WO2009123210A1 - 血管性疾患の予防剤及び/又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は、1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、2)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を含有する医薬用組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、2)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を含有する、血管性疾患の予防及び/又は治療用医薬用組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩と併用して、血管性疾患を予防及び/又は治療するための医薬を製造するためのCOX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、1)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩の有効量と、2)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を前記のヒト又は動物に投与することからなる血管性疾患を予防及び/又は治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、2)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を混合することからなる血管性疾患の予防及び/又は治療するための医薬用組成物の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する製剤と、2)当該製剤をクロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する製剤と併用することが表示された添付文書を含んでなる、血管性疾患の予防及び/又は治療用医薬用組成物を提供することである。
(1)Compound A又はその製薬学的に許容できる塩と、クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を組み合わせたことを特徴とする血管性疾患の予防剤及び/又は治療剤。
(実験)
抗血栓作用の検証は、モルモット塩化鉄惹起血栓モデルを用いて「Thrombosis Reseach」(1990年、60巻、p269-280)記載の実験を1部改変して行なった。溶媒として0.5%メチルセルロース溶液を用い、クロピドグレル溶液、アスピリン懸濁液及びCompound A懸濁液を調製した。絶食させた雄性ハートレー系モルモットに、クロピドグレル溶液は血栓惹起2時間前に、アスピリン懸濁液及びCompound A懸濁液は血栓惹起1時間前に経口投与した。血栓は以下の手順で惹起させた。モルモットをペントバルビタール麻酔下にて開腹し、腹部大動脈を周囲組織より注意深く剥離した。剥離した血管の下にパラフィルムを敷き、10%FeCl3溶液を染み込ませた5mm×4mmのろ紙を血管表面に乗せて遮光した。10分後にろ紙を取り除き、遮光下でさらに45分放置した。剥離した血管の傷害部分の両端をクリップで止め、その内側をハサミで切って血管を採取した。採取した血管を縦に切り開き、血管中に生成した血栓をピンセットで取り出して、0.5mol/l NaOHに溶解した。DC protein assay kit(BIO-RAD Laboratories)を用いて、手順書に従い蛋白定量した。形成された血栓の総蛋白量を抗血栓作用の指標とし、Student-t検定を用いて各群間の有意差検定を行った。
血栓の総蛋白量の測定結果を図1に示す。クロピドグレル1mg/kg投与群(CLO1)、Compound Aの3mg/kg投与群(Comp A3)、アスピリン300mg/kg投与群(ASA300)においては、コントロール(溶媒投与群)(C)に比べて統計学的に有意な差を示した。また、クロピドグレル1mg/kgとCompound Aの3mg/kgを併用した群(Comp A3 + CLO1)は、クロピドグレル単独投与群(CLO1)およびCompound A単独投与群(Comp A3)に比べて統計学的に有意な差を示した。一方、クロピドグレル1mg/kgとアスピリン300mg/kgを併用した群(ASA300+CLO1)は、クロピドグレル単独投与群(CLO1)に比べて有意な差を示したものの、アスピリン単独投与群(ASA300)に比べては有意な差が見られず、明確な併用効果は観察されなかった。また、クロピドグレルとCompound Aの併用群(Comp A3 + CLO1)はクロピドグレルとアスピリンの併用群(ASA300 + CLO1)に比べて、統計学的に有意な差を示した。即ち、Compound Aは、Compound Aと同等以上の抗血栓作用を示す量のアスピリン(Compound Aの100倍量)を用いた場合と比較して、クロピドグレルの抗血栓作用を顕著に増強することが示された。従って、Compound Aは、従来使用されているアスピリンよりも、遥かに優れたクロピドグレルの抗血栓作用の増強作用があることが示された。
(実験)
胃粘膜に対する薬物が及ぼす影響の検討は、正常モルモットを用いて行った。溶媒として0.5%メチルセルロース溶液を用い、クロピドグレル溶液、アスピリン懸濁液及びCompound A懸濁液を調製した。絶食させた雄性ハートレー系モルモットにクロピドグレル溶液、アスピリン懸濁液又はCompound A懸濁液を強制経口投与した。各薬剤の投与量は、単剤の評価においては、アスピリンは薬効発現用量の300mg/kgを、Compound A及びクロピドグレルは薬効発現用量よりも約30倍高用量である100mg/kgを投与した。また、アスピリン及びCompound Aのクロピドグレル併用投与時の評価においては、クロピドグレル3mg/kgに加えて、アスピリン併用群ではアスピリン300mg/kgを、Compound A併用群ではCompound A 100mg/kgを同時に投与した。投与後3時間後、モルモットを二酸化炭素の深麻酔により屠殺して、速やかに胃を摘出した。摘出した胃の食道部を結紮し、幽門部より15mlの4%中性緩衝ホルマリン溶液を注入した後、幽門部を結紮した状態で同溶液中に約1時間静置して軽度に固定した。その後、胃を大弯に沿って切開し胃粘膜損傷長(mm)を実体顕微鏡を用いて測定した。Wilcoxonの順位和検定を用いて各群間の有意差検定を行った。
胃粘膜損傷長の測定結果を図2及び3に示す。アスピリン(ASA)300mg/kg投与群では、胃粘膜損傷が明確に生じていた。一方、Compound A(Comp A)及びクロピドグレル(CLO)100mg/kg投与群では、胃粘膜に対して明確な作用が確認できなかった。さらに、3mg/kgのクロピドグレルを併用投与した場合においても、アスピリン300mg/kg併用投与群では、明確に胃粘膜損傷が生じた。また、アスピリンはクロピドグレルとの併用投与時の胃粘膜損傷が、アスピリン単剤を用いた場合に起きる胃粘膜損傷よりも増悪する傾向が見られた。一方で、Compound A(Comp A)100mg/kg併用群では、3mg/kgのクロピドグレルを併用投与した場合においても、胃粘膜に対して明確な作用が確認できなかった。
(実験)
Cyclooxygenase(COX)-1/2の阻害作用の選択性検証は、モルモット全血を用いた凝固誘発Thromboxane B2(TXB2)産生阻害(COX-1阻害)およびモルモット全血を用いたLPS誘発Prostaglandin E2(PGE2)産生阻害を指標に行った。溶媒は0.5%メチルセルロース溶液を用いた。クロピドグレルは溶解、アスピリン及びCompound Aは懸濁して、絶食下雄性ハートレー系モルモットにクロピドグレルは採血2時間前に、アスピリン及びCompound Aは1時間前に経口投与した(薬剤投与群)。一方で、溶媒投与群としては、クロピドグレルを採血2時間前に、溶媒を1時間前に経口投与した。モルモットをエーテル麻酔下にて開腹し、腹部大動脈より4ml採血し、1mlを抗凝固剤非添加のチューブに分注後静置、3mlを300μlのクエン酸ナトリウムの入ったチューブに分注し、転倒混和した。抗凝固剤非添加の全血は37℃、1時間インキュベート後、インドメタシンを終濃度10μMになるように添加し、4℃、15000rpmで遠心して血清を採取した。血清中のTXB2濃度をTXB2 EIA Kit(Cayman Chemicals)を用いて測定した。クエン酸ナトリウム添加した全血はLPSを終濃度100μg/mlとなるように添加し、37℃、24時間インキュベート後、インドメタシンを終濃度10μMになるように添加し、4℃、15000rpmで遠心して血漿を採取した。採取した血漿100μlに対し、メタノール400μlを添加し、4℃、15000rpmで遠心後、上清をガラスチューブに全量分注し、エバポレーターを用いて乾固させた。100μlのEIAバッファーを添加し、ガラスチューブ内の乾固物を完全に溶解した。バッファー中のPGE2濃度をPGE2 EIA Kit(Cayman Chemicals)を用いて測定した。TXB2濃度およびPGE2濃度各々の溶媒群に対する阻害率を計算式「100-(薬剤投与群濃度/溶媒投与群濃度)*100(%)」を用いて計算し、Student-t検定を用いて溶媒群を対照とした有意差検定を行った。
Claims (10)
- COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩とクロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を組み合わせたことを特徴とする血管性疾患の予防剤及び/又は治療剤。
- 1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、2)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を含有する医薬用組成物。
- COX-1選択的阻害剤が、3-メトキシ-1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項2に記載の医薬用組成物。
- 1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、2)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を含有する、血管性疾患の予防及び/又は治療用医薬用組成物。
- COX-1選択的阻害剤が、3-メトキシ-1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール又はその製薬学的に許容できる塩である請求項4に記載の医薬用組成物。
- クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩と併用して、血管性疾患を予防及び/又は治療するための医薬を製造するためのCOX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の使用。
- COX-1選択的阻害剤が、3-メトキシ-1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール又はその製薬学的に許容できる塩である請求項6に記載の使用。
- 1)クロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩の有効量と、2)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を前記のヒト又は動物に投与することからなる血管性疾患を予防及び/又は治療する方法。
- COX-1選択的阻害剤が、3-メトキシ-1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール又はその製薬学的に許容できる塩である請求項8に記載の方法
- 1)COX-1選択的阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する製剤と、2)当該製剤をクロピドグレル又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する製剤と併用することが表示された添付文書を含んでなる、血管性疾患の予防及び/又は治療用医薬用組成物。
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