AR068889A1 - Compuetsos para inhibir la actividad de ksp kinesina - Google Patents

Compuetsos para inhibir la actividad de ksp kinesina

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Abstract

La presente además se refiere a composiciones (que incluye composiciones aceptables para uso farmacéutico) que comprenden estos compuestos, solos y en combinacion con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y a métodos para su uso en la inhibicion de la actividad de la quinesina KSP, y para tratar las enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de la quinesina KSP. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la formula (1), o una sal, solvato, éster, profármaco, o isomero aceptable para uso farmacéutico del mismo; donde R1, R2, R3, p, R27, R28, E, el anillo A, y el anillo B se seleccionan independientemente uno de otro y donde p es 0, 1, 2, 3 o 4; anillo A (que incluye E y la insaturacion que se muestra) es un anillo heterocicloalquenilo o cicloalquenilo de 4 a 8 miembros; E se selecciona del grupo integrado por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-, -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -O-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)N(R11)-N(R12)-, -O-N(R11)-C(Y)-, y -N(R12)-N(R11)-C(Y)-, donde cada Y se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)), y (=C(R17)(R18)); el anillo B es un anillo aromático o heteroaromático, o un anillo alicíclico parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, donde dicho anillo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R1 se selecciona del grupo integrado por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R2 se selecciona del grupo integrado por -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10, -C(Z)OR8, -SO2NR9R10, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada Z se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14), (=N(R15)(R16)), y (=C(R17)(R18)), y donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo (con la condicion que dicho arilo y dicho heteroarilo no estén sustituidos con oxo), halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R27 (cuando no estén unidos con R28) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R28 (cuando no estén unidos con R27) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; o alternativamente, R27 y R28, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo integrado por N, O, y S, o un anillo heterocicloalquenilo que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo integrado por N, O, y S, donde dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heterocicloalquenilo son cada uno de ellos no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R3 (cuando están presentes) se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(S)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26, -NR23C(O)NR25R26, y -NR23-C(NH)-N(R26)2, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, o, alternativamente, cuando p es 2, 3 o 4, cualquiera de los dos grupos R3 unidos al mismo átomo de carbono del anillo se toman j
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