TW201500042A - 與血液透析有關的低血壓的治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，所述方法包含向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。本發明更提供一種用於識別指定用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法。所述方法包含監測所述個體的氧化氮水平，並選擇具有較高氧化氮水平的那些個體，以用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療，其中所述有效量足以使所述個體之氧化氮水平維持在可接受之範圍內。

Description

與血液透析有關的低血壓的治療
本發明是關於用於減少與血液透析有關之低血壓的方法，所述方法藉由向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物來進行。本發明更是關於識別可藉由向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物來實現使與血液透析有關之低血壓減少的個體亞群(subpopulation)。
氧化氮(nitric oxide；．NO)為具有大量生物學功能之自由基細胞信使(cell messenger)，包含調控血管緊張性(vascular tone)、調控大腦中之細胞信號傳導、以及藉助於非特異行免疫反應來殺死病原體(參見例如伊格納羅L.J.(Ignarro,L.J.),1990，毒理學年度綜述(Ann.Rev.Toxicol)30：535-560；蒙卡達S.(Moncada,S.),1992，斯堪的納維亞生理學報(Acta.Physiol.Scand.)145：201-227；及洛溫斯坦(Lowenstein)及斯奈德(Snyder),1992,細胞(Cell)70：705-707)。如所屬技術領域中已知的，．NO為L- 精胺酸化學等效胍基氮之一的五電子酵素氧化的產物。此氧化由酵素氧化氮合成酶催化。作為所屬領域中已知的，已識別四種主要類型的氧化氮合成酶：神經元NOS(neuronal NOS；nNOS)、誘導性NOS(inducible NOS；iNOS)、內皮NOS(endothelial NOS；eNOS)以及細菌NOS(bacterial NOS；bNOS)。
內皮．NO合成酶(．NO synthase；eNOS)存在於內皮中，其中以低濃度連續地產生．NO(有效血管舒張劑)來調控血壓及血管緊張性。誘導性．NO合成酶存在於許多細胞類型中，包含巨噬細胞、嗜中性白血球及白血球、以及肝細胞、血管內皮及平滑肌細胞。此．NO合成酶由脂多醣(lipopolysaccharide；LPS)及細胞激素誘導，且以較高濃度持續數天產生．NO，在針對炎症及感染之非特異性免疫性中起重要作用(參見例如基爾伯恩(Kilbourn)及格里菲思(Griffith),1992，國家癌症研究所雜誌(J.Natl.Cancer Instit.),84：827-831；蒙卡達及希加N.(Higga,N.),1993，英格蘭醫學雜誌(Eng.J.Med.),329：2002-2012)。在嚴重感染之情況下，過度產生之．NO及細胞激素可導致危及生命之低血壓、多重器官衰竭以及最終死亡。參見例如聖約翰(St.John)及多林斯基(Dorinsky),1993，胸部(Chest)103：932-943。
在血液中，由內皮產生之．NO各向同性經所有方向擴散至鄰接組織中。隨著．NO擴散至血管平滑肌中，其結合至鳥苷酸環化酶酵素上(其催化cGMP之產生)且誘導血管舒張(參見例如同上之伊格納羅L.J.；同上之蒙卡達S.；以及同上之洛溫斯坦及斯奈德)。此外，隨著．NO擴散至血液循環中，其與紅血球中之血紅蛋白反應以得到硝酸鹽及高鐵血紅蛋白(參見例如克爾姆 (Kelm)及施拉德爾(Schrader),1990，循環研究(Circ.Res.)66：1561-1575)。硝酸鹽藉助於腎排泄而消除，且高鐵血紅蛋白藉由紅血球中之高鐵血紅蛋白還原酶而酶轉化回血紅蛋白。因此，血清硝酸鹽水平在動物及人類中的細胞介素誘導之敗血性休克中增加並不出人意料(參見例如納瓦(Nava)等人，1992，心血管藥理雜誌(J.Cardiovasc.Pharmacol.)20(增刊12)：S132-134；希布斯(Hibbs)等人，1992，臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.)89：867-877；以及伊文斯(Evans)等人，1993，循環休克(Circulatory Shock)41：77-81)。
已顯示氧化氮過度產生造成由LPS及細胞激素(例如介白素-1(interleukin-1；IL-1)、介白素-2(interleukin-2；IL-2)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor；TNF)以及干擾素)引起之全身性低血壓(基爾伯恩及格里菲思，同上，蒙卡達及希格斯(Higgs)，同上)。已研究抑制．NO產生(藉由抑制氧化氮合成酶之作用)的藥劑以作為治療因．NO過度產生所致之全身性低血壓的手段。舉例而言，觀測到(在靜脈內注射後)NG-單甲基-L-精胺酸(NG-monomethyl-L-arginine；NMMA)(氧化氮生物合成路徑之競爭性抑制劑)逆轉動物中LPS誘導之低血壓(參見例如相阪(Aisaka)等人，1989，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.),60：881-886；里斯(Rees)等人，1989，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),86：3375-3379)。然而，如在許多新進報告中所指出的，．NO合成酶酵素之抑制可能對個體有害。參見例如亨德森(Henderson)等人，1994，外科學文獻(Arch.Surg.)129：1271-1275；漢伯萊希特(Hambrecht)等 人，1993，白血球生物學雜誌(J.Leuk.Biol.)52：390-394；盧斯(Luss)等人，1993，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.and Biophys.Res.Comm.)204：635-640；羅伯森(Robertson)等人，1994，外科學文獻129：149-156；斯特曼(Statman)等人，1994，外科研究雜誌(J.Surg.Res.)57：93-98；米納德(Minnard)等人，1994，外科學文獻129：142-148。
因此，．NO在維持血壓、殺死侵襲病原體以及癌細胞中起重要體內恆定作用。實際上，如所屬領域中已知的，．NO更涉及促進學習及記憶。然而，過度．NO產生亦與大量疾病及醫學病狀有關，包含透析中低血壓(intradialytic hypotension；IDH)、中風、出血性休克、同種異體移植排斥反應、糖尿病、敗血性休克以及使用介白素-2(interleukin-2；IL-2)之癌症療法。已顯示本文所揭露之化合物在活體外及活體內結合氧化氮且中和其活性。
透析中低血壓(IDH)為習知血液透析中最常見不良事件，且在一些情況下與形成過度氧化氮(．NO)有關。研究報告血液透析使紅血球中之eNOS活化而過度產生導致全身性低血壓之．NO。參見費歇爾UM(Fischer UM)等人，2007，胸外科年鑒(Ann.Thorac.Surg.),84：2000-2003)。因此，．NO特異性清除劑可緩解IDH。然而，目前不存在預防在多至48%之所有血液透析治療中發生之IDH的有效藥物療法。參見例如羅沙(Rosa)等人，內科醫學文獻(Arch.Intern.Med.),1980,140：804-807；臨床透析(CLINICAL DIALYSIS)，(第3版，阿普爾頓(Appleton)及萊恩(Lane))1995：235-263。目前用於IDH之療法涉及例如快速注射投予鹽水，將患者放在斜倚位置(崔德倫伯氏臥位(Trendelenburg position))，投予加壓劑(諸如多巴胺(dopamine)、米多君(midodrine)以及其類似物)。然而，這些療法均無法藉由解決導致低血壓之潛在機制來緩解或預防IDH。
實際上，已出版之科學研究已強有力地將過度．NO產生與IDH相關聯。這些研究報告，如由高水平之血液硝酸鹽(．NO代謝之終產物)所證明的，常在血液透析期間產生．NO(已知有效血管舒張劑)。參見例如橫川K.(Yokokawa K.)等人，1995，內科醫學年鑒(Ann.Intern.Med.)123：35-37；林S.H.(Lin,S.H.)等人，1996，美國人造內臟學會雜誌(ASAIO J)42：M895-M899；康E.(Kang,E.)等人，1997，美國醫學科學雜誌(Amer.J.Med.Sci.)313：138-146；馬滕森L.(Martensson,L.)等人，1997，人造器官(Artif.Organs)21：163-167。此外，過度．NO產生與透析操作步驟有關，此起因於例如透析膜對補體(complement)之活化(參見例如切諾韋思D.E.(Chenoweth D.E.)等人，1983，國際腎臟雜誌(Kidney Int.)24：764-769)及透析膜對巨噬細胞之活化(參見例如多德N.(Dodd N.)等人，1982，國際人造器官雜誌(Intern J.Artif Organ),5：272-276；艾莫A.(Amore A.)等人，1995，美國腎病學會雜誌(J.Am.Soc.Nephrol.)6：1278-1283)、肝素(參見例如橫川K.(Yokokawa K.)等人，1993，臨床研究雜誌92：2080-2085)、透析液中之內毒素(參見例如洛恩曼G.(Lonnemann G.),1988，國際腎臟雜誌33：29-35)、或藉由透析移除氧化氮合成酶(nitric oxide synthase；NOS)(排排．NO之合成的酵素)之內源性抑制劑(參見例如康1997，同上)。
根據本發明，提供一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法。所述方法包含向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
在另一個態樣中，提供一種用於治療有需要之個體以在所述個體經歷血液透析時預防低血壓出現及/或使所述低血壓之出現減至最少，其中所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平大於50微莫耳濃度。所述方法包含向所述個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
在另一個態樣中，提供一種用於識別指定用至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平、以及選擇具有較高氧化氮水平之那些個體來進行治療。治療包含投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，從而將所述個體之氧化氮水平維持在可接受之範圍內。
在另一個態樣中，提供一種用於預防及/或治療低血壓之方法，所述方法藉由使在經歷血液透析且表現較高水平內皮氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase；eNOS)之個體中的氧化氮水平活體內降低來進行。所述方法包含向所述個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
在另一個態樣中，提供一種用於在經歷血液透析且表現較高水平內皮氧化氮合成酶(eNOS)之個體中預防及/或治療氧化氮過度產生的方法。所述方法包含向所述個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
在另一個態樣中，提供一種用於在經歷血液透析且表現較高水平內皮氧化氮合成酶(eNOS)之個體中預防及/或治療低血壓的方法。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平，及向具有較高氧化氮水平之那些個體投予足夠量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，以將所述個體之氧化氮水平維持在可接受之範圍內。
在另一個態樣中，提供一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平、以及將顯示較高水平氧化氮之那些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
在另一個態樣中，提供一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法。所述方法包含監測所述個體之內皮氧化氮合成酶水平、以及將顯示較高水平內皮氧化氮合成酶之那些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
在另一個態樣中，提供一種測定具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體是否接受其對應之充分治療的方法。所述方法包含向氧化氮較高之那些個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，以使所述個體之氧化氮水平處於可接受之範圍內。所述方法更包含監測所述個體之氧化氮水平、以及調節所述視需要與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物的劑量。
在另一個態樣中，提供一種單位劑型，所述單位劑型包 含用於向有需要的具有與血液透析有關之低血壓的個體進行投予之足夠量的與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、以及其對應的醫藥學上可接受之載劑。
在另一個態樣中，提供一種組成物，所述組成物包含與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物及米多君。
在另一個態樣中，提供一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法。所述方法包含向有需要之個體投予有效量的組成物，所述組成物包含與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物及米多君。
在另一個態樣中，提供一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法。所述方法包含向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物及米多君，其中所述化合物及米多君單獨地或一起投予。
在另一個態樣中，提供一種套組(kit)，所述套組包含與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、其對應之醫藥學上可接受的載劑、以及將其用於治療有需要之具有與血液透析有關的低血壓的個體的說明。
圖1描繪在向血液透析個體快速投藥之後NOX-100的血漿Cmax隨劑量而變化的結果。參見實例4。
圖2描繪在向血液透析個體快速投藥之後NOX-100的曲線下面積(Area Under the Curve；AUC)隨劑量而變化的結果。參見 實例4。
圖3描繪在透析期間，在向血液透析個體快速投藥之後NOX-100的血漿清除率隨劑量而變化的直方圖。圖例(x軸，左至右)：0.33、1、3、9、25以及50毫克/公斤(mg/kg)NOX-100。參見實例4。
根據本發明，提供一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法。所述方法包含向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。本文中所涵蓋之疾病病況包含與血液透析有關之低血壓；術語「與血液透析有關之低血壓」、「血液透析相關低血壓」、「透析中低血壓(IDH)」以及其類似術語是指在經歷血液透析之個體群體中臨床上觀測到的低血壓。應理解並非所有經歷血液透析之個體均出現與血液透析有關之低血壓。因此，應理解與血液透析有關之低血壓出現在經歷血液透析之個體的亞群中。
本發明之方法是導向治療及/或防止由個體中過量氧化氮(．NO)之存在引起或加劇的個體中之疾病病況。所述方法包含投予醫藥學上有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。應理解術語「結合氧化氮」在此情形中是指氧化氮之生理學螯合作用(sequestration)，其降低氧化氮生理學活性。術語「有效量」、「醫藥學上有效量」、「足夠量」以及其類似術語是指足以實現其預定目的的量，預定目的例如是降低．NO之生理學水平、或改善或預防低血壓。
術語「治療(treatment/treating)」及其類似術語是指在預防、治療或改善損傷、病變或病狀中的任何成功的徵象，包含任何客觀或主觀參數，諸如減輕、緩解、消除症狀、或使患者對損傷、病變或病狀更具可耐受性、減緩退化或衰退之速率、使最終退化點較不衰弱、提昇個體物理或心理健康、以及其類似參數。預防、治療或改善症狀可基於客觀或主觀參數；包含身體檢查及實驗室測試的結果以及其類似參數。舉例而言，本文所描述之方法可用於治療低血壓之症狀、或用於預防低血壓之症狀。
在不希望受任何理論束縛的情況下，相信內皮氧化氮合成酶(eNOS)基因中的多形現象(polymorphism)可(至少部分地)促進在所觀測的經歷血液透析之個體的．NO表現之臨床水平中的差異，且較高水平之．NO導致血液透析相關的低血壓。然而，與潛在遺傳基礎無關，仍觀測到經歷血液透析之個體的特定的第一亞群罹患臨床血液透析相關之低血壓，且觀測到其特定的第二亞群具有與血液透析相關之低血壓結合之較高的．NO水平。因此，本發明涵蓋識別此第二亞群、及預防(prevention)及/或改善在不存在預防(prophylaxis)及/或治療之情況下在血液透析期間觀測到的血液透析相關之低血壓事件。
術語「有需要之個體」及其類似術語是指出現臨床參數(例如在血液透析之前或期間具有特定生理學物質之血液水平)的個體，所述臨床參數指示降低．NO過量生理學之水平在預防、治療或以其他方式改善與血液透析有關之低血壓中將為有益的。如所屬領域中已知的，這些臨床參數包含較高水平之eNOS合成酶、較高水平之．NO及/或較高之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。用於測定 eNOS、．NO以及亞硝酸鹽/硝酸鹽水平之臨床測試為所屬領域中已知的。
術語「至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物」及其類似術語是指例如本文所揭露之生理學相容化合物之藥劑，其具有結合鐵以提供鐵結合之化學物質的能力，所述鐵結合之化學物質隨後結合．NO。．NO與鐵結合之化學物質的結合可為可逆的，或較佳為不可逆的。術語「不可逆」在此情形中意謂．NO在生理學上有效地經螯合，其所憑藉之．NO解離速率相對於鐵結合之化學物質結合．NO的生理學清除率較慢。
在不希望受任何理論束縛的情況下，相信結合至本文所揭露之生理學相容化合物上的金屬離子(例如鐵、錳、鈷、鎳、銅、鋅以及其類似物)可隨後藉由所屬領域中已知之結合機制來結合．NO，所述結合機制包含例如內層/外層(inner-sphere/outer-sphere)金屬配位。應理解本文所揭露之生理學相容化合物與金屬的生理學相關組合提供化學物質，所述化學物質隨後結合．NO，有效地螯合來自生理學活動(例如臨床低血壓)之．NO。因此，術語「氧化氮清除劑」及其類似術語是指可與陽離子(例如鐵或其他金屬)組合以得到結合．NO之物質的本文所揭露之生理學相容化合物。
在一個實施例中。所述方法涵蓋預防與血液透析有關之低血壓。因此，藉由向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合，來在所述個體中預防與血液透析有關之低血壓。
米多君為具有以下結構之血管加壓劑/抗低血壓前藥：
在醯胺鍵之生理學斷裂後，米多君得到脫甘胺酸米多君(desglymidodrine)，所述脫甘胺酸米多君理解為具有以下結構之活性劑：
活性劑為經口活性α1-受體促效劑(agonist)，相信其藉助於使小動脈及靜脈血管之α-腎上腺素激導性受體活化而收縮(exertaction)，造成血管緊張性增加及血壓升高。
在一個實施例中。所述方法涵蓋治療與血液透析有關之低血壓。因此，藉由向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合，從而在所述個體中治療與血液透析有關之低血壓。
在一個實施例中，所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
在一個實施例中，有需要之個體具有較高之．NO水平。在一個實施例中，較高之．NO水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/ 硝酸鹽水平來測定。在一個實施例中，較高之．NO水平藉由量測所述個體之eNOS水平來測定。在一個實施例中，較高之．NO水平藉由量測所述個體之．NO水平來測定。
在一個實施例中，較高之．NO水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定，其中所述有需要之個體的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平大於特定界定之水平。在一個實施例中，特定界定之水平在30-100、40-100、50-100、50-90、50-80、50-70或50-60微莫耳濃度之範圍內。在一個實施例中，特定界定之濃度為30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100微莫耳濃度或甚至大於100微莫耳濃度。在一個實施例中，有需要之個體的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平大於50微莫耳濃度。
在一個實施例中，所述與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物為氧化氮清除劑。
在一個實施例中，所述氧化氮清除劑為含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑。術語「含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑」及其類似術語在傳統意義上是指如所屬領域中熟知的含有至少一種二硫代胺基甲酸鹽物質之化合物。
在一個實施例中，含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有如下式(I)或式(II)之結構：[R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3 (I)
M+1,+2,+3[-S-C(S)-NR1]x-R3-[R1N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3 (II)。
參考式(I)，R1及R2中之每一者獨立地由以下各者中選出：C1至C18的烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基，或者R1及R2可相配合以形成包含N、R1及R2之5員、6員或7員環；x為1、2或3，且當x為1時M為單價陽離子(例如H+、NH4 +、Na+或K+或其離子)，或者當x為2或3時M為生理學相容之二價或三價過渡金屬陽離子(例如Co+2、Co+3、Cu+2、Fe+2、Fe+3、Mn+2或Mn+3或其類似離子)。
參考式(II)，各R1獨立地由以下各者中選出：C1至C18的烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基或經取代之芳烷基；R3為由以下各者中選出之二價部分：伸烷基、經取代之伸烷基、氧基伸烷基、經取代之氧基伸烷基、伸烯基、經取代之伸烯基、伸芳基、經取代之伸芳基、烷基伸芳基、經取代之烷基伸芳基、伸芳烷基或經取代之伸芳烷基；x為1、2個或3；以及當x為1時M為單價陽離子，或當x為2或3時M為生理學相容之二價或三價過渡金屬陽離子。
在一個實施例中，所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑與過渡金屬組合且具有如下式(Ia)或(IIa)之結構：[R1R2N-C(S)-S-]2TM+2 (Ia)
[-S-C(S)-NR1]-R3-[R1N-C(S)-S-]TM+2 (IIa)。
參考式(Ia)，R1及R2如上文對式(I)所定義。參考式(IIa)，R1及R3如上文對式(II)所定義。取代基TM為過渡金屬，較佳為鐵。
除非另外陳述，否則術語「烷基」(單獨或作為另一個取代基之一部分)意謂直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈烴基或其組合。烷基可表明所涵蓋碳原子之數目(亦即C1-C10意謂一至十個碳)。飽和烴基之實例包含(但不限於)諸如以下各者之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、(環己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物及異構體，以及其類似基團。
如本文所採用，「經取代之烷基」包括更攜有一或多個由以下各者中選出之取代基的烷基：羥基、(低碳烷基之)烷氧基、(低碳烷基之)巰基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮基、胺基、醯胺基、-C(O)H、醯基、氧基醯基、羧基、胺基甲酸酯基、磺醯基、磺醯胺、硫醯基以及其類似取代基。
如本文所採用，「環烷基」是指含有在約3個至8個範圍內之碳原子的含環基團，且「經取代之環烷基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的環烷基。
如本文所採用，「烯基」是指具有至少一個碳碳雙鍵且具有在約2個至12個範圍內之碳原子的直鏈或分支鏈羥基，且「經取代之烯基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的烯基。
如本文所採用，「炔基」是指具有至少一個碳碳三鍵且具有在約2個至12個範圍內之碳原子的直鏈或分支鏈羥基，且「經取代之炔基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的炔基。
如本文所採用，「芳基」是指具有在6個至14個範圍內 之碳原子的芳族基團，且「經取代之芳基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的芳基。
如本文所採用，「烷芳基」是指經烷基取代之芳基，且「經取代之烷芳基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的烷芳基。
如本文所採用，「芳烷基」是指經芳基取代之烷基，且「經取代之芳烷基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的芳烷基。
如本文所採用，「芳烯基」是指經芳基取代之烯基，且「經取代之芳烯基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的芳烯基。
如本文所採用，「芳炔基」是指經芳基取代之炔基，且「經取代之芳炔基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的芳炔基。
如本文所採用，「芳醯基」是指諸如苯甲醯基之芳基羰基物質，且「經取代之芳醯基」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的芳醯基。
如本文所採用，「雜環」是指含有一或多個雜原子(例如N、O、S或其類似雜原子)作為環結構之一部分且具有在3個至14個範圍內之碳原子的環狀(亦即含環)基團，且「經取代之雜環」是指更攜有一或多個如上所述之取代基的雜環基團。
如本文所採用，「醯基」是指烷基羰基物質。
如本文所採用，「鹵素」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一個實施例中，所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有式(I)之結構；R1及R2中之每一者獨立地由C1至C6的烷基或經取代之烷基中選出；x為1；以及M為由NH4 +、Na+或K+中選出之單價陽離子。
在一個實施例中，所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有式(I)之結構；R1及R2中之每一者獨立地由C1至C6的烷基或經取代之烷基中選出；x為2或3；以及M是由Fe+2或Fe+3中選出。
在一個實施例中，所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑為N-甲基-D-葡糖胺二硫代胺基甲酸鹽(NOX-100)，其具有以下結構(呈鈉鹽形式)：
在一個實施例中，所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
在另一個態樣中，提供一種用於治療有需要之個體以在所述個體經歷血液透析時預防低血壓出現及/或使所述低血壓之出現減至最少，其中所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平大於50微莫耳濃度。所述方法包含向個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合。適用於本發明之此態樣的實踐的例示性生理學相容化合物包含具有式(I)或式 (II)中之任一結構的化合物。適用於本發明之此態樣的實踐的其他例示性生理學相容化合物包含具有式(Ia)或式(IIa)中之任一結構的化合物。在一個實施例中，所述方法涵蓋在個體經歷血液透析時預防低血壓出現。在一個實施例中，所述方法涵蓋在個體經歷血液透析時使低血壓出現減至最少。
在一個實施例中，所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
在另一個態樣中，提供一種用於識別指定用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平、以及選擇具有較高氧化氮水平之那些個體來進行治療。治療包含投予足夠量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，以將個體之氧化氮水平維持在可接受之範圍內。用於監測個體之氧化氮水平的方法在所屬領域中為人所熟知。術語「較高之氧化氮水平」及其類似術語在傳統意義上是指個體中與低血壓有關之氧化氮水平。在個體氧化氮水平之情形中的術語「可接受之範圍」及其類似術語在傳統意義上是指並不導致低血壓、或導致血壓為介於正常血壓與低血壓之間的中間值的氧化氮水平。在一個實施例中，所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種用於預防及/或治療低血壓之 方法，所述方法藉由使在經歷血液透析之個體中的氧化氮水平活體內減少來進行，其中所述個體表現較高水平之內皮氧化氮合成酶(eNOS)。所述方法包含向個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合。在一個實施例中，所述方法涵蓋低血壓之預防。在一個實施例中，所述方法涵蓋低血壓之治療。術語「較高水平之內皮氧化氮合成酶」及其類似術語在傳統意義上是指藉由相對於血壓正常狀態增加．NO之產生來引起低血壓的內皮氧化氮合成酶(eNOS)之水平。
在一個實施例中，所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種用於在經歷血液透析之個體中預防及/或治療氧化氮過度產生的方法，其中所述個體表現較高水平之內皮氧化氮合成酶(eNOS)。所述方法包含向個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、以及視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合。
在一個實施例中，所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、 式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種用於在經歷血液透析之個體中預防及/或治療低血壓的方法，其中所述個體表現較高水平之內皮氧化氮合成酶(eNOS)。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平、以及向具有較高氧化氮水平之那些個體投予足夠量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，以將所述個體之氧化氮水平維持在可接受之範圍內。視情況，生理學相容化合物與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合投予。在一個實施例中，所述方法涵蓋在經歷血液透析之個體中預防低血壓。在一個實施例中，所述方法涵蓋在經歷血液透析之個體中治療低血壓。
在一個實施例中，所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法。所述方法包含監測所述個體之氧化氮水平、以及將顯示較高水平氧化氮之那些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
在一個實施例中，所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。在一個實施例中，使並不顯示較高亞硝酸鹽/硝酸鹽水平之個體經受與血液透析有關之低血壓的標準護理。如在所述領域中習用的，術語「標準護理」及其類 似術語在與血液透析有關之低血壓的情形中是指所述領域中已知及上述用於治療及/或預防與血液透析有關之低血壓的方法，所述方法不包含投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法。所述方法包含監測所述個體之內皮氧化氮合成酶水平，及將顯示較高水平內皮氧化氮合成酶之那些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種測定具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體是否接受其對應之充分治療的方法。所述方法包含：向氧化氮較高之那些個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，以使所述個體之氧化氮水平處於可接受之範圍內；監測所述個體之氧化氮水平；以及調節所述視需要與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物的劑量。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
在另一個態樣中，提供一種單位劑型，所述單位劑型包含用於向有需要的具有與血液透析有關之低血壓的個體進行投予的足夠量的與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、及其對應 的醫藥學上可接受之載劑。視情況，所述單位劑型更包含一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑，例如米多君。如在所屬領域中習用的，術語「單位劑型」及其類似術語是指其中醫藥製劑細分為含有適當量活性組分(例如本文所描述之生理學相容化合物，視情況與一或多種所屬領域中已知的治療或預防低血壓之藥劑(例如米多君)組合)之單位劑量的所述醫藥製劑(例如，如本文所揭露之生理學相容化合物)。單位劑型可為封裝製劑，所述封裝含有不連續量之製劑，諸如封裝錠劑、膠囊、液體、或小瓶或安瓿中之粉末。單位劑型本身可為膠囊、錠劑、扁囊劑、小瓶或安瓿(ampoule)，或其可為呈封裝形式的這些單位劑型中任一種的適當數目。
在一個實施例中，提供一種生理學相容化合物，所述生理學相容化合物包含如本文所描述的具有式(I)之結構或式(II)之結構的化合物，所述化合物處於醫藥學上適合之媒劑(亦即醫藥學上可接受之載劑)中，以使得所述化合物能夠經受經口輸送、透皮輸送、靜脈內輸送、肌肉內輸送、局部輸送、經鼻輸送以及其類似輸送。術語「醫藥學上適合」、「醫藥學上可接受」及其類似術語在傳統意義上是指組成物不包含毒性濃度之組分，且應由臨床行醫者理解為對向個體投藥而言一般為安全且有效的。不含過渡金屬陽離子的式(I)或式(II)之化合物可直接用於本發明之實踐中，或預形成之二硫代胺基甲酸鹽-過渡金屬螯合物(亦即過渡金屬與二硫代胺基甲酸鹽物質之比率變化的式(Ia)或式(IIa)中之任一化合物)可用於本發明之方法中。
視所採用之輸送模式而定，所涵蓋的用於本文中之氧化 氮清除劑可以多種醫藥學上可接受之形式輸送。舉例而言，清除劑可以固體、溶液、乳液、分散液、微胞、脂質體以及其類似物之形式輸送。
本發明的醫藥學上可接受之形式可以固體、溶液、乳液、分散液、微胞、脂質體以及其類似物形式使用，其中所得組成物在適合於腸內或非經腸應用的有機或無機載劑或賦形劑之混合物中含有本發明之化合物中的一或多種作為活性成分。活性成分可與例如常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配，所述載劑用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液、以及適合於使用之任何其他形式。可使用之載劑包含呈固體、半固體或液體形式的葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉漿、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠態二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中等鏈長甘油三酯、右旋糖酐、以及適用於製造製劑之其他載劑。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。活性化合物(例如如本文所描述之式(I)或式(II)化合物)以足以對疾病之過程及病狀產生所需效果量的而包含於醫藥組合物中。
含有活性成分的醫藥學上可接受之形式可呈適合於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水溶液或油狀懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。意欲經口使用之組合物可根據所述領域中已知的用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且這些組合物可含有一或多種由以下各者組成之群中選出之藥劑：甜味劑(諸如蔗糖、乳糖或糖精)、調味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃油)、著色劑及防腐 劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。在具有無毒、醫藥學上可接受之賦形劑的混合物中含有活性成分的錠劑亦可藉由已知方法來製造。所用賦形劑可為例如(1)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)成粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；(3)結合劑，諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及(4)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由描述於美國專利第4,256,108號；第4,160,452號；以及第4,265,874號中之技術來包覆，以形成用於受控釋放之滲透性治療錠劑。
在一些情況下，經口使用之調配物可呈硬的明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。其亦可呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
醫藥學上可接受之形式可呈無菌可注射懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知方法使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。無菌、不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包含合成單甘油酯或二甘油酯、脂肪酸(包含油酸)、天然存在之植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)、或合成脂肪媒劑(如油酸乙酯或其類似 物)。可視需要結合緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑以及其類似物。
所涵蓋的用於本發明之實踐中的醫藥學上可接受之形式亦可以用於經直腸投予藥物之栓劑形式投予。這些組合物可藉由將藥物與適合之非刺激性賦形劑(諸如可可脂、聚乙二醇之合成甘油酯)混合來製備，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放所述藥物。
因為個別個體之症狀嚴重性可呈現廣泛變化且各藥物具有其獨特治療特徵，所以由行醫者測定個體對治療之反應及相應地改變劑量。
一般而言，典型日劑量處於每公斤體重約10微克(μg)至約100毫克之範圍內，且較佳在每公斤體重50微克至10毫克之範圍內且可每日投予多至四次。每日靜脈內劑量處於每公斤體重約1微克至約100毫克之範圍內，且較佳在每公斤體重10微克至10毫克之範圍內。
在另一個態樣中，提供一種套組，所述套組包含與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、其對應的醫藥學上可接受之載劑、以及對其用於治療有需要的具有與血液透析有關之低血壓的個體的說明。在一個實施例中，相容化合物以單位劑型形式提供，所述單位劑型包含與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物、及其對應的醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，生理學相容化合物具有式(I)、式(I)、式(Ia)或式(IIa)中之任一結構。
實例
提供以下實例以進行說明，而非限制所主張之發明。
實例1：NOX-100作為．NO清除劑
化合物. 化合物NOX-100(N-甲基-D-葡糖胺二硫代胺基甲酸鹽，MGD鈉)為未添加有緩衝劑、穩定劑、抗微生物劑或張力劑的無菌沈澱且乾燥之原料藥，其可在其預定投藥(例如靜脈內投藥)之前使用注射用無菌水(美國藥典USP)無菌地復原。MGD鈉為具有1.5分子共結晶水之白色至微黃色粉末，且在大約25℃下的水中可溶性高達35% w/v。於無任何添加劑的水中之MGD鈉的4.5%(w/v)溶液作用接近等張溶液。
結合. NOX-100在金屬離子(例如鐵)存在下極緊密地結合．NO，且阻止此基團物質與其他生物分子相互作用。如以下流程1中所示，結合為兩步過程。首先，兩分子NOX-100與Fe2+組合以形成錯合物[(NOX)2-Fe]，其藉助於Fe2+與兩個二硫代胺基甲酸根之平面配位而保持在一起。然後，[(NOX)2-Fe]錯合物緊密地結合．NO，從而形成含有．NO之錯合物[(NOX)2-Fe-NO]。參見例如橫川等人，1995，同上；康等人，1997，同上。
流程1. NOX-100藉助於兩步過程而結合．NO。由[(NOX)2-Fe]捕獲之氧化氮的示意性圖示。一旦與[(NOX)2-Fe]錯合，．NO經中和且受阻而不參與其他反應。
小鼠中之血壓研究. 在小鼠中，靜脈內單獨輸注NOX-100不影響血壓，而共同投予NOX-100與硝普鈉(．NO供體)降低硝普鹽之降血壓作用。相反，其他．NO清除劑(諸如交聯血紅蛋白或NOS抑制劑(例如N-單甲基-L-精胺酸))可在正常動物與具有低血壓休克之動物兩者中造成高血壓。對正常血壓缺乏影響對作為小分子．NO清除劑之NOX-100而言為有利的。
藥理學. 藥理學研究已展現NOX-100在若干動物模型中之影響。舉例而言，如所屬領域中熟知的，在威斯塔大鼠(Wistar rat)中，由內毒素(諸如來自傷寒沙門氏菌(Salmonella typhosa)之脂多醣(LPS))引發之休克伴隨有嚴重低血壓。此低血壓由NOX-100以0.3毫莫耳/公斤(mmol/kg)之劑量朝向正常血壓逐漸逆轉。另外，NOX-100增加存活率。
如由在LPS攻擊之後所獲得之自血液、腸系膜淋巴結、脾臟或肝臟生長之陽性細菌培養物所證明者，在內毒素引發之休克期間，在大鼠中發生細菌跨越受損腸的上皮細胞而易位至循環中。預先輸注NOX-100(200毫克/公斤/天)使此細菌易位顯著降 低約70%。
此外，在大鼠休克模型中，伴隨著LPS釋放細胞激素之灌流不足(hypoperfusion)及庫弗氏細胞活化(Kupffer cell activation)造成肝臟損傷。NOX-100治療(200毫克/公斤/天)都明顯地降低肝臟損傷之三種血漿指標，即鳥胺酸胺甲醯基轉移酶、天冬胺酸鹽轉胺酶及纖維蛋白原。
此外，已在大鼠模型中展現NOX-100對由出血所引發之休克的影響。使用NOX-100(0.1毫莫耳/公斤/小時)治療這些大鼠以降低在休克期間維持血壓所需要之血容量及在復蘇之後提昇平均動脈壓力。此外，在出血性休克之後24小時後，此治療預防發炎性基因表現、轉錄因子活化以及血清鳥胺酸胺甲醯基轉移酶之升高(肝損傷之指標)。
急性/亞慢性毒性研究. 已在多種毒理學研究中評估NOX-100，包含急性(在大鼠及狗中單次劑量；在大鼠及狗中給藥4天)、亞急性(在大鼠及狗中給藥14天)研究、及活體外致突變性測試。
在初步急性單次劑量研究中，向雄性威斯塔大鼠以30-608毫克/公斤劑量靜脈內(intravenously；I.V.)投予或以250-1,000毫克/公斤之劑量皮下(subcutaneous；S.C.)投予NOX-100。各給藥之後為7天觀察期。在整個7天觀察期中，未注意到死亡或明顯毒性跡象。向另一組雄性威斯塔大鼠以250-1,000毫克/公斤作為單次SC劑量投予NOX-100與Fe2+。這些劑量未誘導明顯毒性，但在500毫克/公斤組的8隻大鼠之7隻及1,000毫克/公斤組的8隻大鼠之8隻中，在給藥後60分鐘時注意 到深色尿液。在不希望受任何理論束縛的情況下，相信此變色歸因於高劑量化合物之顏色。
基於初步I.V.及S.C.研究，在白化病大鼠(albino rat)中測試經8小時時間段投予1000、1450或2000毫克/公斤之劑量的NOX-100。隨後測試經2小時之較短時間段投予2000毫克/公斤的總劑量。對經2小時或8小時輸注NOX-100單次劑量的所有者投藥，無死亡，無治療相關之臨床症狀，且對體重無顯著影響。
再次在大鼠組中歷時4個連續日來測試經2小時時間段投予2000毫克/公斤之高劑量的NOX-100者。治療使得紅血球計數輕微減少，此與血紅蛋白及血容比值之輕微減少有關。微觀檢查揭示在歷時4個連續日經2小時輸注期以2000毫克/公斤/天給藥的5隻雄性大鼠之組中，在5隻/5隻動物中觀測到腎臟之皮質小管嗜鹼性，偶爾會有小管擴張。亦在嗜鹼性小管中注意到有絲分裂像。這些變化視為治療相關。在此研究中之高劑量下，在輸注之後1小時與1.75小時，在第4天時由HPLC測定的NOX-100之血漿濃度與第1天相比稍微更高。雌性大鼠的NOX-100之血漿濃度與雄性相比似乎更低。
在史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)中進一步評估NOX-100之安全概況(10隻/性別/組用於主要研究，且24隻/性別/組用於測定血漿濃度之衛星組(satellite group))。持續14天經8小時時間段藉由輸注以0、100、500或2000毫克/公斤/天向大鼠投予NOX-100。在此研究中無治療相關之死亡。在2000毫克/公斤/天組中之大部分且偶爾在較低劑量組中注意到流涎症的臨床症狀。血尿素氮及肌酐之升高、尿液排出量(urinary output)及 腎臟重量之增加與腎臟中之微觀變化有關，包括小管上皮嗜鹼性、乳頭狀尖端腎盂炎及骨盆變移上皮的增生。在2000毫克/公斤/天之下，微觀檢查亦揭示膀胱的治療相關之增生及有絲分裂像之增加及十二指腸中淋巴血管之擴張。在500毫克/公斤/天之下，雌性的腎臟重量增加，但僅在一隻大鼠中見到微觀變化。
100毫克/公斤/天之劑量視為大鼠中之無作用水平。另外，在此研究中，自每日輸注時開始，NOX-100之平均血漿濃度在4小時至7.75小時之間保持恆定，且所述值在第1天、第7天及第14天之間類似。在雄性與雌性之間，平均穩態血漿濃度的差異不存在。亦注意到成比例之劑量濃度關係。
當在米格魯犬(beagle dog)中測試時，歷時1天或4天經8小時時間段以500-2000毫克/公斤/天輸注NOX-100者一般降低體重及食物消耗。在2000毫克/公斤/天之高劑量下，NOX-100引發十二指腸壁增厚及腎小管擴張、以及皮質中嗜鹼性及皮質小管區域中空泡形成。在此研究中，當在第1天及第4天測定NOX-100之血漿濃度時，在雄性與雌性兩者中，顯而易見在第4天時的自輸注開始2小時所獲得之血漿濃度與第1天時相比增加。
基於來自4天研究之發現，在米格魯犬中評估歷時14天經8小時時間段以100、500以及1000毫克/公斤/天之劑量輸注NOX-100者。高劑量(1000毫克/公斤/天)組中之一隻雄性犬在第6天死亡。此動物之組織病理學檢查揭示由小管嗜鹼性及擴張、乳突變移上皮細胞之增生以及一些血管出血或堵塞組成的腎病變。因此，在第8天-第14天將1000毫克/公斤/天之高劑量降低至250毫克/公斤/天。一般在500或1000毫克/公斤/天之劑量水平 下的惡化之臨床症狀、體重及食物攝入減少連同血清化學及肌酐清除率中之變化伴隨有在組織病理學檢查期間所見之腎病變。經8小時時間段的100毫克/公斤/天之低劑量視為無作用水平。在此研究中，自每日輸注開始，NOX-100之平均血漿濃度在4小時至7.75小時之間保持恆定，且所述值在第1天、第7天以及第14天類似。在雄性與雌性之間，平均穩態血漿濃度不存在差異。注意到成比例之劑量濃度關係。
在臨床前毒理學研究中，以至多2000毫克/公斤/天之劑量向大鼠投予藥物歷時14個連續日具有極少的可觀測之毒性。類似地，在犬中，直至投予500-2000毫克/公斤/天之劑量才觀測到不良作用之跡象。
犬(似乎對NOX-100之作用最敏感的動物)中之無不良作用水平者為歷時14天每日8小時輸注給予100毫克/公斤之者。在此研究中，以11.1毫克/公斤快速注射起始劑量及8小時11.1毫克/公斤/小時輸注維持劑量形式投予NOX-100。在此劑量水平5倍之情況下見到初始毒性。
在小鼠、大鼠以及犬中，評估靜脈內投予之NOX-100之藥物代謝動力學。使用30毫克/公斤之快速注射來進行初步藥物代謝動力學研究。在注射後，藥物在所有三個物種中以雙指數方式快速消除，其在小鼠、大鼠以及犬中之β-t½分別為大致6分鐘、30分鐘以及40分鐘。相應清除率在小鼠中為26毫升/分鐘．公斤，在大鼠中為15±1毫升/分鐘．公斤，以及在犬中為4.1±0.6毫升/分鐘．公斤。分佈體積為體重之約20%-30%，且在三個物種中類似。此可能歸因於藥物之親水性質，且可反映NOX-100主要分佈於細 胞外空間中。
實例2. NOX-100在大鼠中之四週重複劑量靜脈內毒性研究，繼而為兩週恢復期
此研究之目標為研究NOX-100在以單次靜脈內注射形式持續四連續週每日一次向史-道二氏(Sprague-Dawley；SPF)大鼠投予時的毒性、以及測定確立為治療相關之變化的可逆性。
持續四週以每日單次劑量(「脈衝」)(40毫升/公斤)形式以100、500以及2000毫克/公斤/天之劑量在Crj：CD(SD)IGS大鼠(SPF)中靜脈內投予NOX-100。用鹽水治療對照組(n=每性別60隻大鼠-跨所有組平衡隨機化)。在治療終止之後，將對照組及最高劑量組中的另一組大鼠保持兩週之時間段，以測定潛在治療相關變化是否為可逆的。
在2000毫克/公斤組中，在一隻雄性動物中，在第15天投藥之後立即觀測到運動器官活動減少、呼吸困難以及側臥位。這些發現在投藥之後30分鐘內消失，且其後不再觀測到。未在任何其他動物中觀測到這些變化。在500毫克/公斤組及2000毫克/公斤組中觀測到流涎症。在所有動物(包含對照組動物)中觀測到不規則呼吸，其中在2000毫克/公斤組之雄性及雌性中出現頻率較高。在對照組與治療組之間，食物消耗或體重增加不存在顯著差異。2000毫克/公斤組中之動物與對照組相比展現用水量增加。自研究第15天對此進行量測，直至治療時間段結束。
在恢復期期間未觀測到差異。血液變化包含在2000毫克/公斤組中紅血球計數減少及網狀紅血球計數增加，在500毫克/公斤組及2000毫克/公斤組中之雌性中血容比減少，以及在2000 毫克/公斤組中之雌性中血紅蛋白減少。血液化學觀測包含在2000毫克/公斤組中觀測到之鐵減少、在2000毫克/公斤組中之雄性中的鈉及氯化物增加以及白蛋白增加、以及在2000毫克/公斤組中之雌性中膽固醇水平增加。在2000毫克/公斤組中觀測到尿液氯化物及鈉減少。另外，在2000毫克/公斤組中見到尿液體積增加及比重減少之趨勢。
在眼科檢查中未觀測到變化。器官重量觀測包含在雄性中觀測到之絕對胸腺重量減少、在雌性中之絕對腎臟重量增加、以及在2000毫克/公斤組之雄性及雌性中的相對肝臟及腎臟重量增加。腎臟之組織病理學檢查在2000毫克/公斤組中揭示腎乳頭狀水腫及具有嗜鹼性近端小管之動物數目增加。在恢復期結束時，在2000毫克/公斤組中觀測到腎乳頭狀水腫及嗜鹼性近端小管。在膀胱中之發現由在500毫克/公斤組及2000毫克/公斤組之雌性中的黏膜上皮細胞擴散增生組成。在恢復期結束時，無明顯可見的此變化之清晰可逆性。
在2000毫克/公斤組中治療相關之毒性變化包含：流涎症；腎臟重量增加；腎乳頭狀水腫；具有腎近端小管嗜鹼性之動物數目增加；膀胱之黏膜上皮細胞擴散增生；血清鐵減少；血清膽固醇、氯化物及鈉增加；紅血球計數、血容比及血紅蛋白減少；以及不透明尿液。在500毫克/公斤組中之發現包含流涎症、膀胱之黏膜上皮細胞擴散增生、以及血容比減少。
在此研究中所觀測之變化中，在兩週時間段之後，不能確定膀胱之黏膜上皮細胞擴散增生、及腎近端小管嗜鹼性之動物數目增加、以及腎乳頭狀水腫的可逆性。
在100毫克/公斤劑量下之任一性別中無發現，且未在100毫克/公斤下確立不良作用水平。
實例3. NOX-100在米格魯犬中之四週靜脈內重複劑量繼而為兩週恢復期的毒性研究
此研究之目標為研究NOX-100在以單次靜脈內注射形式歷時四個連續週每日一次向米格魯犬投予時的毒性、及測定確立為治療相關之變化的可逆性。另外，測定動物對測試物質之全身性暴露量，且評估其與劑量及開始治療後之時間的相關性。
歷時四週以100、300以及1000毫克/公斤之每日單次劑量(經大致2.5分鐘投予20毫升/公斤)形式在米格魯犬中靜脈內投予NOX-100(n=每性別17隻犬-跨治療組不平衡隨機化)。在治療終止之後，將對照組及最高劑量組中的另一組犬保持兩週之時間段，以測定潛在治療相關變化是否為可逆的。
1000毫克/公斤劑量組中之一隻雄性犬在開始治療之後六天時瀕死。在瀕死動物中，在第1天至第6天發生嘔吐，在第4天至第6天未排出糞便，在第5天至第6天注意到運動器官活動減少，且在第6天注意到體溫過低及側臥位。屍檢揭示肝臟、腎臟以及腎上腺之絕對重量及相對重量增加，且注意到胸腺重量減少。組織病理學檢查揭示近端腎小管適度嗜鹼性、骨盆黏膜上皮細胞增生、腎臟中近端小管上皮細胞及骨盆黏膜上皮細胞中的玻璃樣小滴。腎乳突大部分壞死。其他發現包含腸系膜淋巴結之毛囊萎縮、胸腺急性萎縮、肝臟中肝糖累積、膀胱中黏膜侵蝕、以及腎上腺束狀帶中皮質細胞肥大。屍檢當天實驗室結果包含白細胞計數增加，及分段式嗜中性白血球增加，及γ-GT、ALP、尿素 氮、肌酐、葡萄糖、膽固醇、磷脂、三酸甘油酯、總蛋白質、白蛋白、無機磷以及鎂增加，以及鈉及氯化物減少。
完成研究之動物的臨床觀測揭示嘔吐發生在100毫克/公斤或更高劑量的組別中、以及流涎症發生在1000毫克/公斤的組別中。給藥之後嘔吐的發生率在治療組中比在未給藥組中更高。未注意到體重、食物消耗、血液學、EKG、眼科學或器官重量之變化。
實驗室鈉測定在1000毫克/公斤組之兩種性別中均增加。尿分析觀測包含在300毫克/公斤組及1000毫克/公斤組中酮之出現率更高。在所有治療組中都注意到比重減少及尿液體積增加。在1000毫克/公斤組中注意到尿液氯化物值減少。
屍檢顯示在1000毫克/公斤組之一隻雄性中肝臟增大，及在1000毫克/公斤組及300毫克/公斤組中之每一組的一隻雌性中膀胱淋巴囊增大。在100毫克/公斤組中不存在歸因於研究物質之宏觀變化。
組織病理學檢查揭示在1000毫克/公斤組之腎臟中出現嗜鹼性近端小管，且在兩隻動物之受影響小管中觀測到壞死上皮細胞。在這兩種動物中亦注意到腎乳突的骨盆變移上皮細胞增生。在1000毫克/公斤組之兩種性別的動物中觀測到發炎性細胞浸潤至骨盆黏膜中、及膀胱中之黏膜侵蝕。在300毫克/公斤組及1000毫克/公斤組中之每一組的一隻雌性中觀測到膀胱之黏膜下層組織中的發炎性細胞浸潤及黏膜上皮細胞增生。
在100毫克/公斤組中不存在歸因於研究物質之微觀變化。
在停止研究治療兩週之後，腎臟及膀胱中之組織病理變化接近逆轉，且其他變化完全逆轉或顯示逆轉趨勢。
NOX-100之全身性暴露顯示在治療時間段內血液水平之線性劑量依賴性增加，其中在重複給藥四週之後無累積跡象。另外，在全身性暴露中不存在性別相關差異。
此研究之結果表明NOX-100之主要毒性發現是在腎臟及膀胱中，而在肝臟中為明顯自適應變化。在此研究之條件下，因為最低是在100毫克/公斤的劑量組中觀測到瞬時嘔吐、尿液比重減少、以及尿液體積增加之觀測，故在小於100毫克/公斤者中沒有不良作用。應注意，相較於上述14天試驗中所用之八小時輸注，此試驗中之給藥藉由「脈衝」IV注射來進行。
實例4. 人類臨床研究
每組4個個體經7次劑量遞增進行的NOX-100之先前研究未揭示任何劑量的任何臨床上顯著之毒性。在所述研究中，向在前一個月中血液透析期間至少有3次低血壓發作之個體給予藥物。個體在血液透析期間當收縮性血壓(systolic blood pressure；SBP)下降至少15毫米汞柱(mmHg)時接受藥物。在藥物與安慰劑(placebo)時間段之間呈現以下趨勢。首先，在心跳速率、舒張性血壓、用於低血壓或其他症狀的介入(intervention)次數方面不存在明顯差異。且其次，在所投予三種最高劑量之情況下，在藥物投予之後30分鐘至120分鐘之時間段期間，存在藥物之後的SBP比安慰劑之後的SBP更高的趨勢。經此時間段之SBP對藥物比對安慰劑平均高4毫米汞柱，其標準差為16毫米汞柱。因此，此研究顯示在初始低血壓發作之後的血壓可發生相當 的變化。隨著低血壓惡化，患者出現對任何給定患者均不可預測之若干不同症狀。用於減輕低血壓的臨床介入亦是多樣的，且不同的患者的應用時間點不同。此為由患者及護士經長期操作而確立的結果，從而避免嚴重的症狀。舉例而言，患者有時將在其認為有幫助的情況下請求介入，而護士有時將在其認為血壓趨勢可能很快引起症狀時進行介入。因為目標為避免患者不適，故在此過程中進行介入被認為不道德的。
儘管如此，以上提及之NOX-100研究為將來研究提供指南。由於患者所表現之症狀為多樣變化的，以至於將患者依據任何特定症狀之存在來進行分類是不切實際的。舉例而言，症狀可能分類為存在或不存在。因此，嘗試調控用於治療低血壓之介入類型被認為是不切實際的。血壓中之類似下降可用緩慢的及弱的介入(諸如關閉血液透析超過濾器)來治療，或可使用靜脈內投予鹽水來進行治療。然而，介入可能分類為沒有或投予。
藥物代謝動力學(Pharmacokinetics；PK). 如在圖1及圖2中所描繪，如所屬領域中熟知的，如由Cmax及曲線下面積(AUC)所表示的NOX-100之血漿水平表現為與劑量成比例。透析期間NOX-100之血漿清除率亦表現為在用較高劑量時稍微減少，但上述差異在統計學上為不顯著的。參見圖3。使用來自1毫克/公斤、9毫克/公斤以及50毫克/公斤群體的平均清除率，發現透析期間之血漿清除率為大致3.3毫升/分鐘．公斤。
應理解，本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的，且鑒於其而進行之各種修改或變化應由所屬領域中具通常知識者提出且包含在本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍 之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

Claims (21)

  1. 一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，包括向有需要之個體投予有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述有需要之個體具有較高之氧化氮水平。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述有需要之個體的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平大於50微莫耳濃度。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物為氧化氮清除劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述氧化氮清除劑為含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有如下式(I)或式(II)之結構：(I)[R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3其中： R1及R2中之每一者獨立地由以下各者中選出：C1至C18的烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基，或者R1及R2相配合以形成包含N、R1及R2之5員、6員或7員環；x為1、2或3；以及當x為1時M為單價陽離子，或當x為2或3時M為生理學相容之二價或三價過渡金屬陽離子；或者(II)M+1,+2,+3[-S-C(S)-NR1]x-R3-[R1N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3其中：各R1獨立地由以下各者中選出：C1至C18的烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、或經取代之芳烷基；R3為由以下各者中選出之二價部分：伸烷基、經取代之伸烷基、氧基伸烷基、經取代之氧基伸烷基、伸烯基、經取代之伸烯基、伸芳基、經取代之伸芳基、烷基伸芳基、經取代之烷基伸芳基、伸芳烷基、或經取代之伸芳烷基；x為1、2或3；以及當x為1時M為單價陽離子，或當x為2或3時M為生理學相容之二價或三價過渡金屬陽離子。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用於預防及/或治療與血液 透析有關之低血壓的方法，其中：所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有式(I)之結構；R1及R2中之每一者獨立地由C1至C6烷基或經取代之烷基中選出；x為1；以及M為由NH4 +、Na+或K+中選出之單價陽離子。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中：所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑具有式(I)之結構；R1及R2中之每一者獨立地由C1至C6烷基或經取代之烷基中選出；x為2或3；以及M是由Fe+2或Fe+3中選出。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述含有二硫代胺基甲酸鹽之氧化氮清除劑為N-甲基-D-葡糖胺二硫代胺基甲酸鹽(NOX-100)。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，其中所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予。
  12. 一種用於識別指定用至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法，包括： 監測所述個體之氧化氮水平，及選擇具有較高氧化氮水平之該些個體，以用有效量的所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療，所述有效量足以使所述個體之氧化氮水平維持在可接受的範圍內。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用於識別指定用至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法，其中所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之用於識別指定用至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療的血液透析個體的方法，其中在所述個體表現低血壓症狀之前向所述個體投予所述至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物。
  15. 一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法，包括：監測所述個體之氧化氮水平，及將顯示較高水平氧化氮之該些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法，其中所述較高之氧化氮水平藉由量測所述個體之亞硝酸鹽/硝酸鹽水平來測定。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法，其中使並不顯示較高亞硝酸鹽/硝酸鹽水平之該些個體經受與血液透析有關之低血壓的標準護理。
  18. 一種確定對於具有罹患與血液透析有關之低血壓風險的個體指定何種治療的方法，包括：監測所述個體之內皮氧化氮合成酶水平，及將顯示較高水平內皮氧化氮合成酶之該些個體識別為適合於用有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物進行治療。
  19. 一種組合物，包括：與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，及米多君(midodrine)。
  20. 一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，包括向有需要之個體投予有效量的如申請專利範圍第19項所述之組合物。
  21. 一種用於預防及/或治療與血液透析有關之低血壓的方法，包括向有需要之個體投予：有效量的至少一種與鐵組合結合氧化氮之生理學相容化合物，及米多君，其中所述化合物及米多君單獨地或一起投予。
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