AR127275A1 - Construcciones de citoquinas activables y composiciones y métodos relacionados - Google Patents

Construcciones de citoquinas activables y composiciones y métodos relacionados

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AR127275A1
AR127275A1 ARP220102712A ARP220102712A AR127275A1 AR 127275 A1 AR127275 A1 AR 127275A1 AR P220102712 A ARP220102712 A AR P220102712A AR P220102712 A ARP220102712 A AR P220102712A AR 127275 A1 AR127275 A1 AR 127275A1
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AR
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monomeric construct
polypeptide
monomeric
interleukin
construct
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ARP220102712A
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Na Cai
Michael B Winter
Madan M Paidhungat
Dylan L Daniel
Scolan Erwan Le
Original Assignee
Cytomx Therapeutics Inc
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La presente invención provee construcciones de citoquinas activables que incluyen: (a) un primer monómero que comprende una primera proteína citoquina madura (CP1), un primer resto escindible (CM1), y un primer dominio de dimerización (DD1), en donde el CM1 está ubicado entre la CP1 y el DD1; y (b) una segunda construcción monomérica que comprende una segunda proteína citoquina madura (CP2), un segundo resto escindible (CM2), y un segundo dominio de dimerización (DD2), donde el CM2 está ubicado entre la CP2 y el DD2, donde: el CM1 y el CM2 funcionan como substrato para una proteasa; el DD1 y el DD2 se unen entre sí; y donde la ACC se caracteriza por una reducción en al menos una actividad de la CP1 y/o la CP2 en comparación con un nivel de control de dicha al menos una actividad de la CP1 y/o la CP2. Reivindicación 1: Una construcción de citoquina activable (ACC) que comprende una primera construcción monomérica y una segunda construcción monomérica, caracterizada porque: (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, un primer resto escindible (CM1), y un primer dominio de dimerización (DD1); (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, un segundo resto escindible (CM2) y un segundo dominio de dimerización (DD2); (c) la primera construcción monomérica es un polipéptido que comprende, en una dirección de término N a C, el polipéptido interleuquina, el CM1, y el DD1; además, en donde: (i) la primera construcción monomérica y la segunda construcción monomérica comprenden, cada una, una región de enlazamiento que comprende no más de 18 aminoácidos; y (ii) el polipéptido interleuquina es IL-15; (d) además, en donde: (i) la segunda construcción monomérica es igual a la primera construcción monomérica, y (ii) el DD1 y el DD2 son un par de dominios Fc de IgG humana; (e) el DD1 y el DD2 están unidos covalentemente entre sí a través de al menos un enlace disulfuro, formando de este modo un dímero de la primera construcción monomérica y la segunda construcción monomérica; y (f) la ACC se caracteriza por tener un nivel reducido de actividad de IL-15 en comparación con la IL-15 humana recombinante, según se mide por el nivel de producción de fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP) en células HEK293 que responden a IL-2/IL15. Reivindicación 17: Una construcción de citoquina activable (ACC) que comprende una primera construcción monomérica y una segunda construcción monomérica, caracterizada porque: (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, un primer resto escindible (CM1), y un primer dominio de dimerización (DD1); (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, un segundo resto escindible (CM2) y un segundo dominio de dimerización (DD2); (c) la primera construcción monomérica es un polipéptido que comprende, en una dirección de término N a C, el polipéptido interleuquina, el CM1, y el DD1; además, en donde: (i) el polipéptido interleuquina y el CM1 colindan directamente, (ii) el CM1 y el DD1 colindan directamente, (iii) el polipéptido interleuquina comprende una secuencia que es al menos 85% idéntica a SEQ ID Nº 347, (iv) la CM1 comprende una secuencia que es al menos 85% idéntica a SEQ ID Nº 349, (d) además, en donde: (i) la segunda construcción monomérica es igual que la primera construcción monomérica, y (ii) el DD1 y el DD2 son un par de dominios Fc de IgG1 o IgG4 humana; (e) el DD1 y el DD2 están unidos covalentemente entre sí a través de al menos un enlace disulfuro, formando de este modo un dímero de la primera construcción monomérica y la segunda construcción monomérica; y (f) la ACC se caracteriza por tener un nivel reducido de actividad de IL-15 en comparación con la actividad de la IL-15 humana recombinante. Reivindicación 18: Una construcción de citoquina activable (ACC) que incluye una primera construcción monomérica y una segunda construcción monomérica, caracterizada porque: (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, un primer resto escindible (CM1), y un primer dominio de dimerización (DD1), en donde el CM1 está ubicado entre el polipéptido interleuquina y el DD1; y (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, un segundo resto escindible (CM2) y un segundo dominio de dimerización (DD2), en donde el CM2 está ubicado entre la CP2 y el DD2; o (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, un primer dominio de dimerización (DD1), y (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, un resto escindible (CM), y un segundo dominio de dimerización (DD2), en donde el CM está ubicado entre la CP2 y el DD2, en donde el CM funciona como un substrato para una proteasa; o (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, un resto escindible (CM), y un primer dominio de dimerización (DD1), en donde el CM está ubicado entre el polipéptido interleuquina y el DD1, y (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, y un segundo dominio de dimerización (DD2), en donde el CM funciona como un substrato para una proteasa; o (a) la primera construcción monomérica comprende un primer polipéptido interleuquina, y un primer dominio de dimerización (DD1), y (b) la segunda construcción monomérica comprende un segundo polipéptido interleuquina, y un segundo dominio de dimerización (DD2), en donde el primer polipéptido interleuquina, el segundo polipéptido interleuquina, o tanto el primer polipéptido interleuquina como el segundo polipéptido interleuquina incluyen una secuencia de aminoácidos que funciona como un substrato para una proteasa; en donde el DD1 y el DD2 se unen entre sí, formando de este modo un dímero de la primera construcción monomérica y la segunda construcción monomérica; y en donde la ACC se caracteriza por tener un nivel reducido de actividad de interleuquina en comparación con un nivel de control de actividad de interleuquina. Reivindicación 38: Un par de ácidos nucleicos caracterizados porque codifican, juntos, un polipéptido que comprende la CP1 y el CM1 de la primera construcción monomérica y un polipéptido que comprende la CP2 y el CM2 de la segunda construcción monomérica de uno cualquiera de, o una combinación de, las reivindicaciones 1 - 32.
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