AR124014A1 - Compuestos inhibidores de la pde-5 y/o la pde-6 donantes de óxido de nitrógeno, y usos de estos - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona usos de compuestos inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) y/o la fosfodiesterasa 6 (PDE-6) y usos de composiciones que incluyen dichos compuestos. En algunas realizaciones, dichos compuestos son compuestos inhibidores de la PDE-5 y/o -6 donantes de óxido de nitrógeno (NO) que incluyen un sustituyente donante que contiene óxido de nitrógeno unido a un grupo bencenosulfonamida. Los compuestos pueden proporcionar una doble funcionalidad para aumentar la actividad de la proteína cinasa G (PKG) al inhibir la PDE-5 y la PDE-6 y/o estimular la guanilato ciclasa por medio de la donación de NO del sustituyente donante del compuesto. La presente divulgación también proporciona métodos para usar dichos compuestos y composiciones para inhibir la PDE-5 y/o -6 y aumentar la actividad de la PKG. Los compuestos y composiciones se utilizan en el tratamiento de una o más de una serie de enfermedades oculares. Por ejemplo, los compuestos en cuestión se pueden utilizar como un agente terapéutico para el glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, xeroftalmia, síndrome del ojo seco, cataratas o uveítis. Reivindicación 58: Un compuesto, caracterizado porque el compuesto se selecciona de los compuestos 26 a 73 de la Tabla 1, o una sal, un solvato, un hidrato, un profármaco o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este. Reivindicación 59: Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende lo siguiente: una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 58 o una sal, un solvato, un hidrato, un profármaco o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 60: Un compuesto para usar en el tratamiento de una enfermedad ocular, caracterizado porque el compuesto es de fórmula (1) o una sal, un solvato, un hidrato, un profármaco o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: X¹ y X² se seleccionan independientemente de N y C y al menos uno de X¹ y X² es N; R¹ es -H o alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R² es alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R³ es alcoxi(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R⁴ es -H o alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, y R⁵ es un anillo carbociclo o heterociclo de 4 miembros que está sustituido con uno o más R⁶, o R⁴ y R⁵ junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, están cíclicamente unidos para formar un heterociclo de 4 miembros que está sustituido con uno o más R⁶; y cada R⁶ se selecciona de manera independiente entre -O-NO₂, -OH, alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, alquileno(C₁₋₁₀) opcionalmente sustituido, alquenilo(C₂₋₁₀) opcionalmente sustituido, alquinilo(C₂₋₁₀) opcionalmente sustituido, alcoxi(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, heterociclo(C₃₋₅) opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-heterociclo(C₃₋₅)- opcionalmente sustituido, heterociclo(C₃₋₅)-alquilo(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-Z¹-alquilo(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-Z¹-alcoxi(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₁₀)-NR¹- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₁₀)-Z¹ -alquilo(C₁₋₅)-NR¹- opcionalmente sustituido, alcoxi(C₁₋₁₀)-Z¹-alquilo(C₁₋₅)-NR¹- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-heterociclo(C₃₋₅)-alquilo(C₁₋₅)- sustituido, conector lineal sustituido y conector ramificado sustituido, donde Z¹ es -CO₂-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO- o -NH-, y los sustituyentes de cada R⁶ se seleccionan de manera independiente entre -O-NO₂, -ONO, -OH, -NH₂, -COOH, halógeno, alcoxi(C₁₋₃) y alquilo(C₁₋₃); donde al menos un R⁶ está sustituido con -O-NO₂, -ONO, -OH o -NH₂. Reivindicación 62: Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad ocular, caracterizada porque la composición es según la reivindicación 59. Reivindicación 64: Un compuesto para usar en el tratamiento de una indicación relacionada con PDE-5 y/o PDE-6, caracterizado porque el compuesto es de fórmula (1) o una sal, un solvato, un hidrato, un profármaco o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: X¹ y X² se seleccionan independientemente de N y C y al menos uno de X¹ y X² es N; R¹ es -H o alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R² es alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R³ es alcoxi(C₁₋₅) opcionalmente sustituido; R⁴ es -H o alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, y R⁵ es un anillo carbociclo o heterociclo de 4 miembros que está sustituido con uno o más R⁶, o R⁴ y R⁵ junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, están cíclicamente unidos para formar un heterociclo de 4 miembros que está sustituido con uno o más R⁶; y cada R⁶ se selecciona de manera independiente entre -O-NO₂, -OH, alquilo(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, alquileno(C₁₋₁₀) opcionalmente sustituido, alquenilo(C₂₋₁₀) opcionalmente sustituido, alquinilo(C₂₋₁₀) opcionalmente sustituido, alcoxi(C₁₋₅) opcionalmente sustituido, heterociclo(C₃₋₅) opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-heterociclo(C₃₋₅)- opcionalmente sustituido, heterociclo(C₃₋₅)-alquilo(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-Z¹-alquilo(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-Z¹-alcoxi(C₁₋₅)- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₁₀)-NR¹- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₁₀)-Z¹-alquilo(C₁₋₅)-NR¹- opcionalmente sustituido, alcoxi(C₁₋₁₀)-Z¹-alquilo(C₁₋₅)-NR¹- opcionalmente sustituido, alquilo(C₁₋₅)-heterociclo(C₃₋₅)-alquilo(C₁₋₅)- sustituido, conector lineal sustituido y conector ramificado sustituido, donde Z¹ es -CO₂-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO- o -NH-, y los sustituyentes de cada R⁶ se seleccionan de manera independiente entre -O-NO₂, -ONO, -OH, -NH₂, -COOH, halógeno, alcoxi(C₁₋₃) y alquilo(C₁₋₃); donde al menos un R⁶ está sustituido con -O-NO₂, -ONO, -OH o -NH₂. Reivindicación 65: Una composición farmacéutica para su uso que trate una indicación relacionada con PDE-5 y/o PDE-6, caracterizada porque la composición es según la reivindicación 59.