KR20090085117A

KR20090085117A - 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20090085117A
Application number: KR1020097012959A
Authority: KR
Inventors: 다카노부 구로이타; 히로키 사카모토; 히데유키 이가와; 미노루 사사키; 고우헤이 아사노; 츠요시 마에카와
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2006-11-24
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2009-08-06
Also published as: MX2009005449A; NO20092415L; ECSP099461A; CO6231035A2; PE20081228A1; WO2008062905A3; EP2256115A1; AU2007322608A1; US20100056526A1; JP2010510962A; EP2074117A2; CR10847A; AU2007322608A2; MA30985B1; WO2008062905A2; US20080207654A1; TN2009000199A1; CA2670404A1; CL2007003352A1; TW200829581A

Abstract

하기 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R1 은 옥소기, =N-R 등이고;

하기 식으로 표시되는 기:

는 하기 식으로 표시되는 기이고

;

R2 는 하기 식으로 표시되는 기임:

]. 본 발명의 화합물은 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.

헤테로모노시클릭 화합물, 안지오텐신 II 수용체 길항 작용, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 효현 작용, 순환기 질환, 대사 질환, 중추신경계 질환

Description

헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도 {HETEROMONOCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF}

본 발명은 약학제로서 뛰어난 특성을 가진 신규한 헤테로모노시클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은, 강하고 지속적인 혈압강하 작용, 인슐린 감작 활성 등과 같은 뛰어난 약리 작용, 및 결정성 및 안정성 등과 같은 뛰어난 특성을 가져, 고혈압, 심장 질환 (심장 비대, 심부전, 심근경색증 등), 동맥경화증, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염 등), 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 고지혈증, 비만, 당뇨병 등과 같은 대사 질환; 및/또는 우울증, 치매, 알츠하이머병 등과 같은 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제로서 유용한 특정 구조의 헤테로모노시클릭 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도 등에 관한 것이다.

US 특허 제 5,183,899 호 (JP-A-3-218371) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R 은 알킬기이고, D 는 치환될 수 있는 아미노기, 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐 원자임] 및 상기 화합물이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 혈압강하 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환에 대한 치료제로 유용하다는 것이 기재되어 있다.

US 특허 제 5,162,326 호 (JP-A-4-330072) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R¹ 은 수소 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; R² 는 수소, 할로겐, 니트로, 임의 치환된 아미노, 포르밀 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; R³ 은 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; R⁴ 는 수소, 할로겐 또는 니트로이고; R⁵ 는 음이온을 형성할 수 있는 잔기 또는 음이온으로 전환가능한 잔기이고; X 는 직접 결합, 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 원자 1 개 길이의 스페이서 (spacer) 이고; Y 는 직접 결합, 또는 페닐렌기 및 페닐기 사이의 원자 2 개 이하 길이의 스페이서이고; n 은 1 또는 2 의 정수임]; 및 상기 화합물이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 혈압강하 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환에 대한 치료제로 유용하다는 것이 기재되어 있다.

US 특허 제 5,304,565 호 (JP-A-5-155862) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R¹ 은 임의로는 헤테로 원자를 통해 결합될 수 있는 것으로서, 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; 동일 또는 상이할 수 있는 R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 저급 알킬, 또는 식 -COD 의 기 (이 때, D 는 알콕시, 히드록시, 할로겐, 또는 임의 치환된 아미노임) 이거나, 또는 R² 및 R³ 은 함께 치환될 수 있는 벤젠 고리를 형성하고; Y 는 N 또는 CH 이고; Z 는 고리 질소 원자에 결합된 것으로서 하기 식을 갖는 기이고

(식 중, R⁴ 는 수소, 할로겐 또는 니트로이고, R⁵ 는 음이온을 형성할 수 있는 잔기 또는 음이온으로 전환가능한 잔기이고; X 는 직접 결합, 또는 페닐렌기 및 페닐기 사이의 원자 2 개 이하 길이의 스페이서이고; n 은 1 또는 2 의 정수임); 점선은 1 개의 이중결합이 존재한다는 것을 나타냄]; 및 상기 화합물이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 혈압강하 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환에 대한 치료제로 유용하다는 것이 기재되어 있다.

US 특허 제 5,243,054 호 (JP-A-5-271228) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염

[식 중, R¹ 은 임의로는 헤테로 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 탄화수소 잔기이고; R² 는 고리를 구성할 수 있는 기로서, 카르보닐기, 티오카르보닐기, 임의 산화된 황 원자 또는 이들로 전환될 수 있는 기를 갖는 임의 치환된 5-7 원 헤테로시클릭 잔기이고; X 는 직접 결합, 또는 고리 Y 및 고리 W 사이의 원자 2 개 이하 길이의 스페이서이고; W 및 Y 는 독립적으로 헤테로 원자를 임의로 포함하는 임의 치환된 방향족 탄화수소 잔기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 잔기이고; n 은 1 또는 2 의 정수이고; 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 a 및 b 는 독립적으로 1 또는 2 개의 임의 치환된 탄소 또는 헤테로 원자이고; c 는 임의 치환된 탄소 또는 헤테로 원자이고; 하기 식의 기에서

상기 고리를 형성하는 인접한 2 개의 원자 상의 치환기들은 임의로는 서로 결합하여 상기 고리를 형성하는 상기 2 개의 원자와 함께 5-6 원 고리를 형성함], 및 상기 화합물은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용, 혈압강하 작용 및 중추신경계 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중, 신염, 동맥경화증 등과 같은 순환기 질환, 또는 알츠하이머병 또는 노인성 치매에 대한 치료제로 유용하다는 것이 기재되어 있다.

US 특허 제 5,500,427 호 (JP-A-6-239859) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염

[식 중, R¹ 은 임의로는 헤테로 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 탄화수소 잔기 또는 임의 치환된 아실기이고; R² 는 고리를 구성할 수 있는 기로서, 카르보닐기, 티오카르보닐기, 임의 산화된 황 원자 또는 이들로 전환될 수 있는 기를 갖는 임의 치환된 5-7 원 헤테로시클릭 잔기이고; Q 는 CH 또는 N 이고; X 는 직접 결합, 또는 고리 Y 및 고리 W 사이의 원자 2 개 이하 길이의 스페이서이고; 고리 W 및 Y 는 각각 헤테로 원자를 임의로 포함하는 임의 치환된 방향족 탄화수소 잔기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 잔기이고; n 은 1 또는 2 의 정수이고; 고리 A 는 임의 치환된 5-8 원 시클릭기이고, 상기 치환기들 중 2 개가 임의로는 서로 결합하 여 고리를 형성함], 및 상기 화합물은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 혈압강하 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 신염, 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환에 대한 치료제로서, 또는 뇌 기능 개선제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.

US 특허 제 5,496,835 호 (JP-A-7-070118) 에는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염

[식 중, 고리 A 는 R¹ 및 R² 외에, 추가의 치환기를 임의로 갖는 5-10 원 방향족 헤테로시클릭기이고; R¹ 은 임의로는 헤테로 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 탄화수소 잔기이고; R² 는 생체 내에서 양성자를 유리시킬 수 있는 기 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이고; R³ 은 고리를 구성할 수 있는 기로서, 카르보닐기, 티오카르보닐기, 임의 산화된 황 원자 또는 이들로 전환될 수 있는 기를 가진 5-7 원의 임의 치환된 헤테로시클릭 잔기이고; X 는 고리 Y 및 고리 W 가 서로 직접 또는 원자 2 개 이하 길이의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고; 고리 W 및 고리 Y 는 각각 임의 치환된 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기이고; n 은 1 내지 3 의 정수임], 및 상기 화합물이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 혈압강하 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환에 대한 치료 제, 또는 뇌 기능 개선제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.

그러나, 상기 언급한 화합물들이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 효현 (agonistic) 작용을 갖는다는 보고는 없다.

본 발명의 목적은 고혈압 등과 같은 순환기 질환; 당뇨병 등과 같은 대사 질환; 치매 등과 같은 중추신경계 질환; 등의 예방 또는 치료를 위한 약학제로서 뛰어난 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 뛰어난 약리 작용 및 뛰어난 물리화학적 특성들을 가져 순환기 질환, 대사 질환, 중추신경계 질환 등을 위한 예방 또는 치료 약물로서 더욱 유용한 약학제를 제공하기 위해 새로운 화합물을 탐구하는 시도로 예의 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서 "화합물 (I)"로 지칭됨) 이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 효현 작용 (부분 효현 작용 포함) 을 가져, 고혈압, 심장 질환 (심장 비대, 심부전, 심근경색증 등), 동맥경화증, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염 등), 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 고지혈증, 비만, 당뇨병 등과 같은 대사 질환; 및/또는 우울증, 치매, 알츠하이머병 등과 같은 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R1 은 하기이고

(1) 옥소기;

(2) 티옥소기;

(3) 하기 식으로 표시되는 기: =N-R

{이 때,

R 은 하기임

(i) 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(ii) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기;

(iii) 하기 식으로 표시되는 기: -O-Ra (이 때, Ra 는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기임); 또는

(iv) 하기 식으로 표시되는 기: -N(Rb)-Rc (이 때, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이거나, 또는 Rb 및 Rc 는 서로 결합하여 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소-포함 헤테로시클릭기를 형성함)};

(4) 하기 식으로 표시되는 기: =N-C0-R' (이 때, R'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임);

(5) 하기 식으로 표시되는 기: =N-C0-0R' (이 때, R'는 상기 정의된 바와 같음); 또는

(6) 하기 식으로 표시되는 기: =N-SO₂-R' (이 때, R'는 상기 정의된 바와 같음);

하기 식으로 표시되는 기:

는 하기임

{이 때,

R2 는 하기 식으로 표시되는 기이고:

여기서, R6 은 하기 식으로 표시되는 기이고:

이 때, Z 는 O 또는 S(O)n (n 은 0 내지 2 의 정수임) 이고,

Y 는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기 또는 하기 식으로 표시되는 기이고: -O-W-, -W-O-, -N(Rd)-W- 또는 -W-N(Rd)-

이 때, W 는 결합 또는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기이고, Rd 는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이고(상기 비페닐(biphenyl)기는 임의로 추가 치환됨);

R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기이고

(1) 수소,

(2) 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(3) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기,

(4) 임의 치환된 C1-C6 알콕시기,

(5) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬옥시기,

(6) 임의 치환된 C1-C6 알킬아미노기,

(7) 임의 치환된 디(C1-C6)알킬아미노기 또는

(8) 임의 치환된 C1-C6 알킬티오기;

R5 는 하기임

(1) 수소,

(2) 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(3) 임의 치환된 C2-C6 알케닐기,

(4) 임의 치환된 시클릭기,

(5) 하기 식으로 표시되는 기: -CO-R8 (이 때, R8 은 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임), 또는

(6) 하기 식으로 표시되는 기: -0-R8' (이 때, R8'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임)}];

[2] 상기 언급한 [1] 의 화합물로서, 식 중 R1 이 옥소기인 화합물;

[3] 상기 언급한 [1] 의 화합물로서, 식 중 R2 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R6 은 하기 식으로 표시되는 기이고:

여기서, Z 는 O 또는 S(O)n (n 은 0 내지 2 의 정수임) 이고,

Y 는 C1-C4 알킬렌기임}

(상기 비페닐기는 임의로 추가 치환됨);

[4] 상기 언급한 [3] 의 화합물로서, 식 중 R2 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R13 은 하기이고

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) C1-C6 알콕시기, 또는

(4) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-C6 알킬기,

Z 는 O 또는 S 임};

[5] 상기 언급한 [1] 의 화합물로서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기인 화합물

{이 때, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 언급한 [1] 에서 정의된 바와 같음};

[6] 상기 언급한 [5] 의 화합물로서, 식 중 R3 이 하기인 화합물:

(1) C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기;

[7] 상기 언급한 [5] 의 화합물로서, 식 중 R4 가 하기인 화합물:

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기;

[8] 상기 언급한 [5] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물;

[9] 상기 언급한 [8] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물;

[10] 상기 언급한 [9] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물:

(i) 할로겐;

(ii) 히드록시기;

(iii) 할로겐, 히드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(iv) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C6 알케닐기;

(v) C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기;

(vi) C2-C6 알케닐옥시기;

(vii) C2-C6 알키닐옥시기;

(viii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기;

(ix) C1-C6 알킬티오기;

(x) C1-C6 알킬술피닐기;

(xi) C1-C6 알킬술포닐기;

(xii) C1-C6 알킬-카르보닐기;

(xiii) C1-C6 알킬-카르바모일기; 및

(xiv) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기;

[11] 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는 이들의 염;

[12] 상기 언급한 [9] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물:

(i) C3-C6 시클로알킬기;

(ii) 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기;

(iii) C6-C14 아릴옥시기;

(iv) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기;

(v) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기; 및

(vi) 헤테로시클릭기;

[13] 3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-{[(2R, 4s, 6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염;

[14] 상기 언급한 [8] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물;

[15] 상기 언급한 [14] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물:

(i) 할로겐;

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(v) 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(vi) 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기;

(vii) 헤테로시클릴-옥시기;

(viii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기; 및

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기;

[16] 6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염;

[17] 상기 언급한 [8] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기인 화합물;

[18] 상기 언급한 [17] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기인 화합물:

(i) 히드록시기;

(ii) 카르복시기;

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기;

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기;

(v) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기;

(vi) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기;

(vii) 헤테로시클릴-카르보닐기;

(viii) C1-C6 알킬-카르바모일기;

(ix) C3-C6 시클로알킬기;

(x) 아다만틸기;

(xi) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기: 할로겐; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기; 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기; C1-C6 알킬술포닐기; 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기; C1-C6 알킬-카르보닐기; 및 헤테로시클릴-카르보닐기;

(xii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기: 할로겐; 히드록시기; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기; C6-C14 아릴기; C7-C16 아르알킬기; 헤테로시클릭기; 및 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기; 및

(xiii) C1-C6 알콕시이미노기;

[19] 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온; 또는

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염;

[20] 상기 언급한 [1] 의 화합물로서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 언급한 [I] 에서 정의된 바와 같음};

[21] 상기 언급한 [20] 의 화합물로서, 식 중 R3 이 하기인 화합물:

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기;

[22] 상기 언급한 [20] 의 화합물로서, 식 중 R4 가 하기인 화합물:

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기;

[23] 상기 언급한 [20] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물;

[24] 5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

5-벤조일-2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염;

[25] 상기 언급한 [1] 의 화합물로서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R2, R3 및 R5 는 상기 언급한 [1] 에 정의된 바와 같음};

[26] 상기 언급한 [25] 의 화합물로서, 식 중 R3 이 C1-C6 알킬기인 화합물;

[27] 상기 언급한 [25] 의 화합물로서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물;

[28] 3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-{4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-{4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸] 비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 또는

3-(4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

또는 이들의 염;

[29] 상기 언급한 [1] 의 화합물의 전구약물;

[30] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 활성 성분으로서 함유하는 약학제;

[31] 상기 언급한 [30] 의 약학제로서, 안지오텐신 II 수용체 저해 활성 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효현 활성을 가진 약학제;

[32] 상기 언급한 [30] 의 약학제로서, 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제인 약학제;

[33] 상기 언급한 [30] 의 약학제로서, 고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병에 대한 예방- 또는 치료제인 약학제;

[34] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 안지오텐신 II 수용체를 저해하고/하거나 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체를 활성화하는 방법;

[35] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환을 예방 또는 치료하는 방법;

[36] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병을 예방 또는 치료하는 방법;

[37] 안지오텐신 II 수용체 저해 활성 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효현 활성을 가진 제제의 제조를 위한 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도;

[38] 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제의 제조를 위한 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도;

[39] 고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병에 대한 예방- 또는 치료제의 제조를 위한 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도; 등.

발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용된 각 기호에 대한 정의를 하기에서 상세히 기술한다.

본 명세서에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬기"는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, -CH₂CH₂C(CH₃)₃ 등이다.

본 명세서에서, "C2-C6 알케닐기"는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부트-3-엔-1-일, 펜트-4-엔-1-일, 헥스-5-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일 등이다.

본 명세서에서, "C2-C6 알키닐기"는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-2-인-1-일, 부트-3-인-1-일, 펜트-4-인-1-일, 헥스-5-인-1-일 등이다.

본 명세서에서, "C3-C6 시클로알킬기"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴기"는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 (예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴 등이고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이다.

본 명세서에서, "C7-C16 아르알킬기"는, 예를 들어, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 나프틸메틸 (1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸), 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알콕시기"는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시, -OCH(CH₂CH₃)₂ 등이다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화된 C1-C6 알킬기"는 1 내지 5 개의 상기 언급한 "할로겐"으로 임의 치환된 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기"는 1 내지 5 개의 상기 언급한 "할로겐"으로 임의 치환된 상기 언급한 "C1-C6 알콕시기"이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭기"는, 다르게 명시되지 않는 한, 예를 들어, 4- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) (모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭기이고, 바람직하게는, 각각, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는, (i) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 4- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 등이다.

"방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 또는 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[l,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등과 같은 방향족 융합 헤테로시클릭기이다.

"비(非)-방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등과 같은 모노시클릭 비(非)-방향족 헤테로시클릭기; 또는 이소크로마닐, 디히드로벤조피라닐, 이소크로메닐, 크로메닐 (2H-크로메닐, 4H-크로메닐), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴 등과 같은 비(非)-방향족 융합 헤테로시클릭기이다.

본 명세서에서, "C2-C6 알케닐옥시기"는, 예를 들어, 비닐옥시, 알릴옥시, 프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 부트-3-엔-1-일옥시, 펜트-4-엔-1-일옥시, 헥스-5-엔-1-일옥시 등이다.

본 명세서에서, "C2-C6 알키닐옥시기"는, 예를 들어, 에티닐옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 부트-3-인-1-일옥시, 펜트-4-인-1-일옥시, 헥스-5-인-1-일옥시, 1-메틸부트- 3-인-1-일옥시 등이다.

본 명세서에서, "C3-C6 시클로알킬옥시기"는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시이다.

본 명세서에서, "C3-C10 시클로알킬옥시기"는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등이다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴옥시기"는, 예를 들어, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등이다.

본 명세서에서, "C7-C16 아르알킬옥시기"는, 예를 들어, 벤질옥시, 펜에틸옥시 등이다.

본 명세서에서, "헤테로시클릴-옥시기"는, 예를 들어, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)- 방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-옥시기이다. "헤테로시클릴-옥시기"의 바람직한 예로서는, 테트라히드로푸라닐옥시 (예컨대, 테트라히드로푸란-3-일옥시), 테트라히드로피라닐옥시 (예컨대, 테트라히드로피란-4-일옥시), 피페리디닐옥시 (예컨대, 피페리딘-4-일옥시) 등이 있다.

본 명세서에서, "헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기"는, 예를 들어, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬옥시기이다. "헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기"의 바람직한 예로서는, 테트라히드로푸라닐메톡시 (예컨대, 테트라히드로푸란-3-일메톡시), 테트라히드로피라닐메톡시 (예컨대, 테트라히드로피란-4-일메톡시), 피페리디닐메톡시 (예컨대, 피페리딘-4-일메톡시) 등이 있다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 1치환된 아미노기이다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, tert-펜틸아미노, 헥실아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C1-C6)알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 2치환된 아미노기이다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 1치환된 아미노기이다. 예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C6-C14)아릴아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 2치환된 아미노기이다. 예를 들어, 디페닐아미노, 디나프틸아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C7-C16 아르알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C7-C16 아르알킬기"로 1치환된 아미노기이다. 예를 들어, 벤질아미노, 펜에틸아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C7-C16) 아르알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C7-C16 아르알킬기"로 2치환된 아미노기이다. 예를 들어, 디벤질아미노, 디펜에틸아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "N-(C1-C6)알킬-N-(C6-C14)아릴아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기" 및 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 치환된 아미노기이다. 예를 들어, N-메틸-N-페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "N-(C1-C6)알킬-N-(C7-C16)아르알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기" 및 상기 언급한 "C7-C16 아르알킬기"로 치환된 아미노기이다. 예를 들어, N-메틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-벤질아미노 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬-카르보닐아미노기"는, 예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노, 2-메틸프로파노일아미노, 펜타노일아미노, 3-메틸부타노일아미노, 2,2-디메틸프로파노일아미노 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬티오기"는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬술피닐기"는, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬술포닐기"는, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 등이다.

본 명세서에서, "임의 에스테르화된 카르복시기"는, 예를 들어, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-C14 아릴옥시-카르보닐기 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), C7-C16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등) 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬-카르보닐기"는, 예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일 등이다.

본 명세서에서, "C3-C10 시클로알킬-카르보닐기"는, 예를 들어, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐 등이다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴-카르보닐기"는, 예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등이다.

본 명세서에서, "C7-C16 아르알킬-카르보닐기"는, 예를 들어, 페닐아세틸, 3-페닐프로파노일 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알콕시-카르보닐기"는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴옥시-카르보닐기"는, 예를 들어, 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등이다.

본 명세서에서, "C7-C16 아르알킬옥시-카르보닐기"는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등이다.

본 명세서에서, "헤테로시클릴-카르보닐기"는, 예를 들어, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기이다. "헤테로시클릴-카르보닐기"의 바람직한 예로서는, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 등이 있다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬-카르바모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 1치환된 카르바모일기이다. 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C1-C6)알킬-카르바모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 2치환된 카르바모일기이다. 예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴-카르바모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 1치환된 카르바모일기이다. 예를 들어, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C6-C14)아릴-카르바모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 2치환된 카르바모일기이다. 예를 들어, 디페닐카르바모일, 디나프틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C1-C6 알킬술파모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 1치환된 술파모일기이다. 예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C1-C6)알킬술파모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C1-C6 알킬기"로 2치환된 술파모일기이다. 예를 들어, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C6-C14 아릴술파모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 1치환된 술파모일기이다. 예를 들어, 페닐술파모일, 1-나프틸술파모일, 2-나프틸술파모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "디(C6-C14)아릴술파모일기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "C6-C14 아릴기"로 2치환된 술파모일기이다. 예를 들어, 디페닐술파모일, 디나프틸술파모일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "C1-C6 알콕시이미노기"는, 예를 들어, 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 이소프로폭시이미노, 부톡시 이미노, 이소부톡시이미노, sec-부톡시 이미노, tert-부톡시 이미노, 펜틸옥시이미노, 헥실옥시이미노 등이다.

본 명세서에서, "히드록시-C1-C6 알킬기"는, 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸 등이다.

본 명세서에서, "C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기"는, 예를 들어, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸 등이다.

본 명세서에서, "임의 치환된 C1-C6 알킬기", "임의 치환된 C2-C6 알케닐기", "임의 치환된 C2-C6 알키닐기", "임의 치환된 C1-C6 알콕시기" 또는 "임의 치환된 C1-C6 알킬티오기"는, 예를 들어, 각각 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, "C1-C6 알킬기", "C2-C6 알케닐기", "C2-C6 알키닐기", "C1-C6 알콕시기" 또는 "C1-C6 알킬티오기"이다:

(1) 할로겐,

(2) 히드록시기,

(3) 아미노기,

(4) 니트로기,

(5) 시아노기,

(6) 임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기,

(7) C3-C6 시클로알킬옥시기,

(8) C6-C14 아릴옥시기,

(9) C7-C16 아르알킬옥시기,

(10) C1-C6 알킬아미노기,

(11) 디(C1-C6)알킬아미노기,

(12) C6-C14 아릴아미노기,

(13) 디(C6-C14)아릴아미노기,

(14) C7-C16 아르알킬아미노기,

(15) 디(C7-C16) 아르알킬아미노기,

(16) N-(C1-C6)알킬-N-(C6-C14)아릴아미노기,

(17) N-(C1-C6)알킬-N-(C7-C16) 아르알킬아미노기,

(18) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기,

(19) C1-C6 알킬티오기,

(20) C1-C6 알킬술피닐기,

(21) C1-C6 알킬술포닐기,

(22) 임의 에스테르화된 카르복시기,

(23) C1-C6 알킬-카르보닐기,

(24) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기,

(25) 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기,

(26) C7-C16 아르알킬-카르보닐기,

(27) 헤테로시클릴-카르보닐기,

(28) 카르바모일기,

(29) 티오카르바모일기,

(30) C1-C6 알킬-카르바모일기,

(31) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기,

(32) C6-C14 아릴-카르바모일기,

(33) 디(C6-C14)아릴-카르바모일기,

(34) 술파모일기,

(35) C1-C6 알킬술파모일기,

(36) 디(C1-C6)알킬술파모일기,

(37) C6-C14 아릴술파모일기,

(38) 디(C6-C14)아릴술파모일기,

(39) 임의 치환된 시클릭기,

(40) C1-C6 알콕시이미노기, 등. 여기서, "임의 치환된 시클릭기"로서는, 예를 들어, 하기 언급되는 R5 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"와 유사한 것들을 들 수 있다.

본 명세서에서, "임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기"의 "C6-C14 아릴-카르보닐기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기의 예로서는, 할로겐, 히드록시기, 임의 할로겐화된 C1-C6 알킬기, 임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6)알킬아미노기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알킬-카르보닐기 등이 있다.

본 명세서에서, "임의 치환된 C1-C6 알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"로 1치환된 아미노기이다.

본 명세서에서, "임의 치환된 디(C1-C6)알킬아미노기"는, 예를 들어, 상기 언급한 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"로 2치환된 아미노기이다.

상기 언급한 식들에서, R5 는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기, 임의 치환된 C2-C6 알케닐기, 임의 치환된 시클릭기, 하기 식으로 표시되는 기: -CO-R8 (이 때, R8 은 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임), 또는 하기 식으로 표시되는 기: -0-R8' (이 때, R8'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임)이다.

바람직하게는, R5 는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기이고, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 시클릭기이다.

R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는, 예를 들어, 시클릭 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기이다.

"시클릭 탄화수소기"는, 예를 들어, 3 내지 14 개의 탄소 원자로 구성된 지환식 탄화수소기, 6 내지 14 개의 탄소 원자로 구성된 방향족 탄화수소기, 등이다.

"지환식 탄화수소기"는, 예를 들어, C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C3-C6 시클로알케닐기 (예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등), C5-C14 시클로알카디에닐기 (예컨대, 2,4-시클로펜타디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐 등), 인다닐기, 아다만틸기 등이다.

"방향족 탄화수소기"는, 예를 들어, C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등) 등이다.

"헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 4- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) (모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭기이고, 바람직하게는, 각각, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는, (i) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 등이다.

"방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 또는 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등과 같은 방향족 융합 헤테로시클릭기이다.

"비(非)-방향족 헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등과 같은 모노시클릭 비(非)-방향족 헤테로시클릭기; 또는 이소크로마닐, 디히드로벤조피라닐, 이소크로메닐, 크로메닐 (2H-크로메닐, 4H-크로메닐), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴 등과 같은 비(非)-방향족 융합 헤테로시클릭기이다.

R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 인다닐기, C6-C14 아릴기, 헤테로시클릭기 등이고, 더욱 바람직하게는 C6-C14 아릴기 또는 헤테로시클릭기이다.

R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기로서는, 예를 들어, 하기가 있다:

(1) 할로겐,

(2) 옥소기,

(3) 히드록시기,

(4) 아미노기,

(5) 니트로기,

(6) 시아노기,

(7) C1-C6 알킬기,

(8) C2-C6 알케닐기,

(9) C2-C6 알키닐기,

(10) C3-C6 시클로알킬기,

(11) C6-C14 아릴기,

(12) C7-C16 아르알킬기,

(13) 헤테로시클릭기,

(14) C1-C6 알콕시기,

(15) C2-C6 알케닐옥시기,

(16) C2-C6 알키닐옥시기,

(17) 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기 (바람직하게는, 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기),

(18) C6-C14 아릴옥시기,

(19) C7-C16 아르알킬옥시기,

(20) 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기),

(21) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기,

(22) C1-C6 알킬아미노기,

(23) 디(C1-C6)알킬아미노기,

(24) C6-C14 아릴아미노기,

(25) 디(C6-C14)아릴아미노기,

(26) C7-C16 아르알킬아미노기,

(27) 디(C7-C16)아르알킬아미노기,

(28) N-(C1-C6)알킬-N-(C6-C14)아릴아미노기,

(29) N-(C1-C6)알킬-N-(C7-C16)아르알킬아미노기,

(30) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기,

(31) C1-C6 알킬티오기,

(32) C1-C6 알킬술피닐기,

(33) C1-C6 알킬술포닐기,

(34) 임의 에스테르화된 카르복시기,

(35) C1-C6 알킬-카르보닐기,

(36) C3-C6 시클로알킬-카르보닐기,

(37) C6-C14 아릴-카르보닐기,

(38) C7-C16 아르알킬-카르보닐기,

(39) 헤테로시클릴-카르보닐기,

(40) 카르바모일기,

(41) 티오카르바모일기,

(42) C1-C6 알킬-카르바모일기,

(43) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기,

(44) C6-C14 아릴-카르바모일기,

(45) 디(C6-C14)아릴-카르바모일기,

(46) 술파모일기,

(47) C1-C6 알킬술파모일기,

(48) 디(C1-C6)알킬술파모일기,

(49) C6-C14 아릴술파모일기,

(50) 디(C6-C14)아릴술파모일기, 등. 여기서, "C1-C6 알킬기", "C2-C6 알케닐기" 및 "C2-C6 알키닐기"는 각각 C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6)알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다. 또한, "C1-C6 알콕시기"는 C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6)알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"는 바람직하게는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭기이다:

(1) C1-C6 알킬기,

(2) C2-C6 알케닐기,

(3) C3-C6 시클로알킬기,

(4) 옥소기,

(5) 히드록시기,

(6) 아미노기,

(7) C1-C6 알콕시기,

(8) C2-C6 알케닐옥시기,

(9) C2-C6 알키닐옥시기,

(10) 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기 (바람직하게는, 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기),

(11) C6-C14 아릴옥시기,

(12) 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기),

(13) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기,

(14) C1-C6 알킬아미노기,

(15) 디(C1-C6)알킬아미노기,

(16) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기,

(17) C1-C6 알킬티오기,

(18) C1-C6 알킬술피닐기,

(19) C1-C6 알킬술포닐기,

(20) C1-C6 알콕시-카르보닐기,

(21) C1-C6 알킬-카르보닐기,

(22) C1-C6 알킬-카르바모일기,

(23) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기,

(24) 헤테로시클릭기,

(25) 할로겐

(이 때, "C1-C6 알킬기" 및 "C2-C6 알케닐기"는 각각 C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6)알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고, "C1-C6 알콕시기"는 C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6)알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨) 등.

R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"는 더욱 바람직하게는 하기이다:

(1) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등),

(2) C3-C6 시클로알케닐기 (예컨대, 시클로헥세닐 등),

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기,

(4) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐):

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(iii) 할로겐, 히드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등);

(iv) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C6 알케닐기 (예컨대, 비닐 등);

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vi) C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(viii) C2-C6 알키닐옥시기 (예컨대, 1-메틸부트-3-인-1-일옥시 등);

(ix) 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xi) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-옥시기) (예컨대, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 피페리디닐옥시 등);

(xii) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기) (예컨대, 테트라히드로피라닐메톡시 등);

(xiii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등);

(xiv) C1-C6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 이소프로필티오 등);

(xv) C1-C6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐, 이소프로필술피닐 등)

(xvi) C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xviii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xix) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일 등);

(xx) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등), 등,

(5) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라히드로피라닐, 인돌릴 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(v) 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등);

(vi) 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 네오펜틸옥시, 트리플루오로메톡시 등);

(vii) 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-옥시기) (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시 등);

(viii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등);

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등) 등, 등.

R5 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 "C1-C6 알킬기" 또는 "임의 치환된 C2-C6 알케닐기"의 "C2-C6 알케닐기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기로서는, 예를 들어, 하기가 있다:

(1) 할로겐,

(2) 히드록시기,

(3) 아미노기,

(4) 니트로기,

(5) 시아노기,

(6) 임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기,

(7) C3-C6 시클로알킬옥시기,

(8) C6-C14 아릴옥시기,

(9) C7-C16 아르알킬옥시기,

(10) C1-C6 알킬아미노기,

(11) 디(C1-C6)알킬아미노기,

(12) C6-C14 아릴아미노기,

(13) 디(C6-C14)아릴아미노기,

(14) C7-C16 아르알킬아미노기,

(15) 디(C7-C16) 아르알킬아미노기,

(16) N-(C1-C6)알킬-N-(C6-C14)아릴아미노기,

(17) N-(C1-C6)알킬-N-(C7-C16)아르알킬아미노기,

(18) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기,

(19) C1-C6 알킬티오기,

(20) C1-C6 알킬술피닐기,

(21) C1-C6 알킬술포닐기,

(22) 임의 에스테르화된 카르복시기,

(23) C1-C6 알킬-카르보닐기,

(24) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기,

(25) 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기,

(26) C7-C16 아르알킬-카르보닐기,

(27) 헤테로시클릴-카르보닐기,

(28) 카르바모일기,

(29) 티오카르바모일기,

(30) C1-C6 알킬-카르바모일기,

(31) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기,

(32) C6-C14 아릴-카르바모일기,

(33) 디(C6-C14)아릴-카르바모일기,

(34) 술파모일기,

(35) C1-C6 알킬술파모일기,

(36) 디(C1-C6)알킬술파모일기,

(37) C6-C14 아릴술파모일기,

(38) 디(C6-C14)아릴술파모일기,

(39) 임의 치환된 시클릭기,

(40) C1-C6 알콕시이미노기, 등.

R5 에 있어서 상기 언급한 "임의 치환된 C1-C6 알킬기" 또는 "임의 치환된 C2-C6 알케닐기"의 치환기로서의 "임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기"는 바람직하게는 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기이다.

R5 에 있어서 상기 언급한 "임의 치환된 C1-C6 알킬기" 또는 "임의 치환된 C2-C6 알케닐기"의 치환기로서의 "임의 치환된 시클릭기"의 예로서는, 상기 언급한 R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"와 유사한 것들이 있다.

"임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기, 아다만틸기, C6-C14 아릴기, 헤테로시클릭기 등이다.

"임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기의 예로서는 바람직하게는 하기가 있다:

(1) 할로겐,

(2) 히드록시기,

(3) 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(4) C6-C14 아릴기,

(5) C7-C16 아르알킬기,

(6) 헤테로시클릭기,

(7) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기,

(8) C1-C6 알킬술포닐기,

(9) 카르복시기,

(10) C1-C6 알콕시-카르보닐기,

(11) C1-C6 알킬-카르보닐기,

(12) 헤테로시클릴-카르보닐기, 등.

R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"는 바람직하게는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬아미노기, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C3-C10 시클로알킬-카르보닐기, 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기, 헤테로시클릴-카르보닐기, C1-C6 알킬-카르바모일기, 할로겐, 임의 치환된 시클릭기 및 C1-C6 알콕시이미노기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이다.

R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"는 더욱 바람직하게는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이다:

(1) 히드록시기,

(2) C1-C6 알콕시기,

(3) C1-C6 알킬아미노기,

(4) 카르복시기,

(5) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(6) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(7) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기 (예컨대, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐 등),

(8) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일 등),

(9) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, tert-부틸카르바모일 등),

(10) 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기, 예를 들어, 모르폴리노카르보닐 등),

(11) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실 등),

(12) 아다만틸기,

(13) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등); C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐 등); 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등); C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등); 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기) (예컨대, 모르폴리노카르보닐 등) 등,

(14) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기, 또는 상기 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 히드록시기; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐 등); C7-C16 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등); 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 피리딜 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등) 등,

(15) C1-C6 알콕시이미노기 (예컨대, 이소프로폭시이미노기), 등.

R5 에 있어서 "임의 치환된 C2-C6 알케닐기"는 바람직하게는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬아미노기, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C3-C10 시클로알킬-카르보닐기, 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기, 헤테로시클릴-카르보닐기, C1-C6 알킬-카르바모일기, 할로겐, 임의 치환된 시클릭기 및 C1-C6 알콕시이미노기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C6 알케닐기 (예컨대, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부트-3-엔-1-일, 펜트-4-엔-1-일, 헥스-5-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일) 이다.

R8 또는 R8'에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 상기 언급한 R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬"과 유사한 것들이 있다.

R8 또는 R8'에 있어서의 "임의 치환된 시클릭기"의 예로서는 상기 언급한 R5 에 있어서의 "임의 치환된 시클릭기"와 유사한 것들이 있다.

R8 및 R8'은 바람직하게는 임의 치환된 시클릭기이다.

R8 또는 R8'에 있어서의 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 바람직하게는 C6-C14 아릴기, 헤테로시클릭기 등이다.

R8 또는 R8'에 있어서의 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기의 예로서는, 하기가 있다:

(1) 할로겐,

(2) 히드록시기,

(3) 아미노기,

(4) 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(5) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기,

(6) C1-C6 알킬아미노기,

(7) 디(C1-C6)알킬아미노기,

(8) C1-C6 알킬티오기,

(9) C1-C6 알킬술포닐기,

(10) 카르복시기,

(11) C1-C6 알콕시-카르보닐기,

(12) C1-C6 알킬-카르보닐기 등.

R8 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 예로서는 바람직하게는 하기가 있다:

(1) C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐),

(2) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 바람직하게는, 모르폴리닐), 등.

하기 식으로 표시되는 기: -CO-R8 의 예로서는 바람직하게는 하기가 있다:

(1) C6-C14 아릴 (예컨대, 페닐)-카르보닐기,

(2) 헤테로시클릴-카르보닐기 (헤테로시클릴-카르보닐기의 헤테로시클릴 부분은 바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐)), 등.

R8' 에 있어서의 "임의 치환된 시클릭기"의 예로서는 바람직하게는 하기가 있다:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐): 할로겐; C1-C6 알킬기; 및 히드록시기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기,

(2) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐)), 등.

하기 식으로 표시되는 기: -0-R8'의 예로서는 바람직하게는 하기가 있다:

(1) 할로겐; C1-C6 알킬기; 및 히드록시기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-C14 아릴 (예컨대, 페닐)-옥시기,

(2) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴-옥시기의 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐)) 등.

R6 은 하기 식으로 표시되는 모노사이클 헤테로시클릭기이다:

[식 중, Z 는 O 또는 S(O)n (n 은 0 내지 2 의 정수임) 임]. Z 는 바람직하게는 O 또는 S 이다.

R6 의 치환가능한 위치는 오르토, 메타 및 파라 중 임의의 곳일 수 있으나, 오르토 위치가 바람직하다.

R6 에 있어서 모노사이클 헤테로시클릭기로서는 하기 a', b' 및 c'의 세 가지 호변이성체가 있다.

상기 언급한 헤테로시클릭기 (R6) 는 하기 나타낸 바와 같은 R10 에 대한 기로 임의 치환된다.

상기 언급한 R10 에 대한 기로서는, 식 -CH(R11)-OCOR12 로 표시되는 기 [식 중, R11 은 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 또는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 이고, R12 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴기 (예컨대, 벤질, p-클로로벤질, 펜에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등), 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기 또는 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴기로 치환된 탄소수 2 또는 3 의 알케닐기 (예컨대, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐 등과 같은 알케닐 부분을 가진 것들 (예컨대, 신나밀 등)), 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴기 (예컨대, 페닐, p-톨릴, 나프틸 등), 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), 탄소수 2 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시기 (예컨대, 알릴옥시, 이소부테닐옥시 등), 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등), 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 알콕시 부분을 가진 것들 (예컨대, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시 등)), 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 2 또는 3 의 알케닐옥시기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴기 (예컨대, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시 등과 같은 알케닐옥시 부분을 가진 것들 (예컨대, 신나밀옥시 등)), 또는 페녹시와 같은 탄소수 6 내지 14 의 임의 치환된 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시 등) 임]; 임의 치환된 알킬기 (예컨대, C1-C6 알킬기); 또는 아실기 (예컨대, C2-C5 알카노일기, 임의 치환된 벤조일기 등); 등을 언급할 수 있다. 치환기 R10 의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, 트리페닐메틸, 시아노에틸, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(이소부티릴옥시)에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 신나밀, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 등이 있다. 이러한 기는 생물학적으로, 또는 생리적 조건 (예컨대, 생물학적 효소 등에 의한 산화, 환원 또는 가수분해 등과 같은 생체내 반응) 하에서, 또는 화학적으로 (소위 전구약물) 하기 식으로 표시되는 본래의 헤테로시클릭기로 쉽게 전환되는 치환기인 한 임의의 것일 수 있다:

.

또한, 치환기 R6 은 상기 언급한 R10 에 대한 기들에 더하여 치환기(들)를 추가로 가질 수 있다. 이의 예로서는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 트리페닐메틸 등), 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등), 니트로기, 시아노기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 (예컨대, 메틸아미노 등), 디(C1-C6)알킬아미노기 (예컨대, 디메틸아미노 등) 등과 같은 치환기들이 있다.

R1 은 옥소기; 티옥소기; 또는 하기 식으로 표시되는 기: =N-R, =N-CO-R', =N-CO-OR' 또는 =N- SO₂-R' 이다.

R 은 임의 치환된 C1-C6 알킬기; 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기; 하기 식으로 표시되는 기: -O-Ra; 또는 하기 식으로 표시되는 기: -N(Rb)-Rc 이다.

Ra 는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이다.

Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이거나, 또는 Rb 및 Rc 는 서로 결합되어 이들에 결합한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로시클릭기를 형성한다.

R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예는 R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다. R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다.

R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서의 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"의 "C3-C6 시클로알킬기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들)를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 이러한 치환기의 예로서는, R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 치환기의 예로 언급된 것들이 있다. R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서의 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"는 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이다.

Rb 및 Rc 는 서로 결합되어, 이들에 결합한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소 포함 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. "질소 포함 헤테로시클릭기"는, 예를 들어, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 1 개의 질소 원자를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있는 4 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 7-원, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원) 비(非)방향족 헤테로시클릭기이다. 질소-포함 헤테로시클릭기의 바람직한 예로서는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-티아졸리디닐, 3-옥사졸리디닐, 1-아제파닐, 1-아조카닐, 1,4-디아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 1,4-티아제판-4-일 등이 있다. "질소-포함 헤테로시클릭기"는 임의로 1 또는 2 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 당해 치환기의 예로서는, 히드록시기, 임의 할로겐화된 C1-C6 알킬기, C6-C14 아릴기, C7-C16 아르알킬기, C1-C6 알킬-카르보닐기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 등이 있다.

R'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기이다.

R'에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다. R'에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 바람직한 예로서는 C1-C6 알킬기가 있다.

R'에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 예로서는 R5 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"와 유사한 것들이 있다. R'에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 바람직한 예로서는 C6-C14 아릴기가 있다.

R1 은 바람직하게는 옥소기 또는 하기 식으로 표시되는 기: =N-SO₂-R' (R' 는 바람직하게는 C1-C6 알킬기 또는 C6-C14 아릴기임) 이고, 더욱 바람직하게는 옥소기이다.

하기 식으로 표시되는 기:

는 바람직하게는 하기이다:

.

Y 는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기 또는 하기 식으로 표시되는 기: -O-W-, -W-O-, -N(Rd)-W- 또는 -W-N(Rd)- (이 때, W 는 결합 또는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기임) 이고, Rd 는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이다.

Y 또는 W 에 있어서 "C1-C4 알킬렌기"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는데, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂- 등을 언급할 수 있다.

Y 또는 W 에 있어서 "C1-C4 알킬렌기"는 임의로 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 당해 치환기의 예로서는, 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등), 옥소기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등), 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 (예컨대, 메틸아미노 등), 디(C1-C6)알킬아미노기 (예컨대, 디메틸아미노 등), C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등) 등이 있다.

Rd 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 R5 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다. Rd 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다.

Rd 에 있어서 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"의 예로서는 R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서의 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"와 유사한 것들이 있다. Rd 에 있어서 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"는 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이다.

Y 는 바람직하게는 C1-C4 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 특히 바람직하게는 메틸렌이다.

하기 식으로 표시되는 기에서:

비페닐기는 추가로 임의 치환될 수 있다. 당해 치환기의 예로서는, 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등), 임의 할로겐화된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등), 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 (예컨대, 메틸아미노 등), 디(C1-C6)알킬아미노기 (예컨대, 디메틸아미노 등), C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 들 수 있다.

비페닐기가 임의로 추가로 갖는 치환기의 바람직한 예로서는, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 들 수 있다:

(1) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(2) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 및

(3) 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-C6 알킬기, 등. 더욱 바람직한 것은 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등) 이고, 더욱 더 바람직한 것은 불소이다.

하기 식으로 표시되는 R2:

(각 기호는 상기 정의된 바와 같고, 상기 비페닐기는 추가로 치환될 수 있음) 의 바람직한 예는, 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 기이고:

[식 중,

R13 은

(1) 수소,

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등),

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), 또는

(4) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-C6 알킬기이고,

더욱 바람직하게는 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등) 이고, 더욱 더 바람직하게는 불소이고;

Z 는 O 또는 S 임], 구체적으로는,

등이 바람직하다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 R5 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다.

R3 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"로서, 바람직한 것은 C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 할로겐, 히드록시기, 옥소기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이고, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기가 더욱 바람직하고, C1-C6 알킬기가 더욱 더 바람직하다.

R4 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"는 바람직하게는 C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기 또는 C6-C14 아릴기), 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어, 모르폴리닐 등) 및 C1-C6 알콕시-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"의 예로서는 R, Ra, Rb 또는 Rc 에 있어서의 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"와 유사한 것들이 있다. R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기"는 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알콕시기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 당해 치환기의 예로서는, R5 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 치환기로 언급된 것들이 있다. R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알콕시기"는 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬아미노기"의 예로서는, "임의 치환된 C1-C6 알킬기"로 1치환된 아미노기를 언급할 수 있다. "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 R5 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다. R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 C1-C6 알킬아미노기"는 바람직하게는 C1-C6 알킬아미노기이다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 디(C1-C6)알킬아미노기"의 예로서는, "임의 치환된 C1-C6 알킬기"로 2치환된 아미노기가 있다. "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 예로서는 R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"와 유사한 것들이 있다. R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 디(C1-C6)알킬아미노기"는 바람직하게는 디(C1-C6)알킬아미노기이다.

R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 알킬티오기"는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치(들)에 갖는다. 당해 치환기의 예로서는 R5 에 있어서의 "임의 치환된 C1-C6 알킬기"의 치환기들과 유사한 것들이 있다. R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 알킬티오기"는 바람직하게는 C1-C6 알킬티오기이다.

R3 으로서는,

C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 할로겐, 히드록시기, 옥소기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

C3-C6 시클로알킬기;

C1-C6 알콕시기;

C3-C6 시클로알킬옥시기; 또는

C1-C6 알킬티오기가 바람직하고,

C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

C3-C6 시클로알킬기;

C1-C6 알콕시기; 또는

C1-C6 알킬티오기가 더욱 바람직하고,

C1-C6 알킬기가 더욱 더 바람직하다.

R4 로서는,

수소;

C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기 또는 C6-C14 아릴기), 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어, 모르폴리닐 등) 및 C1-C6 알콕시-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

C3-C6 시클로알킬기;

C1-C6 알콕시기;

C3-C6 시클로알킬옥시기; 또는

디(C1-C6)알킬아미노기가 바람직하고, C1-C6 알킬기가 더욱 더 바람직하다.

본 발명의 화합물들에서, R1 이 옥소기이고, R5 가 헤테로사이클 상의 질소 원자에 결합되고 수소인 경우, 하기 나타낸 호변이성체가 존재할 수 있다.

R1 이 =N-R, =N-CO-R', =N-CO-OR' 또는 =N-SO₂-R' 이고, R5 가 헤테로사이클 상의 질소 원자에 결합되고 수소인 경우, 하기 나타낸 호변이성체가 존재할 수 있다.

[식 중, R1'는 =N-R, =N-CO-R', =N-CO-OR' 또는 =N-SO₂-R'이고, R1"는 -NH-R, -NH-CO-R', -NH-CO-OR' 또는 -NH-SO₂-R'이고, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같다].

이들 호변이성체들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

식 (I) 로 표시되는 화합물의 바람직한 구현예로서는 하기 화합물들이 있다.

[화합물 A]

하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R3a, R4a 및 R5a 는 각각 R3, R4 및 R5 에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

[화합물 A-I]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 가

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 가

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기 또는 C6-C14 아릴기) 및 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 가

(1) 수소;

(2) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(v) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기 (예컨대, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐 등),

(vi) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일 등),

(vii) 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기, 예를 들어, 모르폴리노카르보닐 등),

(viii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, tert-부틸카르바모일 등),

(ix) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실 등),

(x) 아다만틸기,

(xi) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등); C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐 등); 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등); C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등); 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기) (예컨대, 모르폴리노카르보닐 등) 등,

(xii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기, 또는 상기 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 히드록시기; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐 등); C7-C16 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등); 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 피리딜 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등) 등,

(xiii) C1-C6 알콕시이미노기 (예컨대, 이소프로폭시이미노 등), 등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(4) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xv) C1-C6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐, 이소프로필술피닐 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xviii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xx) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등) 등;

(5) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라히드로피라닐, 인돌릴 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등) 등;

(6) C2-C6 알케닐기; 또는

(7) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 상기 기의 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기인 것 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐)) 이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

바람직하게는,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

(1) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xviii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(2) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라히드로피라닐, 인돌릴 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등) 등; 또는

(3) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이고

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

(xiii) C1-C6 알콕시이미노기 (예컨대, 이소프로폭시이미노 등), 등,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A-II]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시 등);

(vi) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(vii) C2-C6 알키닐옥시기 (예컨대, 1-메틸부트-3-인-1-일옥시 등);

(ix) C1-C6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 이소프로필티오 등);

(x) C1-C6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐, 이소프로필술피닐 등);

(xi) C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐 등);

(xii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xiii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xiv) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일 등);

등이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A-IIA]

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 88);

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 (실시예 108);

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 202);

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 217);

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 222);

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 256);

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 364);

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 377); 또는

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 444);

또는 이들의 염.

[화합물 A-III]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

(i) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(ii) 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등);

(iii) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(iv) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-옥시기) (예컨대, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 피페리디닐옥시 등);

(v) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기) (예컨대, 테트라히드로피라닐메톡시 등);

(vi) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등)

등이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A-IIIA]

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 255);

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{-[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 265);

3-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 319);

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 378);

2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 381);

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 414);

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 415);

2-에틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 416);

3-(4-{[(2R, 4s, 6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 417); 또는

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 422);

또는 이들의 염.

[화합물 A-IV]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라히드로피라닐, 인돌릴 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등)

등이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A-IVA]

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 112);

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 118);

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 128);

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 131);

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 144);

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 234);

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 235);

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 239); 또는

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 275);

또는 이들의 염.

[화합물 A-V]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

(xiii) C1-C6 알콕시이미노기 (예컨대, 이소프로폭시이미노 등),

등이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A-VA]

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 32);

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 37);

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 47);

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘- 4(3H)-온 (실시예 48);

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 50);

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 58);

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 64);

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 81);

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 152); 또는

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 165);

또는 이들의 염.

[화합물 A1]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(1) C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기 또는 C6-C14 아릴기) 및, 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

(1) 수소;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

(xi) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등); C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐 등); 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등); C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등); 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기) (예컨대, 모르폴리노카르보닐 등) 등,

(xii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기, 또는 상기 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 히드록시기; 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐 등); C7-C16 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등); 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 피리딜 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등) 등,

등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(4) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(ix) 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(vxii) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)-방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기) (예컨대, 테트라히드로피라닐메톡시 등);

(xv) C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐 등);

(xvi) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xviii) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일 등);

(xix) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등)

등; 또는

(5) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라히드로피라닐, 인돌릴 등) 이고

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(v) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등);

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등)

등,

R13 은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기이고,

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 A2]

하기인 화합물 A: 식 중,

R3a 는

(2) C3-C6 시클로알킬기; 또는

(3) C1-C6 알콕시기이고,

R4a 는

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐 및 시클릭 탄화수소기 (바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기 또는 C6-C14 아릴기) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5a 는

(1) 수소;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

(xi) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등); C1-C6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐 등); 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등); C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등); 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)- 방향족 헤테로사이클인 헤테로시클릴-카르보닐기) (예컨대, 모르폴리노카르보닐 등) 등,

(xii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기, 또는 상기 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등): 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등); 히드록시기; 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등); C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐 등); C7-C16 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등); 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 티에닐, 피리딜 등); 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등) 등,

등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(iii) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 등);

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vi) C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기, C3-C6 시클로알킬기 및 C1-C6 알콕시-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시 등);

(vii) C3-C6 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 등);

(viii) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(ix) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등);

(x) C1-C6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 이소프로필티오 등);

(xii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xiii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xiv) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일 등)

등; 또는

(5) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 디히드로벤조피라닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴 등) 이고

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(vi) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등);

(vii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등);

(viii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등)

등,

R13 은 수소 또는 할로겐이고,

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 B]

하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R3b, R4b 및 R5b 는 각각 R3, R4 및 R5 에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같음].

[화합물 B-I]

하기인 화합물 B: 식 중,

R3b 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4b 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5b 는

(1) 수소;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xviii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(6) C6-C14 아릴 (예컨대, 페닐)-카르보닐기;

(7) 헤테로시클릴-카르보닐기 (당해 기의 헤테로시클릴 부분이, 바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기임 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐));

(8) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-C14 아릴 (예컨대, 페닐)-옥시기: 할로겐; C1-C6 알킬기; 히드록시기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기; 또는

(9) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게는, 당해 기의 헤테로시클릴 부분이, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기임 (예컨대, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐)) 이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

바람직하게는,

R3b 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4b 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5b 는

(1) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등)

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xviii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xix) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등) 등;

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

등,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 B-IA]

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 4);

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 7);

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 28);

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 287);

2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 452);

5-벤조일-2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (실시예 453);

6-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 455);

6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 473b);

6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 483); 또는

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (실시예 512);

또는 이들의 염.

[화합물 B1]

하기인 화합물 B: 식 중,

R3b 는

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기이고,

R4b 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5b 는

(1) 수소;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(vii) C2-C6 알케닐옥시기 (예컨대, 비닐옥시 등);

(x) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(xvi) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xvii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xix) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비(非)방향족 헤테로시클릭기) (예컨대, 모르폴리닐 등) 등; 또는

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등)

등,

R13 은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기이고,

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 B2]

하기인 화합물 B: 식 중,

R3b 는

(2) C3-C6 시클로알킬기; 또는

(3) C1-C6 알콕시기이고,

R4b 는

(1) 수소;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기이고,

R5b 는

(1) 수소;

(i) 히드록시기,

(ii) 카르복시기,

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 에톡시카르보닐 등),

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(x) 아다만틸기,

등;

(3) 옥소기 또는 히드록시기로 임의 치환된 인다닐기;

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 히드록시기;

(v) C3-C6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필 등);

(viii) C6-C14 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시 등);

(ix) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 아세틸아미노 등);

(x) C1-C6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 이소프로필티오 등);

(xii) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸 등);

(xiii) C1-C6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 메틸카르바모일 등);

(xiv) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일 등),

등; 또는

(i) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(viii) C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐 등)

등,

R13 은 수소 또는 할로겐이고,

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 C]

하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R3c 및 R5c 는 각각 R3 및 R5 에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같음].

[화합물 C-I]

하기인 화합물 C: 식 중,

R3c 는 C1-C6 알킬기이고,

R5c 는

(1) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기

(i) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(ii) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일 등),

(iii) C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등),

(iv) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) (예컨대, 테트라히드로피라닐 등),

등;

(2) C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는 페닐); 또는

(3) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 융합 헤테로시클릭기) (예컨대, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등) 이고,

R13 은

(1) 수소;

(2) 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 등);

(3) C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등); 또는

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 C1]

하기인 화합물 C: 식 중,

R3c 는 C1-C6 알킬기이고,

R5c 는

(i) C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 피발로일 등),

(iii) C6-C14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등),

(iv) 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) (예컨대, 테트라히드로피라닐 등)

등;

R13 은 수소 또는 할로겐이고,

Z 는 O 또는 S 임.

[화합물 C-IA]

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 14);

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 136);

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 180);

3-{4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 181);

3-{4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 182);

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 183);

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 200);

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (실시예 301); 또는

3-(4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸- 5(4H)-온 (실시예 302);

또는 이들의 염.

식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서는, 약리학적으로 허용가능한 염 등을 언급할 수 있다. 이의 예로서는 트리플루오로아세트산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 황산 등과 같은 산과의 산 부가염; 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 금속염과의 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기와의 염, 등이 있다.

화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산, 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물 등을 의미한다. 화합물 (I) 의 전구약물은 화합물 (I) 에 있는 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화하여 수득되는 화합물 등); 화합물 (I) 에 있는 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산 주입 (boration) 하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득되는 화합물 등); 화합물 (I) 에 있는 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화하여 수득되는 화합물 등) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것을 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

화합물 (I) 의 전구약물은 또한 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것, 예컨대 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, HIROKAWA SHOTEN 출판] 에 기재된 것들일 수 있다.

화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물은 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체들은 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단 (예컨대, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 등에 의해 독립적인 생성물들로 수득할 수 있다.

화합물 (I) 은 결정 또는 비정질체일 수 있다. 화합물 (I) 이 결정인 경우, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물일 수 있고, 이들은 모두 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 은 동위원소 (예컨대, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지될 수 있다

¹H 를 ²H(D) 로 변환시킨 중수소-변환 화합물 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

본 발명의 화합물은 강한 안지오텐신 II 길항 활성 (또는 저해 활성) (특히, AT1 수용체 길항 활성) 을 가지므로, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예컨대, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 토끼 등) 에서, 안지오텐신 II 수용체를 통해, 또는 안지오텐신 II 의 존재, 또는 안지오텐신 II 의 존재에 의해 유도되는 인자로 인해 발현되는, 혈관의 수축 또는 성장 또는 장기 장애로 발달하는 질병 (또는 발병이 촉진되는 질병) 에 대한 예방- 또는 치료제로 유용하다.

이러한 질병으로서는, 예를 들어, 고혈압, 혈압 일주기 리듬 이상, 심장 질환 (예컨대, 심장 비대, 심부전 (예컨대, 급성 심부전, 울혈성 심부전을 포함하는 만성 심부전), 혈관확장 장애, 심근증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색증 등), 뇌혈관 장애 (예컨대, 무증상 뇌혈관 장애, 일과성 뇌 허혈, 뇌졸중, 뇌혈관 치매, 고혈압성 뇌병증, 뇌경색 등), 뇌부종, 뇌순환 장애, 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예컨대, 신경증적 증상, 정신적 증상, 자각 증상, 일상 생활 활동에 있어서의 장애 등), 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈, 정맥 부전증, 심근경색증 후의 심부전 진행, 신장 질환 (예컨대, 신염, 만성 사구체신염을 포함하는 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전성 혈관병증, 당뇨병성 신증, 투석 합병증, 방사선 손상에 의한 신장병증을 포함하는 장기 기능부전 등), 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (예컨대, 동맥류, 관상 동맥경화증, 대뇌 동맥경화증, 말초 동맥경화증 등), 혈관 비대, 중재 (intervention) (예컨대, 경피적 경혈관 관상동맥 성형술, 스텐트 삽입술, 관상동맥 혈관경, 혈관내 초음파, 관상동맥내 혈전용해술 등) 후 혈관 비대 또는 폐색 및 장기 장애, 우회술 후 혈관 재-폐색 및 재협착, 이식 후 적혈구증가증, 고혈압, 장기 장애 및 혈관 비대, 이식 후 거부반응, 안질환 (예컨대, 녹내장, 고안압증 등), 혈전증, 다발성 장기 장애, 내피세포 기능부전, 고혈압성 이명, 기타 심장혈관 질환 (예컨대, 심부 정맥 혈전증, 폐쇄성 말초 순환 장애, 폐쇄 동맥경화증, 폐쇄 혈전혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노병 (Raynaud's disease), 버거씨병 (Buerger's disease) 등), 대사 및/또는 영양 장애 (예컨대, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 신경 퇴행 질환 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS 뇌병증 등), 중추신경계 장애 (예컨대, 뇌출혈, 뇌경색 등과 같은 장애, 및 이들의 후유증 및 합병증, 두부 손상, 척수 손상, 뇌부종, 감각 기능이상 (malfunction), 감각 기능성 장애, 자율 신경계 장애, 자율 신경계 기능이상, 다발성 경화증 등), 치매, 기억 결손, 의식 장애, 기억상실증, 불안 증상, 긴장 증상, 불쾌 정신 상태, 정신병질 (예컨대, 우울증, 간질, 알콜중독 등), 염증성 질환 (예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척수염 (rheumatoid myelitis), 골막염 등과 같은 관절염; 수술 및 외상 후 염증; 종창의 완화; 인두염; 방광염; 폐렴; 아토피 피부염; 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염 등과 같은 염증성 장 질환; 뇌수막염; 염증성 안질환; 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵 등과 같은 염증성 폐 질환), 알레르기 질환 (예컨대, 알레르기 비염, 결막염, 위장관 알레르기, 화분증, 아나필락시스 등), 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐렴, 주폐포자충 폐렴, 콜라겐 질환 (예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발동맥염 등), 간 질환 (예컨대, 만성 간염을 포함하는 간염, 간경변 등), 문맥압 항진증, 소화계 장애 (예컨대, 위염, 위궤양, 위암, 수술 후 위 장애, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 대장 용종, 담석증, 치질 질환, 식도 및 위의 정맥류 파열 등), 혈액 및/또는 조혈성 질환 (예컨대, 적혈구 과다증, 혈관 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다발성 척수병증 (multiple myelopathy) 등), 골 질환 (예컨대, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 골 파제트병 (Paget's disease), 경화성 척수염, 류마티스 관절염, 무릎의 골관절염 및 이들과 유사한 질환에 의해 유발되는 관절 조직 기능부전 등등), 고형 종양, 종양 (예컨대, 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화 기관 (예컨대, 위, 장 등) 의 암 등), 암 및 암에 뒤따른 악액질, 전이 암, 내분비병증 (예컨대, 애디슨병 (Addison's disease), 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 크롬친화성 세포종, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야콥병, 비뇨 기관 및/또는 남성 생식기 질환 (예컨대, 방광염, 전립선 비대증, 전립선암, 성 감염성 질환 등), 여성 장애 (예컨대, 갱년기 장애, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유방 질환, 성 감염성 질환 등), 환경 및 직업적 요인과 관련된 질환 (예컨대, 방사선 장해 (radiation hazard), 자외선, 적외선 또는 레이저 빔에 의한 장해, 고산병 등), 호흡기 질환 (예컨대, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐고혈압, 폐동맥 혈전증 (pulmonary thrombosis) 및 폐색전증 (pulmonary embolism) 등), 감염성 질환 (예컨대, 거대세포바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등에 의한 바이러스성 감염성 질환, 리켓치아병 (rickettsiosis), 세균성 감염성 질환 등), 독혈증 (toxemias) (예컨대, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 등), 이비인후과 질환 (예컨대, 메니에르 증후군 (Meniere's syndrome), 이명, 이상미각증, 현기증, 평형감각장애, 연하곤란 등), 피부 질환 (예컨대, 켈로이드 (keloid), 혈관종, 건선 등), 혈액투석 중 저혈압, 중증 근무력증, 만성 피로 증후군과 같은 전신 질환 등을 언급할 수 있다.

본 발명의 화합물은 밤낮으로 일정한 혈압강하 작용을 유지할 수 있기 때문에, 본 발명 이외의 화합물의 투여와 비교하여 투여량 및 투여 횟수가 감소될 수 있으며, 게다가, 특히 고혈압 환자들에게 문제가 되는 기상 전후의 혈압 증가가 더욱 효과적으로 억제될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물에 의해 안지오텐신 II 의 작용을 장기간 억제하면, 성인 장애 및 노화 등과 연계된 각종 질환을 유발하는 생체기능 및 생리학적 활동의 장애 또는 이상이 개선되거나 또는 촉진이 억제되며, 이는 교대로 이에 의해 유발되는 질환 또는 임상적 상태에 대한 1 차 및 2 차적 예방 또는 이의 진행의 억제를 초래한다. 생체기능 및 생리학적 활동의 장애 또는 이상으로서는, 예를 들어, 뇌순환 및/또는 신순환 (renal circulation) 의 자동 조절능 장애 또는 이상, 순환 (예컨대, 말초, 뇌, 미세순환 등) 장애, 혈액-뇌-장벽 장애, 염분 민감성, 혈액응고 및 섬유소 용해계의 비정상 상태, 혈액 및 혈구 성분들의 비정상 상태 (예컨대, 혈소판 응집 작용의 강화, 적혈구 변형능의 기능이상, 백혈구 부착성 강화, 혈액 점도 증가 등), 성장 인자 및 사이토카인 (예컨대, PDGF, VEGF, FGF, 인터류킨, TNF-α, MCP-1 등) 의 생성 및 작용 강화, 염증 세포의 생성 및 침윤 강화, 자유 라디칼의 생성 강화, 지질침적 (liposteatosis) 강화, 내피세포 기능 장애, 내피 세포 및 장기 기능부전, 부종, 평활근 등의 세포 형태형성 변화(증식형 (proliferation type) 등 으로의 형태형성), 혈관활성 물질 및 혈전증 유도인자 (예컨대, 엔도텔린, 트롬복산 A2 등) 의 생성 및 작용 강화, 혈관 등의 비정상적 수축, 대사 장애 (혈청 지질 이상, 이상혈당증 (dysglycemia) 등), 세포 등의 비정상적 성장, 혈관신생 (동맥경화성 병변의 외막 코트 (adventitial coat) 에서의 비정상적 모세혈관 세망 형성 (capillary reticular formation) 동안의 비정상적 혈관발생 (vasculogenesis) 포함) 등을 언급할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 질환에 관련된 장기 장애 (예컨대, 뇌혈관 장애 및 이들에 관련된 장기 장애, 심장혈관 질환에 관련된 장기 장애, 당뇨병에 관련된 장기 장애, 중재 후의 장기 장애 등) 의 1 차 및 2 차적 예방- 또는 치료제로 사용될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 단백뇨를 저해하는 활성이 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 신장을 보호하는 제제로 사용될 수 있다.

따라서, 인슐린 저항성, 내당능장애, 당뇨병 또는 고인슐린혈증을 가진 환자들에 동시에 상기 언급한 질환 또는 임상적 상태가 발생한 경우 본 발명의 화합물이 유리하게 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 인슐린 감작제, 인슐린 감수성 증강제, 레티노이드 관련 수용체 기능 조절자, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 리간드, 레티노이드 X 수용체 리간드 등으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 기능 조절자란 효현제 및 길항제 모두를 의미한다.

본 발명의 화합물은 혈당강하 작용, 지질감소 작용, 인슐린 저항성 개선 작용, 인슐린 감작 작용 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (이하 때로 PPAR 로 약기됨) γ (GenBank Accession No. L40904) 효현제 작용을 갖는다. 본원에서 사용된 바, PPARγ 는 레티노이드 X 수용체 (이하 때로 RXR 로 약기됨) α (GenBank Accession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession No. M84820) 또는 RXRγ (GenBank Accession No. U38480) 와 함께 이종이량체 수용체를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 PPARγ에 대한 선택적 효현제 작용을 갖는다.

본 발명의 화합물은, 주로 인슐린 저항성을 유발하는 세포내 인슐린 신호 전달 기작을 정상화하여, 인슐린 저항성을 감소시키고 인슐린 작용을 강화하므로, 당부하 개선 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 (본 발명의 화합물을 함유하는) 이의 전구약물은 인슐린 저항성이 연루된 질환에 대한 개선제 또는 예방- 및/또는 치료제로서 포유동물 (예컨대, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 토끼 등 ) 에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 당뇨병 (예컨대, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만형 당뇨병) 에 대한 예방- 또는 치료제; 고지혈증 (예컨대, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저HDL혈증, 식후 고지혈증) 에 대한 예방- 또는 치료제; 인슐린 감작제; 인슐린 감수성 증강제; 내당능장애 (IGT) 에 대한 예방- 또는 치료제; 및 내당능장애에서 당뇨병으로의 진행 방지제로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성에 관련된 고혈압, 내당능장애에 관련된 고혈압, 당뇨병 (예컨대, II형 당뇨병 등) 에 관련된 고혈압, 고인슐린혈증에 관련된 고혈압, 고혈압에 관련된 인슐린 저항성, 고혈압에 관련된 내당능장애, 고혈압에 관련된 당뇨병, 및 고혈압에 관련된 고인슐린혈증에 대한 예방- 또는 치료제로 사용될 수 있다.

나아가, 본 발명의 화합물은 또한 정상 고혈압 수치를 나타내는 당뇨병 환자들의 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 하기에 대한 예방- 또는 치료제로 사용될 수 있다: 당뇨 합병증 [예컨대, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 대혈관 합병증 (macroangiopathy), 골감소증, 당뇨병성 고삼투압성 혼수, 감염성 질환 (예컨대, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 및 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 뇌혈관 질환, 말초 순환 장애], 비만, 골다공증, 악액질 (예컨대, 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액질환성 (hemopathic) 악액질, 내분비질환성 (endocrinopathic) 악액질, 감염성 악액질, 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유도된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 신장 질환 (예컨대, 당뇨병성 신증, 사구체 신염, 사구체경화증, 신 (nephrotic) 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환), 근이영양증, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 질환 (예컨대, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 대사 증후군 (고중성지방혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고혈압, 복부 비만 및 내당능장애로부터 선택되는 최소 3 가지를 나타내는 임상적 상태), 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도성 감각 장애, 종양 (예컨대, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예컨대, 동맥경화증 (예컨대, 죽상동맥경화증 등), 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알콜성 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 내장 비만 증후군 등.

본 발명의 화합물은 소화성 궤양, 급성 또는 만성 위염, 담도 운동실조증, 담낭염 등에 관련된 증상, 예컨대 복통, 구역, 구토, 상복부 불쾌감 등의 개선을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 TNF-α가 연루된 염증성 질환에 대한 예방- 또는 치료제로 사용된다. 여기서, TNF-α가 연루된 염증성 질환이란 TNF-α의 존재에 의해 발생하고, TNF-α 억제 효과에 의해 치료되는 염증성 질환을 의미한다. 이러한 염증성 질환의 예로서는, 당뇨 합병증 (예컨대, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 대혈관 합병증 등), 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 위점막 손상 (아스피린-유도성 위점막 손상 포함) 등이 있다.

본 발명의 화합물은 아포토시스 (apoptosis) 저해 활성을 가져, 아포토시스 촉진에 의해 매개되는 질환에 대한 예방- 또는 치료제로 사용될 수 있다. 아포토시스 촉진에 의해 매개되는 질환의 예로서는, 바이러스성 질환 (예컨대, AIDS, 전격성 간염 등), 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성증, 소뇌 변성 등), 골수이형성증 (예컨대, 재생불량성 빈혈 등), 허혈성 질환 (예컨대, 심근경색증, 뇌졸중 등), 간 질환 (예컨대, 알콜성 간염, B형 간염, C형 간염 등), 관절 질환 (예컨대, 골관절염 등), 죽상동맥경화증 등이 있다.

본 발명의 화합물은 내장 지방 감소, 내장 지방 축적 저해, 당대사 개선, 지질 대사 개선, 인슐린 저항성 개선, 산화된 LDL 생성 저해, 지질단백질 대사 개선, 관상동맥 대사 개선, 심장혈관 합병증 예방 또는 치료, 심부전 합병증 예방 또는 치료, 혈액 잔유물 (blood remnant) 감축, 무배란 예방 또는 치료, 다모증 예방 또는 치료, 안드로겐과다혈증 예방 또는 치료, 등을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 각종 질환 (예컨대, 심근경색증과 같은 심장혈관 사건 등) 의 2차적 예방 및 이들의 진행 억제를 위해 사용된다.

당뇨병에 대한 진단 기준에 대해서, 일본당뇨병학회 (Japan Diabetes Society) 가 1999 년에 새로운 진단 기준을 보고하였다.

상기 보고에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 126 mg/dl 이상, 75 g 경구 당부하 검사 (75 g OGTT) 2 h 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 200 mg/dl 이상, 및 비(非)-공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 200 mg/dl 이상 중 어느 하나를 나타내는 상태이다. 상기 언급한 당뇨병에 속하지 않고 "공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 110 mg/dl 미만 또는 75 g 경구 당부하 검사 (75 g OGTT) 2 h 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태" (정상 유형) 와 상이한 상태는 "경계선형(borderline type)"으로 불린다.

또한, ADA (American Diabetes Association, 미국 당뇨병 협회) 는 1997 년에 및 WHO 는 1998 년에 당뇨병에 대한 새로운 진단 기준을 보고하였다.

이들 보고에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 126 mg/dl 이상 및 75 g 경구 당부하 검사 2 h 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 200 mg/dl 이상을 나타내는 상태이다.

상기 언급한 보고들에 따르면, 내당능장애는 공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 126 mg/dl 미만 및 75 g 경구 당부하 검사 2 h 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 140 mg/dl 이상 및 200 mg/dl 미만을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고에 따르면, 공복시 혈당 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만을 나타내는 상태는 IFG (Impaired Fasting Glucose, 공복혈당장애) 라 한다. WHO 의 보고에 따르면, IFG (Impaired Fasting Glucose, 공복혈당장애) 중, 75 g 경구 당부하 검사 2 h 수치 (정맥혈장내 포도당 농도) 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태는 IFG (Impaired Fasting Glycemia, 공복혈당이상) 라 한다.

본 발명의 화합물은 또한, 상기 언급한 새로운 진단 기준에 따라 결정되는 당뇨병, 경계선형, 내당능장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 에 대한 개선- 또는 예방- 또는 치료제로, 또는 나아가, 상기 언급한 진단 기준 이상 (예컨대, 공복 혈당 수치 126 mg/dl) 을 가진 고혈압성 환자들에 대한 고혈압 치료제로 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 경계선형, 내당능장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 당뇨병으로의 진행을 예방할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당뇨병을 가진 심장병 환자들 (예컨대, 심장 비대, 급성 심부전, 울혈성 심부전을 포함하는 만성 심부전, 혈관확장 장애, 심근병증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색증 등) 에서 심장 기능저하, 심장 재형성 (cardiac remodeling) 의 진행 및 상태의 악화를 억제 또는 개선하는 약물, 또는 상기 환자들의 생존율 감소의 억제를 위한 약물로 효과적이다. 또한, 이는 당뇨병성 환자들에서 심장 질환 (예컨대, 심장 비대, 급성 심부전, 울혈성 심부전을 포함하는 만성 심부전, 혈관확장 장애, 심근병증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색증 등) 및 뇌혈관 장애 (예컨대, 무증상 뇌혈관 장애, 일과성 뇌 허혈성 발작, 뇌졸중, 뇌혈관 치매, 고혈압성 뇌병증, 뇌경색 등) 의 발병의 예방에도 효과적이다.

본 발명의 화합물은 체중 증가 저해 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 포유동물에 대해 체중 증가 저해제로 사용될 수 있다. 대상 포유동물은 체중 증가가 방지되어야 하는 임의의 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 유전적으로 체중 증가의 위험성을 가진 것일 수 있고, 또는 당뇨병, 고혈압 및/또는 고지혈증 등과 같은 생활 양식-관련 질환을 앓고 있는 것일 수 있다. 체중 증가는 영양 균형없는 과다 섭식 또는 식이로 유발될 수 있고, 또는 조합 약물, 예를 들어, 트로글리타존 (troglitazone), 로시글리타존 (rosiglitazone), 엔글리타존 (englitazone), 시글리타존 (ciglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone) 등과 같은, PPARγ-효현 활성을 가진 인슐린 감수성 증강제 등으로부터 유래할 수도 있다. 또한, 체중 증가는 비만의 전조일 수 있고, 또는 비만 환자들의 체중 증가일 수도 있다. 여기서, 비만은 BMI (체질량 지수; 체중 (kg) /[신장 (m)]²) 가 일본인에 있어서는 25 이상 (일본 비만연구학회 (Japan Society for the Study of Obesity) 기준), 또는 서양인에 있어서는 30 이상 (WHO 기준) 인 것으로 정의된다.

본 발명의 화합물은 대사 증후군에 대한 예방- 또는 치료제로 사용된다. 대사 증후군을 가진 환자들은 단일 생활 양식-관련 질환을 가진 환자들에 비해 심장혈관 질환 발생률이 극도로 높기 때문에, 대사 증후군에 대한 예방 또는 치료는 심장혈관 질환을 예방하는데 매우 중요하다.

대사 증후군에 대한 진단 기준은 1999 년에 WHO 에 의해, 및 2001 년에 NCEP 에 의해 발표되었다. WHO 의 기준에 따르면, 고인슐린혈증 또는 내당능장애에 더하여 복부 비만, 이상지질혈증 (고 혈청 중성지방 또는 저 HDL 콜레스테롤) 및 고혈압 중 둘 이상을 가진 환자들은 대사 증후군으로 진단된다(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국에서 허혈성 심장 질환의 관리 지표인 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 (National Cholesterol Education Program) 의 성인 치료 패널 III (Adult Treatment Panel III) 의 기준에 따르면, 복부 비만, 고중성지방혈증, 저-HDL 콜레스테롤혈증, 고혈압 및 내당능장애 중 세 가지 이상을 가진 환자들은 대사 증후군으로 진단된다(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).

본 발명의 화합물은 대사 증후군을 가진 고혈압 환자들의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항염증 작용이 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 항염증제로 사용될 수 있다. 염증성 질환의 예로서는, 하기와 같은 각종 질환으로 인한 염증성 질환이 있다: 관절염 (예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척수염, 통풍성 관절염, 활액막염), 천식, 알레르기 질환, 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (동맥류, 관상동맥경화증, 뇌동맥경화증, 말초동맥경화증 등), 염증성 장 질환과 같은 소화관 질환 (예컨대 크론병, 궤양성 대장염), 당뇨 합병증 (당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 장애), 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 내장 염증성 질환 (신염, 간염), 자가면역성 용혈성 빈혈, 건선, 신경 퇴행성 질환 (예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS 뇌병증), 중추 신경 장애 (예컨대, 뇌출혈 및 뇌경색과 같은 뇌혈관 장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌부종, 다발성 경화증), 뇌수막염, 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 중재 (경피적 경혈관 관상동맥 성형술, 스텐트 삽입술, 관상 혈관경 (coronary angioscopy), 혈관내 초음파, 관상동맥내 혈전용해술 등) 후 혈관 비대 또는 폐쇄 및 장기 장애, 우회술 후 혈관 재폐쇄 또는 재협착, 내피세포 기능 장애, 기타 순환기 질환 (간헐성 파행증, 폐쇄성 말초 순환 장애, 폐쇄 동맥경화증, 폐쇄 혈전혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노병, 버거씨병), 염증성 안질환, 염증성 폐 질환 (예컨대 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵), 자궁내막염, 독혈증 (예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군), 악액질 (예컨대 감염으로 인한 악액질, 암성 악액질, 후천성 면역결핍 증후군에 기인한 악액질), 암, 애디슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 바이러스 감염 (예컨대 거대세포바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등과 같은 바이러스의 감염), 파종성 혈관내 응고.

또한, 본 발명의 화합물은 진통 작용이 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 통증의 예방 또는 치료를 위한 진통제로 사용될 수 있다. 통증 질환의 예로서는, 염증으로 인한 급성 통증, 만성 염증에 관련된 통증, 급성 염증에 관련된 통증, 수술 후 통증 (절개 통증, 심부 통증, 장기 통증 (organ pain), 수술 후 만성 통증 등), 근육 통증 (만성 통증 질환에 관련된 근육 통증, 어깨 결림 (shoulder stiffness) 등), 관절통, 치통, 악관절통, 두통 (편두통, 긴장성 두통, 열에 관련된 두통, 고혈압에 관련된 두통), 장기 통증 (심장통, 협심증통, 복통, 신장통, 요도통 (ureterane pain), 방광통), 산과 영역의 통증 (배란통, 월경통, 분만통), 신경통 (추간판 탈출증, 신경근통, 대상 포진 후 신경통, 삼차 신경통 (trigeminal neuralgia)), 암성 통증, 반사성 교감신경성 위축증, 복합 국소 동통 증후군, 등이 있다. 본 발명의 화합물은 신경 통증, 암성 통증 및 염증성 통증과 같은 다양한 통증을 직접적으로 및 신속하게 완화하는데 효과적이며, 통각 역치가 저하된 환자들 및 병리학에 대해 특히 우수한 진통 효과를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 특히 만성 염증에 관련된 통증 또는 고혈압에 관련된 통증에 대한 진통제로, 또는 (1) 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증, (2) 중재 후 혈관 비대, 폐쇄 또는 장기 장애, (3) 우회술 후 재폐쇄, 재협착 또는 내피세포 기능 장애, (4) 간헐성 파행증, (5) 폐쇄성 말초 순환 장애, 또는 (6) 폐쇄 동맥경화증으로 인한 염증성 질환 또는 통증의 예방- 또는 치료제로 유용하다.

한 가지 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 (특히 ATI 수용체 길항 작용) 및 PPAR 효현 작용 (특히 PPARγ 에 대한 선택적 효현제 작용) 이 있기 때문에, 상기 화합물은 고혈압, 심장 질환 (심장 비대, 심부전, 심근경색증 등), 동맥경화증, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염 등), 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 고지혈증, 비만, 당뇨병 등과 같은 대사 질환; 및/또는 우울증, 치매, 알츠하이머병 등과 같은 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제로 유용하다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고혈압, 심장 질환 (심장 비대, 심부전, 심근경색증 등), 동맥경화증, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염 등), 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매, 알츠하이머병 등에 대한 예방- 또는 치료제로 유용하다.

약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 일반적으로 전체 제제에 대해 약 0.01 - 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 - 약 50 중량% 이다.

본 발명의 화합물의 용량은 당시 치료 중인 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 음전율 (clearance rate), 약물들의 조합, 질병의 수준, 및 기타 요인들을 고려하여 결정한다.

상기 용량은 대상 질환, 상태, 투여 대상, 투여 방법 등에 따라 다양하지만, 성인에서의 본태성 고혈압에 대한 치료제로서 경구 투여를 위해서는, 바람직하게는 0.1 - 600 mg 의 1일 용량을 단일 용량으로 또는 2 또는 3 회 분할로 투여한다.

또한, 본 발명의 화합물은 안전성이 뛰어나므로, 장기간 투여가능하다.

본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 항고지혈증제, 항동맥경화증제, 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 항통풍제, 항혈전제, 항염증제, 화학요법제, 면역요법제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기부전 개선제, 요실금/빈뇨 치료제, 배뇨곤란 (dysurea) 치료제 등과 같은 약학제 (이하 병용 약물로 약기됨) 와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 병용 약물은 저분자량 화합물, 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다. 이 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 양식은 특별한 제한이 없으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 투여시에 조합되면 충분하다. 이러한 투여 양식의 예로는 하기가 있다:

(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득한 단일 제제를 투여함, (2) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제를 동일한 투여 경로로 동시에 투여함, (3) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제를 시간차를 두는 방식으로 동일한 투여 경로로 투여함, (4) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제를 상이한 투여 경로로 동시에 투여함, (5) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제를 시간차를 두는 방식으로 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 이 순서대로 투여하거나 반대 순서로 투여함) 상이한 투여 경로로 투여함 등. 병용 약물의 용량은 임상적으로 이용되는 용량에 기초하여 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 상태, 조합, 및 기타 요인들에 따라 적절히 선택될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우, 예를 들어, 병용 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.

다른 당뇨병 치료제의 예로서는, 하기가 있다: 인슐린 제제 (예컨대, 소 및 돼지의 췌장에서 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 (Escherichia coli), 효모를 사용하여 유전적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린 절편 또는 유도체 (예컨대, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예컨대, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레산염), 네토글리타존 (Netoglitazone; MCC-555), 리보글리타존 (Rivoglitazone; CS-011), FK-614, WO01/38325 에 기재된 화합물들, 테사글리타자르 (Tesaglitazar; AZ-242), 라가글리타자르 (Ragaglitazar; NN-622), 무라글리타자르 (Muraglitazar; BMS-298585), 에다글리타존 (Edaglitazone; BM-13-1258), 메타글리다센 (Metaglidasen; MBX-102), 나베글리타자르 (Naveglitazar; LY-519818), MX-6054, LY-510929, AMG131 (T-131) 또는 이의 염, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예컨대, 보글리보스 (voglibose), 아카르보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate)), 비구아니드류 (예컨대, 펜포르민 (phenformin), 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin) 또는 이들의 염 (예컨대, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염)), 인슐린 분비촉진제 (secretagogue) [술포닐우레아 (예컨대, 톨부타미드 (tolbutamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드 (gliclazide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 톨라자미드 (tolazamide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글리부졸 (glybuzole)), 레파글리니드 (repaglinide), 나테글리니드 (nateglinide), 미티글리니드 (mitiglinide) 또는 이들의 칼슘 염 수화물], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예컨대, 빌다글립틴 (Vidagliptin; LAF237), P32/98, 시타글립틴 (Sitagliptin; MK-431), P93/01, PT-100, 삭사글립틴 (Saxagliptin; BMS-477118), T-6666, TS-021), β3 효현제 (예컨대, AJ-9677), GPR40 효현제, GLP-1 수용체 효현제 [예컨대, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘(exendin)-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂, CJC-1131], 아밀린 (amylin) 효현제 (예컨대, 프람린타이드 (pramlintide)), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예컨대, 바나드산나트륨), 포도당신생합성 저해제 (예컨대, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (나트륨-글루코오스 공동수송체) 저해제 (예컨대, T-1095), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예컨대, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 효현제, IKK 저해제 (예컨대, AS-2868), 렙틴 (leptin) 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 효현제 (WO01/25228, WO03/42204, WO98/44921, WO98/45285, WO99/22735 등에 기재된 화합물들), 글루코키나아제 활성화제 (예컨대, Ro-28-1675) 등.

당뇨 합병증 치료제의 예로서는 하기가 있다: 알도스 환원효소 저해제 (예컨대, 톨레스타트 (tolrestat), 에팔레스타트 (epalrestat), 제나레스타트 (zenarestat), 조폴레스타트 (zopolrestat), 미날레스타트 (minalrestat), 피다레스타트 (fidarestat), CT-112, 라니레스타트 (ranirestat) (AS-3201)), 신경영양인자 (neurotrophic factor) 및 이들의 인핸서 (enhancer) (예컨대, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 (neurotrophin) 생성/분비 촉진제 (예컨대, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), PKC 저해제 (예컨대, 루복시스타우린 (ruboxistaurin) 메실레이트), AGE 저해제 (예컨대, ALT946, 피마게딘 (pimagedine), N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독사민 (pyridoxamine)), 활성 산소 스캐빈저 (scavenger) (예컨대, 티옥트산), 뇌혈관 확장제 (예컨대, 티아프리드 (tiapride), 멕실레틴 (mexiletine)), 소마토스타틴 수용체 효현제 (예컨대, BIM23190), 아포토시스 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등.

항고지혈증제의 예로서는 하기가 있다: 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴 화합물 (예컨대, 세리바스타틴 (cerivastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin) 또는 이들의 염 (예컨대, 나트륨염 등) 등), 스쿠알렌 합성효소 (synthetase) 저해제 (예컨대 TAK-475 등) 또는 중성지방 저하 효과를 가진 피브레이트 (fibrate) 화합물 (예컨대, 베자피브레이트 (bezafibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 심피브레이트 (simfibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate) 등), 음이온 교환 수지 (예컨대, 콜레스티라민 (colestyramine)), 프로부콜 (probucol), 니코틴산 약물 (예컨대, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol)), 식물스테롤 (phytosterol) (예컨대, 소이스테롤 (soysterol), γ-오리자놀 (γ-oryzanol)), EPA, DHA 등.

항동맥경화증제의 예로서는, 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT) 저해제 (예컨대 멜리나미드 (melinamide), 아바시미베 (Avasimibe), 에플루시미베 (Eflucimibe) 등) 및 지질 풍부 플라크 퇴축제 (regressing agent) (예컨대 WO 02/06264, WO 03/059900 등에 기재된 화합물들) 등이 있다.

항고혈압제의 예로서는 하기가 있다: 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예컨대, 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril) 등), 안지오텐신 II 길항제 (예컨대, 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 칸데사르탄, 로사르탄 (losartan), 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄 (eprosartan), 발사르탄 (valsartan), 테르미사르탄 (termisartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 타소사르탄 (tasosartan), 올메사르탄 (olmesartan), 올메사르탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil) 등), 칼슘 길항제 (예컨대, 마니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine), 니카르디핀 (nicardipine) 등), β-차단제 (예컨대, 메토프롤롤 (metoprolol), 아테놀롤 (atenolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 핀돌롤 (pindolol) 등), 클로니딘 (clonidine) 등.

항비만제의 예로서는 하기가 있다: 중추신경계에 작용하는 항비만제 (예컨대, 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜플루라민 (fenfluramine), 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 암페프라몬 (amfepramone), 덱삼페타민 (dexamphetamine), 마진돌 (mazindol), 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 (clobenzorex) 등), MCH 수용체 길항제 (예컨대, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물들), 신경펩티드 Y 길항제 (예컨대, CP-422935), 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체 길항제 (예컨대, SR-141716, SR-147778), 그렐린 (ghrelin) 길항제, 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예컨대, BVT-3498), 췌장 리파아제 저해제 (예컨대, 오를리스타트 (orlistat) 등), β3 효현제 (예컨대, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 펩티드 식욕억제제 (예컨대, 렙틴, CNTF (Ciliary Neurotropic Factor) 등), 콜레시스토키닌 (cholecystokinin) 효현제 (예컨대, 린티트립트 (lintitript), FPL-15849 등), 섭식 저해물질 (feeding deterrent) (예컨대, P-57) 등.

이뇨제의 예로서는 하기가 있다: 잔틴 (xanthine) 유도체 (예컨대, 살리실산나트륨 및 테오브로민, 살리실산칼슘 및 테오브로민 등), 티아지드 (thiazide) 제제 (예컨대, 에티아지드 (ethiazide), 시클로펜티아지드 (cyclopenthiazide), 트리클로로메티아지드 (trichloromethiazide), 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide), 히드로플루메티아지드 (hydroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드 (benzylhydrochlorothiazide), 펜플루티지드 (penflutizide), 폴리티아지드 (polythiazide), 메티클로티아지드 (methyclothiazide) 등), 항알도스테론 제제 (예컨대, 스피로노락톤 (spironolactone), 트리암테렌 (triamterene) 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예컨대, 아세타졸라미드 (acetazolamide) 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예컨대, 클로르탈리돈 (chlortalidone), 메프루시드 (mefruside), 인다파미드 (indapamide) 등), 아조세미드 (azosemide), 이소소르비드 (isosorbide), 에타크린산 (etacrynic acid), 피레타니드 (piretanide), 부메타니드 (bumetanide), 푸로세미드 (furosemide) 등.

항통풍제의 예로서는 알로퓨리놀 (allopurinol), 프로베네시드 (probenecid), 콜키신 (colchicine), 벤즈브로마론 (benzbromarone), 페북소스타트 (febuxostat), 시트레이트 (citrate) 등이 있다.

항혈전제의 예로서는 하기가 있다: 항응고제 [예컨대, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼륨, 와파린 (warfarin) 칼륨 (와파린), 항-트롬빈 약물 (예컨대, 아가트로반 (argatroban)), 활성화된 혈액 응고 인자 X 저해제 (예컨대, WO 2004/048363 등에 기재된 화합물들) 등], 혈전용해제 [예컨대, tPA, 유로키나아제], 항혈소판제 [예컨대, 아스피린, 술핀피라존 (sulfinpyrazone; Anturan), 디피리다몰 (dipyridamole; Persantin), 티클로피딘 (ticlopidine; Panaldine), 실로스타졸 (cilostazol; Pletal), GPIIb/IIIa 길항제 (예컨대, ReoPro), 클로피도그렐 (clopidogrel) 등], 등.

항염증제의 예로서는 하기가 있다: 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아세트아미노펜, 페나세틴 (fenasetin), 에텐자미드 (ethenzamide), 설피린 (sulpyrine), 안티피린 (antipyrine), 미그레닌 (migrenin), 아스피린, 메페남산 (mefenamic acid), 플루페남산 (flufenamic acid), 디클로페낙 (diclofenac) 나트륨, 록소프로펜 (loxoprofen) 나트륨, 페닐부타존 (phenylbutazone), 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 펜부펜 (fenbufen), 프라노프로펜 (pranoprofen), 플록타페닌 (floctafenine), 에피리졸 (epirizol), 티아라미드 (tiaramide) 염산염, 잘토프로펜 (zaltoprofen), 가벡세이트 (gabexate) 메실레이트, 카모스타트 (camostat) 메실레이트, 우리나스타틴 (ulinastatin), 콜키신, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로퓨리놀, 소듐 골드 티오말레이트 (sodium gold thiomalate), 히알루론산나트륨, 살리실산나트륨, 모르핀 염산염, 살리실산, 아트로핀 (atropine), 스코폴라민 (scopolamine), 모르핀, 페티딘 (pethidine), 레보르파놀 (levorphanol), 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 (oxymorphone) 및 이들의 염 등, 등.

화학요법제의 예로서는 알킬화제 (예컨대, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide) 등), 대사 길항제 (예컨대, 메토트렉세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 등), 항종양 항생제 (예컨대, 미토마이신 (mitomycin), 아드리아마이신 (adriamycin) 등), 식물-유래 항종양제 (예컨대, 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 택솔 (Taxol) 등), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 에토포시드 (etoposide) 등이 있다. 이들 중, 5-플루오로우라실 유도체들인 푸르툴론 (Furtulon) 또는 네오푸르툴론 (NeoFurtulon) 등이 바람직하다.

면역요법제의 예로서는, 미생물 또는 세균성 성분 (예컨대, 무라밀 디펩티드 (muramyl dipeptide) 유도체, 피시바닐 (Picibanil) 등), 면역 증강 활성을 가진 다당류 (예컨대, 렌티난 (lentinan), 스키조필란 (schizophyllan), 크레스틴 (krestin) 등), 유전공학 기법으로 수득한 사이토카인 (예컨대, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 집락 자극 인자 (예컨대, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 있으며, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.

골다공증 치료제의 예로서는, 알파칼시돌 (alfacalcidol), 칼시트리올 (calcitriol), 엘카토닌 (elcatonin), 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본 (ipriflavone), 파미드론산 2나트륨 (pamidronate disodium), 알렌드론산나트륨 수화물 (alendronate sodium hydrate), 인카드론산 2나트륨 (incadronate disodium) 등이 있다.

항치매제의 예로서는 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galanthamine) 등이 있다.

발기부전 개선제의 예로서는 아포모르핀 (apomorphine), 실데나필 (sildenafil) 시트레이트 등이 있다.

요실금/빈뇨 치료제의 예로서는 플라복세이트 (flavoxate) 염산염, 옥시부티닌 (oxybutynin) 염산염, 프로피베린 (propiverine) 염산염 등이 있다.

배뇨통 치료제의 예로서는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예컨대, 디스티그민 (distigmine)) 등이 있다.

나아가, 동물 모델 및 임상에서 악액질-개선 작용이 확립된 약물, 예컨대 시클로옥시게나아제 저해제 (예컨대, 인도메타신 등) [Cancer Research, Vol. 49, 5935-5939 페이지, 1989], 프로게스테론 유도체 (예컨대, 메게스트롤 (megestrol) 아세트산염) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225 페이지, 1994], 글루코스테로이드 (예컨대, 덱사메타손 (dexamethasone) 등), 메토클로프라미드 (metoclopramide) 제제, 테트라히드로카나비놀 (tetrahydrocannabinol) 제제 (공개물은 모두 상기 언급한 바와 같음), 지방 대사 개선제 (예컨대, 에이코사펜탄산 등) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314-318 페이지, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 (oncostatin) M 등과 같은 악액질 유도 인자에 대한 항체를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.

나아가, 상기 병용 약물의 예로서는 신경 재생 촉진 약물 (예컨대, Y-128, VX853, 프로사프티드 (prosaptide)), 항우울제 (예컨대, 데시프라민 (desipramine), 아미트립틸린 (amitriptyline), 이미프라민 (imipramine)), 항경련제 (예컨대, 라모트리진 (lamotrigine)), 항부정맥제 (예컨대, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예컨대, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예컨대, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예컨대, 트라마돌 (tramadol)), 마약성 진통제 (예컨대, 모르핀), GABA 수용체 효현제 (예컨대, 가바펜틴 (gabapentin)), α2 수용체 효현제 (예컨대, 클로니딘), 국소 진통제 (예컨대, 캡사이신 (capsaicin)), 항불안 약물 (예컨대, 벤조디아제핀), 도파민 효현제 (예컨대, 아포모르핀 (apomorphine)), 미다졸람 (midazolam), 케토코나졸 (ketoconazole) 등이 있다.

조합 약물에는 바람직하게는 이뇨제, 인슐린 제제, 인슐린 감작제, α-글루코시다아제 저해제, 비구아니드제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아 제제) 등이 포함된다. 특히, 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide) 등과 같은 이뇨제 및 피오글리타존 염산염 등과 같은 인슐린 감작제가 바람직하다.

상기 언급한 조합 약물은 이들 중 2 종 이상이 적절한 비율로 배합된 조합물일 수 있다.

본 발명의 화합물을 병용을 위한 약물과 조합하여 사용하는 경우, 각 약물의 양을 이들 약물의 역효과를 고려하여 안전한 범위 내로 감소시킬 수 있다. 특히, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 비구아니드의 용량을 통상의 수준보다 감소시킬 수 있다. 그에 따라, 이들 제제들의 조합으로 유발될 수 있는 부작용을 안전하게 예방할 수 있다. 또한, 당뇨 합병증 치료제, 항고지혈증제 또는 항고혈압제의 용량을 감소시킬 수 있는데, 그 결과로, 이들 약물에 의해 유발될 수 있는 부작용을 효과적으로 예방할 수 있다.

본 발명의 화합물은 기타의 인슐린 감작제들의 혈당강하 활성을 증강시키므로, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물 (특히, 본 발명의 화합물) 과 기타 인슐린 감작제들 (바람직하게는 피오글리타존 염산염) 을 병용할 경우 II형 당뇨병 등과 같은 인슐린 저항성에 관련된 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과가 현저히 강화된다.

본 발명의 약학제에서, 화합물 (I) 은, 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합 후에, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 을 함유한 약학제의 투여 형태로는, 이를 경구 투여에 사용할 경우, 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강붕해정 포함), 환제, 과립제, 분말제, 캡슐제 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 시럽제, 에멀젼, 현탁제, 필름 (예컨대, 구강붕해 필름) 등이 있고, 비경구 투여를 위한 이의 투여 형태는, 예를 들어, 주사, 주사제, 점적 주사, 좌제 등이다. 또한, 적당한 기재 (예컨대, 부티르산 중합체, 글리콜산 중합체, 부티르산-글리콜산 공중합체, 부티르산 중합체 및 글리콜산 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 조합하여 서방형 제제를 만드는 것이 효과적이다.

화합물 (I) 을 상기 언급한 투여 형태로 제조하는 방법으로서는, 관련 분야에서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법을 적용할 수 있다. 상기 언급한 투여 형태를 제조할 때, 관련 분야에서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등과 같은 적당량의 첨가제를 필요에 따라 적절히 첨가하여 제조한다.

화합물 (I) 을 정제로 제조하는 경우에는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가하여 제조할 수 있고, 환제 및 과립제를 제조하고자 하는 경우에는, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여 이들을 제조할 수 있다. 분말제 및 캡슐제를 제조하고자 하는 경우에는, 부형제 등을 첨가하여 이들을 제조할 수 있고, 시럽제를 제조하고자 하는 경우에는, 감미제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있고, 에멀젼 또는 현탁제를 제조하고자 하는 경우에는, 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있다.

부형제의 예로서는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 사카로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘 등이 있다.

결합제의 예로서는, 5 - 10 중량% 전분 액체 페이스트, 10 - 20 중량% 아라비아고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1 - 5 중량% 트라가칸트 (tragacanth) 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 알긴산나트륨 용액, 글리세린 등이 있다.

붕해제의 예로서는 전분, 탄산칼슘 등이 있다.

윤활제의 예로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 정제 탈크 등이 있다.

감미제의 예로서는 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 단미시럽 등이 있다.

계면활성제의 예로서는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르, 폴리옥실 40 스테아레이트 등이 있다.

현탁화제의 예로서는 아라비아고무, 알긴산나트륨, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트 등이 있다.

유화제의 예로서는 아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 등이 있다.

나아가, 화합물 (I) 을 상기 언급한 투여 형태로 제조하는 경우, 요구에 따라 제제 분야에서 전형적으로 사용되는 적당량의 착색제, 보존제, 방향제, 교정제, 안정화제, 증점제 등을 첨가할 수 있다.

화합물 (I) 을 비경구적으로 투여하는 경우, 일반적으로 액체 제형물 (예컨대, 주사제) 의 형태로 투여한다. 이의 용량은 투여 대상, 표적 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 다양하나, 이는 예를 들어, 주사제의 형태에서, 체중 1 kg 에 대해, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 이며, 이는 바람직하게는 정맥 주사로 제공된다. 주사로서는, 정맥 주사뿐 아니라 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 점적 주사 등이 언급되며, 서방형 제제로서는, 이온영동법 경피제 등이 언급된다. 이러한 주사제는 자체 공지된 방법들에 의해, 또는 상기 화합물 (I) 을 멸균 수용액 또는 유성 액체에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조한다. 주사용 수용액으로서는, 생리 식염수, 글루코오스 또는 기타 보조 약물들 (예컨대, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등) 을 함유한 등장성 용액 등을 언급할 수 있고, 이들을 알콜 (예컨대, 에탄올), 다가알콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 등과 같은 적당한 가용화제와 조합하여 사용할 수 있다. 유성 액체로서는, 참깨유, 대두유 등을 언급할 수 있고, 이들을 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 완충제 (예컨대, 인산 완충액, 아세트산나트륨 완충액), 수딩제 (soothing agent) (예컨대, 염화벤즈알코늄, 염산 프로카인 등), 안정화제 (예컨대, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 보존제 (예컨대, 벤질 알콜, 페놀 등) 등을 이와 함께 혼합할 수 있다. 제조한 주사제는 일반적으로 앰풀에 충전한다.

제조 방법

본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기에서 설명한다.

하기 제조 방법들에서, 다르게 명시되지 않는 한, 출발 화합물은 시중에서 쉽게 입수할 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기 나타낸 방법 또는 그와 유사한 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 하기 합성 방법에서, 출발 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있는데, 이러한 염으로서는, 화합물 (I) 의 염으로 예시된 것들을 사용할 수 있다.

하기 각 방법으로 수득된 화합물 (I) 의 수율은 사용된 반응 조건에 따라 다를 수 있지만, 통상의 분리 및 정제 수단 (재결정화, 컬럼 크로마토그래피 등) 을 통해 결과적인 생성물로부터 화합물 (I) 을 고순도로 용이하게 수득할 수 있다.

반응 (a)

[식 중, R1, X, X₂ 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, X₃ 은 탄소 또는 질소이고, 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음].

반응 (a) 에서는, 하기 언급되는 반응 (d) 에서 수득되는 5-트리클로로메틸옥사디아졸 화합물 (Ia) 가 알칼리 수용액의 존재 하에서 반응하여 옥사디아졸론 화합물 (Ib) 이 생성된다. 일반적으로, 당해 반응은 화합물 (Ia) 에 대해 약 1 내지 3 몰당량의 알칼리 수용액을 사용하여 불활성 용매 중에서 수행한다.

반응용 불활성 용매의 예로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜; 물 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

알칼리 수용액에 사용되는 알칼리의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 O℃ 내지 약 60℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

반응 (b)

[식 중, R1, X, X₂, X₃ 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음].

반응 (b) 에서는, 하기 언급되는 반응 (d) 내지 (g) 에서 수득되는 시아노 화합물 (II) 이 아미독심 화합물 (III) 로 전환되고, 이는 그 후 폐환 반응되어 옥사디아졸론 화합물 (Ib) 을 생성한다.

화합물 (III) 을 수득하기 위한 반응은 화합물 (II) 1 몰당 약 1 내지 20 몰의 히드록실아민을 사용하여 불활성 유기 용매 중에서 수행한다.

이러한 용매의 예로서는 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

히드록실아민 염산염, 히드록실아민 황산염 등과 같은 무기산 염, 또는 히드록실아민 옥살산염 등과 같은 유기산 염이 히드록실아민으로 사용될 때, 상기 반응은 등량 또는 소량 초과의 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 나트륨 메톡시드, 수소화나트륨 등과 같은 적당한 염기의 존재 하에서 수행된다.

히드록실아민의 무기산 염 또는 유기산 염이 사용되는 경우, 상기 반응은 약 5 내지 20 중량%의 물을 유기 용매에 첨가하여 수행될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 3 내지 약 48 hr 이다.

아미독심 화합물 (III) 로부터 옥사디아졸론 화합물 (Ib) 을 수득하기 위한 반응은 등량 또는 소량 초과의 염기의 존재 하에서 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서, 아미독심 화합물 (III) 에 대해 약 1 내지 2 몰당량의 카르보닐화제를 사용하여 수행한다.

카르보닐화제의 예로서는 N,N'-카르보닐디이미다졸, 트리포스젠, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트 등이 있다.

염기의 예로서는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 유기 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 무기 염 등이 있다.

용매의 예로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 O℃ 내지 약 50℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 약 5 hr 이다.

반응 (c)

반응 (c) 에서는, 반응 (b) 에서 수득되는 아미독심 화합물 (III) 이 폐환 반응되어 티아디아졸론 화합물 (Ic) 이 생성된다.

화합물 (Ic) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 유기 용매 중에서 루이스 산 (Lewis acid) 의 존재 하에서 화합물 (III) 1 몰당 약 1 내지 2 몰의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 사용하여 수행한다.

루이스 산은 당해 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체, 염화주석(II), 염화아연, 염화구리(I), 실리카 겔 등을 언급할 수 있다. 루이스 산의 사용량은 바람직하게는 화합물 (III) 1 몰당 약 1 내지 3 몰이다.

용매의 예로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 약 5 hr 이다.

반응 (d)

[식 중, R1, X 및 X₂ 는 상기 정의된 바와 같고, R7 은 시아노기 또는 5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일기이고, E1 은 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 메탄술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르; 히드록시기 등) 이고, 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음].

반응 (d) 에서, 화합물 (IV) 은 화합물 (V) 와 반응하여 상기 언급한 반응 (a) 에서 사용되는 출발 화합물 (Ia) 중에서, 식 중 X₃ 이 질소인 화합물 (Iab), 또는 상기 언급한 반응 (b) 에서 사용되는 출발 화합물 (II) 중에서, 식 중 X₃ 이 질소인 화합물 (IIa) 을 생성한다. 일반적으로, 당해 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 유기 용매 중에서 화합물 (IV) 1 몰당 1 내지 3 몰의 화합물 (V) 을 사용하여 수행된다.

상기 언급한 반응 (d) 에서 사용되는 출발 화합물 (V) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, US 특허 제 5,243,054 호 (JP-A-5-271228) 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조가능하다.

반응 (d) 에서, E1 이 할로겐 원자 또는 치환된 술폰산 에스테르인 경우, 당해 반응은 염기의 존재 하에서 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서 통상의 방법에 따라 수행된다.

염기의 예로서는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 아민; 수소화칼륨, 수소화나트륨 등과 같은 금속 수소화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리금속 알콕시드 등이 있다.

염기의 사용량은 바람직하게는 화합물 (IV) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

반응 (d) 에서, E1 이 히드록시기인 경우, 당해 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Synthesis, p. 1 (1981)] 에 기재된 방법 등 또는 그와 유사한 방법으로 수행된다. 즉, 당해 반응은 일반적으로 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서, 유기 인 화합물 및 아조 시약의 존재 하에서 수행된다.

유기 인 화합물의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리(n-부틸)포스핀 등이 있다.

아조 시약의 예로서는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등이 있다.

유기 인 화합물 및 아조 시약의 사용량은 바람직하게는 화합물 (IV) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매의 예로서는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드, 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

반응 (e)

[식 중, R1, X, X₃ 및 R5 는 상기 정의된 바와 같고, E2 는 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 메탄술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르; 보론산 또는 보론산 에스테르; 히드록시기 등) 임]. 상기 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있다.

반응 (e) 에서, 화합물 (VI) 는 화합물 (VII) 와 반응하여 화합물 (IIb) 을 생성하고, 이는 식 중 X₂ 가 N-R5 기인 출발 화합물 (II) (상기 언급한 반응 (b) 에서 사용됨) 이다. 당해 반응은 일반적으로 출발 화합물 (VI) 에 대해 1 내지 4 몰당량의 화합물 (VII) 을 사용하여 수행된다.

상기 언급한 반응 (e) 에 사용되는 출발 화합물 (VI) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조가능하다.

E2 가 할로겐 원자, 치환된 술폰산 에스테르 또는 히드록시기인 경우, 상기 언급한 반응 (e) 는 반응 (d) 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 수행가능하다.

특히 E2 가 할로겐 원자 또는 치환된 술폰산 에스테르이고, R5 가 아릴기인 경우, 반응 (e) 를 또한 금속 촉매의 존재 하에서 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, vol. 124, p. 7421 (2002)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 촉진할 수 있다. 금속 촉매의 예로서는 팔라듐 착화합물 (예컨대, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등), 구리 화합물 (예컨대, 구리 분말, 염화구리(I), 요오드화구리(I), 아세트산구리(I) 등), 니켈 화합물 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 등), 로듐 화합물 (예컨대, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 등), 백금 화합물 등이 있다.

금속 촉매의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰당량이다.

상기 언급한 반응은 염기 및 리간드를 사용하여 수행될 수 있다. 염기의 예로서는 칼륨 페녹시드, 나트륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등과 같은 무기 염, 등이 있다. 리간드의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등과 같은 유기 인 화합물; N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 2,2'-비피리딜 등과 같은 유기 아민 화합물, 등이 있다.

산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 당해 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에서 수행된다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

반응 (e) 에서, E2 가 보론산 또는 보론산 에스테르인 경우, 당해 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서, 염기 및 금속 촉매의 존재 하에서 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Letters, vol. 39, p. 2933 (1998)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 수행된다.

염기의 예로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등과 같은 무기 염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 아민 등이 있다. 이들 염기들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

금속 촉매의 예로서는 구리 또는 이의 염 (예컨대, 아세트산구리(II), 염화구리(II) 등), 팔라듐 착화합물 (예컨대, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등), 니켈 화합물 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 등), 로듐 화합물 (예컨대, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 등), 백금 화합물 등이 있다. 이들 중, 구리 또는 이의 염이 바람직하다.

당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

구리 또는 이의 염이 금속 촉매로 사용되는 경우, 당해 반응을 바람직하게는 공기 또는 산소 대기 하에서 수행한다. 산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 당해 반응을 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에서 수행한다. 또한, 당해 반응을 분자체를 사용하여 수행할 수도 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 10℃ 내지 약 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 2 내지 약 96 hr 이다.

반응 (f)

[식 중, R1, X, Y 및 R5 는 상기 정의된 바와 같고, E3 은 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자 등) 이고, M 은 금속 (예컨대, 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘, 구리, 수은, 아연, 탈륨, 붕소, 주석 등, 이들은 착물을 형성할 수도 있음) 임]. 상기 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있다.

반응 (f) 에서, 이탈기 E3 이 화합물 (VIII) 에 도입되어 화합물 (IX) 이 생성되고, 이는 그 후 화합물 (X) 과 반응하여 화합물 (IIc) 를 생성하는데, 이는 식 중 X₂ 가 C-R5 기인 출발 화합물 (II) (상기 언급한 반응 (b) 에서 사용됨) 이다.

상기 언급한 반응 (f) 에 사용되는 출발 화합물 (VIII) 은 반응 (d) 에 나타난 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조가능하다.

상기 언급한 반응 (f) 에서, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (IX) 를 수득하기 위한 반응은, 할로겐화제 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드, 할로겐화 숙신이미드, 디할로겐화 바르비투르산 등) 를 사용하여, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of the Chemical Society, vol. 37, p. 3478] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 수행된다. 할로겐화제의 사용량은 바람직하게는 화합물 (VIII) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

상기 언급한 반응 (f) 에서, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (IX) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서 수행된다. 용매의 예로서는 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 유기산 (예컨대, 아세트산, 포름산 등) 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

상기 언급한 반응 (f) 에 사용되는 화합물 (X) 는 자체 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조가능하다. 화합물 (X) 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (IX) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

상기 언급한 반응 (f) 에서, 화합물 (IX) 및 화합물 (X) 로부터 화합물 (IIc) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매의 바람직한 예로서는 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔, 자일렌 등) 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다. 나아가, 물을 적절한 비율로 상기 언급한 용매에 혼합시킬 수 있다.

상기 언급한 반응 (f) 에서, 화합물 (IX) 및 화합물 (X) 로부터 화합물 (IIc) 을 수득하기 위한 반응을 일반적으로 금속 촉매를 사용하여 촉진시킬 수 있다. 금속 촉매의 예로서는 리간드를 가진 각종 금속 착물, 예를 들어, 팔라듐 화합물 (예컨대, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등), 니켈 화합물 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 등), 로듐 화합물 (예컨대, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 등), 백금 화합물 등이 있다. 이들 중, 팔라듐 화합물이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (IX) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰당량이다. 산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 당해 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에 수행된다.

상기 언급한 반응 (f) 에서, 화합물 (IX) 및 화합물 (X) 로부터 화합물 (IIc) 을 수득하기 위한 반응을 무기 염을 사용하여 수행할 수 있다. 무기 염의 예로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 염화리튬, 염화나트륨 등이 있다. 무기 염의 사용량은 바람직하게는 화합물 (IX) 에 대해 약 1 내지 약 10 몰당량이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 hr 이다.

반응 (g)

[식 중, X, X₂, X₃, Y 및 R 은 상기 정의된 바와 같고, 비페닐기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음].

반응 (g) 에서, 화합물 (XI) 은 염기의 존재 하에서 화합물 (XII) 과 반응하여 화합물 (IId) 를 생성하는데, 이는 식 중 R1 이 =N-R 기인 출발 화합물 (II) (상기 언급한 반응 (b) 에서 사용됨) 이다. 일반적으로, 화합물 (XII) 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XI) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

염기의 예로서는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리금속염; 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 아민 등이 있다. 상기 염기의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XI) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

상기 언급한 반응 (g) 에 사용되는 출발 화합물 (XI) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조가능하다. 상기 언급한 반응 (g) 에 사용되는 화합물 (XII) 은 자체 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.

상기 언급한 반응 (g) 는 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매의 바람직한 예로서는 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔, 자일렌 등) 등이 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 170℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 48 hr 이다.

반응 (h)

[식 중, X, X₂, X₃, Y, R1 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고, R90 및 R91 중 하나는 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 트리플루오로메탄술폰산 에스테르, 메탄술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르; 히드록시기 등) 이고, 다른 하나는 금속 (예컨대, 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘, 구리, 수은, 아연, 탈륨, 붕소, 주석 등) 임].

상기 언급한 반응 (h) 에서, 화합물 (XIII) 은 화합물 (XIV) 과 반응하여 화합물 (Id) 을 생성한다.

화합물 (Id) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 유기 용매 중에서 화합물 (XIII) 1 몰당 1 내지 3 몰의 화합물 (XIV) 을 사용하여 수행된다.

용매의 예로서는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다. 나아가, 물을 적절한 비율로 상기 언급한 용매에 혼합시킬 수 있다.

상기 언급한 반응 (h) 에 사용되는 출발 화합물 (XIII) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법, 또는 상기 언급한 반응 (d) 내지 (g) 에 나타난 제조 방법 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.

상기 언급한 반응 (h) 을 또한 금속 촉매의 존재 하에서 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, vol. 124, p. 7421 (2002)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 촉진시킬 수도 있다.

금속 촉매의 예로서는 팔라듐 화합물 (예컨대, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등), 구리 화합물 (예컨대, 구리 분말, 염화구리(I), 요오드화구리(I), 아세트산구리(I) 등), 니켈 화합물 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 등), 로듐 화합물 (예컨대, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 등), 백금 화합물 등이 있다.

금속 촉매의 사용량은 화합물 (XIII) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰당량이다.

상기 언급한 반응은 염기 및 리간드를 사용하여 수행될 수 있다.

염기의 예로서는 칼륨 페녹시드, 나트륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등과 같은 무기 염 등이 있다.

상기 염기의 사용량은 화합물 (XIII) 에 대해 약 0.1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다.

상기 리간드의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등과 같은 유기 인 화합물; N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 2,2'-비피리딜 등과 같은 유기 아민 화합물 등이 있다.

상기 리간드의 사용량은 화합물 (XIII) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 몰당량이다.

상기 언급한 반응에서 산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 상기 반응을 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에서 수행한다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 120℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

반응 (i)

[식 중, X, X₂, X₃, Y, R1, R6, R90 및 R91 은 상기 정의된 바와 같음].

상기 언급한 반응 (i) 에서, 화합물 (XV) 은 화합물 (XVI) 과 반응하여 화합물 (Id) 을 생성한다.

상기 언급한 반응 (i) 은 반응 (h) 에 나타난 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.

상기 언급한 반응 (i) 에서 사용되는 출발 화합물 (XV) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법, 또는 상기 언급한 반응 (d) 내지 (g) 에 나타난 제조 방법 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.

반응 (j)

[식 중, X, X₂, X₃, Y, R1, R90 및 R91 은 상기 정의된 바와 같음].

상기 언급한 반응 (j) 에서, 화합물 (XV) 은 화합물 (XVII) 과 반응하여 화합물 (IIe) 을 생성한다.

상기 언급한 반응 (j) 은 반응 (h) 에 나타난 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.

반응 (k)

[식 중, X, X₂, X₃, Y 및 R1 은 상기 정의된 바와 같고, E4 는 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자 등; 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르 등) 이고, M 은 금속 (예컨대, 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘, 구리, 수은, 아연, 탈륨, 붕소, 주석, 규소 등) 임].

상기 언급한 반응 (k) 에서, 화합물 (XVIII) 은 화합물 (XIX) 과 반응하여 화합물 (IIe) 을 생성한다. 화합물 (XIX) 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XVIII) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

상기 언급한 반응 (k) 에서, 화합물 (XVIII) 로부터 화합물 (IIe) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서 수행된다.

이러한 용매의 바람직한 예로서는 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 톨루엔, 자일렌 등) 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다. 나아가, 물을 적절한 비율로 상기 언급한 용매에 혼합시킬 수 있다.

상기 언급한 반응 (k) 에서, 화합물 (XVIII) 로부터 화합물 (IIe) 을 수득하기 위한 반응을 또한, 금속 촉매의 존재 하에서 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Letters, vol. 40, p. 8193 (1999)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 촉진시킬 수 있다.

금속 촉매의 예로서는 팔라듐 화합물 (예컨대, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 등), 구리 화합물 (예컨대, 구리 분말, 염화구리(I), 요오드화구리(I), 아세트산구리(I) 등), 니켈 화합물 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 등), 로듐 화합물 (예컨대, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 등), 백금 화합물 등이 있다.

금속 촉매의 사용량은 화합물 (XVIII) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰당량이다.

상기 언급한 반응은 리간드를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 리간드의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등과 같은 유기 인 화합물; N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 2,2'-비피리딜 등과 같은 유기 아민 화합물 등이 있다.

상기 리간드의 사용량은 화합물 (XVIII) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 0.00001 내지 1 몰당량이다.

산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 당해 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에 수행된다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 150℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

상기 언급한 반응 (k) 에 사용되는 출발 화합물 (XVIII) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법, 또는 상기 언급한 반응 (d) 내지 (g) 에 나타난 제조 방법 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.

반응 (l)

[식 중, X, X₃, Y 및 R1 은 상기 정의된 바와 같고, R101 은 C6-C14 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기이고, R100 은 C1-C6 알킬기 또는 C3-C10 시클로알킬기임(이들 기들은 각각 할로겐, 히드록시기 등에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음). E5 및 E6 은 모두 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 메탄술폰산 에스테르, p-톨루엔술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르), 및/또는 히드록시기임].

상기 언급한 반응 (l) 에서, 화합물 (XX) 은 화합물 (XXI) 과 반응하여 화합물 (IIf) 를 생성한다.

화합물 (IIf) 을 수득하기 위한 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 유기 용매 중에서 화합물 (XX) 1 몰당 약 1 내지 10 몰의 화합물 (XXI) 을 사용하여 수행된다.

상기 언급한 반응 (l) 에 사용되는 출발 화합물 (XX) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법, 또는 상기 언급한 반응 (d) 내지 (g) 에 나타난 제조 방법 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.

상기 언급한 반응 (l) 에서, E5 가 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르 등) 이고, E6 이 히드록시기인 경우, 상기 반응을 또한, 금속 촉매의 존재 하에서 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, vol. 127, p. 8146 (2005)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 촉진시킬 수 있다.

금속 촉매의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 0.0001 내지 1 몰당량이다.

염기의 예로서는 칼륨 페녹시드, 나트륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등과 같은 무기 염, 등이 있다.

상기 염기의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 약 0.1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다.

상기 리간드의 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등과 같은 유기 인 화합물; N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 2,2'-비피리딜 등과 같은 유기 아민 화합물, 등이 있다.

상기 리간드의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 약 0.000001 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 0.00001 내지 1 몰당량이다.

당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다. 나아가, 물을 적절한 비율로 상기 언급한 용매에 혼합시킬 수 있다.

상기 언급한 반응에서 산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 상기 반응을 바람직하게는 불활성 기체 (예컨대, 아르곤, 질소 등) 대기 하에 수행한다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

상기 언급한 반응 (l) 에서, E5 및 E6 이 모두 히드록시기인 경우, 상기 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Organic Reactions, vol. 42, p. 335 (1992)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 수행된다. 당해 반응은 유기 인 화합물 및 아조 시약의 존재 하에 수행된다.

유기 인 화합물 및 아조 시약의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XX) 에 대해 각각 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매의 예로서는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 있다. 이들 용매들은 이들 중 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

상기 언급한 반응 (l) 에서, E5 가 히드록시기이고 E6 이 이탈기 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등과 같은 치환된 술폰산 에스테르 등) 인 경우, 당해 반응은 당해 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에서 통상의 방법에 따라 수행된다.

상기 염기의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XX) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.

반응 온도는 일반적으로 약 -5O℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 hr 이다.

상기 언급한 반응 (l) 에서 사용되는 출발 화합물 (XX) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 2371 (1994)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법, 또는 상기 언급한 반응 (d) 내지 (g) 및 (j) 내지 (k) 에 나타난 제조 방법 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.

상기 언급한 반응들 각각에서, 출발 화합물이 히드록시기, 아미노기, 카르복실기 또는 카르보닐기를 치환기로 갖는 경우, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기를 이들 기들에 도입할 수 있다. 해당 반응 후 필요에 따라 상기 보호기를 제거하여, 목적 화합물을 수득할 수 있다.

히드록시기에 대한 보호기의 예로서는 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐기, 트리틸기, C7-C10 아르알킬기 (예컨대, 벤질), 포르밀기, C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐), 벤조일기, C7-C10 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-C6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등이 있다. 이들 기들은 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필), C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

아미노-보호기의 예로서는 포르밀기, C1-C6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐), C1-C6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 벤조일기, C7-C10 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐), C7-C14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-C6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등이 있다. 이들 기들은 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

카르복실기에 대한 보호기의 예로서는 C1-C6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), C7-C10 아르알킬기 (예컨대, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴, tert-부틸디페닐실릴), C2-C6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등이 있다. 이들 기들은 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-C6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

카르보닐기에 대한 보호기의 예로서는 고리형 아세탈 (예컨대, 1,3-디옥산), 비고리형 아세탈 (예컨대, 디-C1-C6 알킬 아세탈) 등이 있다.

이들 보호기들은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 제거할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산팔라듐, 트리알킬실릴 할라이드 (예컨대, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원법 등을 사용할 수 있다.

화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전이성질체 (rotamer) 를 포함하는 경우, 이들 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 이들은 자체 공지된 합성 및 분리 방법들에 따라 단일 생성물로 수득가능하다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 상기 화합물로부터 분할될 광학 이성질체 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

상기 광학 이성질체는 자체 공지된 방법으로 제조가능하다. 구체적으로 말해, 광학 활성의 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종 라세미 생성물을 통상의 방법에 따라 광학 분할하여 광학 이성질체를 수득한다.

광학 분할 방법은 자체 공지된 방법일 수 있는데, 예컨대 분별 재결정법, 키랄 컬럼법, 부분입체이성질체법, 등이 있다.

1) 분별 재결정법

광학 활성 화합물 (예컨대, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-펜에틸아민, (-)-1-펜에틸아민, (+)-신코닌, (-)-신코니딘, 브루신, 등) 을 가진 라세미체의 염을 형성시키는 방법으로서, 상기 염을 분별 재결정법으로 분리하고, 바람직한 경우, 중화 단계에 의해 유리 광학 이성질체를 수득함.

2) 키랄 컬럼법

라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리시키는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체들의 혼합물을 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제조), CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조) 등과 같은 키랄 컬럼에 적용하고, 물, 각종 완충액 (인산 완충액 등) 및 유기 용매 (에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 등) 로 단독으로 또는 부가혼합하여 전개시켜 해당 광학 이성질체를 분리한다.

3) 부분입체이성질체법

라세미 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 제조하고, 이를 통상의 분리 수단 (분별 재결정법, 크로마토그래피법, 등) 등에 의해 단일 물질로 만들고, 가수분해 등과 같은 화학 처리에 적용하여 광학 활성 시약 부분을 분리하여, 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자 내에 히드록시, 또는 1차 또는 2차 아미노를 포함하는 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 유기산 (MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산, 등) 등을 축합 반응시켜 에스테르 형태 또는 아미드 형태의 부분입체이성질체들을 각각 수득한다. 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우에는, 당해 화합물 및 광학 활성의 아민 또는 알콜 시약을 축합 반응시켜 아미드 형태 또는 에스테르 형태의 부분입체이성질체들을 각각 수득한다. 분리된 부분입체이성질체는 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 본래의 화합물의 광학 이성질체로 전환시킨다.

본 발명을 하기 실험예, 참조예, 실시예 및 제형예로써 상세히 기술하나, 이들은 한정적인 것으로 해석되어서는 안된다.

하기 참조예 및 실시예에서, 실온은 1℃ - 30℃ 를 의미한다.

NMR 스펙트럼에 있어서, 화학적 이동은 δ 로 표시하였고, 결합 상수는 Hz 로 표시하였다. 혼합 용매와 관련하여 괄호 안의 수치는 각 용매의 체적 혼합비이다. 나아가, 용액에서 "%"는 용액 100 ml 중의 그램수를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 약어는 하기를 의미한다.

s: 단일항

d: 이중항

t: 삼중항

q: 사중항

dd: 이중 이중항 (double doublet)

dt: 이중 삼중항 (double triplet)

m: 다중항

br: 넓은

J: 결합 상수

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMSO-d₆: 디메틸 술폭시드-d₆

¹H NMR: 양성자 핵 자기 공명

TBS: tert-부틸(디메틸)실릴

TBDMS: tert-부틸(디메틸)실릴

TIPS: 트리이소프로필실릴

실시예 1

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

1a) 4'-[(2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (100 mL) 중의 메틸 이미도카르바메이트 술페이트 (10 g), 28% 나트륨 메톡시드 (26 mL) 및 에틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트 (15.8 g) 의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 아세트산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (2.62 g, 16%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2), 1.46-1.64 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.2), 3.82 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4), 7.47 (2H, d, J = 8.4), 7.52-7.63 (2H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.92 (1H, d, J= 6.6), 12.21 (1H, br)

1b) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (50 mL) 중의 4'-[(2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.6 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (2.78 g), 트리에틸아민 (5.0 mL), 피리딘 (2.9 mL) 및 분자체 4A (5.2 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(1.85 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2), 1.44 (6H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.2), 3.04 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.4), 6.99 (1H, d, J = 8.4), 7.09 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4), 7.48 (2H, d, J = 8.4), 7.52-7.62 (2H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8)

1c) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (4.33 g), 탄산수소나트륨 (6.16 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.85 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염 수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.74 g, 66%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.44 (6H, s), 1.50-1.67 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.04 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.4), 6.97 (1H, d, J = 8.4), 7.08 (1H, s), 7.17-7.32 (4H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 2

2-(디메틸아미노)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

2a) 4'-{[2-(디메틸아미노)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (100 mL) 중의 에틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트 (6.41 g) 및 N,N-디메틸구아니딘 술페이트 (5.0 g) 의 용액에 20% 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 24 hr 동안 가열하 였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (2.06 g, 30%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.5), 1.42-1.63 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.5), 3.02 (6H, s), 3.78 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 7.8), 7.46 (2H, d, J = 7.8), 7.50-7.63 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.1), 10.94 (1H, br)

2b) 4'-{[2-(디메틸아미노)-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (50 mL) 중의 4'-{[2-(디메틸아미노)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.1 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (2.1 g), 트리에틸아민 (3.8 mL), 피리딘 (2.2 mL) 및 분자체 4A (4 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.31 g, 11%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2), 1.47 (6H, s), 1.52-1.62 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2), 2.99 (6H, s), 4.04 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.3), 6.78-6.87 (2H, m), 7.30-7.52 (6H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.5)

2c) 2-(디메틸아미노)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.71 g), 탄산수소나트륨 (1.01 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-(디메틸아미노)-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.31 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무 수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.13 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.1 g, 33%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 1.40 (6H, s), 1.49-1.65 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.91 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.7), 6.81 (1H, d, J = 8.7), 6.90 (1H, s), 7.25 (4H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 7.61-7.72 (2H, m), 12.36 (1H, br)

실시예 3

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

3a) 5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 5-벤질-6-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온 (0.2 g) 및 탄산칼륨 (0.24 g) 의 용액에 에틸 요오다이드 (0.035 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 (0.22 g, 97%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, t, J = 7.5), 2.18 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.5), 3.74 (2H, s), 7.02-7.34 (5H, m)

3b) 5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.22 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (0.44 g) 의 용액에 탄산세슘 (0.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올 (1:1, 4 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합 물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.025 g, 6%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (3H, t, J = 7.5), 2.27 (3H, s), 3.17 (2H, q, J = 7.5), 3.76 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.07-7.30 (9H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.5)

상기 수득한 5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

5-벤질-2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸 -3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 4

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4a) 5-벤질-2-에톡시-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (20 mL) 중의 에틸 이미도카르바메이트 테트라플루오로보레이트 (2.4 g) 및 에틸 2-벤질-3-옥소부타노에이트 (1 g) 의 용액에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 5.25 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 상기 용액을 아세트산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (0.27 g, 24%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2), 2.12 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2), 7.03-7.33 (5H, m), 12.17 (1H, br)

4b) 5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-벤질-2-에톡시-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.27 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (0.58 g) 의 용액에 탄산세슘 (0.44 g) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올 (1:1, 4 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.11 g, 20%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2), 2.20 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2), 5.14 (2H, s), 7.10-7.30 (7H, m), 7.34-7.51 (4H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8)

상기 수득한 5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 5

2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

5a) 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (50 mL) 중의 2-부틸-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (3.38 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (6.64 g) 의 용액에 탄산세슘 (8.61 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.09 g, 29%) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.30-1.46 (2H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.6), 5.36 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

5b) 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2- 카르보니트릴

아세트산 (40 mL) 중의 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.8 g) 의 용액에 브롬 (0.77 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.96 g, 88%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.5), 1.30-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.5), 5.39 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.58 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.9)

5c) 4'-{[2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.48 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 97%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2), 1.34-1.52 (2H, m), 1.66-1.81 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.8), 5.38 (2H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.40-7.58 (4H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

5d) 2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.62 g), 탄산수소나트륨 (3.72 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.81 g, 72%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.2), 1.21-1.38 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.5), 5.36 (2H, s), 7.18-7.42 (8H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 6

2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6a) 4'-{[2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.54 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.09 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 72%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2), 1.33-1.51 (2H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.8), 3.24 (2H, t, J = 8.4), 4.59 (2H, t, J = 8.4), 5.38 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1), 7.05 (1H, d, J = 8.1), 7.19 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.57 (4H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

6b) 2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.86 g), 탄산수소나트륨 (2.65 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.75 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.63 g, 74%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.2), 1.21-1.38 (2H, m), 1.51-1.65 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.2), 3.20 (2H, t, J = 8.4), 4.55 (2H, t, J = 8.4), 5.35 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1), 7.00 (1H, d, J = 8.1), 7.16 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1), 7.32 (2H, d, J = 8.1), 7.48-7.61 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 7

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

7a) 6-메틸-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (50 mL) 중의 에틸 3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)부티레이트 (0.73 g) 및 부틸아미딘 염산염 (0.78 g) 의 용액에 나트륨 메톡시드 (25 mL, 28% 메탄올 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 용해시켰다. 수성 층을 분리시켜, 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.46 g, 57%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 1.08-1.80 (8H, m), 2.18 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2), 2.48-2.50 (2H, m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 10.8), 12.15 (1H, br)

7b) 6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (20 mL) 중의 6-메틸-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (0.46 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (0.95 g) 의 용액에 탄산칼륨 (0.51 g) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올 (1:1, 4 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.15 g, 17%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.15-1.32 (1H, m), 1.32-1.49 (3H, m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.75 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.54-2.66 (4H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 10.2), 5.31 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4), 7.29 (2H, d, J = 8.4), 7.46-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 12.38 (1H, br)

상기 수득한 6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메 틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 8

2-부틸-5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

8a) 4'-[(2-부틸-5-시클로헥스-1-엔-1-일-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.67 g) 및 2-시클로헥스-1-엔-1-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.48 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 70℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.58 g, 86%) 을 무 색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.5), 1.31-1.46 (2H, m), 1.61-1.83 (6H, m), 2.11-2.24 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.8), 5.33 (2H, s), 5.63 (1H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8)

8b) 2-부틸-5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.78 g), 탄산수소나트륨 (1.11 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(2-부틸-5-시클로헥스-1-엔-1-일-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미 다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.33 g, 49%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 (3H, t, J = 7.5), 1.18-1.35 (2H, m), 1.47-1.73 (6H, m), 2.11 (4H, br), 2.18 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.5), 5.29 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.4), 7.30 (2H, d, J = 8.4), 7.47-7.61 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, br)

실시예 9

6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

9a) 4'-[(4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (150 mL) 중의 6-에틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (5.0 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (9.0 g) 의 용액에 탄산칼륨 (8.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.95 g, 46%) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J = 7.5), 1.25 (3H, t, J = 7.2), 1.67-1.83 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.2), 2.66 (2H, t, J = 7.5), 5.36 (2H, br), 6.29 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.59 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

9b) 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (100 mL) 중의 4'-[(4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (4.95 g) 및 아세트산나트륨 (1.25 g) 의 용액에 브롬 (0.78 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실 리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.3 g, 71%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2), 1.26 (3H, t, J = 7.2), 1.70-1.83 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.2), 2.79 (2H, q, J = 7.2), 5.39 (2H, br), 7.32 (2H, d, J = 8.1), 7.42-7.55 (4H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5)

9c) 4'-{[4-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.48 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감 압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.94 g, 91%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (3H, t, J = 7.2), 1.18 (3H, t, J = 7.5), 1.73-1.90 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5), 2.74 (2H, t, J = 7.2), 5.37 (2H, s), 7.04-7.16 (2H, m), 7.24-7.39 (4H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1)

9d) 6-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.46 g), 탄산수소나트륨 (3.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.94 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.77 g, 72%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (3H, t, J = 7.5), 1.10 (3H, t, J = 7.2), 1.57-1.75 (2H, m), 2.34 (2H, q, J = 7.2), 2.69 (2H, t, J = 7.5), 5.35 (2H, s), 7.18-7.40 (8H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 12.40 (1H, br)

실시예 10

5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

10a) 4'-{[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.56 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.09 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.95 g, 87%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (3H, t, J = 7.2), 1.18 (3H, t, J = 7.2), 1.71-1.91 (2H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.2), 2.73 (2H, t, J = 8.1), 3.24 (2H, t, J = 8.4), 4.58 (2H, t, J = 8.4), 5.37 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4), 6.98-7.06 (1H, m), 7.16 (1H, br), 7.35 (2H, d, J = 8.1), 7.41-7.57 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.9)

10b) 5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드 로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.36 g), 탄산수소나트륨 (3.36 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.95 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.46 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.69 g, 65%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (3H, t, J = 7.5), 1.10 (3H, t, J = 7.5), 1.58-1.73 (2H, m), 2.36 (2H, q, J = 7.5), 2.68 (2H, t, J = 7.5), 3.20 (2H, t, J = 8.1), 4.55 (2H, t, J = 8.1), 5.33 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1), 6.98 (1H, d, J = 8.1), 7.12 (1H, s), 7.21-7.35 (4H, m), 7.46-7.61 (2H, m), 7.62- 7.76 (2H, m), 12.40 (1H, s)

실시예 11

5-시클로프로필-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

11a) 4'-[(5-시클로프로필-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

톨루엔-물 (20:1, 21 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 시클로프로필보론산 (0.26 g), 인산칼륨 (1.7 g) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.064 g) 의 용액에 아세트산팔라듐 (0.026 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.79 g, 87%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.77-0.86 (2H, m), 0.89-1.04 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2), 1.50-1.60 (1H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.2), 2.79 (2H, t, J = 7.2), 5.30 (2H, s), 7.27-7.37 (2H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

11b) 5-시클로프로필-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.35 g), 탄산수소나트륨 (3.34 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(5-시클로프로필-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.79 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합 물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 42%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.77-0.91 (7H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2), 1.51-1.66 (3H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2), 2.69 (2H, q, J = 7.5), 5.26 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.8), 7.29 (2H, d, J = 7.8), 7.49-7.60 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 12.39 (1H, br)

실시예 12

2-부틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

12a) 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (30 mL) 중의 2-부틸-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (2.24 g) 및 4'-(브로모메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (4.3 g) 의 용액에 탄산칼륨 (3.72 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.48 g, 29%) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2), 1.31-1.47 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.2), 5.39 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.08-7.19 (1H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.60 -7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1)

12b) 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (20 mL) 중의 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.48 g) 및 아세트산나트륨 (0.36 g) 의 용액에 브롬 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.07 g, 60%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2), 1.32-1.48 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.69 (2H, t, J =7.2), 5.42 (2H, s), 7.15-7.36 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.5), 7.60 -7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1)

12c) 4'-{[2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.23 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.51 g, 98%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.94 (3H, t, J = 7.2), 1.37-1.51 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.8), 5.41 (2H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.21-7.36 (5H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 6.9)

12d) 2-부틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.02 g), 탄산수소나트륨 (1.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.51 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.41 g, 73%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.5), 1.24-1.41 (2H, m), 1.52-1.70 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.5), 5.36 (2H, s), 6.96-7.14 (2H, m), 7.18-7.29 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 12.49 (1H, br)

실시예 13

2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

13a) 4'-{[2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2,3-디히드로-1-벤 조푸란-5-일보론산 (0.27 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.43 g, 79%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.94 (3H, t, J = 7.2), 1.35-1.51 (2H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 8.1), 3.25 (2H, t, J = 8.7), 4.59 (2H, t, J = 8.7), 5.41 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1), 7.05 (1H, d, J = 8.4), 7.19 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.2)

13b) 2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.02 g), 탄산수소나트륨 (1.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.43 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 84%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.5), 1.24-1.40 (2H, m), 1.53-1.70 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.70 (2H, t, J =7.5), 3.19 (2H, t, J = 8.7), 4.55 (2H, t, J = 8.7), 5.34 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4), 6.94-7.17 (4H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 12.49 (1H, br)

실시예 14

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

14a) 4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.24 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.6 g, 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3), 1.01 (9H, s), 1.35 (2H, dq, J = 7.5, 7.3), 1.52-1.65 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5), 7.42-7.57 (4H, m), 7.65 (1H, dt, J = 7.7, 1.3), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 0.8)

14b) 3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.24 g), 탄산수소나트륨 (1.88 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.46 g, 72%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 (3H, t, J = 7.3), 0.93 (9H, s), 1.17-1.33 (2H, m), 1.37-1.54 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 3.48 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.20-7.36 (4H, m), 7.47-7.61 (2H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 12.40 (1H, s)

실시예 15

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (20 mL) 중의 6-메틸-2-프로필-5-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (0.51 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (1.0 g) 의 용액에 탄산칼륨 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올 (1:1, 4 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.043 g, 4%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2), 1.52-1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.2), 4.00 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.15-7.27 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.1), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.75 (3H, s), 8.44 (1H, d, J = 3.6), 12.41 (1H, br)

실시예 16

5-(3-아세틸벤질)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

16a) 에틸 2-(3-아세틸벤질)-3-옥소부타노에이트

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 3-아세틸벤질 브로마이드 (4 g) 및 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (3.42 g) 의 용액을 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.42 g, 49%) 을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (3H, t, J = 7.2), 2.20 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 7.2), 3.80 (1H, d, J = 7.2), 4.15 (2H, q, J = 7.2), 7.31-7.47 (2H, m), 7.74-7.86 (2H, m)

16b) 5-(3-아세틸벤질)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (20 mL) 중의 에틸 2-(3-아세틸벤질)-3-옥소부타노에이트 (2.39 g) 및 부탄이미드아미드 염산염 (1.68 g) 의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (5.27 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고, 이를 1 M 염산으로 약하게 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.02 g, 78%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (3H, t, J = 7.5), 1.55-1.74 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.5), 2.54 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.33-7.52 (2H, m), 7.68-7.86 (2H, m), 12.31 (1H, br)

16c) 5-(3-아세틸벤질)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아 졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (30 mL) 중의 5-(3-아세틸벤질)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (1 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (1.68 g) 의 용액에 탄산칼륨 (0.98 g) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올 (1:1, 8 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g, 21%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.51-1.66 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.2), 3.93 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.4), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.39-7.61 (4H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 12.40 (1H, s)

실시예 17

5-[3-(1-히드록시에틸)벤질]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란-메탄올 (1:1, 4 mL) 중의 5-(3-아세틸벤질)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.014 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.14 g, 69%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.27 (3H, d, J = 6.6), 1.52-1.65 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2), 3.85 (2H, s), 4.58-4.71 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 4.2), 5.36 (2H, s), 7.01-7.25 (6H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.1), 7.48-7.61 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 12.40 (1H, s)

실시예 18

2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(2-티에닐)피리미딘-4(3H)-온

18a) 4'-{[2-부틸-4-메틸-6-옥소-5-(2-티에닐)피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 트리부틸(2-티에닐)주석 (0.64 g) 및 염화리튬 (0.15 g) 의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 20% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액 중 유기층을 분리시켜, 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.38 g, 75%) 을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2), 1.33-1.49 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.74 (2H, t, J =8.1), 5.41 (2H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.57 (5H, m), 7.60-7.59 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.5)

18b) 2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(2-티에닐)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-4-메틸-6-옥소-5-(2-티에닐)피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 78%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.2), 1.22-1.38 (2H, m), 1.51-1.66 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.2), 5.38 (2H, s), 7.09-7.16 (1H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.48-7.74 (5H, m), 12.42 (1H, br)

실시예 19

2-부틸-6-시클로프로필-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

19a) 2-부틸-6-시클로프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (20 mL) 중의 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로피오네이트 (2.39 g) 및 펜틸아미딘 염산염 (1.68 g) 의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (5.27 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고, 이를 1 M 염산으로 약하게 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조 시켜, 표제 화합물 (2.02 g, 78%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.87-0.99 (5H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 1.29-1.46 (2H, m), 1.61-1.85 (3H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.5), 6.15 (1H, s), 12.89 (1H, br)

19b) 4'-[(2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (180 mL) 중의 2-부틸-6-시클로프로필피리미딘-4(3H)-온 (6 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (9.34 g) 의 용액에 탄산칼륨 (8.63 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.23 g, 44%) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 0.90-1.00 (2H, m), 1.03-1.12 (2H, m), 1.24-1.42 (2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.5), 5.33 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.56 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

19c) 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (60 mL) 중의 4'-[(2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (5.22 g) 의 용액에 브롬 (1.39 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 티오황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.79 (3H, t, J = 7.5), 1.06 (4H, d, J = 6.0), 1.16-1.32 (2H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.5), 5.38 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4), 7.53-7.65 (4H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.2)

19d) 4'-{[2-부틸-4-시클로프로필-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.29 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.47 g, 84%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.78-0.87 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2), 1.10-1.19 (2H, m), 1.30-1.44 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.3), 1.62-1.76 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.2), 2.86 (1H, dd, J = 15.3, 7.8), 3.25 (1H, dd, J = 15.3, 8.7), 4.87-5.01 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1), 7.17 (1H, d, J = 8.1), 7.25-7.78 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.55 (4H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1)

19e) 2-부틸-6-시클로프로필-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-4-시클로프로필-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼 합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.43 g, 82%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75-0.87 (5H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 1.18-1.34 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.0), 1.48-1.62 (2H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2), 2.75-2.87 (1H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 4.85-5.01 (1H, m), 5.31 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1), 7.06 (1H, d, J = 8.1), 7.18 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.48-7.61 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 20

2-부틸-6-시클로프로필-5-(4-에톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

20a) 4'-{[2-부틸-4-시클로프로필-5-(4-에톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 4-에톡시페닐보론산 (0.27 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.38 g, 70%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.76-0.87 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.5), 1.10-1.20 (2H, m), 1.31-1.47 (5H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.5), 4.06 (2H, q, J = 7.5), 5.35 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.1), 7.31-7.56 (8H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5)

20b) 2-부틸-6-시클로프로필-5-(4-에톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-4-시클로프로필-5-(4-에톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 90%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.76-1.89 (5H, m), 0.97-1.09 (2H, m), 1.19-1.39 (5H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2), 4.05 (2H, q, J = 7.2), 5.32 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4), 7.19-7.36 (6H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 21

2-부틸-6-에틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

21a) 4'-[(2-부틸-4-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (120 mL) 중의 2-부틸-6-에틸피리미딘-4(3H)-온 (4 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (6.64 g) 의 용액에 탄산칼륨 (6.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.09 g, 25%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.25 (3H, t, J = 7.5), 1.31-1.46 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.5), 2.68 (2H, t, J = 7.2), 5.36 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.57 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

21b) 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (20 mL) 중의 4'-[(2-부틸-4-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.67 g) 의 용액에 브롬 (0.46 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 티오황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.26 g, 62%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (3H, t, J = 7.2), 1.19 (3H, t, J = 7.5), 1.23-1.36 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m), 2.65-2.78 (4H, m), 5.41 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4), 7.53-7.64 (4H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.5)

21c) 4'-{[2-부틸-4-에틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.30 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.46 g, 82%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2), 1.18 (3H, t, J = 7.5), 1.35-1.52 (5H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.5), 2.75 (2H, t, J = 7.2), 2.86 (1H, dd, J = 15.6, 8.1), 3.34 (1H, dd, J = 15.6, 8.7), 4.86-5.02 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4), 7.01 (1H, d, J = 8.4), 7.12 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.57 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

21d) 2-부틸-6-에틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-4-에틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.45 g, 88%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.5), 1.10 (3H, t, J = 7.5), 1.38-1.45 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.0), 1.53-1.68 (2H, m), 2.36 (2H, q, J = 7.5), 2.69 (2H, t, J = 7.5), 2.74-2.86 (1H, m), 3.26-3.40 (1H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1), 6.96 (1H, d, J = 8.1), 7.09 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1), 7.32 (2H, d, J = 8.1), 7.48-7.62 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 22

2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐피리미딘-4(3H)-온

22a) 4'-[(2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (120 mL) 중의 2-에톡시-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (4.9 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (10.3 g) 의 용액에 탄산칼륨 (5.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제 화합물 (6.15 g, 56%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2), 2.18 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2), 5.21 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.39-7.56 (6H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8)

22b) 4'-[(5-브로모-2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (100 mL) 중의 4'-[(2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (6.15 g) 및 아세트산나트륨 (1.46 g) 의 용액에 브롬 (0.91 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 티오황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (7.12 g, 94%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2), 2.36 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2), 5.19 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.1), 7.51-7.66 (4H, m), 7.74-7.85 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8)

22c) 4'-[(2-에톡시-4-메틸-6-옥소-5-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 및 페닐보론산 (0.43 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.77 g, 78%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2), 2.07 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2), 5.19 (2H, s), 7.23-7.50 (7H, m), 7.53-7.65 (4H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8)

22d) 2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.08 g), 탄산수소나트륨 (1.53 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(2-에톡시-4-메틸-6-옥소-5-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.77 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.44 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.21 g, 24%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5), 2.06 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.5), 5.14 (2H, s), 7.21-7.48 (9H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 12.40 (1H, br)

실시예 23

2-에톡시-6-메틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

23a) 4'-{[2-에톡시-4-메틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 및 2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.63 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.77 g, 68%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2), 1.40 (3H, d, J = 6.6), 2.07 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 15.6, 7.8), 3.32 (1H, dd, J = 15.6, 9.0), 4.43 (2H, q, J = 7.2), 4.84-4.99 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.1), 6.95 (1H, d, J = 8.1), 7.08 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.4), 7.54-7.63 (4H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.5)

23b) 2-에톡시-6-메틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.95 g), 탄산수소나트륨 (1.35 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에톡시-4-메틸-5-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.77 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가 하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.39 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.36 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.58 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.28 (3H, t, J = 7.5), 1.41 (3H, d, J = 6.6), 2.06 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 15.6, 7.5), 3.33 (1H, dd, J = 15.6, 9.0), 4.40 (2H, q, J = 7.5), 4.81-5.03 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.4), 6.95 (1H, d, J = 8.4), 7.07 (1H, s), 7.23-7.40 (4H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.61-7.76 (2H, m), 12.40 (1H, br)

실시예 24

2-부틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

24a) 4'-{[2-부틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산 (0.48 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.32 g, 31%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5), 1.33-1.50 (2H, m), 1.64-1.81 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.5), 5.38 (2H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.5)

24b) 2-부틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.42 g), 탄산수소나트륨 (0.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.12 g, 19%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.8), 1.23-1.37 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5), 5.29-5.45 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.4), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.48-7.61 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 12.41 (1H, s)

실시예 25

2-부틸-5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

25a) 4'-{[2-부틸-5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 및 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.50 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.72 g, 82%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5), 1.35-1.50 (2H, m), 1.49 (6H, s), 1.65-1.79 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 7.5), 3.04 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1), 7.04 (1H, d, J = 8.1), 7.13 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.56 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5)

25b) 2-부틸-5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.84 g), 탄산수소나트륨 (1.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였 다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.68 g, 85%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.5), 1.22-1.37 (2H, m), 1.43 (6H, s), 1.49-1.65 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.5), 3.30 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.1), 7.00 (1H, d, J = 8.1), 7.12 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1), 7.32 (2H, d, J = 8.1), 7.49-7.61 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 12.43 (1H, s)

실시예 26

2-부틸-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

26a) 4'-{[2-부틸-4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.72 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g, 43%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2), 1.34-1.48 (2H, m), 1.64-1.78 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.2), 3.94 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4), 7.40-7.50 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4), 7.60-7.67 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.5), 7.95 (1H, s)

26b) 2-부틸-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.7 g), 탄산수소나트륨 (1 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.44 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.13 g, 27%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.5), 1.21-1.37 (2H, m), 1.51-1.65 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5), 3.87 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4), 7.30 (2H, d, J = 8.4), 7.48-7.60 (2H, m), 7.63-7.73 (3H, m), 8.05 (1H, s), 12.41 (1H, br)

실시예 27

2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐피리미딘-4(3H)-온

27a) 4'-{[2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (120 mL) 중의 2-에틸티오-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (6.1 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (10.6 g) 의 용액에 탄산칼륨 (5.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.83 g, 30%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2), 2.24 (3H, s), 3.18 (2H, q, J = 7.2), 5.31 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.38-7.55 (6H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8)

27b) 4'-{[5-브로모-2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (40 mL) 중의 4'-{[2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (3.83 g) 및 아세트산나트륨 (0.87 g) 의 용액에 브롬 (0.54 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 티오황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.66 g, 99%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2), 2.46 (3H, s), 3.20 (2H, q, J = 7.2), 5.34 (2H, s), 7.40-7.53 (6H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8)

27c) 4'-{[2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소-5-페닐피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 용액 중의 4'-{[5-브로모-2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 및 페닐보론산 (0.32 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.2 g, 26%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (3H, t, J = 7.5), 2.20 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.5), 5.34 (2H, s), 7.28-7.36 (3H, m), 7.36-7.59 (8H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1)

27d) 2-(에틸티오)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.27 g), 탄산수소나트륨 (0.38 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-(에틸티오)-4-메틸-6-옥소-5-페닐피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.11 g, 50%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2), 2.13 (3H, s), 3.19 (2H, q, J = 7.2), 5.26 (2H, s), 7.28-7.47 (9H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 12.43 (1H, br)

실시예 28

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

28a) 4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (200 mL) 중의 6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (8 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (15.7 g) 의 용액에 탄산칼륨 (14.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (8.44 g, 47%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2), 1.66-1.81 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.2), 5.36 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.56 (4H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.9)

28b) 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

아세트산 (100 mL) 중의 4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (8.44 g) 및 아세트산나트륨 (2.22 g) 의 용액에 브롬 (1.39 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 티오황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6.68 g, 64%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2), 1.55-1.70 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.2), 5.39 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.1), 7.50-7.63 (4H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.5)

28c) 4'-{[5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.64 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.01 g, 89%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (3H, t, J = 7.2), 1.34 (6H, d, J = 6.0), 1.71-1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.2), 4.50-4.63 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.7), 7.23 (2H, d, J = 8.7), 7.30-7.38 (2H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.5)

28d) 5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.49 g), 탄산수소나트륨 (3.54 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.75 g, 66%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 1.29 (6H, d, J = 6.3), 1.52-1.71 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.2), 4.55-4.73 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.1), 7.16-7.37 (6H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 12.40 (1H, br)

상기 수득한 5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 29

5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

29a) 4'-{[5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.68 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.03 g, 89%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (3H, t, J = 7.2), 1.49 (6H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.2), 3.04 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4), 7.03 (1H, d, J = 8.4), 7.13 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5)

29b) 5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.49 g), 탄산수소나트륨 (3.54 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운 데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.18 g, 16%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 1.43 (6H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.2), 3.02 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.8), 7.11 (1H, d, J = 7.8), 7.12 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.49-7.60 (2H, m), 7.63-7.73 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 30

5-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

30a) 4'-{[5-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 (2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (0.73 g) 의 용액에 2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.58 g, 49%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.03 (3H, t, J = 7.2), 1.35 (6H, s), 1.72-1.86 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.67-2.74 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.6), 5.38 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1), 7.00-7.08 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.1), 7.40-7.56 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8)

30b) 5-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소- 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.37 g), 탄산수소나트륨 (1.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.46 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2), 1.30 (6H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.78 (2H, t, J = 6.6), 2.13 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6), 5.34 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.1), 6.95-7.05 (2H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 12.40 (1H, br)

실시예 31

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

31a) 4'-({4-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (0.77 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.68 g, 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3), 1.29-1.43 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.65-2.73 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.93-6.99 (2H, m), 7.32-7.52 (6H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.7, 0.9), 7.92-8.00 (2H, m).

31b) 6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.12 g), 탄산수소나트륨 (1.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.051 g, 7%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.4), 1.20-1.38 (2H, m), 1.40-1.59 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51-2.57 (2H, m), 3.76-3.93 (5H, m), 5.60 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.0), 7.17-7.34 (4H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.59-7.72 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.9), 12.41 (1H, br)

실시예 32

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-(브로모메틸)티오펜 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.1 g), 탄산수소나트륨 (1.66 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.41 g, 61%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3), 1.21-1.32 (2H, m), 1.35-1.47 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.1, 3.4), 7.16-7.28 (5H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 12.39 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방 법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 33

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

33a) 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (1.82 g), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.74 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 30%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.00 (9H, s), 1.32-1.44 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 2.51-2.62 (5H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 7.31-7.51 (6H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

33b) 6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.7 g), 탄산수소나트륨 (1.06 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.16 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 31%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 0.91 (9H, s), 1.20-1.34 (2H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.95 (2H, br), 7.16-7.26 (4H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 34

6-부틸-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

34a) 4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-브로모에탄올 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.26 g, 23%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.45 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 3.17 (1H, t, J = 5.2), 3.84 (2H, d, J = 3.6), 4.03 (2H, s), 4.45-4.53 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.4, 1.0)

34b) 6-부틸-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로- 1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.26 g), tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.45 mL), 2,6-루티딘 (0.25 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.4 g), 탄산수소나트륨 (0.61 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.094 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.08 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.08 mL) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.055 g, 19%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.21-1.33 (2H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57-2.66 (2H, m), 3.66-3.73 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30-4.37 (2H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 7.18-7.26 (4H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 12.36 (1H, s)

실시예 35

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온

35a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(2-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-(브로모메틸)티오펜 (4.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.74 g, 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.94 (3H, t, J = 7.3), 1.53-1.65 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.61 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 5.1, 3.6), 7.07 (1H, dd, J = 3.4, 0.9), 7.23-7.28 (1H, m), 7.34-7.52 (6H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

35b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.41 g), 탄산수소나트륨 (2.13 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(2-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.74 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 46%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.40-1.53 (2H, m), 2.45 (2H, dd, J = 8.6, 6.7), 2.54 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.1, 3.4), 7.16-7.28 (5H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 12.38 (1H, s)

실시예 36

6-부틸-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

36a) 4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.75 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.092 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 16%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.03 (9H, s), 1.31-1.44 (2H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 2.53-2.63 (5H, m), 3.64 (1H, dd, J = 10.3, 1.8), 3.96 (2H, s), 4.01-4.11 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.1)

36b) 6-부틸-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.21 g), tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.36 mL), 2,6-루티딘 (0.16 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.47 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.14 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 결정으로서 수득하였다(0.2 g, 55%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.2), 0.93 (9H, s), 1.22-1.33 (2H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.42-3.51 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 13.2, 10.5), 3.84 (2H, q, J = 15.1), 4.24 (1H, d, J = 11.9), 5.03 (1H, d, J = 5.7), 7.18-7.27 (4H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.61-7.72 (2H, m), 12.39 (1H, br)

실시예 37

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.19 g), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.18 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.13 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22 (9H, s), 1.25-1.34 (2H, m), 1.38-1.51 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 3.83 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.52 (2H, dd, J = 16.3, 7.6), 7.62-7.72 (2H, m), 12.38 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 38

3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

38a) 4'-{[1-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.23 g), 트리부틸포스핀 (1.52 mL), 1-벤조티엔-2-일메탄올 (0.56 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.43 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.64 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.37-7.51 (5H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.68-7.81 (3H, m)

38b) 3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g), 탄산수소나트륨 (1.38 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.31 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.20-1.33 (2H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 39

6-부틸-3-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

39a) 4'-({4-부틸-1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜 (2.39 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.37 (2H, dq, J = 7.3, 7.1), 1.48-1.59 (2H, m), 2.53-2.66 (5H, m), 3.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.8), 6.85 (1H, d, J = 3.8), 7.34-7.51 (6H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.3)

39b) 6-부틸-3-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.1 g), 탄산수소나트륨 (1.64 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.32 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3), 1.20-1.32 (2H, m), 1.35-1.46 (2H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 3.8), 7.11 (1H, d, J = 3.8), 7.19-7.28 (4H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 12.38 (1H, br)

실시예 40

6-부틸-2-메틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

40a) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.44 g), 트리부틸포스핀 (1.78 mL), (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (0.44 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.78 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2), 1.34-1.46 (2H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.71-2.82 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.26-4.48 (6H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1), 7.38-7.52 (4H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.7)

40b) 6-부틸-2-메틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.47 g), 탄산수소나트륨 (2.23 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸- 1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.78 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(0.048 g, 5%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.4), 1.20 (3H, s), 1.25-1.37 (2H, m), 1.44-1.57 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.0), 4.31-4.39 (4H, m), 7.13-7.24 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.7), 7.54 (1H, dt, J = 7.5, 1.3), 7.62-7.72 (2H, m), 12.38 (1H, br)

실시예 41

6-부틸-3-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

41a) 6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸

1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (20 g), 히드록시암모늄 클로라이드 (18.1 g), 아세트산나트륨 (16 g) 및 메탄올 (500 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하고, 테트라히드로푸란 (400 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (22.5 g) 및 그 후 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 트리에틸아민 (22.3 mL) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(13.7 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.34 (3H, s), 6.52-6.74 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 6.3)

41b) 6-부틸-3-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'- (5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸 (2.0 g) 및 사염화탄소 (100 mL) 의 혼합물에 80℃ 에서 N-브로모숙신이미드 (2.58 g) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.43 g) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 오일을 사전에 실온에서 10 분간 교반한 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.03 g), 탄산수소나트륨 (1.65 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 25%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4), 1.22-1.38 (2H, m), 1.39-1.54 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.17-7.27 (4H, m), 7.33 (1H, dt, J = 9.1, 2.3), 7.46-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.3), 7.97 (1H, dd, J = 8.9, 5.3), 12.39 (1H, br)

실시예 42

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합 물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)아다만탄 (1.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.1 g), 탄산수소나트륨 (1.78 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.11 g, 19%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.34 (2H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.49-1.67 (12H, m), 1.91 (3H, s), 2.44 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.57-4.13 (4H, m), 7.16-7.26 (4H, m), 7.44-7.57 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 12.37 (1H, br)

상기 수득한 3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(1-아다만틸메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 43

6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸-2-페닐프로필)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

43a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2-페닐프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (1 g), 2-메틸-2-페닐프로판-1-올 (0.63 g) 및 톨루엔 (30 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 10%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2), 1.30-1.48 (8H, m), 1.49-1.63 (2H, m), 1.70 (3H, s), 2.51-2.61 (2H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 7.19-7.51 (11H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 1.3)

43b) 6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸-2-페닐프로필)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로- 1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.27 g), 탄산수소나트륨 (0.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2-페닐프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.052 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.044 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.036 g, 24%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.20-1.48 (10H, m), 1.72 (3H, s), 2.38-2.48 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.19-7.34 (8H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 12.38 (1H, br)

실시예 44

3-[2-(1-아다만틸)-2-히드록시에틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히 드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

44a) 4'-{[1-(2-(1-아다만틸)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(1-아다만틸)-2-브로모에타논 (1.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.47 mL) 및 2,6-루티딘 (0.24 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황 산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.56 g, 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.87-0.93 (18H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.47-1.82 (14H, m), 2.01 (3H, br), 2.56-2.70 (5H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.0), 7.33-7.50 (6H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.7)

44b) 3-[2-(1-아다만틸)-2-히드록시에틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.90 g), 탄산수소나트륨 (1.44 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2-(1-아다만틸)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.9 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.11 g, 24%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.4), 1.20-1.33 (2H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.51-1.74 (12H, m), 1.96 (3H, s), 2.39-2.48 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.25-3.31 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 4.24 (1H, d, J = 12.1), 4.88 (1H, d, J = 5.8), 7.17-7.28 (4H, m), 7.45-7.59 (2H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 12.38 (1H, s)

실시예 45

3-[2-(1-아다만틸)-2-옥소에틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

3-[2-(1-아다만틸)-2-히드록시에틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.078 g), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.067 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.057 g, 73%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.4), 1.19-1.35 (2H, m), 1.39-1.55 (2H, m), 1.63-1.79 (6H, m), 1.82-1.96 (6H, m), 2.03 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.43-2.48 (2H, m), 3.83 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.20 (4H, s), 7.45-7.58 (2H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 12.38 (1H, s)

실시예 46

6-부틸-3-(4-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

46a) 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.52 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.76 g, 58%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.46 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56-2.66 (2H, m), 4.00 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.98-7.10 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.33-7.52 (6H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5)

46b) 6-부틸-3-(4-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.7 g), 탄산수소나트륨 (2.74 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 65%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.4), 1.21-1.36 (2H, m), 1.38-1.56 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.43-2.51 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.14-7.36 (8H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.60-7.76 (2H, m), 12.40 (1H, s)

실시예 47

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

47a) 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, (브로모메틸)벤젠 (0.67 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.64 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.32-1.45 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26-7.41 (6H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 1.2), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

47b) 3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.49 g), 탄산수소나트륨 (2.40 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 49%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.23-1.38 (2H, m), 1.37-1.56 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.46-2.57 (2H, m), 3.91 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.13-7.42 (9H, m), 7.47-7.61 (2H, m), 7.61-7.74 (2H, m), 12.39 (1H, s)

상기 수득한 3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 48

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

48a) 4'-{[4-부틸-1-(시클로헥실메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, (브로모메틸)시클로헥산 (0.70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.38 g, 30%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2), 0.99-1.26 (4H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.50-1.78 (8H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.54-2.61 (2H, m), 3.86 (2H, d, J = 7.0), 3.95 (2H, s), 7.31-7.49 (6H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

48b) 6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.88 g), 탄산수소나트륨 (1.41 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(시클로헥실메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.16 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포 화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 33%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 0.97-1.90 (15H, m), 2.40-2.50 (5H, m), 3.84 (4H, s), 7.03-7.27 (4H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 12.37 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 이염산염

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 이브롬화수소산염

실시예 49

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, (2-브로모에틸)벤젠 (0.76 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.9 g), 탄산수소나트륨 (1.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 31%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.2), 1.17-1.33 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41-2.48 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5), 3.87 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 8.1), 7.18-7.36 (9H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 12.38 (1H, br)

실시예 50

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

50a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (1 g), 탄산칼륨 (0.77 g), 2-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 (1.06 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.87 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4), 1.30-1.44 (2H, m), 1.49-1.64 (2H, m), 2.56-2.65 (5H, m), 3.98 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.16-7.29 (2H, m), 7.32-7.52 (6H, m), 7.56-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9), 8.51-8.57 (1H, m)

50b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.02 g), 탄산수소나트륨 (3.24 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트 릴 (0.87 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.076 g, 8%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.38 (2H, m), 1.39-1.54 (2H, m), 2.42-2.52 (5H, m), 3.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.13-7.25 (4H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.44-7.60 (2H, m), 7.59-7.76 (2H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.42-8.55 (1H, m), 12.38 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 51

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

51a) 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (5 g), 탄산세슘 (8.4 g), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (3.4 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 2 hr 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.76 g, 30%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4), 0.98 (9H, s), 1.30-1.45 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 3.38 (3H. s), 3.97 (2H, s), 4.13 (2H, br), 4.54 (2H, br), 7.31-7.50 (6H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.8)

51b) 6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (4.01 g), 탄산수소나트륨 (6.50 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.76 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.75 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.63 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.78 g, 39%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 0.90 (9H, s), 1.20-1.36 (2H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 2.45-2.59 (5H, m), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.15-7.29 (4H, m), 7.52 (2H, dd, J = 18.3, 7.5), 7.61-7.75 (2H, m), 12.37 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로- 1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 52

6-부틸-3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

52a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g), 수소화나트륨 (0.25 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-브로모-1-페닐에타논 (1.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.87 g, 43%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.49 (2H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 3.97 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.31-7.68 (10H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 1.3), 8.00-8.08 (2H, m)

52b) 4'-{[4-부틸-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.87 g), 수소화붕소나트륨 (0.21 g) 및 메탄올 (25 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 2,6-루티딘 (0.50 mL) 및 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.98 mL) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.73 g, 29%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ -0.29-0.22 (6H, m), 0.78 (9H, s), 0.92 (3H, t,J = 7.3), 1.32-1.45 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 2.51-2.75 (5H, m), 3.75 (1H, br), 3.98 (2H, dd, J = 25.6, 15.1), 4.33-4.43 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 9.9, 2.9), 7.28-7.50 (11H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

52c) 6-부틸-3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.29 g), 탄산수소나트륨 (2.07 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.73 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.7 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.37 g, 56%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.20-1.36 (2H, m), 1.35-1.53 (2H, m), 2.39-2.62 (5H, m), 3.78-3.99 (3H, m), 4.16 (1H, dd, J = 13.7, 3.1), 4.86-5.07 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 4.5), 7.16-7.33 (5H, m), 7.34-7.47 (4H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 7.62-7.77 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 53

6-(메톡시메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3- 일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온

53a) 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트

테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 메틸 4-메톡시-3-옥소부티레이트 (10.7 g) 의 용액을 실온에서 수소화나트륨 (1.91 g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (10 g) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(12.1 g, 98%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.25 (2H, t, J = 7.4), 3.34 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88-4.12 (3H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.7)

53b) 4'-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (30 mL) 중의 아세트아미딘 염산염 (3.4 g) 의 용액에 0℃ 에서 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 10.3 g) 를 첨가하고, 메탄올 (60 mL) - 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물 (50 mL) 및 50% 아세트산 수용액을 첨가하고, pH 5 로 조정하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(5.27 g, 86%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.77 (1H, dt,J = 7.7, 1.0), 7.93 (1H, d, J = 7.7), 12.49 (1H, s)

53c) 4'-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1-(2-티에닐메틸)-1,6-디히드로피 리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-(브로모메틸)티오펜 (4.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.68 g, 53%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (3H, s), 3.44 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.38 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 3.4), 7.06 (1H, dd, J = 3.5, 1.0), 7.22-7.29 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.62 (1H, dt, J = 7.7, 1.4), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

53d) 6-(메톡시메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.29 g), 탄산수소나트륨 (1.94 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1-(2-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.4 g, 52%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.56 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.27 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.1, 3.4), 7.14-7.24 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.43-7.58 (3H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 54

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-옥소-2-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.25 g), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.3 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.2 g, 78%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.39 (2H, m), 1.39-1.58 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.65 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.43-7.83 (7H, m), 8.02-8.15 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 55

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(히드록시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g), 삼브롬화붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 2.9 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, pH 5 로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.48 g, 98%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.3), 0.90 (9H, s), 1.21-1.36 (2H, m), 1.41-1.53 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.3), 5.51 (1H, t, J = 5.7), 7.15-7.28 (4H, m), 7.44-7.60 (2H, m), 7.60-7.74 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 56

6-부틸-3-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

56a) 4'-{[4-부틸-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (0.69 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.84 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.46 (2H, m), 1.51-1.65 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.56-2.65 (2H, m), 4.00 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3), 7.25-7.52 (8H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3)

56b) 6-부틸-3-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.81 g), 탄산수소나트륨 (2.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.84 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.42 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.19-1.36 (2H, m), 1.36-1.54 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.43-2.49 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.16-7.30 (6H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.53 (2H, dd, J = 15.6, 7.7), 7.60-7.79 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 57

6-부틸-2-메틸-3-(4-메틸벤질)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

57a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (0.62 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였 다(0.79 g, 61%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.30-1.46 (2H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.11 (4H, q, J = 8.1), 7.34-7.52 (6H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0)

57b) 6-부틸-2-메틸-3-(4-메틸벤질)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.79 g), 탄산수소나트륨 (2.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.79 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실 온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.53 g, 59%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.18-1.37 (2H, m), 1.36-1.53 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44-2.49 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1), 7.17 (2H, d, J = 7.9), 7.20-7.29 (4H, m), 7.46-7.61 (2H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 58

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

58a) 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.46 mL) 을 첨가 하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.83 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.45 (2H, m), 1.49-1.66 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7), 7.15 (2H, d, J = 8.7), 7.34-7.52 (6H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m)

58b) 6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.81 g), 탄산수소나트륨 (2.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.83 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.51 g, 54%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.21-1.36 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.7), 7.14 (2H, d, J = 8.7), 7.19-7.33 (4H, m), 7.47-7.61 (2H, m), 7.60-7.77 (2H, m), 12.39 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 59

6-부틸-3-(4-tert-부틸벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

59a) 4'-{[4-부틸-1-(4-tert-부틸벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-tert-부틸벤젠 (0.62 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무 수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.86 g, 61%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.29 (9H, s), 1.34-1.45 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.3), 7.31-7.54 (8H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.7, 1.3)

59b) 6-부틸-3-(4-tert-부틸벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.79 g), 탄산수소나트륨 (2.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-tert-부틸벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.86 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 57%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.37 (11H, m), 1.39-1.54 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5), 7.19-7.32 (4H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.3), 7.47-7.61 (2H, m), 7.61-7.75 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 60

6-부틸-2-메틸-3-[(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

60a) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메탄올 (0.75 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 44%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.4), 1.29-1.43 (2H, m), 1.48-1.60 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.54-2.64 (5H, m), 4.02 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.34-7.53 (7H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

60b) 6-부틸-2-메틸-3-[(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.28 g), 탄산수소나트륨 (2.07 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.63 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.25 g, 35%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (3H, t, J = 7.2), 1.16-1.34 (2H, m), 1.35-1.53 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.43-2.49 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.49 (2H, s), 7.12-7.35 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.44-7.74 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1), 12.38 (1H, s)

실시예 61

6-부틸-3-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

61a) 4'-({4-부틸-1-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메탄올 (0.75 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.67 g, 46%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.42 (2H, m), 1.44 (6H, s), 1.49-1.60 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 3.01 (2H, s), 4.00 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 7.5), 6.92 (1H, d, J = 7.3), 7.04 (1H, dd, J = 7.2, 0.9), 7.32-7.52 (6H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.8)

61b) 6-부틸-3-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.35 g), 탄산수소나트륨 (2.17 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.67 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 서 수득하였다(0.16 g, 21%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.2), 1.22-1.33 (2H, m), 1.36-1.51 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.88 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.67-6.81 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.0), 7.18-7.27 (4H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 7.61-7.72 (2H, m), 12.39 (1H, br)

실시예 62

6-부틸-3-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

62a) 4'-({4-부틸-1-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

(6-에틸피리딘-3-일)메탄올 염산염 (0.74 g) 및 포화 탄산칼륨 (10 mL) 의 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g) 및 트리부틸포스핀 (1.56 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.93 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t), 1.22-1.45 (7H, m), 2.49 (3H, s), 2.57-2.65 (2H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.99 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.1), 7.32-7.53 (7H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.8), 8.44 (1H, d, J = 2.3)

62b) 6-부틸-3-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.04 g), 탄산수소나트륨 (3.28 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 M 염산을 첨가하고, pH 5 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 36%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.15-1.36 (5H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 2.36-2.51 (5H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.5), 3.90 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.17-7.35 (5H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.9), 12.40 (1H, s)

실시예 63

6-부틸-3-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

63a) 4'-({4-부틸-1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올 (0.6 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.33 g, 99%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J = 7.4), 1.31-1.74 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.51-2.57 (5H, m), 2.59 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.33-7.51 (6H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

63b) 6-부틸-3-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.9 g), 탄산수소나트륨 (4.7 g) 및 디메틸 술 폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.33 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.42 g, 27%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.15-1.35 (2H, m), 1.34-1.52 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.41-2.48 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.17-7.32 (4H, m), 7.43-7.61 (2H, m), 7.61-7.80 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 64

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

64a) 4'-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), 1,3-벤조티아졸-2-일메탄올 (0.69 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.30-1.43 (2H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.70 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.63 (2H, s), 7.36-7.53 (8H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.7), 7.87 (1H, d, J = 7.3), 8.01 (1H, d, J = 8.1)

64b) 3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.31 g), 탄산수소나트륨 (2.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.63 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.2 g, 28%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.36 (2H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 2.51-2.55 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.66 (2H, s), 7.17-7.29 (4H, m), 7.41-7.58 (4H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7), 8.11 (1H, d, J = 8.7), 12.38 (1H, s)

상기 수득한 3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 65

6-부틸-3-(4-플루오로벤질)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸- 3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

65a) 4'-{[4-부틸-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메르캅토-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.3 g), 요오도메탄 (0.54 mL), 수산화칼륨 (0.44 g) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(1.98 g, 83%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.4), 1.26-1.42 (2H, m), 1.51-1.66 (2H, m), 2.52-2.64 (5H, m), 3.95 (2H, s), 7.37-7.50 (6H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.3), 12.56 (1H, br)

65b) 4'-[(4-부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.98 g), Raney-니켈 (15 g) 및 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (25 mL) 의 혼합물을 160℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(1.09 g, 63%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.19-1.35 (2H, m), 1.35-1.56 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 3.89 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3), 7.43-7.64 (4H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.7), 8.06 (1H, s), 12.42 (1H, br)

65c) 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 수소화나트륨 (0.07 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.54 g, 82%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4), 1.29-1.42 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.99 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.30-7.50 (8H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9), 8.06 (1H, s)

65d) 6-부틸-3-(4-플루오로벤질)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.25 g), 탄산수소나트륨 (2.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.23 g) 및 그 후 1,8- 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.38 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.4), 1.20-1.33 (2H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 3.87 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.14-7.27 (6H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 8.55 (1H, s), 12.37 (1H, s)

실시예 66

6-부틸-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

66a) 4'-{[4-부틸-1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (4.1 g), (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.36 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 27%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.03-0.11 (6H, m), 0.86-0.99 (18H, m), 1.32-1.46 (2H, m), 1.49-1.62 (2H, m), 2.50-2.65 (5H, m), 3.33 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.13 (2H, br), 7.31-7.40 (2H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 7.7, 0.9)

66b) 6-부틸-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.17 g), 탄산수소나트륨 (1.88 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피 리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.63 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.24 g, 48%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.74-0.90 (9H, m), 1.19-1.35 (2H, m), 1.36-1.53 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 4.7), 3.85 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.2), 7.12-7.27 (4H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.61-7.74 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 67

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온

67a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (2.73 g), (1-브로모에틸)벤젠 (1.15 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 19%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.30-1.43 (2H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.91 (3H, d, J = 7.2), 2.27 (3H, s), 2.49-2.59 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.51 (1H, br), 7.16-7.51 (11H, m), 7.58-7.67 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9)

67b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.1 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.09 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.07 g, 26%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.21-1.34 (2H, m), 1.36- 1.50 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 7.0), 2.33-2.47 (5H, m), 3.81 (2H, s), 6.09 (1H, br), 7.14-7.30 (7H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.52 (2H, dd, J = 17.6, 7.6), 7.62-7.72 (2H, m), 12.38 (1H, br)

상기 수득한 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1-페닐에틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 68

6-부틸-3-(2-클로로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

68a) 4'-{[4-부틸-1-(2-클로로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.13 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (0.44 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.6 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.48 (2H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.74-6.82 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.36-7.51 (7H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.6), 7.74 (1H, d, J = 7.7)

68b) 6-부틸-3-(2-클로로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (2.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2-클로로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.45 g, 67%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.24-1.35 (2H, m), 1.41- 1.55 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.89 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.68-6.74 (1H, m), 7.17-7.28 (4H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.46-7.58 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 69

6-부틸-3-(2,6-디클로로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.13 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 (0.81 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.4 g), 탄산수소나트륨 (0.65 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.075 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.064 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.047 g, 3%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.4), 1.16-1.31 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 2.41-2.49 (5H, m), 3.79 (2H, s), 5.46 (2H, s), 7.10-7.20 (4H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.41-7.58 (4H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 12.39 (1H, br)

실시예 70

6-부틸-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

70a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), 2-모르폴린-4-일에탄올 (0.51 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.34 g, 100%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.49 (4H, m), 2.44-2.50 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.75 (4H, m), 3.59-3.69 (4H, m), 4.01 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.7), 7.22-7.29 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.7)

70b) 6-부틸-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.9 g), 탄산수소나트륨 (4.77 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.34 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.55 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.58 g, 39%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.4), 1.19-1.37 (2H, m), 1.41-1.54 (2H, m), 2.37-2.48 (7H, m), 2.58-2.71 (4H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 3.95 (2H, s), 4.45 (2H, t, J = 5.6), 7.18-7.26 (4H, m), 7.44-7.61 (2H, m), 7.58-7.74 (2H, m)

실시예 71

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

71a) 4'-({4-부틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (0.58 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.09 g, 81%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.31-1.44 (2H, m), 1.49-1.63 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.68-6.78 (1H, m), 7.32-7.65 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.7), 8.08 (1H, s)

71b) 6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.37 g), 탄산수소나트륨 (3.83 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.09 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.44 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.38 g, 32%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.3), 1.19-1.33 (2H, m), 1.36-1.52 (2H, m), 2.42-2.47 (5H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7), 7.17-7.30 (4H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 8.12 (1H, s), 12.39 (1H, s)

상기 수득한 6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 72

6-부틸-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디 히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

72a) 4'-({4-부틸-1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메탄올 (0.83 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.82 g, 55%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.4), 1.32-1.47 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 4.02 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.32-7.51 (7H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.72-7.84 (3H, m)

72b) 6-부틸-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.62 g), 탄산수소나트륨 (2.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.82 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.58 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.35 (2H, m), 1.41-1.52 (2H, m), 2.41-2.51 (5H, m), 3.92 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.25 (4H, q, J = 8.2), 7.42-7.60 (4H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 8.03-8.15 (2H, m), 12.38 (1H, br)

실시예 73

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

73a) 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메탄올 (0.8 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.93 g, 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.29-1.46 (2H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.24-7.50 (10H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9), 7.88-7.96 (2H, m)

73b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.83 g), 탄산수소나트륨 (2.94 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.6 g, 58%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.20-1.35 (2H, m), 1.38-1.53 (2H, m), 2.44-2.49 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.86 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.14-7.25 (4H, m), 7.42-7.61 (6H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 12.36 (1H, s)

실시예 74

6-부틸-3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

74a) 4'-({4-부틸-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (0.53 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.80 g, 61%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.87-0.95 (3H, m), 1.33-1.48 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.56-2.66 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.74 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.7)

74b) 6-부틸-3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.79 g), 탄산수소나트륨 (2.89 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세 척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 27%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.2), 1.22-1.49 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.42-2.48 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.19-7.25 (4H, m), 7.52 (2H, dd, J = 17.8, 7.2), 7.62-7.73 (2H, m), 12.43 (1H, br)

실시예 75

6-부틸-2-메틸-3-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

75a) 4'-{[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (1.82 g), tert-부틸 2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트 (1.12 g), 요오드화칼륨 (0.046 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 130℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.24 g, 18%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3), 1.26-1.41 (2H, m), 1.47-1.61 (2H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.83 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3), 7.38-7.52 (5H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.71-7.80 (2H, m)

75b) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리 미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g), 요오도메탄 (0.036 mL), 탄산칼륨 (0.14 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 100%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3), 1.31-1.44 (2H, m), 1.51-1.65 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.20-7.49 (9H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.68-7.76 (2H, m)

75c) 6-부틸-2-메틸-3-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.51 g), 탄산수소나트륨 (0.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.096 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.08 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.18 g, 65%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2), 1.25-1.39 (2H, m), 1.41-1.56 (2H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.90 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.12-7.29 (6H, m), 7.43-7.59 (4H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 12.37 (1H, br)

실시예 76

2-메틸-3-(4-메틸벤질)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3- 일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (4 g), 수소화나트륨 (0.7 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (2.57 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (15 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (7.78 g), 탄산수소나트륨 (12.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(2.42 g, 64%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4), 1.41-1.60 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44-2.48 (2H, m), 3.91 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1), 7.17 (2H, d, J = 7.9), 7.20-7.30 (4H, m), 7.53 (2H, dd, J = 13.4, 7.2), 7.59-7.75 (2H, m), 12.38 (1H, s)

실시예 77

6-부틸-2-메틸-3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

77a) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (0.5 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.59 g, 47%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t, J = 7.4), 1.29-1.46 (2H, m), 1.49-1.64 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.68 (5H, m), 3.98 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.0), 7.33-7.53 (7H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.0), 8.35 (1H, d, J = 1.9)

77b) 6-부틸-2-메틸-3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.59 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.42 g, 63%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.3), 1.23-1.37 (2H, m), 1.39-1.53 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.44-2.51 (5H, m), 3.84 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.15-7.26 (5H, m), 7.45-7.74 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 0.8), 12.38 (1H, s)

실시예 78

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피라진-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

78a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피라진-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.56 mL), 피라진-2-일메탄올 (0.46 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.87 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.87-0.98 (3H, m), 1.35-1.50 (4H, m), 2.55-2.68 (5H, m), 3.96 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.29-7.53 (6H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.6), 8.53 (2H, s), 8.71 (1H, s)

78b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피라진-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.1 g), 탄산수소나트륨 (3.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(피라진-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.87 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.4 g, 38%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.0), 1.22-1.36 (2H, m), 1.38-1.53 (2H, m), 2.42-2.58 (5H, m), 3.83 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.17-7.23 (4H, m), 7.43-7.59 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 8.56 (2H, s), 8.76 (1H, s), 12.02 (1H, br)

실시예 79

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

79a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (7 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (9.9 g), 트리부틸포스핀 (12.2 mL), 피리딘-2-일메탄올 (2.8 mL) 및 테트라히드로푸란 (350 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(2.6 g, 31%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3), 1.56-1.72 (2H, m), 2.54-2.64 (5H, m), 3.99 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.12-7.27 (2H, m), 7.32-7.52 (6H, m), 7.56-7.71 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.3), 8.54 (1H, dd, J = 4.0, 0.9)

79b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (6.23 g), 탄산수소나트륨 (10.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.16 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.99 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(2.07 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (3H, t, J = 7.3), 1.42-1.60 (2H, m), 2.43-2.49 (5H, m), 3.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.16-7.25 (4H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 8.46-8.51 (1H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 80

6-부틸-3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사 디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

80a) 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.41 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.82 g, 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2), 1.30-1.46 (2H, m), 1.52-1.66 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.54-2.67 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.85-7.02 (3H, m), 7.24-7.51 (7H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.8), 7.74 (1H, d, J = 8.0)

80b) 6-부틸-3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.83 g), 탄산수소나트륨 (2.96 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.86 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.64 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.35 (2H, m), 1.38- 1.53 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.46-2.53 (2H, m), 3.91 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.08-7.18 (1H, m), 7.19-7.29 (4H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 12.39 (1H, s)

실시예 81

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

81a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.45 mL), 탄산칼륨 (0.60 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.64 g, 48%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (3H, t, J = 7.4), 1.27-1.37 (1H, m), 1.43-1.68 (5H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.53-2.64 (5H, m), 3.24-3.36 (1H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.86-4.04 (3H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 7.32-7.51 (6H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.6)

81b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.47 g), 탄산수소나트륨 (2.37 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테 이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.48 g, 68%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (3H, t, J = 7.3), 1.22-1.35 (1H, m), 1.37-1.55 (5H, m), 1.63 (1H, d, J = 13.9), 1.78 (1H, br), 2.40-2.55 (5H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.56 (1H, t, J = 8.3), 3.74-3.92 (4H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 7.16-7.28 (4H, m), 7.44-7.57 (2H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 12.36 (1H, s)

상기 수득한 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 82

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

82a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.41 g), 트리부틸포스핀 (1.74 mL), 1,3-티아졸-2-일메탄올 (0.48 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.96 g, 75%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J = 7.2), 1.32-1.48 (4H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.31-7.50 (7H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.70-7.78 (2H, m)

82b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.2 g), 탄산수소나트륨 (3.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.47 g, 44%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3H, t, J = 7.2), 1.21-1.35 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.16-7.28 (4H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.61-7.73 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 3.2), 12.38 (1H, s)

실시예 83

2-메틸-3-[4-(메틸술포닐)벤질]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.48 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (0.87 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.51 g), 탄산수소나트륨 (0.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.096 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.081 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.19 g, 11%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.3), 1.46-1.61 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 3.19 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.13-7.26 (4H, m), 7.46-7.60 (4H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.5), 12.38 (1H, s)

실시예 84

메틸 2-[(2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3- 일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]벤조에이트

84a) 메틸 2-({5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}메틸)벤조에이트

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2 g), 수소화나트륨 (0.28 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.15 g, 40%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3), 1.60-1.77 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.58-2.68 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.7), 7.30-7.51 (8H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 0.9), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.4)

84b) 메틸 2-[(2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]벤조에이트

히드록실암모늄 클로라이드 (2.44 g), 탄산수소나트륨 (3.93 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 메틸 2-({5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}메틸)벤조에이트 (1.15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.39 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.48 g, 37%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87 (3H, t, J = 7.4), 1.46-1.61 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.90 (5H, s), 5.59 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.3), 7.19-7.28 (4H, m), 7.39-7.72 (6H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.7, 1.3), 12.38 (1H, s)

실시예 85

6-부틸-2-(히드록시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

85a) 4'-{[4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (2.1 g), 2-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 (0.81 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 50℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.62 g, 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3), 1.30-1.45 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.09 (1H, br.), 5.21 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.37-7.50 (5H, m), 7.57-7.78 (3H, m), 8.49-8.53 (1H, m)

85b) 6-부틸-2-(히드록시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.39 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.62 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.18 g, 26%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.3), 1.21-1.39 (2H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.7), 5.41 (2H, s), 5.63 (1H, t, J = 5.7), 7.21 (4H, s), 7.24-7.41 (2H, m), 7.52 (2H, dd, J = 18.2, 7.6), 7.64 (2H, d, J = 7.0), 7.74-7.85 (1H, m), 8.46 (1H, s), 12.38 (1H, s)

실시예 86

3-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

86a) 4'-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.73 g), 디요오도메탄 (0.7 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 메틸리튬 (2.1 M 디에틸 에테르 용액, 6.95 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 오일을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 에 용해시키고, 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 및 탄산칼륨 (0.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.7 g, 53%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (3H, t, J = 7.4), 1.48-1.81 (6H, m), 2.55-2.63 (5H, m), 3.80 (4H, d, J = 7.7), 3.97 (2H, s), 4.16 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.6), 7.74 (1H, d, J = 7.5), 8.02 (1H, s)

86b) 3-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘- 4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.57 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 18%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.13-1.73 (6H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.6), 2.61 (3H, s), 3.49-3.67 (4H, m), 3.85 (2H, s), 3.97-4.11 (2H, m), 4.96 (1H, s), 7.14-7.29 (4H, m), 7.52 (2H, dd, J = 18.1, 7.5), 7.60-7.72 (2H, m), 12.37 (1H, s)

실시예 87

2-메틸-3-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

87a) 4'-({2-메틸-1-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.47 g), 트리부틸포스핀 (1.81 mL), (1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올 (0.51 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.67 g, 47%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, t, J = 7.4), 1.52-1.65 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.72 (3H, s), 4.03 (5H, s), 5.64 (2H, s), 7.01-7.12 (1H, m), 7.30-7.53 (8H, m), 7.58-7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.0), 7.86 (1H, d, J = 8.0)

87b) 2-메틸-3-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.43 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-메틸-1-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.67 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.38 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3H, t, J = 7.4), 1.40-1.56 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.00 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.4), 7.22 (4H, q, J = 8.2), 7.40 (1H, t, J = 8.0), 7.47-7.72 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3), 11.96 (1H, br)

실시예 88

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

88a) 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.88 g, 68%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.4, 3 H), 1.36 (d, J = 6.1, 6 H), 1.54 - 1.82 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.47 - 2.79 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.41 - 4.81 (m, 1 H), 6.72 - 7.81 (m, 12 H)

88b) 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.5 g), 탄산수소나트륨 (5.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.88 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.97 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.90 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.54 g, 73%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2, 3 H), 1.30 (d, J = 6.1, 6 H), 1.42 - 1.66 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 4.55 - 4.78 (m, 1 H), 6.98 - 7.73 (m, 12 H), 12.39 (s, 1 H)

실시예 89

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.50 g) 을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 (0.28 mL) 을 첨가하였다. 디이소프로필 에테르를 추가로 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물 (0.40 g, 75%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (3 H, t, J = 7.2), 1.30 (6 H, d, J = 6.0), 1.49 - 1.65 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.65 (2 H, t, J = 7.7), 3.91 (2 H, s), 4.63 - 4.74 (1 H, m), 7.04 - 7.11 (2 H, m), 7.20 - 7.37 (6 H, m), 7.48 - 7.59 (2 H, m), 7.63 - 7.73 (2 H, m), 12.43 (1 H, s)

실시예 90

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.50 g) 을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 10% 브롬화수소-에탄올 용액 (0.75 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 정치시킨 후, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물 (0.41 g, 71%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (3 H, t, J = 7.1), 1.30 (6 H, d, J = 6.0), 1.47 - 1.62 (2 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.62 (2 H, t, J = 7.5), 3.91 (2 H, s), 4.59 - 4.75 (1 H, m), 7.07 (2 H, d, J = 9.0), 7.20 - 7.36 (6 H, m), 7.46 - 7.60 (2 H, m), 7.62 - 7.74 (2 H, m), 12.41 (1 H, s)

실시예 91

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (10.0 mL) 중의 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (1.42 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 수용액 (0.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄 (trituration) 하여, 표제 화합물 (1.45 g, 95%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.4, 3 H), 1.30 (d, J = 6.1, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 4.59 - 4.75 (m, 1 H), 6.97 - 7.49 (m, 12 H)

실시예 92

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

에탄올 (1.0 mL) 중의 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (1.07 g) 의 용액에 8 M 수산화나트륨 수용액 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물 (1.13 g, 100%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.4, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.49 - 1.68 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 4.58 - 4.74 (m, 1 H), 6.95 - 7.52 (m, 12 H)

실시예 93

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

물 (2.0 mL) 중의 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염 (0.56 g) 의 용액에 염화칼슘 (0.056 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물 (0.40 g, 71%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J = 7.2, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.47 - 1.68 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.60 - 4.75 (m, 1 H), 6.96 - 7.56 (m, 12 H)

실시예 94

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠 (0.95 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.41 g), 탄산수소나트륨 (0.59 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스 -7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 17%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3 H, t, J = 7.3), 1.25 (2 H, tt, J = 14.5, 7.2), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.82 - 2.92 (2 H, m), 3.27 - 3.45 (2 H, m), 3.67 - 3.75 (3 H, m), 3.88 (2 H, s), 4.04 - 4.14 (2 H, m), 6.84 - 6.89 (2 H, m), 7.11 - 7.17 (2 H, m), 7.20 - 7.26 (4 H, m), 7.48 - 7.57 (2 H, m), 7.63 - 7.71 (2 H, m), 11.72 - 12.92 (1 H, br)

상기 수득한 6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 95

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-페닐프로필)피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, (2-브로모-1-메틸에틸)벤젠 (1.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.28 g), 탄산수소나트륨 (0.40 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반 응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.078 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.066 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.12 g, 9%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3 H, t, J = 7.2), 1.20 - 1.30 (5 H, m), 1.33 - 1.45 (2 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 3.83 - 3.91 (4 H, m), 4.22 (1 H, dd, J = 13.5, 6.9), 7.16 - 7.30 (9 H, m), 7.46 - 7.58 (2 H, m), 7.62 - 7.72 (2 H, m), 11.98 - 12.74 (1 H, m)

실시예 96

6-부틸-2-메틸-3-[2-(1-나프틸)에틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥 사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(2-브로모에틸)나프탈렌 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.64 g), 탄산수소나트륨 (0.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.33 g, 22%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.79 - 0.86 (3 H, m), 1.17 - 1.31 (2 H, m), 1.35 - 1.46 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.40 - 2.48 (2 H, m), 3.38 - 3.50 (2 H, m), 3.88 - 3.95 (2 H, m), 4.18 - 4.29 (2 H, m), 7.21 - 7.30 (4 H, m), 7.42 - 7.46 (2 H, m), 7.48 - 7.58 (4 H, m), 7.63 - 7.71 (2 H, m), 7.82 - 7.96 (2 H, m), 8.27 - 8.33 (1 H, m), 12.39 (1 H, d, J = 2.8)

실시예 97

6-부틸-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(2-브로모에틸)-3-플루오로벤젠 (0.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해 시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.64 g), 탄산수소나트륨 (0.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 10%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3 H, t, J = 7.3), 1.20 - 1.32 (2 H, m), 1.36 - 1.48 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.91 - 3.04 (2 H, m), 3.26 - 3.42 (2 H, m), 3.87 (2 H, s), 4.10 - 4.22 (2 H, m), 7.03 - 7.14 (3 H, m), 7.20 - 7.27 (4 H, m), 7.29 - 7.40 (1 H, m), 7.47 - 7.58 (2 H, m), 7.62 - 7.72 (2 H, m), 11.86 - 12.78 (1 H, m)

실시예 98

6-부틸-3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (0.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.9 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키 고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.29 g, 16%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3 H, t, J = 7.3), 1.12-1.31 (2 H, m), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.90 - 3.00 (2 H, m), 3.34 (2 H, s), 3.87 (2 H, s), 4.07 - 4.17 (2 H, m), 7.09 - 7.17 (2 H, m), 7.22 (4 H, s), 7.24 - 7.30 (2 H, m), 7.47 - 7.58 (2 H, m), 7.63 - 7.71 (2 H, m), 12.17 - 12.63 (1 H, m)

실시예 99

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-(에톡시메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

99a) 4'-{[4-(에톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

에틸 4-에톡시-3-옥소부타노에이트 (15.0 g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL) 의 혼합물을 0℃ 로 얼음-냉각시키고, 수소화나트륨 (2.58 g) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 원위치에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (11.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 서서히 증가시켜 실온에 이르게 하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 아세트아미딘 염산염 (6.3 g) 및 메탄올 (50 mL) 의 얼음-냉각된 혼합물에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (19.3 mL) 을 적가하고, 상기 언급한 잔류물 (12.2 g), 1,4-디옥산 (20 mL) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1 M 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 미정제 결정을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(8.3 g, 70%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (3 H, t, J = 7.0), 2.43 (3 H, s), 3.59 (2 H, q, J = 7.0), 4.04 (2 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.38 - 7.48 (6 H, m), 7.62 (1 H, td, J = 7.7, 1.4), 7.74 (1 H, dd, J = 7.7, 0.9), 12.94 (1 H, s)

99b) 3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-(에톡시메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-(에톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (5.0 g), (2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (5.0 g), 아세트산구리(II) (5.0 g), 피리딘 (5.0 mL), 트리에틸아민 (10 mL), 분자체 4A (10 g) 및 디클로로메탄 (100 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (7.3 g), 탄산수소나트륨 (10.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (42.5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.9 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(3.5 g, 62%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09 (3 H, t, J = 7.1), 2.09 (3 H, s), 3.23 (2 H, t, J = 8.8), 3.51 (2 H, q, J = 7.0), 3.90 (2 H, s), 4.36 (2 H, s), 4.61 (2 H, t, J = 8.8), 6.87 (1 H, d, J = 8.5), 7.05 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3), 7.21 (3 H, d, J = 8.3), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.48 - 7.57 (2 H, m), 7.63 - 7.71 (2 H, m), 12.39 (1 H, s)

실시예 100

6-(시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

100a) 4'-{[4-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

에틸 4-시클로프로필-3-옥소부타노에이트 (15.0 g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL) 의 혼합물을 0℃ 로 얼음-냉각시키고, 수소화나트륨 (2.6 g) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 원위치에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (12.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물의 온도를 서서히 증가시켜 실온에 이르게 하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 아세트아미딘 염산염 (6.4 g) 및 메탄올 (50 mL) 의 얼음-냉각시킨 혼합물에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (20 mL) 을 적가하고, 상기 언급한 잔류물 (12.0 g), 1,4-디옥산 (20 mL) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1 M 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 미정제 결정을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(8.3 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.08 (2 H, q, J = 4.8), 0.34 (2 H, ddd, J = 8.0, 5.8, 4.0), 0.93 - 1.06 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.42 (2 H, d, J = 6.4), 3.84 (2 H, s), 7.31 (2 H, d, J = 8.0), 7.46 (2 H, d, J = 8.3), 7.52 - 7.60 (2 H, m), 7.73 - 7.80 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 8.0), 12.19 (1 H, s)

100b) 6-(시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (1.0 g), 아세트산구리(II) (1.0 g), 피리딘 (1.0 mL), 트리에틸아민 (1.0 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (15 mL) 의 혼합물을 6 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2.5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.8 g), 탄산수소나트륨 (2.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르 보닐디이미다졸 (0.44 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.61 g, 46%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.06 - 0.20 (2 H, m), 0.38 (2 H, ddd,J = 8.0, 5.8, 4.1), 0.97 - 1.07 (2 H, m), 2.07 - 2.14 (3 H, m), 2.45 (1 H, d, J = 6.8), 3.23 (2 H, s), 3.84 (2 H, s), 4.61 (2 H, t, J = 8.8), 6.87 (1 H, d, J = 8.3), 7.07 (1 H, dd, J = 8.5, 2.3), 7.19 - 7.27 (5 H, m), 7.48 - 7.57 (2 H, m), 7.62 - 7.72 (2 H, m), 12.40 (1 H, s)

실시예 101

6-(시클로프로필메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸} 비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.0 g), 아세트산구리(II) (1.0 g), 피리딘 (1.0 mL), 트리에틸아민 (1.0 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (15 mL) 의 혼합물을 6 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (2.5 mL) 에 용해시키고, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.8 g), 탄산수소나트륨 (2.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.44 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.91 g, 74%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.10 - 0.17 (2 H, m), 0.39 (2 H, ddd,J = 8.0, 5.7, 4.1), 1.03 (1 H, s), 2.07 (3 H, s), 2.46 (1 H, s), 3.34 (1 H, s), 3.86 (2 H, s), 7.24 (4 H, q, J = 8.3), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 7.0), 7.55 (3 H, td, J = 7.4, 1.6), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 12.40 (1 H, s)

실시예 102

3-벤질-6-부틸-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

102a) 4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (150 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL) 중의 2-메톡시에탄이미드아미드 염산염 (10 g), 28% 나트륨 메톡시드 (24 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (15 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 아세트산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (11 g, 71%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.82 (3 H, t, J = 7.2), 1.19 - 1.34 (2 H, m), 1.37 - 1.51 (2 H, m), 2.47 - 2.57 (2 H, m), 3.33 (3 H, s), 3.88 (2 H, s), 4.23 (2 H, s), 7.33 (2 H, d, J = 8.2), 7.44 - 7.62 (4 H, m), 7.73 - 7.81 (1 H, m), 7.90 - 7.95 (1 H, m), 12.38 (1 H, s)

102b) 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (45 mL) 중의 4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.5 g), 벤질 브로마이드 (1.5 mL) 및 탄산세슘 (4.2 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 32%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3 H, t, J = 7.3), 1.29 - 1.44 (2 H, m), 1.53 - 1.67 (2 H, m), 2.73 - 2.82 (2 H, m), 3.54 (3 H, s), 4.06 (2 H, s), 4.57 (2 H, s), 5.45 (2 H, s), 7.21 (2 H, d, J = 8.1), 7.24 - 7.36 (5 H, m), 7.37 - 7.51 (4 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 7.75 (1 H, dd, J = 7.7, 1.3)

102c) 3-벤질-6-부틸-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.6 g), 탄산수소나트륨 (3.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (18 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (18 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.92 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.85 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.4 g, 69%) 을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83 (3 H, t, J = 7.2), 1.20 - 1.37 (2 H, m), 1.42 - 1.56 (2 H, m), 2.65 - 2.74 (2 H, m), 3.38 (3 H, s), 4.02 (2 H, s), 4.44 (2 H, s), 5.44 (2 H, s), 7.12 - 7.73 (13 H, m), 12.4 (1 H, s)

실시예 103

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

103a) 4'-{[4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g) 을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 1.0 M 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액 (1.0 M, 16 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 3 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.7 g, 86%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3 H, t, J = 7.2), 1.28 - 1.43 (2 H, m), 1.49 - 1.63 (2 H, m), 2.57 - 2.68 (2 H, m), 3.74 (1 H, s), 3.96 (2 H, s), 4.56 (2 H, s), 7.30 - 7.51 (6 H, m), 7.57 - 7.67 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J = 7.7, 0.94), 11.95 (1 H, s)

103b) 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (14 mL) 중의 4'-{[4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.4 g), 벤질 브로마이드 (0.49 mL) 및 탄산세슘 (1.3 g) 의 용액을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.86 g, 49%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3 H, t, J = 7.2), 1.31 - 1.46 (2 H, m), 1.56 - 1.70 (2 H, m), 2.62 - 2.73 (2 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.32 (1 H, t, J = 4.2), 4.48 (2 H, d, J = 3.9), 5.15 (2 H, s), 7.16 - 7.22 (2 H, m), 7.27 - 7.52 (9 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 7.75 (1 H, dd, J = 7.7, 0.94)

103c) 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.86 g) 을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.34 mL) 를 -78℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.35 g, 41%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3 H, t, J = 7.2), 1.31 - 1.46 (2 H, m), 1.53 - 1.66 (2 H, m), 2.61 - 2.69 (2 H, m), 4.04 (2 H, s), 5.13 (1 H, s), 5.29 (1 H, s), 5.42 (2 H, s), 7.17 - 7.23 (2 H, m), 7.27 - 7.52 (9 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 7.75 (1 H, dd, J = 7.7, 0.94)

103d) 3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.52 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (3.5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.35 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.17 g, 42%) 을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.94 (3 H, t, J = 7.2), 1.33 - 1.48 (2 H, m), 1.51 - 1.80 (2 H, m), 2.63 - 2.73 (2 H, m), 3.98 (2 H, s), 5.12 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 5.34 (2 H, s), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 7.23 - 7.51 (9 H, m), 7.55 - 7.63 (1 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 7.7, 1.3)

상기 수득한 3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-벤질-6-부틸-2-(플루오로메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 104

3-벤질-6-부틸-2-(히드록시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.75 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-벤질-4-부틸-2-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.20 g, 35%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 105

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

105a) 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (65 mL) 중의 프로판이미드아미드 염산염 (3.9 g), 28% 나트륨 메톡시드 (11 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (6.5 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 아세트산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (5.5 g, 83%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

105b) 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g), 벤질 브로마이드 (0.58 mL) 및 탄산세슘 (1.6 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 59%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

105c) 3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.58 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.53 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.80 g, 65%) 을 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-벤질-6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 106

6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

106a) 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g), 페닐보론산 (0.99 g), 아세트산구리(II) (1.5 g), 피리딘 (1.6 mL), 트리에틸아민 (2.8 mL), 분자체 4A (1.5 g) 및 디클로로메탄 (30 mL) 의 혼합물을 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 55%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

106b) 6-부틸-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.68 g, 60%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 107

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

107a) 4'-[(4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (100 mL) 중의 메틸 이미도카르바메이트 술페이트 (10 g), 28% 나트륨 메톡시드 (29 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (9.8 g) 용액을 70℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 아세트산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (3.9 g, 37%) 을 담황색 고체로서 수득하 였다.

107b) 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g), 벤질 브로마이드 (0.53 mL) 및 탄산세슘 (1.4 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.93 g, 50%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

107c) 3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-벤질-4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.18 g, 17%) 을 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-벤질-6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 108

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

108a) 4'-[(4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), 페닐보론산 (1.3 g), 아세트산구리(II) (2.0 g), 피리딘 (2.2 mL), 트리에틸아민 (3.7 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (54 mL) 의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.6 g, 65%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

108b) 6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.4 g), 탄산수소나트륨 (3.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (16 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메톡시-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (16 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.57 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.52 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g, 22%) 을 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 109

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

109a) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (5.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (4.4 g), 아세트산구리(II) (4.9 g), 피리딘 (5.4 mL), 트리에틸아민 (9.4 mL), 분자체 4A (10 g) 및 디클로로메탄 (200 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 82%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

109b) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (9.4 g), 탄산수소나트륨 (13.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (60 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (5.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하 였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (60 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (3.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (3.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (4.5 g, 75%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 110

6-부틸-2-에틸-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

110a) 4'-{[4-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (20 g), 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (8.7 mL) 및 탄산세슘 (21 g) 의 용액을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.8 g, 15%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

110b) 6-부틸-2-에틸-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (3.8 g) 을 메탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.92 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (40 mL)에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (5.6 g) 및 탄산수소나트륨 (8.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g, 81%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 111

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-2-에틸-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (2.9 g) 을 디클로로메탄 (60 mL) 에 용해시키고, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (2.8 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨 5수화물을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.9 g, 100%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 112

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

112a) 4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (100 mL) 중의 시클로프로판카르복시이미드아미드 염산염 (7.7 g), 28% 나트륨 메톡시드 (17 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (10 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (8.0 g, 73%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

112b) 4'-{[4-부틸-2-시클로프로필-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.49 g), 아세트산구리(II) (0.55 g), 피리딘 (0.61 mL), 트리에틸아민 (1.1 mL), 분자체 4A (1.2 g) 및 디클로로메탄 (12 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

112c) 6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-시클로프로필-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.75 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세 척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.70 g, 83%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소- 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 113

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

113a) 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (84 mL) 중의 프로판이미드아미드 염산염 (7.5 g), 28% 나트륨 메톡시드 (23 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (8.4 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (4.7 g, 53%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

113b) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.49 g), 아세트산구리(II) (0.55 g), 피리딘 (0.61 mL), 트리에틸아민 (1.1 mL), 분자체 4A (1.2 g) 및 디클로로메탄 (12 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.60 g, 79%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

113c) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.60 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.62 g, 92%) 을 무색 고체로 서 수득하였다.

실시예 114

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

114a) 4'-[(4-부틸-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (50 mL) 중의 부탄이미드아미드 염산염 (3.5 g), 28% 나트륨 메톡시드 (8.7 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (5.0 g) 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (4.5 g, 82%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

114b) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.49 g), 아세트산구리(II) (0.55 g), 피리딘 (0.61 mL), 트리에틸아민 (1.1 mL), 분자체 4A (1.2 g) 및 디클로로메탄 (12 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.59 g, 79%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

114c) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.59 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.61 g, 92%) 을 무색 고체로서 수득하 였다.

실시예 115

6-부틸-2-(시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

115a) 4'-{[4-부틸-2-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (50 mL) 중의 2-시클로프로필에탄이미드아미드 염산염 (3.9 g), 28% 나트륨 메톡시드 (8.7 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (5.0 g) 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (4.3 g, 76%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

115b) 4'-{[4-부틸-2-(시클로프로필메틸)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.49 g), 아세트산구리(II) (0.55 g), 피리딘 (0.61 mL), 트리에틸아민 (1.1 mL), 분자체 4A (1.2 g) 및 디클로로메탄 (12 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.59 g, 76%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

115c) 6-부틸-2-(시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-(시클로프로필메틸)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.59 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.54 g, 82%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 116

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

116a) 4'-{[4-부틸-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (50 mL) 중의 3-메톡시프로판이미드아미드 염산염 (4.0 g), 28% 나트 륨 메톡시드 (8.7 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (5.0 g) 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (2.5 g, 44%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

116b) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-부틸-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.5 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (2.0 g), 아세트산구리(II) (2.3 g), 피리딘 (2.5 mL), 트리에틸아민 (4.3 mL), 분자체 4A (5.0 g) 및 디클로로메탄 (50 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.3 g, 72%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

116c) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.1 g), 탄산수소나트륨 (4.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (24 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (24 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.1 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.0 g, 55%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 117

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-히드록시에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (1.0 g), 2-부탄온 (10 mL), 물 (6 mL) 및 진한 염산 (2 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.57 g, 59%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 118

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

118a) 4'-[(4-부틸-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (140 mL) 및 1,4-디옥산 (70 mL) 중의 2-메틸프로판이미드아미드 염산염 (10 g), 28% 나트륨 메톡시드 (25 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (14 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하 에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (9.7 g, 62%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

118b) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.85 g), 아세트산구리(II) (0.94 g), 피리딘 (1.1 mL), 트리에틸아민 (1.8 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (12 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 79%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

118c) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.8 g), 탄산수소나트륨 (2.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.63 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.58 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세 척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.88 g, 60%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 119

6-부틸-2-시클로프로필-3-(4-에톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

119a) 4'-{[4-부틸-2-시클로프로필-1-(4-에톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-에톡시페닐)보론산 (0.87 g), 아세트산구리(II) (0.95 g), 피리딘 (1.1 mL), 트리에틸아민 (1.8 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (20 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 84%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

119b) 6-부틸-2-시클로프로필-3-(4-에톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.8 g), 탄산수소나트륨 (2.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-시클로프로필-1-(4-에톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.75 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.63 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.59 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (1.3 g, 97%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 120

6-부틸-2-시클로프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

120a) 4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (0.64 g), 아세트산구리(II) (0.95 g), 피리딘 (1.1 mL), 트리에틸아민 (1.8 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (20 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.80 g, 59%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

120b) 6-부틸-2-시클로프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.1 g), 탄산수소나트륨 (1.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-시클로프로필-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.80 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물 을 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.62 g, 78%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 121

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

121a) 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (350 mL) 중의 프로판이미드아미드 염산염 (20 g), 28% 나트륨 메톡시드 (56 mL) 및 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트 (34 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (27 g, 82%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

121b) 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (2.8 g), 아세트산구리(II) (3.1 g), 피리딘 (3.1 mL), 트리에틸아민 (3.4 mL), 분자체 4A (6.0 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

121c) 3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (5.8 g), 탄산수소나트륨 (8.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.0 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아 세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 48%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 122

2-에틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

122a) 4'-{[2-에틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (3.0 g), 아세트산구리(II) (3.1 g), 피리딘 (3.1 mL), 트리에틸아민 (3.4 mL), 분자체 4A (6.0 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.1 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

122b) 2-에틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (5.8 g), 탄산수소나트륨 (8.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.0 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.3 g, 49%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 123

2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

123a) 4'-{[2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), 4-메톡시페닐보론산 (2.5 g), 아세트산구리(II) (3.1 g), 피리딘 (3.1 mL), 트리에틸아민 (3.4 mL), 분자체 4A (6.0 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

123b) 2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (5.8 g), 탄산수소나트륨 (8.5 g) 및 디메틸 술 폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.0 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 51%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 124

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

124a) 4'-[(2-에틸-6-옥소-1-페닐-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), 페닐보론산 (2.1 g), 아세트산구리(II) (3.1 g), 피리딘 (3.1 mL), 트리에틸아민 (3.4 mL), 분자체 4A (6.0 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.6 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

124b) 2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (5.8 g), 탄산수소나트륨 (8.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(2-에틸-6-옥소-1-페닐-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.0 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.7 g, 40%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 125

2-에틸-3-(4-에톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

125a) 4'-{[2-에틸-1-(4-에톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), 4-에톡시페닐보론산 (2.8 g), 아세트산구리(II) (3.1 g), 피리딘 (3.1 mL), 트리에틸아민 (3.4 mL), 분자체 4A (6.0 g) 및 디클로로메탄 (60 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

125b) 2-에틸-3-(4-에톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (5.8 g), 탄산수소나트륨 (8.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-에톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.0 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.1 g, 46%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 126

6-부틸-2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

126a) 4'-{[4-부틸-2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), 4-메톡시페닐보론산 (1.6 g), 아세트산구리(II) (2.0 g), 피리딘 (2.2 mL), 트리에틸아민 (3.8 mL), 분자체 4A (4.0 g) 및 디클로로메탄 (40 mL) 의 혼합물을 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.6 g, 100%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

126b) 6-부틸-2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.8 g), 탄산수소나트륨 (5.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (26 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (26 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건 조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.0 g, 70%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 127

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

127a) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.52 g), 아세트산구리(II) (0.49 g), 피리딘 (0.55 mL), 트리에틸아민 (0.94 mL), 분자체 4A (1.0 g) 및 디클로로메탄 (5 mL) 의 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물 (0.54 g, 80%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

127b) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.75 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g, 66%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 128

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.75 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 티오카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물 (0.71 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.086 g, 32%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥 소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 129

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디 아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 티오카르보닐디이미다졸 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물 (1.2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.30 g, 27%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 130

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 티오카르보닐디이미다졸 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물 (1.2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.31 g, 28%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 131

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (0.30 g), 아세트산구리(II) (0.27 g), 피리딘 (0.59 mL), 트리에틸아민 (1.0 mL), 분자체 4A (1.0 g) 및 디클로로메탄 (5 mL) 의 혼합물을 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 수득된 조잡하게 정제된 생성물을 히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.66 g, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘 -4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 132

6-부틸-3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (0.30 g), 아세트산구리(II) (0.27 g), 피리딘 (0.59 mL), 트리에틸아민 (1.0 mL), 분자체 4A (1.0 g) 및 디클로로메탄 (5 mL) 의 혼합물을 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 수득된 조잡하게 정제된 생성물을 히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.64 g, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 133

6-프로필-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

133a) 4'-({1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 탄산칼륨 (0.48 g) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.25 mL) 의 용액을, 100℃ 에서 하룻 밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

133b) 6-프로필-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (11 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰 다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (11 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.56 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 88%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 134

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

134a) 4'-{[1-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4- 프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g), (2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (0.82 g), 아세트산구리(II) (0.73 g), 피리딘 (0.81 mL), 트리에틸아민 (1.4 mL), 분자체 4A (1.5 g) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.73 g, 70%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

134b) 3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g), 탄산수소나트륨 (1.4 g) 및 디메틸 술 폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.73 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.42 g, 52%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 135

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

135a) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.77 g), 아세트산구리(II) (0.73 g), 피리딘 (0.81 mL), 트리에틸아민 (1.4 mL), 분자체 4A (1.5 g) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.71 g, 70%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

135b) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g), 탄산수소나트륨 (1.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.71 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합 물 (0.55 g, 70%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 136

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

136a) 4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (1.2 g), 아세트산구리(II) (1.1 g), 피리딘 (1.2 mL), 트리에틸아민 (2.1 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화 합물 (1.4 g, 100%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

136b) 3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.1 g), 탄산수소나트륨 (3.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.73 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.67 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.59 g, 38%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 나트륨염

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 칼륨염

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 0.5 칼슘염

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 염산염

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 브롬화수소산염

실시예 137

N-(2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4-일)펜탄-1-술폰아미드

N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4'-[(4-클로로-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g), 펜탄-1-술폰아미드 (0.61 g) 및 탄산칼륨 (0.55 g) 의 용액을, 150℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 138

N-(2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드

N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4'-[(4-클로로-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g), 벤젠술폰아미드 (0.63 g) 및 탄산칼륨 (0.55 g) 의 용액을, 150℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.87 g, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 139

3-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로- 1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

139a) 4'-({1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[1-(4-아세틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g) 을 테트라히드로푸란 (12 mL) 에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 6.4 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨하하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.45 g, 35%) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

139b) 3-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.65 g), 탄산수소나트륨 (0.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.15 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.27 g, 54%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 140

3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

140a) 4'-{[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 4-플루오로페닐보론산 (0.82 g), 아세트산구리(II) (1.1 g), 피리딘 (1.2 mL), 트리에틸아민 (2.0 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.47 g, 37%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

140b) 3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.74 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.47 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.49 g, 91%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 141

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

141a) 3'-플루오로-4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (1.1 g), 아세트산구리(II) (1.1 g), 피리딘 (1.2 mL), 트리에틸아민 (2.0 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.56 g, 42%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

141b) 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.85 g), 탄산수소나트륨 (1.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황 산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.51 g, 70%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산 염

실시예 142

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

142a) (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)보론산

테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 6-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘 (18 g) 용액에 부틸리튬 (53 mL, 1.6 M 헥산 용액) 을 -78℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (21 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 3 hr 동안 교반하였다. 1 M 염산 (150 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (13 g, 82%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

142b) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (21 g), (2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)보론산 (12 g), 아세트산구리(II) (11 g), 피리딘 (24 mL), 트리에틸아민 (42 mL), 분자체 4A (40 g) 및 디클로로메탄 (200 mL) 의 혼합물을 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (15 g, 51%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

142c) 3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.70 g), 탄산수소나트륨 (1.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.42 g, 74%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디 히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 143

3-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

143a) (2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산

N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중의 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (21 g), 피나콜 디보란 (25 g), 아세트산팔라듐 (0.92 g) 및 아세트산칼륨 (2.4 g) 의 용액을, 90℃ 에서 2 hr 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (80 mL) 에 용해시키고, 0.5 M 염산 (40 mL) 및 과요오드산나트륨 (7.0 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (15 g, 84%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

143b) 4'-{[1-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카 르보니트릴 (10 g), (2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (6.6 g), 아세트산구리(II) (5.5 g), 피리딘 (12 mL), 트리에틸아민 (21 mL), 분자체 4A (20 g) 및 디클로로메탄 (100 mL) 의 혼합물을 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (7.0 g, 45%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

143c) 4'-{[1-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[1-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (7.0 g) 을 메탄올 (35 mL) 및 테트라히드로푸란 (35 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.61 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (7.0 g, 100%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

143d) 4'-{[1-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g) 용액에 수소화나트륨 (0.080 g) 및 요오도메탄 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여, 표제 화합물 (0.41 g, 77%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

143e) 3-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.53 g), 탄산수소나트륨 (0.77 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.35 g, 77%) 을 고체로서 수득하였다.

실시예 144

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

144a) 4'-[(1-{2,2-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-3,4-디히드로-2H- 크로멘-6-일}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (30 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (3.1 g) 및 2,6-루티딘 (2.1 mL) 용액에 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.2 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.1 g, 100%) 을 고체로서 수득하였다.

144b) 3-{2,2-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-3,4-디히드로-2H-크로멘 -6-일}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (4.2 g), 탄산수소나트륨 (6.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (40 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-{2,2-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (4.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.5 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.4 g, 100%) 을 고체로서 수득하였다.

144c) 3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 3-{2,2-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (4.0 g) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 8.2 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.0 g, 95%) 을 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 145

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (4 mL) 중의 3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.40 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.44 g) 용액을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.34 g, 86%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

상기 수득한 3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 146

N-{2,2-디메틸-6-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일}아세트아미드

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (1.0 g) 을 아세토니트릴 (10 mL) 에 용해시키고, 진한 염산 (1.0 mL) 을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.82 g, 76%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 147

3-(4-아미노-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

N-{2,2-디메틸-6-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일}아세트아미드 (0.30 g) 를 6 M 염산 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을을 90℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 90%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 148

6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

148a) 4'-{[4-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.31 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.050 g) 을 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네 슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.50 g, 89%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

148b) 6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.71 g), 탄산수소나트륨 (1.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라 히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g, 79%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 149

2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

149a) 4'-{[2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (0.50 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.31 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.050 g) 을 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.56 g, 99%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

149b) 2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.79 g), 탄산수소나트륨 (1.2 g) 및 디메틸 술 폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.49 g, 78%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 150

2-에톡시-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

150a) 4'-{[2-에톡시-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-2-에톡시-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.32 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.050 g) 을 2 M 탄산세슘 수용액 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.53 g, 94%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

150b) 2-에톡시-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.77 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에톡시-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.39 g, 66%) 을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 151

6-부틸-3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

151a) 4'-({4-부틸-1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), 탄산칼륨 (1.28 g), 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이소옥사졸 (0.45 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.43 g, 33%) 을 무색 점성 물질로서 수득하였다.

151b) 6-부틸-3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.57 g), 탄산수소나트륨 (0.78 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.20 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무 수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.26 g, 55%).

실시예 152

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

152a) 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.24 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 3-(클로로메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (0.68 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로서 수득하였다(0.79 g, 45%).

152b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.79 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.61 g, 69%).

상기 수득한 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 153

6-부틸-3-(2-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

153a) 4'-{[4-부틸-1-(2-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.23 g), 탄산칼륨 (0.96 g), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.66 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.93 g, 59%).

153b) 6-부틸-3-(2-플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.23 g), 탄산수소나트륨 (1.75 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2-플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.50 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.82 g, 78%).

실시예 154

3-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

154a) 4'-({1-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.25 g), 탄산칼륨 (0.96 g), 4-벤질-2-(클로로메틸)모르폴린 (0.87 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로서 수득하였다(0.62 g, 34%).

154b) 3-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.23 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.62 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미 다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.11 g, 15%).

실시예 155

6-부틸-2-메틸-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

155a) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 4-[4-(클로로메틸)벤조일]모르폴린 (0.87 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.16 g, 61%).

155b) 6-부틸-2-메틸-3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.33 g), 탄산수소나트륨 (1.83 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.16 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.46 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.01 g, 78%).

실시예 156

3-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

156a) 4'-{[1-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 1-(클로로메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (0.62 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 33%).

156b) 3-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.73 g), 탄산수소나트륨 (1.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(1H-1,2,3-벤조 트리아졸-1-일메틸)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.55 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.23 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.35 g, 56%).

실시예 157

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{[5-(3-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

157a) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-{[5-(3-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.23 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 3-(클로로메틸)-5-(3-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸 (0.75 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.79 g, 44%).

157b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{[5-(3-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.89 g), 탄산수소나트륨 (1.27 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-{[5-(3-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.79 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.22 g, 25%).

실시예 158

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(퀴놀린-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

158a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(클로로메틸)퀴놀린염산염 (0.73 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 26%).

158b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(퀴놀린-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.51 g), 탄산수소나트륨 (0.75 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.20 g, 38%).

실시예 159

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1,3-티아졸-4-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

159a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 염산염 (0.58 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.01 g, 66%).

159b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(1,3-티아졸-4-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.32 g), 탄산수소나트륨 (1.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.01 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.36 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.34 g, 30%).

실시예 160

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

160a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.61 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로서 수득하였다(0.71 g, 46%).

160b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.92 g), 탄산수소나트륨 (1.31 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.71 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디 이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.26 g, 33%).

상기 수득한 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 161

6-부틸-3-(2,5-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

161a) 4'-{[4-부틸-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 (1.06 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.88 g, 54%).

161b) 6-부틸-3-(2,5-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.08 g), 탄산수소나트륨 (1.53 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.88 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그 네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.67 g, 68%).

실시예 162

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

162a) 4'-{[4-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산세슘 (1.73 g), 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.71 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.86 g, 34%).

162b) 6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (3.82 g) 및 메탄올 (100 mL) 을 얼음-냉각하고, 수소화붕소나트륨 (0.92 g) 을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 증가시키고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 히드록실암모늄 클로라이드 (1.08 g), 탄산수소나 트륨 (1.53 g) 및 디메틸 술폭시드 (50 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 잔류물 (4.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 에 용해시키고, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (1.78 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 및 티오황산나트륨 5수화물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.80 g, 18%).

실시예 163

6-부틸-2-메틸-3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

163a) 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸 염산염 (0.63 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.94 g, 55%).

163b) 6-부틸-2-메틸-3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.19 g), 탄산수소나트륨 (1.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.94 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.47 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.43 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하 고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.93 g, 87%).

실시예 164

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

164a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (0.56 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류 물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로서 수득하였다(0.94 g, 55%).

164b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.82 g), 탄산수소나트륨 (1.16 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.61 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다 졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.61 g, 89%).

실시예 165

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

165a) 4'-{[4-부틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르 보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (0.56 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 55%).

165b) 6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.49 g), 탄산수소나트륨 (0.70 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.40 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.34 g, 75%).

상기 수득한 6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 166

6-부틸-3-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

166a) 4'-{[4-부틸-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (0.70 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.82 g, 50%).

166b) 6-부틸-3-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.00 g), 탄산수소나트륨 (1.43 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.82 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.38 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.85 g, 93%).

실시예 167

6-부틸-3-(2,3-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

167a) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (0.70 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.76 g, 46%).

167b) 6-부틸-3-(2,3-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.93 g), 탄산수소나트륨 (1.33 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.72 g, 84%).

실시예 168

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

168a) 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,6-디 히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 4-(클로로메틸)-2-페닐-1,3-티아졸 (0.71 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.20 g, 66%).

168b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.34 g), 탄산수소나트륨 (1.90 g) 및 디메틸 술폭시드 (18 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐 -2-카르보니트릴 (1.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.42 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.38 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.80 g, 60%).

실시예 169

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

169a) 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-[4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘 (0.72 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.80 g, 44%).

169b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.89 g), 탄산수소나트륨 (1.26 g) 및 디메틸 술폭시드 (18 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-[(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.80 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.44 g, 49%).

실시예 170

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

170a) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메탄올 (1.02 g), 트리부틸포스핀 (2.1 mL), 1,1'-[(E)-디아젠-1,2-디일디카르보닐]디피페리딘 (1.72 g) 및 테트라히드로푸란 (60 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로서 수득하였다(0.86 g, 52%).

170b) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.04 g), 탄산수소나트륨 (1.49 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.86 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.05 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.07 g, 7%).

실시예 171

6-부틸-3-[3-(1-히드록시에틸)벤질]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

171a) 4'-{[1-(3-아세틸벤질)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.22 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 1-[3-(브로모메틸)페닐]에타논 (0.73 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 물질로 서 수득하였다(1.02 g, 61%).

171b) 6-부틸-3-[3-(1-히드록시에틸)벤질]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[1-(3-아세틸벤질)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g) 및 메탄올 (30 mL) 을 얼음-냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.24 g) 을 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 증가시키고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 히드록실암모늄 클로라이드 (1.17 g), 탄산수소나트륨 (1.66 g) 및 디메틸 술폭시드 (18 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 상기 수득한 잔류물 (0.97 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.60 g, 53%).

실시예 172

6-에틸-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

172a) 4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메틸 3-옥소펜타노에이트 (5.73 g) 및 테트라히드로푸란 (120 mL) 의 혼합물을 0℃ 로 얼음-냉각하고, 60% 수소화나트륨 (1.32 g) 을 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 원위치에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (5.99 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 증가시키고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 아세트아미딘 염산염 (4.16 g) 및 메탄올 (36 mL) 의 얼음-냉각된 혼합물에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (17.8 mL) 을 적가하고, 전술한 잔류물, 1,4-디옥산 (24 mL) 및 메탄올 (36 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 용액을 0.1 M 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 미정제 결정을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(4.66 g, 64%).

172b) 4'-{[4-에틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.98 g), 분자체 4A (0.49 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.08 g, 78%).

172c) 6-에틸-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.38 g), 탄산수소나트륨 (1.97 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.08 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.60 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.82 g, 67%).

실시예 173

6-에틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

173a) 4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g), 페닐보론산 (0.73 g), 분자체 4A (0.49 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.42 g, 34%).

173b) 6-에틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.61 g), 탄산수소나트륨 (0.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.42 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.16 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실 온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.30 g, 62%).

실시예 174

6-시클로프로필-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

174a) 4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (5.99 g) 및 테트라히드로푸란 (120 mL) 의 혼합물을 0℃ 로 얼음-냉각하고, 60% 수소화나트륨 (1.32 g) 을 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 원위치에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 4'-(브 로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (5.99 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 증가시키고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 아세트아미딘 염산염 (4.16 g) 및 메탄올 (36 mL) 의 얼음-냉각된 혼합물에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (17.8 mL) 을 적가하고, 전술한 잔류물, 1,4-디옥산 (24 mL) 및 메탄올 (36 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 용액을 0.1 M 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 미정제 결정을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 무색 고체로서 수득하였다(3.10 g, 41%).

174b) 4'-{[4-시클로프로필-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.73 g), 분자체 4A (0.51 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.81 g, 57%).

174c) 6-시클로프로필-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5- {[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.02 g), 탄산수소나트륨 (1.19 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-시클로프로필-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.81 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.32 g, 35%).

실시예 175

6-시클로프로필-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

175a) 4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), 페닐보론산 (0.73 g), 분자체 4A (0.51 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.44 g, 35%).

175b) 6-시클로프로필-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.62 g), 탄산수소나트륨 (0.89 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.29 g, 57%).

실시예 176

6-에틸-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

176a) 4'-{[4-에틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-에틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (1.08 g), 분자체 4A (0.49 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.68 g, 49%).

176b) 6-에틸-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.86 g), 탄산수소나트륨 (1.23 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.68 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.62 g, 81%).

실시예 177

6-시클로프로필-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

177a) 4'-{[4-시클로프로필-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-시클로프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (1.08 g), 분자체 4A (0.51 g), 트리에틸아민 (2.1 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (1.09 g) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 27%).

177b) 6-시클로프로필-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.48 g), 탄산수소나트륨 (0.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-시클로프로필-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.39 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.13 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 mL) 을 첨 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.28 g, 64%).

실시예 178

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

178a) 4'-[(6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

포름아미딘 염산염 (3.73 g) 및 메탄올 (25 mL) 의 얼음-냉각된 혼합물에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (13.7 mL) 을 적가하고, 메틸 2-[(2'-시아노비페 닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트 (5.90 g), 1,4-디옥산 (18 mL) 및 메탄올 (25 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 용액을 0.1 M 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 미정제 결정을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 무색 고체로서 수득하였다(3.40 g, 61%).

178b) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.78 g), 분자체 4A (1.98 g), 트리에틸아민 (1.7 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (0.65 g) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.76 g, 54%).

178c) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.95 g), 탄산수소나트륨 (1.35 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보 닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.46 g, 53%).

상기 수득한 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 179

3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

179a) 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.65 g), 분자체 4A (1.98 g), 트리에틸아민 (1.7 mL), 피리딘 (1.0 mL), 아세트산구리(II) (0.65 g) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.62 g, 44%).

179b) 3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.79 g), 탄산수소나트륨 (1.12 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.62 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그 네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.58 g, 83%).

실시예 180

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

180a) 4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물에 60% 수소화나트륨 (0.60 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 (2-브로모에틸)벤젠 (2.22 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.72 g, 55%).

180b) 3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.38 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.72 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.45 g, 55%).

실시예 181

3-{4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

181a) 4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물에 60% 수소화나트륨 (0.60 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모부탄 (1.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.61 g, 53%).

181b) 3-{4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.93 g), 탄산수소나트륨 (1.33 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.61 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.09 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.14 g, 20%).

실시예 182

3-{4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

182a) 4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.80 g), 페닐보론산 (1.98 g), 분자체 4A (0.90 g), 트리에틸아민 (3.8 mL), 피리딘 (1.8 mL), 아세트산구리(II) (1.97 g) 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과해냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.26 g, 57%).

182b) 3-{4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.20 g), 탄산수소나트륨 (4.55 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.26 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.58 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.54 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.85 g, 34%).

실시예 183

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

183a) 4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.13 g), 탄산칼륨 (0.94 g), 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.90 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 38%).

183b) 3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.76 g), 탄산수소나트륨 (1.08 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.55 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.33 g, 53%).

실시예 184

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

184a) 4'-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.04 g), 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (1.53 g), 탄산칼륨 (1.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.67 g, 26%).

184b) 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.67 g), 수소화붕소나트륨 (0.17 g) 및 메탄올의 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 히드록실암모늄 클로라이드 (0.76 g), 탄산수소나트륨 (1.08 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 상기 농축액을 첨가하고, 당해 혼합물을 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.51 g, 67%).

실시예 185

3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.28 g), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.34 g) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 및 티오황산나트륨 5수화물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.15 g, 53%).

실시예 186

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

186a) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.02 g), 트리에틸아민 (1.95 mL), 피리딘 (1.13 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.02 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.28 g, 23%).

186b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.36 g), 탄산수소나트륨 (0.55 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.28 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.104 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 41%).

실시예 187

6-부틸-2-메틸-3-(4-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

187a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 4-메틸페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.98 g, 78%).

187b) 6-부틸-2-메틸-3-(4-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.98 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.77 g, 70%).

실시예 188

6-부틸-2-메틸-3-(3-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

188a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-메틸페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.29 g, 99%).

188b) 6-부틸-2-메틸-3-(3-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.29 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.52 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.48 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용 매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.88 g, 60%).

실시예 189

6-부틸-3-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

189a) 4'-{[4-부틸-1-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-이소프로필페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.04 g, 78%).

189b) 6-부틸-3-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-이소프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.04 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.66 g, 57%).

실시예 190

6-부틸-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

190a) 4'-{[4-부틸-1-(3-클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-클로로페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합 물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.96 g, 73%).

190b) 6-부틸-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.65 g, 60%).

실시예 191

6-부틸-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

191a) 4'-{[4-부틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-메톡시페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.43 g, 33%).

191b) 6-부틸-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.52 g), 탄산수소나트륨 (0.77 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.23 g, 47%).

실시예 192

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

192a) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.20 g, 90%).

192b) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.56 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.74 g, 55%).

실시예 193

6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

193a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2-메틸페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과 액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.12 g, 10%).

193b) 6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.30 g), 탄산수소나트륨 (0.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.086 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.079 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에 서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.11 g, 42%).

실시예 194

6-부틸-3-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

194a) 4'-{[4-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3,5-디클로로페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼 합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.49 g, 35%).

194b) 6-부틸-3-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.018 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.016 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.029 g, 5%).

실시예 195

6-부틸-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

195a) 4'-{[4-부틸-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 4-클로로페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.68 g, 52%).

195b) 6-부틸-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.81 g), 탄산수소나트륨 (1.23 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.68 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8- 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.42 g, 55%).

실시예 196

6-부틸-2-메틸-3-(2-나프틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

196a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-나프틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2-나프틸보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.13 g, 83%).

196b) 6-부틸-2-메틸-3-(2-나프틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.30 g), 탄산수소나트륨 (1.97 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-나프틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.13 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드 로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.46 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.89 g, 70%).

실시예 197

6-부틸-3-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

197a) 4'-{[4-부틸-1-(3-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (5.0 g), (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)보론산 (9.0 g), 트리에틸아민 (10.0 mL), 피리딘 (5.0 mL) 및 분자체 4A (10.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (5.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.7 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.71 g, 21%).

197b) 4'-({4-부틸-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[4-부틸-1-(3-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 (2-브 로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.95 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.45 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.13 g, 83%).

197c) 6-부틸-3-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.03 g), 탄산수소나트륨 (1.55 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘- 5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.13 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.95 g, 77%).

197d) 6-부틸-3-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디 히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 6-부틸-3-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.95 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.56 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.55 g, 70%).

실시예 198

2-{[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비 페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}벤조산

메틸 2-{[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}벤조에이트 (0.28 g), 2 N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 1 M 염산으로 pH 4 로 조절하고, 수득한 결정화된 생성물을 여과하여 수집하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.22 g, 80%).

실시예 199

6-부틸-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

199a) 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (5.0 g), (3-아세틸페닐)보론산 (5.0 g), 트리에틸아민 (10.0 mL), 피리딘 (5.0 mL) 및 분자체 4A (10.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (5.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.20 g, 33%).

199b) 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (20 mL) 중의 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.20 g) 의 용액에 나트륨 테트라히드로보론 (0.18 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.86 g, 84%).

199c) 4'-({4-부틸-1-[3-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.86 g), 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g) 의 용액에 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (0.88 g) 을 첨가하고, 당해 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.98 g, 86%).

199d) 6-부틸-3-[3-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.86 g), 탄산수소나트륨 (2.81 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[3-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.98 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.82 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.77 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.70 g, 78%).

199e) 6-부틸-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 6-부틸-3-[3-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (1.70 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.88 g, 63%).

실시예 200

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

200a) 4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.7 g), 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 1.75 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (0.35 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.6 g, 88%).

200b) 3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.07 g), 탄산수소나트륨 (1.61 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비 페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.2 g, 29%).

실시예 201

3-(3-아세틸페닐)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (3 mL) 중의 6-부틸-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.36 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 71%).

실시예 202

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

202a) 4'-{[4-부틸-1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3,4-디메틸페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.27 g, 98%).

202b) 6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.50 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.27 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.6 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.01 g, 71%).

상기 수득한 6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 203

6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

203a) 메틸 2-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트

테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 메틸 3-옥소헵타노에이트 (10.9 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (2.07 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 4'-(브로모메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (10.0 g) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 암 모늄 클로라이드 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(13.0 g, 100%).

203b) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (50 mL) 중의 아세트아미딘 염산염 (6.7 g) 의 현탁액에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 20.5 mL) 및 그 후 메틸 2-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (13.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (9.15 g, 69%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

203c) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.28 g, 100%).

203d) 6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.50 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.28 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.6 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.84 g, 62%).

실시예 204

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

204a) 메틸 2-[(2'-시아노-3,5-디플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트

테트라히드로푸란 (75 mL) 중의 메틸 3-옥소헵타노에이트 (6.82 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (1.29 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 4'-(브로모메틸)-3',5'-디플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (6.65 g) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(7.93 g, 100%).

204b) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3',5'-디플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (30 mL) 중의 아세트아미딘 염산염 (3.9 g) 의 현탁액에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 12 mL) 및 그 후 메틸 2-[(2'-시아노-3,5-디플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (7.93 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (5.11 g, 63%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

204c) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3',5'-디플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3',5'-디플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.21 g, 100%).

204d) 6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.50 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3',5'-디플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.6 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 47%).

상기 수득한 6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형 성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-5-{[3,5-디플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 205

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(3-티에닐)피리미딘-4(3H)-온

205a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(3-티에닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-티에닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.53 g, 43%).

205b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(3-티에닐)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.67 g), 탄산수소나트륨 (1.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(3-티에닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.33 g, 55%).

실시예 206

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

206a) 4'-{[4-부틸-1-(3-푸릴)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메 틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-푸릴보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.13 g, 11%).

206b) 6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.31 g), 탄산수소나트륨 (0.50 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-푸 릴)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.13 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.073 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.067 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.067 g, 46%).

상기 수득한 6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸- 3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(3-푸릴)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 207

6-부틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

207a) 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반 응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.11 g, 85%).

207b) 6-부틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.5 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.11 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테 트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.58 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.53 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.85 g, 68%).

실시예 208

6-부틸-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

208a) 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-메톡시-3-메틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.31 g, 98%).

208b) 6-부틸-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.5 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.31 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하 고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.67 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.61 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.96 g, 65%).

실시예 209

6-부틸-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

209a) 4'-{[4-부틸-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피 리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3,4-디메톡시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.28 g, 92%).

209b) 6-부틸-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.5 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.28 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.63 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.58 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.84 g, 59%).

실시예 210

6-부틸-3-(3-에틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

210a) 4'-{[1-(3-브로모페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘- 5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-브로모페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.00 g, 70%).

210b) 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(3-비닐페닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-브로모페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 비닐트리부틸주석 (0.86 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 염화리튬 (0.25 g) 의 현탁액을 90℃ 에서 3 hr 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 상기 혼합 물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 20% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.45 g, 50%).

210c) 6-부틸-3-(3-에틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

에탄올 (4 mL) 중의 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(3-비닐페닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.25 g) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (50% 습윤상태(wet), 0.015 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 8 hr 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 40℃ 에서 30 분간 교반된 히드록실암모늄 클로라이드 (0.57 g), 탄산수소나트륨 (0.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.096 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 48%).

실시예 211

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(3-비닐페닐)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.44 g), 탄산수소나트륨 (0.71 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-(3-비닐페닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.19 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.06 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.056 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.088 g, 40%).

실시예 212

6-부틸-3-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

212a) 4'-({4-부틸-1-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 4'-{[4-부틸-1-(3-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.69 g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.43 mL) 의 용액에 탄산세슘 (0.99 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.69 g, 90%).

212b) 6-부틸-3-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.95 g), 탄산수소나트륨 (1.40 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.69 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.34 g, 44%).

실시예 213

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

213a) 4'-[(2-메틸-6-옥소-1-페닐-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.00 g), 트리에틸아민 (1.95 mL), 피리딘 (1.13 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.02 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과 액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.83 g, 68%).

213b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (2.00 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(2-메틸-6-옥소-1-페닐-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.83 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비 시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.44 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.57 g, 41%).

실시예 214

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

214a) 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.40 g, 100%).

214b) 6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.85 g), 탄산수소나트륨 (2.68 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.40 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세 테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.56 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.52 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.89 g, 60%).

실시예 215

6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-(3-메틸페닐)피리미딘-4(3H)-온

215a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5- 일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-메틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.35 g, 100%).

215b) 6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-(3-메틸페닐)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.85 g), 탄산수소나트륨 (2.68 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카 르보니트릴 (1.35 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.56 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.52 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.94 g, 68%).

실시예 216

6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

216a) 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), (3-아세틸페닐)보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.99 g, 76%).

216b) 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (1.17 g) 의 용액에 나트륨 테트라히드로보론 (0.11 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.97 g, 82%).

216c) 6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.36 g), 탄산수소나트륨 (1.97 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.97 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이 트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.89 g, 60%).

실시예 217

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

217a) 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6- 디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 를 -78℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 12 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.54 g, 52%).

217b) 6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.6 g), 탄산수소나트륨 (0.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({4-부틸-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.33 g, 54%).

상기 수득한 6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히 드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 218

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-펜틸-3-페닐피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-펜틸-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 페닐보론산 (1.00 g), 트리에틸 아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.87 g), 탄산수소나트륨 (2.71 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.57 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.52 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.67 g, 49%).

실시예 219

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-피리딘-3-일피리미딘-4(3H)-온

219a) 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-피리딘-3-일-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 피리딘-3-일보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.45 g, 37%).

219b) 6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-피리딘-3-일피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.70 g), 탄산수소나트륨 (1.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1-피리딘-3-일-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.17 g, 34%).

실시예 220

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

220a) 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (5.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (5.0 g), 트리에틸아민 (10.0 mL), 피리딘 (5.0 mL) 및 분자체 4A (10.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (5.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(5.41 g, 82%).

220b) 3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (7.80 g), 탄산수소나트륨 (11.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (55 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (5.41 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (55 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.74 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.57 mL) 을 첨 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(2.94 g, 48%).

실시예 221

6-부틸-3-(3-시클로프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

221a) 4'-{[4-부틸-1-(3-시클로프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

톨루엔-물 (95:5, 10 mL) 중의 4'-{[1-(3-브로모페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 시클로프로필보론산 (0.34 g), 아세트산팔라듐 (0.04 g), 트리시클로헥실포스핀 (0.11 g) 및 인산 칼륨 (1.45 g) 의 현탁액을 100℃ 에서 12 hr 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.95 g, 100%).

221b) 6-부틸-3-(3-시클로프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.10 g), 탄산수소나트륨 (1.64 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-시클로프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.95 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하 고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.44 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 47%).

실시예 222

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

222a) 4'-{[4-부틸-1-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-에톡시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.25 g, 93%).

222b) 6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.82 g), 탄산수소나트륨 (2.64 g) 및 디메틸 술폭시드 (13 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.25 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (13 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.03 g, 73%).

상기 수득한 6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 223

6-부틸-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

223a) 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-플루오로페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내 고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.16 g, 92%).

223b) 6-부틸-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.79 g), 탄산수소나트륨 (2.60 g) 및 디메틸 술폭시드 (13 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.16 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (13 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.87 g, 66%).

실시예 224

3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

224a) 4'-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁 액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.99 g, 74%).

224b) 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.45 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하 고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.46 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.86 g, 77%).

실시예 225

N-{3-[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]페닐}아세트아미드

225a) N-{3-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페닐}아세트아미드

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피 리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), [3-(아세틸아미노)페닐]보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.38 g, 28%).

225b) N-{3-[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]페닐}아세트아미드

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.78 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, N-{3-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페닐}아세트아미드 (0.38 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.20 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.26 g, 62%).

실시예 226

6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

226a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소 -1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (1.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.42 g, 100%).

226b) 6-부틸-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.95 g), 탄산수소나트륨 (2.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.42 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (14 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.68 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.63 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.11 g, 73%).

실시예 227

6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-4(3H)-온

227a) 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.63 g, 93%).

227b) 6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.86 g), 탄산수소나트륨 (1.25 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.63 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (14 mL)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리 카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.42 g, 59%).

실시예 228

6-부틸-3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)보론산 (2.87 g), 트리에틸아민 (6.0 mL), 피리딘 (3.0 mL) 및 분자체 4A (6.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (3.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물의 에탄올 (8 mL) 중의 용액에 나트륨 테트라히드로보론 (0.083 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.83 g), 탄산수소나트륨 (1.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.12 g, 18%).

실시예 229

6-부틸-2-메틸-3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (2 mL) 중의 6-부틸-3-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.055 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.085 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.027 g, 49%).

실시예 230

6-부틸-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

230a) 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (4-메톡시페닐)보론산 (3.0 g), 트리에틸아민 (6.0 mL), 피리딘 (3.0 mL) 및 분자체 4A (6.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (3.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(3.03 g, 78%).

230b) 6-부틸-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.50 g), 탄산수소나트륨 (2.18 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.46 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.88 g, 78%).

실시예 231

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 조잡하게 정제된 생성물을, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.95 g), 탄산수소나트륨 (2.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.59 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.54 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.24 g, 83%).

실시예 232

6-부틸-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 거칠게 정제하였다. 조잡하게 정제된 생성물을, 사전에 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.95 g), 탄산수소나트륨 (2.82 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.59 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.54 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.16 g, 75%).

실시예 233

6-부틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

233a) 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (3.0 g), 트리에틸아민 (6.0 mL), 피리딘 (3.0 mL) 및 분자체 4A (6.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (3.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.62 g, 65%).

233b) 6-부틸-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.46 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.44 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.78 g, 69%).

실시예 234

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

234a) 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.43 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.68 g, 60%).

234b) 6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.1 g), 탄산수소나트륨 (1.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.68 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰 다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.46 g, 61%).

상기 수득한 6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 235

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

235a) 4'-{[2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.5 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.68 g, 49%).

235b) 2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.20 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-1-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.37 g, 48%).

상기 수득한 2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여, 하기 염들을 수득한다.

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히 드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 236

메틸 5-[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트

236a) 메틸 5-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), [7-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]보론산 (1.64 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.24 g, 8%).

236b) 메틸 5-[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트

히드록실암모늄 클로라이드 (0.31 g), 탄산수소나트륨 (0.44 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 메틸 5-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 (0.24 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 (2.6 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.055 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.051 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.081 g, 31%).

실시예 237

6-부틸-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

237a) 4'-{[4-부틸-1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)보론산 (3.07 g), 트리에틸아민 (6.0 mL), 피리딘 (3.0 mL) 및 분자체 4A (6.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (3.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(3.7 g, 73%).

237b) 6-부틸-3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.50 g), 탄산수소나트륨 (3.70 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.36 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.02 g, 42%).

237c) 6-부틸-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 6-부틸-3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (1.02 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.60 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 59%).

실시예 238

6-부틸-2-메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (3 mL) 중의 6-부틸-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.35 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 82%).

실시예 239

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

239a) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (4.0 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (4.0 g), 트리에틸아민 (8.0 mL), 피리딘 (4.0 mL) 및 분자체 4A (8.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (4.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(4.28 g, 75%).

239b) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (6.1 g), 탄산수소나트륨 (8.80 g) 및 디메틸 술폭시드 (50 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.28 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 23 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.7 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.57 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(3.64 g, 76%).

상기 수득한 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5- 디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 240

6-부틸-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

240a) 4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2-메톡시에탄이미드아미드 염산염 (2.1 g) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 4.8 g), 및 그 후 메탄올 (25 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 에틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (3.0 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 50% 아세트산 수용액으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 수득한 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(2.4 g, 75%).

240b) 6-부틸-2-(메톡시메틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.89 g), 탄산수소나트륨 (3.04 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-2-(메톡시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.70 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.37 g, 47%).

실시예 241

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

241a) 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.26 g, 84%).

241b) 3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.5 g), 탄산수소나트륨 (5.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.26 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.97 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.90 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.61 g, 63%).

실시예 242

3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

242a) 4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), (4-메톡시페닐)보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.15 g, 82%).

242b) 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.5 g), 탄산수소나트륨 (5.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.15 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.97 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.90 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.46 g, 60%).

실시예 243

3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

243a) 4'-{[1-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), (4-에톡시페닐)보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (2.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.47 g, 91%).

243b) 3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.5 g), 탄산수소나트륨 (5.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.47 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.97 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.90 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(2.18 g, 70%).

실시예 244

3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

244a) 4'-{[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.24 g, 91%).

244b) 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.74 g), 탄산수소나트륨 (2.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.04 g, 74%).

실시예 245

3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

245a) 4'-{[1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.15 g, 80%).

245b) 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.7 g), 탄산수소나트륨 (2.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.15 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디 이미다졸 (0.52 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.83 g, 64%).

실시예 246

3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

246a) 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (11.8 g) 의 용액 에 삼브롬화붕소 (1.0 M 메틸렌 클로라이드 용액, 50 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(12.22 g, 100%).

246b) 4'-({1-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.70 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.93 g, 83%).

246c) 3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키 고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.84 g, 81%).

실시예 247

3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소 -4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.92 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.78 g, 60%).

실시예 248

3-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

248a) 4'-({1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.70 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.91 g, 78%).

248b) 3-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.91 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.69 g, 68%).

실시예 249

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

249a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-1-(4-프로폭시페닐)-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 1-요오도프로판 (1.1 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하 고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.91 g, 83%).

249b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.32 g), 탄산수소나트륨 (1.92 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-1-(4-프로폭시페닐)-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.91 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.73 g, 71%).

상기 수득한 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-프로폭시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 250

3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

250a) 4'-{[1-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소프로폭시-3-메틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.34 g, 94%).

250b) 3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.9 g), 탄산수소나트륨 (2.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.34 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.55 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.09 g, 73%).

실시예 251

3-(4-이소부틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

251a) 4'-{[1-(4-이소부틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소부틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.34 g, 97%).

251b) 3-(4-이소부틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.9 g), 탄산수소나트륨 (2.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소부틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.34 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.55 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.60 g, 40%).

실시예 252

3-(4-이소부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

252a) 4'-{[1-(4-이소부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소부톡시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.30 g, 91%).

252b) 3-(4-이소부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.9 g), 탄산수소나트륨 (2.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트 릴 (1.30 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.55 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.07 g, 40%).

실시예 253

3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

253a) 4'-{[1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소프로필페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.21 g, 90%).

253b) 3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.82 g), 탄산수소나트륨 (2.64 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.90 g, 66%).

실시예 254

3-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

254a) 4'-{[1-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-tert-부틸페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.12 g, 81%).

254b) 3-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.8 g), 탄산수소나트륨 (2.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.12 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.91 g, 72%).

실시예 255

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

255a) 4'-({1-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 브로모시클로부탄 (1.1 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.02 g, 91%).

255b) 3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.45 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.02 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.73 g, 64%).

상기 수득한 3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 256

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

256a) 4'-({1-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 3-브로모펜탄 (1.40 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.98 g, 84%).

256b) 3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.45 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.98 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.77 g, 71%).

상기 수득한 3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 257

2-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

257a) 4'-({2-메틸-1-[4-(메틸티오)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), [4-(메틸티오)페닐]보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.24 g, 17%).

257b) 2-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.35 g), 탄산수소나트륨 (0.51 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-메틸-1-[4-(메틸티오)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.091 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.17 g, 64%).

실시예 258

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

258a) 4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.12 g, 76%).

258b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.54 g), 탄산수소나트륨 (2.23 g) 및 디메틸 술폭시드 (11 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.12 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.43 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.40 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.04 g, 83%).

실시예 259

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-페녹시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

259a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-페녹시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.37 g, 92%).

259b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-페녹시페닐)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.86 g), 탄산수소나트륨 (2.70 g) 및 디메틸 술폭시드 (13 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-1-(4-페녹시페닐)-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.37 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.52 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.48 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.15 g, 75%).

실시예 260

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

260a) 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-tert-부톡시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트 로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.39 g, 97%).

260b) 3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.97 g), 탄산수소나트륨 (2.86 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.39 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (14 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.55 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.21 g, 78%).

실시예 261

3-(3-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

261a) 4'-{[1-(3-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-이소프로폭시페닐)보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁 액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.24 g, 89%).

261b) 3-(3-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.81 g), 탄산수소나트륨 (2.62 g) 및 디메틸 술폭시드 (13 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(3-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (13 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.47 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.96 g, 68%).

실시예 262

3-[4-(이소프로필티오)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

262a) 4'-({1-[4-(이소프로필티오)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), [4-(이소프로필티오)페닐]보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.20 g, 84%).

262b) 3-[4-(이소프로필티오)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.70 g), 탄산수소나트륨 (2.46 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(이소프로 필티오)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.44 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.90 g, 67%).

실시예 263

3-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세토니트릴 (3 mL) 중의 3-[4-(이소프로필티오)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.28 g) 의 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.26 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 71%).

실시예 264

N,N-디메틸-4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아 졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]벤즈아미드

264a) 4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]-N,N-디메틸벤즈아미드

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), {4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (3.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.92 g, 64%).

264b) N,N-디메틸-4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]벤즈아미드

히드록실암모늄 클로라이드 (1.30 g), 탄산수소나트륨 (1.88 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.92 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.44 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.37 g, 36%).

실시예 265

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

265a) 4'-({1-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 브로모시클로프로판 (1.8 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.097 g, 9%).

265b) 3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.014 g), 탄산수소나트륨 (0.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (1 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.097 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.040 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.040 mL) 을 첨가하 고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.046 g, 43%).

상기 수득한 3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 266

3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

266a) 메틸 2-(4-{5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}페녹시)-2-메틸프로파노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.25 g) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.97 g, 79%).

266b) 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 2-(4-{5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.97 g) 의 용액에 리튬 테트라히드로보론 (0.048 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.49 g, 53%).

266c) 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.68 g), 탄산수소나트륨 (0.98 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 26%).

실시예 267

3-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

267a) 4'-{[1-(4-아세틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (3.0 g), (4-아세틸페닐)보론산 (3.0 g), 트리에틸아민 (6.0 mL), 피리딘 (3.0 mL) 및 분자체 4A (6.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (3.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여 과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.34 g, 58%).

267b) 4'-({1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-아세틸페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 의 용액에 나트륨 테트라히드로보론 (0.11 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.02 g, 100%).

267c) 3-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.30 g), 탄산수소나트륨 (4.80 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (2.22 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.77 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.85 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.57 g, 23%).

실시예 268

3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (2.00 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.87 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.39 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.36 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.48 g, 49%).

실시예 269

3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

269a) 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4'-{[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸- 6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (6.40 g) 의 용액에 삼브롬화붕소 (1.0 M 메틸렌 클로라이드 용액, 27 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(6.27 g, 100%).

269b) 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (2.00 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.91 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.39 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.36 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.66 g, 64%).

실시예 270

메틸 2-메틸-2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사 디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로파노에이트

히드록실암모늄 클로라이드 (0.67 g), 탄산수소나트륨 (1.00 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (0.87 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.20 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 41%).

실시예 271

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

271a) 4'-{[1-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 2-브로모부탄 (0.66 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 48 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.85 g, 76%).

271b) 3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.21 g), 탄산수소나트륨 (1.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.34 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.47 g, 49%).

상기 수득한 3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(4-sec-부톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 272

3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

272a) 4'-({1-[4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.64 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 48 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.95 g, 85%).

272b) 3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.31 g), 탄산수소나트륨 (1.90 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.95 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.74 g, 70%).

실시예 273

3-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

273a) 메틸 2-(4-{5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}페녹시)프로파노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트 (2.50 g) 의 용액에 탄산세슘 (3.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(2.12 g, 89%).

273b) 4'-({1-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 메틸 2-(4-{5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일}페녹시]프로파노에이트 (1.60 g) 의 용액에 리튬 테트라히드로보론 (80 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 40 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.34 g, 88%).

273c) 3-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.36 g), 탄산수소나트륨 (2.18 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.64 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.20 g, 27%).

실시예 274

3-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

274a) 4'-({1-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.69 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.065 g) 및 그 후 메틸 요오다이 드를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.52 g, 74%).

274b) 3-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.83 g), 탄산수소나트륨 (1.26 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이 트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.27 g, 41%).

실시예 275

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

275a) 4-브로모-2-플루오로-1-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤젠

아세톤 (420 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로페놀 (26.8 g) 및 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (13.7 mL) 의 용액에 탄산칼륨 (29 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(29.9 g, 87%).

275b) 5-브로모-7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란

N,N-디에틸아닐린 (30 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤젠 (29.9 g) 의 용액을 190℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (240 mL)에 용해시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(18.9 g, 63%).

275c) (7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산

테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (18.9 g) 의 용액에 부틸리튬 (53 mL, 1.60 M 헥산 용액) 을 아르곤 대기 하에서 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (21 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 12 hr 동안 교반하였다. 1 M 염산 (150 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(6.54 g, 40%).

275d) 4'-{[1-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (1.22 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.0 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.20 g, 81%).

275e) 3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.95 g), 탄산수소나트륨 (2.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.19 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.95 g, 71%).

상기 수득한 3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 276

3-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 1,3-디플루오로프로판-2-올 (0.66 mL), 트리페닐포스핀 (1.2 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.90 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.21 g), 탄산수소나트륨 (1.38 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.32 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.68 g, 72%).

실시예 277

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g), 1-플루오로프로판-2-올 (0.23 g), 트리페닐포스핀 (0.78 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.59 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.24 g), 탄산수소나트륨 (1.88 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.47 g, 57%).

상기 수득한 3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 278

3-[4-(1-시클로프로필에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g), 1-시클로프로필에탄올 (0.26 g), 트리페닐포스핀 (0.79 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.59 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.24 g), 탄산수소나트륨 (1.88 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포 화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.21 g, 25%).

실시예 279

3-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

279a) 4'-{[1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히 드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 에틸 요오다이드 (0.53 mL) 의 용액에 탄산세슘 (1.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.96 g, 91%).

279b) 3-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (2.00 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.42 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.39 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.76 g, 70%).

실시예 280

3-[4-(시클로프로필옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

280a) 4'-({1-[4-(시클로프로필옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 브로모시클로프로판 (1.8 mL) 의 용액에 탄산세슘 (3.60 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 150℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.15 g, 14%).

280b) 3-[4-(시클로프로필옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.32 g), 탄산수소나트륨 (0.52 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로프로필옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.15 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.075 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.070 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.077 g, 45%).

실시예 281

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.56 g), 탄산수소나트륨 (2.35 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자 비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.46 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.37 g, 31%).

실시예 282

6-부틸-3-(시클로프로필메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

282a) 4'-{[4-부틸-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.75 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (1.36 mL) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.17 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.55 g, 63%).

282b) 6-부틸-3-(시클로프로필메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.74 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.55 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무 수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.089 g, 14%).

실시예 283

6-부틸-3-이소프로필-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

283a) 4'-[(4-부틸-1-이소프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.00 g) 및 2-요오도프로판 (2.8 mL) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.34 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.23 g, 10%).

283b) 6-부틸-3-이소프로필-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.32 g), 탄산수소나트륨 (0.48 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-1-이소프로필-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.23 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼 합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.092 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.085 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.14 g, 53%).

실시예 284

6-부틸-2,3-디메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

284a) 4'-[(4-부틸-1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드 로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g) 및 요오도메탄 (0.87 mL) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.17 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.95 g, 91%).

284b) 6-부틸-2,3-디메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (13 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-부틸-1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.95 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.64 g, 59%).

실시예 285

6-부틸-2-(2-페닐에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

285a) 4'-{[4-부틸-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헵타노에이트 (0.70 g) 및 3-페닐프로판이미드아미드 (0.63 g) 의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (1.7 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.71 g, 79%).

285b) 6-부틸-2-(2-페닐에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.88 g), 탄산수소나트륨 (1.34 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.71 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.30 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.43 g, 53%).

실시예 286

2-부틸-5-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

286a) 에틸 2-아세틸-5,5-디메틸-4-옥소헥사노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 나트륨 4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-2-올 레이트 (1.50 g) 의 용액에 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.51 g, 53%).

286b) 2-부틸-5-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-아세틸-5,5-디메틸-4-옥소헥사노에이트 (1.04 g) 및 펜탄이미드아미드 (0.89 g) 의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (3.7 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.34 g, 36%).

286c) 4'-{[2-부틸-5-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중의 2-부틸-5-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.48 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g) 의 용액에 탄산칼륨 (0.75 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.33 g, 40%).

286d) 4'-{[2-부틸-5-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (4 mL) 중의 4'-{[2-부틸-5-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.33 g) 의 용액에 나트륨 테트라히드로보론 (0.053 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.20 g, 62%).

286e) 2-부틸-5-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.24 g), 탄산수소나트륨 (0.36 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.20 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.057 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.052 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.082 g, 37%).

실시예 287

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐- 4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

287a) 5-벤질-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (50 mL) 중의 에틸 2-벤질-3-옥소부타노에이트 (2.13 mL) 및 부탄이미드아미드 염산염 (2.05 g) 의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (5.8 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.61 g, 66%).

287b) 4'-[(5-벤질-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 5-벤질-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)- 온 (0.80 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.08 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.17 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.61 g, 35%).

287c) 5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.20 g), 탄산수소나트륨 (1.80 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(5-벤질-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.93 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.36 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.59 g, 56%).

상기 수득한 5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 288

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

288a) 6-메틸-5-페닐-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 에틸 3-옥소-2-페닐부타노에이트 (2.28 g) 및 부탄이미드아미드 염산염 (2.04 g) 의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (5.0 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.26 g, 10%).

288b) 4'-[(4-메틸-6-옥소-5-페닐-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 6-메틸-5-페닐-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.26 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.37 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.06 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.30 g, 62%).

288c) 6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페닐-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.39 g), 탄산수소나트륨 (0.59 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-메틸-6-옥소-5-페닐-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.30 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.14 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로로서 수득하였다(0.19 g, 55%).

실시예 289

에틸 [4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세테이트

히드록실암모늄 클로라이드 (1.20 g), 탄산수소나트륨 (1.90 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 에틸 [4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]아세테이트 (0.50 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.29 g, 51%).

실시예 290

[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세트산

에틸 [4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세테이트 (0.25 g), 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1 M 염산 (1.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.22 g, 92%).

실시예 291

6-부틸-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세트산 (0.12 g), 모르폴린 (0.033 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.035 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.05 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.080 g, 59%).

실시예 292

N-(tert-부틸)-2-[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세트아미드

[4-부틸-2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-1(6H)-일]아세트산 (0.10 g), tert-부틸아민 (0.02 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.03 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.044 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.074 g, 66%).

실시예 293

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

293a) 4'-({1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 4'-({1-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.70 g) 의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.07 g) 및 그 후 메틸 요오다이드 (0.18 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.53 g, 74%).

293b) 3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.88 g), 탄산수소나트륨 (1.32 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 41%).

상기 수득한 3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

3-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소 산염

실시예 294

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 수소화나트륨 (0.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 1-요오도부탄 (0.64 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 40℃ 에서 30 분간 혼합된 히드록실암모늄 클로라이드 (1.27 g), 탄산수소나트륨 (2.05 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시 키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 42%).

상기 수득한 3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온을 통상의 염 형성 방법에 적용하여 하기 염들을 수득한다.

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 0.5 칼슘염

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비 페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

3,6-디부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 브롬화수소산염

실시예 295

6-부틸-3-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

295a) 4'-{[4-부틸-1-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

시클로헥산카르브알데히드 (1.6 g), 디요오도메탄 (1.39 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 의 혼합물에 메틸리튬 (2.1 M 디에틸 에테르 용액, 13.9 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 오일을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 에 용해시키고, 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(1.75 g, 65%).

295b) 6-부틸-3-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (3.80 g), 탄산수소나트륨 (6.08 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.75 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카 르보닐디이미다졸 (0.7 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.6 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.51 g, 26%).

실시예 296

6-부틸-3-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.35 g) 및 메틸렌 클 로라이드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.22 g, 74%).

실시예 297

6-부틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

297a) 4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 2,2-디메틸옥시란 (2.5 mL), 탄산세슘 (1.83 g) 및 N,N-디메틸아 세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.92 g, 76%).

297b) 6-부틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.23 g), 탄산수소나트륨 (3.60 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-부틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.92 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발 시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.42 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.25 g, 24%).

실시예 298

3-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

298a) 2-브로모-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘

6-브로모니코틴알데히드 (10 g) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (2.44 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세 척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시키고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (8.92 g), 트리에틸아민 (8.25 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.33 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(11 g, 64%).

298b) [5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]메탄올

2-브로모-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘 (11 g) 및 테트라히드로푸란 (450 mL) 의 혼합물에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 25.3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (3.17 mL) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1.95 g) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반 하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(7.53 g, 64%).

298c) 4'-[(1-{[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.48 g), 트리부틸포스핀 (0.95 g), [5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]메탄올 (0.48 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합 물을 무색 고체로서 수득하였다(0.54 g, 49%).

298d) 3-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.56 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-{[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아 세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.7 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M 염산으로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.27 g, 56%).

실시예 299

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에톡시-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

299a) 디에틸 [(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]말로네이트

수소화나트륨 (2.86 g) 및 테트라히드로푸란 (250 mL) 의 혼합물에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 디에틸 말로네이트 (16.7 mL) 용액 및 그 후 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (15 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 5% 황산수소칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(18.3 g, 95%).

299b) 4'-[(4-히드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (30 mL) 중의 아세트아미딘 염산염 (2.68 g) 의 용액에 나트륨 에톡시드 (20% 에탄올 용액, 14.5 g) 및 그 후 에탄올 (30 mL) - 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 디에틸 [(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]말로네이트의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 50% 아세트산 수용액으로 pH 5 로 조정하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(1.8 g, 40%).

299c) 4'-[(4-에톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-히드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 탄산세슘 (3.01 g), 디에틸 술페이트 (0.41 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.17 g, 16%).

299d) 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-[(4-에톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.17 g), 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산 (0.16 g), 트리에틸아민 (0.17 mL), 피리딘 (0.34 mL) 및 분자체 4A (0.34 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.17 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 92%).

299e) 3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에톡시-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.47 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에톡시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.088 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.074 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.083 g, 35%).

실시예 300

5-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

300a) 에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-옥소부티레이트

테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (1.6 g) 및 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (2.36 g) 의 용액을 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(1.56 g, 79%).

300b) 5-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-옥소부티레이트 (1.56 g) 및 프로필아미딘 염산염 (1.5 g) 의 용액에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 3.53 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고 1 M 염산으로 약하게 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.55 g, 22%).

300c) 5-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.55 g) 및 3-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (1.03 g) 의 용액에 탄산세슘 (0.44 g)을 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (10 mL) 에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약하게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.11 g, 20%).

실시예 301

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카 르보니트릴 (0.6 g), 수소화나트륨 (0.11 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 이를 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.83 g), 탄산수소나트륨 (1.25 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.029 g, 3%).

실시예 302

3-(4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

302a) 4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(3-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.7 g), 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 1.75 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.22 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(0.58 g, 92%).

302b) 3-(4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.12 g), 탄산수소나트륨 (1.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(0.42 g, 63%).

실시예 303

2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.10 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.022 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.09 g, 84%).

실시예 304

2-부틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (5 mL) 중의 2-부틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.41 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.098 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.42 g, 95%).

실시예 305

2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (5 mL) 중의 2-부틸-5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.38 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.086 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 62%).

실시예 306

6-부틸-3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.25 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에 4 M 염산-에틸 아세테이트 (0.14 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.18 g, 68%).

실시예 307

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피라진-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 염산염

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피라진-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온 (0.4 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에 4 M 염산-에틸 아세테이트 (0.22 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.37 g, 86%).

실시예 308

2-메틸-3-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 염산염

2-메틸-3-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.38 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물에 4 M 염산-에틸 아세테이트 (0.19 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 결정화 생성물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.33 g, 83%).

실시예 309

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (2.9 g) 을 에탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.68 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일간 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(2.4 g, 76%).

실시예 310

6-부틸-2-시클로프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-2-시클로프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온 (0.52 g) 을 에탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(0.46 g, 83%).

실시예 311

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.2 g) 을 에탄올 (21 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.50 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(2.1 g, 92%).

실시예 312

2-에틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-에틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.3 g) 을 에탄올 (22 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(2.3 g, 94%).

실시예 313

2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-에틸-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.2 g) 을 에탄올 (22 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.53 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 아세톤 및 헥산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(2.3 g, 95%).

실시예 314

3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.4 g) 을 에탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.51 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(0.35 g, 81%).

실시예 315

에탄올 (4 mL) 중의 6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)- 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.42 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.093 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.42 g, 94%).

실시예 316

에탄올 (15 mL) 중의 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.8 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.65 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(2.9 g, 95%).

실시예 317

6-부틸-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(2Z)-2-(이소프로폭시이미노)-3,3-디메틸부틸]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.15 g), 2-(아미노옥시)프로판 염산염 (0.63 g) 및 피리딘 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.036 g, 22%).

실시예 318

3-[4-(시클로부틸옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

318a) 4'-({1-[4-(시클로부틸옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 브로모시클로부탄 (0.90 g) 의 용액에 탄산세슘 (1.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.96 g, 86%).

318b) 3-[4-(시클로부틸옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.58 g), 탄산수소나트륨 (2.39 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로부틸옥시)-3-플루오로페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.56 g, 52%).

실시예 319

3-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

319a) 4'-({1-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 브로모시클로펜탄 (1.00 g) 의 용액에 탄산세슘 (1.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(1.05 g, 91%).

319b) 3-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.70 g), 탄산수소나트륨 (2.62 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다 졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.78 g, 66%).

실시예 320

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 테트라히드로푸란-3-올 (0.37 mL) 및 트리페닐포스핀 (1.21 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 0.91 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.90 g), 탄산수소나트륨 (2.90 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.69 g, 53%).

실시예 321

에탄올 (3 mL) 중의 3-[4-(2-플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.35 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.079 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.38 g, 100%).

실시예 322

3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

322a) 4'-{[1-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (3-클로로-4-이소프로폭시페닐)보론산 (1.00 g), 트리에틸아민 (2.00 mL), 피리딘 (1.00 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(1.00 g, 67%).

322b) 3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.63 g), 탄산수소나트륨 (2.46 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.39 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였 다(0.63 g, 57%).

실시예 323

2-메틸-3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

323a) 4'-{[2-메틸-1-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2-메틸프로프-1-엔-1-일)보론산 (1.00 g), 트리에틸아민 (2.00 mL), 피리딘 (1.00 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.080 g, 7%).

323b) 2-메틸-3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.21 g), 탄산수소나트륨 (0.34 g) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-1-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.080 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.050 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.050 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.029 g, 32%).

실시예 324

2-메틸-3-{4-[(1-메틸부트-3-인-1-일)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 펜트-4-인-2-올 (0.43 mL) 및 트리페닐포스핀 (1.21 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 0.91 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.81 g), 탄산수소나트륨 (1.31 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.15 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.077 g, 6%).

실시예 325

3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

325a) 4'-{[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (6-이소프로폭시피리딘-3-일)보론산 (1.00 g), 트리에틸아민 (2.00 mL), 피리딘 (1.00 mL) 및 분자체 4A (2.0 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.00 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 점성 물질로서 수득하였다(0.98 g, 70%).

325b) 3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.70 g), 탄산수소나트륨 (2.57 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.98 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.40 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였 다(0.81 g, 73%).

실시예 326

2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판아미드

326a) 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판아미드

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g) 및 2-브로모프로판아미드 (0.70 g) 의 용액에 탄산세슘 (1.50 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(1.03 g, 88%).

326b) 2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판아미드

히드록실암모늄 클로라이드 (1.41 g), 탄산수소나트륨 (2.05 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판아미드 (1.03 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.39 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.36 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물 을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.63 g, 55%).

실시예 327

2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판니트릴

아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판아미드 (0.57 g) 및 트리에틸아민 (0.42 mL) 의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반 응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 64%).

실시예 328

3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (3 mL) 중의 3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.54 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수 득하였다(0.54 g, 93%).

실시예 329

2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판니트릴 칼륨염

에탄올 (3 mL) 중의 2-{4-[2-메틸-6-옥소-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}프로판니트릴 (0.54 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.54 g, 93%).

실시예 330

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.44 mL) 및 트리페닐포스핀 (1.21 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 0.91 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.90 g), 탄산수소나트륨 (2.90 g) 및 디메 틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.81 g, 61%).

실시예 331

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (3 mL) 중의 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 (0.58 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.61 g, 99%).

실시예 332

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필 피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.30 g) 및 트리페닐포스핀 (0.60 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.21 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.96 g), 탄산수소나트륨 (1.45 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.43 g, 62%).

실시예 333

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.063 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.28 g, 86%).

실시예 334

3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

334a) 3-{4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (3.00 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (3.20 g) 및 트리페닐포스핀 (3.60 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 7.3 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발 시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (3.00 g), 탄산수소나트륨 (5.80 g) 및 디메틸 술폭시드 (16 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.59 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.54 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.74 g, 88%).

334b) 3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 3-{4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (1.74 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.7 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.99 g, 68%).

실시예 335

2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.49 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.52 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.38 g, 79%).

실시예 336

3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.063 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.29 g, 93%).

실시예 337

2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.063 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.31 g, 98%).

실시예 338

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.29 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.16 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.15 g), 탄산수소나트륨 (1.85 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.52 g, 76%).

실시예 339

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (3 mL) 중의 3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.060 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.27 g, 85%).

실시예 340

3-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (1 mL) 중의 3-[4-(2-히드록시-1-메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.10 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.023 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.11 g, 100%).

실시예 341

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

341a) 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.00 g) 의 용액에 탄산세슘 (0.72 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 냉각 되도록 방치한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.58 g, 96%).

341b) 3'-플루오로-4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (11 mL) 중의 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (1.00 g) 의 용액에 리튬 테트라히드로보레이트 (0.056 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔 류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.41 g, 73%).

341c) 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.81 g), 탄산수소나트륨 (1.29 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상 기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.15 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.14 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.28 g, 61%).

실시예 342

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디 아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.043 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.21 g, 98%).

실시예 343

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.23 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.25 g) 및 트리페닐포스핀 (1.42 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.9 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (2.26 g), 탄산수소나트륨 (3.42 g) 및 디메틸 술폭시드 (14 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (14 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.57 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.54 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.7 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.71 g, 43%).

실시예 344

3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.06 g) 및 트리페닐포스핀 (1.21 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.4 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시 키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.90 g), 탄산수소나트륨 (2.90 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.49 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 3.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.69 g, 50%).

실시예 345

3-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

345a) 4'-{[1-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 및 시클로헥센 옥시드 (1.20 mL) 의 용액에 탄산세슘 (2.25 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.93 g, 76%).

345b) 3-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.46 g), 탄산수소나트륨 (2.21 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.94 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.34 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7- 엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.077 g, 45%).

실시예 346

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.40 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.42 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물 을 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.35 g, 88%).

실시예 347

2-메틸-3-{4-[(3-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.40 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.33 g, 84%).

실시예 348

2-메틸-3-{4-[(2-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 3-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.32 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.27 g, 90%).

실시예 349

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.041 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.19 g, 86%).

실시예 350

3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.041 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.19 g, 86%).

실시예 351

3-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-(4-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.042 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.18 g, 83%).

실시예 352

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.041 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.18 g, 86%).

실시예 353

2-메틸-3-{4-[(2-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (1.5 mL) 중의 2-메틸-3-{4-[(2-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.042 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.19 g, 88%).

실시예 354

3-{4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 1-메틸시클로헥산-1,4-디올 (0.60 g) 및 트리페닐포스핀 (1.21 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.42 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.73 g), 탄산수소나트륨 (1.20 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포 화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.10 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.25 g, 17%).

실시예 355

3-{4-[(4-히드록시-3-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.00 g), 4-히드록시-2-메틸시클로헥산온 (1.18 g) 및 트리페닐포스핀 (2.42 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 4.84 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.17 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.27 g), 탄산수소나트륨 (1.85 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.36 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.91 g, 33%).

실시예 356

2-메틸-3-{4-[(3-메틸-4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시-3-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.50 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.52 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.38 g, 77%).

실시예 357

3-{4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.20 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.041 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정 질 고체로서 수득하였다(0.18 g, 83%).

실시예 358

3-{4-[(4-히드록시-3-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시-3-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.061 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.30 g, 96%).

실시예 359

2-메틸-3-{4-[(3-메틸-4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 2-메틸-3-{4-[(3-메틸-4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.062 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.31 g, 96%).

실시예 360

3-{4-[(4-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3,3-디메틸시클로헥산올 (1.13 g) 및 트리페닐포스핀 (1.15 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.30 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.60 g), 탄산수소나트륨 (2.32 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.41 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 5.8 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.65 g, 46%).

실시예 361

3-{4-[(3,3-디메틸-4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.33 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.34 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다(0.20 g, 61%).

실시예 362

2-에틸-3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

362a) 4'-{[2-에틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.5 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.51 g, 77%).

362b) 2-에틸-3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.51 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 63%).

실시예 363

2-에틸-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

363a) 4'-{[2-에틸-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산 (0.55 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.43 g, 61%).

363b) 2-에틸-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.23 g, 48%).

실시예 364

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

364a) 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리 미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-tert-부톡시페닐보론산 (0.54 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.47 g, 66%).

364b) 3-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.47 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.28 g, 54%).

실시예 365

2-에틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

365a) 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (20 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 3-아세틸페닐보론산 (1.0 g), 트리에틸아민 (2.0 mL), 피리딘 (1.1 mL) 및 분자체 4A (2 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 47%).

365b) 4'-({2-에틸-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[1-(3-아세틸페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.63 g) 의 용액에 메틸리튬 (1.2 mL, 2.2 M 디에틸 에테르 용액) 을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.54 g, 83%).

365c) 2-에틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.20 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 65%).

실시예 366

3-(4-tert-부톡시페닐)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

366a) 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-tert-부톡시페닐보론산 (0.54 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.54 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.51 g, 72%).

366b) 3-(4-tert-부톡시페닐)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-4-부틸-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.51 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반 응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.27 g, 48%).

실시예 367

3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

367a) 4'-({1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.4 g) 의 용액에 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.26 g) 및 탄산세슘 (0.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 87%).

367b) 3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐- 2-카르보니트릴 (0.46 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.33 g, 73%).

실시예 368

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

368a) 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.56 g, 82%).

368b) 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.13 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무 색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 33%).

실시예 369

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

369a) 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-tert-부톡시페닐보론산 (0.54 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.53 g, 75%).

369b) 3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데스-7-엔 (0.095 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.16 g, 26%).

실시예 370

K-염

3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(4H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.15 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.032 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.15 g, 91%).

실시예 371

K-염

3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(4H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.15 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.035 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.15 g, 90%).

실시예 372

K-염

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(4H)-온 칼륨염

에탄올 (2 mL) 중의 3-(4-tert-부톡시페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.12 g) 의 용액에 8 M 수산화칼륨 용액 (0.026 mL) 을 첨가하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.10 g, 81%).

실시예 373

2-에틸-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

373a) 4'-{[2-에틸-1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 6-이소프로폭시-3-피리딜보론산 (0.51 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 56%).

373b) 2-에틸-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.92 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.39 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.30 g, 68%).

실시예 374

2-에틸-3-[4-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

374a) 4'-{[1-(4-아세틸페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (30 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g), 4-아세틸페닐보론산 (1.1 g), 트리에틸아민 (2.2 mL), 피리딘 (1.3 mL) 및 분자체 4A (2.4 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (1.2 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.78 g, 51%).

374b) 4'-({2-에틸-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 4'-{[1-(4-아세틸페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.78 g) 의 용액에 메틸리튬 (2.4 mL, 1.4 M 디에틸 에테르 용액) 을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.30 g, 37%).

374c) 4'-({2-에틸-1-[4-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4'-({2-에틸-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.30 g) 의 용액에 수소화나트륨 (0.049 g, 60%) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.076 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.10 g, 32%).

374d) 2-에틸-3-[4-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.23 g), 탄산수소나트륨 (0.33 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-1-[4-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.05 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클 로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.025 g, 22%).

실시예 375

2-에틸-3-[4-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

375a) 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.48 g) 의 용 액에 2,2-디메틸옥시란 (0.77 g) 및 탄산세슘 (0.70 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 64%).

375b) 4'-({2-에틸-1-[4-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.33 g) 의 용액에 수소화나트륨 (0.05 g, 60%) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.08 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.10 g, 29%).

375c) 2-에틸-3-[4-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.23 g), 탄산수소나트륨 (0.33 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-1-[4-(2- 메톡시-2-메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.05 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.048 g, 43%).

실시예 376

2-에틸-3-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

376a) 에틸 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트

N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g) 의 용액에 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 (0.98 g) 및 탄산세슘 (1.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 불용성 물질을 여과해 냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.6 g, 83%).

376b) 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (20 mL)-테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (0.84 g) 의 용액에 염화칼슘 (1.2 g) 을 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (1.6 g) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1 M 염산으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 71%).

376c) 4'-({2-에틸-1-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.48 g) 의 용액에 수소화나트륨 (0.07 g, 60%) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.11 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 48%).

376d) 2-에틸-3-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.52 g), 탄산수소나트륨 (0.74 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-1-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.16 g, 61%).

실시예 377

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

377a) 4'-({1-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 및 2,6-루티딘 (0.33 mL) 의 용액에 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.32 mL) 를 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.50 g, 85%).

377b) 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.93 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하 고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.18 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.1 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.33 g, 72%).

실시예 378

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.37 g), 테트라히드로-4-피란올 (0.26 g) 및 트리페닐포스핀 (0.66 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.98 g) 및 탄산수소나트륨 (1.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상 기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.20 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.17 g, 35%).

실시예 379

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4(3H)-온

379a) 4'-[(1-히드록시-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 클로로트리메틸실란 (0.36 mL) 및 헥사메틸디실라잔 (20 mL) 의 혼합물을 환류 하에 12 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. 몰리브덴 5산화물/헥사메틸포스포라미드/피리딘 복합체 (2.3 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 4나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.53 g, 50%).

379b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 4'-[(1-히드록시-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g), 테트라히드로-4-피란올 (0.35 g) 및 트리페닐포스핀 (0.91 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.29 g, 49%).

실시예 380

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 테트라히드로피라닐-4-메탄올 (0.26 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.2 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.0 g), 탄산수소나트륨 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 73%).

실시예 381

2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

381a) 4'-{[2-에틸-1-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g) 의 용액에 6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (0.56 g) 및 탄산세슘 (1.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.59 g, 50%).

381b) 2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.59 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상 기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.29 g, 44%).

실시예 382

2-에틸-3-{4-[(2-옥소시클로펜틸)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (4 mL) 중의 2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.22 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포 화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 65%).

실시예 383

3-{[(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

383a) 4'-[(1-{[(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-[(1-히드록시-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.54 g) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g) 의 용 액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.2 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.62 g, 95%).

383b) 3-{[(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(1-{[(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미 딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.62 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.32 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.29 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 35%).

실시예 384

2-에틸-3-(4-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

384a) 4'-{[2-에틸-1-(4-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 의 용액에 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (0.66 g) 및 탄산세슘 (1.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.76 g, 62%).

384b) 2-에틸-3-(4-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.46 g, 55%).

실시예 385

6-부틸-2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

385a) [2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로폭시](tert-부틸)디메틸실란

디클로로메탄 (300 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1-올 (25.4 g) 및 2,6-루티딘 (30.2 mL) 의 용액에 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (28.6 mL) 를 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(37.1 g, 100%).

385b) tert-부틸(디메틸){2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로폭시}실란

N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중의 [2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로폭시](tert-부틸)디메틸실란 (33.8 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (28.7 g), 아세트산칼륨 (27.7 g) 의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (2.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(27.3 g, 71%).

385c) {4-[2-(아세틸옥시)-1,1-디메틸에톡시]페닐}보론산

아세트산 (30 mL)-테트라히드로푸란 (10 mL)-물 (10 mL) 중의 tert-부틸(디메틸){2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로폭시}실란 (5.0 g) 의 용액을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 피리딘 (2.4 mL), 아세트산 무수물 (1.5 g) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1 M 염산 (10 mL)-테트라히드로푸란 (10 mL)-물 (10 mL) 에 용해시키고, 과요오드산나트륨 (3.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(1.6 g, 52%).

385d) 2-{4-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로필 아세테이트

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(4-부틸-2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), {4-[2-(아세틸옥시)-1,1-디메틸에톡시]페닐}보론산 (0.68 g), 트리에틸아민 (0.96 mL), 피리딘 (0.56 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.68 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.6 g, 76%).

385e) 6-부틸-2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (4 mL)-테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 2-{4-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로필 아세테이트 (0.6 g) 의 용액에 탄산칼륨 (0.29 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 2,6-루티딘 (0.3 mL) 및 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.36 mL) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (8 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g) 및 탄산수소나트륨 (1.8 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.4 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.28 g, 45%).

실시예 386

2-에틸-3-{4-[(2-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-에틸-3-(4-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 65%).

실시예 387

2-에틸-3-(4-{[4-(히드록시메틸)시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

387a) 에틸 4-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.50 g), 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (1.7 g) 및 트리페닐포스핀 (2.6 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.3 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(1.78 g, 88%).

387b) 4'-{[2-에틸-1-(4-{[4-(히드록시메틸)시클로헥실]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

에탄올 (10 mL)-테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (0.85 g) 의 용액에 염화칼슘 (1.3 g) 을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 4-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로헥산카르복실레이트 (1.7 g) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1 M 염산으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.1 g, 71%).

387c) 2-에틸-3-(4-{[4-(히드록시메틸)시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (6 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-{[4-(히드록시메틸)시클로헥실]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.4 g) 및 2,6-루티딘 (0.25 mL) 의 용액에 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.33 mL) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.85 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.6 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.26 g, 77%).

실시예 388

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메톡시-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), (2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.43 g) 및 트리페닐포스핀 (0.87 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.75 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g) 및 탄산수소나트륨 (1.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.21 g, 31%).

실시예 389

2-에틸-3-(4-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

389a) 메틸 1-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로펜탄카르복실레이트

N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 의 용액에 메틸 1-브로모시클로펜탄카르복실레이트 (1.4 g) 및 탄산세슘 (2.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.94 g, 77%).

389b) 4'-{[2-에틸-1-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-6-옥소- 4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

메탄올 (10 mL)-테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (0.39 g) 의 용액에 염화칼슘 (0.57 g) 을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 1-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로펜탄카르복실레이트 (0.94 g) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1 M 염산으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.83 g, 93%).

389c) 2-에틸-3-(4-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g) 의 용액에 수소화나트륨 (0.06 g, 60%) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후 메틸 요오다이드 (0.09 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 작은 얼음 조각들을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g) 및 탄산수소나트륨 (1.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.17 g, 36%).

실시예 390

2-에틸-3-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5- 디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.42 g) 및 2,6-루티딘 (0.27 mL) 의 용액에 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.35 mL) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.91 g) 및 탄산수소나트륨 (1.3 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.27 g, 58%).

실시예 391

2-에틸-3-{4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 1-메틸시클로헥산-1,4-디올 (0.43 g) 및 트리페닐포스핀 (0.88 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.76 g) 및 탄산수소나트륨 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.10 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 19%).

실시예 392

2-에틸-3-(4-{[트랜스-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

392a) 4'-{[1-(4-{[트랜스-4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)시클로헥실]옥시}페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), 시스-4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)시클로헥산올 (1.05 g) 및 트리페닐포스핀 (1.01 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.0 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 54%).

392b) 2-에틸-3-(4-{[트랜스-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.82 g), 탄산수소나트륨 (1.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(4-{[트랜스-4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)시클로헥실]옥시}페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.48 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.1 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 24 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.094 g, 21%).

실시예 393

2-에틸-3-(4-모르폴린-4-일페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

393a) 4'-{[2-에틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), (4-모르폴린-4-일페닐)보론산 (0.58 g), 트리에틸아민 (0.97 mL), 피리딘 (0.57 mL) 및 분자체 4A (1 g) 의 현탁액에 아세트산구리(II) (0.51 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.53 g, 73%).

393b) 2-에틸-3-(4-모르폴린-4-일페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-에틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.32 g, 54%).

실시예 394

2-에틸-3-(4-{[시스-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로헥실]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 트랜스-4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)시클로헥산올 (0.91 g) 및 트리페닐포스핀 (0.88 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g) 및 탄산수소나트륨 (1.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.1 mL, 1.0 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 24 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.16 g, 23%).

실시예 395

3-{4-[2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시]페닐}-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 1,3-디에톡시프로판-2-올 (0.49 g) 및 트리페닐포스핀 (0.88 g) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 mL, 1.9 M 톨루엔 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 상기 조잡하게 정 제한 생성물을 디메틸 술폭시드 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g) 및 탄산수소나트륨 (1.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.42 g, 60%).

실시예 396

5-{[3-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

396a) 3'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 부티릴아세테이트 (2.13 g) 의 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.40 g) 의 현탁액에 적가하였다. 30분간 교반한 후, 4'-(브로모메틸)-3'-클로로비페닐-2-카르보니트릴 (2.06 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하고, 1 M 염산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[(3-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다. 그 후, 메탄올 (50 mL) 중의 상기 수득한 에틸 2-[(3-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트, 에탄이미드아미드 염산염 (2.55 g), 28% 나트륨 메톡시드 (7.80 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.64 g, 73%) 을 수득하였다.

396b) 5-{[3-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세트산구리(II) (0.65 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 3'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g),(4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.62 g), 트리에틸아민 (0.8 mL), 피리딘 (1.6 mL) 및 분자체 4A(1.60 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.30 g), 탄산수소나트륨 (2.10 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이 트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정으로 표제 화합물 (0.57 g, 58%) 을 수득하였다.

실시예 397

5-{[3-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일] 메틸}-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세트산구리(II) (0.65 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 3'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.66 g), 트리에틸아민 (0.8 mL), 피리딘 (1.6 mL) 및 분자체 4A (1.60 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.38 g), 탄산수소나트륨 (2.22 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화 합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.68 g, 62%).

실시예 398

5-{[2-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

398a) 2'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 부티릴아세테이트 (2.40 g) 의 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.50 g) 의 현탁액에 적가하였다. 30 분간 교반한 후, 4'-(브로모메틸)-2'-클로로비페닐-2-카르보니트릴 (2.30 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하고, 1 M 염산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[(2-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다. 그 후, 메탄올 (30 mL) 중의 상기 수득한 에틸 2-[(2-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트, 에탄이미드아미드 염산염(1.35 g) 및 28% 나트륨 메톡시드 (4.09 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.95 g, 73%).

398b) 5-{[2-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세트산구리(II) (0.65 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 2'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.62 g), 트리에틸아민 (0.8 mL), 피리딘 (1.6 mL) 및 분자체 4A (1.60 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.42 g), 탄산수소나트륨 (2.30 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸(0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.31 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.75 g, 78%).

실시예 399

5-{[2-클로로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세트산구리(II) (0.65 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 2'-클로로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.66 g), 트리에틸아민 (0.8 mL), 피리딘 (1.6 mL) 및 분자체 4A (1.60 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (1.57 g), 탄산수소나트륨 (2.53 g) 및 디메틸 술폭시드 (25 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.34 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.75 g, 75%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (t, J = 7.2, 3 H), 1.47 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.64-1.82 (m, 2H), 2.19 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m, 2 H), 3.04 (s, 2H), 3.89 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=8.1, 3.9, 1H), 6.82-6.96 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 4H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 1H)

실시예 400

3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2-메톡시-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

400a) 2'-메톡시-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 에틸 부티릴아세테이트 (9.50 g) 의 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (1.80 g) 의 현탁액에 적가하였다. 30분간 교반한 후, 4'-(브로모메틸)-2'-메톡시비페닐-2-카르보니트릴 (8.79 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하고, 1 M 염산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[(2'-시아노-메톡시비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트를 수득하였다. 그 후, 메탄올 (70 mL) 중의 상기 수득한 에틸 2-[(2'-시아노-메톡시비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트, 에탄이미드아미드 염산염 (3.25 g) 및 28% 나트륨 메톡시드 (9.91 g) 의 용액을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.63 g, 52%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.5, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H)

400b) 3-(4-이소프로폭시페닐)-5-{[2-메톡시-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

아세트산구리(II) (0.98 g) 를 디클로로메탄 (30 mL) 중의 2'-메톡시-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.00 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산(1.00 g), 트리에틸아민 (1.3 mL), 피리딘 (2.5 mL) 및 분자체 4A (2.50 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 조잡하게 정제된 생성물을, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (2.05 g), 탄산수소나트륨 (3.31 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐 디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.88 g, 58%).

실시예 401

5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

401a) 2'-플루오로-4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸] 비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.51 g), 아세트산구리(0.5 g), 피리딘 (1.1 mL), 트리에틸아민 (1.9 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.94 g, 69%).

401b) 5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.12 g), 탄산수소나트륨 (1.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 2'-플루오로-4'-{[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.94 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교 반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.4 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.4 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.53 g, 50%).

실시예 402

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

402a) 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

2'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.53 g), 아세트산구리 (0.5 g), 피리딘 (1.1 mL), 트리에틸아민 (1.9 mL), 분자체 4A (2.0 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.98 g, 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (t, J=7.4, 3 H), 1.50 (d, J=11, 6 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 3.06 (d, J=2.6, 2 H), 3.95 (d, J=1.9, 2 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H)

402b) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.14 g), 탄산수소나트륨 (1.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.98 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.4 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.4 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.6 g, 55%).

실시예 403

5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (8 mL) 을 5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.44 g) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.43 g, 90%).

실시예 404

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (8 mL) 을 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.47 g) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.47 g, 95%).

실시예 405

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4(3H)-온

405a) [6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]보론산

5-브로모-2-클로로피리딘 (8.6 g), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (5.0 g), 수소화나트륨 (3.6 g) 및 디메틸포름아미드 (80 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 용해시키고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (13.6 g), 아세트산팔라듐(II) (0.05 g) 및 아세트산칼륨 (13.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시 켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (260 mL) 에 용해시키고, 과요오드산나트륨 (19 g) 및 0.5 M 염산 (130 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 2 hr 동안 및 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(2.23 g, 22%).

405b) 4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), [6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]보론산 (0.49 g), 아세트산구리 (0.53 g), 피리딘 (0.6 mL), 트리에틸아민 (1 mL), 분자체 4A (1 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.25 g, 33%).

405c) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.28 g), 탄산수소나트륨 (0.4 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.25 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸(0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.18 g, 64%).

실시예 406

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4(3H)-온

406a) 4'-({2-에틸-6-옥소-4-프로필-1-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g), [6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]보론산 (0.49 g), 아세트산구리 (0.53 g), 피리딘 (0.6 mL), 트리에틸아민 (1 mL), 분자체 4A (1 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 고체를 여과해 냈다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.2 g, 26%).

406b) 2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.23 g), 탄산수소나트륨 (0.32 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-6-옥소-4-프로필-1-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.09 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.09 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.6 g, 27%).

실시예 407

3-[6-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

407a) 4'-({1-[6-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.7 g), [6-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일]보론산 (0.61 g), 아세트산구리 (0.71 g), 피리딘 (0.8 mL), 트리에틸아민 (1.4 mL), 분자체 4A (1.4 g) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.12 g, 12%).

407b) 3-[6-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.12 g), 탄산수소나트륨 (0.19 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[6-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-3-일]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.12 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.06 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상 기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.08 g, 62%).

실시예 408

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필-3-[4-(비닐옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

408a) 3'-플루오로-4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[4-(비닐옥시)페닐]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2 g), 비닐 아세테이트 (0.82 mL), 탄 산나트륨 (0.28 g), 비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 (0.02 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 48 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(1.59 g, 75%).

408b) 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-메틸-6-프로필-3-[4-(비닐옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.72 g), 탄산수소나트륨 (1.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-({2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-[4-(비닐옥시)페닐]-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.44 g, 67%).

실시예 409

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4(3H)-온

409a) 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,6-디 히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

5-(4-브로모벤질)-2-메틸-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (0.7 g), (2-시아노페닐)보론산 (0.36 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.07 g), 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.5 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.61 g, 83%) 을 수득하였다.

409b) 2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.12 g), 탄산수소나트륨 (0.19 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-메틸-6-옥소-4-프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.12 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.06 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.08 g, 62%).

실시예 410

2-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

410a) 4'-{[2-(디브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

브롬(0.57 mL) 을 4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g), 아세트산나트륨 (0.3 g) 및 아세트산 (15 mL) 의 혼합물에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수용성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(1.63 g, 81%).

410b) 4'-{[2-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[2-(디브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M, 3.3 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.16 g, 20%).

410c) 2-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.19 g), 탄산수소나트륨 (0.27 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.16 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸(0.08 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.07 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.11 g, 60%).

실시예 411

2-(플루오로메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

411a) 4'-{[2-(플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[2-(디브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M, 3.3 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물 을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.21 g, 27%).

411b) 2-(플루오로메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.26 g), 탄산수소나트륨 (0.37 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-(플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증 발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.08 g, 36%).

실시예 412

3-{4-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 3.2 mL) 를 테트라히드로푸란 (9 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.87 g), 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.78 g) 및 트리페닐포스핀 (1.6 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(0.42 g, 35%).

실시예 413

3-{4-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐}-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 3.2 mL) 를 테트라히드로푸란 (9 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.9 g), 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.78 g) 및 트리페닐포스핀 (1.6 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.4 g), 탄산수소나트륨 (2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.48 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.45 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.51 g, 41%) 을 수득하였다.

실시예 414

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

414a) 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

삼브롬화붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 170 mL) 를 디클로로메탄 (100 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (26.2 g) 의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 18 hr 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (22.1 g, 87%) 을 수득하였다.

414b) 2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.8 mL) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를 히드록실암모늄 클로라이드 (0.87 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하 고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.56 g, 35%) 을 수득하였다.

실시예 415

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.8 mL) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조잡하게 정제하였다. 이를 히드록실암모늄 클로라이드 (0.87 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.47 g, 29%) 을 수득하였다.

실시예 416

2-에틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

2-에틸-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.4 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.42 g) 을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.32 g, 80%) 을 수득하였다.

실시예 417

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.2 mL) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5g), (2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.29 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.77 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.39 g, 57%) 을 수득하였다.

실시예 418

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.06 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.22 g, 69%) 을 수득하였다.

실시예 419

2-에틸-3-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5- 디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

419a) 에틸 1-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로부탄카르복실레이트

디메틸아세트아미드 (14 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.4 g), 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (1.5 mL) 및 탄산세슘 (3 g) 의 용액을 100℃ 에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 액체로서 표제 화합물 (0.76 g, 42%) 을 수득하였다.

419b) 4'-{[2-에틸-1-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

수소화붕소나트륨 (0.3 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 염화칼슘 (0.44 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 0℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 에틸 1-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}시클로부탄카르복실레이트 (0.76 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 액체로서 표제 화합물 (0.5 g, 73%) 을 수득하였다.

419c) 2-에틸-3-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.34 mL) 를 디클로로메탄 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]옥시}페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2,6-루티딘 (0.17 mL) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.67 g), 탄산수소나트륨 (0.97 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.23 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 1.9 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.43 g, 76%) 을 수득하였다.

실시예 420

6-부틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

420a) 에틸 2-{4-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트

디메틸아세트아미드 (23 mL) 중의 4'-{[4-부틸-1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.3 g), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.2 mL) 및 탄산세슘 (4.9 g) 의 용액을 100℃ 에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 액체로서 표제 화합물 (2.1 g, 74%) 을 수득하였다.

420b) 4'-({4-부틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

수소화붕소나트륨 (0.85 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 염화칼슘 (1.2 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액 을 0℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 에틸 2-{4-[4-부틸-5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (2.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 액체로서 표제 화합물 (1.2 g, 60%) 을 수득하였다.

420c) 6-부틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.79 mL) 를 디클로로메탄 (12 mL) 중의 4'-({4-부틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g) 및 2,6-루티딘 (0.34 mL) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.5 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 4.4 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.67 g, 52%) 을 수득하였다.

실시예 421

6-부틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-부틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.11 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.5 g, 94%) 을 수득하였다.

실시예 422

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.8 mL) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.2 g), 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.87 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하 였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (1.3 g, 71%) 을 수득하였다 .

실시예 423

2-에틸-3-{4-[(3-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.52 g) 을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.38 g, 76%) 을 수득하였다.

실시예 424

2-에틸-3-{4-[(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.2 mL) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 2-메틸테트라히드로- 2H-피란-4-올 (0.26 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.77 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드(10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.37 g, 60%) 을 수득하였다.

실시예 425

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로펜틸)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.8 mL) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로펜타놀 (0.72 g) 및 트리페닐포스핀 (0.87 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (1.5 g), 탄산수소나트륨 (2.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.54 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였 다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 4.4 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.98 g, 74%) 을 수득하였다.

실시예 426

2-에틸-3-{4-[(3-옥소시클로펜틸)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로펜틸)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.54 g) 을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.32 g, 64%) 을 수득하였다.

실시예 427

6-부틸-3-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

DMF (5 mL) 용액 중의 4'-({4-부틸-1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g), 60% 수소화나트륨 (0.08 g) 및 요오도메탄 (0.28 g) 의 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.69 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.14 g, 24%) 을 수득하였다.

실시예 428

6-부틸-2-메틸-3-{4-[(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.2 mL) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 6-부틸-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g), 2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.26 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.77 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디 아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.36 g, 53%) 을 수득하였다.

실시예 429

2-에틸-3-{4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 1.2 mL) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 1-메틸피페리딘-4-올 (0.26 g) 및 트리페닐포스핀 (0.58 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반 한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.77 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.16 g, 25%) 을 수득하였다.

실시예 430

6-부틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.8 mL) 을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 6-부틸-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (1.2 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.87 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (9 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에 서 30 분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.45 g, 33%) 을 수득하였다.

실시예 431

6-부틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 2.8 mL) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 6-부틸-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (1.2 g), 4- {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산올 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 의 용액에 적가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물, 히드록실암모늄 클로라이드 (0.87 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 2.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.37 g, 28%) 을 수득하였다.

실시예 432

6-부틸-2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

6-부틸-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.4 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.42 g) 을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.37 g, 93%) 을 수득하였다.

실시예 433

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.1 g) 을 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.021 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.05 g, 47%) 을 수득하였다.

실시예 434

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.63 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 아세톤 및 헥산을 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.32 g, 100%) 을 수득하였다.

실시예 435

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 나트륨염

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화나트륨 용액 (0.63 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 아세톤 및 헥산을 상기 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.3 g, 96%) 을 수득하였다.

실시예 436

3-{4-[(4-히드록시시클로헵틸)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 M 톨루엔 용액, 0.36 mL) 를 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.11 g), 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헵탄올 (0.29 g) 및 트리페닐포스핀 (0.18 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 조잡하게 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를, 40℃ 에서 30 분간 교반한 히드록실암모늄 클로라이드 (0.47 g), 탄산수소나트륨 (0.76 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시 켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.088 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.081 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 0.9 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.15 g, 53%).

실시예 437

2-메틸-3-{4-[(4-옥소시클로헵틸)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.11 g) 을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 3-{4-[(4-히드록시시클로헵틸)옥시]페닐}-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.10 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.051 g, 53%) 을 수득하였다.

실시예 438

3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

438a) 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 M 디에틸 에테르 용액, 2.15 mL) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (1.15 g) 의 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 6 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.75 g, 65%) 을 수득하였다.

438b) 3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.70 g), 탄산수소나트륨 (2.62 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.96 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.41 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.78 g, 66%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 439

3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

439a) 4'-({1-[4-(1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (1.26 g) 을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.01 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.79 g, 79%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

439b) 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 M 디에틸 에테르 용액, 0.78 mL) 를 -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-({1-[4-(1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.15 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.60 g, 74%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

439c) 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.70 g), 탄산수소나트륨 (2.62 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.60 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.46 g, 68%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 440

3-[4-(1,1-디메틸-2-옥소프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.28g) 을 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.26 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.19 g, 74%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 441

5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

441a) 에틸 2-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트

테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 에틸 3-옥소헥사노에이트 (5.45g) 의 용액을 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.89 g) 의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후, 혼합물에 4'-(브로모메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (5.0 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (5.18 g, 82%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

441b) 3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

나트륨 메톡시드 (메탄올 중 28% , 8.2 mL) 를 메탄올 (50 ml) 중의 아세트아미딘 염산염 (2.67 g) 의 현탁액에 적가하고, 이어서 실온에서 메탄올 (20 ml) 중의 에틸 2-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-3-옥소헥사노에이트 (5.18 g) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15 hr 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.97 g, 78%).

441c) 3'-플루오로-4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세트산구리(II) (1.0 g) 를 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 3'-플루오로-4'-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.0 g), (4-메톡시페닐)보론산 (2.0 g), 트리에틸아민 (4.0 mL), 피리딘 (2.0 mL) 및 분자체 4A (4.0 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (2.35 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

441d) 3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

트리브로모보란 (1.0 M 메틸렌 클로라이드 용액, 20 mL) 을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 3'-플루오로-4'-{[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (2.35 g) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12 hr 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 염수로 유기층을 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (2.25 g, 99%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

441e) 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트

탄산세슘 (0.72 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3'-플루오로-4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.0 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 염수로 유기층을 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.58 g, 96%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

441f) 3'-플루오로-4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 M 디에틸 에테르 용액, 1.84 mL) 를 -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 메틸 2-{4-[5-[(2'-시아노-3-플루오로비페닐-4-일)메틸]-2-메틸-6-옥소-4-프로필피리미딘-1(6H)-일]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (1.00 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질 고체 (0.77 g, 77%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

441g) 5-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.97 g), 탄산수소나트륨 (1.40 g) 및 디메틸 술폭시드 (7 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-({1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.77 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 염수로 유기층을 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.71 g, 84%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 442

2-에틸-3-{[(2RS,4s,6SR)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

442a) (3s,5RS,7SR)-5,7-디메틸-1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄

수소화나트륨 (1.1 g, 60%) 을 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (6.2 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중의 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 (3 g) 의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜, 무색 오일 (2.5 g, 74%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

442b) 4'-[(2-에틸-1-{[(2RS,4s,6SR)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

탄산세슘 (1.4 g) 및 (3s,5RS,7SR)-5,7-디메틸-1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (0.6 g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중의 4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 담황색 고체로서 (0.38 g, 27%) 표제 화합물을 수득하였다.

442c) 2-에틸-3-{[(2RS,4s,6SR)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.9g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(2-에틸-1-{[(2RS,4s,6SR)-4-히드록시-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.38 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.2 g, 47%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 443

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

443a) 4'-{[1-(4-브로모페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세트산구리(II) (2.0 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2 g), 4-브로모페닐보론산 (2.3 g), 트리에틸아민 (3.9 mL), 피리딘 (2.3 mL) 및 분자체 4A (4 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (1.6 g, 56%) 표제 화합물을 수득하였다.

443b) 4'-({1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.14 g) 을 톨루엔 (40 mL) 중의 4'-{[1-(4-브로모페닐)-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.6 g), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀) (0.29 g), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.9 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.45 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 냈다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (1.1 g, 60%) 표제 화합물을 수득하였다.

443c) 3-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (2.6 g), 탄산수소나트륨 (3.2 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (1.1 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.46 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.45 g, 38%) 표제 화합물을 수득하였다.

443d) 2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

테트라히드로푸란 (10 mL) - 1 M 염산 (10 mL) 중의 3-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.45 g) 의 용액을 60℃ 에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.45 g, 38%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 444

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

444a) 3-(4-브로모페녹시)-3-메틸부탄-2-올

메틸마그네슘 브로마이드 (9.5 mL, 3 M 디에틸 에테르 용액) 를 -20℃ 에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판알 (5.3 mL) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (4.0 g, 70%) 표제 화합물을 수득하였다.

444b) tert-부틸{1,2-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로폭시}디메틸실란

tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.2 mL) 를 얼음 냉각 하에서 디클로로메탄 (40 mL) 중의 3-(4-브로모페녹시)-3-메틸부탄-2-올 (4.0 g) 및 2,6-루티딘 (4.6 mL) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해시키고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (4.7 g), 아세트산칼륨 (4.5 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.37 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 (5.8 g, 91%) 표제 화합물을 수득하였다.

444c) [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸프로폭시)페닐]보론산

tert-부틸{1,2-디메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로폭시}디메틸실란 (5.8 g) 을 1 M 염산 (20 mL)-테트라히드로푸란 (20 mL)-물 (20 mL) 중에 용해시키고, 과요오드산나트륨 (5.9 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 담황색 고체로서 (1.1 g, 23%) 표제 화합물을 수득하였다.

444d) 4'-({1-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

아세트산구리(II) (0.56 g) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-[(2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g), [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸프로폭시)페닐]보론산 (1.1 g), 트리에틸아민 (1.1 mL), 피리딘 (0.63 mL) 및 분자체 4A (1.1 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.87 g, 87%) 표제 화합물을 수득하였다.

444e) 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.6 g), 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({1-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.87 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.5 mL 및 1.0 M 테트라히드로푸란 용액)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.54 g, 68%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 445

3-[4-(1,1-디메틸-2-옥소프로폭시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.21 g) 을 디클로로메탄 (6 mL) 중의 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 (0.18 g, 89%) 수득하였다.

실시예 446

2-(플루오로메틸)-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

446a) 4'-{[1-{4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)옥시]페닐}-2-(플루오로메틸)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (0.31 mL) 을 4'-[(1-{4-[(4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)옥시]페닐}-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (2.33 g), 아세트산나트륨 (0.5 g) 및 아세트산 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M, 6 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.43 mL) 및 2,6-루티딘 (0.32 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 1 hr 동안 및 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.18 g, 9%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

446b) 2-(플루오로메틸)-3-{4-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.16 g), 탄산수소나트륨 (0.23 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[1-{4-[(4-{[tert- 부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)옥시]페닐}-2-(플루오로메틸)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.18 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.07 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.06 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 0.1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 감압 하에서 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.01 g, 6 %) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 447

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

447a) 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.66 g), 탄산세슘 (1.09 g) 및 디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 M, 0.6 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 2 hr 동안 및 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 감압 하에서 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.36 g, 30%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

447b) 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.38 g), 탄산수소나트륨 (0.55 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-({2-에틸-1-[4-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸프로폭시)페닐]-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (0.36 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.16 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.14 g, 35%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 448

5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.022 mL) 을 에탄올 (2 mL) 중의 5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.10 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 무색 고체 (0.09 g, 84%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 449

8 M 수산화칼륨 용액 (0.023 mL) 을 에탄올 (2 mL) 중의 5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.10 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체로서 (0.05 g, 46%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 450

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

450a) 3'-플루오로-4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

탄산칼륨 (3.6 g) 을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g) 및 4'-(브로모메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (4.4 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 점성 물질로서 표제 화합물 (1.4 g, 29%) 을 수득하였다.

450b) 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (0.2 mL) 을 아세트산 (20 mL) 중의 3'-플루오로-4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.4 g) 및 아세트산나트륨 (0.32 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 1 M 티오황산나트륨 수용액으로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.65 g, 38%) 을 수득하였다.

450c) 3'-플루오로-4'-{[5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐 (0.06 g) 을 1,4-디옥산 (16 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.65 g) 및 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.40 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.49 g, 67%) 을 수득하였다.

450d) 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-{[5-(4- 이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.39 g, 72%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 451

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.081 mL) 을 에탄올 (10 mL) 중의 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.36 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.33 g, 87%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 452

2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

452a) 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소-5-비닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.15 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.9 g), 트리부틸(비닐)주석 (2.1g) 및 염화리튬 (0.55 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 15% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액의 유기층을 분리하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (1.1 g, 63%) 표제 화합물을 수득하였다.

452b) 4'-[(2-부틸-5-포르밀-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

오스뮴 4산화물 (0.9 g, 7% 중합체-결합 촉매) 을 아세톤 (10 mL)-아세토니트릴 (10 mL)-물 (10 mL) 중의 4'-[(2-부틸-4-메틸-6-옥소-5-비닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.91 g) 및 과요오드산나트륨 (2.56 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (0.66 g, 71%) 로서 표제 화합물을 수득하였다 .

452c) 4'-{[2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

페닐마그네슘 브로마이드 (1.0 mL, 1 M 테트라히드로푸란 용액) 을 -78℃ 에서테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4'-[(2-부틸-5-포르밀-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.66 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간에 걸쳐 0℃ 로 냉각되도록 방치하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (0.36 g, 46%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

452d) 2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.92 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.36 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.13 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반 응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.19 g, 46%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 453

5-벤조일-2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.12 g) 을 디클로로메탄 (4 mL) 중의 2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.1 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세 테이트, 물 및 티오황산나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.07 g, 70%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 454

2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.024 mL) 을 에탄올 (2 mL) 중의 2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.1 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.046 g, 43%) 로서 표제 화합물을 수득하였다 .

실시예 455

6-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

455a) 4'-[(4-에틸-6-옥소-2-프로필-5-비닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.80 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (10 g), 트리부틸(비닐)주석 (10 g) 및 염화리튬 (2.9 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 15% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해 내고, 여과액의 유기층을 분리하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (5.9 g, 68%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

455b) 4'-[(4-에틸-5-포르밀-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

오스뮴 4산화물 (5 g, 7% 중합체-결합 촉매) 을 아세톤 (100 mL)-아세토니트릴 (100 mL)-물 (100 mL) 중의 4'-[(4-에틸-6-옥소-2-프로필-5-비닐피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (5.9 g) 및 과요오드산나트륨 (16 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여 과해 내고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (3.8 g, 64%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

455c) 4'-{[4-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (0.41 g) 을 아세트산 (10 mL) 중의 4'-[(4-에틸-5-포르밀-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 모르폴린 (0.17 mL) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 담황색 오일 (0.21 g, 35%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

455d) 6-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.54 g), 탄산수소나트륨 (0.77 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운 데스-7-엔 (0.10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.14 g, 61%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 456

6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

456a) 4'-{[4-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로 필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 4-메톡시페닐보론산 (0.26 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.48 g, 91%) 표제 화합물을 수득하였다.

456b) 6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.2 g), 탄산수소나트륨 (1.7 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.48 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼 합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.44 g, 81%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 457

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

457a) 4'-{[4-에틸-6-옥소-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (0.35 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 (0.56 g, 95%) 표제 화합물을 수득하였다 .

457b) 6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-6-옥소-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포 화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.39 g, 62%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 458

6-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

458a) 4'-{[4-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산 (0.34 g) 의 용액에 첨가하고, 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.35 g, 59%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

458b) 6-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.80 g), 탄산수소나트륨 (1.1 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.35 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.25 g, 66%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 459

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

459a) 4'-{[4-에틸-6-옥소-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 4-프로폭시페닐보론산 (0.31 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.52 g, 93%) 을 수득하였다 .

459b) 6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐- 4-일]메틸}-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-6-옥소-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.39 g, 66%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 460

6-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

460a) 4'-{[4-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산 (0.34 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.53 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

460b) 6-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.3 g), 탄산수소나트륨 (1.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.47 g, 79%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 461

6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.073 mL) 을 에탄올 (10 mL) 중의 6-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.33 g, 99%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 462

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.065 mL) 을 에탄올 (10 mL) 중의 6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 (0.30 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.31 g, 96%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 463

6-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.047 mL) 을 에탄올 (10 mL) 중의 6-에틸-5-(2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.19 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.15 g, 68%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 464

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.069 mL) 을 에탄올 (2 mL) 중의 6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-프로폭시페닐)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.32 g, 97%) 로서 표제 화합물을 수득하였다 .

실시예 465

6-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.078 mL) 을 에탄올 (10 mL) 중의 6-에틸-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.32 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여, 무색 고체 (0.32 g, 85%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 466

6-에틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

466a) 1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-에틸-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실산

아염소산나트륨 (0.7 g) 을 tert-부틸 알콜 (10 mL) - 물 (8 mL) 중의 4'-[(4-에틸-5-포르밀-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 인산 이수소 나트륨 (0.93 g) 및 2-메틸-2-부텐 (4 mL) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜, 무색 고체 (53 g, 100%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

466b) 4'-{[4-에틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (0.15 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (0.12 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-에틸-6-옥소-2-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실산 (0.21 g), 모르폴린 (0.07 g) 및 트리에틸아민 (0.22 mL) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.22 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

466c) 6-에틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.56 g), 탄산수소나트륨 (0.79 g) 및 디메틸 술폭시드 (4 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.22 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 (0.10 g, 39%) 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 467

6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비 페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

467a) 4'-{[4-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

2 M 탄산세슘 수용액 (4 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.04 g) 을 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.49 g) 및 2-이소프로폭시-3-피리딜보론산 (0.43 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 이 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.39 g, 70%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

467b) 6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.89 g), 탄산수소나트륨 (1.3 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.39 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.23 g, 54%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 468

6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-프로필피리미딘-4(4H)-온 칼륨염

8 M 수산화칼륨 용액 (0.036 mL) 을 에탄올 (5 mL) 중의 6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-프로필피리미딘-4(4H)-온 (0.16 g) 의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 무색 고체 (0.14 g, 82%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 469

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (1.7 g), 탄산수소나트륨 (2.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용 액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.26 g, 44%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 470

3-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

470a) 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-2'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (0.12 mL) 을 2'-플루오로-4'-[(4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.78 g), 아세트산나트륨 (0.19 g) 및 아세트산 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.54 g, 57%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

470b) 2'-플루오로-4'-{[5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-2'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.6 g, 99%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

470c) 3-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.72 g), 탄산수소나트륨 (1.02 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 2'-플루오로-4'-{[5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정 (0.3 g, 45%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 471

3-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (4.4 mL) 을 3-{[2-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.24 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 무색 결정 (0.25 g, 95%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 472

5-(1H-인돌-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

472a) 4'-{[5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.61 g), 1H-인돌-5-일보론산 (0.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.06 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.41 g, 62%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

472b) 5-(1H-인돌-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.52 g), 탄산수소나트륨 (0.75 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(1H-인돌-5- 일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.09 g, 20%).

472c) 5-(1H-인돌-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2 mL) 을 5-(1H-인돌-5-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.09 g) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 (0.07 g, 79%) 으로 수득하였다.

실시예 473

6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

473a) 4'-{[4-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(4-에틸-5-포르밀-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카 르보니트릴 (0.6 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이소프로필 Grignard 시약 테트라히드로푸란 용액 (1.0 M, 1.9 mL) 을 적가하고, 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 점차 실온까지 가온시키고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.38 g, 57%) 로서 표제 화합물을 수득하였다. .

473b) 6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.53 g), 탄산수소나트륨 (0.75 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트 릴 (0.38 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정 (0.13 g, 29%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

473c) 6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2.6 mL) 을 6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.13 g) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 무색 결정 (0.09 g, 68%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 474

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페녹시-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

474a) 4'-[(4-메틸-6-옥소-5-페녹시-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 페놀 (0.16 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.2 mL) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.07 g, 13%) 로서 표제 화합물을 수득하였다 .

474b) 6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-페녹시-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.09 g), 탄산수소나트륨 (0.13 g) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-[(4-메틸-6-옥소-5-페녹시-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.07 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.04 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.03 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정 (0.01 g, 19%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 475

5-(4-tert-부톡시페닐)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

475a) 4'-{[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)- 일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-2'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.26 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.51 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

475b) 5-(4-tert-부톡시페닐)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.6 g), 탄산수소나트륨 (0.85 g) 및 디메틸 술 폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(4-tert-부톡시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.51 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정 (0.44 g, 77%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 476

5-(4-메톡시페녹시)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

476a) 4'-{[5-(4-메톡시페녹시)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.41 g), 4-메톡시페놀 (0.13 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.13 mL) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.12 g, 28%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

476b) 5-(4-메톡시페녹시)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.16 g), 탄산수소나트륨 (0.22 g) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 의 혼합물을 40℃에 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(4-메톡시페녹시)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.12 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.06 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.06 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 결정 (0.08 g, 56%) 으로 수득하였다.

476c) 5-(4-메톡시페녹시)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (1.4 mL) 을 5-(4-메톡시페녹시)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.08 g) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 (0.08 g, 99%) 으로 수득하였다.

실시예 477

5-(4-tert-부톡시페닐)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (7 mL) 을 5-(4-tert-부톡시페닐)-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.39 g) 및 에탄올 (7 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 (0.41 g, 99%) 으로 수득하였다.

실시예 478

5-(3,4-디메톡시페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

478a) 4'-{[5-(3,4-디메톡시페녹시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.8 g), 3,4-디메톡시페놀 (0.42 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.34 mL) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.57 g, 61%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

478b) 5-(3,4-디메톡시페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.66 g), 탄산수소나트륨 (0.93 g) 및 디메틸 술폭시드 (15 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(3,4-디메톡시페녹시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.57 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.44 g, 77%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 479

6-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

479a) 4'-{[4-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.8 g), 3-메톡시페놀 (0.34 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.34 mL) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상 기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.45 g, 51%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

479b) 6-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.56 g), 탄산수소나트륨 (0.79 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.23 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.27 g, 53%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 480

6-에틸-5-(4-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

480a) 4'-{[4-에틸-5-(4-에틸페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메 틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.8 g), 4-에틸페놀 (0.34 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.34 mL) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.59 g, 67%) 로서 표제 화합물을 수득하였다 .

480b) 6-에틸-5-(4-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.72 g), 탄산수소나트륨 (1.03 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(4-에틸페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.59 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.3 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.28 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.47 g, 71%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 481

6-에틸-5-(3-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

481a) 4'-{[4-에틸-5-(3-에틸페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.8 g), 3-에틸페놀 (0.34 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.34 mL) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.54 g, 62%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

481b) 6-에틸-5-(3-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.67 g), 탄산수소나트륨 (0.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(3-에틸페녹시)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건 조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.47 g, 78%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 482

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

482a) 3'-플루오로-4'-{[5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g), (6-이소프로폭시피리딘-3-일)보론산 (0.42 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.6 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

482b) 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.71 g), 탄산수소나트륨 (1.01 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 3'-플루오로-4'-{[5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카 르보닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.49 g, 74%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 483

6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

483a) 4'-{[4-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카 르보니트릴 (0.6 g), (6-이소프로폭시피리딘-3-일)보론산 (0.43 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.57 g, 84%).

483b) 6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.68 g), 탄산수소나트륨 (0.97 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-(6-이소프로 폭시피리딘-3-일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.57 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.48 g, 76%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 484

5-(2,5-디플루오로페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

484a) 4'-{[5-(2,5-디플루오로페녹시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), 2,5-디플루오로페놀 (0.23 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.22 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.29 g, 52%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

484b) 5-(2,5-디플루오로페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.35 g), 탄산수소나트륨 (0.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(2,5-디플루오로페녹시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.29 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.15 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.19 g, 57%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 485

5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

485a) 4'-{[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g), 1,3-벤조디옥솔-5-올 (0.21 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.19 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.44 g, 86%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

485b) 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.52 g), 탄산수소나트륨 (0.74 g) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.44 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.21 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.26 g, 53%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 486

5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

486a) 4'-{[5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g), 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-올 (0.25 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.19 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.21 g, 39%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

486b) 5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.24 g), 탄산수소나트륨 (0.34 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.21 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.09 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.11 g, 49%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 487

5-(3,4-디메톡시페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.6 mL) 을 5-(3,4-디메톡시페녹시)-6-에틸- 3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.2 g, 90%).

실시예 488

6-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.7 mL) 을 6-에틸-5-(3-메톡시페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피 리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.2 g, 92%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 489

6-에틸-5-(4-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.7 mL) 을 6-에틸-5-(4-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.17 g, 79%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 490

6-에틸-5-(3-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 6-에틸-5-(3-에틸페녹시)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.18 g, 81%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 491

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부 터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.2 g, 94%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 492

6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.19 g, 87%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 493

5-(2,5-디플루오로페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-(2,5-디플루오로페녹시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.14 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.19 g, 85%) 으로 표제 화합물을 수득 하였다.

실시예 494

5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.2 g, 95%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 495

5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2 mL) 을 5-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.07 g) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.08 g, 96%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 496

5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

496a) 4'-{[5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g), 4,6-디메틸피리딘-3-올 (0.19 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.19 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.4 g, 80%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

496b) 5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.49 g), 탄산수소나트륨 (0.69 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.2 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.27 g, 60%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 497

5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

497a) 4'-{[5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g), 4,6-디메틸피리딘-2-올 (0.19 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.19 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하 였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.24 g, 48%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

497b) 5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.29 g), 탄산수소나트륨 (0.42 g) 및 디메틸 술폭시드 (6 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.24 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미 다졸 (0.12 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.11 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.16 g, 60%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 498

5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘e-4(3H) 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메 틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.21 g, 99%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 499

5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3 mL) 을 5-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)옥시]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.13 g) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감 압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.13 g, 95%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 500

5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

500a) 4'-{[5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), [6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]보론산 (0.38 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.5 g, 86%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

500b) 5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.58 g), 탄산수소나트륨 (0.83 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안.교반하 였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.32 g, 57%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 501

5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

501a) 4'-{[5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), [6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]보론산 (0.47 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.53 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

501b) 5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.71 g), 탄산수소나트륨 (1.01 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.53 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.41 g, 60%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 502

6-(1-모르폴린-4-일에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

502a) 4'-{[4-(1-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 모르폴린 (8 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.43 g, 83%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

502b) 6-(1-모르폴린-4-일에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.71 g), 탄산수소나트륨 (1.01 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-(1-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.43 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.12 g, 26%).

실시예 503

6-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

503a) 4'-{[4-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g), 4-메틸피리딘-2-올 (0.19 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.22 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.13 g, 25%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

503b) 6-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.17 g), 탄산수소나트륨 (0.24 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[4-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.13 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하 고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.07 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.07 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다(0.1 g, 64%).

503c) 6-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2 mL) 을 6-에틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥 시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.09 g) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.09 g, 97%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 504

5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가 하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.22 g, 99%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 505

5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합 물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.21 g, 96%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 506

6-(1-모르폴린-4-일에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2 mL) 을 6-(1-모르폴린-4-일에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.08 g) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온 에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.08 g, 97%).

실시예 507

5-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

507a) 4'-{[5-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g), (6-에톡시피리딘-3-일)보론산 (0.23 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.05 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.54 g, 98%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

507b) 5-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.67 g), 탄산수소나트륨 (0.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.54 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.32 g, 60%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 508

5-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.8 mL) 을 5-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다(0.18 g, 85%).

실시예 509

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

509a) 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g), [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]보론산 (0.83 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.06 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.76 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

509b) 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.69 g), 탄산수소나트륨 (0.99 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.76 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.29 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 2.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 무색 비정질 고체 (0.3 g, 68%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 510

2-부틸-6-시클로프로필-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

510a) 4'-{[2-부틸-5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-2-부틸-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g), [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]보론산 (0.79 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.06 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.69 g, 80%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

510b) 2-부틸-6-시클로프로필-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.62 g), 탄산수소나트륨 (0.87 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[2-부틸-5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-시클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.69 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰 다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 1.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.29 g, 65%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 511

6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

511a) 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g), [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]보론산 (0.84 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.06 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.78 g, 90%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

511b) 6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.66 g), 탄산수소나트륨 (0.95 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴 (0.74 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.27 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 2.4 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.39 g, 82%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 512

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

512a) 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페 닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.6 g), [4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]보론산 (0.84 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (0.06 g), 2 M 탄산세슘 수용액 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.99 g, 85%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

512b) 6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.92 g), 탄산수소나트륨 (1.31 g) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디메틸에톡시)페닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.99 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.35 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 2.6 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.38 g, 75%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 513

3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.5 mL) 을 3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-6-메틸-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.19 g, 87%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 514

2-부틸-6-시클로프로필-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.5 mL) 을 2-부틸-6-시클로프로필-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.2 g, 95%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 515

6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.5 mL) 을 6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.18 g, 96%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 516

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.5 mL) 을 6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.21 g, 93%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 517

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

517a) 4'-{[4-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g), 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페놀 (0.32 g), 8 M 수산화칼륨 용액 (0.22 mL) 및 디메틸 술폭시드 (8 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.36 g, 58%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

517b) 6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.36 g), tert-부틸(클로로)디메틸실란 (0.12 g), 이미다졸 (0.14 g) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.

히드록실암모늄 클로라이드 (0.34 g), 탄산수소나트륨 (0.48 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 상기 수득한 농축물을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마 그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.14 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.13 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (1 mol/L, 1.3 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.15 g, 39%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 518

5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로- 1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

518a) 4'-{[5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[4-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.52 g), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.29 g), 탄산세슘 (0.45 g) 및 디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.37 g, 62%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

518b) 5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

히드록실암모늄 클로라이드 (0.42 g), 탄산수소나트륨 (0.6 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 4'-{[5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.37 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 그 후 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 그 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질 고체 (0.2 g, 65%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 519

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (2.2 mL) 을 6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페녹시]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.13 g) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산- 디이소프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.13 g, 90%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 520

5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

0.1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 (3.3 mL) 을 5-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.19 g) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 결정을 수득하였다. 상기 조 결정을 헥산-디이소 프로필 에테르 (5:1) 로부터 재결정화하여 무색 결정 (0.2 g, 97%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 521

6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

521a) 4'-{[4-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산(10 mL) 중의 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.31 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트 륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.50 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

521b) 6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[4-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.71 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.44 g, 79%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

521c) 6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-에틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.32 g, 99%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 522

2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

522a) 4'-{[2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.31 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 4'-[(5-브로모-2-부틸-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.56 g, 99%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

522b) 2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온

4'-{[2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.79 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.49 g, 78%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

522c) 2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

2-부틸-5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (29 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 523

5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

523a) 4'-{[5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (브로모메틸)시클로프로판 (0.17 mL), 탄산세슘 (1.7 g) 및 4'-{[5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (0.56 g, 100%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

523b) 5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.79 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희 석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.49 g, 78%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 524

5-(4-sec-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

524a) 4'-{[5-(4-sec-부톡시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-브로모부탄 (0.19 mL), 탄산세슘 (1.7 g) 및 4'-{[5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (0.5 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

524b) 5-(4-sec-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[5-(4-sec-부톡시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.79 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.45 g, 81%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 525

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물 을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.32 g, 100%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 526

5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.28 g, 89%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 527

5-(4-sec-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-sec-부톡시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온(0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.29 g, 90%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 528

5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

528a) 4'-{[5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)보론산 (0.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.58 g, 100%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

528b) 5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.58 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.71 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건 조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.48 g, 74%).

528c) 5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.21 g, 65%) 로서 수득하였다.

실시예 529

5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

529a) 4'-{[5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (4 mL) 중의 (4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (0.79 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로 센]디클로로팔라듐 (0.1 g) 및 4'-[(5-브로모-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 의 혼합물을 아르곤 대기하에서 100℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.94 g, 76%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

529b) 4'-{[5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 요오도메탄 (0.76 g), 60% 수소화나트륨 (0.22 g) 및 4'-{[5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.56 g) 의 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.38 g, 66%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

529c) 5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

4'-{[5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.38 g) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.49 g) 및 탄산수소나트륨 (0.72 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉 각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.17 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.27 g, 64%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

529d) 5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.26 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.06 mL) 을 첨가하였다. 1 hr 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.27 g, 97%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 530

6-에틸-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

530a) 4'-{[4-에틸-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6- 일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (4 mL) 중의 (4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)보론산 (1.1 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.14 g) 및 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (1.5 g, 82%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

530b) 6-에틸-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-3- {[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.5 mL) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4'-{[4-에틸-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.5 g) 및 2,6-루티딘 (0.98 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 2 hr 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (1.7 g) 및 탄산수소나트륨 (2.5 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 황산나트륨 상에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.6 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.6 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (1.3 g, 77%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 531

5-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

디클로로메탄 (8 mL) 중의 6-에틸-5-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.78 g) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.84 g) 의 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.63 g, 81%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 532

5-(4-에톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-에톡시페닐)보론산 (0.29 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.8 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.41 g, 66%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 533

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 4'-[(5-브로모-4-에틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.8 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.46 g, 72%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 534

5-(4-에톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-에톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.31 g, 95%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 535

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31 g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.31 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 536

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.05 g) 및 5-브로모-6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.8 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸(0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼 합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.5 g, 64%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 537

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-에틸-3-{[3-플루오로-2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31g) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.07 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.31 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 538

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.91 mL), 탄산세슘 (1.5 g) 및 4'-{[5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.79 g) 및 탄산수소나트륨 (1.2 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (0.41 g, 62%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 539

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.065 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체로서 표제 화합물 (0.32 g, 97%) 을 수득하였다.

실시예 540

6-(1-플루오로에틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

540a) 6-(1-플루오로에틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (50 mL) 중의 에틸 4-플루오로-3-옥소펜타노에이트 (5.0 g), 부탄이미드아미드 염산염 (4.6 g) 및 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 16 mL) 의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (5.7 g, 100%) 으로서 표제 화합물을 수득하였다.

540b) 4'-{[4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-(1-플루오로에틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (5.7 g), 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (9.3 g) 및 탄산칼륨 (8.5 g) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (5 g, 43%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

540c) 4'-{[5-브로모-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (0.72 mL) 을 아세트산 (50 mL) 중의 아세트산나트륨 (1.2 g) 및 4'-{[4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (5 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 중에서 제거하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (5 g, 83%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

540d) 6-(1-플루오로에틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.27 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'-{[5-브로모-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸 란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.22 g, 39%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 541

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(1-플루오로에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.29 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'-{[5-브로모-4-(1-플루오로에틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하 였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.30 g, 52%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 542

6-(디플루오로메틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

542a) 6-(디플루오로메틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (50 mL) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.0 g), 부탄이미드아미드 염산염 (4.1 g) 및 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 15 mL) 의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (5.6 g, 100%) 으로서 표제 화합물을 수득하였다.

542b) 4'-{[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴(60 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (5.6 g), 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (9 g) 및 탄산칼륨 (8.3 g) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (4.4 g, 38%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

542c) 4'-{[5-브로모-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (0.62 mL) 을 아세트산 (44 mL) 중의 아세트산나트륨 (1 g) 및 4'-{[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (4.4 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 중에서 제거하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (2.7 g, 61%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

542d) 6-(디플루오로메틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.27g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'-{[5-브로모-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.46 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세 척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.41 g, 72%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 543

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.29g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'- {[5-브로모-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고(5 mL), N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.4 g, 68%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 544

6-(1-플루오로에틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-(1-플루오로에틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.2 g) 을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.044 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.18 g, 84%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 545

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(1-플루오로에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(1-플루오로에틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.21 g) 을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.044 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.18 g, 82%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 546

6-(디플루오로메틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-(디플루오로메틸)-5-(4-이소프로폭시페닐)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.066 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.29 g, 89%) 로서 수득하였다.

실시예 547

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31 g) 을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.066 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.28 g, 85%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 548

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.3 mL, 1.9 M 톨루엔 용액)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.23 mL), 트리페닐포스핀 (1.2 g) 및 4'-{[4-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염(0.72 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.25 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.23 mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.47 g, 36%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 549

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

6-에틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.063 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하 고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.29 g, 90%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 550

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

550a) 6-(메톡시메틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (150 mL) 중의 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (15.0 g) 부탄이미드아미드 염산염 (15 g) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 28%, 51 mL) 의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(17 g, 91%).

550b) 4'-{[4-(메톡시메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

아세토니트릴 (300 mL) 중의 6-(메톡시메틸)-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (17 g), 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (27 g) 및 탄산칼륨 (25 g) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (15 g, 43%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

550c) 4'-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴

브롬 (2.1 mL) 을 아세트산 (150 mL) 중의 아세트산나트륨 (3.4 g) 및 4'-{[4-(메톡시메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (15 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 중에서 제거하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (7 g, 39%).

550d) 5-(4-이소프로폭시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.27 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.5 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.35 g, 56%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 551

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온

1,4-디옥산 (10 mL) 및 2 M 탄산세슘 (2 mL) 중의 (4-tert-부톡시페닐)보론산 (0.29 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.041 g) 및 4'-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-6-옥소-2-프로필피리미딘-1(6H)-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.45 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (0.7 g) 및 탄산수소나트륨 (1 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.22mL) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (0.52 g, 81%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 552

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g) 을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.066 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.29 g, 91%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 553

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 칼륨염

5-(4-tert-부톡시페닐)-6-(메톡시메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온 (0.31 g) 을 에탄 올 (10 mL) 중에 용해시키고, 8 M 수산화칼륨 용액 (0.066 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 무색 고체 (0.31 g, 93%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 554

2-메틸-3-{4-[(4-메틸시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 1.21 mL) 를 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 4-메틸시클로헥산올 (0.29 mL), 트리페닐포스핀 (0.60 g) 및 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 의 혼합물에 60℃ 에서 적가하였다. 상기 혼 합물을 60℃ 에서 15 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 화합물을 수득하였다. 탄산수소나트륨 (1.45 g) 을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중의 히드록실아민 염산염 (0.96 g) 의 현탁액에 50℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 상기 수득한 조 화합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중의 상기 생성된 잔류물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1 M 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 비정질 고체 (0.31 g, 46%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 555

3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 1.2 mL) 를 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (0.50 g), 시클로헥산올 (0.24 mL), 트리페닐포스핀 (0.60 g) 및 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 의 혼합물에 60℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 15 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 화합물을 수득하였다. 탄산수소나트륨 (1.45 g) 을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중의 히드록실아민 염산염 (0.96 g) 의 현탁액에 50℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하고, 상기 수득한 조 화합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중의 상기 생성된 잔류물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.22 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.21 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1 M 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 비정질 고체 (0.29 g, 44%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 556

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(4-{[4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)시클로헥실]옥시}페닐)피리미딘-4(3H)-온

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 1.8 mL) 를 4'-{[1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (1.0 g), 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)시클로헥산올 (0.69 g), 트리페닐포스핀 (0.90 g) 및 테트라히드로푸란 (4.6 mL) 의 혼합물에 60℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 화합물을 수득하였다. 탄산수소나트륨 (2.3 g) 을 디메틸 술폭시드 (12 mL) 중의 히드록실아민 염산염 (1.60 g) 의 현탁액에 50℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하 고, 상기 수득한 조 화합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 15hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 상기 생성된 잔류물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.45 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.42 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1 M 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 비정질 고체 (0.29 g, 50%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 557

3-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

557a) 4-옥소시클로헥실 벤조에이트

1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (4.44 g), 벤조일 클로라이드 (3.9 mL), 피리딘 (2.7 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 6 M 염산 (4.7 mL) 을 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 60℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 (2.64 g, 43%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

557b) 4,4-디플루오로시클로헥실 벤조에이트

디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.4 mL) 를 톨루엔 (40 ml) 중의 4-옥소시클로헥실 벤조에이트 (2.64 g) 의 용액에 0℃ 에서 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 (2.0 g, 69%) 으로 표제 화합물을 수득하였다.

557c) 4,4-디플루오로시클로헥산올

4,4-디플루오로시클로헥실 벤조에이트 (2.0 g), 1M 수산화나트륨 용액 (10 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 90%) 을 수득하였다.

557d) 4'-[(1-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5- 일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴 (600 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산올 (362 mg,), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 1.4 mL), 트리페닐포스핀 (698 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 (635 mg, 86%) 으로서 표제 화합물을 수득하였다.

557e) 3-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

디메틸 술폭시드 (5 mL) 중의 히드록실아민 염산염 (661 mg) 및 탄산수소나트륨 (941 mg) 의 현탁액을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 그 후 4'-[(1-{4-[(4,4- 디플루오로시클로헥실)옥시]페닐}-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]비페닐-2-카르보니트릴 (635 mg) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 그 후 1,1'-카르보닐디이미다졸 (272 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수 (20 mL) 로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 비정질 고체 (12.1 mg, 2%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 558

3-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일옥시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온

558a) 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올

수소화붕소나트륨 (4.84g) 을 메탄올 (120 ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (10.0 g) 의 용액에 0℃ 에서 15분에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 (6.24 g, 62%) 으로서 표제 화합물을 수득하였다.

558b) 4'-({1-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일옥시)페닐]-2-에틸-6-옥소 -4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

4'-{[2-에틸-1-(4-히드록시페닐)-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}비페닐-2-카르보니트릴(4.0 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (2.82 g), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M , 3.2 mL), 트리페닐포스핀 (4.67 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 비정질 고체 (5.13 g, 98%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

558c) 3-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일옥시)페닐]-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘- 4(3H)-온

디메틸 술폭시드 (30 mL) 중의 히드록실아민 염산염 (5.14 g) 및 탄산수소나트륨 (7.31 g) 의 현탁액을 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 그 후 4'-({1-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일옥시)페닐]-2-에틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (5.13 g) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고 그 후 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.12 g, 13.1 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (2.0 mL, 13.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 비정질 고체 (3.63 g, 64%) 로서 표제 화합물을 수득하였다.

실험예 1

인간 AT1 수용체-발현 CHO-K1 세포막 분획을 이용한 결합 검정

인간 AT1 수용체 결합 검정을 위한 막 분획을 하기와 같이 준비하였다. 인간 AT1 수용체를 안정적으로 발현할 수 있는 CHO-K1 세포를 배양하고, 회수하여, 균질화 완충액 (10 mM NaHCO₃ (pH 7.4), 5 mM EDTA, EDTA 부재의 1xComplete) [Roche (스위스) 제조] 에 현탁시키고, 파쇄하였다. 파쇄액을 저속으로 (900 x g, 10 분, 4℃) 원심분리하고, 상청액을 회수하고, 초원심분리하였다(90,000 x g, 1 hr, 4℃). 상청액을 버리고, 펠릿을 재현탁 완충액 (50 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, EDTA 부재의 1xComplete) 에 재현탁하였다.

당해 결합 검정은 100 μL (총 반응 부피) 의 반응 완충액 (50 mM Tris (pH 7.4), 10 mM MgCl₂, 0.3 mg/mL 지방산-부재 소 혈청 알부민이 보충되거나 보충되지 않은 것[Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (일본) 제조]) 중의 시험 화합물 및 AT1 막 9 μg 및 22.5 pM [¹²⁵I]-안지오텐신 II [PerkinElmer (USA) 제조] 의 존재 하에서 수행되었다. 상기 반응 혼합물을 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션하고, 세척 완충액 (50 mM Tris (pH 7.4)) 으로 처리한 GF/C 여과기를 통한 신속한 여과 (96 웰 세포 수집기) 에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 상기 여과기를 얼음-냉각된 세척 완충액 0.3 mL 로 5 회 세척하였다. 상기 여과기를 공기-건조시키고, [¹²⁵I]-안지오텐신 II 결합 방사능을 Top Count 신틸레이션 계수기로 분석하였다. 총 결합은 1% DMSO 의 존재 하에 측정 하였고, 비특이 결합은 1 μM CV-11974 의 존재 하에 측정하였다. GraphPad Prism 프로그램으로 당해 결합 데이터를 분석하고, 시험 화합물의 IC₅₀ 값 (최대 저해 백분율 수치의 50% 를 나타내는 화합물 농도) 을 산출하였다. 결과는 표 1 내지 5 에 나타내었다.

실험예 2 (PPARγ 활성화 작용에 대한 평가)

하기 참조예 5 에서 수득한 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 10% 소 태아 혈청 [MOREGATE (호주) 제조] 이 함유된 F12 배지 [INVITROGEN (USA) 제조] 에서 배양하고, 96-웰 절반 면적 (half area) 백색 플레이트 [Corning Coster Corporation (USA) 제조] 에 5×10³ 세포/웰의 밀도로 시딩(seeding)하고, 37℃ 의 CO₂ 기체 인큐베이터에서 하룻밤 배양하였다.

그런 다음, 상기 96-웰 절반 면적 백색 플레이트에서 배지를 제거하고, 0.1% 지방산-부재 소 혈청 알부민 (BSA) 이 함유된 Ham F12 배지 45 μl 및 시험 화합물 5 μl 를 첨가하고, 상기 세포를 37℃ 의 CO₂ 기체 인큐베이터에서 1 일간 배양하였다. 상기 배지를 제거하고, HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) [BIO WHITTAKER (USA) 제조] 로 2-배 희석시킨 PicaGene 7.5 [TOYO INK MFG. CO., LTD. (일본) 제조] 20 μl 를 첨가하였다. 교반 후, 1420 ARVO Multilabel Counter [PerkinElmer (USA) 제조] 를 이용하여 루시페라아제 활성을 측정하였다.

대조군 화합물 (화합물 X: 5-[3-(4-{[2-(2-푸릴)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-3-메톡시페닐)프로필]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온) (1 μM) 의 루시페라아제 활성을 100% 로 하고 시험 화합물 비(非)-투여군의 루시페라아제 활성을 0% 로 하여, 각 시험 화합물의 루시페라아제 활성의 백분율 (%) 을 산출하였다. 결과는 표 1 내지 5 에 나타내었다.

상기 언급한 표들에서, 실시예 309, 310, 311, 312, 313, 473, 476 및 488 의 화합물들은 칼륨염이고, 나머지 실시예 화합물들은 유리 형태이다.

참조예 1 (인간 PPARγ 유전자의 클로닝)

심장 cDNA [Toyobo Co., Ltd. 제조, QUICK-Clone cDNA] 를 주형으로 하고, Greene 등 [Gene Expr., 1995, vol. 4(4-5), pp. 281-299] 이 보고한 PPARγ 유전자에 대한 염기 서열을 참조하여 제조한 하기 나타낸 프라이머 세트를 사용하여, PCR 방법으로 인간 PPARγ 유전자를 클로닝하였다.

상기 PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 을 이용하여 Hot Start 방법으로 수행하였다. 먼저, 2 μl 의 10×LA PCR 완충액, 3 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 각각 2.5 μl 의 12.5 μM 프라이머 용액들 및 10 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 인간 심장 cDNA (1 ng/ml) 1 μl, 3 μl 의 10×LA PCR 완충액, 1 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 μl 의 TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 및 24.5 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 상부층 (top layer) 용액 혼합물을 수득하였다.

상기 기술한 바닥층 용액 혼합물에 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 1 단위를 첨가하고, 이를 70℃ 에서 5 분간, 그 후 얼음에서 5 분간 처리하였다. 그 후, 상기 혼합물에 상기 상부층 용액 혼합물을 첨가하여 PCR 용 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물이 담긴 튜브를 열 순환기 [PerkinElmer (USA) 제조] 에 상에 장치시키고, 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 나아가, 95℃ 에서 15 초간 및 68℃ 에서 2 분간의 순환을 35 회 반복한 후, 상기 튜브를 72℃ 에서 8 분간 처리하였다.

이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, 상기 겔로부터 PPARγ 유전자가 포함된 1.4 kb DNA 절편을 회수한 후, 이를 pT7 Blue-T 벡터 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 내로 삽입하여, 플라스미드 pTBT-hPPARγ 를 수득하였다.

참조예 2 (인간 RXRα 유전자의 클로닝)

신장 cDNA [Toyobo Co., Ltd. 제조, QUICK-Clone cDNA] 를 주형으로 하고, Mangelsdorf, D.J. 등 (Nature, 1990, vol. 345 (6272), pp. 224-229) 이 보고한 RXRα 유전자의 염기 서열을 참조로 하여 제조한 하기 나타낸 프라이머 세트를 사용하여 PCR 방법으로 인간 RXRα 유전자를 클로닝하였다.

상기 PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 을 이용하여 Hot Start 방법으로 수행하였다. 먼저, 2 μl 의 10×LA PCR 완충액, 3 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 각각 2.5 μl 의 12.5 μM 프라이머 용액들 및 10 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 인간 신장 cDNA (1 ng/ml) 1 μl, 3 μl 의 10×LA PCR 완충액, 1 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 μl 의 TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 및 24.5 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 상부층 용액 혼합물을 수득하였다.

이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, 상기 겔로부터 RXRα 유전자가 포함된 1.4 kb DNA 절편을 회수한 후, 이를 pT7 Blue-T 벡터 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 내로 삽입하여, 플라스미드 pTBT-hRXRα 를 수득하였다.

참조예 3 (리포터 플라스미드의 구축)

하기 5'-말단 인산화된 합성 DNA 를 사용하여 아실 CoA 산화효소의 PPAR-반응 요소 (PPRE) 가 포함된 DNA 절편을 제조하였다.

먼저, PPRE-U 및 PPRE-L 을 어닐링 (annealing) 하고, 플라스미드 pBlueScript SK+ 의 SalI 부위에 삽입하였다. 상기 삽입된 절편의 염기 서열을 결정하여, 4 개의 PPRE 가 일렬로 결찰되어 있는 플라스미드 pBSS-PPRE4 를 선별하였다.

pRL-TK 벡터 [Promega (USA) 제조] 를 주형으로 하고, Luckow, B 등 (Nucleic Acids Res., 1987, vol. 15(13), p. 5490) 이 보고한 티미딘 키나아제 유전자의 프로모터 영역의 염기 서열을 참조로 하여 제조한 하기 나타낸 프라이머 세트를 사용하여, PCR 방법으로 HSV 티미딘 키나아제 최소 프로모터 (TK 프로모터) 영역을 클로닝하였다.

상기 PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 을 이용하여 Hot Start 방법으로 수행하였다. 먼저, 2 μl 의 10×LA PCR 완충액, 3 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 각각 2.5 μl 의 12.5 μM 프라이머 용액들 및 10 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형으로서의 pRL-TK 벡터 [Promega (USA) 제조] 1 μl, 3 μl 의 10×LA PCR 완충액, 1 μl 의 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 μl 의 TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 및 24.5 μl 의 멸균 증류수를 혼합하여 상부층 용액 혼합물을 수득하였다.

이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, 상기 겔로부터 TK 프로모터가 포함된 140 bp DNA 절편을 회수한 후, 이를 pT7 Blue-T 벡터 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 내로 삽입하였다. 이렇게 수득한 플라스미드를 제한효소 Bg1II 및 NcoI 로 절단하여, TK 프로모터가 포함된 절편을 수득하고, 이를 플라스미드 pGL3-Basic 벡터 [Promega (USA) 제조] 의 Bg1II-NcoI 절편에 결찰하여 플라스미드 pGL3-TK 를 수득하였다.

이렇게 수득한 플라스미드 pGL3-TK 의 4.9 kb NheI-XhoI 절편을 플라스미드 pBSS-PPRE4 의 200 bp NheI-XhoI 절편에 결찰하여 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 수득하였다.

상기 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 BamHI [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 로 절단한 후, T4DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 로 처리하여 평활 말단 (blunt-end) 을 형성하고, 이로써 DNA 절편을 수득하였다.

한편, pGFP-C1 [Toyobo Co., Ltd. 제조, Japan] 을 Bsu36I [NEB (UK) 제조] 로 절단하고, T4DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 로 처리하여 평활 말단을 형성하고, 이로써 1.6 kb DNA 절편을 수득하였다.

상기 두 DNA 절편을 결찰하여 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK neo 를 구축하였다.

참조예 4 (인간 PPARγ 및 RXRα 를 위한 발현 플라스미드의 구축)

플라스미드 pVgRXR [INVITROGEN (USA) 제조] 의 7.8 kb FspI-NotI 절편을 참조예 2 에서 수득한 플라스미드 pTBT-hRXRα 의 RXRα 유전자가 포함된 0.9 kb FspI-NotI 절편에 결찰하여, 플라스미드 pVgRXR2 를 제조하였다. 그 후, pVgRXR2 를 BstXI 로 절단한 후, T4DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 로 처리하여, 평활 말단 생성물을 수득하였다. 그 후, KpnI 로 절단하여 6.5 kb DNA 절편을 수득하였다.

한편, 참조예 1 에서 수득한 플라스미드 pTBT-hPPARγ 을 SalI 로 절단한 후, T4DNA 중합효소 [Takara Shuzo Co., Ltd. (일본) 제조] 로 처리하여, 평활 말단 생성물을 수득하였다. 그 후 KpnI 로 절단하여 인간 PPARγ 유전자가 포함된 1.4 kb DNA 절편을 수득하였다.

상기 두 DNA 절편을 결찰하여 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ 를 구축하였다.

참조예 5 (인간 PPARγ- 및 RXRα-발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CHO-K1 세포 내로의 도입 및 발현 세포의 확립)

10% 소 태아 혈청 [INVITROGEN (USA) 제조] 이 보충된 Ham F12 배지 [INVITROGEN (USA) 제조] 가 담긴 150 cm² 세포 배양 플라스크 [Corning Costar Corporation (USA) 제조] 에서 배양한 CHO-K1 세포를 0.5 g/L 트립신-0.2 g/L EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) [Life Technologies, Inc. (USA) 제조] 로 처리하여 벗겨낸 후, 상기 세포를 PBS (인산-완충 식염수) [INVITROGEN (USA) 제조] 로 세척하고, 원심분리 (1000 rpm, 5 분) 한 후, PBS 에 현탁하였다. 이어서, GENE PULSER [Bio-Rad Laboratories (USA) 제조] 를 사용하여 하기 나타낸 조건 하에서 상기 세포 내로 DNA 를 도입하였다.

즉, 0.4 cm 갭 (gap) 이 있는 큐벳 (cuvette) 에 8×10⁶ 세포 및 참조예 4 에서 수득한 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ 10 μg 및 참조예 3 에서 수득한 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK neo 10 μg 을 첨가하고, 이를 960 μF 의 정전용량 하에서 0.25 kV 의 전압으로 전기천공하였다. 이어서, 상기 세포를 10% 소 태아 혈청이 함유된 F12 배지 내로 옮기고, 24 시간 동안 배양한 후, 상기 세포를 다시 벗겨내어 원심분리하고, 그 후 이를 500 μg/ml 의 Geneticin [INVITROGEN (USA) 제조] 및 250 μg/ml 의 Zeocin [INVITROGEN (USA) 제조] 이 보충된 10% 소 태아 혈청을 함유한 Ham F12 배지에 현탁하였다. 상기 수득한 현탁액을 10⁴ 세포/ml 의 밀도로 희석하고, 96-웰 플레이트 [Corning Costar Corporation (USA) 제조] 에 접종하고, 이를 37℃ 의 CO₂ 기체 인큐베이터에서 배양하고, 이로써 Geneticin- 및 Zeocin-내성 형질전환체를 수득하였다.

이어서, 이렇게 수득한 형질전환체 세포주를 24-웰 플레이트 [Corning Costar Corporation (USA) 제조] 에서 배양한 후, 10 μM 피오글리타존 염산염을 첨가하여, 루시페라아제가 발현 및 유도된 세포주, 즉, PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 선별하였다.

제형예

본 발명의 화합물 (I) 을, 예를 들어, 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제로 사용하고자 하는 경우, 이를 예를 들어 하기 제형에 따라 사용할 수 있다. 예를 들어, 실시예 7, 47, 88, 165 또는 239 의 화합물을 화합물 (I) 로 사용하여, 하기 제형을 갖는 제제를 제조할 수 있다.

제형예 1 (캡슐)

(1) 화합물 (I) 10 mg

(2) 락토오스 90 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg

(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg

1 개 캡슐 180 mg

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 블렌딩하고 이를 과립화한다. (4) 의 나머지를 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 캡슐화한다.

제형예 2 (정제)

(1) 화합물 (I) 10 mg

(2) 락토오스 35 mg

(3) 옥수수전분 150 mg

(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg

(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg

1 개 정제 230 mg

(1), (2), (3), 2/3 의 (4) 및 1/2 의 (5) 를 블렌딩하고 이를 과립화한다. (4) 및 (5) 의 나머지를 상기 과립에 첨가하고, 혼합물을 압축 성형하여 정제를 생성한다.

제형예 3 (주사제)

(1) 화합물 (I) 10 mg

(2) 이노시톨 100 mg

(3) 벤질 알콜 20 mg

1 개 앰풀 130 mg

(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 총 2 mL 의 양으로 용해시키고, 앰풀에 충전한다. 모든 단계는 무균 조건 하에서 수행한다.

본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 효현 작용을 가져, 고혈압, 심장 질환 (심장 비대, 심부전, 심근경색증 등), 동맥경화증, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염 등), 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 고지혈증, 비만, 당뇨병 등과 같은 대사 질환; 및/또는 우울증, 치매, 알츠하이머병 등과 같은 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제 등과 같은 약학제로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원번호 제 2006-317839 호 및 제 2007-232106 호를 기초로 한 것으로서, 이들의 전문은 참조로서 본원에 포함된다.

<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> HETEROMONOCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF <130> 091161 <150> JP 2006-317839 <151> 2006-11-24 <150> JP 2007-232106 <151> 2007-09-06 <160> 8 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 4 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 5 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 6 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 7 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 8 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28

Claims

하기 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R1 은 하기이고

(1) 옥소기;

(2) 티옥소기;

(3) 하기 식으로 표시되는 기: =N-R

{이 때,

R 은 하기임

(i) 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(ii) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기;

(iii) 하기 식으로 표시되는 기: -O-Ra (이 때, Ra 는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기임); 또는

(iv) 하기 식으로 표시되는 기: -N(Rb)-Rc (이 때, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이거나, 또는 Rb 및 Rc 는 서로 결합하여 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의 치 환된 질소-포함 헤테로시클릭기를 형성함)};

(4) 하기 식으로 표시되는 기: =N-C0-R' (이 때, R'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임);

(5) 하기 식으로 표시되는 기: =N-C0-0R' (이 때, R'는 상기 정의된 바와 같음); 또는

(6) 하기 식으로 표시되는 기: =N-SO₂-R' (이 때, R'는 상기 정의된 바와 같음);

하기 식으로 표시되는 기:

는 하기임

{이 때,

R2 는 하기 식으로 표시되는 기이고:

여기서, R6 은 하기 식으로 표시되는 기이고:

이 때, Z 는 O 또는 S(O)n (n 은 0 내지 2 의 정수임) 이고,

Y 는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기 또는 하기 식으로 표시되는 기이고: -O-W-, -W-O-, -N(Rd)-W- 또는 -W-N(Rd)-

이 때, W 는 결합 또는 임의 치환된 C1-C4 알킬렌기이고, Rd 는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기이고(상기 비페닐(biphenyl)기는 임의로 추가 치환됨);

R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기이고

(1) 수소,

(2) 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(3) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬기,

(4) 임의 치환된 C1-C6 알콕시기,

(5) 임의 치환된 C3-C6 시클로알킬옥시기,

(6) 임의 치환된 C1-C6 알킬아미노기,

(7) 임의 치환된 디(C1-C6)알킬아미노기 또는

(8) 임의 치환된 C1-C6 알킬티오기;

R5 는 하기임

(1) 수소,

(2) 임의 치환된 C1-C6 알킬기,

(3) 임의 치환된 C2-C6 알케닐기,

(4) 임의 치환된 시클릭기,

(5) 하기 식으로 표시되는 기: -CO-R8 (이 때, R8 은 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임), 또는

(6) 하기 식으로 표시되는 기: -0-R8' (이 때, R8'는 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기임)}].
제 1 항에 있어서, 식 중 R1 이 옥소기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 식 중 R2 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R6 은 하기 식으로 표시되는 기이고:

여기서, Z 는 O 또는 S(O)n (n 은 0 내지 2 의 정수임) 이고,

Y 는 C1-C4 알킬렌기임}

(상기 비페닐기는 임의로 추가 치환됨).
제 3 항에 있어서, 식 중 R2 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R13 은 하기이고

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) C1-C6 알콕시기, 또는

(4) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-C6 알킬기,

Z 는 O 또는 S 임}.
제 1 항에 있어서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기인 화합물

{이 때, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음}.
제 5 항에 있어서, 식 중 R3 이 하기인 화합물:

(1) C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기.
제 5 항에 있어서, 식 중 R4 가 하기인 화합물:

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기.
제 5 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물.
제 8 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물.
제 9 항에 있어서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물:

(i) 할로겐;

(ii) 히드록시기;

(iii) 할로겐, 히드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬-카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(iv) 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C6 알케닐기;

(v) C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기;

(vi) C2-C6 알케닐옥시기;

(vii) C2-C6 알키닐옥시기;

(viii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기;

(ix) C1-C6 알킬티오기;

(x) C1-C6 알킬술피닐기;

(xi) C1-C6 알킬술포닐기;

(xii) C1-C6 알킬-카르보닐기;

(xiii) C1-C6 알킬-카르바모일기; 및

(xiv) 디(C1-C6)알킬-카르바모일기.
3-(4-이소프로폭시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메톡시-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-페닐피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥 사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-tert-부톡시페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

2-에틸-3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸프로폭시)페닐]-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는 이들의 염.
제 9 항에 있어서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기인 화합물:

(i) C3-C6 시클로알킬기;

(ii) 할로겐, 옥소기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기, 히드록시-C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬옥시기;

(iii) C6-C14 아릴옥시기;

(iv) 1 내지 3 개의 C1-C6 알킬기로 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시기;

(v) 헤테로시클릴-C1-C6 알킬옥시기; 및

(vi) 헤테로시클릭기.
3-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-(4-{[(2R)-2-히드록시시클로펜틸]옥시}페닐)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-에틸-3-{4-[(4-옥소시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-{[(2R, 4s, 6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-에틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로 필피리미딘-4(3H)-온; 또는

2-에틸-3-{4-[(3-히드록시시클로헥실)옥시]페닐}-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염.
제 8 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물.
제 14 항에 있어서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기인 화합물:

(i) 할로겐;

(ii) 옥소기;

(iii) 히드록시기;

(iv) 아미노기;

(v) 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(vi) 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기;

(vii) 헤테로시클릴-옥시기;

(viii) C1-C6 알킬-카르보닐아미노기; 및

(ix) C1-C6 알콕시-카르보닐기.
6-부틸-2-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-이소프로필-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

2-메틸-3-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

3-(7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-5-{[2'- (5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염.
제 8 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기인 화합물.
제 17 항에 있어서, 식 중 R5 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기인 화합물:

(i) 히드록시기;

(ii) 카르복시기;

(iii) C1-C6 알콕시-카르보닐기;

(iv) C1-C6 알킬-카르보닐기;

(v) C3-C10 시클로알킬-카르보닐기;

(vi) 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴-카르보닐기;

(vii) 헤테로시클릴-카르보닐기;

(viii) C1-C6 알킬-카르바모일기;

(ix) C3-C6 시클로알킬기;

(x) 아다만틸기;

(xi) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴기: 할로겐; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기; 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기; C1-C6 알킬술포닐기; 카르복시기; C1-C6 알콕시-카르보닐기; C1-C6 알킬-카르보닐기; 및 헤테로시클릴-카르보닐기;

(xii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릭기: 할로겐; 히드록시기; 할로겐, 히드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기; C6-C14 아릴기; C7-C16 아르알킬기; 헤테로시클릭기; 및 할로겐 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시기; 및

(xiii) C1-C6 알콕시이미노기.
6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(2-티에닐메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-벤질-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

3-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-6-프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

6-부틸-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리미딘-4(3H)-온; 또는

6-부틸-3-(2,6-디플루오로벤질)-2-메틸-5-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염.
제 1 항에 있어서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음}.
제 20 항에 있어서, 식 중 R3 이 하기인 화합물:

(1) C1-C6 알콕시기, 할로겐, 히드록시기 및 C3-C6 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(2) C3-C6 시클로알킬기;

(3) C1-C6 알콕시기; 또는

(4) C1-C6 알킬티오기.
제 20 항에 있어서, 식 중 R4 가 하기인 화합물:

(1) 수소;

(2) C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐, 시클릭 탄화수소기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기;

(3) C3-C6 시클로알킬기;

(4) C1-C6 알콕시기; 또는

(5) 디(C1-C6)알킬아미노기.
제 20 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물.
5-벤질-2-에톡시-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)피리미딘-4(3H)-온;

5-(4-이소프로폭시페닐)-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

5-벤질-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

2-부틸-5-[히드록시(페닐)메틸]-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

5-벤조일-2-부틸-6-메틸-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(1-히드록시-2-메틸프로필)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

6-에틸-5-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온; 또는

6-에틸-5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-3-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-2-프로필피리미딘-4(3H)-온;

또는 이들의 염.
제 1 항에 있어서, 식 중 하기 식으로 표시되는 기:

가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:

{이 때, R2, R3 및 R5 는 제 1 항에 정의된 바와 같음}.
제 25 항에 있어서, 식 중 R3 이 C1-C6 알킬기인 화합물.
제 25 항에 있어서, 식 중 R5 가 임의 치환된 C1-C6 알킬기 또는 임의 치환된 시클릭기인 화합물.
3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(2-페닐에틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-{4'-[(3-부틸-1-sec-부틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-{4'-[(3-부틸-5-옥소-1-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸] 비페닐-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-(4'-{[3-부틸-5-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

3-[4'-({3-부틸-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}메틸)비페닐-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 또는

3-(4'-{[3-부틸-1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4- 트리아졸-4-일]메틸}비페닐-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;

또는 이들의 염.
제 1 항의 화합물의 전구약물.
제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 활성 성분으로서 함유하는 약학제.
제 30 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 저해 활성 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효현 활성을 가진 약학제.
제 30 항에 있어서, 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제인 약학제.
제 30 항에 있어서, 고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병에 대한 예방- 또는 치료제인 약학제.
제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 안지오텐신 II 수용체를 저해하고/하거나 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체를 활성화하는 방법.
제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병을 예방 또는 치료하는 방법.
안지오텐신 II 수용체 저해 활성 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효현 활성을 가진 제제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.
순환기 질환, 대사 질환 및/또는 중추신경계 질환에 대한 예방- 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.
고혈압, 심장 질환, 동맥경화증, 신장 질환, 뇌졸중, 고지혈증, 비만, 당뇨병, 치매 및/또는 알츠하이머병에 대한 예방- 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.