiel der Erfindung näher beschrieben.For illustration, an embodiment of the invention is described in more detail below.
Polyvinylpyrrolidon wird in Wasser gelöst, wonach ein Erdalkalimetallsalz und der reduzierende Stoff der wässerigen Lösung zugesetzt und darin gelöst werden. Ein aliphatisches Amid wird der Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird einige Zeit stehengelassen, um den Gleichgewichtszustand zu erreichen, und danach wird Oxytetrazyklin oder ein Salz davon zugesetzt; dann ist einePolyvinylpyrrolidone is dissolved in water, after which an alkaline earth metal salt and the reducing substance added to the aqueous solution and dissolved therein. An aliphatic amide is added to the solution. the The resulting solution is left to stand for some time to reach the equilibrium state, after which it becomes oxytetracycline or a salt thereof added; then is one
809827/0653809827/0653
-&■-- & ■ - PHQ 77011PHQ 77011
24-11-197724-11-1977
klare Lösung entstanden. Der pH-Vert wird dann auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 unter Verwendung von .Ethanolamin eingestellt.clear solution emerged. The pH-Vert is then set to one Value between 5 »0 and 7» 5 using .ethanolamine set.
Diese Lösung kann dann durch irgendein bekanntes Verfahren, wie durch Filtrierung, sterilisiert werden, wonach die sterilisierte Lösung in Ampullen gelagert wird, bis sie gebraucht werden soll.This solution can then be sterilized by any known method, such as by filtration, after which the sterilized solution is stored in ampoules until it is needed.
Vorzugsweise wird der pH-Wert der Lösung aufeinen Wert zwischen 5*0 und 7i5 dadurch eingestellt, dass Natriumhydroxid oder wässerigesAmmoniak oder ein physiologisch akzeptables wasserlösliches aliphatisches Amin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanolamin, zugesetzt wird.Preferably the pH of the solution is adjusted to a value between 5 * 0 and 7i5 by Sodium hydroxide or aqueous ammonia or a physiological acceptable water-soluble aliphatic amine having 1 to 6 carbon atoms such as ethanolamine is added.
Ein Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung um den neutralen pH-Punkt stabil ist. Üblicherweise ist nach Mischung der Bestandteile der pH sauer und muss auf einen Wert eingestellt werden, bei dem die Lösung stabil ist. Lösungen, die nur PVP enthalten, müssen, wenn sie auf den stabilen Wert von 8,0 bis 9i5 eingestellt werden, durch den pH-Wert 7fO gehen, bei dem OTC wegen seines amphoteren Charakters normalerweise unlöslich ist. Wenn diese bekannten Lösungen auf einen pH-Wert von etwa 7iO eingestellt werden, schlägt sich das OTC als eine feine kolloidale Suspension nieder, wodurch eine Nacheinstellung schwierig wird. Die Suspension erfordert eine lange Zeitspanne, um sich beiAn advantage of the method according to the invention is that the composition around the neutral pH point is stable. Usually, after mixing the components, the pH is acidic and has to be adjusted to a value at which the solution is stable. Solutions that only contain PVP must if they are on the stable Value from 8.0 to 9i5 can be adjusted by the pH value Go 7fO at the OTC because of its amphoteric character is usually insoluble. If these known solutions are adjusted to a pH of about 7iO, the OTC precipitates as a fine colloidal suspension, making readjustment difficult. the Suspension requires a long period of time to become obsessed with
809827/0653809827/0653
-Λ<ί- PHQ 77011 -Λ <ί- PHQ 77011
24-11-197724-11-1977
275Α882275Α882
dem alkalischen pH wieder zu lösen. Dagegen bleibt während der Herstellung der Lösung nach der Erfindung das OTC immer in Lösung und wird das Niederschlagen vermieden. Dieser Vorteil wird durch die Wirkung des Amids als Lösungsmittel erhalten.to dissolve the alkaline pH again. In contrast, during the preparation of the solution according to the invention, the OTC always remains in solution and precipitation is avoided. This advantage is obtained through the action of the amide as a solvent.
Beispiele des Verfahrens nach der Erfindung werden nun zur näheren Erläuterung der Erfindung gegeben.Examples of the method according to the invention are now given to illustrate the invention in more detail.
809827/0653809827/0653
-VT- PIIQ 77011-VT- PIIQ 77011
24-11-197724-11-1977
In 50 ml destillierten sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 5 S Polyvinylpyrrolidon (K = 30), 0,2 g Natriummetabisulfit und 4,0 g Magnesiumchloridhexahydrat gelöst. Dann werden 25 ml Dirne t hy laz et amid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um abzukühlen. 5»5 g Oxytetrazyklinhydrochlorid (einer Menge von 5 g Oxytetrazyklin äquivalent) wird zugesetzt und der pH-Wert wird mit Athanolamin auf 6,2 eingestellt. Das 5 S polyvinylpyrrolidone (K = 30), 0.2 g sodium metabisulphite and 4.0 g magnesium chloride hexahydrate are dissolved in 50 ml of distilled, sterile and pyrogen-free water. Then 25 ml of Dirne t hy laz et amid are added and the mixture is allowed to stand to cool. 5 »5 g of oxytetracycline hydrochloride (equivalent to an amount of 5 g of oxytetracycline) is added and the pH is adjusted to 6.2 with ethanolamine. That
Wasserwater
Volumen wird dann mit pyrogenfreiem^.uf 100 ml eingestellt, wodurch eine klare Lösung mit 50 mg Oxytetrazyklin pro ml erhalten Wird. Die Lösung wird durch Filtrieren durch ein sterilisierendes pyrogenabsorbierendes Filter sterilisiert und in Flaschen oder Ampullen gelagert. BEISPIEL 2 Volume is then adjusted to 100 ml with pyrogen-free ^, whereby a clear solution with 50 mg oxytetracycline per ml is obtained. The solution is sterilized by filtering through a sterilizing pyrogen-absorbing filter and stored in bottles or ampoules. EXAMPLE 2
Zusammensetzungen werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, wobei das Magnesiumchlorid
durch eine äquivalente Menge an Magnesiumazetat, Magnesiumsulfat , Magnesiumglukonat oder irgendein ionieierbares
physiologisch akzeptables Magnesiumsalz oder Magnesiumoxid ersetzt wird.
BEISPIEL 3 Compositions are prepared in the manner described in Example 1, replacing the magnesium chloride with an equivalent amount of magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium gluconate or any ionizable physiologically acceptable magnesium salt or magnesium oxide.
EXAMPLE 3
In 50 ml destillierten pyrogenfreien Wassers werden 5 B Polyvinylpyrrolidon und 0,2 g Natriummetabisulfit gelöst; dann werden 20 ml N-(A-Hydroxyäthyl)lactamid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um 5 B polyvinylpyrrolidone and 0.2 g sodium metabisulphite are dissolved in 50 ml of distilled, pyrogen-free water; then 20 ml of N- (A-hydroxyethyl) lactamide are added and the mixture is left to stand
809827/0653809827/0653
PHQ 77011PHQ 77011
24-11-197724-11-1977
abzukühlen. 0,75 S Magnesiumoxid wird in dieser Lösung
suspendiert und 5i5 g Oxytetrazyklindihydrat wird zugesetzt.
Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Ammoniak auf 6,5 eingestellt. 0,5 g NatriumformaldehydsuJfoxylat wird
dann zugesetzt und die erhaltene klare Lösung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und
behandelt.
BEISPIEL k to cool off. S 0.75 Magnesium oxide is suspended in this solution and 5i5 g Oxytetrazyklindihydrat is added. The pH of this solution is adjusted to 6.5 with ammonia. 0.5 g of sodium formaldehyde sulfoxylate is then added and the clear solution obtained is sterilized and treated in the manner described in Example 1.
EXAMPLE k
In 50 ml destillierten pyrogenfreien Wassers werden 6 g Polyvinylpyrrolidon (K = 17)» 0,1 g Natriummetabi su]fit und 3»5 S Magnesiumchlorid gelöst. Dann werden 20 ml Dimethylazetamid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um abzukühlen. 5»5 Oxytetrazyklinhydrochlorid werden in diesem Gemisch gelöst; der pH-Wert wird mit Äthanolamin auf 7i5 eingestellt, während das Volumen unter Verwendung pyrogenfreien Wassers auf 100 ml eingestellt wird. Die erhaltene Lösung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und behandelt.In 50 ml of distilled pyrogen-free water, 6 g of polyvinylpyrrolidone (K = 17) "0.1 g Natriummetabi su] fit and 3 '5 S magnesium chloride dissolved. Then 20 ml of dimethylazetamide are added and the mixture is allowed to stand to cool. 5 »5 oxytetracycline hydrochloride are dissolved in this mixture; the pH is adjusted to 7.5 with ethanolamine, while the volume is adjusted to 100 ml using pyrogen-free water. The solution obtained is sterilized and treated in the manner described in Example 1.
809827/0653809827/0653
Claims (1)
3· Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch ge-2. Composition according to claim 1, characterized in that the amide is an amide of an acid selected from acetic acid, lactic acid, U- hydroxybutyric acid, succinic acid, adipic acid, tartaric acid, glycic acid and salicylic acid.
3 · Composition according to claim 2, characterized in that
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5249676A GB1592053A (en) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Oxytetracycline compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2754882A1 true DE2754882A1 (en) | 1978-07-06 |
Family
ID=10464140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772754882 Ceased DE2754882A1 (en) | 1976-12-16 | 1977-12-09 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5394028A (en) |
| AU (1) | AU514852B2 (en) |
| BE (1) | BE861855A (en) |
| DE (1) | DE2754882A1 (en) |
| ES (1) | ES465065A1 (en) |
| FR (1) | FR2374041A1 (en) |
| GB (1) | GB1592053A (en) |
| NL (1) | NL7713761A (en) |
| PT (1) | PT67402B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178941C (en) * | 1982-06-15 | 1986-06-16 | Aesculaap Bv | PROCESS FOR PREPARING AN AQUEOUS OXYTETRACYCLINE PREPARATION. |
| TW280770B (en) * | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US7872059B2 (en) * | 2007-02-14 | 2011-01-18 | Fujifilm Corporation | Composition for use in laser decomposition and pattern-forming material using the same |
| JP7386170B2 (en) | 2017-11-28 | 2023-11-24 | シーレクター ゲーエムベーハー | Method for producing trehalose using trehalose phosphorylase variants |
| US11426351B2 (en) | 2019-12-26 | 2022-08-30 | Sunstar Inc. | Process for producing a pharmaceutical composition containing micro particles |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767891A1 (en) * | 1968-06-28 | 1971-07-08 | Pfizer | Doxycycline solution for parenteral, peroral and local use |
| DE1617576A1 (en) * | 1966-05-31 | 1972-04-27 | Konink Nl Gist En Spiritusfabr | Stable, aqueous oxytetracycline solutions and process for their preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2990331A (en) * | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
| BE786427A (en) * | 1971-07-19 | 1973-01-18 | Pfizer | AQUEOUS COMPOSITIONS OF DOXYCYCLINE |
| DK129969B (en) * | 1973-01-11 | 1974-12-09 | Rosco Ak | Process for preparing a clear, stable, substantially aqueous solution of oxytetracycline. |
| GB1508601A (en) * | 1974-01-19 | 1978-04-26 | Norbrook Labor Ltd | Oxytetracycline solution |
-
1976
- 1976-12-16 GB GB5249676A patent/GB1592053A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-09 DE DE19772754882 patent/DE2754882A1/en not_active Ceased
- 1977-12-13 NL NL7713761A patent/NL7713761A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-13 AU AU31486/77A patent/AU514852B2/en not_active Expired
- 1977-12-13 JP JP14893377A patent/JPS5394028A/en active Pending
- 1977-12-14 BE BE183458A patent/BE861855A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 ES ES465065A patent/ES465065A1/en not_active Expired
- 1977-12-14 PT PT6740277A patent/PT67402B/en unknown
- 1977-12-15 FR FR7737829A patent/FR2374041A1/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617576A1 (en) * | 1966-05-31 | 1972-04-27 | Konink Nl Gist En Spiritusfabr | Stable, aqueous oxytetracycline solutions and process for their preparation |
| DE1767891A1 (en) * | 1968-06-28 | 1971-07-08 | Pfizer | Doxycycline solution for parenteral, peroral and local use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| W.A. Ritschel "Angewandte Biopharmazie" Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart, 1973, S. 309-310 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7713761A (en) | 1978-06-20 |
| FR2374041A1 (en) | 1978-07-13 |
| BE861855A (en) | 1978-06-14 |
| GB1592053A (en) | 1981-07-01 |
| JPS5394028A (en) | 1978-08-17 |
| FR2374041B1 (en) | 1981-10-02 |
| PT67402B (en) | 1979-05-21 |
| AU3148677A (en) | 1979-06-21 |
| PT67402A (en) | 1978-01-01 |
| ES465065A1 (en) | 1979-01-16 |
| AU514852B2 (en) | 1981-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1767891C3 (en) | Process for the preparation of aqueous medicinal solutions for parenteral, peroral and local use containing a tetracycline derivative | |
| DE1617576C3 (en) | Process for the production of an injection preparation based on an aqueous solution of an oxytetracycline-magnesium complex | |
| DE3240177C2 (en) | ||
| DE2817335A1 (en) | ANTIBIOTIC TETRACYCLINE CONTAINERS | |
| DE2506579A1 (en) | OXYTETRACYCLINE SOLUTION FOR PARENTERAL, PERORAL AND LOCAL APPLICATION AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| EP0806955B1 (en) | Enrofloxacine injection or infusion solutions | |
| DE4139017A1 (en) | WAESSED PIROXICAM SOLUTIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2323187A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A STABILIZED POWDERED SECRETIN PREPARATION BY FREEZE-DRYING | |
| DE60117467T2 (en) | FAMOTIDINE-INJECTIONS | |
| DE2754882A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE2639849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF STABLE PREPARATIONS OF WATER-SOLUBLE SALTS OF DEHYDROEPIANDROSTERONE SULPHATE FOR PARENTERAL ADMINISTRATION | |
| DE60101979T2 (en) | Solution containing N- [O- (p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and drug containing this solution | |
| CH647677A5 (en) | 4 '- (ACRIDINYLAMINO) METHANE SULPHON ANISIDIDE CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION. | |
| DE2501805A1 (en) | MEDICINAL PREPARATIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURING | |
| DE2138049A1 (en) | New cephalexin salts | |
| DE102004052877B4 (en) | Stable aqueous formulations of a platinum derivative | |
| EP0108248B2 (en) | Aqueous nitroglycerine solution free of solubilizers | |
| DE2445400C3 (en) | Injectable single-phase preparation and process for its manufacture | |
| AT274241B (en) | Process for the manufacture of tetracycline preparations | |
| DE835926C (en) | Process for the production of aqueous lactoflavin solutions | |
| DE3701461C2 (en) | ||
| DE2556001B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing alkali anrenoate | |
| AT261812B (en) | Process for the preparation of a stable solution of 6-desmethyl-tetracycline or 7-chloro-6-desmethyl-tetracycline | |
| DE1937211C3 (en) | 4,7,10,13-Telraoxahexadecan-i, 16dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) and its salts, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds | |
| DE384688C (en) | Process for the preparation of durable guaiacol preparations in aqueous solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR. MEYER-ROXLAU, R., DIP |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
|
| 8131 | Rejection |