SU1389679A3 - Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1389679A3
SU1389679A3 SU864010535A SU4010535A SU1389679A3 SU 1389679 A3 SU1389679 A3 SU 1389679A3 SU 864010535 A SU864010535 A SU 864010535A SU 4010535 A SU4010535 A SU 4010535A SU 1389679 A3 SU1389679 A3 SU 1389679A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
thieno
singlet
oxo
hexahydro
pyridyl
Prior art date
Application number
SU864010535A
Other languages
English (en)
Inventor
Бадорк Ален
Фреэль Даниель
Маффран Жан-Пьер
Валле Эрик
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1389679A3 publication Critical patent/SU1389679A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(21)4010535/23-04
(22)22.01.86
(31)8501908
(32)31.01.85
(33)FR
(46) 15.04.88. Бюл. № 14
(71).Санофи (FR)
(72)Ален Бадорк, Даниель Фреэль, Жан-Пьер Маффран и Эрик Балле (FR)
(53)547.82.07(088.8)
(56)Патент Франции № 2495156, кл. С 07 D 495/04, опублик. 1984.
Гетероциклические соединени ,/ Под ред. Р.Эльдерфильда. М.: Издательство иностранной литературы, 1953, т. 1, с. 32.1.
Вейданд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: 1968, с. 413-419.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЯВПДНЫХ е/- Г2-ОКСО-2,4,5,,7а-ГЕКСАГИЛРО-5- ТИЕНО-(3,2-е)ПИРЙДИЛ -ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
(57)Изобретение касаетс  получени  производных пиридина, в частности соединений общей ф-л
где a)Y-OH или OR; R или изо-алкил, (СН 2)11 ,;; п - целое число 1-4; R, и R каждый С t-С -ал- кил, б) Y-NRjR ; RэИ R4 - независимо Н, или изоалкил, -гетеро- аралкил или NRзR -пиppoлидин или мор- фолин Х-Н, С,-С -алкил, галоген, 4 алкоксигруппа, которые ингиби- руют агрегацию тромбоцитов и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез включает: конденсацию 4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридина с (.)3C-Cl в присутствии основани ; обработку производным лити  BuLi; конденсацию с ал-it килборатом (три-н-бутилборатом); окисление группы ()2B до (R O),B-O-; гидролиз (отщепление (R o)B-гpyппы) сначала водой и экстракцию , а затем гидролиз в кислой среде (98%- на  НСООН) отщепление группы С()эЗ, конденсацию с галоидфенил- уксусным производным в присутствии основани  в инертном растворителе при 60 С и выделение целевого продукта, которьш при необходимости гидролизуют в кислой среде (перевод группы OR - ОН) при комнатной температуре или перевод т в фармацевтически приемлемые соли. Новые вещества малотоксичны и имеют степень ингибировани  агрегации тромбоцитов 46-96%. 3 табл.
I
СО
00
с со а
со
Ы
1
Изобретение относитс  к химии получени  новых производных 5,6,7,7а- тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридона общей формулы
где У - гидроксил или группа OR, в которой R-C,-С4-алкил, линейный или разветвленньш, фенетил, или -(СН)- NRjRi, где п 1-4, каждый
R -С,-С4-алкил; или y--N де Rg и R,
независимо друг от друга - водород, . С,-С4-алкил, линейный или разветвленный , гетероаралкил, или Rg и R4
вместе с атомом азота образуют пир- ролидин или морфолин;
X - водород, С -С4-алкил, галоген, С -С4-алкоксил или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами ингибиторов агрегации тромбоцитов .
Целью изобретени   вл етс  поиск в р ду производных тиено-(3,2-с)-пи- ридона соединений, обладающий анти- тромботической и антиагрегационной активностью.
Пример 1. 5-Трифенилметил-4, 5,6, 7-тетрагидротиено-.(3, 2-е)пиридин,
К раствору 100 г (0,718 моль) 4, 5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)пиридина в 200 мл дихлорметана добавл ют 80,мл (0,789 моль) триэтиламина, затем по капл м 200,2 г (0,718 моль) трифенилметилхлорида при комнатной температуре. Оставл ют реакционную смесь сто ть в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2000 мл воды, Органичес20 добавл ют воду и экстрагируют дихлор- метаном. Органическую фазу экстракции промывают водой и сушат над сульфатом натри , Вьшаривание растворител  досуха дает остаток, который кристал25 лизуетс  из диизопропилового эфира. Кристаллы бежевого цвета, т,пл, 210 С (с разложением). Выход 64%,
30
ИК-спектр (КВг): .,675 CM , (СБС1з), м,д,: 7,48-6,96 (мультиплет, 15Н); 6,02 (синглет, 1Н); 4,08 (мультиплет, 1Н)-,3, 78-1,43 (мультиплет , 6Н) ,
П р.и м е р 3, 5,6,7,7а-Тетра- 2g гидротиено-(3,2-с)пиридон-2 (II),
В течение 1 ч нагревают при 90°С 56,9 г (О,.143 моль) 5-трифенилметил- 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с) 40 пиридона-2 (VIII) в 350 мл 98%-ной муравьиной кислоты. После охлаждени  добавл ют избыток насыщенного раствора газообразного хлорводорода в ди- этиловом эфире и реакционную смесь кую фазу декантируют, сушат над суль- .45 концентрируют до 100 мл. Затем добав- фатом натри  и выпаривают досуха. Ос- л ют 1000 мл диэтилового эфира и от
, и
3896792
К раствору 27 г (0,0707 моль) 5- трифенилметил-4,5,6,7-тетрагидротие- но-(3,2-е)пиридина (IV) в 300 мл тетс рагидрофурана прикапывают при 5,31 мл бутшшити  (1,6 М раствор в гексане 0,085 моль), перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре , затем охлаждают до и при
10 этой температуре прикапывают 23 мл (0,085 моль) три-н-бутилбората, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при 10°С, После охлаждени  реакционной среды до
15 -40 С прикапывают 20,1 мл (Q, 1 77 моль) . 30 об.% перекиси водорода. Оставл ют температуру повышатьс  до комнатной и при этой температуре перемешивают в течение 1 ч, В реакционную среду
20 добавл ют воду и экстрагируют дихлор- метаном. Органическую фазу экстракции промывают водой и сушат над сульфатом натри , Вьшаривание растворител  досуха дает остаток, который кристал25 лизуетс  из диизопропилового эфира. Кристаллы бежевого цвета, т,пл, 210 С (с разложением). Выход 64%,
30
ИК-спектр (КВг): .,675 CM , (СБС1з), м,д,: 7,48-6,96 (мультиплет, 15Н); 6,02 (синглет, 1Н); 4,08 (мультиплет, 1Н)-,3, 78-1,43 (мультиплет , 6Н) ,
П р.и м е р 3, 5,6,7,7а-Тетра- 2g гидротиено-(3,2-с)пиридон-2 (II),
таток очищают фильтрацией через слой двуокиси кремни  (элюирование с помощью дихлорметана), Кристаллы белого цвета, т,пл, 95 с (пастообразно), выход 96%,
(CDC1 з) м,д,: 7,57-6,90, (мультиплет, 15Н); 6,80 (дублет, J :6,5 Гц, 1Н); 6,43 (дублет,,5 Гц, IH); 3,35 (синглет, 14); 3,00-2,33 (мультиплет, 4Н),
Пример 2,5-Трифенилметил- 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)- пиридон.
фильтровывают образовавшиес  кристаллы , которые промывают диэтиловым эфиром . Полученные кристаллы снова раствор ют в воде и водный раствор после обработки животным углем и фильтрации через слой цеолита, лиофилизи- руют. Таким образом, полученные кристаллы промывают последовательно ацетоном , затем диэтиловым эфиром и высушивают . Кристаллы кремового цвета, т,пл, (с разложением), выход 81%,
ИК-спектр (КВг): (.о 1650 см .
ЯМР- Н (DMCO-dp f м.Д.;6,47 (син- глет, 1Н)- 4,97-4,58 (мультиплет, 1Н)-, 4,46-3,83 (2 дублета, 2Н) .
Пример 4. Метил-у- 2-оксо- , 2,4,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)- пиридилЗ-(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y OCHj; ) соедине.ние 1.
К раствору 10 г (0,052 моль) хлор- гидрата 5,6, 7, 7.1-тетрагидро-4Н-тиено- Q (3,2-с)пиридона-2 (II) в 100 мл ди- метилформамида добавл ют 10,43 г (0,104 моль) бикарбоната кали  и
8.82г (0,052 моль) иодида натри , затем 11,65 г (0,0532 моль) метил-о - j5 хлор-(2-хлорфенил)-ацетата (III:Y
ОСН,; X 2-Cl i ). Реакционную среду нагревают при 60°С в течение 90 мин. После охлаждени  реакционную среду выливают в 600 мл воды. Экстра- 20 гируют этилацетатом, органический экстракт промьшают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , Выпаривание растворител  дает остаток , который очищают фильтрацией че- 25 рез слой диоксида кремни  (элюнрова- ние этилацетатом). Полученный масл нистый продукт превращают в хлоргйд- ат дл  его последней очистки. Хлор- гидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. зо 130 С (с разложением), выход 58%.
ИК-спектр (КВг) : Vc-o (сложный : эфир) 1745 см Vc о (тиолактон) 1680 см-
ЯМР- H (DMCO-dj) ,м.д; . 7,43 (мультиплет , 4H)J 6,27 (синглет, 1Н)-, 5,33 и 5,25 (синглет, IH-, 2 диасте- еоизомера); 4,77-4,38 (мультиплет, 1Н)-, 3,67 (синглет, ЗН),
Пример 5, Метил-с/- 2-оксо- ,Q 2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-с)-пиридил -фенилацетат (I:Y OCHji X Н), соединение 2,
Это соединение получают согласно примеру 4 путем ацилировани  5,6,7, ,с 7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридо- на-2(11) с помощью метил-« -хлорфенил- ацетата (111:У . ОСНз; X Н; Гал. С1), Бромгидрат, кристаллы белого цвета, т,пл. 205°С (с разложением), „ выход 86 %.
ИК-спектр (КВг): Vj.p (сложный эфир) 1745 см , сго тиолактон) 1695 см- ,
ЯМР- Н (DMCO-d) М.Д.: 7,60 (мультиплет , 5H) j 8,57 (синглет, 1Н);
5.83(синглет, 1Н); 3,77 (синглет, ЗН),
Пример 6. Метил-(/- 2-оксо- 2,4.,5,6, 7, 7а-гексагидро-5-тиено-(3,.
2-е)пиридил -(2-фторфенил)-ацетат (1ГУ OCHj; X 2F), соединение 3,
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4-Н-тиено-(3,2-е)-пи- ридона-2 (II) с помощью метил-а -хлор- (2-фторфенил)-ацетата (III:Y ОСИ 3; X 2F; Гал. С1).
Бромгидрат, кристаллы белого цвета , т.пл. , выход 70%,
ИК-спектр (КВг): V ( ложный эфир) 1745 , v, (тиолактон) 1690 см- .
ЯМР- H (DMCO-d), м.д; 7,48 (мультиплет , 4Н); 6,43 (синглет, 1Н);5,60 (синглет, 1Н); 4,83-3,37(мультиплет, 3H)i 3,72 (синглет, ЗН).
Пример 7, Этил-о - 2-оксо- 2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено- (3,2-е)-пиридил -(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y X 2-Cl), соединение 4,
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  4,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено- (3,2-с)пиридот на-2 (II) с помощью.этил-oi-xлop-(2- хлорфенил)-ацетата (III :Y iOC5H5; X 2-Cl : Гал. Cl),
Бромгидрат, кристаллы белого цвета , т.пл. 200 С, выход 64%.
ИК-спектр {КВг): Vj...g (сложный эфир) 1755 , .д( гколак тон) 1680 см- .
ЯМР- Н (DMCO-d), М.Д.: 7,52 (мультиплет, 4Н); 6,53 (синглет, 1Н); 5,78 (синглет, 1Н)-, 4,30 (мультиплет , 2Н), 1,18 (триплет,-j 7 Гц,
ЗН)..
Пример 8. Этил-о - С2-оксо- 2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-е)-пиридил -(2-метилфенил)-ацетат (I:Y X 2-СНз), соединение 5,
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пири- дона-2 (II) с помощью этил-с -хлор- (2-метилфенил)-ацетата (III:Y X 2-СНз, Гал. С1) ,
Бромгидрат, кристаллы белого цве- та, т,.Ш1. 222°С (с разложением), выход 79%,
ИК-спектр (КВг) : Oj..,p(сложный эфир) 1745 см -Jj-.Q (тиолактон)
-1
1685 см
ЯМР- Н (DMCO-d) м.д,: 7,38 (мультиплет , 4Н)-, 6,60 (синглет, 1Н), 5,60 (синглет, 1H)i 4,23 (мультиплет.
2Н), 2,53 (сингл ет, ЗН) ; 1,13 (три- плет, J 7 Гц, ЗН).
Пример 9. Изопропнл-о/- 2- оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено ( 3,2-е)пиридилJ-(2-хлорфенил)-ацетат (I:Y ОСН(СНз); X 2-С1), соединение 6.
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-е)пири- дона-2 (II) с помощью изопропил-с/- хлор-(2-хлорфенил)-ацетата (III:Y OCHCCHj); X 2-Cl, Гал. Cl).
Неполный сульфат, кристаллы беже- вого цвета, т.пл. 110°С, выход 69%.
ИК-спектр (КБг): (сложный эфир) 1750 см , (.о тиолактон) 1690 см- .
ЯМР- и (DMCO-d), М.Д.: 7,50 (муль типлет, 4Н); 6,36 и 6,28 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера); 5,36и5,28 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера)-j 1,33-0,87 (мультиплет, 6Н).
Пример 10. Трет-бутил-(/- С 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5- тиено-(3,2-е)пиридилJ-(2-хлорфенил)- ацетат (I:Y ОС(СНз)з; X 2-С1), соединение 7.
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пири- дона-2(11) с помощью трет-бутил-с/-. хлор(2-хлорфенил)-ацетата (III:Y ОС(СНз)з; X 2-С1; Гал, С1).
Масл нистое основание, выход 69%. .
, ИК-спектр (пленка): J.Q(сложный эфир) 1740 см ,(,(т11олактон ) 1690 см-Ч
ЯМР
и (DMCO-d), М.Д.: 7,36 (мультиплет , 4Н); 6,02 (синглет, 1Н); 4,63 (синглет, 1Н) 4,76-4,13 (мультиплет , 1Н)-, 1,40 (мультиплет, 9Н) .
Пример 11. М- о/ 2-Окео-2,4, 5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-е)- пиридилЗ-(2-хлорфенил)} ацетилпирролиОдин (I:Y ,), соединение 8.
К раетвору 4,5 г (0,023 моль) хлоргидрата 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н- тиено-(3,2-е)пиридона-2 (II) в 45 мл диметилформамида добавл ют 4,7 г (0,047 моль) бикарбоната кали , затем -3,5 г (0,023 моль) иодида натри К этой реакционной среде добавл ют 6,1 г (0,023 моль) 0 -хлор-(2-хлорфенил )-ацетилпирролидина (III:Y
t
Х 2-С1, Гал, С1), и все
0
реагенты выдерживают при в течение 2 ч. После охлаждени  добавл ют этилацетат . Органический раствор промывают водойJ затем сушат над сульфатом натри . Выпаривают досуха и остаток очищают над сульфатом натри . Выпаривают досуха и остаток очищают путем фильтрации через слой диоксида кремни  (элюент - этилацетат ) , Последн   очистка осуществл етс  путем превращени  в хлоргидрат в диэтиловом эфире.
Хлоргидрат, кристаллы белого цвета , т.пл. , выход 69%. .
ИК-спектр (КВг) : v c o (тиолактон) 1690 ей- , % с,о(амид) 1650 см .
ЯМР- H (СВС15),м.д.: 7,31 (мультиплет , 4Н); 5,90 (синглет, 1Н); 4,90 (синглет, 1Н).
Пример 12. Ы,М-Диметил- /- С2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5- 5 тиено-(3,2-е)пиридил -(2-хлорфенил)- ацетамид (I:Y ,N(.CK )j ; X 2-Cl), соединение 9,
Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилировани  5,6, 7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-е)пи- ридона-2(11) с помощью of -xлop-N,N диметил-(2-хлорфенил)-ацетамида. (III: :Y N(CH)jL ;;Х 2-Cl; Гал. С1).
0
35
Хлоргидрат, кристаллы белого цвета , т.пл. 145°С. Выход 73%.
ИК-спектр (KBr) (тиолактон) 1690 . (амид 1655 ем-
ЯМР- H (DMCO-dj)., м.д. : 7,70 (муль- типлет, 4Н)-, 6,08 и 6,00 (еинглет, 1Н, 2 диастереоизомера), 2,93 (еинглет , 6Н) .
Пр.им ер 13. (2-Фенилэтил) Г2-окео-2,4,5,6,7,7а-гекеагидро-5- тиено(3,2-с)пиридил -(2-хлорфеНил)- ацетат (15 OCHjCH C Hj; X 2-Cl),
Это соединение получают еоглаено примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-е) пири- дона-2 (II) е помощью (2-фенштэтил)- 0/-хлор-(2-хлорфенил)-ацетата :(Т11:У ; OCHsCHiC Hs; X 2-Ci; Гал. С1).
Хлоргидрат, криеталлы бежевого цвета, т.пл. 175°С (ацетон), выход 71%.ИК-епектр (КВг): V сложный эфир) 1755 см , -Oj.-о (тиолактон) 1690 см
ЯМР- Н (DMCO-dj) М.Д.: 7,80-6,83 (мультиплет, 9Н, ароматические); 6,28 (синглет, 1Н), 5,46 и 5,28 (син- глет, 1Н, 2 диастересизомера).
Пример 14. Ы-(/-Г2-Оксо- 2,4,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)- пиридил -(2-хлорфенил)} ацетилморфолин (I;Y М Otx 2-С1).
Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилировани  5,6, 7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пи- ридина-2 (II) с помощью с/-хлор-(2- хлорфенил)-ацетилморфолина (III:Y
2-Cl Гал.. Cl).
Хлоргидрат, гидрат, кристаллы белого цвета, т.пл. 150°С, выход 60%
ИК-спектр (КВг) : (тиолактон) 1690 см- , ) 1660 см-
ЯМР- (DMCO-dt), М.Д.: 7,51 (мультиплет , 4Н)-, 6,45 и 6,26 (синглет, 1Н, 2 диастереоизомера)j 4,86 и 4,73 (синглет, 1Н, 2 диастер еоизоме- ра). ,
Пример 15. К-(3-Пиридш1ме- тил)-о/- 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагид- ро-5-тиено (3,2-с)пиридил -(2-хлор-
фенил) -ацетамид (I:Y .TJHCH о- V; X 2-С1). - -VNV
Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е)пиридо- на-2 (II) с помощью (/-хлор-К-(3-пири- дилметил)-(2-хлорфенил)-ацетамкда I . , . (III:Y NHCH2- 2-С1; Галр С1). : . N
Хлоргидрат, гидрат, кристаллы бежевого цвета, т.тш, 165 С выход 55%.
ИК-спектр (КВг): (тиолактон) 1690 1660 см- .
ЯМР- Н (DMCO-d)g М.Д.: 8,95-7,38 (мультиплет, 8Н); 6,38 и 6,32 (синглет , 1Н, 2 диастереоизомера) , 5,52 и 5,43 (синглет, 1Н, 2 диастереоизо- мера).
Пример 16. Этил-о( -С2-оксо- .2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3, 2-е)пиридил -(4-метоксифеНИЛ)-ацетат (I,:Y X 4-ОСНз).
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагилро-4-Н-тиено-(3,2-с)пи- ридона-2(11) с помощью этил-с/-хлор
10
15
20
30
0
5
O
5
(4-метоксифенил)-ацетата (llliY OCjEsl Х 4-ОСНз; Гал, С1).
Хлоргидрат, кристаллы белого цвета , т.пл. 140°С, выход 91%.
ИК-спектр (КВг): J(..o( эфир) 1715 см ; V(- д(тиолактон) 1690 см .
ЛИР- Н (DMCO-d), М.Д.: 7,65 (мультиплет, 4Н)j 6,53 и 6,61 (сии- глет, 1Н, 2 диастереоизомера); 5,73 и 5,63 (синглет, 1Н, 2 диастереоизо- мера); 3,80 (синглет, ЗН).
Пример 17. 2-(К,Н-Диэтилами- но)-этил- /- 2-ОКСО-2,4,5,6,7,7а-тек- caгидpo-5-тиeнo-(3,2-c)пиpидилJ-(2- хлорфенил)-ацетат (I:Y . N()J ;. X 2-С1).
Это соединение получают согласно примеру 4 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-е)пиридо- на-2 (II) с помощью 2-(N,N-диэтил- амино)-этил-а;-хлор-(2-хлорфенил)- а.цетата (III:Y ( g ); X 2-Cl, Гал, Cl). Оксалат, кристаллы бежевого цвета, т.пл. , выход 61%.
ИК-спектр: (КВг): (сложный эфир) 1745 см , Vc-o (тиолактрн) 1685 см- .
(DMCO-dg), М.Д.: 7,64- 7,25 (мультиплет, 4Н); 6,23 (синглет, 1Н); 4,94 (синглет, 1Н).
Прим е р 18. (/- 2-Оксо-2,4, 5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-е) пиридил}-(2-хлорфенил) -ацетамид (I:Y Шз; X 2-С1).
Это соединение получают согласно примеру 11 путем алкилировани  5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)пиридо- на-2 (II) с помощью о(-хлор-(2-хлорфенил )-ацетамида (III:Y X 2-Cl, Гал Cl).
Хлоргидрат, кристаллы бежевого цвета, т.пл. 185°С, выход 53%.
ИК-спектр (КВг): (тиолактон) 1685 см- ; ,..д(амид) 1640 см .
Фармакологические и токсикологические результаты. Которые приведены ниже , демонстрируют свойства соединений общей формулы I как в плане токсичности и толерантности, так и в плане их активности (ингибирование агрегации тромбоцитов и антитромбо- тические свойства).
Токсикологические исследовани .
Соединени  по предлагаемому способу обладают малой токсичностью. Опыты осуществленные на острую, хроническую , субхрон ческую и пролонгированную токсичности на различных видах животных, не позвол ют, вы вить какую-либо локальную или общую реакцию, расстройство или аномалию в биохимических , макроскопических или микроскопических испытани х.
Активность соединений как ингибиторов агрегации тромбоцитов.,
Эксперимент осуществл ют на крысе , котора  получала перорально соеЭтот метод состоит в адаптации метода Friedman и др, (Ам,J.Physiol 1980, 199, 770-774), Разрезанна  ме таллическа  спираль (bourre - паста дантиста) помещаетс  в нижнюю полую
динение.I, Берут на анализ 4 мл крови по способу Renaud из  ремной вены анестезированного животного. Эту цит-|5 вену крысы, котора  получает за 2 ч ратированную кровь используют при из-. До этого перорально испытуемое соемерени х агрегации.
Измерение агрега11;ии тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ),
2 мл цитратированной крови быстро вьшивают в маленький стаканчик, помещенный на магнитную мешалку и снабженный магнитным стержнем. После перемешивани  в течение нескольких
секунд в стаканчик ввод т 0,4 мп ра- 25 затем освобождают от тромба, высуши35
40
створа, содержащего 0,66 г АДФ на 1 мл. После перемешивани  в течение 90 с осуществл ют два отбора по 0,5 мл крови: первый смешивают с 0,5 мл раствора ЭДТК-формол, второй смешивают с 0,5 мл раствора только
эдтк,
Целью добавлени  ЭДТК-формола  вл -- етс  стабилизаци  крови и, следовательно , фиксаци  агрегации, в то врем  как ЭДТК, напротив, вызьшает дезагрегацию всех тромбоцитных скоплений .
После сто ни  в течение 10 мин, центрифугировани  2 смесей с медленной скоростью в течение 5 мин и отделени  красных глобул надосадочнук плазму, обогащенную тромбоцитами (пот), отбирают, разбавл ют и подсчитывают количество тромбоцитов, д5
вают и снова взвешивают. Таким образом получают разницу, т,е, средний вес тромба,
Антиагрегирующа  активность соеди- 30 нений по отношению к АДФ и коллагену приведена в табл, 1 и 2 соответственно , антитромботическа  активность в 1одели витка - в табл, 3,
Соединени  по патенту Франции № 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают активности ингибировани  лишь 47-48%,
Соединени  по патенту Франции № 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают лишь 17,4% ингибировани .
Как видно из представленных в таблицах данных, предлагаемый способ позвол ет получить соединени , обладающие комплексом ценных фармакологических свойств.
Интенсивность агрегации определ етс  отношением числа тромбохщтов в ЭДТК-формоле к числу тромбоцитов в ЭДТК и выражаетс  в процентах неагрегированных тромбоцитов,
Измерение агрегации тромбоцитов с коллагеном,
К 1,5 мл цитратированной крови добавл ют О,10 мл раствора, содержащего 10 мкг коллагена на 1 мл. Среду выдерживают при перемешивании, подсчет числа тромбоцитов осуществл ют без перерыва.
o
9679 ,0
Уменьшение числа свободных тромбоцитов в зависимости от времени непрерывное и позвол ет изрисовать кривую , наклон которой дает начальную скорость агрегации,
Антитромботическа  активность изучаетс  согласно методу венозного тромбоза с витком.
Этот метод состоит в адаптации метода Friedman и др, (Ам,J.Physiol, 1980, 199, 770-774), Разрезанна  металлическа  спираль (bourre - паста дантиста) помещаетс  в нижнюю полую
5 вену крысы, котора  получает за 2 ч До этого перорально испытуемое соединение в виде суспензии в 10 мг/кг водного 5%-ного раствора гуммиарабика .
Спуст  5 ч эту спираль извлекают вместе с тромбом, которьй она удерживает , осторожно высушивают последовательными тампонаци ми на фильтровальной бумаге и взвешивают, Спираль
вают и снова взвешивают. Таким образом получают разницу, т,е, средний вес тромба,
Антиагрегирующа  активность соеди- нений по отношению к АДФ и коллагену приведена в табл, 1 и 2 соответственно , антитромботическа  активность в 1одели витка - в табл, 3,
Соединени  по патенту Франции № 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают активности ингибировани  лишь 47-48%,
Соединени  по патенту Франции № 2495156 при дозе 5 мг/кг достигают лишь 17,4% ингибировани .
Как видно из представленных в таблицах данных, предлагаемый способ позвол ет получить соединени , обладающие комплексом ценных фармакологических свойств.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных о/ - 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5- тиено-(3,2-е)пиридил J-фенилуксусной кислоты общей формулы I
    55
    ./Л-§
    (TnQf- С(СбН5),
    30
    которое обрабатывают производным лити , таким как BuLi, с последующе-й конденсацией полученного соединени  формулы .III
    алкилборатом, таким как три-н-бу- тилборат, образовавшеес  борное про- изводное общей формулы IV35
    В Б О
    V-JQO
    2,5
    5,0
    511
    54112
    611
    9612
    ЗЮ
    5,0
    47±12
    Hal
    25
    где X и Y - указаны
    HaL - атом галогена, в присутствии основани  в инертном растворителе при 60°С с последуюпсим выделением целевого продукта, или соединение общей формулы I, где У - группа OR, подвергают селективному гидролизу в кислой среде при комнатной температуре с получением соединени  общей формулы I, где У-ОН, и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтичес ки приемлемых солей. Таблица 1
    52
    0,001
    96
    0,001
    45
    0,05
    -1,1810,11
    2,50,11tO,03910,001
    -2,4810,32-5 ,0 О1000,001 -1,71+0,52-5 ,0 0,15tO,10910,01 -1,7110,52
    5,00,06tO,04980,01 -1,9410,16
    5,00,5510,24660,01
    Таблица 2
    5
    138967916
    Таблица 3
SU864010535A 1985-01-31 1986-01-22 Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей SU1389679A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8501908A FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1985-01-31 Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1389679A3 true SU1389679A3 (ru) 1988-04-15

Family

ID=9316132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864010535A SU1389679A3 (ru) 1985-01-31 1986-01-22 Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4740510A (ru)
EP (1) EP0192535A1 (ru)
JP (1) JPS61246186A (ru)
AU (1) AU581487B2 (ru)
CA (1) CA1265517A (ru)
CS (1) CS253741B2 (ru)
DD (1) DD242229A5 (ru)
DK (1) DK157553C (ru)
ES (1) ES8703881A1 (ru)
FI (1) FI860473A (ru)
FR (1) FR2576901B1 (ru)
GR (1) GR860287B (ru)
HU (1) HU193625B (ru)
IL (1) IL77598A (ru)
MA (1) MA20619A1 (ru)
NO (1) NO162965C (ru)
NZ (1) NZ214982A (ru)
OA (1) OA08196A (ru)
PL (1) PL145159B1 (ru)
PT (1) PT81946B (ru)
SU (1) SU1389679A3 (ru)
TN (1) TNSN86012A1 (ru)
YU (1) YU11986A (ru)
ZA (1) ZA86407B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2604733C2 (ru) * 2011-06-27 2016-12-10 Ипка Лэборэториз Лимитед Антитромботические соединения

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
ID25589A (id) 1998-02-27 2000-10-19 Sankyo Company Ltd Cs Senyawa-senyawa amino siklik
PT1728794E (pt) 2000-07-06 2008-07-15 Ube Industries Sal de adição maleato de derivados de hidropiridina
PL206138B1 (pl) * 2000-12-25 2010-07-30 Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
US20100261908A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
CN101289454B (zh) * 2008-06-10 2011-02-16 上海医药工业研究院 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
DE102008046630A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Emitec Gesellschaft Für Emissionstechnologie Mbh Modulares Tanksystem für ein flüssiges Reduktionsmittel mit einem Sumpfelement
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
CN101402642B (zh) * 2008-11-11 2013-01-09 上海现代制药股份有限公司 一种新型环保制备普拉格雷的方法
CN101402593A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CZ2008748A3 (cs) 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
WO2011042918A2 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Msn Laboratories Limited Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
CN102863457B (zh) * 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
WO2011110219A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Synthon Bv A process for making prasugrel
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101845052B (zh) * 2010-06-11 2012-01-11 天津药物研究院 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
NZ606903A (en) * 2010-08-26 2015-05-29 Ipca Lab Ltd Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism
CN101948479B (zh) * 2010-09-29 2013-01-30 横店集团家园化工有限公司 普拉格雷中间体及其制备方法
CN102002056B (zh) * 2010-11-02 2012-04-25 北京赛科药业有限责任公司 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN101985451B (zh) * 2010-11-02 2012-04-25 北京赛科药业有限责任公司 普拉格雷中间体的制备方法
CN102276623A (zh) * 2011-06-13 2011-12-14 安徽省虹升生物科技有限公司 一种利用有机硅保护剂进行制备普拉格雷的新方法
CN104341433B (zh) * 2013-08-02 2017-12-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN108570060A (zh) * 2018-05-13 2018-09-25 日照市普达医药科技有限公司 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2495157A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2528848A1 (fr) * 1982-06-16 1983-12-23 Sanofi Sa Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2604733C2 (ru) * 2011-06-27 2016-12-10 Ипка Лэборэториз Лимитед Антитромботические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
AU581487B2 (en) 1989-02-23
NZ214982A (en) 1988-04-29
ES550448A0 (es) 1987-03-01
IL77598A (en) 1988-12-30
JPS61246186A (ja) 1986-11-01
NO860332L (no) 1986-08-01
FI860473A (fi) 1986-08-01
PL257691A1 (en) 1986-11-04
CA1265517A (fr) 1990-02-06
DK47186D0 (da) 1986-01-30
DK157553B (da) 1990-01-22
HU193625B (en) 1987-11-30
PT81946B (pt) 1987-12-30
CS253741B2 (en) 1987-12-17
MA20619A1 (fr) 1986-10-01
DD242229A5 (de) 1987-01-21
NO162965B (no) 1989-12-04
TNSN86012A1 (fr) 1990-01-01
YU11986A (en) 1987-08-31
PT81946A (fr) 1986-02-01
FR2576901B1 (fr) 1987-03-20
ZA86407B (en) 1986-09-24
DK157553C (da) 1990-06-11
OA08196A (fr) 1987-10-30
DK47186A (da) 1986-08-01
GR860287B (en) 1986-06-02
AU5242486A (en) 1986-08-07
EP0192535A1 (fr) 1986-08-27
US4740510A (en) 1988-04-26
FR2576901A1 (fr) 1986-08-08
PL145159B1 (en) 1988-08-31
NO162965C (no) 1990-03-14
HUT40440A (en) 1986-12-28
ES8703881A1 (es) 1987-03-01
FI860473A0 (fi) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1389679A3 (ru) Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей
US4847265A (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
CS246062B2 (en) Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
CS231166B2 (en) Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids
SU1604158A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU1282818A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
EP0142241B1 (en) Dihydroxybenzamide derivatives having anti-inflammatory activity
US4782069A (en) 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs
US4500534A (en) Thieno-pyridinone derivatives, process for its preparation, and anti-blood-platelet and anti-thrombotic applications thereof
DK145699B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillinforbindelser
US4238488A (en) Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines
EP0104959A1 (en) 4-Quinolone derivatives
FI90081C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat
US3935214A (en) 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
SU1530093A3 (ru) Способ получени производных имидазола
EA001959B1 (ru) Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
DE2546319A1 (de) Neue cyclohexylphenyl-derivate
RU1795971C (ru) Способ получени пиразолопиридинового соединени или его соли
SU1731054A3 (ru) Способ получени производных 1,3-диоксана или их солей
US4171375A (en) Cyclopentane derivatives and their pharmaceutical compositions
US4732906A (en) Dioxolobenzizoxazole derivatives
US5140020A (en) Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition thereof
US3243443A (en) m-sulfamidobenzylidene-3, 3-bis-4-hydroxycoumarions