ES2863749T3 - Agonistas de adrenoreceptores beta-3 para el tratamiento de hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con el uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar.
Description
DESCRIPCIÓN
Agonistas de adrenoreceptores beta-3 para el tratamiento de hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda
Campo de la invención
La presente invención se engloba dentro del campo de la medicina, más particularmente, se refiere al tratamiento de la hipertensión pulmonar debido a cardiopatía izquierda.
Antecedentes de la invención
La hipertensión pulmonar (HP), definida como el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) media por encima de los valores normales, engloba una serie de enfermedades caracterizadas por el incremento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) y el deterioro progresivo de la función del ventrículo derecho (VD) (McLaughlin 2009). En este sentido, la mayoría de los estudios se refieren a HP para valores de PAP media por encima de 25 mmHg, considerando que en humanos una PAP media típica es aproximadamente de 12 a 15 mmHg.
Existen múltiples causas de HP, que han sido clasificadas en 5 grupos: hipertensión arterial pulmonar (HAP); HP debida a cardiopatía izquierda; HP debida a neumopatía; HP tromboembólica crónica; e HP de origen desconocido o multifactorial. A diferencia del resto de los grupos, la HP debida a cardiopatía izquierda es de origen post-capilar, caracterizada por el aumento de la presión capilar pulmonar.
La incidencia de HP en la población es alta y se asocia a una morbilidad y mortalidad elevadas. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con disfunción ventricular izquierda (sistólica o diastólica aislada) presentan HP.
Actualmente hay una escasez de tratamientos para la HP. Los avances en el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas se han centrado en la HP idiopática, el subgrupo menos frecuente (prevalencia de 6 casos por millón de habitantes). En este subgrupo el tratamiento de primera línea lo constituyen los calcio-antagonistas, que son sólo eficaces en el 1% de los casos a largo plazo. Otros tratamientos que usan vasodilatadores como las prostaglandinas (Barst 1996), los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (Galié 2005) o los antagonistas del receptor de la endotelina (Channick 2001) aportan beneficio en un porcentaje mayor de pacientes pero su efecto clínico y hemodinámico es pequeño (reducción de la PAP media de 2-10%). Además, estos tratamientos no han demostrado eficacia de forma consistente en la hipertensión pulmonar debida a patología cardiaca izquierda (la más frecuente) ni, en general, en el resto de grupos de hipertensión pulmonar.
Los receptores p3-adrenérgicos han sido estudiados de manera escasa en el campo de las enfermedades cardiovasculares. La estimulación de estos receptores se asocia a la producción de óxido nítrico y relajación del tono vascular. En un estudio con muestras de pulmón de rata, la estimulación de los receptores p3 adrenérgicos produjo relajación dosis-dependiente (Dumas 1998). En un estudio funcional de anillos de arteria pulmonar extraída de perros se observó aumento de la relajación con la estimulación selectiva de los receptores p1, p2 y p3 adrenérgicos (Tagaya 1999). Sin embargo, en otro estudio en el que se extrajeron arterias pulmonares de ratones control y con HP por hipoxia, no se observó aumento de relajación con la estimulación selectiva de los receptores p3 (Leblais, 2008).
Referencias bibliográficas:
- McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, Mathier MA, McGoon MD, Park MH, Rosenson RS, Rubin LJ, Tapson VF, Varga J, Harrington RA, Anderson JL, Bates ER, Bridges CR, Eisenberg MJ, Ferrari VA, Grines CL, Hlatky MA, Jacobs AK, Kaul S, Lichtenberg RC, Moliterno DJ, Mukherjee D, Pohost GM, Schofield RS, Shubrooks SJ, Stein JH, Tracy CM, Weitz HH, Wesley DJ. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009;119:2250-2294.
- Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996 Feb 1;334(5):296-302. PubMed PMID: 8532025.
- Nazzareno Galié, M.D., Hossein A. Ghofrani, M.D., Adam Torbicki, M.D.,Robyn J. Barst, M.D., Lewis J. Rubin, M.D., David Badesch, M.D., Thomas Fleming, Ph.D., Tamiza Parpia, Ph.D., Gary Burgess, M.D., Angelo Branzi, M.D., Friedrich Grimminger, M.D., Marcin Kurzyna, M.D., and Gérald Simonneau, M.D., for the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148-57.
- Richard N Channick, Gérald Simonneau, Olivier Sitbon, Ivan M Robbins, Adaani Frost, Víctor F Tapson, David B Badesch, Sébastien Roux, Maurizio Rainisio, Frédéric Bodin, Lewis J Rubin. Effects of the dual endothelinreceptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebocontrolled study. Lancet 2001; 358: 1119-23.
- Dumas M, Dumas J-P, Bardou M, Rochette L, Advenier C, Giudicelli J-F (1998) Influence of p-adrenoceptor agonists on the pulmonary circulation. Effects of a p3-adrenoceptor antagonist, SR 59230A. Eur J Pharmacol 348:223-228.
- Tagaya E, Tamaoki J, Takemura H, Isono K, Nagai A (1999) Atypical adrenoceptor-mediated relaxation of canine pulmonary artery through a cyclic adenosine monophosphate-dependent pathway. Lung 177:321-332. - Leblais V, Estelle D, Fresquet F, Bégueret H, Bellance N, Banquet S, Alliéres C, Leroux L, Desgranges C, Gadeau A, Muller B (2008) p-adrenergic relaxation in pulmonary arteries: preservation of the endothelial nitric oxide-dependent P2 component in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 77: 202-210.
Sin embargo, el problema del tratamiento de la hipertensión pulmonar está todavía lejos de ser resuelto satisfactoriamente y por tanto sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de dicha enfermedad.
Marco Guazzi: “Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease”, 21 de agosto de 2012, divulga PDEI (inhibidores de la 5-fosfodiesterasa) para el tratamiento de hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda.
Breve descripción de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Los autores de la presente invención han encontrado satisfactoriamente que la estimulación selectiva de receptores beta-3 adrenérgicos tal como se define en la reivindicación 1 tiene un efecto beneficioso en la hipertensión pulmonar (HP) debida a cardiopatía izquierda. Así, se ha observado que la administración de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en modelos de HP crónica y HP aguda provoca una respuesta favorable frente a dicha enfermedad: reducción de presión pulmonar, incremento de la saturación de oxígeno, reducción de las resistencias vasculares pulmonares, etc. Asimismo, en comparación con otros vasodilatadores comúnmente empleados en esta enfermedad, los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos no producen cambios significativos de la presión arterial sistémica o de la frecuencia cardiaca, minimizándose consecuentemente los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica.
Por tanto, en un aspecto la invención se refiere a un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos tal como se define en la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de la HP debido a cardiopatía izquierda.
En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos tal como se define en la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la HP debida a cardiopatía izquierda. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y/o la prevención de la HP debida a cardiopatía izquierda, que comprende administrar al paciente que necesita de un tratamiento o prevención de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos tal como se define en la reivindicación 1.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos, también se definen adicionalmente más adelante en la descripción detallada y en las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
Las figuras y dibujos que no se refieren al modelo de HP post-capilar se consideran figuras y dibujos de referencia. La figura 1 muestra los cambios previos y posteriores al tratamiento de 10 minutos (placebo representado por una línea continua y BRL37344 por una línea discontinua) en la PAP media (A), el gasto cardiaco (B) y RVP (C) en 10 animales con HP aguda.
La figura 2 muestra el efecto de la administración de BRL 37344 sobre la PAP media, RVP, gasto cardiaco y saturación arterial de oxígeno (media±error típico) en HP crónica post-capilar.
La figura 3 muestra el efecto de la administración de BRL 37344 sobre la PAP media y saturación arterial de oxígeno (media±error típico) en HP crónica pre-capilar.
La figura 4 muestra los cambios 14 días después del inicio del tratamiento con respecto al estado inicial (placebo representado por una línea continua y BRL37344 por una línea discontinua) de RVP en 8 animales con HP crónica post-capilar.
La figura 5 muestra los cambios 14 días después del inicio del tratamiento con respecto al estado inicial (placebo representado por una línea continua y mirabegrón por una línea discontinua) de RVP en 8 animales con HP crónica post-capilar.
La figura 6 muestra la inmunofluorescencia de los receptores p3 en una arteria pulmonar humana.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han encontrado que un grupo bien conocido de compuestos biológicamente activos, a saber los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos de la reivindicación 1, son útiles para la preparación de medicamentos dirigidos al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar (HP) debida a cardiopatía izquierda en mamíferos, incluyendo humanos.
Para proporcionar una descripción más concisa, no se cualifican algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento con el término “aproximadamente”. Se entiende que, ya se use el término “aproximadamente” de manera explícita o no, cualquier cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se deduciría razonablemente basándose en los conocimientos habituales de la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Por simplicidad, “agonista selectivo p3”, “agonista selectivo beta-3” o expresiones similares son empleadas en el presente documento para referirse a un “agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos”.
En general, un agonista es una molécula que se une al receptor y tiene un efecto intrínseco y, por tanto, aumenta la actividad basal de un receptor cuando entra en contacto con el receptor. En la presente invención, por agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos se entiende un compuesto que exhibe agonismo preferencial hacia el receptor beta-3 en comparación con los receptores beta-1 y beta-2. Así, los agonistas selectivos beta-3 se comportan como agonistas del receptor beta-3 a menores concentraciones que para los receptores beta-1 y beta-2. También un agonista selectivo beta-3 incluye compuestos que se comportan como agonistas del receptor beta-3 y como antagonistas del receptor beta-1 y beta-2.
Preferentemente, la selectividad de los compuestos útiles en la presente invención hacia el receptor beta-3 es claramente superior en comparación con los receptores beta-1 y beta-2. En una realización preferida, los agonistas selectivos p3 según la presente invención muestran una selectividad hacia el receptor beta-3 aproximadamente >10 veces superior, más preferentemente aproximadamente >100 veces superior, y todavía más preferentemente aproximadamente >1000 veces superior, con respecto a los otros receptores beta adrenérgicos. Aún más preferentemente para el propósito de la invención, los agonistas selectivos p3 muestran una selectividad hacia el receptor beta-3 “infinitamente” superior (aproximadamente >10000 veces) con respecto a los otros receptores beta adrenérgicos. En realizaciones preferidas particulares, el agonista selectivo p3 muestra valores en constante de inhibición y/o concentración efectiva media para los receptores p3, p1 y p2 respectivamente de aproximadamente Ki 287/1750/1120 nM y/o CE50 18/>10000/>10000 nM. La capacidad para ejercer agonismo selectivo beta-3 de un determinado compuesto se puede evaluar fácilmente mediante técnicas convencionales. Referencias bibliográficas generales relacionadas con ensayos de unión de ligandos a receptor incluyen por ejemplo: Masood N. Khan, John W. Findlay (2010). Ligand-Binding Assays: Development, Validation, and Implementation in the Drug Development Arena: John Wiley & Sons; Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008: Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center, disponible en: http://ncgcweb.nhgri.nih.gov/guidance/manual_toc.html.
Los ejemplos representativos de agonistas selectivos beta-3 útiles en la presente invención incluyen:
- BRL 37344
- CL 316243
- FR-149175
- GW427353 (solabegrón)
- YM178 (mirabegrón)
- SR 58611A (amibegrón)
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos útiles en la presente invención pueden estar por ejemplo en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable o en forma de un solvato.
El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones iónicas. La definición incluye, en particular, sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como equivalente a “sales farmacológicamente aceptables” o “sales farmacéuticamente aceptables”.
La expresión “sal fisiológicamente aceptable” o “sal farmacéuticamente aceptable” se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como una sal (tal como se definió anteriormente) formada o bien con un ácido que se tolera fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o bien con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromohidrato, monobromohidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto se une mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato.
Los agonistas selectivos beta-3 en el contexto de la invención están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y que no incluyen ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del agonista selectivo beta-3.
Tal como se observó anteriormente, la expresión “solvatos o sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, solvato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un agonista selectivo beta-3. Pueden prepararse solvatos y sales mediante métodos conocidos en la técnica.
En una realización particular de la invención, el agonista selectivo beta-3 se selecciona entre un compuesto derivado de feniletanolamina (2-amino-1-feniletanol).
Más particularmente, el agonista selectivo beta-3 se selecciona entre un compuesto derivado de feniletanolamina, con la siguiente fórmula general:
en la que R1 y R2 pueden representar diversos significados, tal como se detalla a continuación.
En una realización más particular, R1 se selecciona de hidrógeno y halógeno (F, Cl, Br o I); el halógeno es preferentemente cloro. R1 puede estar en cualquier posición (orto, meta o para); en una realización preferida, R1 está en la posición meta.
En otra realización más particular, R2 es un aralquilo, pudiendo estar sustituido en la parte arilo y/o en la parte alquilo, o un radical seleccionado de:
Radicales R2 particulares se indican a continuación;
En una realización preferida, Ri representa cloro en la posición meta y R2 es un radical 1 -metil-2-feniletilo opcionalmente sustituido con fenilo.
En otra realización preferida, R1 representa hidrógeno y R2 es un radical 2-feniletilo opcionalmente sustituido con fenilo.
En una realización preferida, el agonista utilizado en la presente invención es el compuesto identificado como BRL37344 (ácido [4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]fenoxi]acético), que se describe en los documentos EP 023 385 y en Drugs of the Future, Vol. 16, 797-800 (1991) y que presenta la siguiente fórmula molecular:
El compuesto BRL 37344 es un agonista potente y selectivo de los receptores beta-3 adrenérgicos (los valores de Ki son 287, 1750 y 1120 nM para los receptores p3, p1 y p2 respectivamente) que se puede adquirir comercialmente en forma de sal sódica (número CAS 127299-93-8):
En otra realización de la invención se prefiere el compuesto conocido como CL316243, que se describe en los documentos EP 0455006 y J. Med. Chem., Vol. 35, 3081-3084 (1992) y que presenta la siguiente fórmula molecular:
El compuesto CL 316243 es un agonista potente y selectivo de los receptores beta-3 adrenérgicos (CE5o = 3 nM; selectividad 10000 órdenes de magnitud superior sobre p1 y p2) que se puede adquirir comercialmente en forma de sal disódica (151126-84-0):
En otra realización preferida, el agonista usado en la presente invención es YM178 (mirabegrón) o una sal del mismo. El mirabegrón es un compuesto comercializado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y tiene la siguiente fórmula molecular:
En otra realización preferida, el agonista usado en la presente invención es GW427353 (solabegrón) o una sal del mismo, tal como su clorhidrato. El solabegrón tiene la siguiente fórmula molecular:
En otra realización preferida, el agonista usado en la presente invención es SR 58611A (amibegrón) o una sal del mismo. El amibegrón es un antidepresivo que tiene la siguiente fórmula molecular:
Otros documentos en los que se describe el compuesto BRL 37344 y más compuestos que presentan agonismo hacia el receptor beta-3 adrenérgico son: US20040242485A1, US4873240, US4880834, US5002946, US5087626, US5236951, US5578638, US6172099, US6187809.
Compuestos adicionales conocidos que presentan actividad agonista selectiva para los receptores beta-3 adrenérgicos se describen por ejemplo en los documentos de patente: US4396627, US4478849, US4999377, US5153210, WO98/32753, WO97/46556, WO97/37646, WO97/15549, WO97/25311, WO96/16938, WO95/29159, WO02/06276, EP427480, EP659737, EP801060, EP714883, EP764632, EP764640, EP827746, US5561142, US5705515, US5436257, US5578620 y US6537994.
El experto en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto es útil para el propósito de la invención. Así, tal como se indicó anteriormente, hay métodos convencionales adecuados para valorar si un compuesto es un buen agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos. Además, tanto la determinación de la actividad agonista beta-3 como de la selectividad por el receptor beta-3 sobre los receptores beta1/beta2 se puede evaluar siguiendo ensayos funcionales específicos previamente establecidos, como los descritos en las patentes y solicitudes citadas, en particular, WO98/32753, WO97/46556, EP764632, EP764640 y EP827746.
Tal como se ha indicado anteriormente, los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos están disponibles comercialmente y/o se pueden preparan por métodos conocidos, como por ejemplo los descritos en las patentes y solicitudes citadas.
Composiciones farmacéuticas
Los inventores han demostrado en diferentes escenarios que la administración de agonistas selectivos beta-3 permite reducir significativamente la presión arterial pulmonar así como las resistencias vasculares pulmonares, incrementando a su vez la saturación de oxígeno. Como ventaja adicional, no se observan cambios significativos en el gasto cardiaco o en la presión arterial sistémica, lo que significa que los posibles efectos secundarios perjudiciales
sobre la circulación sistémica son muy bajos, en comparación a otros vasodilatadores empleados para el tratamiento de hipertensión pulmonar.
Por tanto, la presente invención propone el uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos tal como se define en la reivindicación 1 como agente terapéutico de amplio espectro frente a la hipertensión pulmonar (HP) debida a cardiopatía izquierda. Así, los resultados obtenidos evidencian la enorme utilidad de los agonistas selectivos beta-3 en el tratamiento y/o la prevención de HP debida a cardiopatía izquierda.
También se divulga el uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP aguda. También se divulga el uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP crónica. También se divulga el uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos bajo un escenario de tromboembolismo pulmonar agudo.
Con esta invención se proporcionan medicamentos o composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento y/o la prevención de HP debida a cardiopatía izquierda que comprenden un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
El término “excipiente” se refiere a componentes de un compuesto farmacológico distintos del principio activo (definición obtenida de la Agencia Europea del Medicamento - AEM). Incluyen preferiblemente un “portador, adyuvante y/o vehículo”. Los portadores son formas en las que se incorporan sustancias para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos. Se usan portadores de fármacos en sistemas de administración de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongar las acciones del fármaco in vivo, disminuir el metabolismo del fármaco y reducir la toxicidad del fármaco. También se usan portadores en diseños para aumentar la eficacia de la administración del fármaco a los sitios diana de acciones farmacológicas (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de productos farmacológicos que afecta a la acción del principio activo de una manera previsible. Vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usada como medio para proporcionar volumen para la administración de medicamentos (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Tales portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen portadores farmacéuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. La selección de estos excipientes y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la respectiva especie u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente desde 1 hasta 1500, más preferiblemente desde 1 hasta 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias dosis al día.
Las formulaciones se pueden preparar según métodos convencionales tales como los que se describen en las Farmacopeas Española, Europea o de Estados Unidos de América, o en textos de referencia similares, por ejemplo “Tratado de Farmacia Galénica”, de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen en general la erradicación, eliminación, inversión, alivio, modificación o control de Hp debida a cardiopatía izquierda en un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “prevención”, “que previene”, “preventivo”, “prevenir” y profilaxis se refieren a la capacidad de una sustancia dada para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de HP debida a cardiopatía izquierda en un sujeto.
El término “sujeto” o “paciente” en el contexto de la invención incluye a cualquier animal, en particular, animales vertebrados, preferentemente mamíferos, tales como ratones, ratas, caballos, cerdos, conejos, gatos, ovejas, perros, vacas, seres humanos, etc. En una realización preferida, el mamífero es un cerdo o un ser humano. En otra realización aún más preferida, el mamífero es el ser humano.
La invención se describe a continuación mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos
Métodos
Los ejemplos que no lidian con el modelo de HP post-capilar se consideran que son ejemplos de referencia.
Generación de los modelos experimentales
HP aguda:
En 10 cerdos sanos de 2 meses de edad (aproximadamente 30 kg de peso) anestesiados, intubados y ventilados con FiO2 al 40%, mientras se monitorizaba continuamente la presión arterial, la frecuencia cardiaca (FC), la saturación de oxígeno, así como la PAP y mediciones repetidas del gasto cardiaco (GC) mediante termodilución usando un catéter de Swan-Ganz, se generó HP aguda mediante embolización pulmonar con una suspensión de microesferas (Sephadex G50 coarse; Pharmacia Biotech; Freiburg, Alemania) por vía de la vena femoral. Se administró la dosis necesaria para provocar un aumento de la PAP media > 40 mmHg para permanecer estable durante 10 minutos. En ese momento, los animales se aleatorizaron para recibir agonista p3 específico BRL37344 (5 |ig/kg) o solución salina fisiológica (vehículo).
HP crónica:
Con el objeto de reproducir un espectro amplio de la HP en la población general, se desarrollaron 2 modelos experimentales de HP crónica: un modelo pre-capilar, que representaría a los grupos clínicos 1, 3, 4 y 5; y un modelo post-capilar, que caracterizaría al grupo clínico 2 (Clasificación revisada de la OMS).
Modelo de HP pre-capilar
El modelo de HP pre-capilar se generó mediante embolización arterial pulmonar con microesferas sintéticas de 300 micómetros de diámetro (Sephadex G50 coarse; Pharmacia Biotech; Freiburg, Alemania), una variante de un modelo previamente descrito (Bernd W. Bottiger, MD; Johann Motsch, MD; Joachim Dorsam, MD; UlfMieck, MD; Andre Gries, MD, forg Weimann, MD; and Eike Martin, MD. Inhaled Nitric Oxide Selectively Decreases Pulmonary Artery Pressure and Pulmonary Vascular Resistance Following Acute Massive Pulmonary Microembolism in Piglets. CHEST1996; 110:1041-47).
El protocolo se inició en cerdos raza Large-White, especie Sus scrofa, de 3 meses de vida (aproximadamente 40 kg de peso). Tras anestesia general y analgesia, y bajo monitorización cardiaca e intubación orotraqueal, se procedió a canular la arteria y vena femoral mediante punción percutánea en el laboratorio de hemodinámica cardiaca. A través del acceso venoso se colocó un catéter de Swan-Ganz en una de las ramas principales de la arteria pulmonar (AP), el cual se conectó a un monitor para el registro continuo de la PAP y para la cuantificación de la presión capilar pulmonar y del gasto cardiaco. La vía arterial permitió el registro continuo de la presión arterial sistémica. El acceso venoso sirvió para administrar las microesferas hacia la circulación arterial pulmonar. Se preparó una solución con 500 mg de microesferas en 200 ml de solución salina fisiológica y se administró la cantidad necesaria para alcanzar una PAP media mantenida >40 mmHg en aproximadamente 20 minutos. Este procedimiento se repitió de forma semanal (3-5 embolizaciones) hasta la generación de HP crónica (PAP media >25 mmHg en reposo). Los animales fueron seguidos durante 2 meses. Al finalizar el seguimiento los animales recibieron eutanasia y se extrajo el corazón para el análisis histológico. Las lesiones histopatológicas observadas en el pulmón reproducen las evidenciadas en la HP arterial o HP tromboembólica crónica en humanos: proliferación de la íntima arterial con hipertrofia de la media y fibrosis perivascular, oclusiones vasculares, y lesiones complejas como aneurismas vasculares o lesiones plexiformes.
Modelo de HP post-capilar
El modelo de HP post-capilar se generó mediante el cerclaje quirúrgico no restrictivo de la vena pulmonar principal en lechones de 4 semanas de vida (aproximadamente 10 kg de peso). Esta vena drena la sangre de ambos lóbulos pulmonares inferiores, que constituyen aproximadamente el 80% de la masa pulmonar. Con analgesia y anestesia general y bajo monitorización cardiaca e intubación orotraqueal, se localizaron mediante disección quirúrgica la vena yugular externa y la arteria carótida común derechas. A través del acceso venoso se introdujo el catéter de Swan-Ganz para la monitorización continua de la PAP, presión capilar pulmonar y gasto cardiaco. Asimismo, la vía arterial sirvió para la monitorización de la presión arterial sistémica durante la intervención quirúrgica. Mediante toracotomía lateral derecha a través del quinto espacio intercostal se realizó el cerclaje no restrictivo de la vena pulmonar principal mediante la colocación de una cinta de poliéster de 5 mm de ancho alrededor del vaso ajustada al diámetro en reposo del confluente venoso pulmonar justo antes de su entrada en la aurícula izquierda. Este método evitó causar edema agudo de pulmón post-quirúrgico puesto que la estenosis de la vena pulmonar no está presente inmediatamente tras la cirugía sino que progresa a medida que el animal crece. Se trata por tanto de un modelo de HP progresiva (la gravedad aumenta a lo largo del seguimiento). En este estudio, se observó HP significativa a las 4 semanas de la cirugía (PAP media= 35±5 mmHg), asociado a dilatación e hipertrofia del VD y sin mortalidad perioperatoria. Al finalizar el seguimiento los animales recibieron eutanasia y se extrajo el corazón para análisis histológico. Las lesiones
histológicas observadas reproducen las de la HP debida a cardiopatía izquierda o estenosis congénita de las venas pulmonares, e incluyen remodelado de los vasos arteriales y venosos dentro del parénquima pulmonar, proliferación de la íntima e hipertrofia de la media de la AP principal e hipertrofia clara de los miocardiocitos en el VD, donde además se evidencia aumento de fibrosis y desorganización miocárdica.
Cateterismo cardiaco derecho
El estudio hemodinámico se realizó mediante cateterismo cardiaco derecho utilizando estrictamente la misma metodología que en humanos. Una vez generada la HP, se cuantificaron basalmente y tras la administración del agonista p3, los siguientes parámetros por duplicado: PAP, presión capilar pulmonar y presión de la aurícula derecha. La cuantificación del gasto cardiaco se realizó por la técnica de termodilución. Se realizaron cinco mediciones y se consideró la media de 3 mediciones tras excluir las determinaciones extremas superior e inferior. La presión telediastólica del ventrículo izquierdo se determinó mediante la colocación de un catéter pig-tail en el interior del ventrículo izquierdo a través de la arteria femoral. Las resistencias vasculares pulmonares se calcularon como la diferencia entre la PAP media y la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, todo ello dividido por el gasto cardiaco y se expresó en unidades Wood.
Previamente al cateterismo cardiaco se realizó una ecocardiografía para confirmar la ausencia de valvulopatías significativas o cortocircuitos intracardiacos que pudieran invalidar las mediciones de gasto cardiaco mediante termodilución.
Administración de agonistas B3
Para evaluar el efecto de una dosis única de BRL 37344 (en forma de sal sódica) se administró en todos los casos 5 |ig/kg del fármaco diluido en solución salina fisiológica por vía endovenosa. Esta dosis se estableció tras un estudio piloto destinado a seleccionar la dosis máxima que no generara afectación hemodinámica sistémica (para evitar posibles efectos secundarios). El efecto del fármaco se evaluó 10 minutos tras la administración en HP aguda y 20 minutos tras la administración en HP crónica.
Para evaluar el efecto crónico de la administración de BRL 37344, una cohorte de animales con HP post-capilar fue aleatorizada a BRL 37344 o placebo (solución salina fisiológica). A todos los animales se les implantó una bomba osmótica (Alzet 2 ml) subcutánea acoplada a un catéter vascular introducido en la vena yugular interna. Aquellos animales aleatorizados a BRL 37344 recibieron una dosis de 10 |ig/kg/día durante 14 días. El cambio hemodinámico fue evaluado, de forma ciega, a las 2 semanas de seguimiento.
Para evaluar el efecto crónico del tratamiento con mirabegrón, se administró un comprimido de 50 mg por vía oral cada 12 horas en todos los casos. La dosis fija para todos los animales se basó en dosis usadas en humanos para diferentes patologías (nunca HP porque nunca se ha sometido a prueba en esta entidad), no dando como resultado efectos adversos. La dosis usada para tratar la vejiga neurogénica es de 25 a 50 mg/día, mientras que en estudios diseñados para evaluar el efecto de este fármaco en la insuficiencia cardiaca (véase “Beta 3 Agonist Treatment in Heart Failure (Beat-HF) NCT01876433”), la dosis inicial es de 25 mg/12 horas, titulándose hasta un máximo de 150 mg/12 horas. La dosis de 50 mg/12 horas pretende ser una dosis promedio que pueda extrapolarse fácilmente a pacientes con los que se podría realizar un estudio de eficacia sabiendo que el perfil de efectos secundarios es favorable.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresan como media ± DE y las variables cualitativas se expresan como frecuencia (%). La comparación entre los grupos de intervención con respecto a los cambios en las variables, calculada como la diferencia entre el valor postratamiento y pretratamiento (tanto en HP aguda como en HP crónica), se realizó mediante la prueba de Wilcoxon. La evaluación del efecto de una dosis única de agonista p3 sobre los parámetros hemodinámicos en la HP crónica se realizó mediante la prueba de la t de Student o la prueba de Wilcoxon para datos apareados, según la distribución de las variables. Se consideró significativo un valor de P <0,05.
Resultados
1. Efecto de una dosis única de BRL37344 en HP aguda debida a embolia pulmonar
Las características basales de los animales después de la embolización pulmonar no difirieron entre los grupos asignados de manera aleatoria al agonista p3 BRL37344 (5 |ig/kg) o placebo (tabla 1).
Tabla 1: Características basales de embolización post-pulmonar de los animales asignados de manera aleatoria a BRL37344 o solución salina fisiológica.
Grupo de control (N = 5) Grupo con BRL37344 (N = 5) P
Diez minutos después de la administración, el grupo tratado con BRL37344 mostró una reducción significativa de PAPm (-13,0 ± 4,5 frente a - 3,8 ± 4,2; p = 0,008), RVP (-6,5 ± 2,4 frente a -0,4 ± 1,3; p = 0,008) y aumento de CO (0,62 ± 0,53 frente a -0,20 ± 0,31; p = 0,008). La figura 1 muestra los valores individuales de estos 3 parámetros. No se observaron diferencias significativas en la variación de la FC (-4,4 ± 14,1 frente a -3,0 ± 7,1; p = 0,84) o la presión arterial sistémica media (-4,6 ± 8,0 frente a 1,0 ± 7,4; p = 0,31).
2. Efecto de una dosis única de BRL 37344 en HP crónica pre-capilary post-capilar
En la HP crónica post-capilar (la que se asocia a cardiopatía), la administración del agonista adrenérgico p3 selectivo BRL 37344 se asoció con una reducción del 30% de la PAP media (figura 2). La PAP media disminuyó de desde 37,6 ± 9,8 hasta 28,8 ± 9,8 mmHg (p <0,001). También se observó una reducción del 23% de la presión pulmonar sistólica (de 50,6 ± 15,5 a 38,9 ± 9,9 mmHg, p <0,001).
La administración del agonista también se asoció con un aumento del 18% del gasto cardiaco (3,29 ± 0,9 a 3,90 ± 1,5 l/min, p = 0,07), una reducción del 36% de las resistencias vasculares pulmonares (10,0 ± 4,3 con respecto a 6,4 ± 3,2 unidades Wood, p = 0,002) y un aumento del 3,2% de la saturación de oxígeno (90,88 ± 2,64 con respecto a 93,75 ± 3,01%, p = 0,001).
Finalmente, después de la administración del agonista adrenérgico p3 selectivo no se observaron cambios significativos en la presión arterial sistémica (de 85,7 ± 13,9 a 79,9 ± 6,9 mmHg, p = 0,11), ni en la frecuencia cardiaca (de 83,8 ± 21,1 a 87,8 ± 16,8 lpm, p = 0,20).
De manera similar, en el modelo de PH crónica pre-capilar, la administración del agonista adrenérgico p3 selectivo BRL 37344 se asoció con una disminución del 32% de la PAP media (de 29,5 ± 2,1 a 20,0 ± 5,7 mmHg), una reducción del 25% de la PAP sistólica (de 37,5 ± 6,4 a 28,0 ± 8,5 mmHg) y un aumento del 2% de la saturación de oxígeno, sin cambios significativos en la presión arterial sistémica y en la frecuencia cardiaca (figura 3).
3. Efecto del tratamiento endovenoso crónico con BRL37344 en la HP crónica post-capilar: estudio experimental ciego y aleatorizado.
Se generó HP crónica en 8 cerdos mediante estenosis quirúrgica de la confluencia venosa pulmonar inferior tal como se describió anteriormente. Los animales se aleatorizaron en BRL37344 (10 |ig/kg/día) frente a solución salina fisiológica durante 14 días, administrados mediante bombas osmóticas ALZET® acopladas a un catéter insertado en la vena yugular. El cateterismo cardiaco derecho se realizó antes y después del tratamiento.
Las características basales de los animales después de la embolización pulmonar no difirieron entre los grupos asignados de manera aleatoria al agonista p3 BRL37344 o al placebo (tabla 2).
Tabla 2: Características basales de los animales con HP crónica asignados de manera aleatoria a un tratamiento crónico con BRL37344 o solución salina fisiológica mediante bombas osmóticas.
Después de 14 días, la terapia crónica con el agonista p3 BRL37344 produjo una reducción significativa de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) en comparación con el placebo (-1,2 ± 1,6 frente a 1,3 ± 1,2 UW, p = 0,042, figura 4). No se observaron diferencias significativas en el cambio en la presión arterial media sistémica (2,3 ± 6,9 frente a - 4,3 ± 7,0 mmHg, p = 0,25) o en la frecuencia cardiaca (-8,2 ± 15,1 frente a 3,0 ± 28,2 lpm; p = 0,49) entre el grupo tratado con el agonista p2 y placebo.
4. Efecto del tratamiento oral crónico con mirabegrón en la HP crónica post-capilar: estudio experimental ciego y aleatorizado.
Otra cohorte de animales con HP crónica post-capilar se asignó de manera aleatoria a una terapia crónica durante 14 días con mirabegrón (Myrbetriq® 50 mg/12 horas) o placebo. El cateterismo cardiaco derecho se realizó antes y después del tratamiento. En un análisis intermedio (N = 4), se observó una reducción de RVP después de 14 días en el grupo tratado con el agonista p3 en comparación con un aumento de las RVP en el grupo de control (figura 5).
5. Inmunofluorescencia de la arteria pulmonar humana
Se obtuvieron muestras de la arteria pulmonar principal de un receptor y un donante de trasplante de corazón. Se usaron dos anticuerpos primarios específicos para los receptores p3 (CAPG y MAPW). Como fluoróforos se usaron DAPI, que tiñe los núcleos de azul, y el anticuerpo secundario AF647, que reconoce el anticuerpo primario y lo tiñe de rojo. Se usó un microscopio confocal Zeiss LSM700.
La presencia de receptores adrenérgicos p3 en la túnica media y el endotelio se observó en la AP principal del donante y del receptor. Los resultados se replicaron con 2 anticuerpos específicos anti-p3 (figura 6).
Discusión
En un espectro amplio de HP crónica, el tratamiento con agonistas p3 produjo una reducción significativa de la PAP y de las resistencias vasculares pulmonares. Estos efectos se observaron sin encontrar cambios significativos de la presión arterial sistémica o de la frecuencia cardiaca, lo cual sugiere que los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica son muy bajos (en comparación a otros vasodilatadores empleados en esta enfermedad).
Asimismo se observó que en una situación de incremento brusco de la presión pulmonar la administración de BRL 37344 produce una reducción aguda muy importante de la PAP, lo que sugiere que los agonistas selectivos p3 pueden ser de utilidad en el escenario del tromboembolismo pulmonar agudo, una emergencia vital para la cual se dispone de escasas alternativas terapéuticas.
Por todo ello se puede concluir que la administración de agonistas selectivos beta-3 adrenérgicos representa un tratamiento eficaz para la HP de diferente etiología, tanto aguda como crónica.
Claims (9)
1. Compuesto agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar (HP) debido a cardiopatía izquierda, en el que dicho agonista selectivo es un compuesto con la siguiente fórmula general:
en la que Ri representa hidrógeno o halógeno y R2 es aralquilo opcionalmente sustituido o un radical seleccionado de:
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R1 es cloro en posición meta.
3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 es un radical 1 -metil-2-feniletilo opcionalmente sustituido con fenilo.
4. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agonista selectivo se selecciona de CL 316243 (ácido 5-[((2R)-2-[([(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxílico) y BRL 37344 (ácido [4-[((2R)-2-[([(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]fenoxi]acético) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agonista selectivo es BRL 37344 en forma de sal de sodio.
6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno.
7. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 es un radical 2-feniletilo sustituido con fenilo.
8. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que el agonista selectivo es YM178 (mirabegrón) o una sal del mismo.
9. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho agonista selectivo se selecciona de GW427353 (solabegrón) y SR 58611A (amibegrón), o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965655D1 (en) | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3061205D1 (en) | 1979-06-16 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| ATE1994T1 (de) | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| ES8800842A1 (es) | 1985-03-01 | 1987-12-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento. |
| GB8528633D0 (en) | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
| IT1204416B (it) | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Midy Spa | Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini |
| GB8801306D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5236951A (en) | 1989-06-13 | 1993-08-17 | Sanofi | Pharmaceutical compositions for the treatment of ocular disorders |
| GB8925032D0 (en) | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5061727A (en) | 1990-05-04 | 1991-10-29 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| ZA936324B (en) | 1992-08-31 | 1994-03-22 | Sankyo Co | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties their preparation and their therapeutic uses |
| US5578638A (en) | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5776983A (en) | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| NO303782B1 (no) | 1994-03-23 | 1998-08-31 | Sankyo Co | Tiazolidin- og oksazolidinderivater og farmas°ytiske preparater inneholdende slike, samt deres anvendelse til fremstilling av medikamenter |
| IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
| US5705515A (en) | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| CN1070477C (zh) | 1994-11-29 | 2001-09-05 | 大日本制药株式会社 | 吲哚衍生物 |
| US5541204A (en) | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| WO1997010822A1 (en) | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Eli Lilly And Company | SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS |
| KR100483635B1 (ko) | 1995-10-26 | 2005-12-21 | 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 | β3작동약으로서유용한페닐에탄올아민화합물,그의제법및그의제조에서의중간체 |
| PT882707E (pt) | 1996-01-10 | 2004-02-27 | Asahi Chemical Ind | Novos compostos trciclicos e composicoes medicamentosas contendo os mesmos |
| US5770615A (en) | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| EP0801060A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
| WO1997046556A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Merck & Co., Inc. | OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| ID22273A (id) | 1997-01-28 | 1999-09-23 | Merck & Co Inc | TIAZOL BENZENASULFONAMIDA SEBAGAI AGONIS β UNTUK PENGOBATAN DIABETES DAN OBESITAS |
| AU735249B2 (en) | 1997-07-03 | 2001-07-05 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same |
| JP4988128B2 (ja) | 2000-07-13 | 2012-08-01 | イーライ リリー アンド カンパニー | β３アドレナリン作動性アゴニスト |
| US6537994B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-03-25 | Wyeth | Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists |
| US20040242485A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Takashi Kadowaki | Compositions and methods for the amelioration of leptin resistance |
| ES2706913T3 (es) | 2010-06-25 | 2019-04-01 | Univ Aston | Glucoproteínas que tienen propiedades de movilización de lípidos y usos terapéuticos de las mismas |
| CN102764438A (zh) | 2012-01-30 | 2012-11-07 | 林曙光 | β3肾上腺素受体激动剂的新用途 |
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