BR112015022070B1 - Uso de cangrelor - Google Patents

Abstract

uso de cangrelor, composição far-macêutica de transição, e seu uso. trata-se de métodos para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à intervenção coronária percutânea (pci), que compreendem administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende cangrelor. o método pode compreender, adicionalmente, administrar um agente terapêutico adicional ao paciente, sendo que o agente terapêutico adicional compreende um inibidor de p2y(12). as composições farmacêuticas úteis para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à pci. as composições farmacêuticas compreendem cangrelor. os métodos para preparar uma composição farmacêutica para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à pci, que compreendem misturar por adição o cangrelor com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. um evento isquêmico pode incluir trombose de stent, infarto do miocárdio, revascularização conduzida por isquemia e mortalidade.

Description

REFERÊNCIAS REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de Nú mero de Série U.S. 13/792.056 depositada em 9 de março de 2013, que é uma continuação em parte do Pedido de Número de Série U.S. 12/943.717 depositado em 10 de novembro de 2010, que reivindica a prioridade do Pedido Provisório de Número de Série U.S. 61/260.361 depositado em 11 de novembro de 2009. Esse pedido reivindica, ainda, prioridade ao Pedido Provisório de Número de Série U.S. 61/815.735 depositado em 25 de abril de 2013. Cada um de tais pedidos encontra-se incorporado no presente documento, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a métodos para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à intervenção coronária percutânea (PCI), que compreendem administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende cangrelor. Os métodos podem compreender adicionalmente administrar um agente terapêutico adicional ao paciente, tal como um inibidor de P2Y12 diferente. A presente invenção se refere, ainda, a composições farmacêuticas úteis para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI. As composições farmacêuticas compreendem cangrelor. A presente invenção se refere, adicionalmente, a métodos para preparar uma composição farmacêutica para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI, que compreendem misturar por adição o cangrelor com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um evento isquêmico pode incluir trombose de stent, infarto do miocárdio, revas- cularização conduzida por isquemia (IDR) e mortalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A PCI é um procedimento que abre artérias estreitadas que abastecem sangue ao músculo cardíaco. A PCI com implantação de stent é amplamente usada para reduzir o risco de mortalidade ou infar- to do miocárdio em pacientes com síndrome coronária aguda e para reduzir o fardo de angina e aprimorar a qualidade de vida nos pacientes com angina estável. Entretanto, as complicações trombóticas durante e após a PCI são uma grande preocupação, especificamente se o procedimento envolver a implantação de um stent, que pode induzir a adesão de plaqueta, ativação e formação de trombose no stent ou próximo ao mesmo. Dessa forma, as terapias antiplaqueta são um importante adjunto à PCI.

[004] A inibição de receptor de difosfato de adenosina de plaqueta P2Y12 através da farmacoterapia demonstrou aprimorar os resultados cardiovasculares em pacientes que são submetidos à PCI. Tais terapias antiplaqueta reduzem o risco de eventos isquêmicos, especificamente a trombose de stent. Contudo, há diversas limitações em relação ao uso de inibidores de receptor P2Y12 administrados oralmente. Por exemplo, há um início tardio da ação quando tais fármacos são administrados, mesmo quando fornecidos com uma dose de carrega- mento, o que é especificamente problemático para pacientes que ne-cessitam de tratamento urgente ou periprocedural. Além disso, os pacientes na fase aguda de doença cardiovascular podem ter afecções tais como náusea, absorção prejudicada ou perfusão prejudicada que podem limitar a biodisponibilidade do fármaco; em tais pacientes, o efeito antiplaqueta de agentes antiplaqueta orais, tais como clopido- grel, pode não ser suficiente. Ademais, múltiplos estudos demonstraram que os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de clopido- grel, que é um inibidor de P2Y12 amplamente usado, são altamente variáveis e podem ser influenciados por polimorfismos genéticos, que se traduzem em respostas farmacodinâmicas e terapêuticas diferenciais que levam à noção de "baixas/não respostas" de clopidogrel. Ademais, muitos médicos evitam a administração de clopidogrel antes da definição angiográfica da anatomia coronária, devido ao fato de que tal inibidor de plaquetas irreversível foi associado a um risco aumentado de sangramento perioperativo se a cirurgia de desvio da artéria coronária for necessária em vez da revascularização percutânea.

[005] Os bloqueadores de ADP orais mais potentes foram testados e constatou-se que reduzem ainda mais os resultados isquêmicos, porém, com taxas elevadas de sangramento.

[006] Dessa forma, apesar dos avanços na farmacoterapia auxiliar, a preocupação de eventos isquêmicos em um paciente que é submetido à PCI não foi eliminada. Consequentemente, há uma neces- sidade continuada de um agente antiplaqueta reversível, potente e de rápida atuação que trate, reduza a incidência de e/ou previna eventos isquêmicos de modo eficaz sem um risco excessivo de sangramento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A presente invenção demonstra como o cangrelor pode ser utilizado no tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico. Um evento isquêmico pode incluir trombose de stent, infarto do miocárdio, IDR e mortalidade. Um evento isquêmico pode ocorrer antes, durante ou após a PCI.

[008] Um aspecto da presente invenção é direcionado a um método de tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI. O método compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende cangrelor. A composição farmacêutica pode ser administrada antes, durante e/ou após a PCI e através de várias vias de administração. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada de modo intravenoso, inclusive como um bolo e/ou infusão. Além disso, a composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente que é submetido à PCI que envolve a implantação de stent. O método da presente invenção pode tratar, reduzir a incidência de e/ou prevenir um evento isquêmico durante ou após a PCI. Em alguns casos, o método não é acompanhado de um aumento significativo no sangramento severo ou a necessidade de transfusões.

[009] Em determinadas modalidades da invenção, o método pode compreender adicionalmente administrar um agente terapêutico adicional ao paciente. O agente terapêutico adicional pode ser administrado separadamente da composição farmacêutica que compreende can- grelor, tanto sequencial quanto simultaneamente. Alternativamente, o agente terapêutico adicional pode ser administrado na mesmo composição farmacêutica que o cangrelor. Em algumas modalidades, o agen- te terapêutico adicional compreende um inibidor de P2Y12, tal como clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor. Em modalidades alternativas, o agente terapêutico adicional compreende bivalirudina ou heparina.

[0010] Um aspecto da invenção é direcionado a um método para realizar a transição de um paciente que é submetido à PCI da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de um tratamento crônico ou de manutenção de um inibidor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, por exemplo, ticagrelor. O método pode compreender (1) administrar uma infusão intravenosa de uma composição farmacêutica que compreende cangrelor que é iniciada antes da PCI, em que a infusão intravenosa compreende um bolo de 30 μg/kg de cangrelor seguido de uma infusão contínua de 4 μg/kg/minuto de cangrelor e em que a infusão contínua de cangrelor continua pelo período mais longo dentre (a) pelo menos duas horas ou (b) a duração da PCI; e (2) administrar uma dose oral de uma composição farmacêutica que compreende ticagrelor durante a infusão contínua de cangrelor em que a dose oral compreende uma dose de carregamento de 180 mg de ticagrelor. A composição farmacêutica que compreende ticagrelor pode ser administrada durante a administração da infusão intravenosa de cangrelor. Por exemplo, a composição farmacêutica que compreende ticagrelor pode ser administrada em até 1,25 horas ou em até 0,5 hora do início da infusão intravenosa de can- grelor. O método pode compreender adicionalmente administrar uma ou mais doses orais da composição farmacêutica que compreende ti- cagrelor subsequentes à dose de carregamento. A uma ou mais doses orais subsequentes podem compreender 90 mg de ticagrelor e podem continuar após a infusão intravenosa de cangrelor.

[0011] Em algumas modalidades, o método para realizar a transição de um paciente que é submetido à PCI a partir da administração de cangrelor durante PCI para a administração de um tratamento crô- nico ou de manutenção de um inibidor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, por exemplo, ticagrelor, pode compreender (1) administrar uma infusão intravenosa de uma composição farmacêutica que compreende cangrelor que é iniciada antes da PCI, em que a infusão intravenosa compreende um bolo de 30 μg/kg de can- grelor seguido de uma infusão contínua de 4 μg/kg/minuto de cangre- lor e em que a infusão contínua de cangrelor continua pelo período mais longo dentre (a) pelo menos duas horas ou (b) a duração da PCI; e (2) administrar uma dose oral de uma composição farmacêutica que compreende ticagrelor após a infusão contínua de cangrelor, em que a dose oral compreende uma dose de carregamento de 180 mg de tica- grelor. O método pode compreender adicionalmente administrar uma ou mais doses orais da composição farmacêutica que compreende ti- cagrelor subsequentes à dose de carregamento. A uma ou mais doses orais subsequentes podem compreender 90 mg de ticagrelor.

[0012] Outro aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição farmacêutica útil para o tratamento, a redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI. A composição farmacêutica compreende cangrelor e pode compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis. Além disso, a composição farmacêutica pode ser um sólido, líquido ou suspensão. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser útil para o tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico que ocorre durante ou após a PCI. Em alguns casos, a composição farmacêutica não leva a um aumento significativo no sangramento severo ou à necessidade de transfusões quando administrada a um paciente que é submetido à PCI.

[0013] Um aspecto adicional da presente invenção é direcionado a um método para preparar uma composição farmacêutica para o trata- mento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquê- mico em um paciente que é submetido à PCI, que compreende misturar por adição o cangrelor com um excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável pode compreender NaCl, dextrose, manitol ou uma combinação dos mesmos.

[0014] Os aspectos da presente invenção se referem a um método para realizar a transição de um paciente a partir da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para a cirurgia ou um método para manter a atividade de plaqueta reduzida em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para a cirurgia ou um método para manter a inibição de P2Y12 em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para a cirurgia. Tais métodos podem compreender (1) administrar um regime de dosagem de PCI em que o regime de dosagem de PCI compreende administrar de modo intravenoso um bolo de 30 μg/kg de cangrelor antes do início da PCI e administrar de modo intravenoso uma infusão contínua de cangrelor em uma taxa de infusão de 4 μg/kg/minuto após a administração do bolo; (2) descontinuar a administração do regime de dosagem de PCI; e (3) administrar um regime de dosagem de ponte, em que o regime de dosagem de ponte compreende administrar de modo intravenoso uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de infusão de 0,75 μg/kg/minuto.

[0015] Os aspectos da presente invenção se referem, adicionalmente, a um método para realizar a transição de um paciente da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI ou um método para manter a atividade de plaqueta reduzida em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI ou um método para manter a inibição de P2Y12 em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI. Tais métodos podem compreender (1) administrar um regime de dosagem de ponte, em que o regime de dosagem de ponte compreende administrar de modo intravenoso uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de infusão de 0,75 μg/kg/minuto; (2) descontinuar a administração do regime de dosagem de ponte; e (3) administrar um regime de dosagem de PCI, em que o regime de dosagem de PCI compreende administrar, de modo intravenoso, um bolo de 30 μg/kg de cangrelor antes do início da PCI e administrar, de modo intravenoso, uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de infusão de 4 μg/kg/minuto. Em outra modalidade, o método pode compreender (1) administrar um regime de dosagem de pon-te, em que o regime de dosagem de ponte compreende administrar de modo intravenoso uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de infusão de 0,75 μg/kg/minuto; (2) descontinuar a administração do regime de dosagem de ponte; e (3) administrar um regime de dosagem de PCI, em que o regime de dosagem de PCI compreende administrar, de modo intravenoso, uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de infusão de 4 μg/kg/minuto.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0016] A seguinte Descrição Detalhada, fornecida a título de exemplo, mas não destinada a limitar a invenção somente às modalidades descritas específicas, pode ser mais bem entendida em conjunto com os desenhos anexos, em que:

[0017] A Figura 1 mostra um diagrama do projeto de teste para o estudo descrito no Exemplo 1;

[0018] A Figura 2 mostra um diagrama da população de análise de intenção de tratar modificada primária no estudo descrito no Exemplo 1;

[0019] As Figuras 3A, 3B e 3C mostram uma análise de referência de curvas de Kaplan-Meier para o desfecho de eficácia primária (Figura 3A), a trombose de stent (Figura 3B) e a mortalidade em 48 horas e 30 dias (Figura 3C) no estudo descrito no Exemplo 1;

[0020] A Figura 4 mostra um diagrama de taxas de transfusão para todos os pacientes (inclusive enxerto de desvio da artéria coronária) em subgrupos em alto risco de sangramento no estudo descrito no Exemplo 1;

[0021] A Figura 5 mostra um diagrama do projeto de teste para o estudo descrito no Exemplo 2;

[0022] As Figuras 6A e 6B exibem os dados de razão de probabilidade (OR) de desfecho primário para subgrupos-chave no estudo descrito no Exemplo 2;

[0023] A Figura 7 mostra um diagrama do projeto de teste para o estudo descrito no Exemplo 3;

[0024] A Figura 8 mostra um diagrama da população de intenção de tratar modificada no estudo descrito no Exemplo 3;

[0025] A Figura 9A e 9B mostra a análise de referência de curvas de Kaplan Meier para o desfecho primário (Figura 9A) e o desfecho secundário-chave de trombose de stent (Figura 9B) no estudo descrito no Exemplo 3;

[0026] A Figura 10 mostra plotagens de razão de probabilidade da análise de subgrupo do desfecho de eficácia primário no estudo descrito no Exemplo 3;

[0027] A Figura 11 mostra um diagrama da análise de subgrupo de sangramento severo ou moderado do Uso Global de Estratégias para Artérias Coronárias Oclusas Abertas (GUSTO) no estudo descrito no Exemplo 3;

[0028] A Figura 12 mostra uma agregação final de plaquetas (LTA) induzidas por difosfato de adenosina (ADP) de 20 μm em pacientes administrados com 180 mg de ticagrelor durante (em 0,5 hora ou 1,25 hora) ou após a infusão intravenosa com cangrelor;

[0029] A Figura 13 mostra LTA induzida por reatividade de 5 e 20 μm de ADP e plaqueta medida através do ensaio de P2Y12 Veri- fyNow® em pacientes administrados com 180 mg de ticagrelor durante (em 0,5 hora ou 1,25 hora);

[0030] A Figura 14 mostra o PD modelo de resposta de PRU versus a concentração de cangrelor para pacientes que recebem um regime de dosagem de PCI e para pacientes que recebem um regime de dosagem de ponte;

[0031] A Figura 15 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente masculino, 62 anos de idade e 90 kg com dose de carregamento de bolo IV para PCI, que realiza a transição de um regime de dosagem de ponte para o regime de dosagem de PCI (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a linha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12);

[0032] A Figura 16 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente masculino, 62 anos de idade e 90 kg sem dose de carregamento de bolo IV para PCI, que realiza a transição de um regime de dosagem de ponte para o regime de dosagem de PCI (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a linha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12);

[0033] A Figura 17 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente feminino, 66 anos de idade e 60 kg com dose de carregamento de bolo IV para PCI, que realiza a transição de um regime de dosagem de ponte para o regime de dosagem de PCI (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a li- nha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12);

[0034] A Figura 18 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente feminino, 66 anos de idade e 60 kg sem dose de carregamento de bolo IV para PCI, que realiza a transição de um regime de dosagem de ponte para o regime de dosagem de PCI (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a linha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12);

[0035] A Figura 19 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente masculino, 62 anos de idade e 90 kg, que realiza a transição de um regime de dosagem de PCI para o regime de dosagem de ponte (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a linha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12);

[0036] A Figura 20 mostra uma faixa simulada de resposta de PRU para um paciente feminino, 66 anos de idade e 60 kg, que realiza a transição de um regime de dosagem de PCI para o regime de dosagem de ponte (as áreas sombreadas são os intervalos de confiança ao redor das linhas e a linha pontilhada é o valor de PRU recortado de 208, associado à alta sensibilidade e especificidade à presença de inibição de P2Y12).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0037] A presente invenção tem por base a descoberta de que o cangrelor, um inibidor do receptor de ADP de P2Y12 análogo ao trifos- fato de adenosina de rápida atuação e reversível, é eficaz no tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquê- mico. Dessa forma, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI, que compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende cangrelor. A presente invenção é direcionada, ainda, a uma composição farmacêutica útil para o tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI, em que a composição farmacêutica compreende can- grelor e pode compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ademais, a presente invenção é direcionada a um método para preparar uma composição farmacêutica para tratar, reduzir a incidência de, e/ou prevenir um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI, que compreendem misturar por adição o cangrelor com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

CANGRELOR

[0038] O Cangrelor é um análogo de trifosfato de adenosina não tienopiridina que se liga reversivelmente a e inibe o receptor de ADP de P2Y12. P Cangrelor é de atuação direta, reversível e seletivo e tem uma meia vida curta. O mesmo é metabolizado através de trajetórias de desfosforilação e tem uma meia vida de plasma de 3 a 5 minutos; a função de plaqueta retorna ao normal dentro de 30 a 60 minutos da finalização do fármaco. Quando fornecido como um bolo mais infusão, o mesmo inibe rápida e consistentemente as plaquetas a um alto grau com normalização de função de plaqueta brevemente após a descontinuação. Um teste de fase 2 em pacientes que estão submetidos à PCI demonstrou uma inibição de plaqueta dependente de dose similar à alcançada com abciximab, menos prolongação do tempo de sangramento e um retorno mais rápido para a função de plaqueta. A estrutura química de cangrelor é mostrada na Fórmula I.

Fórmula I

[0039] Em cada uma das modalidades da presente invenção, o termo "cangrelor" engloba o composto de Formula I, bem como as formas tautomérica, enantiomérica e diasteriomérica do mesmo e misturas racêmicas do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, inclusive um sal tetrassódico. Tais formas e sais alternativos, os processos para sua produção e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos são bem conhecidos na técnica e estabelecidos, por exemplo, na Patente no U.S. 5.721.219. A revelação adicional relevante à produção e o uso de cangrelor podem ser encontrados nas Patentes no U.S. 5.955.447, 6.130.208 e 6.114.313, bem como na Publicação de Pedido no U.S. 2006/0270607.

EVENTOS ISQUÊMICOS

[0040] A presente invenção demonstra como o cangrelor pode ser utilizado no tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico. Um evento isquêmico pode incluir trombose de stent, infarto do miocárdio, IDR e mortalidade. Um evento isquêmico pode ocorrer antes, durante ou após a PCI.

TROMBOSE DE STENT

[0041] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere ao tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de trombose de stent em um paciente que é submetido à PCI. A trombose de stent pode resultar a partir de quaisquer meios relacionados à implan- tação, presença ou manutenção do stent na vasculatura do paciente. Por exemplo, a trombose de stent pode ser induzida através da implantação de um stent no paciente ou pode se desenvolver ao longo do tempo devido à presença de um stent, tal como um stent de metal exposto, um stent de eluição de fármaco ou outro tipo de stent. Em algumas modalidades, a trombose de stent é definida de acordo com ou derivada da definição do Academic Research Consortium (Consórcio de Pesquisa Acadêmica) de trombose de stent. Em determinadas modalidades da presente invenção, a trombose de stent pode ser uma trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda (< 24 horas pós implantação), trombose de stent subaguda (> 24 horas e < 30 dias após a implantação), trombose de stent tardia (> 30 dias e < 12 meses após a implantação) ou trombose de stent muito tardia (> 12 meses após a implantação).

INFARTO DO MIOCÁRDIO

[0042] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere ao tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de infarto do miocárdio em um paciente que é submetido à PCI. O infarto do mi- ocárdio pode ser infarto do miocárdio sem ST elevado agudo (NSTE- MI) ou infarto do miocárdio de ST elevado agudo (STEMI). Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é definido de acordo com ou derivado da definição universal de infarto do miocárdio.

[0043] O infarto do miocárdio pode surgir durante PCI ou pode ser induzido por qualquer mecanismo, inclusive a implantação de um stent no paciente. O infarto do miocárdio também pode ser causado por trombose de stent ou oclusão de uma artéria coronária.

REVASCULARIZAÇÃO CONDUZIDA POR ISQUEMIA (IDR)

[0044] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere ao tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de IDR em um paciente que é submetido à PCI. IDR se refere a qualquer tipo de intervenção que segue a PCI em que o fluxo de sangue através de um vaso deve ser aumentado ou reestabelecido.

[0045] Os exemplos de IDR incluem, mas sem limitações, uma PCI ou cirurgia adicional.

MORTALIDADE

[0046] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere à redução da incidência de e/ou prevenção de mortalidade em um paciente que é submetido à PCI. Em algumas modalidades, a mortalidade pode ser associada a outros eventos isquêmicos. Por exemplo, a mortalidade pode ser gerada por trombose de stent, oclusão de uma artéria coronária e/ou infarto do miocárdio. MÉTODOS PARA TRATAR, REDUZIR A INCIDÊNCIA E E/OU PREVENIR UM EVENTO ISQUÊMICO

[0047] Um aspecto da presente invenção são métodos de tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquê- mico em um paciente que é submetido à PCI, que compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende cangrelor.

[0048] A PCI pode compreender, sem limitações, angioplastia de balão, implantação de stent, atereotomia rotacional ou a laser e/ou braquiterapia. Em casos em que a stent é implantado, o stent pode ser, sem limitação, um stent de metal exposto, um stent de eluição de fármaco, um stent absorvível, etc., conforme conhecido na técnica. TEMPORIZAÇÃO, DURAÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[0049] Um método da presente invenção compreende administrar a composição farmacêutica antes durante e/ou após a PCI. A administração pode continuar durante um curto período de tempo, tal com menos de cerca de uma hora ou pode durar uma ou mais horas. Em algumas modalidades, a administração pode continuar durante pelo menos a duração da PCI. Em outras modalidades, a administração pode continuar após a PCI ser concluída. Em determinadas modalidades, a administração pode continuar durante pelo menos cerca de duas horas ou a duração do procedimento de PCI, aquele, dentre os dois, que durar mais. Em uma modalidade adicional, a administração pode continuar durante até cerca de quatro horas ou durante cerca de quatro horas ou mais.

[0050] Um método pode compreender administrar a composição farmacêutica múltiplas vezes antes, durante e/ou após a PCI. Por exemplo, a administração da composição farmacêutica pode durar por um curto período de tempo antes da PCI e, em seguida, novamente quando a PCI for iniciada.

[0051] Em determinadas modalidades, o método pode compreender administrar a composição farmacêutica periodicamente após a PCI ser concluída. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes ou mais vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, etc. e durante semanas, meses ou até mesmo anos após a PCI, especificamente se a PCI envolver implantação de stent.

[0052] Em modalidades adicionais, o método pode compreender administrar a composição farmacêutica uma vez que o evento isquê- mico for reconhecido ou diagnosticado ou no início dos sintomas do evento isquêmico. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada se os sintomas de um infarto do miocárdio forem observados. A composição farmacêutica pode ser administrada em um curto período de tempo a partir do início dos sintomas do evento isquêmico. O curto período de tempo pode variar de cerca de um ou dois minutos a cerca de uma ou duas horas.

[0053] Em algumas modalidades, o método pode compreender administrar a composição farmacêutica como uma profilaxia contra um evento isquêmico, tal como o infarto do miocárdio. Os pacientes adequados para tal prevenção incluem qualquer paciente com suspeita de ter sintomas precoces do evento isquêmico ou uma afecção que possa levar ao evento isquêmico contra qual as composições farmacêuticas da invenção seriam benéficas. A composição farmacêutica pode ser administrada ao paciente dentro de um curto período de tempo de quanto os sintomas precoces ou iniciais do evento isquêmico são detectados.

[0054] A presente invenção pode compreender adicionalmente administrar a composição farmacêutica simultaneamente ou sequencialmente (antes ou após) com pelo menos um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, um inibidor de receptor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, um inibidor de glicoproteína IIb/IIIa ou aspirina.

[0055] Administrar um inibidor de receptor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, simultânea ou sequencialmente com a composição farmacêutica pode resultar em (a) uma redução na incidência de um evento isquêmico; (b) inibição de agregação de plaquetas; (c) inibição de reatividade de plaqueta; (d) atenuação de um aumento na reatividade de plaqueta após a administração da composição farmacêutica ser descontinuada; e/ou (e) atenuação de um aumento na agregação de plaquetas após a administração da composição farmacêutica ser descontinuada.

[0056] Além disso, administrar o inibidor de receptor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, tanto simultânea ou sequencialmente com a composição farmacêutica em um paciente que é submetido à PCI também pode realizar a transição do paciente para o tratamento crônico ou de manutenção com o inibidor de receptor de P2Y12.

[0057] Nas modalidades em que o inibidor de receptor de P2Y12 é administrado simultaneamente com a administração da composição farmacêutica, o inibidor de receptor de P2Y12 pode ser administrado durante a administração do bolo de cangrelor ou durante a administração da infusão de cangrelor. Em determinadas modalidades, o inibidor de receptor de P2Y12 é administrado na primeira hora da infusão de cangrelor, tal como 30 minutos (isso é, 0,5 hora) após o início da infusão. Em algumas modalidades, o inibidor de receptor de P2Y12 é administrado na segunda hora da infusão de cangrelor, tal como 75 minutos (isso é, 1,25 hora) após o início da infusão.

[0058] Em determinadas modalidades, o inibidor de receptor de P2Y12, tal como um inibidor de receptor de P2Y12 oral, pode ser administrado como uma dose de carregamento, seguida de uma ou mais doses subsequentes. A uma ou mais doses subsequentes podem compreender uma quantidade superior, inferior ou igual ao inibidor de receptor de P2Y12 como a dose de carregamento.

[0059] O inibidor de receptor de P2Y12 pode ser clopidogrel. Em modalidades preferenciais, o clopidogrel é administrado como uma dose de carregamento de 600 mg imediatamente após a descontinuação da administração da composição farmacêutica que compreende can- grelor.

[0060] O inibidor de receptor de P2Y12 pode ser ticagrelor. Em modalidades preferenciais, o ticagrelor é administrado como uma dose de carregamento de 180 mg tanto durante quanto imediatamente após a descontinuação da composição farmacêutica que compreende can- grelor. Uma ou mais doses subsequentes podem ser administradas após a dose de carregamento. A uma ou mais doses subsequentes podem compreender cerca de 90 mg de ticagrelor.

[0061] Ademais, o inibidor de receptor de P2Y12 pode ser prasu- grel. Em modalidades preferenciais, o ticagrelor é administrado como uma dose de carregamento de 60 mg imediatamente após a desconti- nuação da composição farmacêutica que compreende cangrelor.

[0062] Em determinadas modalidades, uma terapia de P2Y12 oral pode ser administrada antes da administração da composição farmacêutica que compreende cangrelor. Tal administração pode não atenuar o efeito do cangrelor. Essa terapia de P2Y12 oral pode ser selecionada dentre o grupo que consiste em clopidogrel, ticagrelor e prasu- grel.

[0063] As vias de administração dos métodos da presente invenção incluem, por exemplo, administração oral, sublingual, intranasal, intraocular, retal, transdérmica, mucosal, tópica ou parenteral. Os modos de administração parenteral incluem, sem limitação, intradérmico, subcutâneo (s.c, s.q., sub-Q, Hipo), intramuscular (i.m.), intravenoso (i.v.), intraperitoneal (i.p.), intra-arterial, intramedular, intracardíaca, intra-articular (articulação), intrassinovial (área de fluido de articulação), intracraniana, intraespinhal e intratecal (fluidos espinhais). Qualquer dispositivo conhecido útil para a injeção ou infusão parenteral de formulações de fármaco pode ser usado nos métodos da presente invenção. Em aspectos e modalidades observados da presente invenção, a administração é através de administração parenteral, preferen-cialmente, administração intravenosa ou administração oral.

[0064] Quando administrada de modo intravenoso, a composição farmacêutica que compreende cangrelor pode ser administrada como um bolo, como uma infusão contínua ou como um bolo seguido de uma infusão contínua. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada antes da PCI como um bolo e pode ser administrada durante a PCI como uma infusão contínua.

[0065] Quando a composição farmacêutica que compreende can- grelor é administrada como um bolo, a mesma é administrada em um curto período de tempo, tal como dois minutos ou menos ou um minuto ou menos.

[0066] As doses de cangrelor nas composições farmacêuticas administradas nos métodos da presente invenção podem variar dependendo dos objetivos estabelecidos dos métodos (tratamento, redução da incidência de e/ou prevenção), das características físicas do paciente, a significância do evento isquêmico, existência de afecções médicas relacionadas ou não relacionadas, a composição da formulação e o meio usado para administrar o fármaco ao paciente. Em algumas modalidades, a dose para um determinado paciente pode ser definida pela avaliação do médico responsável.

[0067] Quando administrada como um bolo, uma dose de cerca de 5 a cerca de 100 μg/kg de cangrelor, tal como entre cerca de 20 e cerca de 40 μg/kg de cangrelor ou cerca de 30 μg/kg de cangrelor é administrada. Quando administrada como uma infusão contínua, o can- grelor pode ser administrado em cerca de 0,1 a cerca de 30 μg/kg/minuto, por exemplo, entre cerca de 1 e cerca de 10 μg/kg/minuto ou cerca de 4 μg/kg/minuto. Em algumas modalidades, a dose pode ser diferente nos períodos antes da PCI, durante a PCI e após a PCI.

[0068] Em determinadas modalidades, o método da presente invenção compreende administrar um bolo de cerca de 30 μg/kg de can- grelor, seguido da administração de uma infusão de cerca de 4 μg/kg/minuto de cangrelor.

[0069] Quando a composição farmacêutica é administrada oralmente, uma dose de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg cangrelor ou cerca de 5 a cerca de 30 mg/kg de cangrelor é administrada por dia. A administração oral pode ocorrer uma vez por dia ou múltiplas vezes por dia.

[0070] Em determinadas modalidades da presente invenção, um agente terapêutico adicional é administrado além da composição far macêutica que compreende cangrelor. Quando o agente terapêutico adicional compreende clopidogrel, o mesmo pode ser administrado oralmente com uma dose de clopidogrel de cerca de 75 mg a cerca de 600 mg. PACIENTES

[0071] Conforme usado neste documento, um "paciente" em que os métodos da presente invenção podem ser praticados se refere a um animal, preferencialmente, um ser humano. Tais pacientes podem ter um evento isquêmico, tal como trombose de stent, infarto do mio- cárdio, IDR ou mortalidade.

[0072] Em vista do fato de que os pacientes em que alguns dos métodos da presente invenção são praticados têm afecções de saúde subjacentes que exigem a PCI, um elemento de habilidade comum na técnica irá entender que os pacientes podem ter várias características físicas adicionais em relação a tais afecções de saúde subjacentes. Por exemplo, em cada uma das modalidades da presente invenção, o paciente pode ter uma afecção selecionada dentre o grupo que consiste em STEMI, NSTEMI, angina estável, angina instável e síndrome coronária aguda. O paciente pode ter qualquer idade, gênero ou peso. O paciente pode ter recebido diferentes agentes terapêuticos, tais como um inibidor de glicoproteína IIb/IIIa periprocedural, heparina não fracionada periprocedural (UFH), heparina de peso molecular baixo periprocedural (LMWH), bivalirudina periprocedural ou clopidogrel periprocedural.

[0073] Para caracterizar adicionalmente os pacientes os quais os métodos da presente invenção podem ser aplicados, é observado que o paciente pode ter sofrido um derrame cerebral ou pode ter diabetes mellitus, hipertensão, hiperlipidemia, um infarto do miocárdio ou pode ter um histórico familiar de doença da artéria coronária (CAD). O paciente pode ter sido submetido a uma angioplastia coronariana translu- minal percutânea (PTCA), PCI ou enxerto de desvio da artéria coronária (CABG). O paciente pode ter uma insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica (PAD) ou trombose de stent em mais de uma artéria ou veia. Ademais, o paciente pode estar sob o uso de medicações periprocedurais, tais como clopidogrel, bivalirudina, heparina não fracionada, heparina de peso molecular baixo, fondaparinux ou aspirina. RESULTADOS DOS MÉTODOS

[0074] Cada um dos métodos mencionados na presente invenção pode incluir a etapa adicional de medir a eficácia da administração da composição farmacêutica que compreende cangrelor, inclusive a temporização, duração e via de administração da composição farmacêutica. A medição pode incluir a eficácia da administração de qualquer agente terapêutico adicional. Em um exemplo, essa etapa adicional pode ser realizada de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas após a administração ser concluída. As características que são representativas da eficácia incluem, por exemplo, um aumento no diâmetro lumial no interior de um stent, uma diminuição no tamanho da trombose de stent e uma incidência diminuída de infarto do miocárdio. Transição de Regime de Dosagem de PCI para Regime de Dosagem de Ponte e de Regime de Dosagem de Ponte para Regime de Dosagem de PCI

[0075] Um aspecto da presente invenção é um método para realizar a transição de um paciente da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia ou um método para realizar a transição de um paciente da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante PCI. Outro aspecto da invenção é um método para manter a atividade de plaqueta reduzida em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia ou que realiza uma transição da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI. Contudo, um aspecto adicional da invenção é um método para manter a inibição de P2Y12 em um paciente que realiza a transição da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia ou que realiza uma transição da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI.

[0076] As razões para que um paciente possa precisar transitar da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia ou vice-versa, podem variar. Por exemplo, conforme um paciente é administrado com cangrelor durante a PCI, é possível determinar que a cirurgia é necessária, por exemplo, devido a novas informações que foram obtidas durante a PCI ou complicações que surgiram a partir do procedimento de PCI em si. Por outro lado, um paciente administrado com cangrelor durante a preparação para uma cirurgia pode precisar ser submetido à PCI, tal como quando é constatado que o paciente está em necessidade imediata de angioplastia ou da implantação de um stent. Em cada um de tais casos, o paciente precisa mudar de um regime de dosagem de cangrelor para um regime de dosagem diferente.

[0077] A transição da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia pode ser realizada através da administração de um regime de dosagem de PCI, através da descontinuação da administração do regime de dosagem de PCI e através da administração de um regime de dosagem de ponte. Transição da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante a PCI pode ser realizada através da administração de um regime de do- sagem de ponte, da descontinuação da administração do regime de dosagem de ponte e através da administração de um regime de dosagem de PCI. Um "regime de dosagem de PCI" se refere às doses de cangrelor que um paciente recebe ao ser submetido à PCI. Um "regime de dosagem de ponte" se refere às doses de cangrelor que um paciente recebe no período de "formação de ponte" que leva à cirurgia, isso é, o período de tempo entre a descontinuação de inibidores de P2Y12 orais e a cirurgia.

[0078] O regime de dosagem de PCI compreende administrar, de modo intravenoso, uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de cerca de 3 a cerca de 10 μg/kg/minuto ou cerca de 4 μg/kg/minuto. A infusão contínua pode ser alcançada através da administração intravenosa de um bolo. O bolo pode compreender cerca de 10 a cerca de 100 μg/kg de cangrelor, tal como entre cerca de 20 e cerca de 40 μg/kg de cangrelor ou cerca de 30 μg/kg de cangrelor. O bolo pode ser administrado rapidamente, por exemplo, em menos do que dois minutos ou menos que cerca de um minuto. Preferencialmente, a administração da infusão contínua é iniciada imediatamente após a administração do bolo.

[0079] O regime de dosagem de Ponte compreende administrar, de modo intravenoso, uma infusão contínua de cangrelor a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 2 μg/kg/minuto ou cerca de 0,75 μg/kg/minuto.

[0080] O cangrelor pode ser administrado em uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode compreender 200 μg/ml e cangrelor. A composição farmacêutica pode, ainda, compreender injeção de cloreto de sódio 0,9% de USP ou 5% de injeção de dextrose, USP.

[0081] Nas modalidades em que o paciente transita da administração de cangrelor durante a PCI para a administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia, a descontinuação da administração do regime de dosagem de PCI pode ocorrer a qualquer momento durante a infusão contínua de PCI. A administração do regime de dosagem de ponte pode ocorrer o rápido possível após a descontinuação da administração do regime de dosagem de PCI. Em algumas modalidades, a descontinuação da administração do regime de dosagem de PCI e a administração do regime de dosagem de ponte podem ser alcançadas simultaneamente diminuindo-se a taxa de infusão contínua de PCI para a taxa de infusão contínua de ponte. A administração do regime de dosagem de ponte pode ser descontinuada pelo menos cerca de uma hora antes da administração da anestesia para a cirurgia. Ademais, a administração do regime de dosagem de ponte pode ser descontinuada após não mais que cerca de 7 dias após o início.

[0082] Em modalidades em que o paciente transita da administração de cangrelor em preparação para uma cirurgia para a administração de cangrelor durante PCI, a descontinuação da administração do regime de dosagem de ponte pode ocorrer a qualquer momento durante a infusão contínua de ponte. A administração do regime de dosagem de PCI pode ocorrer o rápido possível após a descontinuação da administração do regime de dosagem de ponte. Em algumas modalidades, a descontinuação da administração do regime de dosagem de ponte e a administração do regime de dosagem de PCI podem ser alcançadas simultaneamente aumentando-se a taxa de infusão contínua de ponte para a taxa de infusão contínua de PCI. Se o regime de dosagem de PCI incluir a administração de um bolo, então o bolo pode ser administrado imediatamente antes ou após o aumento para a taxa de infusão contínua de PCI. A administração da infusão contínua de cangrelor no regime de dosagem de PCI pode continuar durante o pe-ríodo mais longo dentre (a) pelo menos duas horas ou (b) a duração da PCI. A infusão contínua pode ser continuada por uma duração total de cerca de quatro horas. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ÚTEIS PARA TRATAR, REDUZIR A INCIDÊNCIA DE E/OU PREVENIR EVENTOS ISQUÊMICOS

[0083] Um aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição farmacêutica útil para o tratamento, a redução da incidência de e/ou prevenção de um evento isquêmico em um paciente que é submetido à PCI. A composição farmacêutica compreende cangrelor e pode compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser administrada de acordo com qualquer um dentre os métodos da presente invenção descritos acima.

EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS.

[0084] Tais composições farmacêuticas podem compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis inclusive, mas sem limitações, carreadores, diluentes, agentes de estabilização, agentes de solubilização, tensoativos, tampões, antioxidantes, preservativos, agentes de tonicidade, agentes de volume, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão ou de viscosidade, cargas, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes umectantes, agentes lubrificantes, antibacterianos, agentes de quelação, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração, auxílios de administração e combinações dos mesmos. Os exci- pientes específicos incluem, mas sem limitações, amido de milho ou gelatina, lactose, sacarose, dextrose, celulose microcristalina, Caolina, manitol, sorbitol, fosfato dicálcico, cloreto de sódio, ácido algínico, Croscamelose de sódio, glicolato de amido de sódio, glicerol, etanol, propileno glicol, polissorbato 80 (Tween-80™), poli(etileno)glicol 300 e 400 (PEG 300 e 400), óleo de rícino PEGilado (por exemplo, Cre- mophor EL), poloxâmero 407 e 188, ciclodextrina ou derivados de ci- clodextrina (inclusive HPCD ((2-hidroxipropil)-ciclodextrina) e (2- hidroxietil)-ciclodextrina), carreadores hidrofílico e hidrofóbico e combinações dos mesmos. Os carreadores hidrofóbicos incluem, por exemplo, emulsões de gordura, lipídios, fosfolipídios PEGilados, matrizes de polímeros, polímeros biocompatíveis, liposferas, vesículas, partículas e lipossomos. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas podem compreender polióis, tais como sorbitol, lactose, sacarose, inositol ou trealose.

[0085] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para a via através da qual as mesmas são administradas aos pacientes, que incluem sólidos, líquidos e suspensões. Por exemplo, se a composição farmacêutica for formulada para administração IV, a composição farmacêutica pode compreender um fluido intravenoso, que inclui, mas sem limitações, água para injeção (WFI), solução salina fisiológica, NaCl de 0,9%, solução salina tamponada de fosfato, 5% de dextrose em água e 0,002% de polissorbato 80 em água ou solução de Ringer's™. Tais composições podem compreender cangrelor em uma quantidade de cerca de 200 μg/ml. Se a composição farmacêutica for formulada para administração intramuscular, a composição farmacêutica pode compreender um fluido intravenoso, que inclui, mas sem limitações, WFI, solução salina fisiológica, 0,9% > NaCl, solução salina tamponada de fosfato e 5% de dextrose em água.

[0086] Se a composição farmacêutica for formulada para administração oral, a composição farmacêutica pode compreender excipientes que incluem, mas sem limitações, diluentes (por exemplo, carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose), agentes de ligação (por exemplo, goma de acácia, amido, gelatina, sacarose, polivi- nilpirrolidona (Povidona), sorbitol, adragante, metilcelulose, carboxime- tilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e etilcelulose), cargas (por exemplo, fosfato de cálcio, glicina, lactose, amido de maís, sorbitol ou sacarose), agentes umectantes, agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos metálicos, ácido esteárico, polietileno glicol, ceras, óleos, silício e silício coloidal, fluido de silício ou talco), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de batata, amido de milho e ácido algínico), agentes aromatizantes (por exemplo, hortelã, óleo de gaulté- ria, aromatização de fruta, goma de mascar e similares) e agentes de coloração. Os excipientes podem, ainda, incluir revestimentos tais como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Para uso oral, a composição farmacêutica pode ser realizada sob a forma de um comprimido, cápsula, suspensão ou xarope líquido ou elixir, pastilhas e similares. PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0087] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas misturando-se por adição o cangrelor com o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os métodos para misturar por adição e dispositivos úteis para misturar por adição são conhecidos na técnica.

[0088] Em determinadas modalidades, o cangrelor e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são dissolvidos e, então, misturados por adição. A mistura resultante pode ser submetida a secagem, tal como através da liofilização, para formar uma composição farmacêutica sólida ou a mistura resultante pode permanecer soba a forma de solução como uma composição farmacêutica líquida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica sólida pode ser solu- bilizada em um fluido intravenoso antes da administração, por exemplo, como um bolo ou infusão.

[0089] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é preparada dissolvendo-se e misturando-se por adição cangrelor, mani- tol, sorbitol e, opcionalmente, hidróxido de sódio e, e, seguida, liofili- zando-se a mistura. Antes da administração, a mistura liofilizada é dissolvida em um fluido intravenoso tal como WFI ou solução salina fisio- lógica.

[0090] A presente invenção será adicionalmente descrita, agora, a título dos exemplos não limitadores a seguir, que ilustram adicionalmente a presente invenção; tais exemplos não se destinam e nem devem ser interpretados para limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Bloqueio de Plaqueta Intravenoso com Cangrelor versus Placebo Durante Intervenção Coronária Paracutânea

[0091] Nesse exemplo, a eficácia do cangrelor versus placebo foi examinada quando administrados aos pacientes durante a intervenção coronária percutânea (PCI).

[0092] Os pacientes foram inscritos em 218 locais em 18 países a partir de outubro de 2006 a maio de 2009. Os pacientes foram rando- mizados em um projeto de duplo cego, controlado por placebo, duplo simulado para receber tanto (i) bolo e infusão de placebo ou (ii) bolo de infusão de cangrelor de 30 μg/kg e 4 μg/kg/minuto pela duração da PCI, com uma duração de infusão mínima de 2 horas e uma máxima de 4 horas. Os pacientes no braço de placebo do teste receberam 600 mg de clopidogrel no final do procedimento, enquanto os pacientes no braço de cangrelor receberam 600 mg de clopidogrel após o final da infusão de cangrelor (Figura 1).

[0093] Os critérios de inclusão para o teste se deram da seguinte forma: idade > 18 anos; angiografia de coronária diagnóstica que revela uma ou mais lesões ateroescleróticas amenas à PCI com ou sem implantação de stent; e evidência tanto de infarto do miocárdio de elevação de segmento sem ST ou angina instável. A angina estável foi inicialmente permitida no início do teste antes de uma emenda de protocolo. O diagnóstico de infarto do miocárdio de elevação de segmento sem ST exige troponina I ou T maior do que o limite superior de normal em até 24 horas da randomização (ou se os resultados de troponina estiverem indisponíveis em tal momento, a isoenzima de banda de creatina de quinase-miocárdio [CK-MB] maior do que o limite superior de normal). O diagnóstico de angina instável exige desconforme de peito isquêmico com ocorrência em descanso e que dure > 10 minutos nas 24 horas antes da randomização e alterações eletrocardiográficas dinâmicas; idade > 65 anos e/ou diabetes mellitus também foram exigidos.

[0094] Os critérios de exclusão incluem os seguintes: uso anterior de tienopiridina nos últimos 7 dias, procedimento de PCI de estágio planejado em que o segundo estágio ocorreria < 30 dias após a primeira PCI, admissão planejada para < 12 horas após a PCI, infarto do mi- ocárdio e elevação de segmento de ST em até 48 horas da randomi- zação, conhecimento ou suspeita de gravidez, mulheres lactantes, risco de sangramento aumento (derrame cerebral isquêmico no ano anterior ou qualquer derrame cerebral hemorrágico anterior), tumor intracraniano, mal formação arteriovenosa cerebral, aneurisma intracraniano, trauma ou grande cirurgia (inclusive enxerto de desvio de artéria coronária) recente (< 1 mês), uso de varfarina atual, sangramento ativo, Razão Normalizada Internacional conhecida > 1,5, distúrbio de sangramento anterior ou presente, contagem de plaquetas < 100.000/μl, hipertensão severa (pressão sanguínea sistólica > 180 mm Hg ou pressão sanguínea diastólica > 110 mm Hg), terapia fibrinolítica ou uso de inibidor de glicoproteína IIb/IIIa nas 12 horas que antecedem a randomização.

[0095] O desfecho de eficácia primária foi o compósito de mortalidade, infarto do miocárdio ou revascularização conduzida por isquemia em 48 horas. A análise primária foi realizada em uma população de intenção de tratar modificada. As análises de confirmação foram realizadas em uma população de intenção de tratar. Os desfechos secundários incluíram as taxas individuais de mortalidade, infarto do miocár- dio, novo infarto do miocárdio de onda Q, revascularização conduzida por isquemia, fechamento de vaso abrupto ou derrame cerebral em 48 horas. A mortalidade em 30 dias e 1 ano também foi registrada. O comitê de eventos clínicos adjudicou o infarto do miocárdio, infarto do miocárdio de onda Q, revascularização conduzida por isquemia, tromboses de stent e derrame cerebral (isquêmico ou hemorrágico). A definição de trombose de stent foi similar à definição do Academic Research Consortium (Consórcio de Pesquisa Acadêmica) de trombose de stent definitiva. Após a revisão das análises pré-especificadas, dois desfechos de exploratórios menos confiáveis sobre a apuração do bi- omarcador periprocedural foram examinados. Os desfechos exploratórios, que foram compostos por desfechos pré-especificados e adjudicados, foram o compósito de mortalidade, infarto do miocárdio de onda Q ou revascularização conduzida por isquemia e o compósito de mortalidade, infarto do miocárdio de onda Q ou trombose de stent. O san- gramento e eventos adversos ao longo de 48 horas foram comparados.

ANÁLISES ESTATÍSTICAS

[0096] Todas as análises de eficácia foram realizadas na população de intenção de tratar modificada, definida como todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose de fármaco de estudo e foram submetidas à PCI de índice. Todas as análises relacionadas à segurança foram realizadas na população de segurança, que inclui todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de fármaco de estudo atribuída. Os pacientes na análise de segurança foram designados para um braço de tratamento com base em tratamento recebido, de fato, não conforme randomizado. As análises de intenção de tratar também são apresentadas para uma revelação completa dos resultados. Todos os testes estatísticos foram bicaudais com o uso de um nível de significância de 0,05. A comparação de des- fecho primário entre os braços de cangrelor e placebo foi realizada calculando-se uma razão de probabilidade (OR), com intervalos de confiança de participação de 95% (CI), com o uso de regressão logística. A regressão logística também foi usada para analisar a maior parte dos desfechos secundários restantes. O teste teve 85% de potência para detectar uma redução de 25% no desfecho primário, presumindose uma taxa de evento de 7,7% no braço de placebo, com tamanhos de amostra projetados de 6.400 pacientes.

[0097] Um total de 5.362 pacientes foi incluído na população com intenção de tratamento; desses, 5.301 formaram a população primária de análise com intensão de tratamento modificada (Figura 2). Há 61 pacientes que não foram incluídos devido ao fato de que os mesmos não receberam fármaco de estudo ou foram submetidos a PCI. Características de linha de base foram bem correlacionadas nos dois grupos (Tabela 1).

[0098] As variáveis são apresentadas como mediana (25°, 75°) a menos que indicado de outro modo. CABG denota enxerto de desvio de artéria coronária; CAD, doença da artéria coronária; GP, glicoprote- ína; HF, insuficiência cardíaca; ITT, intensão de tratar; TV, intravenosa; LMWH, heparina de peso molecular baixo; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; NSTEMI, infarto do miocárdio de elevação de segmento sem ST; PAD, doença da artéria periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronária percu- tânea transluminescente; TIA, ataque isquêmico transitório; UFH, he- parina não fracionada.

[0099] A maior parte dos pacientes foi inscrita com infarto do mio- cárdio de elevação de segmento sem ST (59.8%). Durante PCI, a he- parina não fracionada foi a antitrobina usada de modo mais frequente (63,9%) e inibidores de glicoproteína IIb/IIIa foram usados de modo escasso (9,2%). Os stents de eluição de fármaco foram usados com menos frequência que stents de metal exposto (38,7% versus 56,9%>). O tempo da admissão do hospital para PCI foi curto (mediana de 7,9 horas [3,3, 24,1]). O desfecho primário ocorreu em 7,0% de pacientes que recebem cangrelor e 8,0%> de pacientes que recebem placebo (OR 0,87, 95% de CI 0,71 a 1,07; P=0,17) (Tabela 2, Figura 3A). TABELA 2: Desfecho de 48 horas para MITT, ITT e populações de se-gurança.

[00100] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. CI denota intervalo de confiança; IDR, revascularização conduzida por isquemia; ITT, intensão de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; OR, razão de probabilidade.

[00101] Não houve diferença significativa no infarto do miocárdio em geral, infarto do miocárdio de onda Q ou revascularização conduzida por isquemia (Tabela 2). As taxas de trombose de stent foram significativamente menores com cangrelor (0,2% versus 0,6% [OR 0,31, 95% de CI 0,11 a 0,85; P=0,022]) (Figura 3B). A taxa de mortalidade em 48 horas foi significativamente menor no braço de cangrelor (0,2% versus 0,7% [OR 0,33, 95% CI de 0,13 a 0,83; P=0,019]), durante 30 dias, essa diferença não foi mais significativa (Tabela 3, Figura 3C). TABELA 3: Desfecho de 30 dias para ITT, MITT e populações de segu-rança.

[00102] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. CI denota intervalo de confiança; IDR, revascularização conduzida por isquemia; ITT, intensão de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; OR, razão de probabilidade.

[00103] No subgrupo de 1659 pacientes inscritos sem elevação de troponina de linha de base, o desfecho de eficácia primária foi reduzido com cangrelor de 7,2 % para 4,6% (OR 0,62, 95% de CI 0,41, 0,95; P=0,0266). Portanto, análises explicativas foram realizadas na popula-ção de estudo geral que examina os dois desfechos clínicos a seguir: mortalidade, infarto do miocárdio de onda Q ou trombose de stent; e mortalidade, infarto do miocárdio de onda Q ou revascularização con-duzida por isquemia. Esses desfechos foram significativamente redu-zidos em favor de cangrelor.

[00104] As taxas de sangramento brando ou severo de Trombólise em Infarto do Miocárdio (TIMI) maiores ou menores ou Utilização Global de Estreptoquinase e Ativador de Plasminogênio de Tecido para Artérias Coronárias Ocluídas (GUSTO) não foram significativamente diferentes entre os grupos, embora as taxas de sangramento maiores e menores de Cateterismo Agudo e Estratégia de Triagem de Intervenção Urgente (ACUITY) e de sangramento brando de GUSTO foram significativamente maiores com cangrelor (Tabela 4). TABELA 4: Eventos de sangramento de 48 horas para população de segurança.

[00105] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. As opções de sangramento mediante cada critério não são mutuamente exclusivas. Por exemplo, um paciente pode ter um sangramento clinicamente significativo e um sangramento menor com base no critério de ACUITY, se mais de 1 sangramento es-tiver presente. Cada paciente foi contado apenas uma vez para cada nível de critério, independentemente do número de sangramentos identificados mediante cada critério. O sangramento listado no presente documento inclui sangramento relacionado a CABG.

[00106] A diferença em sangramento maior por ACUITY ocorreu devido a um excesso de hematomas na virilha, mas não formas mais sérias de sangramento. As taxas de transfusão de eritrócitos não foram significativamente diferentes (0,9% com cangrelor versus 0,6% com placebo; P=0,12). Notadamente, pacientes com maior risco de sangramento, como os idosos ou aqueles com derrame cerebral ante-rior ou ataque isquêmico transitório, não tiveram uma taxa maior de transfusão com cangrelor (Figura 4). Não houve diferença na taxa de arritmia (2,3% versus 2,4%; P=0,7664) e a incidência de dispneia foi maior com cangrelor (1,4% [37] versus 0,5% [14]; P=0,0019).

[00107] Os resultados demonstram que desfechos anteriormente especificados importantes, incluindo trombose de stent e mortalidade, foram significativamente reduzidos por cangrelor.

EXEMPLO 2: Inibição de Plaqueta com Cangrelor em Pacientes com Síndromes Coronárias Agudas Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea

[00108] Nesse exemplo, a eficácia de cangrelor versus clopidogrel foi examinada quando administrada para pacientes antes da intervenção coronária percutânea (PCI).

[00109] Os pacientes foram qualificados para inscrição se os mesmos tiveram angina estável, angina instável, ou elevação de segmento sem ST (NSTE) MI com doença da artéria coronária obstrutiva e foram programados para ser submetidos a PCI. Um adicional de 1.000 paci-entes com STEMI para os quais PCI primário foi planejado também foram qualificados. Uma emenda de protocolo emitido em maio de 2007 exigia que os pacientes tivessem características definitivas de uma síndrome coronária aguda (tanto STEMI submetido a PCI primário planejado ou uma síndrome coronária aguda de NSTE com bio- marcadores cardíacos positivos ou dor no peito com alterações de ele- trocardiográfico dinâmico em pacientes > 65 anos ou com diabetes). Os pacientes não poderiam ter recebido inibidores de glicoproteína IIb/IIIa ou de fibrinolítico dentro das 12 horas anteriores ou clopidogrel >75 mg/dia nos 5 dias anteriores.

[00110] Os pacientes foram selecionados aleatoriamente em 1:1 duplo-cego, modo de dupla simulação com o uso de um sistema IVRS tanto para o cangrelor quanto para o clopidogrel. Todos os pacientes receberam um bolo intravenoso de 30 μg/kg de cangrelor ou placebo seguido por uma infusão intravenosa de 4 μg/kg/min (Figura 5). A infu-são começou 30 minutos antes de PCI e continuou por pelo menos 2 horas ou até a conclusão do procedimento de índice, o que for mais longo. No critério do médico de tratamento, a infusão pode ser conti-nuada por 4 horas. Os pacientes receberam 600 mg de clopidogrel en-capsulado (quatro cápsulas de 150 mg) ou placebo no tempo de infu-são. Para permitir a transição de cangrelor intravenoso para clopido- grel oral, os pacientes ingeriram outras quatro cápsulas (clopidogrel para pacientes de cangrelor, placebo para pacientes de clopidogrel) na interrupção de infusão de fármaco de estudo. A duração de clopidogrel diariamente seguindo o procedimento foi deixada para a discrição do médico de tratamento, embora clopidogrel adicional além do medica-mento de estudo prescrito não tenha sido permitido até o dia seguinte do procedimento de índice.

[00111] Todos os pacientes receberam de 75 a 325 mg de aspirina por local de padrões de sítio. O uso de anticoagulantes auxiliares (he- parina não fracionada, heparina de peso molecular baixo, bivalirudina ou fondaparinux) e dos processuais de inibidores de glicoproteína IIb/IIIa foi determinado pelo médico de tratamento.

[00112] O desfecho de eficácia primária foi o compósito de 48 horas de todas as causas de mortalidade, MI ou revascularização conduzida por isquemia. Os desfechos de eficácia secundária especifica anteri-ormente incluíam o compósito de mortalidade ou MI em 48 horas e 30 dias; o compósito de mortalidade, MI ou revascularização conduzida por isquemia em 30 dias; os componentes do compósito desfechos em 48 horas e 30 dias; derrame cerebral em 48 horas; fechamento abrupto, fechamento abrupto ameaçado, necessidade por enxerto de desvio de artéria coronária urgente ou procedimento malsucedido durante o PCI de índice; trombose de stent aguda (24 horas) e 48 horas e todas as causas de mortalidade em 6 meses e 1 ano.

[00113] As taxas de MI e revascularização conduzida por isquemia até 30 dias seguindo o procedimento de índice foram avaliadas. A re- vascularização conduzida por isquemia foi defina como sintoma de is- quemia miocárdica que leva a revascularização urgente (dentro de 24 horas do último episódio de isquemia), que deve ter ocorrido após o procedimento de índice concluído (por exemplo, remoção de fio-guia). Novas alterações de eletrocardiográfico, edema pulmonar agudo, ar- ritmias ventriculares ou instabilidade hemodinâmica também poderiam constituem evidência de isquemia.

[00114] MI foi definido por uma nova onda Q (duração > 0,03 segundos) em duas guias ou elevações de eletrocardiográficos contínuos em creatina-quinase (CK) e CK-MB, incluindo uma elevação de CK- MB >3 vezes o limite superior local ou normal e quando biomarcadores foram elevados antes de PCI, um adicional de 50% acima da linha de base. Uma medição de troponina de linha de base foi exigida para pacientes submetidos a PCI urgente. As medições de CK-MB foram obtidas em 2, 10, 17 e 24 horas após PCI. A trombose de stent foi definida com o uso de critérios de Consórcio de Pesquisa Acadêmica critério (Consórcio de Pesquisa Acadêmica) (Cutlip D.E. et al, Circulation 115:2344-51 (2007)).

[00115] O sangramento foi avaliado até 48 horas com o uso de de-finições laboratoriais e clínicas. As múltiplas definições de sangramen- to foram usadas para revelação total de riscos de sangramento asso-ciados a cangrelor: (1) A Utilização Global de critério de Estreptoqui- nase e Ativador de Plasminogênio de Tecido para Artérias Coronárias Ocluídas (GUSTO) (critérios de The Global Utilization of Streptokinase e Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUS-TO)) (Os Investigadores GUSTO N Engl J Med 329:673-82 (1993); mild, moderate, or severe/life-threatening based on transfusion use and presence/absence of hemodynamic compromise); (2) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) critério (Chesebro J.H. et al., Circulation 76: 142-54 (1987); minor or major bleeding based on clinical and laboratory findings); (3) Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) critério (Stone G.W. et al, N EnglJ Med 355:2203-16 (2006); using detailed clinical assessment, changes in hemoglobin, hematomas >5 cm, and need for blood transfusion). Os investigadores relataram eventos adversos sérios e adversos de acor- do com a orientação de Conferência Internacional sobre Harmonização (International Conference on Harmonization (ICH) Guidance Do-cuments. U.S. Food e Drug Administration Web site. (Acessado em 8 de outubro de 2009, no site da internet da FDA que começa com "www." e termina com "fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucml22049.htm")).

[00116] Um comitê de eventos clínicos independentes revisado e adjudicado suspenso por MI, revascularização conduzida por isque- mia, trombose de stent e derrame cerebral cego para conhecimento da medicação de estudo (Mahaffey K.W. et al, Am Heart J 143:242-8 (2002)).

[00117] A determinação de MI periprocedural pode ser desafiadora quando a maioria dos pacientes têm biomarcadores elevados e uma única amostra de linha de base. Após a análise inicial ser completada e revisada, compósitos post-hoc adicionais foram realizados para o melhor entendimento do efeito potencial do fármaco em resultados pe- riprocedurais menos dependente dos biomarcadores (por exemplo, mortalidade, trombose de stent e MI de onda Q).

[00118] O tamanho de amostra teve como base a incidência de compósito estimada de todas as causas de mortalidade, MI e revascu- larização conduzida por isquemia em 48 horas. Visto que não havia informações anteriores sobre o uso de cangrelor na configuração de STEMI e PCI primário e devido ao desafio de medir reinfração nas primeiras horas de STEMI, o desfecho de eficácia primária excluiu es-ses pacientes da análise, embora os mesmos tenham sido incluídos em análises de segurança. A taxa de evento de compósito foi estimada em 7% no braço de clopidogrel de controle. O teste foi projetado como um teste de superioridade para demonstrar um benefício de cangrelor sobre 600 mg de clopidogrel. Ao assumir uma redução de risco de 22%, um tamanho de amostra de 8.000 pacientes forneceria aproximadamente 82% de potência com um nível alfa de 0,05. O plano era incluir até 1.000 pacientes com STEMI, elevando o tamanho de amostra para 9.000 pacientes.

[00119] A análise de eficácia primária deveria ser determinada na população de intenção para tratamento modificada (mITT), definida como todos os pacientes randomizados (excluindo coorte de STEMI) que receberam pelo menos uma dose de fármaco de estudo e foram submetidos ao PCI de índice. A população de segurança consistia em todos os pacientes randomizados que receberam qualquer fármaco de estudo. Os pacientes na análise de segurança foram designados para um braço de tratamento com base em tratamento recebido, não como randomizado. A análise de ITT com e sem o coorte de STEMI é relata-da.

[00120] Todos os testes estatísticos foram bicaudais com o uso de um nível de significância de 0,05. A comparação de desfecho primário entre os braços de cangrelor e placebo foi realizada calculando-se uma razão de probabilidade (OR), com intervalos de confiança de participação de 95% (CI), com o uso de regressão logística. A regressão logística foi usada para analisar a maior parte dos desfechos secundários restantes. As variáveis contínuas são resumidas por medianas e faixas interquartílicas. As variáveis categóricas são resumidas por frequências e porcentagens. Na análise de eficácia secundária, não houveram tentativas para ajustar os valores de P para a questão de multiplicidade. Essas análises foram consideradas explicativas e geradoras de hipótese.

[00121] No final do estudo, 98% (n=8877) dos 9.000 pacientes es-perados foram inscritos em 268 sítios entre 14 países. Para os desfe-chos de 48 horas e de 30 dias, o acompanhamento de situação vital foi de 99,7% e 98,6% completos, respectivamente.

[00122] Os demográficos de linha de base na população de ITT são mostrados na Tabela 5. Os demográficos em linha de base para as populações de MITT e de segurança são mostrados nas Tabelas 6 e 7.

[00123] As variáveis são apresentadas como mediana (25°, 75°) a menos que indicado de outro modo. CABG denota enxerto de desvio de artéria coronária; CAD, doença da artéria coronária; GP, glicoprote- ína; HF, insuficiência cardíaca; ITT, intensão de tratar; IV, intravenosa; LMWH, heparina de peso molecular baixo; MI, infarto do miocárdio; NSTEMI, infarto do miocárdio de elevação de segmento sem ST; PAD, doença da artéria periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronária percutânea transluminescente; STEMI, infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST; TLA, ataque isquêmico transitório; UFH, heparina não fracionada.

[00124] As variáveis são apresentadas como mediana (25°, 75°) a menos que indicado de outro modo. CABG denota enxerto de desvio de artéria coronária; CAD, doença da artéria coronária; GP, glicoprote- ína; HF, insuficiência cardíaca; IV, intravenosa; LMWH, heparina de peso molecular baixo; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; NSTEMI, infarto do miocárdio de elevação de segmento sem ST; PAD, doença da artéria periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronária percutânea translumines- cente; STEMI, infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST; TLA, ataque isquêmico transitório; UFH, heparina não fracionada. TABELA 7: População de Segurança

[00125] As variáveis são apresentadas como mediana (25°, 75°) a menos que indicado de outro modo. CABG denota enxerto de desvio de artéria coronária; CAD, doença da artéria coronária; GP, glicoprote- ína; HF, insuficiência cardíaca; IV, intravenosa; LMWH, heparina de peso molecular baixo; MI, infarto do miocárdio; NSTEMI, infarto do mi- ocárdio de elevação de segmento sem ST; PAD, doença da artéria pe- riférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronária percutânea transluminescente; STEMI, infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST; TIA, ataque isquêmico transitório; UFH, heparina não fracionada.

[00126] Não houveram diferenças significativas em relação às ca-racterísticas de linha de base. Os pacientes inscritos eram típicos de uma população de PCI contemporânea que é composta, em grande parte, por homens e que tem uma idade média de 62 anos (54,0, 71,0). A diabetes foi verificada em 30,5%, enquanto que a hipertensão ou hiperlipedemia estava presente na maior parte dos pacientes. Eventos cardíacos anteriores incluíram MI em 24,7% e revasculariza- ção em 41,1% (28,6% PCI, 12,5% de enxerto de desvio). Quase metade (49%) dos pacientes inscritos teve NSTEMI na linha de base enquanto angina estável e angina instável foram o diagnóstico de linha de base em 15,0% e 24,6%, respectivamente. O corte de STEMI incluiu 996 (11,2%) pacientes.

[00127] Durante o procedimento de índice, a maior parte dos pacientes (55.1%) recebeu heparina não fracionada e 29,9% recebeu biva- lirudina. Os inibidores de glicoproteína llb/lla foram usados em 26,5% com eptifibatide mais recebido (75,0%). Quase todos os pacientes (98%) na população de ITT receberam o fármaco de estudo. Sítios fo-ram instruídos para iniciar PCI dentro de 30 minutos de cápsulas de clopidogrel.

[00128] PCI foi testado, em quase todos os 161 pacientes (1,8%), 65 no grupo de cangrelor (1,5%) e 96 no grupo de clopidogrel (2,2%). A duração média de PCI foi de 0,4 hora (0,2, 0,6) e o tempo médio de admissão do hospital para PCI foi de 6,3 horas (2,6, 23,7). A maioria dos procedimentos envolveu PCI de vaso único ou vaso duplo (87,7% e 11,4%, respectivamente). Os stents de eluição de fármaco foram usados na maior parte das intervenções (59,1%), stents de metal ex- posto foram usados em 37,6%.

[00129] Cangrelor foi equivalente a 600 mg clopidogrel no compósito primário de todas as causas de mortalidade, MI ou revascularização conduzida por isquemia em 48 horas (7,5% versus 7,1%; OR 1,05, 95% de CI 0,88, 1,24; P=0,59) (Tabela 8). TABELA 8: Desfecho de 48 horas para MITT Sem População de STE- MI.

[00130] O composto de eficácia primária não se referiu a 30 dias (Tabela 9). As Figuras 6A e 6B exibiram os dados de OR de desfecho primário para subgrupos de chave. TABELA 9: Desfecho de 30 dias para ITT, MITT e populações de segu-rança.

[00131] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. CI denota intervalo de confiança; IDR, revascularização conduzida por isquemia; ITT, intensão de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; OR, razão de probabilidade; STEMI, infarto de miocárdio de elevação de segmento com ST.

[00132] Eventos de sangramento de quarenta e oito horas conforme observados na população de segurança (incluindo aqueles com STE- MI) estão na Tabela 10. Eventos adversos retratados foram compará-veis entre os grupos (26,4% de cangrelor, 25,7%> de clopidogrel) e descontinuação de fármaco de estudo devido a um evento adverso não foram usados em ambos os grupos (0,5%> em ambos). Eventos adversos sérios não foram frequentes e similares entre os grupos (2,7%> em ambos). A dispneia foi relatada em 1,0%> de pacientes de cangrelor em comparação a 0,4%> de pacientes de clopidogrel (P=0,001). TABELA 10: Eventos de sangramento de 48 horas para população de segurança.

[00133] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. As opções de sangramento mediante cada critério não são mutuamente exclusivas. Por exemplo, um paciente pode ter um sangramento clinicamente significativo e um sangramento menor com base no critério de ACUITY, se mais de 1 sangramento es-tiver presente. Cada paciente será contado uma vez para cada nível de critério, independentemente do número de sangramentos identificados mediante cada critério.

[00134] Os desfechos de compósito explicativo (post-hoc) e chave secundária são exibidos na Tabela 11. TABELA 11: Desfecho de 48 horas para ITT, MITT e populações de segurança.

[00135] As variáveis são apresentadas como número (%) a menos que indicado de outro modo. CI denota intervalo de confiança; IDR, revascularização conduzida por isquemia; ITT, intensão de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intensão de tratar modificada; OR, razão de probabilidade; STEMI, infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST.

[00136] Um subestudo foi conduzido em 15 sítios para avaliar função de plaqueta durante infusão e para avaliar se a administração de uma infusão de cangrelor antes da administração de clopidogrel 600 mg teve qualquer efeito sobre inibição de plaqueta por clopidogrel. Foi exigido que os pacientes no subestudo não fossem expostos à clopi- dogrel e não poderiam ter recebido inibição de glicoproteína IIb/IIIa durante o procedimento. Os parâmetros de função de plaqueta foram medidos com o uso do Ensaio VerifyNow® P2Y12 (Accumetrics, San Diego, CA). As amostras foram tiradas antes da administração de fár- maco de estudo, em aproximadamente 2 horas (durante infusão de cangrelor/placebo) e 10 horas ou próximo dia seguindo a randomiza- ção.

[00137] As unidades de reação de P2Y12 de linha de base média (PRU) do ensaio de VerifyNow® P2Y12 foram 335 no braço de can- grelor (264, 384; n=97) e 329 no braço de clopidogrel (285,5, 376,5; n=100). Durante a infusão de fármaco de estudo, o PRU médio foi sig-nificativamente menor no braço de cangrelor (93,5; 40.0, 173,5; n=64) em comparação ao braço de clopidogrel durante o mesmo período de tempo (277; 206,0, 355,0; n=74). Nas 12-24 horas após a descontinu- ação da infusão de cangrelor, o PRU médio foi 228 no braço de can- grelor (156,0, 298,0; n=87) e 206 no braço de clopidogrel (135,0, 274,0; n=87).

[00138] O percentual de indivíduos que alcançam menos de 20 % de alteração em PRU entre a linha de base e maior que 10 h após PCI foi maior com cangrelor + clopidogrel (32/84, 38,1 %) em comparação com o placebo + clopidogrel (21/83, 25,3 %), mas isso não foi estatisti-camente significante (diferença: 12,79 %, 95 % de CI: -1,18 %, 26,77 %; p = 0,076).

EXEMPLO 3: Comparação de Cangrelor com Clopidogrel Padrão de Terapia de Cuidado em Pacientes que Exigiram Intervenção Coronária Percutânea

[00139] A eficácia e a segurança de cangrelor versus clopidogrel padrão de terapia de cuidado foram examinadas em pacientes com aterosclerose submetidos a PCI em um estudo de simulação duplo- cego, controlado por placebo, dupla.

[00140] Um total de 11,145 pacientes foram submetidos à randomi- zação em 153 sítios em 12 países de 30 de setembro de 2010 a 3 de outubro de 2012. A randomização foi realizada antes de PCI com o uso de uma resposta por voz interativa ou sistema de resposta por Internet, com extratificação de acordo com o sítio, situação de linha de base (normal ou anormal, conforme definido por uma combinação de níveis de biomarcador, alterações de eletrocardiográfico e sintomas), e dose de carga intencionada de clopidogrel (600 mg ou 300 mg). A ran- domização dividiu os pacientes em dois grupos: o grupo de cangrelor e o grupo de clopidogrel. Os pacientes designados para o grupo de can- grelor foram administrados com: (i) cápsulas de placebo (antes ou imediatamente após PCI para correlacionar cápsulas de clopidogrel administradas no grupo de clopidogrel); (ii) um bolo de cangrelor (30 pg/kg)/infusão (4 μg/kg/min) e (iii) cápsulas que contêm 600 mg de clopidogrel administradas no fim da infusão. Os pacientes designados para o grupo de clopidogrel foram administrados com: (i) cápsulas de clopidogrel (300 mg ou 600 mg antes ou imediatamente após PCI, com a dose e temporização de administração determinados na discrição do investigador de sítio); (ii) uma infusão/bolo de placebo (para corres-ponder à infusão/bolo de cangrelor administrada no grupo de cangre- lor) e (iii) cápsulas de placebo administradas no fim da infusão (para corresponder às cápsulas que contém 600 mg de clopidogrel adminis-tradas no fim da infusão no grupo de cangrelor). A infusão de cangre- lor ou placebo foi administrado durante pelo menos 2 horas ou a dura-ção do procedimento de PCI, o que for mais longo. Um resumo do pro-jeto de estudo é mostrado na Figura 7.

[00141] O protocolo chamado para aspirina (75 a 325 mg) a ser administrado para todos os pacientes. O protocolo também chamado para uma dose de manutenção de clopidogrel (75 mg) a ser adminis-trada durante as primeiras 48 horas após randomização; portanto, clopidogrel ou outro inibidor de P2Y12 pode ser administrado na discri-ção do investigador, de acordo com orientações locais. A escolha de um anticoagulante periprocedural (bivalirudina, heparina não fraciona-da, heparina de peso molecular baixo ou fondaparinux) também foi na discrição do investigador. Os inibidores de glicoproteína llb/lla foram permitidos apenas como terapia de resgate durante PCI para tratar formação de trombo persistente ou nova, lenta ou sem refluxo, com-prometimento de ramificação lateral, dissecção ou embolização distal. O investigador no sítio determinou o protocolo para gerenciamento da bainha arterial.

[00142] O critério de inclusão para o teste foi homem ou mulher não grávida, 18 anos de idade ou mais velho com aterosclerose coronária que exigiu PCI para angina estável, uma síndrome coronária aguda de elevação de segmento sem ST ou infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST (STEMI). Foi exigido que os pacientes fornecessem consentimento informado por escrito.

[00143] O maior critério de exclusão foi recebimento de um inibidor P2Y12 ou abciximab em qualquer tempo nos 7 dias antes de randomi- zação e recebimento de terapia de eptifibatide ou tirofibana ou fibrinolí- tico nas 12 horas antes da randomização.

[00144] O desfecho de eficácia primária foi a taxa de compósito de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, IDR ou trombose de stent nas 48 horas após a randomização na população com intenção de tratar modificada (que compreendeu pacientes que foram realmente submetidos a PCI e receberam o fármaco de estudo). O protocolo es-pecificou que se mais de 15% dos pacientes recebeu uma dose de carga de 300 mg de clopidogrel (quando comparado a uma dose de 600 mg) no tempo de randomização, a análise primária deveria ser ajustada para dose de carga além da situação de linha de base. O desfecho secundário de chave foi a incidência de trombose de stent em 48 horas. Esse desfecho inclui trombose de stent definitivo, definida de acordo com o critério do Consórcio de Pesquisa Acadêmica ou trombose de stent intraprocedural, que foi avaliada, com atribuições de grupo ocultadas, em um laboratório de núcleo angiográfico (Fundação de Pesquisa Cardiovascular). A trombose de stent intraprocedural foi definida como qualquer trombo novo ou agravado relacionado ao pro- cedimento de stent que foi confirmado angiograficamente. Eventos de morte, infarto do miocárdio, IDR e trombose de stent que ocorreram durante os primeiros 30 dias após a randomização foram adjudicados pelo comitê de eventos clínicos no Instituto de Pesquisa Clínica de Duke. Os critérios que o comitê de eventos clínicos usou para definir infarto do miocárdio são fornecidos nas Tabelas 12A e 12B. O estudo aderiu à definição universal de infarto do miocárdio para infarto do mi- ocárdio não relacionado a PCI, mas expandiu a definição de infarto do miocárdio relacionado a PCI. TABELA 12A: Avaliação de situação de linha de base e lógica desen- cadeadora*

*CKMB denota isoenzima banda miocárdio creatina-quinase, ECG de-nota eletrocardiográfico, MI denota infarto do miocárdio, NSTE-ACS denota síndrome coronária aguda de elevação de segmento sem ST e STEMI denota infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST. 1 ECG altera: elevação de segmento de ST/ depressão > 0,1 mV (>lmm) em pelo menos 2 guias contínuas; LBBB novo; nova onda Q (maior que 0,03 segundos). Coleta de ECG após PCI: dentro de 1 hora após PCI; pré-descarga. 2 Sintomas isquêmicos: angina ou sintomas equivalentes que precisavam ser tratados medicamente ou com duração > 20 min. Os sintomas isquêmicos conforme determinados pelo médico de tratamento incluem, mas não se limitam a fraqueza, deficiência respiratória, respiração ofegante, cansaço, fatiga, transpiração, náusea/vomito, dor ab dominal, dor nas costas, dor na mandíbula, palpitações, batimento cardíaco acelerado, uso de fármaco para dor no peito (nitroglicerina, morfina, bloqueador beta, etc). TABELA 12B: Definição de infarto do miocárdio relacionado a PCI.*

* MI denota infarto do miocárdio, CKMB denota isoenzima banda mio- cárdio creatina-quinase, NSTE-ACS denota síndrome coronária aguda de elevação de segmento sem ST, ULN denota limite superior de nor-mal e PCI denota intervenção coronária percutânea. 1 Coleta de CKMB após PCI: 6 coletas de hora em hora durante 24 horas (mínimo de 3 amostras exigidas). Valores laboratoriais de núcleo têm prioridade; laboratórios de hospital podem ser usados se laborató-rios de núcleo não estiverem disponíveis (CKMB prioridade, mas tro- ponina pode ser usada). 2 Evidências angiográfica de complicação (avaliadas pelo laboratório de núcleo angiográfico): • Novo início de fechamento de vaso ou comprometido definido como fluxo de TIMI 0/1 após o fluxo de linha de base de TIMI 2/3 (também chamado de fechamento agudo ou sem refluxo); ou • TIMI 2 fluxos após 3 fluxos de linha de base de TIMI (também cha-mados de refluxo lento); ou • Embolização distal sustentada; ou • Fechamento de ramificação lateral sustentada de um vaso > 2mm em diâmetro; ou Evento Trombótico Intraprocedural (IPTE): formação de trombo novo ou piorado em qualquer tempo durante o procedimento. A ocorrência de IPTE pode ser um fenômeno de complicação relacionado a stent ou não relacionado ou trombo novo ou piorado de trombose de stent in-traprocedural (IPST) relacionado ao stent ou fechamento abrupto devi-do à trombose. O fechamento abrupto devido a causas não trombóti- cas, incluindo dessecação maior, perfuração ou outras etiologias, não serão considerados IPST. Se uma causa não trombótica de fechamento de stent abrupto não puder ser determinada definitivamente, a causa será considerada IPST. IPST pode se apresentar tanto como fe-chamento de stent trombótico agudo após um stent ser implantado em um paciente com um vaso evidente previamente quanto formação de novo trombo dentro de ou adjacente a um stent em um vaso no qual o trombo tanto não estava presente quanto tinha diminuído ou sido re-solvido antes do stent ser implantado. 3 Sintomas isquêmicos: angina ou sintomas equivalentes que precisavam ser tratados medicamente ou com duração > 20 min. Os sintomas isquêmicos conforme determinados pelo médico de tratamento incluem, mas não se limitam a fraqueza, deficiência respiratória, respiração ofegante, cansaço, fatiga, transpiração, náusea/vomito, dor abdominal, dor nas costas, dor na mandíbula, palpitações, batimento cardíaco acelerado, uso de fármaco para dor no peito (nitroclicerina, morfina, bloqueador beta, etc.). 4 ECG altera: elevação de segmento de ST/ depressão > 0,1 mV (>lmm) em pelo menos 2 guias contínuas; LBBB novo; nova onda Q (maior que 0,03 segundos). Coleta de ECG após PCI: dentro de 1 hora após PCI; pré-descarga.

[00145] O desfecho de segurança primária foi sangramento severo não relacionado a enxerto de desvio de artéria coronária, de acordo com o critério de Uso Global de Estratégias para Artérias Coronárias Ocluídas Abertas (GUSTO), em 48 horas. Diversas outras definições de sangramento também foram aplicadas.

[00146] Com base em estudos anteriores, foi presumido que a taxa do desfecho de compósito primário seria de 5,1% no grupo de clopido- grel e 3,9% no grupo de cangrelor, representando uma redução de 24,5% na razão de probabilidade com cangrelor. Foi previsto que aproximadamente 10.900 pacientes precisariam ser inscritos para o estudo para ter poder de 85% para detectar essa redução. Um nível alga geral de dois lados de 0,05 foi usado para todas as análises. Esse estudo tinha um projeto adaptativo com cálculo de poder condicional e potencial para reestimação do tamanho de amostra, se necessário, após a análise temporária que foi programada para ser realizada após 70% dos pacientes estarem inscritos.

[00147] Os números e porcentagens de pacientes dentro de cada população de análise (intenção de tratamento modificada, intenção de tratamento e segurança) foram resumidos de acordo com o grupo de tratamento. A análise de eficácia primária da taxa do desfecho de compósito de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, IDR ou trombose de stent (com todos os eventos adjudicados pelo comitê de eventos clínicos) nas 48 horas após a randomização ser conduzida na população com intenção de tratar modificada. A análise de segurança primária foi conduzida na população de segurança, que compreendeu todos os pacientes que foram submetidos à randomização e receberam pelo menos uma dose do fármaco de estudo; pacientes foram classificados de acordo com o tratamento atual recebido. Todos os cálculos e análises estatísticas foram realizados com o uso de software SAS, versão 9.2.

[00148] Dentre os 11.145 pacientes que foram submetidos à ran- domização, 203 não foram submetidos a PCI ou não receberam um fármaco de estudo; portanto, a população com intenção de tratar modi- ficada compreendeu 10.942 pacientes (Figura 8). As características de linha de base foram bem balanceadas entre os dois grupos. As carac-terísticas dos pacientes e do procedimento são mostradas nas Tabelas 13 e 14. TABELA 13: Características de linha de base dos pacientes e caracte-rísticas do procedimento na população com intenção de tratar modifi-cada, de acordo com o grupo de tratamento.*

* Denominadores excluíram pacientes nos quais a situação foi relatada como não conhecida pelo centro de estudo. Não houveram diferenças significativas entre os dois grupos, exceto por um histórico de enxerto de desvio de artéria coronária (CABG) (P = 0,01), antes do infarto do miocárdio (P = 0,04), e doença da artéria periférica (P = 0,02). NSTE- ACS denota síndrome coronária aguda de elevação de segmento sem ST, PCI intervenção coronária percutânea, PTCA angioplastia coronária percutânea transluminescente, STEMI infarto no miocárdio de elevação de segmento com ST e TIA ataque isquêmico transitório. t Raça foi autorrelatada. Φ Situação de biomarcador cardíaco foi considerada anormal se pelo menos uma dentre a troponina I de linha de base ou níveis de T, obti-das dentro de 72 horas antes da randomização ou após a randomiza- ção, mas antes da iniciação do fármaco de estudo, foi maior que o limi-te superior da taxa normal, conforme determinado pelo laboratório local. Se o nível de tronponina de linha de base não estiver disponível, a fração MB de linha de base de creatina-quinase foi usada. TABELA 14: Características procedimentais de linha de base adicionais para a população com intenção de tratar modificada, de acordo com o grupo de tratamento.*

*Denominadores excluem pacientes cuja a situação foi relatada como desconhecida pelo sítio. Não houveram diferenças significativas entre os dois grupos, exceto pelo tipo de diabetes (p<0,05). CAD denota do-ença da artéria coronária; IDDM denota diabetes mellitus dependente de insulina e MITT denota intensão de tratar modificada.

[00149] Os resultados das análises de desfechos de eficácia e se-gurança em 48 horas após a randomização são fornecidos nas Tabe- las 15, 16 e 17.

[00150] A taxa do desfecho de eficácia de compósito primário de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, IDR ou trombose de stent em 48 horas foi significativamente menor no grupo de cangrelor que no grupo de clopidogrel (4,7% versus. 5,9%>; razão de probabilidade, 0,78; 95% de intervalo de confiança [CI], 0,66 para 0,93; P = 0,005), com base na análise de regressão de lógica pré-especificada, que foi ajustada para a situação de linha de base (normal versus anormal) e dose de carga de clopidogrel (600 mg versus 300 mg) (Tabela 15). O resultado da análise bruta foi similar (razão de probabilidade, 0,79; 95% de CI, 0,67 para 0.93; P = 0,006). A Figura 9A mostra o Kaplan-Meier estima as distribuições de tempo para evento para o desfecho primário. O número necessário para tratar com cangrelor para prevenir um evento de desfecho primário é 84 (95% de CI, 49 a 285).

[00151] A taxa do desfecho de trombose de stent de eficácia de chave secundária em 48 horas também foi menor no grupo de cangre- lor que no grupo de clopidogrel (0,8%> versus 1,4%; razão de probabilidade, 0,62; 95% de CI, 0,43 para 0,90; P = 0,01) (Tabela 15). A Figura 9B mostra o Kaplan-Meier que estima as distribuições de tempo para evento para o desfecho secundário de chave.

[00152] A taxa do desfecho de segurança primária, sangramento severo definido por GUSTO, foi de 0,16% no grupo de cangrelor quando comparado ao 0,11% no grupo de clopidogrel (razão de probabilidade, 1,50; 95% de CI, 0,53 para 4,22; P = 0,44) (Tabela 15). Os eventos de sangramento de acordo com diversas outras definições de san- gramento também foram examinados (Tabela 17). Em uma análises post-hoc, o desfecho de eficácia primária e o desfecho de segurança primária foram combinados para fornecer um desfecho de compósito da taxa líquida de eventos clínicos adversos, que foi de 4,8% no grupo de cangrelor quando comparado ao 6,0% no grupo de clopidogrel (ra-zão de probabilidade, 0,80; 95% de CI, 0,68 para 0,94; P = 0,008) (Ta-bela 15). TABELA 15: Desfechos de eficácia e segurança em 48 horas após a randomização.*

*GUSTO denota Uso G obal de Estratégias para Artérias Coronárias Ocluídas Abertas e TIMI denota Trombólise em Infarto do Miocárdio. t'A análise de regressão de lógica pré-especificada foi ajustada para a situação de linha de base (normal versus anormal) e dose de carga de clopidogrel (600 mg versus 300 mg). Φ Os desfechos de segurança primária e eficácia primária foram com-binados para fornecer um desfecho de compósito de eventos clínicos adversos líquidos na população com intenção de tratar modificada. TABELA 16: Os desfechos de eficácia adicionais em 48 horas após

TABELA 17: Desfechos de segurança e eficácia adicionais em 48 ho-ras após randomização.*

*MI denota infarto do miocárdio, ST denota trombose de stent e IDR denota revascularização conduzida por isquemia, CV denota cardio-vascular, GUSTO denota Uso Global de Estratégias para Artérias Co-ronárias Ocluídas Abertas, ACUITY denota teste de Cateterismo Agudo e Estratégia de Triagem de Intervenção Urgente e BARC denota Con-sórcio de Pesquisa Acadêmica de Sangramento.

[00153] A taxa de trombose de stent intraprocedural foi menor no grupo de cangrelor que no grupo de clopidogrel (0,6% versus 1,0%; razão de probabilidade, 0,65; 95% de CI, 0,42 para 0,99; P = 0,04). O uso de terapia de resgate com um inibidor de glicoproteína IIb/IIIa foi de 2,3% com cangrelor conforme comparado com 3,5% com clopido- grel (razão de probabilidade, 0,65; 95% de CI, 0,52 para 0,82; PO,001). A taxa de complicações procedimentais foi menor com can- grelor que com clopidogrel (3,4%> versus 4,5%>; razão de probabilidade, 0,74; 95% de CI, 0,61 para 0,90; P = 0,002).

[00154] Nos 30 dias, a taxa do compósito eficácia desfecho perma-neceu significativamente menor no grupo de cangrelor que no grupo de clopidogrel (6,0% versus 7,0%>; razão de probabilidade, 0,85; 95%> de CI, 0,73 para 0,99; P = 0,03); a redução relativa em trombose de stent também persistiu (1,3% versus 1,9%; razão de probabilidade, 0,68; 95% de CI, 0,50 para 0,92; P = 0,01) (Tabela 18). TABELA 18: Resultados de eficácia em 30 dias após a randomização.

t A análise de regressão de lógica pré-especificada foi ajustada para situação de biomarcador de linha de base (normal versus anormal) e dose de carga de clopidogrel (600 mg versus 300 mg).

[00155] A taxa de eventos adversos relacionada ao tratamento foi similar nos grupos de cangrelor e clopidogrel (20,2% e 19,1%, respec-tivamente; P = 0,13); 0,5% desses eventos adversos no grupo de can- grelor e 0,4%> desses no grupo de clopidogrel levou à descontinuação do fármaco de estudo (P = 0,21). Houveram significativamente mais casos de dispneia transitória com cangrelor que com clopidogrel (1,2% versus 0,3%, PO,001) (Tabela 19). TABELA 19: Eventos adversos emergentes de tratamento estatistica-mente significativos em 48 horas após a randomização (população de segurança).

Valores de P não ajustados para múltiplas comparações.

[00156] A redução no desfecho de eficácia primária com cangrelor foi consistente através de múltiplos subgrupos, com nenhuma interação significante com linhas de base variáveis exceto pela situação com respeito a um histórico de doença da artéria periférica. O benefício com cangrelor foi similar entre pacientes que apresentaram STEMI, aqueles que apresentam síndrome coronária aguda de elevação de segmento sem ST e aqueles que apresentaram angina estável. Não havia heterogeneidade de efeito de tratamento entre os pacientes nos Estados Unidos e aqueles em outros países (P = 0,26) (Figura 10).

[00157] De acordo com o protocolo, os pacientes receberam uma dose de carga de clopidogrel ou placebo após sua anatomia coronária ser delineada. A maior parte dos pacientes recebeu a dose de carga antes do PCI ser iniciado (63,4%). O resto dos pacientes recebeu a dose de carga no laboratório de cateterismo antes do PCI ser completado (6,4%), dentro de 1 hora após o PCI ser completado (30,1%) ou mais de 1 hora após o PCI ser completado (0,1%). Não houve diferença significativa no efeito de cangrelor no desfecho primário entre pacientes que receberam a dose de carga imediatamente antes do PCI (razão de probabilidade, 0,80; 95% de CI, 0,64 para 0,98) e aqueles que receberam o mesmo durante ou após o PCI (razão de probabilidade, 0,79; 95% de CI, 0,59 para 1,06) (P = 0,99 para interação). De modo similar, não houve diferença significativa no efeito de cangrelor no desfecho primário entre pacientes que receberam uma dose de carga de clopidogrel de 600 mg (74,4% da população) e aqueles que receberam uma dose de carga de 300 mg (25,6% da população): a razão de probabilidade para o desfecho primário com cangrelor foi 0,77 (95% de CI, 0,63 para 0,94) com a dose de carga de 600 mg e 0,84 (95% de CI, 0,62 para 1,14) com a dose de carga de 300 mg (P = 0,62 para interação). O protocolo exigiu pelo menos 2 horas de influ- são de fármaco de estudo; a duração média de infusão no grupo de cangrelor foi de 129 minutos (intervalo interquartílico, 120 a 146); a duração de infusão foi similar no grupo de clopidogrel (na qual os pacientes receberam um placebo infusão). Uma análise de subgrupo mostrou um efeito de cangrelor similar entre pacientes que receberam a infusão durante 129 minutos ou menos (razão de probabilidade, 0,85; 95% de CI, 0,68 para 1,07) e aqueles que receberam a infusão durante mais de 129 minutos (razão de probabilidade, 0,72; 95% de CI, 0,56 para 0,92) (P = 0,31 para interação) (Figura 10)

[00158] Visto que a taxa do desfecho de segurança primária, san- gramento severo definido por GUSTO, foi muito baixo, sangramento severo de acordo com o Critério de GUSTO foi combinado com san- gramento moderado para fornecer um grande número de eventos para uma análise de interações de subgrupo potenciais. Não houveram in-terações em P<0,05 (Figura 11).

[00159] Conforme comparado com clopidogrel administrado imedia-tamente antes ou após o PCI, bloqueio de receptor de ADP intravenoso com cangrelor significativamente reduziu a taxa de complicações periprocedurais de PCI, incluindo trombose de stent. Uma redução na taxa de infarto do miocárdio periprocedural agudo é responsável pela maior parte do benefício. As probabilidades de um evento isquêmico foram 22% menores com cangrelor que com clopidogrel e esse bene-fício não foi acompanhado por um aumento significante em sangra- mento severo ou na necessidade por transfusões. Além disso, as pro-babilidades de trombose de stent foram 38%> menores com cangrelor que com clopidogrel. O uso de cangrelor resultou em uma redução em complicações isquêmicas através do espectro completo de pacientes submetidos a PCI contemporâneo, com um benefício consistente em subgrupos maiores.

[00160] O Exemplo 1 e o Exemplo 2 sugeriram um benefício clínico de cangrelor, incluindo uma redução significante no desfecho secundário de trombose de stent. No entanto, a taxa do desfecho primário não foi reduzida nos exemplos anteriores, provavelmente devido ao fato de que a definição de infarto do miocárdio periprocedural nesses estudos não permitiu discriminação de reinfração em pacientes que apresentaram PCI logo após a admissão com uma síndrome coronária aguda de marcador positivo. No teste descrito no Exemplo 3, a definição de in- farto do miocárdio periprocedural exigiu avaliação cuidadosa de situa-ção de biomarcador de linha de base do paciente. Além disso, o uso de um laboratório de núcleo angiográfico permitiu determinação objetiva de complicações intraprocedurais. A Tabela 20 lista as diferenças entre as tentativas descritas no Exemplo 1/Exemplo 2 e o teste descrito no Exemplo 3. Exemplos 1 e 2 Exemplo 3 População de paciente • 70% de Troponina (Tn) elevada em linha de base • Manutenção de Clopidogrel (apenas PCI) • PCI exigido com o a seguir: STEMI: segurança apenas (PCI) NSTEM1: Tn elevado Angina instável: alterações de ECG e dor e idade/diabetes Angina estável: limitada (15%) • Considerado 35% Tn elevado em linha de base • P2Y12 inibidor não exposto • PCI exigido (Angina estável, NSTE-ACS, STEMI) Comparador 600 mg de clopidogrel 300 mg ou 600 mg (por padrão de hospital de cuidado) Desfecho Primário: Morte/MI/IDR em 48 horas Primário: Morte/MI/IDR/ST em 48 horas Chave Secundária: ST em 48 horas

EXEMPLO 4: Efeitos Farmacodinâmicos Durante a Transição de Can-grelor para Ticagrelor e de Ticagrelor para Cangrelor

[00161] O objetivo desse estudo foi determinar se os efeitos farma- codinâmicos de cangrelor seriam mantidos se ticagrelor fosse minis-trado durante a infusão de cangrelor e se tratamento anterior com tica- grelor alterou os efeitos farmacodinâmicos de cangrelor. MÉTODOS

[00162] O estudo envolveu 12 pacientes que foram compatíveis com o critério de ter de 18 a 75 anos de idade, ter doença da artéria coronária (CAD) documentada por uma revascularização coronária ou MI anteriores e tomar 81 mg de aspirina diariamente. O critério de ex-clusão incluiu uma síndrome coronária aguda nos últimos 12 meses, tratamento com um agente anticoagulante ou antiplaqueta além de as-pirina, um histórico de uma diatese de sangramento, anemia (hemató- crito <35%), insuficiência renal severa (depuração de creatinina de menos de 30 ml/min) e insuficiência hepática severa ou moderada. Medicações concomitantemente proibidas incluíam inibidores CYP3A potentes e fortes, sinvastatina e lovastatina em doses maiores que 40 mg/dia, omeprazol ou esomeprazol e digoxina. O uso de agentes in-flamatórios não esteróides foi desencorajado durante a participação no estudo, mas não proibido.

[00163] Cada paciente foi administrado como um bolo de 30 μg/kg de cangrelor seguido imediatamente por uma influsão de 2 hora em uma taxa de 4,0 μg/kg/min. Uma dose de carga de ticagrelor (180 mg) foi dada após 0,5 hora ou 1,25 hora (n=6 para cada). Sangue para função farmacodinâmica de estudo de plaquetas foi coletado após 0,5 ou 1,25 hora (que corresponde ao tempo de carga de ticagrelor, n=6 para cada) e, então, a 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 4 e 5,25 horas. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber tanto 6 (n=6) quanto 7 (n=6) doses de ticagrelor para ser tomado a cada 12 horas seguindo a descontinuação da infusão de cangrelor. Em um estudo de 5 dias, cada paciente foi administrado como um bolo de 30 μg/kg de cangrelor seguido imediatamente por uma influsão de 2 hora em uma taxa de 4,0 μg/kg/min. Sangue para avaliação farmacodinâmica foi co-letado após 1 e 2 horas. Eventos adversos foram consultados durante toda a participação no estudo que foi finalizada com uma entrevista por telefone realizada nos dias de estudo 10 a 12.

[00164] A avaliação farmacodinâmica inclui ageometria de transmissão por luz (LTA), ensaio de VerifyNow® P2Y12, índice de fosfo- proteína simulada por vasodilatador (VASP) e ativação de plaqueta medida com o uso de citometria de fluxo. A avaliação de LTA, Veri- fyNow® e ativação de plaqueta com o uso de citometria de fluxo foi realizada em 30 minutos de sangue que é coletado. No caso de cito- metria de fluxo, as amostras foram processadas para fixação e, então, por batelada para análise. Para VASP, amostras de índice foram bateladas e processadas conforme recomendado pelo vendedor em 2 horas de sangue que é coletado. Essa abordagem limitou o tempo de fixação de índice de VASP para análise de fluxo em menos de 1 hora.

[00165] LTA induzido por 5 μm e 20 μm de adenosina difosfato (ADP) foi quantificado ex vivo (isto é, em plasma rico em plaquetas não ajustadas). A plasma insuficiente em plaqueta foi ajustado como 100% de agregação e tanto agregação máxima (pico) quanto terminal (em 300 s) foram medidas com um agregômetro PAP4 (BioData, Horsham, PA). Ensaio de VerifyNow® P2Y12 (Accumetrics Inc, San Diego, California) que mude os efeitos de fármacos no receptor P2Y12 ativando-se plaquetas com prostaglandina El além de ADP foi usado de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante. A reatividade de plaquetas foi expressa em unidades de reação P2Y12 (PRU). A ati-vação de plaquetas foi identificada com o uso de citometria de fluxo conforme anteriormente descrito.17. E para determinar o índice de VASP, um kit comercialmente disponível (Diagnostica Stago, Inc, Par- sippany NJ) foi usado. RESULTADOS

[00166] As características clínicas dos pacientes são mostradas na Tabela 21.

ACEI = inibidor de enzima de conversão de angiotesina; ARB = blo- Schneider DJ. Sobel BE. Streamlining the design of promising clinical trials: in- vitro testing of antithrombotic regimens and multiple agonists of platelet activation. Coron Artery Dis. 2009; 20: páginas 175 a 178. queador receptor de angiotensina; Ca = cálcio; CABG = enxerto de desvio de artéria coronária; MI = infarto do miocárdio; PCI = intervenção coronária percutânea.

[00167] A agregação final (após 5 min) medida por LTA foi extensiva e consistentemente inibida durante a infusão de cangrelor, conforme mostrado na Figura 12, a reatividade de plaquetas residuais foi <4% e a extensão de inibição foi >95% quando cangrelor foi embuído. O tratamento anterior com ticagrelor não altera o efeito inibidor de cangrelor e efeitos farmacodinâmicos consistentes foram evidentes com cada uma das medições secundárias de função de plaqueta, con-forme mostrado na Tabela 22 e na Figura 13. Dia de Estudo 1 Dia de Estudo 5 20 μM de ADP, LTA Referência 0,5/1,25h 1,75 h 2,0h 1,0h 2,0h Todos (n=12) PR IPA 1,71 ± 1,7 98 ± 12 2,21 ± 1,4 97 ± 12 2,3 ± 2,2 97 ± 3 Todos (n=12) 1,51 ± 1,5 98 ± 2 1,31 ± 1,6 98 ± 2 Ticagrelor em 1,25 h (n=6) PR IPA 1,31 ± 2,0 98 ± 3 2 ± 1,8 97 ± 3 1,21 ± 1,9 98 ± 3 Doses de Ticagrelor 6 (n=6) 1,51 ± 1,6 98 ± 2 1,2 ± 1,5 98 ± 1 Ticagrelor em 0,5 h (n=6) PR IPA 2 ± 1,5 97 ± 2 2,3 ± 1,0 97 ± 2 3,5 ± 1,9 95 ± 2 Doses de Ticagrelor 7 (n=6) 1,5 ± 1,5 98 ± 2 1,5 ± 1,9 98 ± 3 5 μM de ADP, LTA Todos (n=12) PR IPA 3,6 ± 1,8 93 ± 3 3,4 ± 2,2 92 ± 5 4,1 ± 2 92 ± 3 Todos (n=12) 2,1 ± 1,7 96 ± 3 2,2 ± 2,2 96 ± 4 Ticagrelor em 1,25 h (n=6) PR IPA 3 ± 1,4 93 ± 2 2,7 ± 1,8 93 ± 6 3,3 ± 1 2 93 ± 3 Doses de Ticagrelor 6 (n=6) 1,5 + 1,6 96 ± 4 1,5 + 1,5 97 ± 3 Ticagrelor em 0,5 h (n=6) PR IPA 4,2 ± 2,1 92 ± 4 4,2 ± 2,4 92 ± 5 4,8 ± 1,9 91 ± 3 Doses de Ticagrelor 7 (n=6) 2,7 ± 1,6 96 ± 3 2,8 ± 2,7 95 ± 5 VerifyNow®

[00168] Um aumento modesto em reatividade de plaqueta foi evidente durante a primeira hora após a descontinuação de cangrelor (consulte Figuras 12 e 13). O aumento não foi significativamente diferente que o ponto de tempo de referência (5,25 horas). Aparentemente, a administração de ticagrelor anteriormente (em 0,5 hora em vez de 1,25 hora) atenuou o aumento em reatividade de plaqueta residual e aumento na extensão de inibição que foi evidente. A reatividade de plaqueta residual vista em 2,5 hora quando ticagrelor foi ministrado a 0,5 hora (16 ± 15%) foi comparável à reatividade de plaqueta residual vista 12 horas após a última dose de ticagrelor medida no dia 5 do es-tudo (12 ± 9%).

[00169] Na população em geral combinada, a reatividade residual foi máxima em 19%, 0,5 hora após o cangrelor ser interrompido e, então, diminuído novamente para <5% no fim do período de observação (5,25 horas). A recuperação de função não é provável de ter implicações clínicas devido ao fato de que o efeito é modesto, transitório e de reatividade de plaqueta muito baixa são mantidos durante todo o perí-odo de transição. A extensão de reatividade de plaqueta durante todo o tempo de transição foi consistente com a presença de inibição de P2Y12 e bem abaixo de limites conhecidos para ser associados a um risco aumentado de eventos trombóticos.

[00170] Para a transição entre ticagrelor e cangrelor no Dia 5, não houve indicação evidente entre os fármacos independentes de se o ticagrelor foi descontinuado 12 ou 24 horas antes da iniciação da infu-são de cangrelor.

[00171] Nenhum evento adverso sério (isquêmico ou sangramento) ocorreu durante o teste. Outros eventos adversos são resumidos na Tabela 24. TABELA 24: Outros Eventos Adversos. Limite de Frequência Acima do qual Outros Eventos Adversos são Re-latados: 0%

[00172] A avaliação farmodinâmica demostrou que a reatividade de plaqueta residual durante a infusão de cangrelor foi limita independente de se ticagrelor foi administrado durante a infusão ou se o ticagrelor foi administrado antes da infusão. A agregação final de plaquetas em resposta a 20 μm de ADP, a reatividade de plaqueta residual foi menor que 5% e a extensão de inibição foi maior que 95% durante o trata-mento de cangrelor.

[00173] Durante a transição de cangrelor para ticagrelor, um aumento modesto, não significante em reatividade de plaquetas foi observado durante a primeira hora após o cangrelor ser interrompido. A administração mais cedo de ticagrelor pareceu atenuar o aumento em reatividade de plaqueta.

[00174] Comparação de resultados obtidos após um intervalo equi- valente aumenta a possibilidade de uma interação modesta. Para pa-cientes nos quais foi administrado ticagrelor em 1,25 hora (que é 0,75 hora antes de cangrelor ser interrompido), a reatividade de plaqueta residual e extensão de inibição vista 1,75 hora após a dose de carga (em 3,0 horas) foi de 4,5 ± 3,4% e 93 ± 7%. Para pacientes nos quais foi administrado ticagrelor em 0,5 hora, resultados 1,75 hora depois (em 2,25 horas) foi de 13 ± 9,3% e 82 ± 13%.

[00175] Concluindo, ticagrelor administrado antes ou durante a infusão de cangrelor não atenuou os efeitos farmacodinâmicos de cangre- lor. Além disso, os efeitos farmacodinâmicos de ticagrelor foram pre-servados quando o ticagrelor foi administrado durante a infusão de cangrelor. Consistente com a ligação reversível de ticagrelor, esse an-tagonista de P2Y12 oral pode ser administrado antes, durante ou após o tratamento com cangrelor. Consistente com seus farmacocinéticos, os efeitos farmacodinâmicos serão maiores quando o ticagrelor for administrado mais cedo.

EXEMPLO 5: Avaliação Farmodinâmica de População de Cangrelor OBJETIVO

[00176] O objetivo dessa avaliação foi para o desenvolvimento um modelo farmodinâmico de população para descrever a relação de efeito de concentração entre exposição de cangrelor e o marcador de agregação de plaqueta, a saber, unidades de reação de P2Y12 (PRU), conforme medido por VerifyNow®, Accumetrics a fim de, dentre outras coisas, determinar quão melhor é a transição da dose de ponte para a dose de PCI e vice-versa. DADOS E CRIAÇÃO DE BASE DE DADOS

[00177] A base de dados criou para essa avaliação incluída um total de observações de 1102 PRU de 220 pontes e pacientes de PCI. Um resumo dos demográficos é fornecido na Tabela 25. Esses pacientes foram, em geral, mais velhos e mais pesados que os voluntários. TABELA 25: Sumário dos Demográficos dos Pacientes Envolvidos no Estudo.

AVALIAÇÕES DE SIMULAÇÃO

[00178] A fim de demostrar os objetivos farmacodinâmicos e mostram quão melhor para a transição de uma dose para a outra dose (isto é, Ponte e PCI), simulação estocástica foi realizada em NONMEM. Um valor de PRU de 208 foi escolhido durante toda a avaliação como o recorte para avaliar a eficácia de doses de variação de cangrelor em tipos de paciente diferentes. Os resultados foram avaliados grafica-mente gerando-se 95% de intervalos de confiabilidade e resumindo-se a porcentagem de pacientes que espera-se alcançar um valor de PRU de 208 ou menos. For cada cenário de simulação, 1.000 pacientes fo-ram simulados com o uso de covariantes delineados da distribuição original de valores covariantes. A precisão de parâmetro não foi levada em consideração para essas simulações.

[00179] Os pacientes do subconjunto de ponte de dados foram amostrados. Em tempos variantes após a iniciação da dose de ponte, o tipo de paciente foi comuta para o tipo de PCI (para refletir a sensibi-lidade reduzida para cangrelor) e a dose foi aumentada para a dose de PCI. A porcentagem de sujeitos que alcançam o resultado de PRU de-sejado de 208 ou menos foi tabulada. Para integralidade, a transição reversa (de PCI para ponte) também foi simulada e resultados tabula-dos.

DESCRIÇÃO DE MODELO FARMODINÂMICO DE PRU

[00180] O modelo farmodinâmico de PRU foi um modelo de inibidor sigmoidal de efeito direto com termos que descrevem a variabilidade de sujeito incluído no parâmetro de efeito de fármaco (Emax) e linha de base. Um erro residual aditivo foi usado. O modelo incorporou uma linha de base que aumenta lentamente em pacientes de ponte (atribuí-vel ao efeito de dosagem anterior com desgaste de clopidogrel) e uma linha de base que diminui lentamente em pacientes de PCI (devido ao estímulo trombótico da utilização de stent/minimização gradual de PCI após o procedimento junto com o início de efeito de outros tratamentos pós procedimento). O modelo também incluiu uma covariante para tipo de paciente em efeito de fármaco e os efeitos de idade e sexo sobre a linha de base. As equações para o modelo farmodinâmico final de PRU são fornecidas abaixo.

[00181] Os parâmetros foram previstos com boa precisão com a exceção do efeito de idade sobre a linha de base. Todas as outras avaliações de diagnóstico e modelo sugeriram que o desempenho de modelo foi aceitável. Os parâmetros do modelo são fornecidos na Ta-bela 26. TABELA 26: Parâmetro previsto para modelo farmodinâmico de PRU de base.

NE - não previsto.

[00182] Diversas covariantes foram identificadas nessa avaliação. Houve um efeito de gênero na linha de base PRU, com mulheres que tem uma linha de base de PRU 16% maior que os homens. A idade também foi revelada como importante no valor de linha de base PRU. O impacto da idade é fornecido na Tabela 27. TABELA 27: Efeito de idade sobre a linha de base PRU.

[00183] Sobre a faixa de idade de 30 a 80 anos, espera-se que a linha de base PRU aumente em 25%>. Houve um impacto maior de tipo de paciente (isto é, paciente de PCI versus paciente de ponte) no efeito de fármaco que é mostrado na Figura 14. Esse impacto é um efeito diminuído em 62% em PCI em relação a ponte e mostra porque a porcentagem de pacientes de PCI simulados que alcançam a resposta limite de 208 é de algum modo menor quando vista nos pacientes de ponte.

RESULTADOS DE SIMULAÇÃO: AVALIAÇÃO DA PROBABILIDADE DE ALCANÇAR O RECORTE DE PRU DESEJADO

[00184] A probabilidade dos pacientes de PCI e de ponte alcançarem o valor de recorte de PRU desejado de 208 é fornecida para a indicação geral na Tabela 28. TABELA 28: Probabilidade de alcançar resultado de PRU desejado por tipo de paciente - revelações em geral.

[00185] Conforme pode ser visto, apesar da dose menor usada para os pacientes de ponte, a probabilidade de alcançar o limite é maior nesses pacientes que nos pacientes de PCI devido ao fato de que os pacientes de PCI têm um estímulo trombótico imediato maior.

[00186] De modo similar, a probabilidade de manter o PRU abaixo do limite após a extratificação de pacientes por peso sobre a faixa de pesos na base de dados não mostrou tendências em geral (Tabela 29), sugerindo que a concentração de fármaco é suficiente para fornecer aproximadamente 80% em ou abaixo do limite para pacientes de PCI e sobre 90% em ou abaixo de PRU de limite para pacientes de ponte com a dose sugerida. TABELA 29: Probabilidade de alcançar resultado de PRU desejado pe-lo tipo de paciente e peso.

[00187] Não houve tendência marcada na probabilidade de pacientes que alcançam o limite com idade (Tabela 30). TABELA 30: Probabilidade de alcançar resultado de PRU desejado pe lo tipo de paciente e idade.

[00188] Não houve tendência marcada na probabilidade de pacientes que alcançam o limite com gênero (Tabela 31). TABELA 31: Probabilidade de alcançar resultado de PRU desejado pe-lo tipo de paciente e sexo.

[00189] Esses resultados sustentam a seleção de uma dose maior para pacientes de PCI que para pacientes de Ponte e sugerem que não deve haver necessidade de ajustar a dose para idade ou gênero. RESULTADOS DE SIMULAÇÃO: TRANSIÇÃO DE PONTE PARA PCI

[00190] Os resultados da transição simulada da configuração de ponte (0,75 μg/kg/min) para a configuração de PCI (4 μg/kg/min) com e sem a administração de uma dose de carga de bolo IV para PCI (30 μg/kg) são fornecidos para um paciente masculino de referência na Figura 15 e na Figura 16, respectivamente. Conforme visto com a avaliação de probabilidade de alcançar a resposta de PRU de limite, a probabilidade é em geral, menor para o paciente de PCI que para o de ponte em todas as configurações. Os mesmos cenários foram simulados em uma paciente fêmea de referência com e sem a dose de bolo IV (Figura 17 e Figura 18, respectivamente). O benefício de adicionar uma dose de bolo quando transita de ponte para PCI é limitado de algum modo, mas a probabilidade de manter o valor de PRU abaixo de 208 é maior com a dose de carga recomendada que sem tal dose de bolo IV antes de PCI.

RESULTADOS DE SIMULAÇÃO: TRANSIÇÃO DE PCI PARA PONTE

[00191] Os resultados das simulações estocásticas da configuração de PCI (bolo de 30 μg/kg com 4 μg/kg/min) para a configuração de ponte (0,75 μg/kg/min) são fornecidos para o mesmo paciente masculino e feminino virtual na Figura 19 e na Figura 20, respectivamente. Nessas simulações, os pacientes receberam a dose de PCI recomendada durante 2 horas, então, foram transferidos diretamente para a dose de ponte recomendada durante 8 horas. Amostras de PRU foram tomadas por hora. No entanto, devido ao fato desses pacientes virtuais sem simulados para refletir um paciente de PCI (e que, portanto, não teriam uma dose alta de cangrelor antes de PCI), o efeito de desgaste visto com o estudo de ponte foi desativado. No entanto, a habilidade de um sujeito responder a cangrelor foi alterada uma vez que a dosagem de ponte foi iniciada.

[00192] Embora essas Figuras sugiram uma diferença substancial entre homens e mulheres, a probabilidade determinada de alcançar um PRU abaixo do limite de 208 foi similar. Desse modo, essas Figuras refletem a variabilidade inerente do ensaio de PRU mais que qualquer diferença em resposta inerente ao tratamento.

[00193] Os resultados das simulações estocáticas sugerem que quando transfere da configuração de ponte para a configuração de PCI, ou vice-versa, não há necessidade de modificar a dosagem de cangrelor (por exemplo, titulação de dose) a qual é usada em rotina para essas indicações. Os pacientes de PCI que são transferidos para cirurgia podem ser comutados de cangrelor de 4 μg/kg/min diretamente para cangrelor de 0,75 μg/kg/min. Os pacientes cirúrgicos que são transferidos para PCI podem ser comutados diretamente de cangrelor de 0,75 μg/kg/min para cangrelor de 4 μg/kg/min, tanto com quanto sem a dose de cangrelor de bolo de 30 μg/kg.

[00194] Desse modo, mediante a descrição em detalhe nas modali-dades da presente invenção, deve ser entendido que a invenção defi-nida pelos parágrafos acima não deve ser limitada a detalhes particu-lares apresentados na descrição acima como muitas variações eviden-tes da mesma são possíveis sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção.

Claims (10)

1. Uso de cangrelor, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso na manuten-ção da inibição P2Y12 em um paciente sendo tratado com um inibidor P2Y12 oral em necessidade de uma intervenção coronária percutânea (PCI), em que a inibição de P2Y12 é mantida por (a) interromper o trata-mento com o inibidor P2Y12 oral; (b) administrar intravenosamente a composição como um bolo intravenoso de 30 μg/kg de cangrelor; (c) administrar a composição intravenosamente como uma infusão contí-nua de cangrelor a 4 μg/kg/minuto; e (d) continuar a administração da infusão contínua para o mais longo dentre (i) pelo menos duas horas ou (II) a duração da PCI.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 200 μg/mL de cangrelor.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende adicio-nalmente injeção de cloreto de sódio de 0,9% ou 5% de injeção de dextrose.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a terapia de P2Y12 oral é selecionada dentre o grupo que consiste em clopidogrel, prasugrel e ticagrelor.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infusão contínua é administração imediatamente após a infusão do bolo.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infusão de bolo é administrado em menos do que um minuto.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infusão contínua é continuada durante uma duração total de até cerca de 4 horas.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um segundo inibidor P2Y12 oral é administrado após a inter-rupção da infusão contínua.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o segundo inibidor P2Y12 oral é selecionado dentre o grupo que consiste em clopidogrel, prasugrel e ticagrelor.

10. Composição, caracterizada pelo fato de que é para o uso na manutenção da inibição P2Y12 em um paciente sendo tratado com um inibidor P2Y12 oral, que apresenta necessidade de uma uma intervenção coronária percutânea (PCI), sendo que a dita inibição P2Y12 é mantida por (a) interromper o tratamento com o inibidor P2Y12 oral; (b) administrar intravenosamente a composição como um bolo intravenoso de 30 μg/kg de cangrelor; (c) administrar a composição intravenosamente como uma infusão contínua de cangrelor a 4 μg/kg/minuto; e (d) continuar a administração da infusão contínua para o mais longo dentre (i) pelo menos duas horas ou (II) a duração da PCI.

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