JPH06239859A - アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する環状化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉａ）で表わされる化合物またはその
塩、およびそれらを含むアンギオテンシンII拮抗剤。 〔Ｒ^１はＣ_１−６アルキル基であり、窒素原子と、Ｏ，
Ｎ（Ｈ），Ｓなどを介して結合してもよく；Ｒ^２はオキ
ソ置換もしくはチオキソ置換オキサジアゾール（もしく
はチアジアゾール）を示し；環Ａは４位が基−ＣＯ−Ｄ
（Ｄ＝ＯＨ，ＮＲ^４Ｒ^５等；Ｒ^４，Ｒ^５＝Ｈ，Ｃ_１−４
アルキル）で置換されたイソオキサゾール−３−イル、
イソチアゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル；５
位が基−ＣＯ−Ｄで置換されたイミダゾール−４−イ
ル、オキサゾール−４−イル、チアゾール−５−イル等
の環状基である〕。 【効果】高血圧症、心臓病、腎炎、動脈硬化などの循環
器系疾患治療剤、あるいはアルツハイマー病、老人性痴
呆症の治療剤、脳機能改善剤などとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規な環状化合物、その合成中間体およびこれらの塩に
関する。さらに詳しくは、本発明は強力なアンギオテン
シンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症、
心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、腎炎および
脳卒中などの循環器系疾患治療薬として、また脳機能改
善薬として有用な一般式

【化１３】 〔式中、Ｒ¹はヘテロ原子を介して結合していてもよ
く、置換されていてもよい炭化水素残基または置換され
ていてもよいアシル基を示し、Ｒ²は環構成基としてカ
ルボニル基，チオカルボニル基，酸化されていてもよい
硫黄原子またはそれらに変じうる環構成基を有する５〜
７員の置換されていてもよい複素環残基を示し、ＺはＣ
ＨまたはＮを示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
環Ｗおよび環Ｙは置換されていてもよくヘテロ原子が含
まれていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
を示し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａは置換基を
有していてもよい５〜８員の環状基であって、その２個
の置換基が互いに結合して環を形成してもよい。〕で表
される化合物またはその塩及びこれらを含有するアンギ
オテンシンII拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニン−アンギオテンシン系はアルドス
テロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンIIを生成するアン
ギオテンシンII（ＡII）変換酵素の阻害薬（ＡＣＥ阻害
薬）の開発により明確にされている。アンギオテンシン
IIは細胞膜上のアンギオテンシンII受容体を介して血管
を収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗薬はＡＣＥ
阻害薬と同様アンギオテンシンIIによって起る高血圧症
の治療に使用できる。これまで多数のアンギオテンシン
II類縁体例えばサララシン，〔Ｓar¹，Ｉle⁸〕ＡIIなど
が強力なアンギオテンシンII拮抗作用を有することが報
告されている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与
では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報
告されている〔 M. A. Ondetti and D. W. Cushman,
アニュアル レポート イン メディシナル ケミスト
リー（Annual Reports inMedicinal Chemistry）, １
３，８２−９１（１９７８）〕。一方、これらペプチド
性アンギオテンシンII拮抗薬の持つ問題点を解決するた
め、非ペプチド性アンギオテンシンII拮抗薬の研究が行
なわれている。すなわち、その先がけとなったアンギオ
テンシンII拮抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開
昭５６−７１０７３号，同５６−７１０７４号，同５７
−９８２７０号，同５８−１５７７６８号公報，ＵＳＰ
４，３５５，０４０およびＵＳＰ４，３４０，５９８等
に開示されている。その後、ＥＰ−０２５３３１０，Ｅ
Ｐ−０２９１９６９，ＥＰ−０３２４３７７，ＥＰ−４
０３１５８，ＷＯ−９１００２７７，特開昭６３−２３
８６８号公報および特開平１−１１７８７６号公報には
改良されたイミダゾール誘導体が、またＥＰ−０３２３
８４１，ＥＰ−０４０９３３２および特開平１−２８７
０７１号公報にはピロール，ピラゾールおよびトリアゾ
ール誘導体が、また、ＵＳＰ４，８８０，８０４，ＥＰ
−０３９２３１７，ＥＰ−０３９９７３２，ＥＰ−０４
００８３５および特開平３−６３２６４号公報にはベン
ズイミダゾール誘導体が、ＥＰ−０３９９７３１にはア
ザインデン誘導体が、ＥＰ−０４０７３４２にはピリミ
ドン誘導体が、ＥＰ−０４７５２０６およびＥＰ−０４
９９４１５にはピリジン誘導体が、さらにＥＰ−０４１
１７６６にはキナゾリノン誘導体がアンギオテンシンII
拮抗薬として開示されている。

【０００３】しかしながら、アンギオテンシンII拮抗薬
が医薬品として実用化されるためには、経口投与で強力
かつ持続的なアンギオテンシンII拮抗作用を有すること
が必要である。また、これまでの公知文献中で示されて
いるように、強力なアンギオテンシンII拮抗薬として好
ましい化学構造上の特徴はビフェニル側鎖上にテトラゾ
ール基やカルボキシル基などの酸性基を持つこととさ
れ、なかでもテトラゾール基が最も好ましいものとさ
れ、降圧剤としての臨床試験が進められている〔Y.Chri
sten, B. Waeber, J. Nussberger, R. J. Lee, P. B.
M. W. M. Timmermans, and H. R. Brunner, アメリカン
ジャーナル オブ ハイパーテンション（Am. J. Hyp
ertens.）, ４，３５０Ｓ（１９９１）〕。しかしなが
ら、テトラゾール環を有する化合物又はそれを合成する
時に用いるアジド化合物は従来から爆発性の危険のある
化合物として知られ、大量合成や工業化の際に大きな問
題となる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として充分実用化できる化合物であって、テトラゾー
ル基やカルボキシル基のような強い酸性基に代わりうる
複素環残基を有する新規環状化合物を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、レニン−
アンギオテンシン系の調節に働き、高血圧症、心臓病
（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中などの循環
器系疾患治療薬として、また、脳機能改善薬として臨床
上有用な医薬となるためには、その化合物がアンギオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有しかつ経口投与で強力
で持続的なアンギオテンシンII拮抗作用および降圧作用
を有していることが必要であるとの考えのもとで鋭意研
究を重ねてきた。その結果、新規環状化合物（I）が強
いアンギオテンシンIIレセプター拮抗作用を有すると共
に、経口投与で持続的で強力なＡII拮抗作用および降圧
作用を有することを見い出し、さらに研究を進め本発明
を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、（１）式

【化１４】 〔式中、Ｒ¹はヘテロ原子を介して結合していてもよ
く、置換されていてもよい炭化水素残基または置換され
ていてもよいアシル基を示し、Ｒ²は環構成基としてカ
ルボニル基，チオカルボニル基，酸化されていてもよい
硫黄原子またはそれらに変じうる環構成基を有する５〜
７員の置換されていてもよい複素環残基を示し、ＱはＣ
ＨまたはＮを示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ＷおよびＹは置換されていてもよくヘテロ原子が含まれ
ていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基を示
し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａは置換基を有し
ていてもよい５〜８員の環状基であって、その２個の置
換基が互いに結合して環を形成してもよい。〕で表され
る化合物またはその塩、好ましくは（２）環Ａにおいて
結合部位に隣接する原子がプロトンを放出しうる基また
は生体内でこれに変じうる基で置換された原子である上
記一般式（I）の化合物およびその塩および式（Ｉ）の
化合物またはその塩を含有す るアンギオテンシンII拮
抗剤である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物またはその塩
において、Ｒ²が環構成基とし てカルボニル基，チオカ
ルボニル基，酸化されていてもよい硫黄原子またはそれ
らに変じうる環構成基を有する５〜７員の置換されてい
てもよい複素環残基であり、環Ａにおいて結合部位に隣
接する原子がプロトンを放出しうる基または生体内でこ
れに変じうる基を置換基として有する点（特にＲで²表
される複素環残基）がその特徴として挙げられる。

【０００７】前記一般式（I）に関してＲ¹としての炭化
水素残基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基、アラルキル基などが挙げられるが、な
かでもアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル
基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を介して
Ｑに結合していてもよく、またＲ¹で示されるヘテロ原
子を介して結合していてもよく、置換されてい てもよ
い炭化水素残基などの置換基でさらに置換されていても
よい。Ｒ¹としてのアルキル基は炭素数１〜８程度の低
級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ
−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげ
られる。Ｒ¹としてのアルケニル基としては、炭素数２
〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、例えばビニル、プロペニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、イソブテニル、２−オクテニルなどがあ
げられる。Ｒ¹としてのアルキニル基としては、炭素数
２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいず
れでもよく、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブ
チニル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどがあげら
れる。Ｒ¹としてのシクロアルキル基としては、炭素数
３〜６程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどがあげられる。Ｒ¹としてのシクロアルケ
ニル基としては、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキ
ルがあげられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ-低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ_1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
Ｒ¹としてのアラルキル基は、例えばベンジル、フェネ
チルなどのフェニル−低級（Ｃ_1-4）アルキルがあげら
れ、Ｒ¹としてのアリール基としては、例えばフェニル
があげられる。

【０００８】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ¹としては、置換されていてもよい
アルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ基、
ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級
（Ｃ_2-5）アルケニル基など）が好ましい。また、上記
したＲ¹はヘテロ原子（例えば、窒素〔Ｎ(Ｒ⁹)（Ｒ⁹は
水素または低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す）〕、酸素、
硫黄〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）〕な
ど）を介して結合していてもよく、その中でも置換され
ていてもよく、ヘテロ原子を介して結合していてもよい
アルキルまたはアルケニル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニ
ルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、ｔ-ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−
ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イ
ソペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、ｔ−ブチ
ルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブ
テニルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ、エトキシメチル、メトキシメチル、イソプロポ
キシメチル、ｔ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、
エチルチオエチル、ｔ−ブチルチオエチルなど）が好ま
しい。Ｒ¹としての置換されていてもよいアシル基とし
ては、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキノイル
基、シクロアルキルカルボニル基、アラルキノイル基、
ベンゾイル基などが挙げられるが、なかでもアルカノイ
ル基、アルケノイル基およびシクロアルキルカルボニル
基が好ましい。該アシル基はＲ¹で示されるヘテロ原子
を介してもよく、置換されていてもよい炭化水素残基な
どの置換基でさらに置換されていてもよい。

【０００９】Ｒ¹としてのアルカノイル基は炭素数１〜
８程度の低級アルカノイル基で直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げら
れる。Ｒ¹としてのアルケノイル基としては、炭素数３
〜８程度の低級アルケノイル基で直鎖状、分枝状のいず
れでもよく、例えばアクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−ペ
ンテノイル、３−ペンテノイル、２−ヘキセノイル、２
−ヘプテノイル、２−オクテノイルなどが挙げられる。
Ｒ¹としてのアルキノイル基としては、炭素数３〜８程
度の低級アルキノイル基で直鎖状、分枝状のいずれでも
よく、例えばプロピオロイル、２−ブチノイル、２−ペ
ンチノイル、２−オクチノイルなどが挙げられる。Ｒ¹
としてのシクロアルキルカルボニル基としては、炭素数
４〜７程度の低級シクロアルキルカルボニル基で、例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニルなどが挙げられる。上記したアルカノイル基、アル
ケノイル基、アルキノイル基またはシクロアルキルカル
ボニル基は、水酸基、置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）、ハロ
ゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基、低級（Ｃ_1-4）アル
キルチオ基などで置換されていてもよい。環Ｙおよび環
Ｗで示される置換されていてもよくまたヘテロ原子が含
まれていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
としては、フェニル、フェニレン等の芳香族炭化水素残
基及びピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ
フラニル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、イソ
インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−イ
ンダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニ
ルなどのＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む
４〜７員の単環状あるいは縮合環状の複素環残基が挙げ
られ、好ましい例としてはフェニルが挙げられる。

【００１０】上記環Ｙで示されるヘテロ原子が含まれて
いてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基は式Ｒ
²で表わされる置換基を有するが、Ｒ²としては以下に示
すようなＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む
５〜７員（好ましくは、５〜６員）の単環状の置換され
ていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロトン化し
うる水素原子を有する含窒素複素環残基）またはそれに
変じうる基があげられる。 例えば、

【化１５】 〔上記式中、ｇは−ＣＨ₂−，−ＮＲ⁹−，−Ｏ−および
−Ｓ(Ｏ)_m−を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ′および＞＝Ｚ''
はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基または酸化
されていてもよい硫黄原子（例、Ｓ，Ｓ(Ｏ)，Ｓ(Ｏ)₂
など)、好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル
基、さらに好ましくはカルボニル基を示し、ｍは０,１
または２の整数を示し、Ｒ⁹は水素原子または置換され
ていてもよい低級アルキル基を示す〕などが挙げられ
る。また、式Ｒ²で表わされる基と環Ｙで表わされる置
換されていてもよくまたヘテロ原子が含まれていてもよ
い芳香族炭化水素残基または複素環残基との結合は、上
記に示すような炭素−炭素結合だけでなく、上記式中
ｇ＝−ＮＨ−を示す時などは複数個存在する窒素原子の
１つを介して結合していてもよい。

【００１１】例えば、

【化１６】 〔上記式中、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ′および＞＝Ｚ''は前記と
同意義を示す。〕Ｒ²としては、オキサジアゾール環ま
たはチアジアゾール環のようなプロトンドナーとしての
−ＮＨや −ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカ
ルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基等
を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ²で示される複
素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成して
いてもよいが、Ｒ²としては、５−６員環さらに５員環
の複素環残基が好ましい。 Ｒ²としては、とりわけ式

【化１７】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝０，
＞＝Ｓまたは−Ｓ(Ｏ)_m− を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
²の置換位置は、例えば環Ｙがフェニルである場合、オ
ルト，メタ，パラのいずれの位置でもよいが、なかでも
オルト位が好ましい。

【００１２】また、上記複素環残基（Ｒ²）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、

【化１８】 のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式

【化１９】 で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。上記のＲ²で示される複素環残基に変
じうる基としては、生理条件下（例えば、生体内酵素に
よる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で生物学的にまたは化学的に容易に上記式で表わさ
れる複素環残基に変じうる基であればいずれであっても
よい。例えば、下記に示す基などがその具体的な例示と
して挙げられる。

【００１３】

【化２０】 上記したＲ¹⁰で示される基としては式−ＣＨ（Ｒ⁴）−
ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級ア
ルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もし
くは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチルなど)、炭素数３−８の
シクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニル
などのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３
の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロ
ペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を
持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルな
ど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブト
キシ、ｔ-ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシなど)、炭素数２−８の
直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリ
ロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシク
ロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭素
数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されて
いてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素
数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェ
ネチロキシ、シクロペンチルメチロキシ、シクロヘキシ
ルメチロキシなどのメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは
置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換
された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シン
ナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキ
シ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つ
ものなど）、置換されていてもよいフェノキシなどのア
リールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキ
シ、ナフトキシなど）を示す〕で表わされる基、置換さ
れていてもよいアルキル（例、低級（Ｃ_1-4）アルキル
など）もしくはアシル（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイ
ル、置換されていてもよいベンゾイルなど）などが挙げ
られる。置換基Ｒ¹⁰の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフェニルメ
チル、シアノエチル、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イロキシメチル、１−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ロキシ)エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニロキシメチル、ｎ−ブチリロキシメチル、イソブ
チリロキシメチル、１−(エトキシカルボニロキシ)エチ
ル、１−(アセチロキシ)エチル、１−(イソブチリロキ
シ)エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、
ベンゾイロキシメチル、シンナミルカルボキシメチル、
シクロペンチルカルボニロキシメチルなどが挙げられ
る。そのような基としては、生物学的にすなわち生理条
件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あるいは加
水分解などの生体内反応など）で、または化学的に容易
にもとの式

【００１４】

【化２１】 で表わされる複素環残基に変じうる置換基（いわゆるプ
ロドラッグ）であればいずれであってもよい。上記した
複素環残基の互変異性体（ａ，ｂおよびｃ）およびＲ¹⁰
で置換された複素環残基（ａ′，ｂ′およびｃ′）が本
発明における置換基Ｒ²としての複素環残基に包含され
るように、前述した種々の複素環残基についても同様に
その互変異性体およびその置換体も当然本発明における
置換基Ｒ²に包含される。また、置換基Ｒ²は上記した式
Ｒ¹⁰で示される基以外にさらに置換基を有していてもよ
く、例えば置換されていてもよいアルキル基（例、メチ
ル、トリフェニルメチルなど)，ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒなど)，ニトロ，シアノ，低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，メ
チルアミノ，ジメチルアミノなど）などの置換基が挙げ
られる。環Ｙおよび環Ｗとしては、置換されていてもよ
い芳香族炭化水素残基およびＮ，Ｏ，Ｓ原子を１個また
は２個以上含んでいてもよい複素環残基があげられ、具
体的にはベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、
ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾ
ール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール
骨格を有する芳香族炭化水素残基および複素環残基（フ
ェニル、フェニレン、ピリジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、好ましくはフェニル、フェニレンなどのベン
ゼン環残基）などがあげられる。また、環Ｙおよび環Ｗ
で示される芳香族炭化水素残基およびＮ，Ｏ，Ｓ原子を
１個または２個以上含んでいてもよい複素環残基は置換
基を有していてもよく、これら置換基としては例えば、
ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど)、ニトロ、シアノ、
低級（Ｃ_1-4）アルコキシ、置換されていてもよいアミ
ノ基（例、アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノな
ど）などが挙げられる。

【００１５】Ｘは隣接する環Ｗ（例、フェニレン基な
ど）と環Ｙ（例、フェニル基など）が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していること（好まし
くは直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとし
ては、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２
価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−などがあげ
られる。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示
す。上記したＲ²，Ｗ，Ｘ，Ｙおよびｎで示される式

【化２２】 で示される、たとえば、

【化２３】 などが好ましい。

【００１６】環Ａは、少なくとも１個の不飽和結合を有
する環状炭化水素残基または複素環であり、その代表的
な環状化合物を、以下に具体的に示す。

【化２４】 〔式中、ｈおよびｋは互いに独立して−ＣＨ₂−，＞＝
Ｏ，＞＝Ｓ，−Ｓ(Ｏ)_m−，＞Ｎ−Ｒ⁹，−Ｏ−，−ＣＨ
＝ＣＨ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−，
−ＣＯ−Ｎ(Ｒ⁹)−，−Ｎ(Ｒ⁹)−ＣＯ−，−Ｎ(Ｒ⁹)−
ＣＯ−Ｎ(Ｒ⁹′)−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−を示し、
Ｒ⁹′は水素または置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）
アルキル基を示し、ｍおよびＲ⁹は前記と同意義。〕な
どが挙げられるが、これらに限定されるものではないこ
とは言うまでもない。上記の環Ａは、Ｑで示される原子
以外にＲ³で示される基例えば、プロトンを放出しうる
基または生体内でそれに変じうる基などで置換されてい
てもよい。Ｒ³の置換位置としては、Ｑが結合する炭素
原子の隣の位置が好ましい。

【００１７】Ｒ³としてのプロトンを放出しうる基また
はそれに生体内で変じうる基としては、例えばエステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、テ
トラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド
（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）基、リン酸基、スルホン酸基など
が挙げられ、これらの基が置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアシル基などで保護されていてもよく、
生体内の生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内
酵素等による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、プロトンを放出しうる基またはそれに変
じうる基であればいずれでもよい。Ｒ³としてのエステ
ル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基と
しては、例えば式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基、置換
されていてもよいアミノ基（例えば、アミノ、Ｎ−低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノなど）または置換されていてもよいアルコ
キシ基｛例、アルキル部分が水酸基，置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低
級（Ｃ_1-6)アルコキシ基、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオ
基あるいは置換されていてもよいジ オキソレニル
（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−
ＯＣＯＲ₅〔式中、Ｒ⁴は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝 状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低
級アルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）も
しくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基
で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベン
ジル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチ
ルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８
のシクロアルキル基もしくは置換されていてもよいフェ
ニルなどのアリール基で置換されていてもよい炭素数２
−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、
プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル
部を持つものなど）、置換されていてもよいフェニルな
どのアリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル
など）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−
８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、
アリロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８の
シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、
炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置
換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換さ
れた炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキ
シ、フェネチロキシ、シクロペンチルメチロキシ、シク
ロヘキシルメチロキシなどのメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つ
ものなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）
もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール
基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基
（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキ
シ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロ
キシ部を持つものなど）、置換されていてもよいフェノ
キシなどのアリールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−ニ
トロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕で表わされ
る基など｝を示す〕で表わされる基などが挙げられる。
また、Ｒ³と しての置換基は、プロトンを放出しうる基
または生体内でそれに変じうる基（例、アルキル基例、
低級（Ｃ_1-4）アルキル基など）もしくはアシル基(例、
低級（Ｃ_2-5）アルカノイル基、置換されていてもよい
ベンゾイル基など）で保護されていてもよいテトラゾリ
ル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸
基あるいはスルホン酸基など）であってもよい。置換基
Ｒ³の例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭ
e、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロ
イロキシメトキシカルボニル、１−(シクロヘキシルオ
キシカルボニロキシ)エトキシカルボニル、５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキ
シカルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プ
ロピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチリロキシ
メトキシカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボ
ニル、１−(エトキシカルボニロキシ)エトキシカルボニ
ル、１−(アセチロキシ)エトキシカルボニル、１−(イ
ソブチリロキシ)エトキシカルボニル、シクロヘキシル
カルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイロキシ
メトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シク
ロペンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙
げられる。そのような基としては、生物学的すなわち生
理条件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あるい
は加水分解などの生体内反応など）でプロトンを放出し
うる基またはそれに変じうる基であればいずれであって
もよい。Ｒ³はカルボキシル基、またはそのプロドラッ
グ体であってもよい。Ｒ³は生体内などで生物学的また
は化学的に陰イオンに変換せしめられるものであっても
よい。

【００１８】また、Ｒ³が化学的に（例えば、酸化、還
元あるいは加水分解などにより）プロトンを放出しうる
基またはそれに変じうる基（例えば、保護されていても
よいカルボキシル基、テトラゾリール基、カルボアルデ
ヒド基、およびヒドロキシメチル基、およびシアノ基な
ど）である化合物は、合成中間体として有用である。上
記したなかでもＲ³としては、カルボキシル基、エステ
ル化されたカルボキシル基（例、メチルエステル、エチ
ルエステルまた上記した式−Ｏ−ＣＨ(Ｒ⁴)−ＯＣＯＲ⁵
で示される基がカルボニルと結合したエステルなど）、
保護されていてもよいテトラゾリル基、カルボアルデヒ
ド基、ヒドロキシメチル基などが好ましい。また、環Ａ
はＱおよびＲ³で表わされる基以外にさらに置換基を有
していてもよく、例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrな
ど）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ基
〔例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
（例、メチルアミノなど）、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ（例、ジメチルアミノなど）、Ｎ−アリー
ルアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など〕、式−Ｕ−Ｒ⁶〔式中、Ｕ
は結合手、−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＯ−を示し、 Ｒ⁶
は水素，置換されていてもよい低級アルキル基（例、水
酸基、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノな
ど）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ_1-4）アル
コキシ基などで置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル基など）を示す〕で表わされる基、式−（Ｃ
Ｈ₂）₁−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水素、水酸基、置換
されていてもよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキ
ルアミノなど）または置換されていてもよ いアルコキ
シ基〔（例、アルキル部分が水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、ハロゲン、低
級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、低級（Ｃ_1-6））アルキルチ
オ基、あるいは置換されていてもよいジオキソレニル
（例、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン
−４−イルなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または式−ＯＣＨ(Ｒ⁷)ＯＣＯ
Ｒ⁸〔式中、Ｒ⁷は水素、炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルな
ど）、または炭素数５−７のシクロアルキル基（例、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）
を示し、Ｒ⁸は炭素数１−６ の直鎖もしくは分枝状の低
級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルな
ど）、炭素数２−８の低級アルケニル基（例、ビニル、
プロペニル、アリル、イソプロペニルなど）、炭素数５
−７のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど）、炭素数５−７のシク
ロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）もしくはフェニルなどのアリール
基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベ
ンジル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数５−
７のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなど）もしくはフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニル
基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、
イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、
置換されていてもよいフェニルなどのアリール基（例、
フェニル、ｐ−トリル、ナフチルなど）、炭素数１−６
の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシな
ど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数５−７のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数５−７のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメチロキシ、シクロヘキシルメチロキシなどのメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの
アルコキシ部を持つものなど）、炭素数５−７のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェ
ニルなどのアリール基で置換された炭素数２−３の低級
アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキ
シ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシ
などのアルケニロキシ部を持つものなど）、置換されて
いてもよいフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フ
ェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を
示す〕で表わされる基など〕を示し、ｌは０または１を
示す。〕で表わされる基またはアルキル基（例、低級
（Ｃ_1-4）アルキルなど）もしくはアシル基（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル基、置換されてい てもよいベン
ゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル基、
トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基ある
いはスルホン酸基などが挙げられる。これらの置換基が
環上の任意の位置に１〜２個同時に置換されていてもよ
い。またこれら置換基が２個以上ある時（好ましくは、
隣接する２個の環構成原子上に置換基がそれぞれ存在す
る時）、それらは一緒になり、互いに結合してその２個
の環構成原子とともに５−８員の芳香族炭化水素残基ま
たは複素環残基（好ましくはフェニルなどの芳香族環）
を形成していてもよい。これらの環はさらに上記で述べ
た置換基で置換されていてもよい。

【００１９】環Ａとしての複素環の中でも、例えば

【化２５】 （好ましくは、チオフェン，ピラゾール，ピリジン，ピ
リミジン，ピラジン，キノリン，イソキノリン（とりわ
けチオフェン、ピリジン，ピリミジン、キノリン）骨
格）〔式中、Ｒ³は前記と同意義〕などが好ましい。

【００２０】上記式（I）で表わされる化合物のなかで
も式

【化２６】 〔式中、Ｒ¹はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓな
ど）を介して結合していてもよく、置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-6）アルキル基（好ましくは、低級
（Ｃ_2-4）アルキル基）を示し、Ｒ²は置換されていても
よい低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル，トリフェ
ニルメチル，メトキシメチル，アセチルオキシメチル，
メトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニル
オキシメチル，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチル，ピバロイルオキシメチルなど）あるいはアシル
基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルな
ど）で保護されていてもよいオキソ置換若しくはチオキ
ソ置換オキサジアゾールまたはチアジアゾールを示し、
また、環Ａで示される環状基の例としては、

【化２７】 を示し、Ｒ³は式−ＣＯ−Ｄ″〔式中、Ｄ″は水酸基、
アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−
ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基またはアルキル部分
が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノ
イルオキシ基（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ
など）、１−低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）
あるいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換されていて
もよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基を示す〕で表わされ
る基、または低級（Ｃ_1-4）アルキル基あるいはアシル
基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル基、ベンゾイルな
ど）で保護されていてもよいテトラゾリルを示す〕で表
わされる化合物などが好ましい。なお、上記式（Ia）に
おいて、Ｒ²がＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル（−
Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ)−ＮＨ₂）である化合物は、Ｒ²がオキ
ソ置換あるいはチオキソ置換オキサジアゾリルまたはチ
アジアゾリルである化合物の合成中間体として有用であ
る。

【００２１】製造法 上記一般式（I）の化合物はたとえば、以下に示すよう
な方法によって製造することができる。 反応（ａ）

【化２８】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記
と同意義。Ｌはハロゲン原子または置換スルホン酸エス
テル基を示す。〕前記反応（ａ）は塩基存在下、アルキ
ル化剤（III）を作用させてアルキル化を行なうもので
ある。化合物（II）１モルに対して、塩基１〜３モルお
よびアルキル化剤（III）１〜３モル程度使用して、通
常アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホ
キシドなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルな
ど）、ケトン類（例、アセトン、エチルメチルケトンな
ど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）などの有機溶媒中で行なう。かかる塩基として
は、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ
カリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどを用
いる。かかるアルキル化剤（III）としては、例えば塩
化物、臭化物およびよう化物などの置換ハロゲン化物、
例えば、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ベンゼンス
ルホン酸エステルおよびメタンスルホン酸エステルなど
の置換スルホン酸エステル類などを用いる。反応条件
は、用いる塩基とアルキル化剤の組合わせによって異な
るが、通常−７８℃〜１００℃程度で１〜５０時間程度
行なうのが好ましい。

【００２２】反応（ｂ）

【化２９】 〔式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ²、Ｌ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎ
は前記と同意義。〕前記反応（ｂ）は塩基存在下、アリ
ール化剤（V）を作用させてアリール化を行なうもので
ある。化合物（IV）１モルに対して、塩基１〜３モルお
よびアリール化剤（V）１〜３モル程度使用して、通常
アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキ
シドなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、
ケトン類（例、アセトン、エチルメチルケトンなど）、
ケトン類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）
などの有機溶媒中で行なう。かかる塩基としては、ブチ
ルリチウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどを用いる。
かかるアリール化剤（V）としては、例えば塩化物、臭
化物およびよう化物などの置換ハロゲン化物、例えば、
ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸
エステルおよびメタンスルホン酸エステルなどの置換ス
ルホン酸エステル類を用いる。反応条件は、用いる塩基
とアリール化剤の組合わせによって異なるが、通常−７
８℃〜１００℃程度で１〜５０時間程度行なうのが好ま
しい。

【００２３】反応（ｃ）

【化３０】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、Ｗ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記と同意
義。〕前記反応（ｃ）は、シアノ体(Iａ)をアミドキシ
ム体(Iｂ)とした後、閉環することによりオキサジアゾ
ール体(Iｃ)を得るものである。化合物(Iｂ)を得る反応
において、化合物(Iａ)１モルに対して、ヒドロキシル
アミンを２〜１０モル程度使用して、通常の有機溶媒中
で行なう。かかる溶媒としては、アミド類（例、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホ
キシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル類
（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲ
ン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルムな
ど）などを用いる。かかるヒドロキシルアミンは、無機
酸塩（例、塩酸ヒドロキシルアミンや硫酸ヒドロキシル
アミンなど）や有機酸塩（例、しゅう酸ヒドロキシルア
ミンなど）を用いる時は、適当な塩基（例、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルア
ミン、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラー
ト、水素化ナトリウムなど）を等量程度共存させて反応
を行なう。反応条件はその時用いる試薬や溶媒によって
異なるが、ヒドロキシアミン塩酸塩をジメチルスルホキ
シド中、ナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミン
と処理した後、５０〜１００℃程度２〜２４時間程度反
応させるのがよい。

【００２４】このようにして得られたアミドキシム体(I
ｂ)をクロル炭酸エステル（例、メチルエステル、エチ
ルエステルなど）と塩基存在下（例、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、
通常の有機溶媒中（例、クロロホルム、塩化メチレン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピ
リジンなど）反応させることによってｏ−アシル体を得
る。反応条件は、通常アミドキシム体(Iｂ)１モルに対
して２〜５モルのクロル炭酸エチルおよび２〜５モル程
度のトリエチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中、
０℃〜室温程度で１〜５時間程度反応させるのがよい。
このようにして得られた、ｏ−アシルアミドキシム体か
ら閉環体(Iｃ)を得る反応では、通常の有機溶媒中加熱
することによって目的化合物が容易に得られる。かかる
溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トル
エン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、
テトラヒドロフランなど）やハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロエタン、クロロホルムなど）を用いる。
反応条件は、ｏ−アシルアミドキシム体をキシレン中、
１〜３時間程度加熱還流するのがよい。

【００２５】反応（ｄ）

【化３１】 〔式中、Ａ、Ｒ¹およびＱは前記と同意義。〕上記反応
（ｄ）は後記反応（ｋ）で得られるアルキル化剤（Ｘ
ｄ）で化合物（VI）とした後、加水分解してオキサジア
ゾロン（Iｄ）を得るものである。かかる有機溶媒とし
てはエーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）
があげられる。また、かかるアルカリとしては、水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウムなどがあ
げられる。反応条件としては、化合物（VI）をジオキサ
ン中、２〜１０モル程度の０．５〜１Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、０℃〜室温程度で３０分〜２時間程
度反応させるのがよい。

【００２６】反応（ｅ）

【化３２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前
記と同意義。〕前記反応（ｅ）はエステル体（Iｅ）の
アルカリ加水分解によって、カルボン酸（Iｆ）を得る
ものである。化合物（Iｅ）１モルに対してアルカリ１
〜３モル程度使用して、通常水を含むアルコール類
（例、メタノール，エタノール，メチルセロソルブな
ど）などの溶媒中で行なう。かかるアルカリとしては、
水酸化リチウム，水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウ
ムなどが用いられる。反応条件としては、室温〜１００
℃程度で１〜１０時間程度で行なうが、好ましくは溶媒
の沸点程度で３〜５時間程度反応させるのがよい。

【００２７】反応（ｆ）

【化３３】 中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。Ｒ¹¹は前記Ｒ¹⁰で示される置換されていてもよい
アルキル基を示す。〕前記反応（ｆ）は塩基存在下、ア
ルキル化剤を作用させてアルキル化を行なうものであ
る。化合物（Iｆ）１モルに対して、塩基１〜３モルお
よびアルキル化剤１〜３モル程度使用して、通常ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケ
トンなどの溶媒中で行なう。かかる塩基としては、水素
化ナトリウム，ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウムお
よび炭酸ナトリウムなどを用いる。かかるアルキル化剤
としては、置換ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物お
よびよう化物など）、置換スルホン酸エステル類（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど）などを用い
る。反応条件は用いる塩基、アルキル化剤の組合せによ
って異なるが、通常、０℃〜室温程度で１〜１０時間程
度で行なうのが好ましい。また、アルキル化剤として塩
化物または臭化物を用いる時、反応を促進するためによ
う化カリウムやよう化ナトリウムを加えて行なうのが好
ましい。

【００２８】反応（ｇ）

【化３４】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕前記反応（ｇ）は、反応（ｃ）で得られるアミ
ドキシム体（Iｂ）を閉環することによりオキサチアジ
アゾール体（Iｈ）を得るものである。アミドキシム体
（Iｂ）を通常の有機溶媒中（例、ジクロロメタン，ク
ロロホルム，ジオキサン，テトラヒドロフランなど），
塩基（例、ピリジン，トリエチルアミンなど）存在下、
塩化チオニルと反応させて化合物（Iｈ）を得る。反応
条件はアミドキシム体（Iｂ）１モルに対して、１〜３
モル程度のピリジン存在下、ジクロロメタンを溶媒とし
て、０℃〜−３０℃程度に冷却しながら、２〜１０モル
程度の塩化チオニルを加え、３０分から１時間程度反応
させるのがよい。

【００２９】反応（ｈ）

【化３５】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、ＬおよびＱは前記と同意義。Ｒ¹²は
低級（Ｃ_1-8）アルキル基を示す。〕前記式（ｈ）にお
いて、後記反応（ｌ）で得られるアルキル化剤（IIIa）
で化合物（VII）とした後、ハロゲン化炭化水素類
（例、塩化メチレン，クロロホルム等）中、１〜２倍モ
ル程度のテトラフルオロほう酸トリエチルオキソニウム
と０℃〜室温程度で３０分〜２時間程度反応させるとイ
ミノエーテル体（VIII）が好収率で得られる。次に、イ
ミノエーテル体（VIII）を通常の有機溶媒（例、ベンゼ
ン，トルエン，塩化メチレン，クロロホルム，ジオキサ
ン，ピリジン等）中、１〜２倍モルのクロロぎ酸エステ
ル（例、クロロメチルホルマート，クロロエチルホルマ
ート等）を１〜２倍モル程度の塩基（例、２,４,６−ト
リメチルピリジン，トリエチルアミン，ジメチルピリジ
ン，メチルピリジン，ジエチルアニリン等）存在下反応
させる。反応条件としては、トルエン中８０〜１００℃
程度で１〜３時間程度反応させると、Ｎ−アルコキシカ
ルボニル体（IX）が好収率で得られる。得られたＮ−ア
ルコキシカルボニル体（IX）をアルコール類（例、メタ
ノール，エタノール等）中、２倍モル程度のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と塩基（例、ナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，炭酸カリウム等）を反応させて閉
環させる。反応条件としては、５０℃〜溶媒の沸点程度
で３〜１０時間程度反応させるのが良い。

【００３０】反応（ｉ）

【化３６】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕上記反応（ｉ）は、前記反応（ｃ）で得られる
アミドキシム（Iｂ）を、閉環することによりチアジア
ゾール体（Iｉ）を得るものである。化合物（Iｉ）を得
る反応において、化合物（Iｂ）１モルに対して、１,
１′−チオカルボニルジイミダゾールを１〜２モル程度
使用して、１〜１０当量のルイス酸(三フッ化ほう素ジ
エチルエーテル錯体，塩化第一スズ，塩化第二スズ，塩
化亜鉛，塩化第一銅，シリカゲル等)の存在下、通常の
有機溶媒中で行なう。かかる溶媒としては、エーテル類
（例、ジオキサン，テトラヒドロフランなど），ハロゲ
ン化炭化水素類（例、塩化メチレン，クロロホルムな
ど）などを用いる。または、化合物（Iｂ）をメタノー
ルとクロロホルムに溶解し、０℃〜室温程度でシリカゲ
ルとともに撹拌しながら１,１′−チオカルボニルジイ
ミダゾールを加えた後、室温程度で、３０分〜２時間程
度反応させるのがよい。

【００３１】反応（ｊ）

【化３７】 〔式中、Ａ、Ｒ¹、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同
意義。〕上記反応（ｊ）は、前記反応（ｃ）で得られる
アミドキシム（Iｂ）を閉環することによりチオケトン
体（Iｊ）を得るものである。化合物（Iｊ）を得る反応
において、化合物（Iｂ）１モルに対して、１,１ ′−
チオカルボニルジイミダゾールを１〜１０モル程度使用
して、塩基存在下通常の溶媒中で行なう。かかる溶媒と
しては、エーテル類（例、ジオキサン，テトラヒドロフ
ランなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレ
ン，クロロホルムなど）、アセトニトリル、アセトンな
どを用いる。また、塩基としては、アミン類（例、トリ
エチルアミン，ピリジン，２，６−ジメチルピリジン，
１，５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン，
１，８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン
など）などがあげられる。反応条件は、化合物（Iｂ）
をアセトニトリルに溶解させ、０℃〜室温程度で、１０
分〜２４時間程度反応させるのがよい。

【００３２】また、上記反応（ｊ）は、下記のような反
応条件においても実施することが出来る。化合物（I
ｂ）１モルに対して、無水酢酸を１〜１０モル程度使用
して、塩基存在下通常の溶媒中で行なう。かかる溶媒と
しては、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン，ク
ロロホルムなど）、エーテル類（例、ジオキサン，テト
ラヒドロフランなど）などを用いる。また、塩基として
はアミン類（例、トリエチルアミン，ピリジンなど）が
挙げられる。反応条件としては、化合物（Iｂ）を塩化
メチレンに溶解させ、０℃〜室温程度で１〜５時間程度
反応させるのがよい。この様にして得られたＯ−アセチ
ルアミドキシム１モルを有機溶媒中、塩基存在下二硫化
炭素３〜１０モル程度と反応させチオケトン（Iｊ）を
得るものである。かかる溶媒としては、アミド類（例、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド
など）やジメチルスルホキシドなどを用いる。また塩基
としては、水素化ナトリウムやｔ−ブトキシカリウムな
どが挙げられる。反応条件としては、Ｏ−アセチルアミ
ドキシムおよび二硫化炭素をジメチルホルムアミド中、
室温で撹拌しながら水素化ナトリウムを少量ずつ加え、
１〜３時間程度反応させるのがよい。以上のようにして
反応（ａ）〜（ｊ）で得られた反応生成物は反応終了
後、通常の単離精製方法、例えばカラムクロマトグラフ
ィーおよび再結晶などの方法により容易に単離すること
が出来る。また、これら化合物（I）は、常法により生
理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、化合物によっ
て酢酸塩、ショウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩など
の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属との塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
との塩に導くことができる。また原料化合物は例えば以
下に示す方法により合成することができる。

【００３３】反応（ｋ）

【化３８】 〔式中、Ｌは前記と同意義。〕上記反応（ｋ）は、シア
ノ体（Xａ）を前記反応（ｃ）と同様な反応条件を用い
てアミドキシム体（Xｂ）とした後、開環してオキサジ
アゾール体（Xｃ）とし、さらにハロゲン化して、化合
物（Xｄ）を得るものである。反応（ｃ）と同様にし
て、化合物（Xａ）から得られるアミドキシム体（Xｂ）
を文献記載〔F. Eloyら, ヘルベティカ ケミカ アクタ
（Helv. Chim. Acta), 49, 1430(1966)〕の方法に従っ
て、アミドキシム（Xｂ）１モルに対して、１〜１０モ
ル程度のトリクロル酢酸無水物またはヘキサクロロアセ
トンと反応させてオキサジアゾール体（Xｃ）とし、得
られた化合物（Xｃ）をハロゲン化炭化水素（例、四塩
化炭素等）中、化合物（Xｃ）１モルに対して、１〜１.
５モル程度のハロゲン化剤（例、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド，Ｎ−ブロモアセトアミド等）と、触媒量の反応開
始剤（例、過酸化ベンゾイル，アゾビスイソブチロニト
リル等）存在下、５０℃〜溶媒の沸点程度で１〜３時間
程度加熱反応させるのがよい。この時、光照射下で行う
こともできる。

【００３４】反応（ｌ）

【化３９】 〔式中、Ｌは前記と同意義。〕反応（ｌ）は、カルボン
酸（Xｅ）を常法通りアミド（Xｆ）とした後、ハロゲン
体（IIIａ）を得るものである。カルボン酸（Xｅ）を有
機溶媒（例、テトラヒドロフラン，クロロホルム，塩化
メチレン等）中、２〜５モル程度のハロゲン化剤（例、
オキザリルクロリド，チオニルクロリド等）と室温〜溶
媒の沸点程度で１〜２０時間程度反応させる。この時、
触媒量のジメチルホルムアミドを加え反応を促進させる
のが好ましい。得られた酸ハロゲン化物を有機溶媒
（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン等）中、過剰の
アンモニア水と０℃〜室温程度で、１〜１０時間程度反
応させるのがよい。この様にしてアミド体（Xｆ）が好
収率で得られる。この様にして得られたアミド体（X
ｆ）からハロゲン体（IIIａ）を得る反応は反応（ｋ）
に示したと同様の方法で行なうのが好ましい。

【００３５】反応（ｍ）

【化４０】 〔式中、Ｒ¹³は前記Ｒ¹⁰で示される置換されていてもよ
いアルキル基（例、トリフェニルメチル，メトキシメチ
ル，シアノエチル等）またはｔ−ブチルジメチルシリル
基などを示す。Ｌは前記と同意義。〕反応（ｍ）はカル
ボン酸（Xｅ）を常法どおりアシルイソチオシアナート
とし、アルコールと反応させてカルボニルチオカルバマ
ート（Xｇ）を得た後メチル化してカーボナート（Xｈ）
とした。さらに、化合物（Xｈ）をヒドロキシルアミン
と反応させた後、熱閉環させオキサジアゾール体（X
ｉ）を得るものである。カルボン酸（Xｅ）からカルボ
ニルチオカルバマート（Xｇ）を得る反応では、（Xｅ）
をハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム，塩化メチ
レン等）中、（Xｅ）１モルに対して２〜５モル程度の
ハロゲン化剤（例、塩化チオニル等）と５０℃〜溶媒の
沸点程度で１〜５時間程度加熱反応させ酸クロリドとす
る。得られた酸クロリドをエーテル類（例、ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン等）中、２〜５モル程度のチオ
シアン酸塩（例、ナトリウム，カリウム塩等）と５０℃
〜溶媒の沸点程度で１〜３時間程度加熱反応させイソチ
オシアナートとする。得られたイソチオシアナートを２
〜１０モル程度のアルコール類（例、メタノール，エタ
ノール等）と５０℃〜溶媒の沸点程度で１５分〜１時間
程度加熱反応させるのが好ましい。

【００３６】化合物（Xｇ）からイミノモノチオカルボ
ナート（Xｈ）を得る反応では、（Xｇ）１モルに対し
て、１〜２モル程度の塩基（例、ＮaＯＭe, Ｎa₂Ｃ
Ｏ₃，Ｋ₂ＣＯ₃等）存在下、有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)，ア
セトニトリル等）中１〜２モル程度のよう化メチルと室
温〜５０℃程度で１０〜２４時間程度反応させるのが好
ましい。化合物（Xｈ）からオキサジアゾール体（Xｉ）
を得る反応では、(Xｈ）１モルに対して、アルコール類
（例、メタノール，エタノール等）中１〜２モル程度の
ヒドロキシルアミンと室温〜５０℃程度で１０〜２０時
間程度反応させた後、触媒量程度の酸（例、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等）存在下、有機溶媒（例、トルエン，ベ
ンゼン等）中５０℃〜溶媒の沸点程度で１〜３時間程度
加熱反応することが好ましい。化合物（Xｉ）から脱メ
チル体（Xｊ）を得る反応では、過剰のピリジン塩酸塩
と（Xｉ）を窒素気流下１５０〜１６０℃程度で３０分
〜１時間程度溶融反応させるのが好ましい。化合物（X
ｊ）から化合物（Xｋ）を得る反応では、化合物（Xｊ）
１モルに対して、１〜２モル程度のアルキル化剤（例、
トリフェニルメチルクロリド，メトキシメチルクロリ
ド，シアノエチルクロリド等）を有機溶媒（例、クロロ
ホルム，塩化メチレン，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，ピリジン等）中、１〜２モル程度の塩基（例、炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミン，ピリジ
ン等）存在下０℃〜室温程度で１〜３時間程度反応させ
るのが好ましい。化合物（Xｋ）をハロゲン化して化合
物（Xｌ）を得る反応は、前記反応（ｋ）における化合
物（Xｃ）から化合物（Xｄ）への反応と同様に行うこと
ができる。

【００３７】反応（ｎ）

【化４１】 〔式中、Ｌは前記と同意義。〕反応（ｎ）はカルボン酸
（Xｅ）を常法通りヒドラジド（Xｍ）ついでセミカルバ
ジド（Xｎ）とし、さらに脱水閉環してオキサジアゾロ
ン（Xｏ）とした後、ハロゲノ体（Xｐ）を得るものであ
る。カルボン酸（Xｅ）からヒドラジド（Xｍ）を得る反
応では、（Xｅ）を有機溶媒（例、テトラヒドロフラ
ン，クロロホルム，塩化メチレン等）中、２〜５モル程
度のハロゲン化剤（例、オキザリルクロリド，チオニル
クロリド等）と室温〜溶媒の沸点程度で１〜２０時間程
度反応させる。この時、触媒量のジメチルホルムアミド
を加え反応を促進させるのが好ましい。このようにして
得られた酸クロリドを有機溶媒（例、テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等）中、２〜５モル程度の飽水ヒドラジ
ンと室温〜５０℃程度で、１〜１０時間程度反応させ
（Xｍ）を得る。

【００３８】この様にして得たヒドラジド（Xｍ）から
セミカルバジド（Xｎ）を得る反応では、（Xｍ）と２〜
５モル程度のイソシアン酸塩（例、ナトリウムまたはカ
リウム塩）を、用いるイソシアン酸塩と等量の酸（例、
塩酸，硫酸等）存在下水溶液中で、０℃〜室温程度で、
１〜５時間程度反応させるのが好ましい。この様にして
得たセミカルバジド（Xｎ）からオキサジアゾロン（X
ｏ）を得る反応では、（Xｎ）を有機溶媒（例、ベンゼ
ン，キシレン等）中、溶媒の沸点程度で５〜２０時間程
度加熱反応させるのがよい。この様にして得られたオキ
サジアゾロン（Xｏ）からハロゲノ体（Xｐ）を得る反応
は前記反応（ｋ）に示したと同様の方法によって行なう
のがよい。

【００３９】かくして製造される化合物（I）およびそ
の(薬理学的に許容されうる)塩は、低毒性でアンギオテ
ンシンIIによる血管収縮および血圧上昇作用を強力に抑
制し、動物とりわけ哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウ
サギ、ラットなど）に対して血圧降下作用を示すので、
該化合物またはその塩を含有する本発明のアンギオテン
シンII拮抗剤は、高血圧症の治療剤としてのみならず、
心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など)、脳卒中、腎
疾患、動脈硬化などの循環器系疾患治療剤あるいは眼圧
降下剤として有用である。また、化合物（I）は、中枢
作用によってアルツハイマー病や老人性痴呆症などの脳
機能改善 剤として有用であり、さらに抗不安作用およ
び抗うつ作用も有する。かかる医薬として用いる場合、
化合物（I）あるいはその塩は、経口的に、あるいは非
経口的に、あるいは吸入法により、あるいは直腸投入に
より、あるいは局所投入により用いることができ、医薬
品組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、丸
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、シロップ剤、エマルジ
ョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として安
全に用いることができ、それらは少なくとも一つの本発
明の化合物を単独であるいは医薬として許容される担
体、アジュバント剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤
と混合して用いることができる。

【００４０】本発明の医薬用の組成物は通常の方法に従
って製剤化することができる。本明細書において、非経
口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注
射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、
例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、
適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該
分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調
剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与す
ることができる希釈剤あるいは無菌注射に用いることが
できる溶剤との溶液または懸濁液であってもよい。使用
することのできるベヒクルあるいは溶剤として許される
ものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげ
られる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌
の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる
不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成ある
いは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは
合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリ
セリド類も含まれる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と
適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリ
エチレングリコール類といった常温では固体であるが腸
管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出する
ものなどと混合して製造されることができる。

【００４１】経口投与用の固型投与剤型としては、散
剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などの上記したも
のがあげられる。そのような剤型において、活性成分化
合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳
糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキス
トラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類，ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸，α−トコフェロール，システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及び丸剤はさらにエンテリックコーティングさ
れて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医
薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当
該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含ん
でいてもよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその
他の要因を考慮して決められる。投与量は対象疾患、症
状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の
本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与で
は１日量１〜１００mg(好ましくは１〜５０mg)、静注で
は１日量０.０１〜５０mg(好ましくは０.１〜３０mg)を
１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。

【００４２】

【実施例】以下に本発明を製剤例、実施例、実験例およ
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。 製剤例 本発明の化合物（I）を、たとえば高血圧症、心臓病、
脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として使用する
場合、たとえば次の様な処方によって用いることができ
る。 １. カプセル剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノ ピリミジン−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ２. 錠剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノ ピリミジン−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２/３量の(4)および１/２量の(5)を混
和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加
えて錠剤に加圧成型する。

【００４３】 ３. 注射剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノ ピリミジン−５−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)および(3)を全量２mlになるように、 注射用水
に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行
なう。 ４. カプセル剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノピ リミジン−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ５. 錠剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノピ リミジン−５−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２/３量の(4)および１/２量の(5)を混
和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加
えて錠剤に加圧成型する。

【００４４】 ６. 注射剤 (1) ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２, ４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノピ リミジン−５−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。 ７. カプセル剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミ ノピリジン−３−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。 ８. 錠剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミ ノピリジン−３−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２/３量の(4)および１/２量の(5)を混
和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加
えて錠剤に加圧成型する。

【００４５】 ９. 注射剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミ ノピリジン−３−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。 １０．カプセル剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミノ ピリジン−３−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1)，(2)，(3)および１／２量の(4)を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプ
セルに封入する。

【００４６】 １１．錠剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミノ ピリジン−３−カルボン酸 １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1)，(2)，(3)，２／３量の(4)および１／２量の(5)を
混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に
加えて錠剤に加圧成型する。 １２．注射剤 (1) ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミノ ピリジン−３−カルボン酸 ２ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように、 注射用水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行な
う。

【００４７】参考例１ ４−メチルビフェニル−２−カルボキサミドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．９ｇ）のジメチルス
ルホキシド（１２０ml）溶液に、金属ナトリウム（５．
９２ｇ）と無水メタノール（５０ml）より調製したナト
リウムメトキシドのメタノール溶液を加えた。室温で１
０分間撹拌した後、２′−シアノ−４−メチルビフェニ
ル（１０ｇ）を加え、反応液を１００℃で５時間撹拌し
た。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層をあわせて水洗、乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して題記化合物を白色アモルファ
ス（１１.２ｇ，９６％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：2.39(3H,s), 4.42(2
H,br s), 7.22(2H,d), 7.31-7.50(5H,m), 7.56-7.60(1
H,m). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：3490, 3380, 1642, 1575, 1568.

【００４８】参考例２ ５−トリクロロメチル−３−（４′−メチルビフェニル
−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール 参考例１で得た化合物（１０ｇ）のベンゼン（１００m
l）溶液に無水トリクロロ酢酸（１６．４ｇ）を滴下し
た後、反応液を２時間加熱還流した。冷後、反応液を濃
縮乾固し、残さをエーテルと水で分配した。水層をエー
テルで抽出し有機層をあわせて水洗、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して題記化合物を淡黄色油状物（１２ｇ，
７７％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：2.38(3H,s), 7.16(4
H,s), 7.44-7.64(3H,m),7.88-7.93(1H,m). ＩＲ（neat）cm^-1：3025, 1600, 1580, 1561, 1508.

【００４９】参考例３ ５−トリクロロメチル−３−（４′−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール 参考例２で得た化合物（２４．８ｇ）の四塩化炭素（３
００ml）溶液にＮ−ブロモサクシニミド（１２．５ｇ）
およびα，α′−アゾビスイソブチロニトリル（１．１
５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、白色不溶物
をろ去し、ろ液をジクロルメタンで希釈した。有機層を
水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さ
をエーテル−ヘキサンから再結晶して題記化合物を無色
結晶（２３．０ｇ，７６％）として得た。 融点 ７７−７９℃ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｎ₂ＯＢrＣl₃・０.５Ｈ₂Ｏとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：4.52(2H,s), 7.23(2
H,d), 7.38(2H,d), 7.44-7.65(3H,m), 7.91-7.95(1H,
m). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：1600, 1560, 1475, 1428, 1332.

【００５０】参考例４ ４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキサミド ４′−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（２．１
ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．５ｇ）とアゾビ
スイソブチロニトラート（ＡＩＢＮ；８２mg）をベンゼ
ン（２０ml）に加え、６０−７０℃で２０時間かき混ぜ
た。析出した結晶をろ取、イソプロピルエーテルで洗浄
した後、水に懸濁して３０分間かき混ぜた。不溶物をろ
取、乾燥した。粗結晶を酢酸エチル−メタノールより再
結晶して、無色針状晶（１．６ｇ，５５％）を得た。 融点 ２２０−２２１℃（ｄ） 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＢrＮＯとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d₆）δ：4.75(2H,s), 7.31-
7.69(10H,m). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：3150, 3000, 1570, 1540, 1520, 1
500, 1300, 665.

【００５１】実施例１ エチル ２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２′−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノピ
リジン−３−カルボキシラート ａ） エチル ２−クロロピリジン−３−カルボキシラ
ート ２−クロロピリジン−３−カルボン酸（７．９ｇ）と塩
化チオニル（４５ml）をベンゼン（６５ml）中、３時間
加熱還流した。反応液を濃縮して得られた油状物をエタ
ノール（４０ml）に滴下し、さらに１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られる残留物をトルエンに溶か
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
題記化合物（８．４ｇ，９０％）を淡黄色油状物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：1.42(3H,t), 4.44(2
H,q), 7.34(1H,dd), 8.17(1H,dd), 8.52(1H,dd). ｂ） エチル ２−プロピルアミノピリジン−３−カル
ボキシラート 実施例１ａ)で得た化合物（４．６ｇ）とプロピルアミ
ン（９ml）をエタノールに溶かし、封管中１００℃に６
時間加熱した。反応液を濃縮して得られた残留物を酢酸
エチルに溶かし、水酸化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、題記
化合物（４．１ｇ，７９％）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：1.01(3H,t), 1.38(3
H,t), 1.60-1.74(2H,m),3.48(2H,dt), 4.32(2H,q), 6.5
0(1H,dd), 8.01(1H,br), 8.12(1H,dd), 8.28(1H,dd). ｃ） エチル ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕ア
ミノピリジン−３−カルボキシラート 実施例１ｃ)で得た化合物（０.６２ｇ）と１,３−ジメ
チル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミ
ドン（０.７３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
へ、ヘキサメチルジシラザン（０.７２ｇ）と１.６Ｍブ
チルリチウムテトラヒドロフラン溶液（２.８ml）より
調製したリチウムヘキサメチルジシラキシドを氷冷下滴
下した。１０分間かき混ぜた後、参考例３で得た化合物
（２.０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を滴下
した。反応液を室温で３日間かき混ぜた後、１Ｎ塩酸
（１０ml）に注ぎ込み、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ６−７に調整した。酢酸エチルで抽出し水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた
粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して題記化
合物（０.２０ｇ，１４％）を無色針状晶として得た。 融点 １６８−１６９℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄として ¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：0.72(3H,t), 1.29(3
H,t), 1.42-1.61(2H,m),3.17(2H,t), 4.25(2H,q), 4.64
(2H,s), 6.61(1H,dd), 7.17(2H,d), 7.30(2H,d), 7.33-
7.57(3H,m), 7.77-7.85(2H,m), 8.07(1H,dd). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：1770, 1725, 1585, 1565, 1495, 1
480, 1460, 1440, 1280,1250, 1225, 1120, 1090, 106
0, 760.

【００５２】実施例２ ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミノピリジン−
３−カルボン酸 実施例１ｃ)で得た化合物（０．１５ｇ）、１Ｎ水酸化
ナトリウム（１．５ml）とメタノール（１ml）を混合
し、１．５時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、１
Ｎ塩酸でｐＨ３−４に調整後、クロロホルム抽出した。
抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−メタノールよ
り再結晶して題記化合物（０．１１ｇ，７９％）を無色
柱状晶として得た。 融点 ２０３−２０４℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄として ¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d₆）δ：0.74(3H,t), 1.43-
1.61(2H,m), 3.26(2H,t), 4.74(2H,s), 6.80(1H,dd),
7.25(2H,d), 7.35(2H,d), 7.51-7.70(4H,m), 7.86-7.91
(1H,m), 8.23-8.26(1H,m). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：1780, 1590, 1495, 1470, 1455, 1
430, 1380, 1220, 1200,930, 880, 850, 840, 790, 76
0, 755, 740.

【００５３】実施例３ エチル ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕アミノピリ
ジン−３−カルボキシラート ａ） エチル ２−〔Ｎ−（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル−Ｎ−プロピル〕ピリジン−３−カル
ボキシラート 実施例１ｂ)で得た化合物（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）溶液へ６０％油性水素化ナト
リウム（０.４２ｇ）を加え室温で３時間かき混ぜた
後、４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（３．
１ｇ）を加えて、さらに室温で１９時間かき混ぜた。反
応液を酢酸エチルで希釈し水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、題記化合物（１．３
ｇ，３４％）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：0.81(3H,t), 1.37(3
H,t), 1.59(2H,m), 3.29(2H,t), 4.33(2H,q), 4.79(2H,
s), 6.70(1H,dd), 7.38-7.67(7H,m), 7.75(1H,dd), 7.9
1(1H,dd), 8.26(1H,dd). ＩＲ（neat）cm^-1：2225, 1715, 1585, 1560, 1480, 14
70, 1445, 1410, 1365,1280, 1225, 1125, 1085, 765. ｂ） エチル ２−〔Ｎ−〔２′−（ヒドロキシカルボ
イミドイル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロ
ピル〕ピリジン−３−カルボキシラート ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ）のジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）（２５ml）溶液にトリエチルアミ
ン（３．８ｇ）を加え室温で３０分間かき混ぜた。反応
液にテトラヒドロフラン（５０ml）を加え、析出した沈
殿をろ去、ろ液よりテトラヒドロフランを減圧留去し
た。ヒドロキシルアミンのＤＭＳＯ溶液へ実施例３ａ)
で得た化合物（１.５ｇ）を加え、６０−６５℃で２日
間かき混ぜた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、酢
酸エチル溶液を希塩酸で抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ９−１０に調整し、酢酸エチルで抽
出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、題記化合物（１．２ｇ，７５％）を無色油状
物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：0.81(3H,t), 1.36(3
H,t), 1.59(2H,m), 3.30(2H,t), 4.32(2H,q), 4.38(2H,
s), 4.74(2H,s), 6.68(1H,dd), 7.30-7.60(8H,m),7.89
(1H,dd), 8.25(1H,dd). ＩＲ（neat）cm^-1：1710, 1650, 1580, 1555, 1480, 14
40, 1360, 1280, 1220,1120, 1080, 760. ｃ） エチル ２−〔Ｎ−〔２′−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピル〕ア
ミノピリジン−３−カルボキシラート 実施例３ｂ)で得た化合物（１．２ｇ）と１,１′−チオ
カルボニルジイミダゾール（０．５５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（６ml）に加えて室温で２０分間かき混ぜた
後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残
留物をテトラヒドロフラン（６ml）に溶かし三フッ化ほ
う素ジエチルエーテル錯体（０．６４ｇ）を加えて、室
温で３０分間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して得た粗結晶を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、題記化合物（０．３４ｇ，２
６％）を無色針状晶として得た。 融点 １３４−１３５℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして ¹Ｈ−ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ：0.80(3H,t), 1.37(3
H,t), 1.53-1.64(2H,m),3.25(2H,t), 4.34(2H,q), 4.75
(2H,s), 6.70(1H,dd), 7.25(2H,d), 7.38-7.60(5H,m),
7.86-7.94(2H,m), 8.21(1H,dd), 8.43(1H,br s).

【００５４】実施例４ ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−
４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕ピリジン−３
−カルボン酸 実施例３ｃ）で得られた化合物（０．２４ｇ）から実施
例２と同様にして、題記化合物を無色粉末（０．１８
ｇ，７８％）として得た。 融点 ９１−９３℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０.４Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.43(2H,m),3.21
(2H,t),4.29(2H,s),7.18-7.59(8H,m),7.74(1H,dd),8.46
(1H,dd),8.66(1H,dd),9.65(1H,br). IR(KBr)cm^-1：1695,1580,1460,1430,765.

【００５５】実施例５ エチル ２−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕ピリ
ジン−３−カルボキシラート ａ） エチル ２−ブチルアミノピリジン−３−カルボ
キシラート 実施例１ａ）で得た化合物（２．３ｇ）から実施例１
ｂ）と同様にして、題記化合物を無色油状物（２．５
ｇ，９３％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.96(3H,t),1.37(3H,t),1.36
-1.72(4H,m),3.46-3.56(2H,m),4.32(2H,q),6.49(1H,d
d),7.97(1H,br),8.11(1H,dd).8.27(1H,dd). IR(neat)cm^-1：3375,1690,1600,1585,1520,1295,1250,1
125. ｂ） エチル ２−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ〕ピリジン−３−
カルボキシラート 実施例５ａ）で得た化合物（２．４ｇ）から実施例３
ａ）と同様にして、題記化合物を無色油状物（２．４
ｇ，５３％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t),1.17-1.31(2H,
m),1.37(3H,t),1.48-1.63(2H,m),3.33(2H,t),4.33(2H,
q),4.78(2H,s),6.70(1H,dd),7.38-7.77(8H,m),7.91(1H,
dd),8.26(1H,dd). IR(neat)cm^-1：2230,1715,1590,1560,1480,1445,1410,1
370,1285,1250,1225,1125,1085,1060,760. ｃ） エチル ２−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロ
キシカルバミミドイルビフェニル−４−イル）メチルア
ミノ〕ピリジン−３−カルボキシラート 実施例５ｂ）で得た化合物（２．４ｇ）から実施例３
ｂ）と同様にして、題記化合物を無色柱状晶（１．０
ｇ，３８％）として得た。 融点 181-182℃ （クロロホルム−メタノール） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.84(3H,t),1.14-1.31(2H,
m),1.37(3H,t),1.55(2H,m),3.34(2H,t),4.33(2H,q),4.3
8(2H,brs),4.74(2H,s),6.70(1H,dd),7.31-7.60(8H,m),
7.90(1H,q),8.26(1H,dd). IR(KBr)cm^-1：3480,3360,3220,1680,1660,1580,1560,14
60,1430,1380,1365,1305,1285,1260,1220,1130,1120,92
0,780,770. ｄ） エチル ２−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミ
ノ〕ピリジン−３−カルボキシラート 実施例５ｃ）で得た化合物（０．５ｇ）とトリエチルア
ミン（０．４４ｇ）のクロロホルム（１５ml）溶液へク
ロロギ酸エチル（０．２４ｇ）を滴下した。反応液を室
温で１時間かき混ぜた後、水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチ
ル（１０ml）に溶かして１，５−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデ−７−セン（０．６７ｇ）と共に２時間
加熱還流した。反応液をｐＨ４−５に調整し、水洗、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶して題記化合物を無色柱状晶（０．３８ｇ，７３
％）として得た。 融点 146-147℃ 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.84(3H,t),1.13-1.27(2H,
m),1.37(3H,t),1.47-1.62(2H,m),3.29(2H,t),4.32(2H,
q),4.70(2H,s),6.69(1H,dd),7.22-7.64(7H,m),7.84-7.9
4(2H,m),8.13(1H,dd). IR(KBr)cm^-1：1775,1720,1585,1565,1495,1480,1455,14
40,1365,1280,1250,1220,1170,1120.

【００５６】実施例６ ２−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕ピリジン−
３−カルボン酸 実施例５ｄ）で得た化合物（０．２５ｇ）から実施例２
と同様にして、題記化合物を無色粉末（０．１８ｇ，７
５％）として得た。 融点 95-98℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂ Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t),1.24-1.44(4H,
m),3.41(2H,t),4.31(2H,s),7.09(2H,q),7.22(2H,d),7.3
8-7.62(4H,m),7.72(1H,dd),8.46(1H,dd),8.67(1H,dd). IR(KBr)cm^-1：1780,1600,1585,1495,1470,1430,1375,94
0,760.

【００５７】実施例７ メチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジチゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−バレリルアミノ〕チ
オフェン−３−カルボキシラート ａ） メチル ２−バレリルアミノチオフェン−３−カ
ルボキシラート 塩化バレリル（１．３ｇ）をメチル ２−アミノチオフ
ェン−３−カルボキシラート（１．６ｇ）（Y. Kuwada
et al. ケミカル アブストラクト（Chem. Abst.） 82,
156252(1975))とトリエチルアミン（１．２ｇ）のジク
ロロエタン（２０ml）溶液へ氷冷下加え、さらに２時間
かき混ぜた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して題記化合物を無
色油状物（２．３ｇ，９６％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.96(3H,t),1.33-1.52(2H,
m),1.68-1.83(2H,m),2.51(2H,t),3.89(3H,s),6.72(1H,d
d),7.19(1H,d),10.97(1H,brs). IR(neat)cm^-1：3300,1700,1680,1550,1500,1440,1295,1
240,1200,1165,1025,700. ｂ） メチル ２−〔Ｎ−（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチル−Ｎ−バレリルアミノ〕チオフェン−
３−カルボキシラート 実施例７ａ）で得た化合物（２．３ｇ）から実施例３
ａ）と同様にして、題記化合物を無色油状物（４．０
ｇ，９５％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t),1.17-1.36(2H,
m),1.54-1.69(2H,m),2.19(2H,t),3.74(3H,s),4.53(2H,b
rs),5.33(1H,d),7.12(1H,d),7.30-7.49(7H,m),7.59-7.6
7(1H,m)7.75(1H,dd). IR(neat)cm^-1：2220,1720,1680,1540,1480,1440,1390,1
345,1275,1230,1190,1155,1005,765,720. ｃ） メチル ２−〔Ｎ−（２’−ヒドロキシカルバミ
ミドイルビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−バレリル
アミノ〕チオフェン−３−カルボキシラート 実施例７ｂ）で得た化合物（４．０ｇ）から実施例３
ｂ）と同様にして、題記化合物を無色油状物（１．５
ｇ，３５％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t),1.17-1.36(2H,
m),1.54-1.69(2H,m),2.19(2H,t),3.69(3H,s),4.45(2H,b
rs),4.83(1H,d),4.99(1H,d),7.14(1H,d),7.20(2H,d),7.
32-7.59(7H,m). IR(neat)cm^-1：1720,1650,1580,1540,1440,1390,1340,1
270,1230,1190,1155,1005,750,715. ｄ） メチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−バレリルアミ
ノ〕チオフェン−３−カルボキシラート 実施例７ｃ）で得た化合物（０．７ｇ）から実施例５
ｄ）と同様にして、題記化合物を無色柱状晶（０.５０
ｇ，６８％）として得た。 融点 154-155℃ （酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.19-1.38(2H,
m),1.56-1.71(4H,m),2.25(2H,t),3.73(3H,s),4.77(1H,
d),5.08(1H,d),7.13-7.29(5H,m),7.43-7.67(4H,m),7.89
(1H,dd),8.23(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1765,1715,1650,1460,1435,1400,1270,12
50,1220,1180,1160,940,760,730.

【００５８】実施例８ ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−Ｎ−バレリルアミノ〕チオフェン
−３−カルボン酸 実施例７ｄ）で得た化合物（０．３０ｇ）から実施例２
と同様にして、題記化合物を無色柱状晶（０．２０ｇ，
６７％）として得た。 融点 183-185℃ (分解)（クロロホルム−エーテル） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.16-1.38(2H,
m),1.56-1.71(2H,m),2.17-2.34(2H,t),3.79(1H,d),6.00
(1H,d),7.15-7.68(9H,m),7.92(1H,dd),9.10(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1770,1680,1640,1450,1435,1395,1280,12
40,760,720.

【００５９】実施例９ メチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−バレリルアミノ〕チオ
フェン−３−カルボキシラート 実施例７ｃ）で得た化合物（０．８０ｇ）から実施例３
ｃ）と同様にして、題記化合物を無色柱針晶（０．４０
ｇ，４７％）として得た。 融点 116-117℃ （酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t),1.17-1.36(2H,
m),1.46-1.69(2H,m),2.18(2H,t),3.80(3H,s),4.31(1H,
d),5.56(1H,d),7.15(1H,d),7.27(4H,s-like),7.36-7.62
(4H,m),7.92(1H,dd),8.22(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1720,1680,1660,1540,1435,1395,1270,12
50,1155,760,720.

【００６０】実施例１０ ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−
４−イル〕メチル−Ｎ−バレリルアミノ〕チオフェン−
３−カルボン酸 実施例９で得た化合物（０．２５ｇ）から実施例２と同
様にして、題記化合物を無色結晶（８７mg，３３％）と
して得た。 融点 148-149℃ （クロロホルム−エーテル） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂・０.２５ＣＨＣｌ₃と
して ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t),1.21-1.40(2H,
m),1.57-1.72(2H,m),2.17-2.40(2H,t),3.75(1H,d),6.03
(1H,d),7.03-7.20(5H,m),7.34(1H,d),7.40-7.61(3H,m),
7.93(1H,dd),10.06(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1700,1680,1535,1455,1430,1395,1280,12
60,1180,760,720.

【００６１】実施例１１ メチル ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ルアミノ〕チオフェン−３−カルボキシラート ａ） メチル ２−ブチリルアミノ−５−メチルチオフ
ェン−３−カルボキシラート メチル ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カル
ボキシラート（２．６ｇ）（Y.Kuwada et al. ケミカル
アブストラクト（Chem. Abst.） 82, 156252(1975)）
のピリジン（２０ml）溶液へ酪酸無水物（２．８ｇ）を
氷冷下滴下後、反応液を６０℃で１８時間かき混ぜた。
反応液を濃縮、残留物を酢酸エチルに溶かし水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、題記化合物を褐色油状物（２．２ｇ，６２％）
として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.01(3H,t),1.69-1.88(2H,
m),2.37(3H,d),2.46(2H,t),3.86(3H,s),6.82(1H,t),10.
86(1H,brs). IR(neat)cm^-1：3300,1670,1560,1540,1450,1385,1275,1
230,1200,1175. ｂ） メチル ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチルアミノ〕
チオフェン−３−カルボキシラート 実施例１１ａ）で得た化合物（２．２ｇ）から実施例３
ａ）と同様にして、題記化合物を黄色油状物（３．９
ｇ，１００％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t),1.61-1.72(2H,
m),2.20(2H,t),2.40(3H,d),3.70(3H,s),4.55(1H,d),5.2
7(1H,d),7.03(1H,d),7.35(2H,d),7.40-7.52(4H,m),7.64
(1H,dt),7.76(1H,dd). IR(neat)cm^-1：2220,1720,1675,1440,1390,1250,1190,1
165,760. ｃ） メチル ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−
（２’−ヒドロキシカルバミミドイルビフェニル−４−
イル）メチルアミノ〕チオフェン−３−カルボキシラー
ト 実施例１１ｂ）で得た化合物（３．０ｇ）から実施例３
ｂ）と同様にして、題記化合物を無色油状物（１．７
ｇ，５３％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t),1.60-1.72(2H,
m),2.20(2H,t),2.41(3H,d),3.65(3H,s),4.45(2H,brs),
4.88(2H,s),6.99(1H,t),7.22(2H,d),7.35-7.61(7H,m). IR(neat)cm^-1：3480,3370,1720,1660,1580,1560,1490,1
440,1380,1340,1250,1190,1165,1005,760. ｄ） メチル ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−
〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチルアミノ〕チオフェン−３−カルボキシラート 実施例１１ｃ）で得た化合物（０．７０ｇ）から実施例
５ｄ）と同様にして、題記化合物を無色針状晶（０．４
５ｇ，６１％）として得た。 融点 156-157℃ （酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.91(3H,t),1.68(2H,m),2.26
(2H,t),2.44(3H,d),3.66(3H,s),4.52(1H,d),5.24(1H,
d),7.09-7.29(5H,m),7.43-7.54(2H,m),7.63(1H,dd),7.8
7(1H,dd),8.45(1H,bsr). IR(KBr)cm^-1：1760,1715,1645,1490,1460,1440,1400,13
90,1380,1250,1235,1190,1160,940,760.

【００６２】実施例１２ ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミ
ノ〕チオフェン−３−カルボン酸 実施例１１ｄ）で得た化合物（０．２５ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を無色柱状晶（０．１７
ｇ，７１％）として得た。 融点 210-211℃ （分解）（酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t),1.57-1.76(2H,
m),2.22-2.35(2H,m),2.50(3H,d),3.76(1H,d),5.95(1H,
d),6.80(1H,m),7.20(4H,s-like),7.41-7.55(2H,m),7.62
(1H,dd),7.90(1H,dd),9.20(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1760,1680,1600,1560,1495,1470,1460,13
75,1340,1270,1255,1240,1180,1005,995,950,840,780,7
60,740,725.

【００６３】実施例１３ メチル ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
アミノ〕チオフェン−３−カルボキシラート 実施例１１ｃ）で得た化合物（０．９０ｇ）から実施例
３ｃ）と同様にして、題記化合物を無色柱状晶（０．３
４ｇ，３５％）として得た。 融点 131-132℃ （酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.88(3H,t),1.66(2H,m),2.19
(2H,t),2.41(3H,d),3.75(3H,s),4.41(1H,d),5.39(1H,
d),7.04(1H,m),7.17-7.62(7H,m),7.90(1H,dd),8.35(1H,
brs). IR(KBr)cm^-1：1720,1690,1660,1555,1485,1460,1435,14
00,1345,1250,1225,1190,1165,1005,760.

【００６４】実施例１４ ５−メチル−２−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２,
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕
チオフェン−３−カルボン酸 実施例１３で得た化合物（０．２０ｇ）から実施例２と
同様にして、題記化合物を無色柱状晶（０．１５ｇ，８
３％）として得た。 融点 193-195℃ （分解）（酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.91(3H,t),1.55-1.78(2H,
m),2.27-2.46(2H,m),2.50(3H,d),3.70(1H,d),6.01(1H,
d),6.75(1H,m),7.06(2H,d),7.17(2H,d),7.40-7.62(3H,
m),7.92(1H,dd),10.09(1H,brs). IR(KBr)cm^-1：1680,1555,1490,1460,1435,1380,1340,12
60,1240,1180,760,720.

【００６５】実施例１５ エチル ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕アミノピリ
ミジン−５−カルボキシラート ａ）４’−ブチルアミノメチル−２−シアノビフェニル ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１０．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液にブチルア
ミン（２６．８ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反
応液を濃縮し、水で希釈した後クロロホルムで抽出し
た。水洗後乾燥して、溶媒を減圧下溜去した。得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
題記化合物を淡黄色油状物（１０．７ｇ，定量的）とし
て得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.93(3H,t)，1.28~1.60(4H,
m,)，2.68(2H,t)，3.86(2H,s)，7.39~7.56(6H,m)，7.64
(1H,dt)，7.76(1H,dd). IR(neat)cm^-1：2220,1480,760. ｂ） エチル ４−クロロピリミジン−５−カルボキシ
ラート 文献（A. R. Todd and F. Bergel, ジャーナル オブ
ケミカル ソサエティー（J. Chem. Soc., 364(1937)）
に従い合成したエチル ３，４−ジヒドロ−４−オキソ
ピリミジン−５−カルボキシラート（３．５４ｇ）とト
リエチルアミン（２．１３ｇ）の混合物にオキシ塩化リ
ン（２１ml）を氷冷下滴下した後１．５時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固し、残さを氷水に注いだ。クロロ
ホルムおよび飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和
重曹水で洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して題記化合物を淡黄色油状物（３．４２ｇ，８６
％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.44(3H,t)，4.47(2H,q)，9.
08(1H,s)，9.13(1H,s). ｃ） エチル ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル〕アミノピリミジン−５
−カルボキシラート 実施例１５ｂ）で得た化合物（５.５３ｇ）とトリエチ
ルアミン（６.３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０m
l）溶液に実施例１５ａ）で得た化合物（３.９０ｇ）の
テトラヒドロフラン（２０ml）溶液を加え室温で２時間
撹拌した。反応液を水で希釈した後酢酸エチルで抽出し
た。水洗後乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡
黄色油状物（８.７７ｇ，定量的）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t)，1.18~1.36(5H,
m)，1.54-1.69(2H,m)，3.47(2H,t)，4.29(2H,q)，4.88
(2H,s)，7.34(2H,d)，7.40~7.78(6H,m)，8.59(1H,s)，
8.63(1H,s)． IR(neat)cm^-1：2230,1715,1575,1535,1145,765. ｄ） エチル ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−ヒドロ
キシカルバミミドイルビフェニル−４−イル）メチルア
ミノ〕ピリミジン−５−カルボキシラート 実施例１５ｃ）で得た化合物（４.００ｇ）から実施例
３ｂ）と同様にして、題記化合物を淡黄色油状物（０.
８２ｇ，１１％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t)，1.21-1.37(2H,
m)，1.33(3H,t)，1.53-1.68(2H,m)，3.48(2H,t)，4.29
(2H,q)，4.41(2H,brs)，4.84(2H,s)，7.22-7.60(8H,
m)，8.59(1H,s)，8.62(1H,s). IR(neat)cm^-1：1730,1715,1575,1540,1370,1240,1145. ｅ） エチル ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミ
ノ〕ピリミジン−５−カルボキシラート 実施例１５ｃ）で得られた化合物（０.７８ｇ）から実
施例５ｄ）と同様にして、題記化合物を無色粉末（０.
３０ｇ，３５％）として得た。 融点 ６５−６９℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄・０.３Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t)，1.21-1.36(2H,
m)，1.34(3H,t)，1.52-1.67(2H,m)，3.44(2H,t)，4.29
(2H,q)，4.83(2H,s)，7.26(4H,s-like)，7.42(1H,dd)，
7.51(1H,dt)，7.62(1H,dt)，7.83(1H,dd)，8.40(1H,
s)，8.43(1Hs). IR(KBr)cm^-1：1780,1730,1715,1590,1540,1505,1495,14
75,1460,1285,1240,1145,1070,935,765.

【００６６】実施例１６ ４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕ピリミジン
−５−カルボン酸 実施例１５ｅ）で得た化合物（０.２８ｇ）とテトラヒ
ドロフラン（８ml）−水（４ml）に懸濁液に水酸化リチ
ウム１水和物（０.１７ｇ）を加え７０℃で２４時間撹
拌した。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ４にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗後、乾燥し溶媒を減圧下溜去した。
得られた粗結晶をクロロホルム−メタノール−ヘキサン
で再結晶して題記化合物を無色結晶（０.１２ｇ，４６
％）として得た。 融点 １４３−１４７℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ：0.83(3H,t),1.10-1.62(2H,
m),1.47-1.62(2H,m),3.42(2H,t)，4.89(2H,s)，7.29(4
H,s-like)，7.51~7.73(4H,m)，8.49(1H,s)，8.56(1H,
s). IR(KBr)cm^-1：1775,1635,1585,1545,1535,1345,765.

【００６７】実施例１７ エチル ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート ａ） ４’−プロピルアミノメチル−２−シアノビフェ
ニル ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（５.４
ｇ）から実施例１５ａ）と同様にして、題記化合物を淡
黄色油状物（４.８ｇ，９６％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.95(3H,t)，1.47-1.66(2H,
m,)，2.65(2H,t)，3.86(2H,s)，7.38~7.78(8H,m). IR(neat)cm^-1：２２２０，１４８０，１４６０，１４４
０，７６０． ｂ） エチル ４−〔Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕−２−メ
チルピリミジン−５−カルボキシラート 文献（A. R. Todd and F. Bergel, ジャーナル オブ
ケミカル ソサエティー（J. Chem. Soc.）, 364(193
7)）に従い合成したエチル ３,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート
（３.４５ｇ）とトリエチルアミン（４.７８ｇ）のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）溶液にｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（３.７８ｇ）を加え室温で３０
分間撹拌した。実施例１７ａ）で得た化合物（４.３０
ｇ）のトルエン（５ml）溶液を加えさらに室温で１６時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水で希釈した後酢
酸エチルで抽出した。水洗後乾燥し、溶媒を減圧下溜去
して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して題記化合物を黄色油状物（４.９９ｇ，７
０％）を得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t)，1.32(3H,t)，1.
54-1.74(2H,m)，2.54(3H,s)，3.40(2H,t)，4.28(2H,
q)，4.89(2H,s)，7.34~7.78(8H,m)，8.54(1H,s). IR(neat)cm^-1：1715,1575,1540,1535,1510,1435,1090,7
60. ｃ） エチル ４−〔Ｎ−〔（２’−ヒドロキシカルバ
ミミドイルビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−プロ
ピルアミノ〕−２−メチルピリミジン−５−カルボキシ
ラート 実施例１７ｂ）で得た化合物（４.４９ｇ）から実施例
３ｂ）と同様にして、題記化合物を無色粉末（２.４９
ｇ，５１％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.84(3H,t)，1.32(3H,t)，1.
54-1.72(2H,m)，2.53(3H,s)，3.41(2H,t)，4.28(2H,
q)，4.41(2H,s)，4.85(2H,s)，7.24~7.59(8H,m)，8.53
(1H,s). ｄ） エチル ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピル
アミノ〕−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラー
ト 実施例１７ｃ）で得た化合物（０.８０ｇ）から実施例
５ｄ）と同様にして、題記化合物を淡黄色針状晶（０.
６０ｇ，７０％）として得た。 融点 １７６−１７７℃（酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.82(3H,t)，1.32(3H,t)，1.
50~1.68(2H,m)，2.28(3H,s)，3.33(2H,t)，4.28(2H,
q)，4.83(2H,s)，7.19(4H,s-like)，7.41(1H,dd)，7.52
(1H,dt)，7.62(1H,dt)，7.83(1H,dd)，8.06(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1780,1725,1715,1585,1535,1440,1430,12
60,1090,765.

【００６８】実施例１８ ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕−２−
メチルピリミジン−５−カルボン酸 実施例１７ｄ）で得た化合物（０.４５ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.４０ｇ，
８７％）として得た。 融点 １８２−１８６℃（クロロホルム−メタノール） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ：0.76(3H,t)，1.45~1.64(2
H,m)，2.41(3H,s)，3.38(2H,t)，4.88(2H,s)，7.27(2H,
d)，7.33(2H,d)，7.50~7.74(4H,m)，8.42(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1775,1635,1585,1545,1535,1345,765.

【００６９】実施例１９ エチル ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５
−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕
−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート 実施例１７ｃ）で得た化合物（０.８０ｇ）から実施例
３ｃ）と同様にして、題記化合物を無色針状晶（９１m
g）として得た。 融点 １７３〜１７５℃（酢酸エチル−ヘキサン） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.83(3H,t)，1.33(3H,t)，1.
50~1.69(2H,m)，2.41(3H,s)，3.33(2H,t)，4.28(2H,
q)，4.87(2H,s)，7.19(2H,d)，7.28(2H,d)，7.38(1H,d
d)，7.46~7.61(2H,m)，7.85(1H,dd)，8.27(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1720,1700,1585,1540,1450,1435,1260,10
90.

【００７０】実施例２０ ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕−２−メ
チルピリミジン−５−カルボン酸 実施例１９で得た化合物（０.０７ｇ）から実施例１６
と同様にして、題記化合物を無色結晶（５５mg，８１
％）として得た。 融点 ２１９〜２２０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ：0.76(3H,t)，1.44-1.62(2
H,m)，2.41(3H,s)，3.35(2H,t)，4.85(2H,s)，7.20(2H,
d)，7.29(2H,d)，7.46-7.66(4H,m)，8.42(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1685,1640,1535,1340.

【００７１】実施例２１ エチル ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５
−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ〕−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート 実施例１７ｃ）で得た化合物（０.４０ｇ）のアセトニ
トリル（１０ml）溶液に１,１’−チオカルボニルジイ
ミダゾ−ル（０.２４ｇ）、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン（０.５４ｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、１Ｎ
塩酸でｐＨ４とした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥し溶媒を減圧下溜去した。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結
晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して題記化合物を淡
黄色針状晶（０.２６ｇ）として得た。 融点 １７０〜１７２℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.83(3H,t)，1.34(3H,t)，1.
47-1.65(2H,m)，2.08(3H,s)，3.30(2H,t)，4.35(2H,
q)，4.70(2H,s)，7.03(2H,d)，7.14(2H,d)，7.45-7.68
(3H,m)，7.81-7.84(1H,m)，8.00(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1725,1590,1545,1535,1450,1340,1305,12
55,1090.

【００７２】実施例２２ ４−〔Ｎ−〔〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキ
ソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕−２
−メチルピリミジン−５−カルボン酸 実施例２１で得た化合物（０.２０ｇ）から実施例２と
同様にして、題記化合物を無色結晶（０.１４ｇ）とし
て得た。 融点 ２１２〜２１４℃（分解）（クロロホルム−メタ
ノール） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０.８Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ：0.78(3H,t)，1.48~1.66(2
H,m)，2.45(3H,s)，3.42(2H,t)，4.91(2H,s)，7.23(2H,
d)，7.31(2H,d)，7.47~7.57(2H,m)，7.62~7.70(2H,m)，
8.50(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1640,1540,1490,1340,1295,775.

【００７３】実施例２３ エチル ３−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビ
フェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−
１−メチルピラゾール−４−カルボキシラート ａ） エチル ３−〔Ｎ−(２’−シアノビフェニル−４
−イル)メチルアミノ〕−１−メチルピラゾール−４−
カルボキシラート エチル ３−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カル
ボキシラート（P. Schmidt et al. ヘルベティカ ヘミ
カ アクター（Helv. Chim. Acta.）, 1959, 42, 34
9.）（２.３０ｇ)、 炭酸カリウム（１.８８ｇ)のＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（７０ml）溶液に、 ４−ブロモ
メチル−２’−シアノビフェニル（４.８１ｇ）を少し
ずつ加えた。 溶媒を減圧下に留去したのち残留物に氷
水、 次いで炭酸カリウム水溶液を加えた。 酢酸エチルで
抽出したのち、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ
シウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた粗結晶を
酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し題記化
合物を白色結晶（３.７ｇ，７６％）として得た。 融点 １５１−１５２℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.32(3H,t),3.74(3H,s),4.25
(2H,q),4.58(2H,d),5.73(1H,bd),7.33-7.70(8H,m),7.75
(1H,d). IR(nujol)cm^-1：3390、2220,1685,1565,1555,1365,1245,
1160,1120. ｂ） エチル ３−〔Ｎ−（２’−シアノビフェニル−
４−イル)メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１−メチル
ピラゾール−４−カルボキシラート ジイソプロピルアミン（１.０５ml）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）溶液に−１０℃でｎ−ブチルリチウム
（１.６Ｍヘキサン溶液, ４.１ml）を加え、 −１０℃〜
−５℃で３０分間撹拌した。 反応液に−７８℃で、実施
例２３ａ）で得られた化合物（１.８０ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１５ml）溶液を滴下した。 反応液を３０分
間撹拌し、 同温度でよう化プロピル（０.７３ml）のテ
トラヒドロフラン（３ml）溶液を滴下した。 反応液を室
温に戻し、さらに２時間撹拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、題記化合物を油
状物（１.７５ｇ，８７％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.84(3H,t),1.30(3H,t),1.50
-1.75,(2H,m),3.18-3.33(2H,m),3.75(3H,s),4.24(2H,
q,),4.62(2H,s),7.36-7.80(9H,m). IR(neat)cm^-1:2960,2220,1700,1550,1500,1475,1440,13
65,1300,1245,1160,1090. ｃ） エチル ３−〔Ｎ−（２’−ヒドロキシカルバミ
ミドイルビフェニル−４イル）メチル−Ｎ−プロピルア
ミノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラート 実施例２３ｂ）で得た化合物（１.８０ｇ）から実施例
３ｂ）と同様にして、題記化合物を無色結晶（１.０８
ｇ，５５％）として得た。 融点 １７１−１７３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・０.２Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.82(3H,t),1.30(3H,t),1.46
-1.69(2H,m),3.14-3.28(2H,m),3.73(3H,s),4.23(2H,q),
4.40(2H,bds),4.59(2H,s),7.29-7.62(8H,m),7.74(1H,
s)． IR(neat)cm^-1:3470,3350,1680,1640,1595,1545,1495,12
55,1190,1100,920,770. d) エチル ３−〔Ｎ−（２’−メトキシカルボニルオキシ
カルバミミドイルビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−
プロピルアミノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボ
キシラート 実施例２３ｃ）の化合物（０.６８ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０.２６ml）のテトラヒドロフラン（２０m
l）溶液に、 ０℃でクロロ炭酸メチル（０.１５ml）を加
え、 室温で２時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 酢酸エ
チル（２０ml）を加え、 水および飽和食塩水で洗浄し
た。 硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去
して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して題記化合物を粉末（０.７２ｇ，９３
％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.82(3H,t),1.30(3H,t),1.48
-1.75(2H,m),3.22(2H,t-like),3.75(3H,s),3.90(3H,s),
4.24(2H,q),4.59(4H,bds),7.28-7.57(7H,m),7.65(1H,
d),7.76(1H,s). IR(KBr)cm^-1:3470,3340,2950,1760,1700,1630,1550,150
0,1540,1390,1235,1160. ｅ） エチル ３−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラート 実施例２３ｄ）の化合物（０.７０ｇ)と１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（０.６３m
l）の酢酸エチル（３０ml）溶液を１.５時間加熱還流し
た。 反応液を１０％硫酸水素カリウム水溶液、 水、飽和
食塩水で逐次洗浄したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥し
た。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶して、 題記化合物を無
色結晶（０.５６ｇ, ８６％）として得た。 融点 182-183℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.84(3H,t),1.31(3H,t),1.44
-1.65(2H,m),3.14-3.28(2H,m),3.60(3H,s),4.23(2H,q),
4.47(2H,s),7.17-7.68(7H,m),7.73(1H,s),7.86(1H,dd),
8.64(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1775,1710,1565,1520,1490,1325,1245,1
175,1130,1100,935,875,765.

【００７４】実施例２４ ３−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸 実施例２３ｅ）で得た化合物（０.２３ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.１６ｇ,
７６％）として得た。 融点 124-126℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・０.２AcOEt・０.２hexan
eとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.93(3H,t),1.48-1.70(2H,
m),3.13-3.27(2H,m),3.86(3H,s),4.19(2H,s),7.12-7.31
(4H,m),7.40-7.53(2H,m),7.56-7.68(1H,m),7.77(1H,d),
7.93(1H,s),8.96(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1770,1670,1565,1510,1410,1310,1240,1
175,1135,1105,940.

【００７５】実施例２５ エチル ３−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル)ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１
−メチルピラゾール−４−カルボキシラート 実施例２３ｃ）で得られた化合物（０.４４ｇ)から実施
例３ｃ）と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.１
８ｇ, ３８％）として得た。 融点 １４７−１４９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.83(3H,t),1.30(3H,t),1.46
-1.64(2H,m),3.23(2H,t-like),3.71(3H,s),4.24(2H,q),
4.56(2H,s),7.23(2H,d),7.34-7.62(5H,m),7.74(1H,s),
7.90(1H,dd),8.42(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1715,1690,1565,1520,1445,1165,1090.

【００７６】実施例２６ ３−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸 実施例２５で得た化合物（０.１２ｇ）から実施例２と
同様にして、標題化合物を無色結晶（０.１０ｇ，９０
％）として得た。 融点 １１０−１１２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０.１ iＰr₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.79(3H,t),1.38-1.63(2H,
m),2.96-3.14(2H,m),3.81(3H,s),4.27(2H,s),7.14-7.63
(7H,m),7.74(1H,s),7.80(1H,d),9.40(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1695,1560,1550,1505,1160,760.

【００７７】実施例２７ エチル ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕−１
−メチルピラゾール−４−カルボキシラート ａ） エチル ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチルアミノ〕−１−メチル
ピラゾール−４−カルボキシラート 実施例２３ａ）で得た化合物（１.８０ｇ）、 トリエチ
ルアミン（１.４ml）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（０.３１ｇ）の１,２−ジクロロエタン（５０ml）溶
液へ、 ０℃で塩化ブチリル（１.０４ml）を滴下した。
反応液を終夜撹拌したのち溶媒を留去し、 残留物に酢酸
エチルを加え、 水、 １０％硫酸水素カリウム水溶液、
水、 飽和食塩水で逐次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾
燥後、 溶媒を留去して得られた粗結晶を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、題記化合物を無色
結晶（１.８５ｇ，８６％）として得た。 融点 １１８−１１９℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.28(3H,t),1.45
-1.78(2H,m),2.14(2H,t),3.87(3H,s),4.20(2H,q),4.93
(2H,s),7.31-7.68(7H,m),7.73(1H,d),7.87(1H,s). IR(nujol)cm^-1:2225,1705,1660,1545,1500,1285,1245,1
165,1135,1110,1045,770. ｂ） エチル ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−（２’−ヒド
ロキシカルバミミドイルビフェニル−４−イル）メチル
アミノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラー
ト 実施例２７ａ）で得た化合物（１.０７ｇ）から実施例
３ｂ）と同様にして、題記化合物を粉末（０.５０ｇ，
４３％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.26(3H,t),1.54
-1.75(2H,m),2.18(2H,t),3.88(3H,s),4.15(2H,q),4.29
(2H,bds),4.90(2H,s),7.20-7.50(7H,m),7.55(1H,d),7.8
6(1H,s). IR(neat)cm^-1:3460,3370,2970,1715,1705,1650,1635,15
45,1495,1370,1240,1170,1130,1040. ｃ） エチル ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−
（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
アミノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラー
ト 実施例２７ｂ）で得た化合物（０.４９ｇ）から実施例
５ｄ）と同様にして、題記化合物を粉末（０.４５ｇ，
８８％）として得た。 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₅・０.２Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t),1.31(3H,t),1.56
-1.87(2H,m),2.16(2H,t-like),3.90(3H,s),4.12(2H,q),
4.92(2H,bd),7.13-7.33(4H,m),7.43-7.70(3H,m,7.83(1
H,d),8.12(1H,s),9.18(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1780,1715,1665,1640,1545,1495,1400,1
305,1220,1170,1130,1105,1040,940,760.

【００７８】実施例２８ ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕−１−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸 実施例２７ｃ）で得た化合物（０.３５ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.２７ｇ,
８３％）として得た。 融点 ２２０−２２２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₅として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.85(3H,t),1.50-1.73(2H,
m),2.08(2H,t),3.97(3H,s),4.90(2H,bd),7.20(2H,d),7.
31-7.67(5H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,d). IR(nujol)cm^-1:3190,1790,1700,1660,1545,1500,1400,1
255,1215,1165,1140,935,760.

【００７９】実施例２９ エチル ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕−１
−メチルピラゾール−４−カルボキシラート 実施例２７ｂ）で得られた化合物（０.２５ｇ）から実
施例３ｃ）と同様にして、題記化合物を粉末（０.１４
ｇ, ５２％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t)1.30(3H,t),1.52-
1.74(2H,m),2.15(2H,t),3.88(3H,s),4.21(2H,q),4.92(2
H,s),7.16-7.63(7H,m),7.83-7.92(1H,m),7.94(1H,s),8.
70(1H,bd). IR(neat)cm^-1:3130,3060,2960,1700,1545,1495,1440,13
95,1305,1260,1215,1170,1125,1100.

【００８０】実施例３０ ３−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルアミノ〕−１−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸 実施例２９で得た化合物（０.１４ｇ）から実施例２と
同様にして、題記化合物を無色結晶（７９mg, ６１％）
として得た。 融点 ２１７−２１９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t),1.54-1.76(2H,
m),2.16(2H,t),3.98(3H,s),4.89(2H,bd),7.09-7.24(4H,
m),7.32-7.40(1H,m),7.44-7.62(2H,m),7.79(1H,s),7.95
(1H,dd),9.48(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:3200,1720,1695,1660,1540,1505,1395,1
250,1210,1160,1135,760.

【００８１】実施例３１ エチル ５−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−
１−メチルピラゾール−４−カルボキシラート ａ） エチル ５−(２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルアミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボ
キシラート エチル ５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カル
ボキシラート（１.６９ｇ）（P. Schmidt et al. ヘル
ベティカ キミカ アクター（Helv. Chim. Acta.）,19
59, 42, 349.）のトラヒドロフラン（３０ml）溶液に０
℃で水素化ナトリウム（約６０％油性，０.４８ｇ）を
加え、室温で１時間撹拌した。 反応液に０℃で、 ４−ブ
ロモメチル−２’−シアノビフェニル（３.２７ｇ）を
少しずつ加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出したのち、
水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた粗結晶を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶し題記化合物を無色結
晶（２.４７ｇ, ６９％）として得た。 融点 １０７−１０８℃ 元素分析値 C₂₁H₂₀N₄O₂として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.33(3H,t),3.78(3H,s),4.27
(2H,q),4.53(2H,bds),6.18(1H,bd),7.40-7.72(8H,m),7.
74-7.83(1H,m). IR(nujol)cm^-1：3330,3050,2225,1675,1585,1540,1480,
1220,1170,1080,1040,770,760. ｂ） エチル ５−〔Ｎ−（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１−メチル
ピラゾール−４−カルボキシラート 実施例３１ａ）で得られた化合物（０.５１ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液０℃で水素化ナ
トリウム（約６０％油性，６８mg）を加え、室温で３０
分間撹拌した。 反応液に０℃で、 ヨウ化プロピル（０.
１７ml）を加え、室温で１時間撹拌した。 反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
のち、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去したのち、 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 題記化合物を油
状物（０.３９ｇ, ６９％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.86(3H,t),1.30-1.52(2H,
m),1.40(3H,t),3.04-3.18(2H,m),3.60(3H,s),4.32(2H,
s),4.33(2H,q),7.29-7.53(6H,m),7.57-7.68(1H,m),7.71
-7.78(1H,m),7.85(1H,s). IR(neat)cm^-1:2960,2870,2220,1705,1540,1480,1375,12
25,1195,1045. ｃ） エチル ５−〔Ｎ−（２’−ヒドロキシカルバミ
ミドイルビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−プロピル
アミノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラー
ト 実施例３１ｂ）で得た化合物（１.３０ｇ）から実施例
３ｂ）と同様にして、題記化合物を油状物（０.２８ｇ,
２０％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.90(3H,t),1.32-1.54(2H,
m),1.39(3H,t),3.17(2H,t),3.47(3H,s),4.28(2H,s),4.3
3(2H,q),4.51(2H,bds),7.17(2H,d),7.23-7.60(6H,m),7.
81(1H,s). IR(neat)cm^-1:3480,3360,2970,1735,1705,1645,1545,14
90,1375,1240,1195,1150. ｄ） エチル ５−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕−１−メチルピラゾール−４−カルボキシラート 実施例３１ｃ）で得た化合物（０.２８ｇ）から実施例
５ｄ）と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.２２
ｇ, ７６％）として得た。 融点 １７４−１７５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t),1.27-1.50(2H,
m),1.35(3H,t),3.09(2H,t),3.55(3H,s),4.25(2H,q),4.2
6(2H,s),7.23(4H,s-like),7.36-7.66(3H,m),7.74(1H,
s),7.80(1H,dd),8.85(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:1755,1700,1600,1545,1485,1430,1250,1
195,1050,950,765.

【００８２】実施例３２ ５−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕−１−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸 実施例３１ｄ）で得た化合物（０.１４ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を無色結晶（０.１１ｇ,
８３％）として得た。 融点 １９７−１９８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・０.２Ｈ₂Ｏ として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.89(3H,t),1.32-1.53(2H,
m),3.12(2H,t),3.76(3H,s),4.14(2H,s),7.13(2H,d),7.2
0-7.37(3H,m),7.44-7.65(2H,m),7.81(1H,s),8.06(1H,d
d),9.06(1H,bd). IR(nujol)cm^-1:3170,1750,1715,1545,1490,1230,1190.

【００８３】実施例３３ エチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕キ
ノリン−３−カルボキシラート ａ） エチル ２−プロピルアミノキノリン−３−カル
ボキシラート エチル ２−クロロキノリン−３−カルボキシラート
（１.１ｇ）（K.Shimizuet al., 薬学雑誌, 87, 672(19
67)）とプロピルアミン（１.８ｇ）のエタノール（２０
ml）溶液を封管中、９５℃で８時間加熱した。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えクロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、題記
化合物を黄色油状物（０.９８ｇ，８０％）として得
た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.05(3H,t),1.44(3H,t),1.64
-1.83(2H,m),3.53-3.65(2H,m),4.39(2H,q),7.12-7.20(1
H,m),7.53-7.67(3H,m),7.97(1H,brs),8.63(1H,s). IR(neat)cm^-1：3375,2955,1690,1620,1285,1200. ｂ） エチル ２−〔Ｎ−（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕キノリン−３
−カルボキシラート 実施例３３ａ）で得た化合物（１.２ｇ）から実施例２
３ｂ）と同様にして、題記化合物を黄色油状物（１.３
ｇ，６４％）として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.83(3H,t),1.41(3H,t),1.55
-1.74(2H,m),3.35(2H,t),4.38(2H,q),4.92(2H,s),7.23-
7.78(12H,m),8.33(1H,s). IR(neat)cm^-1：2960,2220,1720,1620,1590,1490,1475,1
430,1225,1200,1070,755. ｃ） エチル ２−〔Ｎ−（２’−ヒドロキシカルバミ
ミドイルビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ−プロピル
アミノ〕キノリン−３−カルボキシラート 実施例３３ｂ）で得た化合物（１.３ｇ）から実施例３
ｂ）と同様にして、題記化合物を黄色粉末（０.７７
ｇ，５３％）として得た。 融点 61-67℃¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.82(3H,t),1.40(3H,t),1.53
-1.73(2H,m),3.34(2H,t),4.33-4.43(4H,m),4.88(2H,s),
7.23-7.74(12H,m),8.23(1H,s). IR(neat)cm^-1：3480,3370,1710,1620,1595,1490,1430,1
205. ｄ） エチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕キノリン−３−カルボキシラート 実施例３３ｃ）で得た化合物（０.３５ｇ）から実施例
５ｄ）と同様にして、題記化合物を淡黄色柱状晶（０.
２７ｇ，７２％）として得た。 融点 155-156℃ （イソプロパノール） 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄として ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.83(3H,t),1.41(3H,t),1.55
-1.74(2H,m),3.34(2H,t),4.38(2H,q),4.90(2H,s),7.23-
7.87(12H,m),8.34(1H,s). IR(nujol)cm^-1：3130,1780,1670,1490,750.

【００８４】実施例３４ ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕キノリン−
３−カルボン酸 実施例３３ｄ）で得た化合物（０.２０ｇ）から実施例
２と同様にして、題記化合物を黄色粉末（０.１４ｇ，
７５％）として得た。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.93(3H,t),1.45-1.63(2H,
m),3.53(2H,t),4.40(2H,s),7.05(2H,d),7.20(2H,d),7.3
8-7.92(6H,m),7.88(1H,d),8.08(2H,t),9.12(1H,s). IR(nujol)cm^-1：1780,1620,1590,760.

【００８５】実施例３５ エチル ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕キノ
リン−３−カルボキシラート 実施例３３ｃ）で得た化合物（０.４２ｇ）のジクロロ
メタン（５ml）溶液へ１,１’−チオカルボニルジイミ
ダゾール（０.１８ｇ）のジクロロメタン（３ml）溶液
を氷冷下滴下し１５分間かき混ぜた後、反応液へクロロ
ホルム（３２ml）、シリカゲル（メルク、Art7734，４
ｇ）とメタノール（８ml）を加え室温でさらに１５時間
かき混ぜた。シリカゲルをろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。得られた生成物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して、題記化合物を黄色柱状晶（０.１９ｇ，
４２％）として得た。 融点 124-125℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値： ６８.６８； ５.３８； １０.６８； ６.１１ 測定値： ６８.５０； ５.３４； １０.７１； ６.０６¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.82(3H,t),1.42(3H,t),1.55
-1.72(2H,m),3.32(2H,t),4.40(2H,q),7.24-7.73(11H,
m),8.00(1H,d),8.15(1H,brs),8.34(1H,s). IR(nujol)cm^-1：1715,1665,1500,1200,1065,750.

【００８６】実施例３６ ２−〔Ｎ−〔２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−
４−イル〕メチル−Ｎ−プロピルアミノ〕キノリン−３
−カルボン酸 実施例３５で得た化合物（０.１２ｇ）から実施例２と
同様にして、題記化合物を黄色粉末（０.１１ｇ，９３
％）として得た。 融点 118-124℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２／３Ｈ₂Ｏとして ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：0.87(3H,t),1.40-1.58(2H,
m),3.32(2H,t),4.42(2H,s),7.19(2H,d),7.29-7.90(9H,
m),7.99(1H,d),8.11(1H,d),8.96(1H,brs),9.06(1H,s). IR(nujol)cm^-1：1695,1620,1590,760.

【００８７】実験例１ アンギオテンシン受容体へのア
ンギオテンシンＩＩ結合阻害効果 〔実験方法〕Douglasらの方法〔エンドクロノロジー（E
ndocrinology），１０２，６８５−６９６（１９７
８）〕を改変してアンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受
容体結合阻害実験を行った。ウシ副腎の皮質よりＡ−Ｉ
Ｉ受容体膜分画を調製した。本発明化合物（１０^-6Ｍま
たは１０^-7Ｍ）および¹²⁵Ｉ−アンギオテンシンII（¹²⁵
Ｉ−ＡＩＩ）（２.４４ｋＢｑ／５０μｌ）を受容体膜
分画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。結
合と遊離の¹²⁵Ｉ−ＡＩＩをフィルター （Whatman GF/
B filter）により分離し、受容体に結合した¹²⁵Ｉ−Ａ
ＩＩの放射活性を計測した。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績を表に示
す。

【００８８】実験例２ ＡＩＩ昇圧反応に対する本発明
化合物の抑制効果 〔実験方法〕 Ｊｃｌ：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前
日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静
脈に留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水
自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニュー
レを血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグ
ラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ−ＩＩ（１
００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−Ｉ
Ｉを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績を〔表１〕
に示す。

【表１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/415 ＡＣＶ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＥＱ 7431−4Ｃ 31/505 ＡＢＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 7602−4Ｃ 403/12 7602−4Ｃ 405/12 7602−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ ２１５ 9051−4Ｃ ２３１ 9051−4Ｃ ２３９ 9051−4Ｃ ３３３ 9051−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 7019−4Ｃ １０６ Ｚ 7019−4Ｃ Ｃ 7019−4Ｃ Ｈ 7019−4Ｃ １０７ Ａ 7019−4Ｃ Ｅ 7019−4Ｃ 7019−4Ｃ １１３ 7019−4Ｃ １１４ Ａ 7019−4Ｃ １１７ 7019−4Ｃ １１９ 7019−4Ｃ １２１ 7019−4Ｃ 487/04 １３６ 7019−4Ｃ １３７ 7019−4Ｃ １３８ 7019−4Ｃ １３９ 7019−4Ｃ １４０ 7019−4Ｃ １４１ 7019−4Ｃ １４４ 7019−4Ｃ １４９ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ １５２ 7019−4Ｃ １５３ 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 493/04 １０１ Ｃ 9165−4Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ １０３ 9165−4Ｃ 498/04 １０１ 8415−4Ｃ １０３ 8415−4Ｃ 513/04 ３２５ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 213:00 8217−4Ｃ 285:00） 9284−4Ｃ

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はヘテロ原子を介して結合していてもよ
   く、置換されていてもよい炭化水素残基または置換され
   ていてもよいアシル基を示し、Ｒ²は環構成基としてカ
   ルボニル基，チオカルボニル基，酸化されていてもよい
   硫黄原子またはそれらに変じうる環構成基を有する５〜
   ７員の置換されていてもよい複素環残基を示し、ＱはＣ
   ＨまたはＮを示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接または原子鎖
   ２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
   環Ｗおよび環Ｙは置換されていてもよくヘテロ原子が含
   まれていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
   を示し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａは置換基を
   有していてもよい５〜８員の環状基であって、その２個
   の置換基が互いに結合して環を形成してもよい。〕で表
   される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】環Ａにおいて結合位に隣接するの原子が、
   プロトンを放出しうる基または生体内でこれに変じうる
   基で置換された炭素原子である請求項１の化合物または
   その塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹が、Ｎ(Ｒ⁹)〔式中、Ｒ⁹は水素または
   低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕、酸素または−Ｓ(Ｏ)m
   −〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介して結合して
   いてもよく、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、
   ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基または低級（Ｃ
   _1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよいアルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
   アリール基、アラルキル基である請求項１記載の化合物
   またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹が、水酸基、置換されていてもよいア
   ミノ基、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基または
   低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよいア
   ルキル基またはアルケニル基である請求項１記載の化合
   物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹が、水酸基、アミノ基、Ｎ−低級（Ｃ
   _1-4）アルキルアミノ基，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アル
   キルアミノ基、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
   または低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていても
   よい低級（Ｃ_1-8）アルキル基または低級（Ｃ_2-8）アル
   ケニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】Ｒ¹が、水酸基、置換されていてもよいア
   ミノ基、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基または
   低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよいア
   ルカノイル基、アルケノイル基、アルキノイル基、シク
   ロアルキルカルボニル基、アラルキノイル基、ベンゾイ
   ル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｒ¹が、水酸基、アミノ基、Ｎ−低級（Ｃ
   _1-4）アルキルアミノ基，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アル
   キルアミノ基、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
   または低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていても
   よい低級（Ｃ_1-8）アルカノイル基、低級（Ｃ_3-8）アル
   ケノイル基および低級（Ｃ_4-7）シクロアルキルカルボ
   ニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】Ｒ¹が、低級（Ｃ_1-8）アルカノイル基であ
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ²が、置換されていてもよい脱プロトン
   化しうる水素原子を有する５〜７員の単環状含窒素複素
   環残基またはそれに変じうる基である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
10. 【請求項１０】Ｒ²が、次式 【化２】 〔式中、ｇは−ＣＨ₂−，−ＮＲ⁹−（式中、Ｒ⁹は水素
    原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示
    す），酸素原子または−Ｓ(Ｏ)_m−（式中、ｍは０，１
    または２の整数を示す）を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ′およ
    び＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基
    または酸化されていてもよい硫黄原子を示す〕から選ば
    れる含窒素複素環残基である請求項１記載の化合物また
    はその塩。
11. 【請求項１１】Ｒ²が、次式 【化３】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝０，
    ＞＝Ｓまたは−Ｓ(Ｏ)_m− （式中、ｍは０〜２の整数を
    示す）を示す〕で表される基である請求項１記載の化合
    物またはその塩。
12. 【請求項１２】Ｒ²が、２,５−ジヒドロ−５ −オキソ
    −１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，２,５−ジ
    ヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−
    ３−イルまたは２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
    ４−チアジアゾール−３−イルである請求項１記載の化
    合物またはその塩。
13. 【請求項１３】環Ｙおよび環Ｗが互いに独立して、ハロ
    ゲン、ニトロ，シアノ，置換されていてもよいアミノ基
    または低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換されていても
    よいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
    ル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
    ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
    ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリジ
    ニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリ
    ル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
    ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリ
    ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル
    またはプテリジニルである請求項１記載の化合物または
    その塩。
14. 【請求項１４】環Ｗがフェニレン基である請求項１記載
    の化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】環Ｙがフェニル基である請求項１記載の
    化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】ｎが１である請求項１記載の化合物また
    はその塩。
17. 【請求項１７】環Ａが次式 【化４】 〔式中、ｈ及びｋは、互いに独立して−ＣＨ₂−，＞＝
    ０，＞＝Ｓ，−Ｓ(Ｏ)_m−（式中、ｍは０〜２の整数を
    示す），−ＮＲ⁹−（式中、Ｒ⁹は水素原子または置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を示す），−Ｏ−，−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ−Ｎ(Ｒ⁹)−（式
    中、Ｒ⁹は前記と同意義），−Ｎ＝Ｎ−，−Ｎ(Ｒ⁹)−Ｃ
    Ｏ−Ｎ(Ｒ⁹´)（式中、Ｒ⁹´は水素原子または置換され
    ていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ⁹は前記と同意
    義），−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−を示す〕から選ばれる環状
    基である請求項１記載の化合物またはその塩。
18. 【請求項１８】環Ａが次式 【化５】 〔式中、Ｒ³はプロトンを放出しうる基またはそれに変
    じうる基を示す〕から選ばれる環状基である請求項１ま
    たは２記載の化合物またはその塩。
19. 【請求項１９】環Ａが次式 【化６】 〔式中、Ｒ³はプロトンを放出しうる基またはそれに変
    じうる基を示す〕から選ばれる環状基である請求項１記
    載の化合物またはその塩。
20. 【請求項２０】環Ａがチオフェン、ピラゾール、ピリジ
    ン、ピラジン、キノリン、ピリミジンまたはイソキノリ
    ン環基である請求項１記載の化合物またはその塩。
21. 【請求項２１】Ｒ³がエステル化またはアミド化されて
    いてもよいカルボキシル基、テトラゾリル基、トリフル
    オロメタンスルフォン酸アミド基、リン酸基またはスル
    フォン基である請求項１８記載の化合物またはその塩。
22. 【請求項２２】Ｒ³が、式：−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水
    酸基、置換されていてもよいアミノ基または置換されて
    いてもよい低級アルコキシ基を示す〕で表される基であ
    る請求項２１記載の化合物またはその塩。
23. 【請求項２３】Ｒ³がエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基である請求項１８記載の化合物またはその
    塩。
24. 【請求項２４】Ｘが、結合手、低級（Ｃ_1-4）アルキレ
    ン、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−である請求項１記載の化合物またはその塩。
25. 【請求項２５】Ｘが、結合手である請求項１記載の化合
    物またはその塩。
26. 【請求項２６】Ｒ²，環Ｗ，環Ｙ，Ｘおよびｎで示され
    る式 【化７】 が 【化８】 である請求項１記載の化合物またはその塩。
27. 【請求項２７】Ｒ²，環Ｗ，環Ｙ，Ｘおよびｎで示され
    る式 【化９】 が 【化１０】 から選ばれる基である請求項１記載の化合物またはその
    塩。
28. 【請求項２８】式 【化１１】 〔式中、Ｒ¹は水酸基、アミノ基、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）ア
    ルキルアミノ基，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
    ノ基、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基または低
    級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよい低級
    （Ｃ_1-8）アルキル基または低級（Ｃ_1-8）アルカノイル
    基を示し、Ｒ²は低級（Ｃ_1-4）アルキルまたはアシル基
    で保護されていてもよいオキソ置換またはチオキソ置換
    オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル基を示し、環Ａ
    は次式 【化１２】 〔式中、Ｒ³は、式：−ＣＯ−Ｄ（式中、Ｄは水酸基、
    アミノ基、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基，Ｎ,Ｎ
    −ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基あるいは水酸基、
    アミノ基、低級（Ｃ_2-6）アルカノイロキシ基，１−低
    級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル基、低級（Ｃ_1-4）ア
    ルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基も
    しくは低級（Ｃ_1-4）アルキルまたはアシル基で保護さ
    れていてもよいテトラゾリル基を示す〕から選ばれる環
    状基を示す〕で表される化合物またはその塩。
29. 【請求項２９】環Ａがチオフェン、ピラゾール、ピリジ
    ン、キノリンまたはピリミジン環である請求項２８記載
    の化合物またはその塩。
30. 【請求項３０】Ｒ³がエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基である請求項２８記載の化合物またはその
    塩。
31. 【請求項３１】請求項１記載の化合物またはその薬理学
    的に許容されうる塩を含有するアンギオテンシンII拮抗
    剤。