CN101983056A - 血管性疾病的预防剂和/或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供优异的血管性疾病的预防和/或治疗用药物组合物。本发明涉及包含1)COX-1选择性抑制剂以及2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐的血管性疾病的预防和/或治疗用药物组合物。本发明作为提供优异的血管性疾病的预防和/或治疗用药物组合物的技术方案有用，作为提供动脉血栓症、缺血性心脏病、缺血性脑病、肺动脉栓塞症、末梢循环障碍、再狭窄和再闭塞、原发性血小板增多症等的预防和/或治疗用药物组合物的技术方案特别有用。

Description

血管性疾病的预防剂和/或治疗剂
技术领域
本发明涉及血管性疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷(Clopidogrel)或其制药学上可接受的盐。
背景技术
自血小板由Donne于1842年发现以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14，336-368，1842)，在很长时间内，一直被作为血液中止血所需的一种成分来对待。目前，明确了血小板不仅扮演着止血机制的主要角色，还表现出参与到在临床上受到注目的动脉硬化的产生、包括血栓性疾病的循环器官疾病、癌症转移、炎症、移植后的排斥反应以及免疫反应中等多种功能。
近年来，在以心绞痛、心肌梗塞等冠状动脉狭窄、大动脉狭窄为基础的疾病的治疗中，PTCA疗法或支架留置术迅速普及并取得了一定成果。但是，这些治疗方法具有伤害包括内皮细胞的血管组织、急性冠状动脉闭塞以及慢性期发作的再狭窄的问题。在这样的血行重建疗法后的各种血栓性事件中血小板起到了重要作用(Catheter Cardiovasc Interv 69：637-42，2007)。因此，虽然抗血小板药物的有效性受到期待，但就以往的抗血小板药物而言，还未证明充分的效果。
在这样的状况下，作为这些循环系统疾病的预防或治疗剂一直使用阿司匹林、西洛他唑、前列腺素I2、前列腺素E1、噻氯匹定、氯吡格雷(专利文献2和3)、双嘧达莫等抗血小板药物。在这些药物中，阿司匹林和氯吡格雷以血栓栓塞性疾病患者的血栓性事件的二次预防为目的采用单剂和并用的方式而广泛使用。
虽然氯吡格雷在以血栓栓塞性疾病患者为对象的CAPRIE试验中相对于阿司匹林血栓性事件发病率显著降低了8.7％(氯吡格雷5.83％/年vs.阿司匹林5.32％/年)，但其差别并不显著(非专利文献1)，因此迫切期望显示更高血栓性事件抑制率的药物。
另一方面，关于阿司匹林的血栓性事件抑制率报道了荟萃分析的结果，给药500-1500mg为19％、给药160-325mg为26％、给药75-150mg为32％、给药75mg以下为13％，未见明确的剂量依赖性(Br J Med324：71-86，2002)。另外，关于阿司匹林的副作用即胃消化道出血也报道了荟萃分析的结果，但发生频率未出现剂量依赖性，频率为2-3％(Br J Med 321：1183-7，2000)。从这些解析结果出发，在以血栓性事件预防为目的时，虽推荐低用量阿司匹林，但特别报道了对高危患者的血栓性事件抑制率低至25％程度(N Engl J Med 353：2373-83，2005)。
如上所述，认为阿司匹林和氯吡格雷的血栓性事件抑制率不令人满意，特别对急性冠动脉症候组(ACS)等高危患者而言不充分。从这样的背景出发，在CURE试验中，以非ST上升ACS患者为对象，研究了相对于阿司匹林的氯吡格雷的并用效果。通过这样，与阿司匹林单独给药组相比并用组的血栓性事件率显著降低20％(非专利文献2)。另外，在CHARISMA试验中，报道了在阿司匹林和氯吡格雷并用时对缺血性疾病患者有显著的二次血栓性事件抑制效果(非专利文献3)。然而，在CURE试验中，报道了并用组中出血性副作用显著增加，在CHARISMA试验中并用组没有出现与低危患者的一次预防效果有关的有用性。因此，认为今后抗血栓疗法的方向，是摸索出研制实现更高血栓性事件抑制率的药物，同时不仅考虑药效强度还考虑出血性副作用来设定这些药物的适当用法用量，将优异的药物互相并用的联合用药治疗。
阿司匹林是花生四烯酸代谢途径的限速酶即环氧合酶-1(COX-1)的不可逆抑制剂。已知COX存在亚型，除了结构型的COX-1之外，还有在炎症时表达的诱导型的COX-2。根据最近的总论，报道了具有强血小板凝集发生作用或血管收缩作用的血栓素A2(TXA2)由血小板COX-1产生，另一方面，具有强血小板凝集抑制作用或血管扩张作用的前列环素(PGI2)主要由血管内皮的COX-2产生，部分由COX-1产生(J Clin Invest 116：4-15，2006)。另外，还有通过抑制COX-1和COX-2两者而产生由阿司匹林或NSAIDs引起的胃溃疡的实验结果(Gastroenterology 119：706-14，2000)。
另一方面，已知具有COX-1选择性抑制活性的化合物，以及这些化合物不会产生以往在NSAIDs中可见的胃肠道障碍等副作用(专利文献1)。然而，这些化合物增强其它抗血栓药物的抗血栓作用，以及即使与其它抗血栓药物并用也不会产生胃肠道障碍等副作用的情况还未见报道。
专利文献1：国际公开WO03/040110号小册子
专利文献2：美国专利第4,529,596号说明书
专利文献3：美国专利第4,847,265号说明书
非专利文献1：“Lancet”1996年，348卷，p1329-1339
非专利文献2：“American Heart Journal”2003年，145卷，p595-601
非专利文献3：“The New England Journal of Medicine”2006年，354卷，p1706-1717
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于提供与阿司匹林、氯吡格雷等市售血管性疾病的药物或它们的并用疗法相比，效果增强且副作用降低的优异的血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物。
本发明人明确了将“COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐”(例如，3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑(以下称为化合物A))、与作用机制不同的抗血栓药物即(+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(以下称为氯吡格雷)或其制药学上可接受的盐并用时，与单独给药化合物A或氯吡格雷的情况、或者与并用阿司匹林和氯吡格雷的情况相比，具有显著优异的血管性疾病的预防和/或治疗效果，并进一步明确了不会产生胃肠道障碍等副作用，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供血管性疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于，提供药用组合物，其含有：1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、以及2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于，提供血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物，其含有：1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、以及2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
本发明另一个目的在于，提供COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐在制备用于与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐并用以预防和/或治疗血管性疾病的药物中的应用。
本发明另一个目的在于，提供预防和/或治疗血管性疾病的方法，该方法包括：将有效量的1)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐、以及有效量的2)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐给予前述人或动物。
本发明另一个目的在于，提供用于预防和/或治疗血管性疾病的药用组合物的制备方法，该制备方法包括：将1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、和2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐、以及制药学上可接受的赋形剂混合。
本发明另一个目的在于，提供血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物，该药用组合物包含：1)含有COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、2)表示了将该制剂与含有氯吡格雷或其制药学上可接受的盐作为有效成分的制剂进行并用的附件。
本发明作为提供血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物的发明有用。并且，本发明作为提供降低胃肠道障碍等副作用的上述疾病的预防和/或治疗用药用组合物的发明特别有用。
附图说明
图1是表示在豚鼠氯化铁诱发血栓模型中，当分别将化合物A、阿司匹林和氯吡格雷单独给药时，将化合物A或阿司匹林与氯吡格雷并用给药时，以及仅给予溶剂时的血栓量的图。纵轴的P-con表示血栓的总蛋白量。横轴的C表示溶剂给药组(对照)、CLO 1表示氯吡格雷1mg/kg给药组，Comp A 3表示3mg/kg化合物A给药组，Comp A3+CLO 1表示并用3mg/kg化合物A和1mg/kg氯吡格雷的组，ASA300表示300mg/kg阿司匹林给药组，ASA 300+CLO 1表示并用300mg/kg阿司匹林和1mg/kg氯吡格雷的组。表中的*表示Student-t检验的结果为临界系数不足5％而有显著性差异的组。表中的**表示Student-t检验的结果为临界系数不足1％而有显著性差异的组。括号中的数字(n)表示各组豚鼠的只数。
图2是表示对正常豚鼠分别单独给予化合物A、阿司匹林或氯吡格雷时胃粘膜损伤长度的图。纵轴的U·I(mm)表示在胃粘膜表面出现的伤害部分的长度总和，对每个个体的结果作图。并且，图中的横线表示各组的中间值。横轴的C表示溶剂给药组(对照)，CLO 1表示氯吡格雷1mg/kg给药组，Comp-A 100表示100mg/kg化合物A给药组，ASA 300表示300mg/kg阿司匹林给药组，CLO 100表示100mg/kg氯吡格雷给药组。表中的**表示Wilcoxon秩和检验的结果为临界系数不足1％而有显著性差异的组。
图3表示在对正常豚鼠给予氯吡格雷的同时，并用化合物A或阿司匹林给药时的胃粘膜损伤长度。纵轴的U·I(mm)表示在胃粘膜表面出现的伤害部分的长度总和，对每个个体的结果作图。并且，图中的横线表示各组的中间值。横轴的C表示并用溶剂合氯吡格雷3mg/kg的组，Comp-A 100表示并用100mg/kg化合物A和3mg/kg氯吡格雷的组，ASA 300表示并用300mg/kg阿司匹林和3mg/kg氯吡格雷的组。表中的**表示Wilcoxon秩和检验的结果为临界系数不足1％而有显著性差异的组。
图4是图表，表示将化合物A或阿司匹林和氯吡格雷并用给药时的使用豚鼠全血的凝固诱发TXB2产生的抑制率。横轴的C表示溶剂给药组(对照)，CompA表示并用3mg/kg化合物A和1mg/kg氯吡格雷的组，ASA表示并用阿司匹林300mg/kg和氯吡格雷1mg/kg的组。纵轴的T·I(％)表示将溶剂给药组作为抑制率0％时的抑制率。表中的**表示Student-t检验的结果为临界系数不足1％而有显著性差异的组。括号中的数字表示各组豚鼠的只数。
图5是图表，表示将化合物A或阿司匹林与氯吡格雷并用给药时的使用豚鼠全血的LPS诱发PGE2产生的抑制率。横轴的C表示溶剂给药组(对照)，CompA表示并用3mg/kg化合物A和1mg/kg氯吡格雷的组，ASA表示并用300mg/kg阿司匹林和1mg/kg氯吡格雷的组。纵轴的P·I(％)表示将溶剂给药组作为抑制率0％时的抑制率。表中的**表示Student-t检验的结果为临界系数不足1％而有显著性差异的组。括号中的数字表示各组豚鼠的只数。
具体实施方式
本发明的优选实施方式如下所示。
(1)血管性疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了化合物A或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
(2)动脉血栓症、缺血性心脏病[例如心绞痛(例如包括稳定型心绞痛、先兆性梗塞的不稳定型心绞痛)、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞症等)、冠状动脉血栓症等]、缺血性脑病[例如脑梗塞(例如急性脑血栓症等)、脑血栓症(例如脑栓塞症等)、一过性脑缺血(例如一过性缺血发作等)等]、肺动脉栓塞症、末梢循环障碍[例如血栓闭塞性血管炎(即伯格氏病)、雷诺氏病等]、再狭窄和再闭塞[例如经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄和/或再闭塞、给予血栓溶解药物(例如组织型纤溶酶原活化因子(tPA)等)后的再狭窄和再闭塞]、原发性血小板增多症的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了化合物A或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
(3)动脉血栓症、缺血性心脏病[例如心绞痛(例如包括稳定型心绞痛、先兆性梗塞的不稳定型心绞痛等)、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞症等)、冠状动脉血栓症等]、缺血性脑病[例如脑梗塞(例如急性脑血栓症等)、脑血栓症(例如脑栓塞症等)、一过性脑缺血(例如一过性缺血发作等)等]、再狭窄和再闭塞[例如经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄和/或再闭塞、给予血栓溶解药物(例如组织纤溶酶原活化因子(tPA)等)后的再狭窄和再闭塞等]的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了化合物A或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
以下，在本说明书的上述或下列记载中，对本发明的范围内所含的各种定义的优选例进行详细说明。
本发明中所用的化合物A为下列结构式(I)表示的化合物。
[化1]
本发明中所用的氯吡格雷为下列结构式(II)表示的化合物。
[化2]
Figure BPA00001233633400071
“血管性疾病”是指由血管中的血栓引起的疾病或症状。具体而言，包括：动脉血栓症、缺血性心脏病[例如心绞痛(例如包括稳定型心绞痛、先兆性梗塞的不稳定型心绞痛等)、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞症等)、冠状动脉血栓症等]、缺血性脑病[例如脑梗塞(例如急性脑血栓症等)、脑血栓症(例如脑栓塞症等)、一过性脑缺血(例如一过性缺血发作等)等]、肺动脉栓塞症、末梢循环障碍[例如血栓闭塞性血管炎(即伯格氏病)、雷诺氏病等]、再狭窄和再闭塞[例如经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄和/或再闭塞、给予血栓溶解药物(例如组织纤溶酶原活化因子(tPA)等)后的再狭窄和再闭塞]、原发性血小板增多症，但并不仅限于此。
本说明书中，“COX-1选择性抑制剂”是指，具有对COX-1的抑制活性比对COX-2的抑制活性更强的性质的物质。优选地，是指“在并用氯吡格雷的豚鼠氯化铁诱发血栓模型中给予有效量的药物时，凝固诱发血栓素B2生成抑制率相对于溶剂组为70％以上、且LPS诱发前列腺素E2(PGE2)生成抑制率相对于溶剂组为不足20％的化合物”。具体而言，例如包含化合物A。
“在并用氯吡格雷的豚鼠氯化铁诱发血栓模型中给予有效量的药物时，凝固诱发血栓素B2生成抑制率相对于溶剂组为70％以上、且LPS诱发前列腺素E2(PGE2)生成抑制率相对于溶剂组为不足20％的化合物”是指，由本发明的实施例3记载的方法计算出的、凝固诱发血栓素B2生成抑制率相对于溶剂组为70％以上、且LPS诱发前列腺素E2(PGE2)生成抑制率相对于溶剂组为不足20％的化合物。
作为本发明的“以组合了COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐为特征的血管性疾病的预防剂和/或治疗剂”，其包含：含有有效量的COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐和有效量的氯吡格雷或其制药学上可接受的盐的、血管性疾病的预防和/或治疗用的药物组合物(合剂)，以及含有两种制剂的试剂盒，所述两种制剂为：作为第一制剂的以COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐为有效成分的血管性疾病的预防剂和/或治疗剂、和作为第二制剂的以氯吡格雷或其制药学上可接受的盐为有效成分的血管性疾病的预防剂和/或治疗剂。此处，两种制剂通过相同或不同的给药途径同时或分别给药。
上述“含有两种制剂的试剂盒”是指，将含有各自有效成分的两种制剂以可以用于这些有效成分的并用疗法的方式进行组合并含有的试剂盒，可举出下述包装品，该包装品可以根据需要含有：安慰剂等的使得与各给药时期相应的给药容易地进行的追加制剂、或表示构件。另外，“同时”是指以相同的给药途径一起给予第一制剂和第二制剂；“分别”是指以相同或不同的给药途径、相同或不同的给药频率或者给药间隔分别给予第一制剂和第二制剂。优选地，考虑各制剂的生物利用度、稳定性等因素，在适合于各制剂的制剂处方、给药途径、给药频率等给药条件下，同时或分别给药。
化合物A和/或其制药学上可接受的盐可以通过专利文献1中记载的制法、或者以该制法为基准的制法而容易地得到。
氯吡格雷或其制药学上可接受的盐可以通过美国专利第4,529,596号说明书以及美国专利第4,847,265号说明书中记载的制法、或者以该制法为基准的制法而容易地得到。
在并用氯吡格雷的豚鼠氯化铁诱发血栓模型中给予有效量的药物时，在本发明申请时，凝固诱发血栓素B2生成抑制率相对于溶剂组为70％以上、且LPS诱发前列腺素E2(PGE2)生成抑制率相对于溶剂组为不足20％的化合物或其制药学上可接受的盐，可以通过采用实施例3的方法对可由实施现有技术获得的化合物进行评价而容易地得到。
适合于COX-1选择性抑制剂的盐是作为药物可接受的常用无毒的盐，可以列举：金属盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)成的盐等。适合于氯吡格雷的盐是作为药物可接受的常用无毒的盐，可以列举：有机酸盐(乙酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、氨基酸盐(海藻酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。特别优选硫酸盐。
COX-1选择性抑制剂和氯吡格雷或者它们的制药学上可接受的盐还可以形成水合物、制药学上可接受的各种溶剂合物。这些水合物、溶剂合物也包含在本发明中。
以组合了本发明的COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐为特征的血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物可以通过以下方法制备：使用在本领域中常用的药物用载体、赋形剂等并采用常用方法，将有效量的COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、有效量的氯吡格雷或其制药学上可接受的盐，作为合剂或单独的制剂来配制。这些制剂可以通过使用本领域中常用的药物用载体、赋形剂等并采用常用方法来配制。给药可以是采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等剂型的口服给药；采用关节内、静脉内、肌肉内等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用溶液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜溶液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等剂型的非口服给药中的任一形态。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等混合。组合物可以按照常法含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如像硬脂酸镁那样的润滑剂或像羧甲基纤维素钙那样的崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可根据需要而用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行被膜。
用于口服给药的液体组合物含有制药学上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，并含有常用的惰性稀释剂例如纯水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外还可以含有像增溶剂、湿润剂、悬浮剂那样的助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂含有无菌水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶液剂或悬浮剂，例如包含注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶液剂或悬浮剂，例如有像丙二醇、聚乙二醇或橄榄油那样的植物油、像乙醇那样的酒精类、或者聚山梨酯80(日本药典名)等。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些组合物可以通过例如细菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射来进行无菌化。另外，这些组合物可以制成无菌的固体组合物，也可以在使用前溶解或悬浮在无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。
经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的剂型，按照现有公知的方法来制备。例如适当添加公知的pH调整剂、防腐剂、增粘剂或赋形剂，形成固体、液体或半固体状。经鼻剂可采用常用的喷雾器具、滴鼻容器、管子或者鼻腔内插入具等进行给药。
对患有血管性疾病的患者给予本发明中所用的、1)含有COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药剂、或者2)含有COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐以及氯吡格雷或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药剂，在通常口服给药的情况下，1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐的1天的给药量、或者2)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐以及氯吡格雷或其制药学上可接受的盐的合计的1天的给药量，相对于体重为约0.001至100mg/kg是适当的，一天一次或分二至四次给药。在静脉内给药的情况下，1天的给药量相对于体重为约0.0001至10mg/kg是适当的，一天一次至分多次给药。另外，作为经粘膜剂，相对于体重一天一次至分多次给药约0.001至100mg/kg。考虑症状、年龄、性别等根据各种情况适当决定给药量。
实施例
以下的实施例是为了更详细地说明本发明，本发明并不受下列实施例的限定。通过实施例对本发明进行充分说明，应当理解本领域技术人员可作出各种变更或修饰。因此，只要这种变更或修饰未超出本发明的范围，均包含在本发明之内。
实施例1
(实验)
采用豚鼠氯化铁诱发血栓模型，部分改变“Thrombosis Reseach”(1990年、60卷、p269-280)记载的实验进行抗血栓作用的验证。使用0.5％甲基纤维素作为溶剂，配制氯吡格雷溶液、阿司匹林悬浮液和化合物A悬浮液。对绝食后的雄性哈德莱(Hartley)系豚鼠，在血栓发生2小时前口服给予氯吡格雷溶液、在血栓发生1小时前口服给予阿司匹林悬浮液和化合物A悬浮液。血栓由以下步骤而引起。在戊巴比妥麻醉下对豚鼠进行剖腹，仔细地将腹部大动脉从周围组织剥离。剥离后的血管下敷上石蜡膜，将渗入10％FeCl3溶液的5mm×4mm滤纸置于血管表面以遮光。10分后除去滤纸，在遮光条件下再放置45分钟。用夹子固定剥离后的血管损伤部分的两端，用剪刀剪开其内侧采集血管。将采集的血管纵向切开，用镊子取出血管中生成的血栓，溶解于0.5mol/l NaOH中。使用DC蛋白检测试剂盒(BIO-RAD Laboratories)，按照操作指南进行蛋白定量。将形成的血栓总蛋白量作为抗血栓作用的指标，采用Student-t检验进行各组间的显著性差异检验。
(结果)
血栓总蛋白量的测定结果如图1所示。与对照(溶剂给药组)(C)相比，在1mg/kg氯吡格雷给药组(CLO1)、3mg/kg化合物A给药组(Comp A3)、300mg/kg阿司匹林给药组(ASA300)中，表现出统计学上的显著性差异。另外，与氯吡格雷单独给药组(CLO1)和化合物A单独给药组(Comp A3)相比，并用1mg/kg氯吡格雷和3mg/kg化合物A的组(Comp A3+CLO1)表现出统计学上的显著性差异。另一方面，虽然与氯吡格雷单独给药组(CLO1)相比，并用1mg/kg氯吡格雷和300mg/kg阿司匹林的组(ASA300+CLO1)表现出显著性差异，但与阿司匹林单独给药组(ASA300)相比没有出现显著性差异，未观察到明显的并用效果。此外，与氯吡格雷和阿司匹林的并用组(ASA300+CLO1)相比，氯吡格雷和化合物A的并用组(Comp A3+CLO1)表现出统计学上的显著性差异。即，与使用显示出与化合物A同等以上的抗血栓作用的量的阿司匹林(化合物A的100倍量)的情况相比，化合物A表现出显著增强氯吡格雷的抗血栓作用。因此，化合物A表现出具有比以往使用的阿司匹林优异得多的氯吡格雷抗血栓作用的增强作用。
实施例2
(实验)
使用正常豚鼠对于药物对胃粘膜造成的影响进行研究。使用0.5％甲基纤维素作为溶剂，配制氯吡格雷溶液、阿司匹林悬浮液和化合物A悬浮液。对绝食后的雄性哈德莱(Hartley)系豚鼠强制口服给予氯吡格雷溶液、阿司匹林悬浮液或化合物A悬浮液。各药剂的给药量在单剂的评价中如下：阿司匹林给予了药效出现用量的300mg/kg，化合物A和氯吡格雷给予了药效出现用量的约30倍高用量即100mg/kg。另外，在阿司匹林和化合物A与氯吡格雷并用给药时的评价中，除了氯吡格雷3mg/kg之外，在阿司匹林并用组中同时给予300mg/kg阿司匹林，在化合物A并用组中同时给予100mg/kg化合物A。给药3小时后，通过二氧化碳深度麻醉将豚鼠处死，迅速摘出胃。将摘出的胃的食道部结扎，从幽门部注入15ml的4％中性缓冲福尔马林溶液，然后在将幽门部结扎后的状态下，在同一溶液中静置约1小时并轻度固定。然后，沿大弯切开胃，用立体显微镜测定胃粘膜损伤长度(mm)。采用Wilcoxon秩和检验进行各组间的显著性差异检验。
(结果)
胃粘膜损伤长度的测定结果如图2和3所示。在阿司匹林(ASA)300mg/kg给药组中，明显发生胃粘膜损伤。另一方面，在化合物A(Comp A)和氯吡格雷(CLO)100mg/kg给药组中，对胃粘膜没有出现明显作用。并且，即使在并用给予3mg/kg氯吡格雷的情况下，在阿司匹林300mg/kg并用给药组中也明显发生胃粘膜损伤。另外，与使用阿司匹林单剂的情况所产生的胃粘膜损伤相比，阿司匹林与氯吡格雷并用给药时的胃粘膜损伤出现恶化的倾向。另一方面，在化合物A(Comp A)100mg/kg并用组中，即使在并用给予3mg/kg氯吡格雷的情况下，也未证实对胃粘膜有明显作用。
实施例3
(实验)
以采用豚鼠全血的凝固诱发血栓素B2(TXB2)产生抑制(COX-1抑制)和采用豚鼠全血的LPS诱发Prostaglandin E2(PGE2)产生抑制为指标，进行环氧合酶(COX)-1/2抑制作用的选择性验证。溶剂使用0.5％甲基纤维素溶液。将氯吡格雷溶解，将阿司匹林和化合物A悬浮，对绝食下的雄性哈德莱(Hartley)系豚鼠进行给药，在采血前2小时口服给予氯吡格雷，在采血前1小时口服给予阿司匹林和化合物A(药物给药组)。另一方面，作为溶剂给药组，在采血前2小时口服给予氯吡格雷，在采血前1小时口服给予溶剂。在乙醚麻醉下对豚鼠进行剖腹，从腹部大动脉采血4ml，将1ml分注于未添加抗凝剂的试管中后静置，将3ml分注于装入300μl柠檬酸钠的试管中，翻转混合。未添加抗凝剂的全血于37℃、孵育1小时后，加入吲哚美辛使其终浓度达到10μM，4℃、15000rpm下离心采集血清。用TXB2EIA试剂盒(Cayman Chemicals)测定血清中的TXB2浓度。向添加有柠檬酸钠的全血中加入LPS使其终浓度达到100μg/ml，37℃、孵育24小时后，加入吲哚美辛以使终浓度达到10μM，4℃、15000rpm下离心采集血浆。向采集的血浆100μl中加入甲醇400μl，4℃、15000rpm下离心后，将上清全量分注于玻璃试管中，使用蒸发器使其干燥。加入100μl的EIA缓冲液，使玻璃试管内的干燥固体物质完全溶解。用PGE2 EIA试剂盒(Cayman Chemicals)测定缓冲液中的PGE2浓度。用计算公式“100-(药物给药组浓度/溶剂给药组浓度)*100(％)”计算各TXB2浓度和PGE2浓度相对于溶剂组的抑制率，采用Student-t检验将溶剂组作为对照进行显著性差异检验。
(结果)凝固诱发TXB2产生抑制的结果如图4所示。与溶剂给药组(C)相比，在与1mg/kg氯吡格雷并用的情况下，化合物A(CompA)3mg/kg、阿司匹林(ASA)300mg/kg均表现出统计学上显著的凝固诱发TXB2产生抑制作用，抑制率分别为82.1％、100.0％。LPS诱发PGE2产生抑制的结果如图5所示。即使并用1mg/kg氯吡格雷和化合物A3mg/kg，与溶剂给药组相比，也未证实有显著的PGE2产生抑制作用。另一方面，如果并用1mg/kg氯吡格雷和300mg/kg阿司匹林，则可以证实与溶剂给药组相比具有显著的PGE2产生抑制作用。抑制率分别为10.1％、90.4％。
工业适用性
本发明的药物组合物作为提供血管性疾病的血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物的药物组合物有用。并且，本发明的药物组合物作为提供降低胃肠道障碍等副作用的上述疾病的预防和/或治疗用药用组合物的药物组合物特别有用。而且，本发明的药物组合物作为提供动脉血栓症、缺血性心脏病[例如心绞痛(例如包括稳定型心绞痛、先兆性梗塞的不稳定型心绞痛等)、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞症等)、冠状动脉血栓症等]、缺血性脑病[例如脑梗塞(例如急性脑血栓症等)、脑血栓症(例如脑栓塞症等)、一过性脑缺血(例如一过性缺血发作等)等]、肺动脉栓塞症、末梢循环障碍[例如血栓闭塞性血管炎(即伯格氏病)、雷诺氏病等]、再狭窄和再闭塞[例如经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄和/或再闭塞、给予血栓溶解药物(例如组织纤溶酶原活化因子(tPA)等)后的再狭窄和再闭塞]、原发性血小板增多症等的预防和/或治疗用药用组合物的药物组合物特别有用。

Claims (10)

1.血管性疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
2.药用组合物，其含有1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、以及2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的药用组合物，其中COX-1选择性抑制剂为3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑或其制药学上可接受的盐。
4.血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物，其含有1)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐、以及2)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的药用组合物，其中COX-1选择性抑制剂为3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑或其制药学上可接受的盐。
6.COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐在制备用于与氯吡格雷或其制药学上可接受的盐并用以预防和/或治疗血管性疾病的药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中COX-1选择性抑制剂为3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑或其制药学上可接受的盐。
8.预防和/或治疗血管性疾病的方法，该方法包括：将有效量的1)氯吡格雷或其制药学上可接受的盐、以及有效量的2)COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐给予前述的人或动物。
9.权利要求8所述的方法，其中COX-1选择性抑制剂为3-甲氧基-1，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑或其制药学上可接受的盐。
10.血管性疾病的预防和/或治疗用药用组合物，该药用组合物包含：1)含有COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、与2)表示了将该制剂与含有氯吡格雷或其制药学上可接受的盐作为有效成分的制剂进行并用的附件。
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