TW200829581A - Heteromonocyclic compound and use thereof - Google Patents

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TW200829581A
TW200829581A TW096144409A TW96144409A TW200829581A TW 200829581 A TW200829581 A TW 200829581A TW 096144409 A TW096144409 A TW 096144409A TW 96144409 A TW96144409 A TW 96144409A TW 200829581 A TW200829581 A TW 200829581A
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alkyl
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Takanobu Kuroita
Hiroki Sakamoto
Hideyuki Igawa
Minoru Sasaki
Kouhei Asano
Tsuyoshi Maekawa
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Takeda Pharmaceutical
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Description

200829581 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 單心:月係I1於一種具有作為藥劑之優異性質的新韓雜 化“勿，其製備方法及其用途。特別是，本發明係關 、歸早裱化合物或其鹽類或其前驅藥物，盆 / 與優異藥學作用，例如強效且持續的降血壓；用：： ^素^敏活性等，並具有優異性質例如結晶性與 f ’該化合物有用於作為下列疾狀預防或治療劑.循r 性：病’例如高血壓、心臟疾病(心肌肥厚、心衰竭…衣 梗塞等）、動脈硬化、腎臟 ^ 〜肌 球腎炎等)、腦溢血等;代尿，腎病變、慢性腎絲 ^p ^ ^ 代°射陡疾病，例如高脂血症、肥脞 糖尿病專，及/或中樞神經系統疾病，例如 胖 阿兹海默症等，其製備方法、及其用途等 失曰'症、 -【先前技術】 * 吴國專利詩u 5,183,899(;p_a_ 示之化合物或其鹽類： 37〗）描述下式所
式為烷基，D為烷氧基、_夷 之胺基，且該化合物具有血管收縮心受經取代 血壓作用且有用於作為循環性 二=作用及降 病、腦溢血等之治療劑。 ）如同血屋、心臟疾 3i9720 6 200829581 美國專利案號5,162,326(JP-a_4-330〇72)描述下式 示之化合物或其鹽類·· 所
式中，R1為氫或可經取代之烴殘基；R2為氩、鹵素、硝基、 可視需要經取代之胺基、曱醯基或可經取代之烴殘基^汉3 為可經取代之烴殘基；R4為氫、卣素或硝基；R5為Ϊ形成 陰離子之殘基或可轉化成陰離子之殘基；X為直接鍵或具 有1们原子長度且含有氧、氮或硫原子之間隔基；υ為 接鍵或於伸苯基與苯基之間具有2個或更小原子長度:間 -隔基；η為丨或2之整數，且該化合物具有血管收縮素^ ，器拮抗作用及降血壓作用且有用於作‘循環性疾病例如 、南血壓、心臟疾病、腦溢血等之治療劑。 吴國專利案號5,304,565(Jp_A_5_155862)描述下式 不之化合物或其鹽··
式中 殘基 γ其可視需要經由雜原子鍵結，為可經取代之烴 R及R3可相同或相異，各自獨立為氯、氛基、確 319720 7 200829581 基、可視需要經取代之低礙燒基、或式_c〇D之基，式中 D為烧氧基、減、鹵素、或可視需要經取代之胺基，或 R2及R3共同形成可經取代之苯環；γ為N或CH ; z係鍵 結至環之氮原子且為具有下式之基：
式中，R4為氫、i素或硝'基，r5為可形成陰離子之殘基或 可轉化成陰離子之殘基；X為直接鍵或於伸苯基與苯基之 間具有2個或更小原子長度之間隔基；_ i或2之整數. =線表示存在有一雙鍵，且該化合物具有血管收縮素η 以拮抗仙及降血壓作用且#用於作為循環性疾病例如 回血壓、心臟疾病、腦溢血等之治療劑。 —美國專利案號5,243,054讲-八_5_271228)描述下 不之化合物或其鹽類：
原H ^經取代之烴絲，其可視需要經由 且右ΪΓ，R為可視需要經取代之5至7員雜環殘基， :有作為可構成該環之基的㈣、硫基 及γ夂自猸、、、有2個或更小原子長度之間隔基； 獨立為視需要含有雜原子之可視需要經取代之: 319720 200829581 •族烴殘基，或π、 ‘整數；形成該雜：：經取代之雜環殘基;n為1或2之 經取代之石炭或雜=土之&及b獨立為一或兩個可視需要 子.泛* 子；C為可視需要'經取代之石户ϋ 于，且，在下式基中·· 代之妷或雜原 f,--b ;Λ/i 在形成該環的相鄰二 、 結，以與形成該 土可視需要互相鍵 〆 取項％之二原子共同形 硬 合物具有血管收心春ττ心π 6貝％，且該化 、、'§素η受器括抗作用、降也 神經系統作用且右爾认w 以血壓作用及中樞 疾病、腦溢血、腎* ^ 」如回血壓、心臟 ^ 火、動脈硬化等，或阿茲海敦、^i 癡呆症之治療劑。 人j餘母默症或老年 美國專利案號5,5GM27(爪A_ 示之化合物或其鹽·· - 9859)描述下式所
需要經雜原子鍵結之可視需代 歸Γ= 為可構成該環之基的幾基、硫 ί= 的硫原子或可轉化為上述各者之 基個Q為C，N;X為直接鍵或為於環γ與環w間具有 2们或更小料長度之間隔基；”及環γ係各自為視需 319720 9 200829581 要含有雜原子之可視 « 要經取代之雜環殘基 需要經取代之5至8 要互相鍵結以形成環 拮抗作用及降血壓作 ，高血壓、心臟疾病、 善腦功能之藥劑。 需要經取代之芳族烴殘基，或可視泰 ，為1或2之整數；該環A為可： 員環狀基’且該取代基之二者可视需 ’且該化合物具有血管收縮素^受^ 用、，且係有用於作為循環性疾病：： 腎炎、腦溢血等之治療劑’或用於改 示之其案Γ:5,496，δ35σΡ-Α-7__11δ)描述下式所
式中％八為5至1G員芳族雜環基，其視需要 其他取代基;R1為可視需要經取;之二 :美雜原子鍵結;R2為可在活體中釋放質子 土或了在其中轉化之基；R3為5至7員可視需要 代之雜環殘基，JL且有取 ^ 、有作為可構成該環之基的羰基、硫基 = ί氧化的硫原子或可轉化為上述各者之基； ::” ％ W係直接相互鍵結或經由具有2個或更小 :互鍵結;…及該環γ各自為可 之方無烴或芳族雜環殘基；η為1至3之整 :用且Γ匕合物具有血管收縮素11受器拮抗作用及降血壓 “血：的：於作為循環性疾病例如高血壓、心臟疾病、腦 相m或改善腦功能之藥劑。 319720 10 200829581 =，並未有報導過上述化合物具有血管收縮素W 抗作用及過氧化體增殖翁㈣n(PPAR)促 用。 卜 【發明内容】 明之目的係提供—種作為循環性 曰症專，寻之預防或治療藥劑為優異的新穎化合物。 發Γ人在試圖尋找具備優異的藥學作用或優異的物 新賴化合物上進行了镇密研究，並提供一種更加 有用於作為循環性疾病、代謝性疾病、中插神^ 等的，防或治療藥物之藥劑。本發明人發現如下式⑴戶 = 管收縮…器拮抗作用及合物⑴，，)具有血 仇讣用及過虱化體增殖 (:促效作用(包含部分促效作用)及有物^ =病例如高血壓、心臟疾病（心肌肥厚、心衰竭、心 (專)、動脈硬化、腎臟疾病(糖尿病腎病變、慢 ： 炎扑腦溢血等；代謝性疾病例如高月旨血症、肥胖、糖； ;等;繼枢神經系統疾病例如憂營症、失智：、= 海默症寻之預防或治療劑，因而完成本發明。 據此，本發明係關於： [=種如下式（I)所示之化合物或其鹽類：
Ν I X： 、R1 Χ\ ⑴ 319720 11 200829581 式中， R1為 (1) 侧氧基； (2) 硫酮基； (3) 式=N_R所示之基， 式中， R為 (i)可視需要經取代之C1-C6烷基； # (Π)可視需要經取代之C3-C6環烷基； (iii) 式- O-Ra所不之基， 式中，Ra為氫、可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要 經取代之C3-C6環烷基；或 (iv) 式·Ν(Κΐ3)-；Κχ 所示之基， 式中，Rb及Rc各自獨立為氳、可視需要經取代之C1-C6 烷基或可視需要經取代之C3-C6環烷基，或Rb及Rc互相 鍵結而與其所鍵結之氮原子共同形成可視需要經取代之含 \ : 氮雜環基； (4) 式=N-CO-R’所示之基， 式中，R’為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要經取 代之環狀基； (5) 式=N-CO-OR’所示之基， 式中，R’係如上述定義；或 (6) 式=N_S02-R’所示之基， 式中，R’係如上述定義；以及 12 319720 200829581 下式所示之基： V f2 χ-χΛ 係
式中， R2為下式所示之基：
R6 式中’R6為下式所示之基：
式中’ Z為Ο或S(0)n(n為0至2之整數）、及
之I Y為可視需要經取代之C1-C4伸烷基或下爷< -〇_l、W η 式所示 _N(Rd)_w_4_W-N(Rd)_， 、 為鍵或可視需要經取代之C1-C4你 :::見/要經取狀C1_C6燒基或可视需tt，及 乂烷基（該聯苯基可視需要進一步經取而代）鉍取十 319720 13 200829581 R3及R4各自獨立為 ⑴氫， (2) 可視需要經取代之C1-C6烷基， (3) 可視需要經取代之C3-C6環烷基， (4) 可視需要經取代之C1-C6烷氧基， (5) 可視需要經取代之C3-C6環烷基氧基， (6) 可視需要經取代之C1-C6烷基胺基， (7) 可視需要經取代之二（C1-C6)烷基胺基或 (8) 可視需要經取代之C1-C6烷硫基；及 R5為 ⑴氫， (2) 可視需要經取代之C1-C6烷基， (3) 可視需要經取代之C2-C6烯基， (4) 可視需要經取代之環狀基… (5) 下式所示之基：-CO-R8， 式中，R8為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要經 取代之環狀基，或 (6) 下式所示之基：-0_R8’， 式中，R8’為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要經 取代之環狀基； [2] 如上述[1]之化合物，其中，R1為侧氧基； [3] 如上述[1]之化合物，其中，R2為下式所示之基： 14 319720 200829581
式中，R6為下式所示之基：
式中，Z為〇或S(0)n(n為〇至2之整數），及 Y為C1-C4伸烷基 (該聯苯基可視需要進一步經取代）； [4]如上述[3]之化合物，其中，R2為下式所示之基： R13
式中，R13為 ⑴氫， (2) 齒素， (3) C1-C6烷氧基，或 (4) C1-C6烷基，其可視需要具有1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基：鹵素及C1-C6烷氧基，及 z為〇或s ; (5) 如上述[1]之化合物，其中，下式所示之基： 15 319720 200829581
R4
R2 式中，R2、R3、R4及R5如上述[1]所定義； [6] 如上述[5]之化合物，其中，R3為 (1) C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、鹵素、羥基及 C3-C6環烷基； (2) C3-C6 環烷基； - (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基； [7] 如上述[5]之化合物，其中，R4為 ⑴氫； (2) C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、環 狀烴基及雜環基； (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基；或 (5) 二（C1-C6)烷基胺基； 16 319720 200829581 視需要經取代之 m如上述[5]之化合物，其中，R5為可 C1-C6烷基或可視需要經取代之環狀基； R5為可視需要經取代之 [9]如上述[8]之化合物，其中 C6-C14 芳基； no]如上述[9]之化合物，其中，以為C6_ci4芳基， 視需要經1至3個選自下列各者賴成之組群之ς代基取 代： ⑴鹵素； (ii) 羥基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經！至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素、羥基、C1_c6烷氧基及 C1-C6烧基-幾基； (lv) C2-C6烯基，其可視需要經丄至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素及羥基； (v) C1-C6烷氧基，其可視需要經}至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：C2_C6炔基、C1_C6烷氧基、 鹵素、氰基、羥基、C3-C6環烷基、C1_C6烷氧基_羰基及 胺基甲醯基； (vi) C2-C6 烯氧基； (vii) C2-C6 炔氧基； (viii) C1-C6烷基-羰基胺基； (ix) C1-C6 烷硫基； (X) C1-C6烷基亞磺醯基； (xi) C1-C6烷基磺醯基； 319720 200829581 (xii) C1-C6烷基-羰基； (xiii) C1-C6烷基-胺基曱醯基；及 (xiv) 二（C1-C6)烷基-胺基曱醯基； [11]下列化合物或其鹽類： 3-(4-異丙氧基苯基）-2-甲基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5 -二氫 -1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基丙基嘧啶-4(3H)- 酮； 6-丁基-2-曱氧基-5-{[2,-(5-侧氧基-4,5-二氫 _1，2,4-噚二唑 f -3_基）聯苯_4_基]甲基}_3_苯基嘧啶_4(311)-酮； 6-丁基-3-(3,4-二曱基苯基）_2-甲基-5-{[2，-(5-侧氧基-4,5_ 二氫-1，2,4-口萼二唑·3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶_4(3H)_酮； 6-丁基-3-[3-(l-羥基_1_曱基乙基）苯基]甲基-5j[2，_(5_ 側氧基-4,5-二氫_i，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}嘧啶 -4(3H)-酮； 6 丁基3 (4-乙氧基本基）_2_甲基_5-{ [2,-(5-側氧基-4,5·二 、氮-I，2,4;二嗓_3_基）聯苯_4_基]f基}嗜啶·4(3H)_酮； 3-[4-(1·乙基丙氧基）苯基]_2_甲基_5_{[2，_(5_侧氧基·4,5-二 氫-1，2,4-%二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基卜6_丙基嘧啶_4(3h)_ 酮； 3_(4_第二-丁氧基苯基）-2·乙基-5-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氳 _1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基卜6_丙基嘧啶_4(3印- 酮； 乙基-3-[4-(2-羥基二曱基乙氧基）苯基]_5_{[2，-(5 —侧 氧基_4,5·—氫d，2,4·噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}-6-丙基 18 319720 200829581 嘧啶-4(3H)-酮；或 2- 乙基_〕·[4-(2ϋ基-i5l_二甲基丙氧基）苯基]_5_([2，_(5_侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯4_基]甲基卜6_丙基 嘧啶-4(3Η)-酮； [12] 如上述[9]之化合物，其中，R5為C6_C14芳基，其可 視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取 代： (i) C3-C6環烷基； (η) C3-C10環烷基氧基，其可視需要經】至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、 C1-C6烷基、可視需要經i至3個鹵素取代之C1_c6烷氧 基、羥基-C1-C6烷基及C1-C6烷氧基-C1-C6烷基； (iii) C6-C14芳基氧基； (iv) 雜環基_氧基，其可視需要經i至3/個C1_C6烷基取 代； $ (v)雜環基-C1-C6烷氧基；及 (vi)雜環基； [13] 下列化合物或其鹽類： 3- [4-(環丁基氧基）苯基]_2_甲基侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯1基]曱基卜6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮； 3-[心(環丙基氧基）苯基卜2-曱基-5-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-卩亏二唾_3-基）聯苯_4_基]曱基}-6-丙基口密咬_4(311)_ 酮； 19 319720 200829581 3-[4-(環戊氧基）苯基]-2-甲基_5_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基)聯苯_4_基]曱基}_6丙基嘧啶_4, 酮； 2-乙基-5·{[2’_(5-側氧基_4,5_二氫]，2,4_曙二唾_3基）聯苯 -4-基]甲基}-6·丙基-3例四氫抓吼嚼_4_基氧基）苯奸密 啶-4(3Η)-酮； 2- 乙基·3-(4·{[(2Κ)_2-經基環戊基]氧基}苯基）_5_{[2，_(5·側 氧基-4,5-二氫-1，2,4-嗜二唾基）聯苯冰基]甲基}_6•丙基 ’ 嘧啶-4(3Η)-酮； 2乙基3 {4-[(反式-4-包基環己基）氧基]苯基卜 側氧基-4,5-二氫-1，2,4-哼二唾基）聯苯冬基]甲基}_6-丙 基口密咬-4(3Η)-酮； 2_乙基·3·{4-[(順式_4_經基環己基）氧基]苯基卜5_{[2,·(5- 侧氧基-4,5·二氫-1，2,4-嗜二唾_3_基)聯苯_心基]甲基}_6-丙 基嘧啶-4(3Η)-酮； 、2-乙基-3-{4-[(4-側氧基環己基）氧基]苯基卜5_{[2，_(5_側氧 基-4,5-二氫-1，2,4-曙二唆_3_基）聯苯_4_基]甲基卜卜丙基嘧 啶-4(3Η)-酮； 3- (4-{[(2义，43,68)-2,6-二曱基四氫_211_11比味_4_基]氧基}苯 基）2乙基5 {[2 ♦侧氧基_4,5_二曙二唾^基） 聯苯·4-基]曱基卜6喝基，唆·4(3Η)-酮；或 2-乙基-3-{4-[(3’基環己基）氧基]苯基卜5_{[2，_(5_侧氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4•基]曱基}_6_丙基嘧啶 -4(3Η)·酉同； 319720 20 200829581 [14]如上述[8]之化合物，其中，R5為可視需要經取代之雜 環基； [15]如上述[14]之化合物，其中，R5為雜環基，其可視需 要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素； (ii) 侧氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) Cl C6烷基’其可視需要經工至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代··鹵f、經基及CK6烧氧基； (vi) C1-C6 k氧基，其可視需要經}至3個選自下列各者 所、、且成之組群之取代基取代：齒素、經基及 (νϋ)雜環基-氧基； 1 (V111) C1_C0烷基-羰基胺基；及. (lx) C1-C6烷氧基_幾基； [16]下列化合物或其鹽類： 二衣丙基_3-(2,3·二氫+苯并呋喃_5_基）-5_{[2，_(5_ 基Μ-二氫义2,4,二唾I基）聯苯|基]甲基}，咬 柄:^ MU二氫+苯并口夫喃j基異丙基_5_{[2，-(5-Μ’％二氣_U，4《二H基）聯苯冰基]甲基}，咬 _/「基3-(2,2""二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-2-甲基 (側氧基-4,5-二氫]，2,4-噻二唑_3_基）聯苯-4·基] 319720 21 200829581 甲基}嘧啶-4(3Η)-酮； 3-(2,2_二甲基-3,4-二氫-2Η-苯并吡喃-6_基）_2_甲基 _5-{[2_(5-側氧基-4,5-«一氮- H4-曙二唾_3_基）聯苯美] 曱基}-6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮； 3-(4_輕基-2,2-二曱基-3,4-二氳-211-苯并咐^南_6_基）_2-曱基 -5-{[2-(5-側乳基-4,5_^一 虱-1，2,4-曙二嗤-3-基）聯苯_4_ 美] 曱基}-6-丙基嘧啶_4(3Η)_酮； 6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基）_2_曱基 -5 - {[2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-卩等二唾-3-基）聯苯基] 甲基}嘧啶-4(3Η)-酮； 2- 曱基-3-(2-曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基>5-{[2，-(5-侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜6_丙基 嘧啶-4(3Η)·酮； 3- (2,2-二曱基-2,3-二氫Μ-苯并呋喃j基>2_甲基 -5-{[2’-(5-侧氧基 _4,5_二氫-1，2,4-P琴二唑·3-基）聯苯 _4_基] .甲基卜6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮；或 \ 3-(7-氟_2,2_二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃基）_2_甲基 -5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-卩琴二唑_3_基）聯苯_4_基] 曱基}·6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮； [17] 如上述[8]之化合物，其中，r5為可視需要經取代之 C1-C6烧基； [18] 如上述[17]之化合物，其中，R5為C1_C6烷基，其可 視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取 代： 1 319720 22 200829581 ⑴羥基； (ii)羧基； (iii) C1_C6烷氧基-羰基； (iv) C1-C6烧基-幾基； (v) C3-C10環烧基-幾基； 至3個選自下列 C1-C6烧氧基； (vi) C6-C14芳基-幾基，其可視需要經^ 各者所組成之組群之取代基取代：_素及 (vii) 雜環基_羰基； ’、 (viii) C1- C6 $完基-胺基甲醯基； (ix) C3-C6 環烷基； (X)金剛烷基； (xi) C6-C14芳基，其可禎雲|征 ,現而要經1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：齒夸· ^ 囪素，CLC6烷基，其可視需 要經1至3個選自下列各者所έ出 J合者所組成之組群之取代基取代： =、經基及⑽烧氧基；C1_C6燒氧基，其可視需要 個選自下料麵組成之㈣之取代基取代：函 素及包基，C1-C6烧基錯g藍基·輪其we # ，、丞，瘦基，C1_C6烷氧基-羰基； _C6烷基-羰基；及雜環基_羰基，· (χι〇雜基’其可視需要經！至3個選自下列各者所組成 之組群之取代絲m減；C1.烧基，其可視 需要經1至3個選自下列各者所組成之組 父齒素、繼⑽炫氧基;⑽4芳基;c= 方七基，雜環基’·及C1_C6烷氧基，其可視需要經2至3 個避自下列各者所組成之組群之取代基取代·鹵素及羥 319720 23 200829581 基；及 (xiii) C1-C6烷氧基亞胺基； [19]下列化合物或其鹽類： 6-丁基-2-甲基-5-{[2，-(5-侧氧基 _4,5_二氫」，2,4_噚二唑 基）聯苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基）嘧啶-4(3H)_酮； 6-丁基-3-(3,3-二曱基_2_側氧基丁基）_2_甲基-54[2，_(5_侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4-Π萼二唑_3_基）聯苯-4_基]甲基卜密啶 -4(3Η)-酮； 3-苯甲基-6- 丁基-2_甲基_5-{[2，_(5_侧氧基-4,5_二氫 -1，2,4-H琴二唑_3_基）聯苯_4-基]曱基}嘧啶_4(3Η>酮； 6-丁基-3-(環己基甲基）-2_甲基_5_{[2，_(5-側氧基-4,5_二氫 -1，2,4_Π萼二唑-3-基）聯苯-4_基]曱基}嘧咬-4(311)-酮； 6· 丁基-2-甲基-5_{|；2，-(5-側氧基-4,5_二氫-1，2,4-_二唑 _3_ 基）聯苯基]甲基}-3十比。定基甲基）哺η定-4(3Η)·裥； 6-丁基_3-(4_甲氧基苯曱基）_2_甲基巧-{[2，_(5_側氧基_4,5_ 二氳_1，2,4-_二唑-3-基）聯苯·4-基]曱基}嘧啶-4(3Η)_酮； 3-(1，3-苯并噻唑-2-基曱基）-6-丁基-2-曱基·5-{[2，-(5-側氧 基-4,5-二氫_1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基}嘧啶 -4(3Η)，； 2-曱基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯笨 -4-基]曱基丙基_3_(四氫-2Η- °比喃-2-基甲基）哺咬 _4(3Η)，； 6-丁基-2-曱基 _5_{[2、（5·側氧基 _4,5_二氳-1，2,4-曙二唑-3_ 基）聯笨-4-基]甲基}_3-[(5_苯基-1，2,4-噚二唑冬基）曱基]嘧 24 319720 200829581 咬-4(311)-酮；或 6-丁基-3-(2,6-二氟苯曱基）-2_ 甲基 _5_{[2，_(5_ 側氧基 _4,5_ —氫-1，2,4_P等二唑-3-基）聯笨_4_基]甲基}嘧啶-4(3η；μ同； [2〇]如上述[1]之化合物，其中，下式所示之
為下式所示之基 R4 N〆 式中，R2、R3、R4及R5如上述[1]所定義； [21] 如上述|；2〇]之化合物，其中，R3為 ⑴C1-C6絲’其可視需要經】至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、齒素、羥基及 C3-C6環烧基； 二土 (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基； [22] 如上述[2〇]之化合物，其中，R4為 ⑴氫； ⑺Cl-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列久者所组 成之組群之取代基取代：C1_C6烧氧基、經基、自素、環 319720 25 200829581 狀烴基及雜環基； (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基；或 (5)二（C1-C6)烷基胺基； 要經取代之 [23] 如上述[20]之化合物，其中，R5為可視需 C1-C6烷基或可視需要經取代之環狀基； [24] 下列化合物或其鹽類： 5-苯甲基-2-乙氧基-6-曱基-3-{[2’-(5-侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-%二唾-3-基）聯苯-4-基]曱基密唆_4(3H)-g同· 6甲基-3-{[2-(5-側氧基-4,5-二虱_1，2,4-嗜二唾_3-基）聯苯 _4_基]甲基卜2-丙基-5-(四氳-2H-σ比喃-2_基甲基）。密咬 -4(3Η)-酮； 5-(4-異丙氧基苯基）_6_曱基_3_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4基]甲基}_2_.丙基嘧啶_4(3ιί)_ 酮； 5_笨甲基-6_甲基-3_{[2’-(5-侧氧基-4,5_二氫_1，2,4-曙二唑 _3_基）聯苯基]曱基卜2-丙基嘧啶-4(3Η)_酮； 2-丁基-5-[羥基（苯基）甲基]曱基-34[2，_(5-侧氧基-4,5_ 二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶-4(3Η)-酮； 5_苯曱酿基-2_丁基-6-曱基-3-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫 •1，2,4-曙二唑_3_基）聯苯_仁基]曱基}嘧啶_4(311).; 6-乙基_5-(嗎啉-4-基甲基兴％側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-曙二唑_3_基）聯笨_心基]曱基卜2_丙基嘧啶-4(3η)一 酮； 26 319720 200829581 6-乙基-5-(1-羥基-2-甲基丙基）_弘{[2，气5_侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-D署二唑-3-基）聯笨-4-基]甲基}_2_丙基嘧啶_4(3H)_ 酮； 6-乙基-5-(6-異丙氧基吡啶-3-基）-3-{[2,-(5·侧氧基-4,5-二 氫-1，2,4-曙二唑-3-基）聯笨-4-基]甲基卜2_丙基嘧啶-4(311> 酮；或 6乙基-5-[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基）苯基]_3_{[2，_(5•侧 / 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3 —基）聯苯-4_基]甲基}_2_丙基 嘧啶-4(3H)-酮； [25]如上述[1]之化合物，其中，下式所示之基·
係為下式所示之基：
R2 式中，R2、R3及R5如上述[1]所定義； [26] 如上述[25]之化合物，其中，r3為ci_c6烷基； [27] 如上述[25]之化合物，其中，R5為可視需要二取代之 C1_C6烷基或可視需要經取代之環狀基； [28] 下列化合物或其鹽類： 3 (4 _{[3_ 丁基_i-(2,2-二甲基丙基側氧美]5_ 一笱 -纽义认王唑+基]甲基}聯苯|基） 319720 27 200829581 酮； 3-(4’-{[3_ 丁基小（2,2_二甲基_2,3_二氫小苯并呋喃巧· 基）-5-侧氧基-1，5-二氫-4H-1，2,4_三唑_4_基]甲基}聯笨 基）-1，2,4-_二哇-5(411)-酉同； 3-(4’-{[3- 丁基-5_側氧基小(2_苯基乙基H，5_二氡 -4H-1，2,4-三唑-4-基]甲基}聯苯_2_基）噚二唑_5(4h)_ 酮； 3-{4’·[(3-丁基小第二-丁基j側氧基巧，％二氮_4h」，2，心 二竣-4-基）甲基]聯苯-2-基}-1，2,4-嗜二唾_5(4田-酮； 3-{4、[(3_ 丁基_5_側氧基]_苯基]，5_二氫三唑 -4-基）曱基]聯苯-2-基卜1，2,4-嗜二唾-5(4Η：)-酮； 3-(4’-{[3-丁基-5-側氧基-1-(四氫-21^吼喃-2-基甲基）_1，5_ 二氩_4Η·1，2,4_三唑-4-基]甲基}聯苯-2_基）β1，2,4-噚二唑 -·_5(4Η)_ 酮； 3-[4’-({3-丁基-1_[2-(4-氟苯基）_2_侧氧基乙基>5_側氧基 I -1，5-二氫-4Η-1，2,4_三唑-4-基}曱基）聯苯_2_基]噚二 唑-5(4H)-酮； 3-[4’-({3-丁基-l-[2-(4-曱氧基苯基）_2_側氧基乙基>5_側氧 基-1，5-二氩-4H_1，2,4-三唑-4_基}甲基）聯苯基]-^舡口琴 二唑-5(4H)-酮；或 3_(4 -{[3_ 丁基小(3,3 -二甲基_2_側氧基丁基）_5_侧氧基 -1，5-二氫_4H-1，2,4-三唑-4_基]甲基}聯苯基）β1，2,4_噚二 唑-5(4Η)-酮； [29]—種如上述[1]之化合物之前驅藥物； 319720 28 200829581 [3 0]種樂劑’包括如上述[1 ]之化合物或其前驅藥物作為 活性成分； ^ [31] 如上述[3〇]之藥劑，其具有血管收縮素π受器抑制活 性及/或過氧化體增殖劑活化受器促效活性； [32] 如上述[3〇]之藥劑，其為預防或治療循環性疾病、代謝 性疾病及/或中枢神經系統疾病之藥劑； [33] 如上述[30]之藥劑’其為預防或治療高血壓、心臟疾 广病、動脈硬化、腎臟疾病、腦溢血、高脂血症、肥胖、糖 尿病、失智症及/或阿茲海默症之藥劑； [34] 一種在哺乳動物中抑制血管收縮 過氧化體增殖劑活化受器之方法 ；化 合物或其前驅藥物至該哺乳動物；技予上述[1]之化 [35] —種在哺乳動物中 π 病及域中福神經系統疾病之疾病、代謝性疾 化合物或其前驅藥物至該哺_物广包括投予上述⑴之 [36] 一種在哺乳動物中預防或 脈硬化、腎臟疾病、腦溢血、言浐：广心贜疾病、動 失智症及/或阿茲海默症之方法，复症肥胖、糖尿病、 合物或其前驅藥物至該哺乳動物’，/、包括投予上述⑴之化 [37]上述[〗]之化合物或其前驅雜 該藥劑具有血管收縮I ττ β市物用於製備藥劑之用途， 难京11雙器抑告丨丨、、本α 殖劑活化受器促效活性； 制/舌性及/或過氧化體增 |38^述⑴之化合物或其前驅 该藥劑係用於預防或治療循产=於製備藥劑之用途， 、衣，疾病、代謝性疾病及/或中 319720 29 200829581 樞神經系統疾病； [39]上述[1]之化合物或其前驅藥㈣ 該藥劑係用於預防或治療高血壓、心脇、广^之用途， 腎臟疾病、腦溢血、高Λ 贓疾病、動脈硬化、 ，或阿兹海默症；等。症、肥胖、糖尿病、失智症及/ 【實施方式】 於本况明書中所借用夕久々々 士…、 使用之各付唬之定義詳述如下。 於本祝明書中，“南夺，，炎翕 / 園素為氣、氯、溴或蛾。 於本說明書中，“C1_C6烷其，，炎 ^ # ⑶烷基為例如，甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、昱 戊基、異戊基、新戊基、第三_ 乐一丁基 等。 乐戊 I 己基、，ch2ch2c(ch3)3 於本說明書中，“ C2_C6烯基，，為例如，乙稀基、稀丙 丙烯基、異丙稀基、丁 _3_烯小基、戊基、己 -5-烯-1-基、2-曱基丙基-:^烯·]^基等。 (於本及明書中，C2.炔基，，為例如，乙快基、丙士快 -l-基、丁 _3_炔-1-基、戊-4-炔基、己巧_炔_丨_基等。 於本說明書中，“C3-C6環烷基，，為環丙基、環丁基、 環戊基或環己基。 於本說明書中，C6-C14芳基”為例如，苯基、萘基（如 1奈基、2-奈基）、恩基、菲基等，較佳為苯基或萘基，更 加為苯基。 於本說明書中，“C7-C16芳烷基，，為例如，苯甲基、 苯基乙基、2-苯基乙基、萘基曱基（1-萘基甲基、2_萘基甲 319720 30 200829581 基）、3 -本基丙基、4 -苯基丁基、5 -苯基戊基等。 於本說明書中，“C1-C6烷氧基，，為例如，甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧 基、第三-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三_ 戊氧基、己氧基、-〇CH(CH2CH3)2等。 “於本說明書中，“視需要經鹵化的C1-C6烷基，，為上述 C1-C6烷基”可視需要經1至5個上述“齒素，，取代。例如， 可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三_ 丁基、異 丁基、三氟甲基等。 ”
述兄，書中，“視需要經鹵化的C1_C6烷氧基，，為J 例如，可提及甲^ 要^1至5個上述“齒素，，取代。 基、第：丁，其乳土、乙巩基、丙氧基、異丙氧基、丁# 二：:丁乳基、三氟甲氧基、2_氟乙氧基等。 於本說明書中，险非足女 4-至ς除非另有“明，“雜環基，，係、為.，例如， 、（車乂 Υ土為5-至1 〇_員王坦德四丄 較佳為W 5-至！4•員（較佳為、^早衣、雙每或三環）雜環基， 二1〇_貝(較佳為5·至…員）非芳族雜=基、(11) 4_ 原子外’另含1或2種選自氣…基，其各者係除碳 群組之…個雜原子作為；：子、硫原子及氧原子所成 “芳族雜環基，，為例如等。 塞吩基、吡咯基、噚唑基、異：耗基例如呋喃基、 咪唾基、Π比哇基、1，2,3·0§:唾二Χ ▲、嘆唾基、異17塞峻基、 Ϊ唾基、咬咕基、U，4來哇基、认㈣ 货二唆基、Ι，2,3·三哇基 :、U，4·红越、1，3,4- 四唑基、咄啶基 二唑基、 319720 31 200829581 噠哄基(pyridazinyl)、。密唆基、ϋ比哄基、三哄基等；或芳族 稠合雜環基例如苯并咬味基、異苯弁σ夫喃基、苯并[b]σ塞吩 基、吲哚基、異吲哚基、1Η-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚 唑基、苯并[d]異噚唑基、苯并噻唑基、苯并[d]異噻唑基、 1H-苯并三嗤基、啥淋基、異啥淋基、嗜琳基、嘻嗤琳基、 哇口琴淋基、酜唤基（phthalazinyl)、萘唆基（naphthyridinyl)、 嘌呤基、嗓ϋ定基、坐基、α-咔琳基、β-吟淋基、γ-崎琳 基、吖咬基、吩β等嗪基（phenoxazinyl)、吩嗟嗓基 (phenothiazinyl)、吩喚基（phenazinyl)、啡卩萼嗟基 (phenoxathiinyl)、嗟蒽基（thianthrenyl)、菲咬基 (phenanthridinyl)、菲囉琳基（phenanthrolinyl)、σ引嗪基 (indolizinyl)、吡咯并[l，2-b]噠畊基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、 口米σ坐并[1，2-a]uh咬基、味嗤并[l，5-a]°fc σ定基、味嗤并[1，2-a] 噠D井基、味嗤并[l，2-a]嘴唆基、1，2,4-三嗤并[4,3-apfc 口定 基、1，2,4-三唑并[4,3-b]噠畊基等。 “非芳族雜環基”為例如，單環非芳族雜環基例如氮雜 環丁基（azetidinyl)、氧雜環丁烧基（oxetanyl)、硫雜環丁基 (thietanyl)、°比洛唆基、四氫吱喃基、四氫嗟吩基 (thiolanyl)、味嗤烧基、σ比嗤烧基、噚嗤烧基、嗟嗤烧基、 旅唆基、四氫吼喃基、嗎I基、硫代嗎I基、σ底嗪基等； 或非芳族稠合雜環基例如異二氫苯并σ比喃基 (isochromanyl)、二氫苯并σ比喃基、異苯并σ比喃基、苯并17比 喃基（2Η-苯并啦喃基、4Η-苯并吼喃基）、1，2,3,4-四氫異喹 啉基、1，2,3,4-四氳喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯 32 319720 200829581 并二氧雜環戊烯基等。 =說明書中，“C2_C_基，，為例如，乙烯基氧基 氧Π基、異丙稀氧基、丁作l基氧基」 肺基虱基、己_5-烯_1_基氧基等。 書nC6㈣基”為例如’乙块基氧基 、、_基虱基、丁-3-炔_1^基氧基、戊_4 己-5-炔1茸与曾 基乳基， 、基虱基、L甲基丁-3-炔-1-基氧基等。 =錢明書中，“C3_C6環烧基氧基，，為環丙氧基、 ' 丁乳基、裱戊氧基或環己氧基。 =本說明書中’“ C3_ci〇環烧基氧基，，為環丙氧基、 平土、％戊氧基、環己氧基、環庚氧基 於本說明書卜‘⑽芳基氧基”為例:辛;基寺 1-奈基氧基、2-萘基氧基等。 』如本乳基 =本5兄明書中，“C7_C16芳烷氧基 基、苯乙基氧基#。 ^本甲基 、式書中，“雜環基-氧基，，為例如，雜環基-氧a ΠΓϊ為5—或6-員芳族或非芽族雜環，其二 原子外，另含1或2種選自氮原子m ，、係除； 群紐之1至4個雜原子作子及氧原子所； 之較佳實例包括w 衣”子。“雜環基-氧基 四氯二氧= 基(如四·“基叫 口疋基氧基）等。 疋基氧基（如呢 於本說明書中，“雜環基_Cl_c6烷 基1«)炫氧基，式t，雜環 ;為，’雜環 刀馬5-或6_員芳族或 319720 33 200829581 非芳族雜環，其係除碳原子外，另含i或 硫原子及氧原子所士被Λ 種廷自氦原子、 ’、斤成鮮、'且之1至4個雜原子作a浐拉a 子。“雜環基.以6絲基，， 4 4成原 T氧基(如四氫呋喃_3_基甲負其、、/例^括四虱呋喃基 氫吼喃I基甲氧基)、二；尸：風比喃基甲氧基(如四 等。 乳基）^基甲氧基（如《略4·基甲氧基） 於本說明書中，“C1_C6烷基胺基， “C1-C6沪其，，留兩h 幻如’經上述 美胺芙^ 基。例如可提及1基胺基、乙 土胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁 第二-丁基胺基、第：^丁美胺美、$ 、 土月女基、 靳Am - 胺基、異戊基胺基、 新戊基胺基、弟三-戊基胺基、己基胺基等。 於本說明書中，“：（C1_C6)烧基 “ Γ1 ^卜&，， ^凡土月女基為例如，經上述 C1-C6烷基二取代之胺基。例如可提及，二甲胺基、二 乙基胺基、Ν-乙基甲基胺基等。· 於本說明書中’ “C6_C14芳基胺基,，為例如，瘦 “C6-C14芳基”單取代之胺基。例如可提及，苯基胺基、l 萘基胺基、2_萘基胺基等。 土 為例如，經上 ’一笨基胺基， 於本說明書中，“二（C6-C14)芳基胺基，， 述“C6-C14芳基”二取代之胺基。例如可提及 一奈基胺基等。 於本說明書中，“C7_C16芳烷基胺基，，為例如，經上述 “C7-C16芳烷基”單取代之胺基。例如可提及，苯甲基胺 基、苯基乙基胺基等。 土女 於本說明書中，“二（C7-C16)芳烷基胺基，，為例如，經 319720 34 200829581 上述“C7-C16 芳、ρι，，— 1 甲 垅基二取代之胺基。例如可提及， 基胺基、二苯基乙基胺基等。 於本說明書中，“N m ρ | T N-(C1-C6)烷基-N_(C6_C14)芳基胺 土 ，'，、1 ，！上述“C1_C6烷基，，及上述“ C6_C14芳基,，取 代之胺基。例如可提及，①甲基善苯基胺基、n_ 苯基胺基等。 、於本况明書中’“N_(C1_C6)烧基_n_(C7_ci。芳烧基胺 基”為例如，經上述“ C1_C6烷基，，及上述“ c7_ci6芳烷基，， 取代之胺基。例如可提及，N-甲基善苯甲基胺基、喜乙基 - N-苯甲基胺基等。 於本說明書中，“C1-C6烷基-羰基胺基，，為例如，乙醯 基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、2_甲基丙醯基胺基、 戊酿基胺基、3_甲基了録胺基、2,2_:甲基㈣基胺基 -等。 -· 於本說明書中，“C1_C6烷硫基，，為例如，甲基硫基、 乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二_丁基 硫基、第三-丁基硫基等。 於本說明書中，“C1-C6烷基亞磺醯基，，為例如，甲基 亞石黃醯基、乙基亞石黃醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯 基、丁基亞石黃Sf基、第二-丁基亞續酿基、第三_ 丁基亞石黃 醯基等。 於本說明書中，“Cl-C6烷基磺醯基，，為例如，甲基石黃 酿基、乙基續酸基、丙基石黃酿基、異丙基石黃酿基、丁基石黃 酉基、弟二·丁基石黃酿基、第三-丁基石黃酸基等。 35 319720 200829581 於本說明書中，“視需要經酯化的羧基，，為例如，羧基、 C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基、乙氧基幾基、丙氧基 幾基,、第三-丁氧基幾基等）、c6_ci4芳基氧基，基 氧基羰基等）、C7-C16芳烷基氧基-羰基（如苯曱基氧基羰 基、苯基乙基氧基幾基等）等。 於本說明書中，“C1-C6烷基-羰基，，為例如，乙醯基、 丙醯基、丁醯基、2_甲基丙醯基、戊醯基、3_甲基丁 、 2,2-二甲基丙醯基等。 土 …於本㈣書中，“C3_C1G環烧基·幾基，，為例如，環戊 基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基等。 於本說明書中 基、1-萘曱醯基、 ，“C6-C14芳基-幾基”為例如 2_萘甲醯基等。 ，苯曱醯 苯基 於本說明書中’“C7_C16芳烷基_羰基，，為例如 乙醯基、3-苯基丙驢基等。·. 烧氧基-幾基”為例如 於本說明書中 羰基、乙氧基Μ基、丙氧基㈣、第三_丁氧基幾基等。 於本說明書中，“C6_C14芳基氧基·幾基，，為例如，苯 乳基幾基、1_萘絲基縣、2_萘絲基縣等。 於本說明書中，“C7_C16芸、p糞 ， 苯甲美衰美減-I 方烷基乳基，基，，為例如， T 土乳基叛基、本基乙基氧基羰基等。 於本5兄明書巾’ “雜縣基”為例如，雜 M，雜環基部分為5_或6•員芳族或非芳^除 W外，另含以2種選自氮原子、硫 成群組之1至4個雜原子作為乳原子所 下马衣構成原子。“雜環基-羰基” 319720 36 200829581 之較佳實施例包括丨—吡咯烷基羰基、N_哌啶基幾芙、i听 嗪基羰基、N-嗎啉基羰基、N-硫代嗎啉基羰基等。 於本說明書中，“C1_C6烷基_胺基甲醯基，，為例如，胺 基甲S&基經上述“C1-C6院基”單取代。例如可提及，曱美 胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基等。 土 於本說明書中，“二（C1_C6)烷基_胺基甲醯基，，為例 如，胺基曱醯基經上述“C1_C6烷基，，二取代。例如可提及， 二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基曱醯基、N_乙基, :基曱醯基等。 月女 於本說明書中，‘‘C6_C14芳基_胺基甲酿基，，為例如， 胺基甲醯基經上述“C6_C14芳基，，單取代。例如可提及，苯 基胺基甲ϋ基、1_萘基胺基甲醯基、2•萘基胺基甲職等本 於本說明書中，“二（C6_C14)芳基_胺基甲醯基;;為例 如L胺基甲醯基經上述“C6-C14芳基”二取代。例如可提及， 二苯基胺基甲醯基、二萘基胺基曱醯基等。 、^於本說明書中，“C1_C6烧基胺石黃醯基，，為例如 fe基經上述“C1-C6烷基，，單取代。例如可提及，甲 = 醯基、乙基胺磺醯基等。 甲基胺％ 於本說明書中，“二（C1_C6)烧基胺石黃醯基”為例如 磺醯基經上述“C1_C6烷基，，二取代。例如可提及，胺 胺石黃醯基、二乙基胺相基、N_乙基也甲基胺⑭=基 於本說明書中，“C6-C14芳基胺磺醯基.^基寻。 醯基經上述“C6_C14芳基，，單取代。例如可提及其胺石黃 醯基、1-萘基胺磺醯基、2_萘基胺磺醯基等。本基胺磺 319720 37 200829581 於本說明書中，“二（C6-C14)芳基胺磺醯基，，為例如 胺磺醯基經上述“C6-C14芳基，，二取代。例如可提及[一°丄 基胺磺醢基、二萘基胺磺醯基等。 —$ 於本說明書中，“C1-C6烷氧基亞胺基，，為例如，甲氧 基亞胺基、乙氧基亞胺基、丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺 基、丁氧基亞胺基、異丁氧基亞胺基、第二_丁氧基亞胺基: 第三-丁氧基亞胺基、戊氧基亞胺基、己氧基亞胺基等。 於本說明書中，“羥基-C1-C6烷基，，為例如，羥基甲 #基、2_羥基乙基、丨-羥基乙基、3-羥基丙基、羥基甲 基乙基等。 於本說明書中，“C1_C6烷氧基-C1-C6烷基，，為例如， 甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、 2-乙氧基乙基等。 於本說明書中，“可視需要經取代之C1_C6烷基”、“可 視需要經取代之C2-C6烯基，，、“可視需要經取代之dC6 I炔基、“可視需要經取代之C1_C6烷氧基，，或“可視需要經 取代之C1_C6烷硫基”為例如，“C1_C6烷基，，、“C2_C6烯 基“C2-C6炔基，，、“C1-C6烷氧基，，或“C1_C6烷硫基”， 其等各自可視需要經i至5個，較佳為工至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代： (1) 鹵素， (2) 經基， (3) 胺基， (4) 硝基， 38 319720 200829581 (5) 氰基， (6) 視需要經鹵化的C1-C6烷氧基， (7) C3-C6環烷基氧基， (8) C6-C14芳基氧基， (9) C7-C16芳烷氧基， (10) C1-C6烷基胺基， (11) 二（C1-C6)烷基胺基， (12) C6-C14芳基胺基， (13) 二（C6-C14)芳基胺基， (14) C7-C16芳烷基胺基， (15) 二（C7-C16)芳烷基胺基， (16) N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基胺基， (17) N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基胺基， (18) C1-C6烷基-羰基胺基， (19) C1-C6 烷硫基， (20) C1-C6烷基亞磺醯基， (21) C1-C6烷基磺醯基， (22) 視需要經酯化之羧基， (23) C1-C6烷基-羰基， (24) C3-C10環烷基·羰基， (25) 視需要經取代之C6-C14芳基-羰基， (26) C7-C16芳烷基-羰基， (27) 雜環基-羰基， (28) 胺基曱醯基， 39 319720 200829581 (29) 硫代胺基甲醯基（thiocarbamoyl)， (30) Cl-C6烷基-胺基曱醯基， (31) 二（C1-C6)烷基-胺基曱醯基， (32) C6-C14芳基-胺基曱醯基， (33) 二（C6-C14)芳基-胺基曱醯基， (34) 胺磺醯基， (35) C1-C6烷基胺磺醯基， (36) 二（C1-C6)烷基胺磺醯基， (37) C6-C14芳基胺磺醯基， (38) 二（C6-C14)芳基胺磺醯基， (39) 視需要經取代之環狀基， (40) C1-C6烷氧基亞胺基， 等。此處，“可視需要經取代之環狀基”包含，例如，該等 與下述針對R5之“可視需要經取代之環狀基”類似者。 於本說明書中，“可視需要經取代之C6-C14芳基-羰 基”之“C6-C14芳基·羰基”在可取代位置可視需要具有1至 5個，較佳為1至3個取代基。此類取代基之實例包括鹵 素、羥基、視需要經鹵化的C1-C6烷基、視需要經鹵化的 C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺 基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺醯基、羧基、C1-C6烷 氧基-羰基、C1-C6烷基-羰基等。 於本說明書中，“可視需要經取代之C1-C6烷基胺基” 為例如，胺基經上述“可視需要經取代之C1-C6烷基”單取 代0 40 319720 200829581 於本說明書中，“可視需要經取代之二（CUC6)烧基胺 基”為例如，胺基經上述“可視需要經取代之ci_c6烷芙” 二取代。 凡土 在上述化學式中，R5為氫、可視需要經取代之〇 a 烧基、可視需要經取代之C2_C6烯基、可視需要經 ^基、下式所示之基：⑶，式中，似為可視需要經 取代之C1_C6絲或可視^經取代之環絲）、或下式所 不之基：_〇_R8’（式中，R8，為可視需要經取代之cme 基或可視需要經取代之環狀基）。 凡 =為R5為可視f要經取代之以6燒基或 要經取代之環狀基，更佳為可視需要經取代之環狀基。 如 二5::視需要經取代之環狀基，，之“環狀基”為例 %狀烴基或雜環基。 基 叫列如，由3至14崎子構成之脂環烴 ‘由„4個碳原子構成之芳族烴基等。 基 产 =時’為例如，C3_C6我基（如環丙基、環丁 己埽^ :己基等）、C3_C6環稀基（如環戊烯基1 已坤基#)、C5-C14猙-祕m 衣 己二烯美笨彳 衣一烯基（如2,4-環戊二婦基、U_環 “二#)1滿基⑽anyl)、金剛燒基等。 方無蛵基，，為例如，C6_C14 基、菲基等）等。 方基（如本基、奈基、蒽 環、雙Ϊ或其心至圭為5·至他員）(單 至1〇·員）芳族雜為（ί) 5_至14·員（較佳為 基或⑼4_至10_員（較佳為5至 319720 41 200829581 環基，其等各自係除碳原子外’另含1或2種選 為i槿Γ硫原子及氧原子所成群組之1至4個雜原子作 馬娘構成原子等。 比一坐基姆基、嗟唾基、異嘆哇基、 1、= ”比絲、唾基Wf二絲、u，㈣ 噢二, 基一 i基、1，2,‘噻二唑基、u，‘ " 土、L2,3-二唑基、L2,4-三唑基、四唑美、咐 噠啡基、嘧啶基、吡啡基、二井 土 疋土、 例如土土# 一啡基寺，或芳族稠合雜環基 A喃基、異苯开咬喃基、苯并[b]嗔吩基、，朵基、 兴吲哚基、1H_吲唑基、苯并咪唑基 土 異曙唾基、苯并，开―坐基、苯并w 本开鋈上基、本开⑷異嗟唾基、出_苯并三唑 秦^ #基、*料基、嗜琳基”t〇i琳基、销琳基、 β·::美萘=吟基，基，基、…基、 淋基、γ•料基"丫 $基、吩D§嗪基、吩 嗪基、啡噚噻基、噻蒽基、菲啶基 ❸ 口比口各共门9 奩Π+Μ 、木土 引嗪基、 开[1,2罐哄基”比嘻并以小比唆基、味 吡啶基、咪唑并[Ha]吡啶基、咪唑并「 ， 唑共n 7 al *〜笪, T主开UJ-a]噠啡基、咪 开H，2-a]t疋基、r，2,4_三唾并…外比 唑弁[4,3-b]噠畊基等。 ，2,4-二 非芳族雜環基”為例如，單環— 乙垸基（〇xiranyl)、氮雜严丁芙 ^知雜環基例如環氧 基、—二:基二，燒基侧^ 唑烷基、噚唑烷基、噻唑：二：：基、咪唑烷基、吼 说基辰咬基、四氫吼喃基、嗎 319720 42 200829581 琳基、硫代嗎啉基、哌嗪基等； 異二氫苯并吼喃基、 ：方辰基例如 、， 4本开比喃基、異笨并吡喃 笑 开吼喃基（2H-苯并吡喃基、4H芏丑叫土#、 本 里大本开吡喃基）、込2,3，‘四氫 ^圭啾基、U，3,4,氫噎嚇基、2,3_二氫苯并吱喃基、！ 3 苯并二氧雜環戊烯基等。 ， 而要、、里取代之裱狀基，，之“環狀基，，較佳為 祕基、C3_C6環稀基、茚滿基、C6-CH芳基、雜 環基等，更佳為C6_C14芳基或 中”可視需要經取代之 代位置可視需要具有1至5個 該等取代基包括，例如， 環狀基”之“環狀基，，在可取 ’較佳為1至3個取代基。 (1) 鹵素， (2) 側氧基， (3) 羥基， (4) 胺基， (5) 硝基， (6) 氰基， ⑺C1-C6烷基， ⑻C2-C6烯基， (9) C2-C6 炔基， (1〇) C3-C6 環烷基， (11) C6-C14 芳基， (12) C7_C16 芳烷基 (13) 雜環基， 319720 43 200829581 (14) C1-C6 烷氧基， (15) C2-C6 烯氧基， (16) C2-C6 炔氧基， (17) 可視需要經取代之C3-C10環烷基氧基（較佳為C3-C10 環烷基氧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組成 之組群之取代基取代：鹵素、侧氧基、經基、C1-C6烧基、 可視需要經1至3個鹵素取代之C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6 烷基及C1-C6烷氧基-C1-C6烷基）， (18) C6-C14芳基氧基， (19) C7-C16芳烷氧基， (20) 可視需要經取代之雜環基-氧基（較佳為雜環基-氧基， 其可視需要經1至3個C1-C6烷基取代）， (21) 雜環基-C1-C6烷氧基， (22) C1-C6烷基胺基” (23) 二（C1-C6)烷基胺基， (24) C6-C14芳基胺基， (25) 二（C6-C14)芳基胺基， (26) C7-C16芳烷基胺基， (27) 二（C7-C16)芳烷基胺基， (28) N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基胺基， (29) N_(C1-C6)烷基-N_(C7-C16)芳烷基胺基， (30) C1-C6烷基-羰基胺基， (31) C1-C6 烷硫基， (32) C1-C6烷基亞磺醯基， 44 319720 200829581 (33) C1-C6烷基磺醯基， (34) 視需要經酯化之羧基， (35) C1-C6烷基-羰基， (36) C3-C6環烷基-羰基， (37) C6-C14芳基-羰基， (38) C7-C16芳烷基-羰基， (39) 雜環基-羰基， (40) 胺基曱醯基， (41) 硫代胺基甲醯基， (42) C1-C6烷基-胺基甲醯基， (43) 二（C1-C6)烷基-胺基甲醯基， (44) C6-C14芳基-胺基甲醯基， (45) 二（C6-C14)芳基-胺基甲醯基， (46) 胺續醯基，/ ， (47) C1-C6烷基胺磺醯基， (48) 二（C1-C6)烷基胺磺醯基， (49) C6-C14芳基胺磺醯基， (50) 二（C6-C14)芳基胺磺醯基， 等。此處，“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”及“C2-C6炔基” 其各自可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之 取代基取代：C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6 烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、C3-C6環烷基、C1-C6烷 基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基及胺基曱醯基。另外，“C1-C6 烷氧基”可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之 45 319720 200829581 取代基取代· C2-C6块基、C1-C6烧氧基、鹵素、氰基、 經基、C1-C6院基胺基、二（C1-C6)烧基胺基、C3-C6環烧 基、C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基及胺基曱醯基。 對於R5之“可視需要經取代之環狀基”，較佳為環狀 基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之 取代基取代： (1) C1-C6 烷基， (2) C2-C6 烯基， (3) C3-C6環烷基， (4) 侧氧基， (5) 經基， (6) 胺基， ⑺C1-C6烷氧基， ⑻C2-C6烯氡基， - ⑼C2-C6炔氧基， (10)可視需要經取代之C3-C10環烷基氧基（較佳為C3-C10 環烧基氧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組成 之組群之取代基取代··鹵素、側氧基、羥基、C1-C6院基、 可視需要經1至3個鹵素取代之01-06烷氧基、羥基_(：1_〇6 烧基及C1-C6烷氧基-C1-C6烷基）、 C6-C14芳基氧基， (12) 可視需要經取代之雜環基-氧基（較佳為雜環基_氧基， 其可視需要經1至3個C1-C6烷基取代）， (13) 雜環基-C1-C6烷氧基， 46 319720 200829581 (14) C1_C6烷基胺基， (15) 二（C1-C6)烷基胺基， (16) C1-C6烷基-羰基胺基， (17) C1-C6 烷硫基， (18) C1-C6烷基亞磺醯基， (19) C1-C6烷基磺醯基， (20) C1-C6烷氧基-羰基， (21) C1_C6烷基-羰基， (22) C1-C6烧基-胺基甲酿基， (23) 二（C1-C6)烷基-胺基甲醯基， (24) 雜環基， (25) 鹵素 (式中，“C1-C6烷基”及“C2-C6烯基，，其各自可視需要經1 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：c 1-C6 烧氧基、鹵素、氰基、經基、C1_C6院基胺基、二（C1-C6) 烷基胺基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基·羰基、C1-C6烷氧 基-羰基及胺基曱醯基，及“C1-C6烷氧基，，可視需要經1至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：C2-C6炔 基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基胺基、 二（C1-C6)烧基胺基、C3-C6環烧基、C1-C6烧基-魏基、 C1-C6烷氧基-羰基及胺基曱醯基）等。 對於R5之“可視需要經取代之環狀基，，，更佳為 (1) C3-C6壞院基（如環丙基等）， (2) C3-C6壞卸基（如環己稀基等）， 47 319720 200829581 (3)節滿基’其可視需要經側氧基或羥基取代 較佳為苯基），其可視 之組群之取代基取代·· (4) C6-C14芳基（如苯基、萘基等， 需要經1至3個選自下列各者所組成 ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii)經基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：4素、絲、烧氧基及 C1-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、三氟曱基、羥基甲基、i•羥基乙基等）； (iv) C2-C6烯基(如乙烯基等)，其可視需要經i至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素及經基； (V) C3-C6環烷基（如環丙基等）； ⑽Ci-ca氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二·丁氧基、第三_ 丁氧基、新戊氧基等），盆 可視需要經i至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代：C2-C6炔基、C1_C6絲基、函素、氯基、經基、 C3jC6環烷基、C1_C6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6烯氧基（如乙烯基氧基等）； (viii) C2-C6炔氧基（如1-甲基丁 _3_炔基氧基等）； (IX) C3-C10環烧基氧基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基、環庚氧基等），其可視需要經i纟3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：^素、側氧基、声 基:C1'C6烷基、可視需要經1至3個i素取代之以_^6 烷氧基、羥基-C1-C6烷基及C1_C6烷氧基_C1_C6烷基； 319720 48 200829581 (Χ) C6-C14芳基氧基（如苯氧基等），· (xi)雜環基-氧基（較佳為 ^ 6-, 5 ^ ? 1或2… 環，其係除碳原子外，另a 扪t 原子、硫原子及氧原子所成群被之】/ 個雜原子作為環構成原子)(如四氨㈣L : 基氧基、派唆基氣#耸彳^ 氧17比喃 燒基取代； ）’其可視需要經1至3個cm ^雜環基·α_«絲基（較料，雜縣_ 基，式中，雜環基部分為5_或6_員 烷虱 係除碳原子外，另含1或2種選自氮原^，其 子所成群組之1至4個雜原子作為環構成 喃基甲氧基等）； 八★四虱口比 (Χ111) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (xiv) C1-C6烷硫基（如甲基硫基.、異丙基硫基等）； ㈣C1-C6燒基亞磧酿基（如甲基亞磺 ί 基等）； ’、巧&亞石頁醯 (xw) C1-C6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基 (xvii) C1-C6烧基-幾基（如乙酸基等）； 、 (xviii) C1_C6院基_胺基甲絲（如甲基胺基甲縣 3二（C1_C6)膝胺基甲酿基（如二甲基胺基甲㈣ ㈣雜環基（較佳為’ 5_或6•員芳族或非芳族雜環基，盆 係除碳原子外，另含U 2種選自氮原子、硫原子及氧原 子所成群组之i至4個雜原子作為環構成原子）(如嗎琳基 319720 49 200829581 等），等； (5)雜環基（較佳為，5_或6_M雜環基，其係除碳原子外， 另含！或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之ι 至4個雜原子作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上 述5-或6-員雜環基係與苯環縮合）(如咬喃基、嗟吩基、里 噚。坐基“比唾基、吼唆基、二氫苯并π比喃基、苯并。比喃基、 2,3-一風苯并吱喃基、u_苯并二氧雜環戊烯基、四氯吼喃 基、°引D朵基等），其可視雲|奴< j ;、J視而要絰1至3個選自下列各者 成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii) 側氧基； (iii) 經基； (iv) 胺基； (:⑽院基，其可視需要經U 3個選自下列各者所组 成之組群之取代基取代··函素 、 基、乙基、第三_ 丁基、—基及C1_C6院氧基(如甲 等)； — 二既甲基、羥基甲基、1-羥基乙基 (VI) C1.烧氧基，其可視需要經i至3個選 所組成之組狀取代基取代1素 各者 (如甲氧基、乙氧美、昱呙气苴 二土及C3_C6環烷基 ㈤）雜環基_氧基齡為雜環 ;^基寻）； 二貝方域非方族雜環，其係除碳原子 刀 次2種廷自氮原子、硫原子及氧原 另3 雜原子作為環構 ’、 、、且之1至4個 稱麟于）（如四线喃基氧基等）； 319720 50 200829581 (viii) Cl-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (ix) C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基等） 等。 R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基”之“C1-C6烷 基”、或“可視需要經取代之C2-C6烯基”之“C2-C6烯基” 視需要在可取代位置具有1至5個，較佳為1至3個取代 基。該等取代基包括，例如， (1) 鹵素， (2) 羥基， (3) 胺基， (4) 硝基， (5) 氰基， (6) 視需要經鹵化的C1-C6烷氧基， (7) C3-C6環烷氧基，/ ， (8) C6-C14芳基氧基， (9) C7-C16芳烷氧基， (10) C1-C6烷基胺基， (11) 二（C1-C6)烷基胺基， (12) C6-C14芳基胺基， (13) 二（C6-C14)芳基胺基， (14) C7-C16芳烷基胺基， (15) 二（C7-C16)芳烷基胺基， (16) N-(C1-C6)烷基 _N-(C6-C14)芳基胺基， (17) N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基胺基， 51 319720 200829581 (18) C1-C6烷基-羰基胺基， (19) C1-C6 烷硫基， (20) C1-C6烷基亞磺醯基， (21) C1-C6烷基磺醯基， (22) 視需要經酯化之羧基， (23) C1-C6烷基-羰基， (24) C3-C10環烷基-羰基， (25) 可視需要經取代之C6-C14芳基-羰基， (26) C7-C16芳烷基-羰基， (27) 雜環基-羰基， (28) 胺基曱醯基， (29) 硫代胺基曱醯基， (30) C1-C6烷基-胺基甲醯基， (31) 二（C1-C6)烷基-胺基甲醯基， (32) C6-C14芳基-胺基曱醯基， (33) 二（C6-C14)芳基-胺基甲醯基， (3 4)胺續酿基’ (35) C1-C6烷基胺磺醯基， (36) 二（C1-C6)烷基胺磺醯基， (37) C6-C14芳基胺磺醯基， (38) 二（C6-C14)芳基胺磺醯基， (39) 可視需要經取代之環狀基， (40) C1-C6烷氧基亞胺基， 等0 52 319720 200829581 對於R5之上述“可視需要經取代之ci_c6烷基，，或“可 視需要經取代之C2-C6烯基”，作為取代基之“可視需要經 取代之C6-C14芳基-幾基”較佳為C6-C14芳基-幾基，其可 視而要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取 代··鹵素及C1-C6烧氧基。 對於R5之上述“可視需要經取代之C1_C6烷基，，或“可 視需要經取代之C2-C6烯基，，，作為取代基之“可視需要經 取代之環狀基，，實例包含與上述R5之“可視需要經取代之 環狀基”類似者。 • “可視需要經取代之環狀基，，之“環狀基，，較佳為C3-C6 環烧基、金剛烷基、C6-C14芳基、雜環基等。 “可視需要經取代之環狀基，，之“環狀基，，視需要於可取 代位置具有！至5㈤，較佳為！至3個之取代基。該等取 代基之實例較佳包括 (1)鹵素， (2) 羥基， (3) C1_C6烧基’其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：鹵素、羥基及ci_c6烷氧基， (4) C6_C14 芳基， 土 (5) C7-C16 芳烧基， (6) 雜環基， (7) C1-C6烷氧基，其可視需要妳1 $ ^ 而蛋L i主3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：_素及羥基， (8) C1-C6烧基磺醯基， 319720 53 200829581 (9) 羧基， (10) C1-C6烷氧基省基， (Π) C1-C6烷基-羰基， (12)雜環基-羰基， 等。 對於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基，，，較佳為 C1-C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組成 之組群之取代基取代··羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 1胺基、魏基、C1-C6烷氧基_羰基、C1-C6烷基-羰基、C3-C10 環烷基-羰基、可視需要經取代之C6_C14芳基-羰基、雜環 基_羰基、C1_C6烷基_胺基曱醯基、鹵素、可視需要經取 代之環狀基及C1-C6烷氧基亞胺基。 對於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基，，，更佳為 Cl_C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組成 之組群之取代基取代： (1) 羥基， % . (2) C1-C6烷氧基， (3) C1_C6烷基胺基， (4) 羧基， (5) C1-C6烷氧基-幾基（如乙氧基羰基等）， (6) C1-C6烧基-幾基（如三甲乙酸基等）， (7) C3_C10環烷基-羰基（如環己基羰基、金剛烷基羰基等）， (8) C6-C14芳基-羰基（如苯甲醯基等），其可視需要經^至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及 319720 54 200829581 C1-C6烷氧基， (9) C1-C6基甲縣（如第三_丁基胺基甲醯基等）， (10) 雜環約炭基（較佳為雜環基_幾基，其中，雜環基部分 為5·或6·員芳無或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含1 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之！至4個 雜原子作為環構成原子，例如， (n)C3_C6環烧基（如環丙基、環己基等）/土專） (12)金剛烷基， (13) C6-CU芳基(如苯基、萘基等），其可視需要經[至3 個選自下列各相組叙㈣之取代基 I广等”⑽絲’其可視需要經…個=二 j所組成之組群之取代基取代：_素、經基及ci_cw 乳:如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氟甲基、羥基 •-基乙基等)；C1-C6烧氧基，其可視需要經…個選 j列各麵組叙組群之取代絲代：㈣及絲（如甲 :二:二、二氟甲二基等);_6烧基續醯基(如甲 :基？ mC6烧氧基-幾基(如甲氧基幾基 =cm院基·幾基（如乙醯基等）；雜環基·幾基後佳為 =基省基，其中，雜環基部分為5_或6_W 芳 :雜環，其係除碳原子外，另含〗或2種非： 原子及氧原子所成群組之…個雜原子作硫 子)(如N-嗎琳基_炭基等）等， ’、、、衣構成原 =二基二佳為4·至6-員(較佳為5-或-員)雜環基， 手除兔原子外’另含種選自氮原子、硫原子及氣 319720 55 200829581 所成群組之i至4個雜原子作為環構成原子；或稠合 j :基其中，5亥4-至6-員（較佳為5_或6_員）雜環基係與 苯環縮合）（如噻吩基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、丨，〕仁口等 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并[b]噻吩基 吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]異噚唑基、苯并噻唑基、1H 苯并三唾基、啥琳基、氧雜環丁烧基、四氮咬喃基土、嗎琳 基、四氫η比喃基、2,3_二氫苯并吱喃基等），其可視需要經 1至3個選自下財者所組成之組群之取代絲代：由素 (如F a、Br等），經基；C1_C6烧基，其可視需要經1 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：自素、 羥基及Cl-C6炫氧基（如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氣 基、經基甲基、！-經基乙基等）；C6_C14芳基（如苯基 C7_C16芳烷基（如苯甲基等）；雜環基（較佳為孓或卜 族雜環基，其係除碳原子外，另含種選自氮原子、 硫原子及氧原子所成群組之】至4個雜原子作為環構 、『）(如喧吩基、吼咬基等）；C1_C6燒氧基，其可視需要經 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： 及毯基（如曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）等， ’、 (15)C1-C6絲基亞胺基（如異丙氧基亞胺基）， 等。 對於R5之“可視需要經取代之C2_C6婦基 以6烯基（如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙縣、= :小基、戊_4·浠+基、己·5·稀小基、2-甲基丙小埽/ 土）’其可視需要經！至3個選自下列各者所組成之組群之 319720 56 200829581 取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、羧 基、C1-C6烷氧基-羰基、C1_C6烷基_羰基、C3_cl〇環烷 基-羰基、可視需要經取代之C6_C14芳基_羰基、雜環基· 羰基、C1-C6烷基_胺基甲醯基、鹵素、可視需要經取代之 環狀基及C1_C6烷氧基亞胺基。 R8或R8’之“可視需要經取代之C1-C6烷基，，之實例包 含上述與R5之“可視需要經取代之C1_C6烷基，，類似者。 R8或R8’之“可視需要經取代之環狀基，，之實例包含上 述與R5之“可視需要經取代之環狀基，，類似者。 R8及R8’較佳為可視需要經取代之環狀基。 對於R8或R8’之“可視需要經取代之環狀基，，之“環狀 基”，較佳為C6-C14芳基、雜環基等。 R8或R8’之“可視需要經取代之環狀基，，之“環狀基，，視 需要在可取代位置具有1至5，較佳為1至3個取代基。 此類取代基之實例包括 (1) 鹵素， (2) 羥基， (3) 胺基， (4) C1_C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：鹵素、經基及C1-C6烧氧基， (5) C1-C6 完氧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素及羥基， (6) C1-C6烷基胺基， (7) 二（C1-C6)烷基胺基， 57 319720 200829581 (8) C1-C6烷硫基， (9) C1-C6烷基磺醯基， (10) 羧基， (11) C1-C6燒氧基-羰基， (12) C1-C6烷基-羰基 等0 R8之“可視需要經取代之環狀基，，的實例較佳包括 (1) C6-C14芳基（如苯基）， ⑺雜環基（較佳為5_或6•員雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之i至 4個雜原子作為環構成原子；翻合雜環基，式中，上述 5-或6-員雜環基係與苯環縮合）(如嗟吩基、噻唾基、 ，基K基、錄、μ基、料基、基、 =开_吩基、出令坐基、苯并咪絲、苯并 基、本弁噻唑基、1Η-苯并三唑基、咗 基、四氫呋喃基、嗎啉基、四氫π比喃烷 J戊烯基、2,3_二氫苯并吱喃基，較佳為，嗎琳基)了乳雜 式：-CO-R8所示之基的實例較佳包括： (1) C6-C14芳基（如苯基）_羰基， ⑺雜環基舊⑽環基㈣之雜環 員雜環基，其係、除碳原子外，另含或6_ 硫原子及氧原子所成群組之丨至4個 、自虱原子、 貝雜環基係與笨環 子；或稠合雜環基，式中，上述5_或2二子作為環構成原 319720 58 200829581 縮合（如噻吩基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 ，，巧一 # 开基本开[b]口基吩基、 唾基、本开咪唾基、苯并Μ』| , n | u％主基、本开噻唑基、 本弁一 口坐基、口圭琳基、氧雜環丁、ρ | 卜 軋濰衣丁烷基、四氫呋喃基、喝啉 基、四氫吡喃基、】3i〜 &馬哪 南丞込3-本开二氧雜環戊烯基、2 fr笑葬 呋喃基））， A3 一虱本开 等。 R8之“可視需要經取代 (1) C6-C14芳基（如苯基）， 下列各者之取代基：鹵素； 基取代之C1-C6烷氧基， 之環狀基”的實例較佳包括 其可視需要具有1至3個選自 C1_C6烧基；及可視需要經羥 =)雜環基（較佳為5_或6•員雜環基，其係除碳原子外，另 :\或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至 SU隹原子作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上戒 =或6-員雜環基係與苯環縮合（如輕基“塞絲、: ^㈣基、Un唾基、㈣基、料基、叫 二本，土坐基、；IH·苯开三唾基、啥淋基、氧雜環丁烧 二二四氫呋喃基、嗎啉基、四氫吡喃基、1，夂苯并二氧雜 :、烯基、2,3-二氫苯并。夫喃基)），其可視需要經、 個C1_C6烷基等取代。 3 式· -0-R8’所示之基的實例較佳包括·· 5自C:?4芳基(如苯基氧基，其可視需要具有1至3個 、歹’各者之取代基：鹵素;Cl-C6烷基；可視需要經 319720 59 200829581 羟基取代之C1-C6烷氧基， (2)雜裱基-氧基（較佳 5_或、員雜環基，其伟除：=:乳基之雜環基部分係為 原子、硫原子及氧原原子外’另含1或2種選自氮 原子所成群組之1至4個雜盾不你*取 構成原子;或稠合雜環基，式中，上述J 與;r合(如蝴，基姆基、 =":，；°密絲、靖、苯并_吩基、-: f笨养:二基、苯并_，基、苯并㈣基、见 美、'土、喧琳基、氧雜環丁垸基、四氫吱喃基、嗎淋 1四心喃基、1，3_苯并二氧雜環戊縣 咬喃基…其可視需要經個CW取代^本开 R6係為下式所示之單環雜環基··
:中，Z為〇或s(0)•為0至2之整數)。2較佳為〇或 IS 〇 R6之可取代位置可為鄰位、對位及間位之任_者， 佳為鄰位位置。 物尺6之單環雜環基包含下列a，、b，與c，三種互變異構 319720 60 200829581
=N Νγ'2 OH
=N
-NH
HN Y 0b， 2
Y 如下所示’上述雜環基（R6)可視需要經R1〇基團取代 =N Νγ^ 0R10 ν'
RIO
-N 0b，，
V 對於上述Rl0基團，可提及式-CH(R11)-0C0R12所示 之基[式中，RU為氫、具有1至6個碳原子之直鏈或分支 鍵焼基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二-丁基:第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基等）、具有2 们反原子之直鏈或分支鏈浠基或具有3至8個碳原子 之％<燒基〇%戊基、環己基、環庚基等）；且㈣為具有 1至6個碳原子之直鏈或分支鏈院基（如甲基、乙基、丙基、 ί丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三-丁基、戊基、 =戊基、新戊基等）、具有2至6個碳原子之直鏈或分支鍵 城、具有3至8個碳原子之環烷基(如環戊基、環己基、 環庚基等）、經具有3至8 _料的環㈣（如環戊基、 %己基、壤庚基等）或可視需要經取代之具有6至Η個碳 原子之芳基（例如苯基（如苯甲基、對氯苯甲基、苯乙基、 =基：基、環己基甲基等))所取代之具有…峨 子的烷基、經具有3至8個碳屌；ΑΑ — 反原子的環烷基或可視需要經 319720 61 200829581 取代之具有6至Η個碳原子之芳基（例如苯基（如 例如乙稀基、丙烯基、浠丙基、異丙稀基等之稀基部分者(t ^圭基（CinnamyI)等川所取代之具有2或3個碳原子的稀 基、可視需要經取代之具有6至14個 ^ 1 4個妷原子之芳基（例如 本基(如本基、對甲本基、萘基等))、具有U 6個碳原子 =鏈或=鏈烧氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧 巧、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三-丁氧基、 .，基、異戊乳基、新戊氧基等)、具有2至8個碳原子之 鏈或分支鏈烯氧基（如烯丙基氧基、異丁烯基氧基 =3=固碳原子之環烧氧基(如環戊氧基、 裱庚氧基朴《有3至8個碳 環己基、環庚基她視咖取代之: 原子之芳基（例如苯基（如彼等具有例如甲氧基、乙氧^及 等之炫氧基部分者(如苯甲基氧基；基 乙基乳基U基甲基氧基、環己基甲基氧 之具有1至3個碳原子的栌气| Λ 卞川尸吓取代 的〜乳基、經具有3至8個碳原子 t基（辰戊基、環己基、環庚基等）或可視需要經取 :之具：6至14個碳原子之芳基(例如苯基(如彼等具有例 如乙稀基氧基、丙烯基氧基、㈣氧基丙氧^ 部:者(如肉桂氧基等_取代之具有2二 原:的稀乳基、或可視需要經取代之具有6至^碳原子 ::基虱基(例如苯氧基(如苯氧基、對硝基苯氧基、萃 (如C2-C5炫醒基可(如 + C1—C6炫基）；或醒基 了視而要經取代之苯甲醯基等），·等。 319720 62 200829581 ，代基R10之實例包含甲基、乙基、丙基、第三-丁基、甲 乳基甲基、三苯基甲基、氰基乙基、乙醯基、丙、一 甲基乙醯氧基甲基、Η環己氧基幾氧基）乙基、5_Y基；; 侧氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4美 f 邱4基甲基乙&虱基甲基、丙醯 乳基f基、丁酿氧基甲基、显 土 一 丁®血虱基甲基、1-(乙氧基羰 )基、W乙酿基氧基）乙基、Η異丁酿氧基）乙基、 環己基羰氧基甲基、苯甲醢基氧基甲基、肉桂基 魏基甲基等。該等基可為任何基團，只要其係為容易1 勿f生地或於生理條件下（如體内反應，例如生物酵素等之氧 化1還原或水解等作用）、或化學性地轉化成下式所示之原 雜％基（所謂的前驅藥物）的取代基即可：
V 0 另外，取代基R6可進一步包含除上述R1〇之基團之 外的取代基。其實例包括如下狀取代基：可視需要經取 代t C1_C6烷基（如甲基、三苯基甲基等）、鹵素（如F、c卜 玢等）、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、胺基、C1_C6烷基胺 基（如曱基胺基等）、二（C1-C6)烷基胺基（如二甲胺基等）等。
Ri為侧氧基，硫g同基；或式、=n_co_r，、 =n-c〇-〇r^=n_s〇2_r，所示之基。 R為可視需要經取代之C1-C6烷基；可視需要經取代 之C3 C6裱烷基；式-0_Ra所示之基，·或式_N(Rb)_Rc所示 之基。 319720 63 200829581
Ra為氫、可視需要經取代之C1_C6烷基或可视命 取代之C3-C6環烷基。 而H
Rb及Rc各自獨立為氫、可視需要經取代之CKC6尸 基或可視需要經取代之C3_C6環烷基，或Rb& Rc二 結’以與其所鍵結之氮原子共同形成可視需要經取代之人 氮雜環基。 代之3 R、Ra、Rb或Rc之“可視需要經取代之 ,包含彼等類似於尺5之“可視需要經取代之 基”者。R、Ra、Rb或Rc之“可視 = 基，，較佳為C1-C6垸基。 η之C1C6燒 R Ra、Rb或RC之“可視需要經取代之c 之“C3-C6環烷基，，視需 G衣坟基 佳為！至3個取代具有1至5個，較 之“可視需要經取代之㈣其，，'例匕括該專载於R5 心以、灿或』‘可^ 取代基以作為實例者。 . 可視而要經取代之C3-C6環烷美，，t 佳為C3-C6環烷基。 α %诜基較 及Re可互相鍵結，以與其戶紗^ 成可視需要經取代之人务 /、/、 虱原子共同形 代之3虱雜核基。“含焉雜 至8-員（較佳為5_至 土 3虱雜娘基，，為例如，4 ^ ^ . 二更4土為5 -或6-員）非菩力左;^iS：a： 其包含，除了碳原子、一 方無亦隹％基， 選自氮原子、硫原子及氧原;所::群::進-步包含 構成原子。含新β、、且成之鮮之雜原子作為環 料咬基、咪唾聢貫例包含Κ氮雜環丁基、Ια-嗎 啉基、 4-硫 代嗎^ 其比坐知基、 哌啶基、】-哌 嗪基、 、’、土、3_噻唑烷基、3-噚唑烷基、】· 319720 64 200829581 氧雜氮雜環庚烧… 代位= —Μ等。“含氮雜環基，，视需要在可取 需要/“Γ/取代基。取代基之實例包括經基、視
Cl C6^其白、C1_C6烧基、C6_C14芳基、C7_C16芳燒基、 C6烷基-碳基、C1_C6烷氧基-羰基等。 之環=可視需要經取代之C職基或可視需要經取代 ;f 、R’之“可視需要經取代之C1_C6M，，實例包含 似於R5之“可視需要經取代之C1-C6烧基，，者。R，之“可犬見 需要經取代之C1-C6烷基，，之較佳實例包含C1_C6烷基 R之可視需要經取代之環狀基，，包含彼等類似於R5 可視需要經取代之環狀基，，者。R，之“可視需要經取代之 "環狀基”之較佳實例包含C6-C14芳基。 R1較佳為側氧基或式=N-s〇rR，所示之基（R，較佳為 、C1-C6燒基或C6_C14芳基），更佳為侧氧基。 土… 下式所示之基：
較佳為 319720 65 200829581 R4 R4
R2 R2 Y為可視需要經取代之C1-C4伸烷基或下式所示之 基：-0-W-、-W-0-、-N(Rd)-W-或-W-N(Rd)_，式中，W 為 直接鍵或可視需要經取代之C1-C4伸烷基，且Rd為可視 需要經取代之C1-C6烷基或可視需要經取代之C3-C6環烷 基。 Y或W之“C1-C4伸烷基’’可為直鏈或分支鏈，例如， 可提及伸甲基、伸乙基、-(ch2)3_、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、 _C(CH3)2_CH2-、-CH2，C(CH3)2等。 Y或W之“C1-C4伸獍基”視需要在可取代位置具有l· 至3個取代基。取代基之實例包括鹵素（如F、CL· Br等）、 侧氧基、羥基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C1-C6烷氧 基（如曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）、胺基、C1-C6烷 基胺基（如甲基胺基等）、二（C1-C6)烷基胺基（如二曱胺基 等）、C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）等。
Rd之“可視需要經取代之C1-C6烷基”之實例包含彼 等類似於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基”者。Rd之 “可視需要經取代之C1-C6烷基”較佳為C1-C6烷基。
Rd之“可視需要經取代之C3-C6環烷基”之實例包含 彼等類似於R、Ra、Rb或Rc之“可視需要經取代之C3-C6 66 319720 200829581 王展烷基”者。Rd之“可視需要經取代之C3_C6環烷基，，較佳 為C3-C6環烧基。 Y較佳為C1-C4伸烷基、更佳為伸曱基或伸乙基，且 特別佳為伸曱基。 下式所示之基中：
聯苯基可進一步視需要經取代。取代基之實例包括丨至3 個選自下列各者所組成之組群之取代基：鹵素（如F、C1、 玢等）、羥基、硝基、氰基、視需要經鹵化的烷基（如 甲基、乙基、二氟曱基等）、視需要經鹵化的C1_C6烧氧基 (如甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基等）、胺基、C1_C6烷基 私基（如曱基胺基筝）、二（C1-C6)烧基胺基（如二曱·胺基 等）、C1-C6烧基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）等。 聯苯基視需要可進一步包含之取代基之較佳實例包含 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基： (1) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (2) C1-C6烷氧基（如曱氧基、乙氧基等）； (3) C1-C6烷基，其可視需要具有選自下列各者所組成之組 群之取代基：幽素及C1-C6烧氧基， 等。更佳為鹵素（如F、Cl、Br等），又更佳為氟。 如下式所示之R2 : 319720 67 200829581
(各付號係如上述定 、弋義，且聯苯基a進 “列係例如，下式所示之基：
[式中， R13為 ⑴氫， (2) 鹵素（如F、c卜Br等）， (3) C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基等），或 (4) C1-C6焼基，其可顏雲i且古 」視而要具有1至3個選自下列各去所 組成之組群之取代基：鹵素及以丨6烷氧基， 者所 較佳為鹵素（如F、Cl、Br等）， 且更佳為氟；且 Z為Ο或S]，且特別是， 319720 68 200829581
等為佳 〇
R3或R4之“可視需要經取代之ci_C6烷基，，之實例包 含彼等類似於R5之“可視需要經取代之C1_C6烷基，，者。 對於R3之“可視需要經取代之C1_C6烷基，，，較佳為 C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組成 之組群之取代基取代：C1-C6燒氧基、C3-C6環燒氧美、 齒素、羥基、侧氧基及C3-C6環烷基；更佳為C1-C6垸基， 其可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代 69 319720 200829581 基取代·· C1-C6烷氧A、占4 〜 又更佳為C1-C6烷基t效、匕基及C3_C6環烷基，·及 R4之“可視需要钿 燒基，其可視需要烧基，，較佳為C1-C6 之取代基取代：C1、c自下列各者所組成之組群 齒素、環狀烴基（較佳為c =氧基、經基、 環基(較佳為5_式 <。 衣烷基或C6-C14芳基）、雜 、、S _貝芳族或非芳族雜環基，苴俜除鲈原 子外，另含1或2種撰白旁馬^ 《土 /、係除石厌原 種^自II原子、硫原子及氧 組之1至4個雜原子作 &乳原子所成群 ^ Γ1 # 乍為衣構成原子，例如，嗎啉基等） 及C1-C6烷氧基，基。 幻細之“可視需要經取代之C3_C6環烧基，，之實例 包3彼專類似於R、Ra、Rb或⑸之“可視需要經取代之 C3-C6壤院基，，者。R3或R4之“可視需要經取代之cm 環烷基”較佳為C3_C6環烷基。 R3或R4“可視需要經取代之C1_C6烷氧基，，視需要在 可取代位置具有1至5，較佳為1至3個取代基。取代基 之實例包括彼等載為R5之“可視需要經取代之〇1-(：6烷 基之取代基者。R3或R4之“可視需要經取代之CK6烧 氧基”較佳為C1-C6烷氧基。 R3或R4之“可視需要經取代之C1-C6烷基胺基，，之實 例包括可提及，胺基經“可視需要經取代之C1-C6烧基，，單 取代。“可視需要經取代之C1-C6烷基”之實例包含彼等類 似於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基，，者。R3或R4 之“可視需要經取代之C1-C6烷基胺基”較佳為C1-C6烷基 70 319720 200829581 胺基。 R3或R4之“可視需要經取代之二（C1-C6)烷基胺基” 之實例包括胺基經“可視需要經取代之C1-C6烷基”二取 代。“可視需要經取代之C1-C6烷基”之實例包含彼等類似 於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷基”者。R3或R4之“可 視需要經取代之二（C1-C6)烷基胺基”較佳為二（C1-C6)烷 基胺基。 R3或R4之“可視需要經取代之烷硫基”視需要在可取 代位置具有1至5個，較佳為1至3個，取代基。取代基 之實例包括彼等類似於R5之“可視需要經取代之C1-C6烷 基”之取代基。R3或R4之“可視需要經取代之烷硫基”較佳 為C1-C6烷硫基。 對於R3， - 較佳為C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6 環烷氧基、鹵素、羥基、側氧基及C3-C6環烷基； % C3-C6環烷基； C1-C6烷氧基； C3-C6環烷氧基；或 C1-C6烷硫基， 更佳為C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：C1-C6烧氧基、鹵素、 羥基及C3-C6環烷基； C3瞧C6環烷基； 71 319720 200829581 C1_C6烧氧基；或 C1-C6烷硫基，且 又更佳為C1-C6烷基。 對於R4， 車父佳為氮； C1_C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所 Π且群之取代基取代：以6_基、⑶ = ί；Γ二=基(較佳為C—基或⑽4 山、錢錄佳為5_或6•員芳族或非芳族雜環基，盆 原子外’另含…種選自氮原子、硫原子及氧片 子所成群組之i至4個雜原子作為環構成原子 $ 啉基等）及C1-C6烷氧基·羰基； ！如馬 C3-C6環烷基； C1-C6烷氧基； C3-C6壤燒氧基；或 -一（C1-C6)院基胺基，且 更佳為C1-C6垸基。 本發明化合物中，當R1為侧氧基，且鍵結至雜環上 氮原子之R5為氫，則可存在如下所示之互變異構物。、
319720 72 200829581
且鍵、、Ό至4環上氮原子之為氫，則可存在如下所示之 互變異構物。
式中 ’ R1’ 為=N-R、=N-C〇-R，、=N-CO-OR，或=N-S〇2-R，， R1 為-NH-R、-NH-CO-R，、-NH-CO-OR，或-NH-S〇2-R’， 且R及R’係如上述定義。 該等互變異構物亦涵蓋於本發明之範疇中。 式（I)所示之化合物之較佳實例包含下列化合物。 [化合物A] 下式所示之化合物或其鹽： 73 319720 200829581 R4a
0 式⑽與R5a係分別如同r3、r 且其他符號係如上述定義。 〕所疋我 [化合物A-I] 化合物A，其中，R3a為 ⑴C1-C6烷基，其可視需要經 r群之取代基取代:ci-二 C3-C6環烷基； I L基及 (2) C3-C6 環烷基； ’ (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基， R4a為 ⑴氫； (2) C1-C6烷基，其可視需要奴阳 成之组雜夕抱戽笪仏 、二1至3個砥自下列各者所組 成之、、且群之取代基取代·· C1 〜 狀烴基（較料C3_C6環^ 6 ^基、經基、a素、環 佳為5-¾ 6_胃#;^ 土或C6_C14芳基）及雜環基（較 含】上選自=雜環基，其係除碳原子外，另 次種&自氣原子、碳原子及氧原子所成群組之】至 319720 74 200829581 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎啉基等）； (3) C3-C6 環烷基； ’ ⑷C1-C6烷氧基；或 (5)二（C1-C6)烷基胺基， R5a為 ⑴氫； 個選自下列各者所組 (2) C1-C6烧基，其可視需要經^至 成之組群之取代基取代： ⑴羥基， (ii)羧基， (π〇 C1-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1-C6烷基-羰基（如三甲乙醯基等 WC3-CU)環絲縣（如環己基絲、金㈣基幾 ㈣C6-CU絲-幾基（如苯甲酿基等），其可視需要^ 3個選自下列各者所組成之輯之取代基 C1_C6烷氧基， ®素万 ~ii)雜環羰基（較佳為雜環基_幾基，其中，雜環基部3 為5·或6_員方族或非芳族雜環，其係除碳原子外人 或2種廷自虱原子、硫原子及氧原子所成群組之1至“丨 雜原子作為環構成原子，例如，N_嗎啉基羰基等），
=C1^烧基·胺基甲醯基（如第三-丁基胺基甲醯J (ix) C3-C6環垸基（如環丙基、環己基等） (X)金剛烷基， 319720 75 200829581 (X!) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經工至： 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素（如卩、 C卜价等），.C1-C6院基，其可視需要經個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：㈣、絲及ci_c 氧基(如f基、乙基、第三-丁基、三氣甲基、經基甲基； 1-經基乙基等）；C1_C6烧氧基，其可視需要經i至3個 自下列各者所組成之組群之取代絲代··自素及絲（如甲 ，基、乙氧基、三氟甲氧基等）；C1_C6燒基伽基 =基等)；幾基，.C…氧基，基(如甲氧基幾基 、一’ 烷基-碳基（如乙醯基等）；雜環基-羰基（較佳為 雜環基-羰基，其中，雜環基部分為5_或6_員芳族关 方矢雜壤’其係除碳原子外，另含工或2種選自氮原子、石产 及：原子所成群組之1至4個雜原子作為環構成二 子）(如N-嗎啉基羰基等）等， =)雜環基（較佳為4_至6_員（較佳為5_或6項胸基， ，、係除碳原子外’另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧 成群組之個雜原子作為環構成原子；或祠合 i二其中’該4-至6_員（較佳為5·或6_員）雜環基係與 ，，縮s)(如噻吩基、異噚唑基、噻唑基、吡唑基、丨，2，扣噚 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并[b]噻吩基、 L唾基n米峻基、苯并[d]異•基、苯并嗔絲、1H_ =开二唾基、⑽基、氧雜環丁烧基、四氫吱喃基、嗎琳 土、四氫t喃基、2,3•二氫苯并吱喃基等），其可視需要經 3個廷自下列各者所組成之組群之取代基取代：鹵素 319720 76 200829581 (如F、C卜Br等）；羥基；C1_C6烷基，其可視需要經1 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：南素、 羥基及C1-C6烷氧基（如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氟 基、羥基甲基、1-羥基乙基等）；C6_C14芳基（如苯基 C7-C16芳烷基（如苯甲基等）；雜環基（較佳為5_或&員芳 族雜環基，其係除碳原子外，另含丨或2種選自氮原子、 硫原子及氧原子所成群組之〗至4個雜原子作為環構成原 子）(如噻吩基、吡啶基等）；C1_C6烷氧基，其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素 及經基（如甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基等）等， (X111) C1-C6烷氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基等）， 等； (3) 茚滿基，其可視需要經侧氧基或羥基取代； (4) C6-C14芳基（如苯基、萘基等，較隹為苯基），其可視 而要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii) 經基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經}至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代··鹵素、羥基、C1_C6 ^氧基及 C1-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、三氟f基、羥基甲基、丨·羥基乙基等）； ㈣C2-C6烯基(如乙烯基等)，其可視需要經個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素及羥基； (V) C3-C6環烷基（如環丙基等）； 319720 77 200829581 (vi) Cl-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二-丁氧基 '第三-丁氧基、新戊氧基等），其 可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代·· C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、經基、 C3-C6環烧基、C1_C6烧氧基-羰基及胺基甲醯基，· (vii) L2-C6稀氧基（如乙烯基氧基等）； (viii) C2-C6炔氧基（如1_甲基丁-3_炔· 1基氧基等）； dx) C3-C10環烷氧基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 環己氧基、環庚氧基等），其可視需要經i至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：幽素、側氧基、經基、 m、r可視需要經1至3個齒素取代之⑽燒氧 广、 J烷基及C1_C6⑥氧基-C1-C6烷基； (X) C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）； (XI) 雜環基-氧基（較佳為雜環基 為或6_員芳族或非芳族雜環，除:子 或2種選自氮原子、硫原 々、子所、：子外，另" 雜原子作為環構❹…㈣子所柄組之1至4個 氧基、崎氧基等原=氧基、…基 取代，· 視而要經1至3個C1-C6烷基 (X1i)雜環基-C1-C6栌气甘/ 式中，雜環基部分為二土⑷圭為雜環基烧氧基， 碳原子外，另含V =貝芳族或非芳族雜環 ’其係除 成群組之1至4個雜”子、硫原子及氧原子所 甲氧基等）； 、為％構成原子）（如四氫吡喃基 319720 78 200829581 (xiii) C1-C6烧基-幾基胺基（如乙醯基胺基等）； (xiv) C1 _C6烧硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）· (XV) C1-C6烷基亞磺醢基（如甲基亞磺醯基、異丙基亞磺醯 基等）； A μ (xvi) C1-C6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基等）； (xvii) C1-C6烧基-幾基（如乙酸基等）； (xviii) C1-C6烷基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等）. (xix) 二（C1_C6)院基-胺基甲酸基（如二甲基胺基甲酿美 等）； 土 ㈣雜環基（較料5_或6_員芳族或非芳族雜環基，其係除 石反原子外，另含1或2藉in白务1 3 m種透自11原子、硫原子及氧原子所 i群組之1至4個雜原子作為環構成原子X如嗎琳基等) =雜較佳為5_或6_員雜環基，其係除碳原子外， .4個雜料作構以原子所成群組之1 、 ”、、構成原子，或稠合雜環基，式中，上 i或二Λ雜環基係與苯環縮合）(如料基、嗟吩基、吼 1，3-苯本并^南基、2,3_二氫苯并吱喃基 視需要氫^基、啊基等），其, 代：、、3個選自下列各者所組成之組群之取代基] ⑴鹵素（如J? (i〇側氧基； (ϋ〇羥基； 、（:1、Br 等）； 319720 79 200829581 (iv)胺基； (V) C1_C6烷基，其可視需要、經1至3個選自下列各者 之娜取代:幽素，基及⑽燒氧基(如； ;)、；…二-丁基、三氟甲基、經基甲基、1，基乙基 (vi) C1-C6烧氧基，其可視需要經i至3個選自下 所組成之組群之取代絲代：_素、㈣及C3_c (如曱氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氣甲氧^土· ⑽）雜環，-氧基（較佳為雜環基_氧基，式中，雜環分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含刀1 或2種运自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之1至4 雜原子作為環構成原子如四氫吼喃基氧基等” (via) C1-C6烷基·羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (lx) C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基等） 等； — (6) C2-C6稀基；或 (7) 雜％基-氧基（較佳為，式中，該基之雜環基部分為5_ 或卜貝雜環基，其係除碳原子外，另含i或2種選自氮原 子硫原子及氧原子所成群組之1至4個雜原子作為琴構 巧子’·或稠合雜環基，式中，上述或卜員雜環墓=與 苯環縮合（如噻吩基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、噚 —唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并[b]噻吩基、 吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]異噚唑基、苯并噻唑基、 苯并三唑基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉 319720 80 200829581 基、四氫°比喃基、；l，3_苯并 咬喃基）），其可視需要經i R13為 ⑴氫； 二氧雜環戊婦基、2,3-二氫苯并 至3個C1-C6烷基取代， (2)鹵素（如F、α、βγ等）； ⑶⑽烷氧基(如甲氧基、乙氧基等”或 ()C1C6烧基其可視需要具有個選自下列各者所 組成之組群之取代基：齒素及C1-C6燒氧基，且 z為0或s。 較佳為， R3a為 ⑴C1-C6烧基，其可視需要經1 μ個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· C1_C6烧氧基、㈣、經基及 C3-C6環烷基； - ⑺C3-C6環烷基； (3) C1_C6烷氧基；或 (4) C1-C6烧硫基， R4a為 ⑴氫； (2) C1-C6烧基，其可視需要經】至3個選自下列各者所组 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、羥基、齒素、環 狀烴基（較佳為C3-C6環烷基或C6_C14芳基）及雜環基（較 佳為5_或6_員芳族或非芳族雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至 319720 81 200829581 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎淋基等）； (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基，·或 (5) —（C1-C6)烧基胺基， R5a為 (1) C6-C14芳基（如苯基、萘基等，較佳為苯基），其可視 品要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii) 羥基； (iii) Cl-C6烧基，其可視需要經！至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素、羥基、C1_C6烷氧基及 C1-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、三氟甲基、羥基甲基、^羥基乙基等）； (iv) C2-C6烯基(如乙烯基等)，其可視需要經i至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基； (v) C3-C6環烷基（如環丙基等）； (vi) C1-C6烧氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、第三_丁氧基、新戊氧基等），其 可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代：C2-C6块基、C1_C6烷氧基、齒素、氛基、經基: C3-C6環烷基、^-(：6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6浠氧基（如乙稀基氧基等）； …即C2-C6快氧基(如i _甲基丁 _3_炔_ 1 _基氧基等）； (ix) C3-C1G環烧氧基（如環丙氧基 '環丁氧基、環戊氧基、 319720 82 200829581 H = f :庚氧基等)’其可視需要經1至3個選自下列 C1-C6二美之，群ί取代基取代：由素、側氧基、羥基、 Α、％其土可視而要經1至3個鹵素取代之C1-C6烧氧 ^ :工土 L_C6院基及Cl-C6院氧基-C1-C6烧基； X _C14芳基氧基（如苯氧基等）. (為Χ〇二_圭為雜環基从 …ΐ方族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含1 雜原子2^原子、硫原子及氧原子所成群組之1至4個 構成原子）(如四氫^基氧基、四氫吼喃基 。/疋基乳基4)，其可視需要經4 3個cm烧基 ㈣_ci術氧基， 碳原子外二：刀為5_或6_員芳族或非芳族雜環，其係除 成:二;=或2種選自氮原子、硫原子及 甲氧基等）.固雜原子作為環構成原子）(如四氫吼喃基 ”）C1 C6炫基基胺基（如乙酿基 (以撕6_如甲基硫基、異两基二等 燒基亞磺醒基（如甲基亞石黃醯基、異丙基亞石黃酿 ((r=_C61基相基(如甲基伽基、異丙基姐基等）； 0 C1-C6焼基·幾基（如乙酿基等），· (xvm) C1_C6炫基_胺基甲酸基（如甲基胺基甲酿基等）； 叫二(C1_C6)炫基_胺基甲醒基(如二甲基胺基▼醒基 319720 83 200829581 等）’· (χχ)雜環基（較祛兔< ^ 除竣原子外，另含〗::!芳？或非芳族雜環基，其係 所成群組之1至4個:種""自鼠原子、硫原子及氧原子 等； _原子作為環構成原子）(如嗎琳基等） (2)雜環基（較佳為 甘 含！或2種選自气\貝 係除碳原子外，另 4個Μ原子及氧原子所成群組之1至 :或6·咖基係與苯環縮合)(如蝴、嗟吩基、‘ 土、二一本㈣喃基、苯并吼喃基、U-二氯苯并咬喃基、 、’3苯并一氧雜環戊烯基、四氫吡喃基、吲哚基等），其可 視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取 代·· (i)鹵素（如 F、Cl、Br 等）； - (ϋ)側氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：鹵素、經基及C1-C6烧氧基（如曱 基、乙基、第三·丁基、三氟曱基、羥基曱基、1羥基乙基 等）； (vi) C1-C6烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列各者 所組成之組群之取代基取代：‘素、羥基及C3-C6環烷基 (如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氟曱氧基等）； 84 319720 200829581 (vn)雜環基_氧基（較佳為雜環基_氧基，式中，雜環基部分 為5或6-員之芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含 1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至^ 個雜原子作為壞構成原子）(如四氫吼喃基氧基等）； (V111) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等” (lx) C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基等） 等；或 (3) C1-C6焼基，其可視需要經 個遙自下列各者所 成之組群之取代基取代·· ⑴羥基， ⑴）鲮基， (in) C1-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1-C6烧基-幾基（如三〒乙酸基等）， ()C1〇,烷基’基(如環己基羰基、金剛烷基羰基等) (vi) C6-C14芳基-羰基（如苯甲冗
T 0贩基寻），其可視需要經1 J 個廷自下列各者所組叙组群之取代基 齒 C1-C6烷氧基， ' α京3 =雜:衰”聰佳為雜環基·絲，其中，雜環基 或6·貝㈣或衫族雜環，其係除碳原 =種選自氮原子、硫原子及氧原子群 ;個 雜原子作為環構成原子，例如，Ν_嗎琳絲基等），至4们 等V1) _C6炫基-胺基甲酿基（如第三-丁基胺基甲醯基 (¾ C3-C6環烷基（如環丙基、環己基等）， 319720 85 200829581 (χ)金剛烷基， ㈣C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經}至3 個選自下列各者所組成之組群之取代絲代：_素（如卜 C卜Br等）；C1_C6炫基，其可視需要經！至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代··自素、羥基及c]_c6俨 氧基（如甲基、乙基、第三-丁基、三氟甲基、經基甲基;0 1严基乙基等），C1-C6炫氧基，其可視需要經2至3個選 / Ί列各者所組成之組群之取代基取代：i素及經基（如甲 乙祕、三氣甲氧基等）；C1-C6烧基石黃醯基（如甲 ίΓ·:基二，：基’·⑽院氧基省基(如f氧基幾基 雜環基·羰基，其中，雜環基部分 1 土（#乂<土為 二;U係除碳原子外，另含1或2種選自氮原子、硫 原子及乳原子所成群組之卜至4個雜原子作 子）(如N-嗎啉基羰基等）等， … < 冓成原 (xii)雜環基（較佳為4_至6_員（較佳為 其係除碳原子外，另含⑷種選自氮原子基： 原子所成群組之i至4個雜原子作為環構成、及= 雜環基，其中，該4_至6_員 ’、，或祠合 婪户卜人、 、（季么為或6_貝）雜環基係鱼 =合X如㈣基'異㈣、㈣基、㈣基、二二 ㈣二:二、：°定基，井基、苯并刚吩基、1H: 笨并-基=基基:=[Γ丁=基、苯并嗔— 基、四^比喃λ 23 烧基、四氯咬喃基、嗎啉 南基2,3·二虱苯并咬喃基等），其可視需要經 319720 86 200829581 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··南素 (如F、a、Br等）；羥基；C1-C6烷基，其可視需要經j 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··南素、 羥基及C1-C6烷氧基（如甲基、乙基、第三_丁基、三氟甲 基、羥基甲基、1-羥基乙基等）；C6_C14芳基（如苯基等广 C7-C16芳烧基（如苯甲基等），·雜環基（較佳為5_或6_員芳 族雜環基，其係除碳原子外，另含丨或2種選自氮原子方 硫原子及氧原子所成群組之丨至4個雜原子作為環構成原 子）(如噻吩基、吡啶基等）；C1_C6烷氧基，其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：函素 及羥基（如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）等， ” (X111) C1-C6烷氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基等）， 等， 、 R13為 ⑴氫； (2) 鹵素（如 f、ci、Br 等）； (3) C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基等）；或 WC1-C6烷基’其可視需要具有i至3個 下 組成之組群之取代基：由素及d-C6炫氧基，/各者所 Z為0或s。 [化合物A-II] 化合物A，其中，R3a為 (1) C1-C6烷基，其可視需要經 成之細癍夕％沙甘 上至3個逬自下列各者所翻 成之、、且群之取代基取代·· C1_C6 , 況氧基、鹵素、羧基及 319720 87 200829581 C3-C6環烷基； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基， R4a為 ⑴氳; (2) C1-C6烷基，其可視需要經3個選自下列各者所组 成之組群之取代基取代：C1_C6絲基、㈣、_素、環 狀烴基（較佳為C3-C6環垸基或C6_C14芳基）及雜環基（較 佳為5-或6-員芳族或非芳族雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之】至 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎啉基等）； (3) C3_C6環烧基； (4) C1-C6烷氧基卜或 (5) 二（C1-C6)烷基胺基， R5a為 \ C6-C14芳基（如苯基、萘基等，較佳為苯基），其可視需要 ί 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (H)羥基； ㈣C1_C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所 、组成之組群之取代基取代：鹵素、經基、ci_c6炫氧基及 C1-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、三氟f基、絲甲基、、，基乙基等)； 88 319720 200829581 (iv) C2-C6烯基（如乙婦基等），其可視需要經】至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：卣素及_美. (v) ci_c6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、Γ丙氧基、 異丁氧基、第一 -丁氧基、第三_ 丁氧基、新戊氧基等），其 可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代：=-C6块基、C1_C6垸氧基、齒素、氛基、經基: C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (VI) C2-C6烯氧基（如乙烯基氧基等）； (vii) C2-C6炔氧基（如甲基丁-^炔“·基氧基等），· (viii) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (lx) C1-C6烷硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； (X) C1-C6烷基亞磺醯基（如甲基亞磺醯基、異丙基亞旖醯 基等）； ~ m (xi) C1-C6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基等）； (xii) C1-C6烷基-羰基（如乙醯基等）； (XIII) C1-C6烷基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等）； (XIV) 一（C1-C6)烷基_胺基甲醯基（如二甲基胺基甲醯基 等）； 等， R13為 ⑴氳； (2) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (3) C1-C6烷氧基（如曱氧基、乙氧基等）；或 (4) C1-C6烷基，其可視需要具有j至3個選自下列各者所 89 319720 200829581 組成之組群之取代基：i素及Cl-C0烷氧基，且 Z為〇或s。 [化合物A-IIA] 3-(4-異丙氧基苯基）_2_甲基_5-{[2，_(5_侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4-基]曱基丙基嘧啶-4(311)_酮 (實施例88); 6-丁基-2-甲氧基 _5-{[2，-(5-側氧基_4,5-二氳-1，2,4-噚二唑 -3-基）聯苯-4-基]甲基卜3-苯基嘧啶-4(3H)-酮（實施例108); …6-丁基1(3,4_二甲基苯基）_2_曱基_5-{[2，-(5_侧氧基-4,5- 二氫-1，2,‘噚二唑-3-基）聯苯_4_基]曱基}嘧啶_4(311)_酮（實 施例202); 6-丁基-3-[3-(l-羥基甲基乙基）苯基]_2_曱基_5-{[2，_(5-側氧基-4,5-二氫-i，2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}嘧啶 -4(3H)-酮·(實施例 217); - 6-丁基-3气4-乙氧基苯基）-2-曱基-5-{[2，_(5-側氧基-4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基}H4(3H)-酮（實施 '例 222); 3-[4-(1-乙基丙氧基）苯基]_2-曱基-5-{[2，-(5-侧氧基_4，％二 氫-1，2,4-噚二唑·3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嘧啶-4(311)-酮（實施例256); 3-(4-第三-丁氧基苯基）-2-乙基-5-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫 "1 -一 σ坐-3·基）聯苯_4-基]甲基}·6 -丙基π密σ定_4(3Η)-酮 (實施例364); 2-乙基-3-[4-(2-羥基-ΐ，ΐ-二甲基乙氧基）苯基]·5-{[2，兴5_側 90 319720 200829581 氧基·4,5-二氩- l，2,4-〇亏一嗤-3-基）聯苯_4_基]曱基卜6 -丙基 嘧啶-4(3H)-酮（實施例377);或 2_乙基·3_[1_(2·羥基-1，1-二甲基丙氧基）苯基]-5][2、（5-侧 氧基-4,5-二氩-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯4-基]曱基卜6-丙基 嘧啶-4(3Η)-酮（實施例444); 或其鹽。 [化合物Α-ΙΙΙ] 化合物A，其中，R3a為 (1) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、鹵素、羥基及 C3_C6環烧基； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) CM-C6烷硫基， R4a為 ⑴氫； ⑺⑽烷基’其可視需要經4 3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6燒氧基、㈣、㈣ 佳W6環院基或C6_m芳基）及雜環基(較 =5-或6-員芳族或非芳族雜環基，其係除 外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所卜】 4個雜原子作為環構成原子X如嗎琳基等）； (3) C3-C6 環烷基，· 319720 91 1 C1-C6烷氧基；或 200829581 (5)二（C1-C6)烷基胺基， R5a為 C6_C 14芳基（如苯基、萘基等，較佳為苯基），其可視需要 經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代·· (i) C3-C6環焼基（如環丙基等）； ⑼C3·⑽環炫氧基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 裱己氧基、環庚氧基等），其可視需要經m個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：由素、側氧基、經基、 =1-C6炫基、可視需要經】至3個函素取代之炫氧 基、經基_C1-C6燒基及CL燒氧基_C1_C6烧基； ㈣⑽4芳基氧基(如苯氧基等）； (iv)雜環基-氧基（較佳 為5-或6_員芳族a基*基式中，雜環基部分 12m 雜環’其係除魏子外，另含1 或2種選自氮原子、硫 另31 雜房早你生m 乳原子所成群組之1至4個 一原子作為環構成原子）(如四 ―至4個 氧基、哌啶基氧基等），其 =土、四虱吡喃基 取代，· 而要經1至3個Cl-C6烷基 ⑺雜環基你C6貌氧基（較㈣ 「 石炭原子外，另含i或2種選自H :族雜環’其係除 成群組之1至4個雜原子作為；石瓜原子及氧原子所 ^氧基等），· 作為％構成原子）(如四氫心南基 ⑽雜環基(較佳為5_或6 除碳原子外 、方無或非芳族雜環基，其 另3】或2種選自氫原 ，係 爪你子及氧原子 319720 92 200829581 %構成原子）（如嗎啉基等） 所成群組之1至4個雜原子作為 等， R13為 ⑴氫； (2) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (3) 匚1-€6烧氧基（如曱氧基、乙氧基等）；或 (4) C1-C6烧基，其可視需要具有i ? 3 而戈i主3個選自下列各者所 組成之組群之取代基：鹵素及C1-C6烧氧基，且 Z為Ο或S。 [化合物A-IIIA] 3-[4-(環丁基氧基）苯基曱基-5-{[2，-(5-側氧基-4,5_二氫 -1，2,4-卩亏一唑-3·基）聯苯-4-基]甲基卜6-丙基嘧啶_4(311>酮 (實施例255); 3-[4-(環丙基氧基）苯基]-2-甲基·5-{[2，-(5-側氧基_4,5-二氫 -1，2,4-唁一嗤-3-基）聯苯-4_基]曱基}-6-丙基口密咬_4(311)-酮 (實施例265); 3-[4_(%戊乳基）本基]-2-曱基-5-{[2’-(5-側氧基_4,5-二氣 -1，2,4-D亏二峻_3_基）聯苯-4-基]曱基}_6_丙基口密12定_4(31·!)-酮 (實施例319); 2_乙基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯 -4-基]甲基}-6_丙基-3_[4-(四氫-2Η·17比喃-4-基氧基）苯基]。密 啶-4(3Η)-酮（實施例378); 2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羥基環戊基]氧基}苯基）-5_{[2，-(5-側 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}_6_丙基 93 319720 200829581 嘧啶·4(3Η)_酮（實施例381); 2-乙基-3-{4-[(反式羥基環己基）氧基;]苯基卜5_{[2，_(5_ 側氧基-4,5-二氳-1，2,4-—二ϋ基）聯苯-4-基]甲基}_6-丙 基嘧啶-4(3Η)-酮（實施例414); 2-乙基-3-{4-[(順式-4-羥基環己基）氧基]苯基} ^{[2，_(5_ 側氧基-4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜6-丙 基嘧啶-4(3Η)-酮（實施例415); 2- 乙基-3-{4-[(4-侧氧基環己基）氧基]苯基}_5_{[2，-(5-側氧 基-4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜6_丙基嘧 啶·4(3Η)-酮（實施例416); 3- (4_{[(2!1，45,68)-2,6_二曱基四氫-211-吡喃-4_基]氧基}苯 基）-2-乙基 _5-{[2’-(5_側氧基 _4,5-二氳 _1，2,4_噚二唑-3-基） 聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮（實施例417);或 2-乙基-3-{4-[(3-羥基環己基）氧基]苯基卜5-{[2，_(5-侧氧基 -4,5-二氫·；[，2,4-噚二唑-3-基）聯苯基]曱基卜6_丙基嘧啶 -4(3Η)·酮（實施例 422); 或其鹽。 [化合物A-IV] 化合物A，其中，R3a為 (1) C1-C6烷基，其可視需要經j至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烧氧基、^、經基及 C3_C6環烷基； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 319720 94 200829581 (4) Cl-C6烧硫基， R4a為 ⑴氫； (2) C1-C6烧基，其可視需要、經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、羥基、齒素、環 .^ 、 衣烷基或C6-C14芳基）及雜環基（較 了或6員芳無或非芳族雜環基，其係除石炭原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫屌 原子及虱原子所成群組之1至 個濉原子作為環構成原子）(如嗎啉基等）； ⑺C3-C6環烷基； ⑷C1-C6燒氧基；或 (5)二（C1-C6)烧基胺基， R5a為 土（IU土為5-或6_貝雜環基，复得除 或2锸、阳ώ * π ，、係除石反原子外，另含1 〆 種廷自氮原子、硫原子及氣；f早所士游ζ 雜眉工此/ T 丁汉虱原子所成群組之1至4個 6-員雜原子；翻合雜環基，式中，上述或 二貝^基係與苯環縮合）(如Μ基、料基、㈣基、 :W南基、苯并t南基、2,3•二 本并二氧雜援士疼苴 卜 天甬基 1，3_ 要經ι:::ΐΓ、四風竭、啊基等)，其可視需 ^ 砥下列各者所組成之組群之取. (11)側氧基； (iH)羥基； (iv)胺基； 319720 95 200829581 (:)c峨基’其可視需要經…個選自下列各者所组 成之組群之取代基取代H㈣及C1_C6_&(如甲 基、乙基、第三-丁基等）； 、二 氟甲基、羥基甲基、1-羥基乙基 ⑽C1-C6烷氧基，其可視需要經i至3個選自下列夂者 所組成之組群之取代基取代：_素、㈣及環二基 (如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氣甲氧基等）； ⑽雜環基.氧基（較佳為雜環基·氧基，式中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含工 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之】至*個 雜原子作為環構成原子）(如四氳σ比喃基氧基等）； (viii) C1-C6烧基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (ix) Cl-C6烧氧基-羰基（如甲氧基裁基等）等， R13為 ⑴氫； (2) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (3) C1-C6烷氧基（如曱氧基、乙氧基等）；或 (4) C1-C6烧基’其可視需要具有}至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基：鹵素及C1-C6烷氧基，且 Z為0或S。 [化合物A-IVA] 6-丁基-2-環丙基-3-(2,3-二氫苯并呋喃_5-基）_5_{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-D萼二峻-3-基）聯苯_4_基]曱基}口密。定 -4(3H)-酮（實施例 112); 96 319720 200829581 6-丁基-3-(2,3_二氫-1-苯并呋喃-5-基）-2-異丙基-5·{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}嘧σ定 -4(3Η)-酮（實施例 118); 6-丁基-3-(2,2-二甲基·2,3-二氳-1-苯并呋喃-5-基）-2-甲基 -5_{[2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噻二唑-3-基）聯笨-4-基] 甲基}嘧啶-4(3Η)-酮（實施例128); 3-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-苯并σ比喃_6_基）_2_曱基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二鼠-1，2,4-1%一 0坐-3-基）聯苯-4-基] 甲基}-6-丙基嘧啶-4(3Η)_酮（實施例131); 3-(4_羥基-2,2-二甲基-3,4-二氳-2Η-苯并吡喃-6-基）-2-曱基 -5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4_基] 甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（實施例144); 6 -丁基-3-(2,2-二甲基-2,3 -二氮-1-苯弁17夫喃-5 -基）·2-曱基 -5_{[2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3Η)-酮（實施例234); 2_甲基·3_(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-5-{[2’-(5-側 氧基-4,5-二氳-1，2，4-曙二嗤-3-基）聯苯-4-基]曱基}-6 -丙基 嘧啶-4(3Η)-酮（實施例235); 3-(2,2_二甲基-2,3·二氳-1-苯并呋喃-5-基）-2-甲基 -5_{[2’-(5-側氧基-4,5•二氫-1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯 _4_基] 曱基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（實施例239);或 3-(7-氟-2,2-二曱基-2,3 -二氳-1-苯弁咬喃-5 -基）-2-甲基 -5_{[2’-(5-側氧基·4,5-二氫-1，2,4-曙二唑-3·基）聯苯-4-基] 甲基}_6_丙基嘧啶-4(3H)·酮（實施例275); 97 319720 200829581 或其鹽。 [化合物A-V] 化合物A，其中，R3a為 ⑴C1-C6烷基，其可視需要經卫 成之組群之取代基取代·· C1 _ c 6 C3-C6i^ 烧基； 至3個選自下列各者所組 燒氧基、齒素、經基及 (2) C3-C6環院基； (3) C1-C6烧氧基；或 ⑷C1-C6烷硫基， R4a為⑴氳； (2) Cl-C6烧基，其可視需要 成之組群之取代絲代·· c 自下列各者所 狀烴基（較佳為C3_C6 ^氧基、减、1素、 佳為5.或W丨4糊及雜環基（ 含…種選自氣原子二 =係除碳原子外’ 4個雜原子作為環構成原子)(如嗎:基=所成群組之L (”C3-C6 環烷基； ⑷C1-C6垸氧基；或 (5)二（C1-C6)烷基胺基， R5a為 CKC6燒基，其可視需 之組群之取代基取代·· 要、、二1至3個選自下列各者所組成 ⑴經基 319720 98 200829581 (ii)羧基， (ill) Cl-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1_C6烧基-多厌基（如三曱乙醒基等）， (V) C3-C10環烷基-羰基（如環己基羰基、金剛烷基羰基等）， (vi) C6-C14芳基省基（如苯甲酸基等），其可視需要經工至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：函素及 C1-C6烷氧基， (vii) 雜裱基-羰基（較佳為雜環基_羰基，其中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含工 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之至*個 雜原子作為環構成原子，例如，N_嗎啉基羰基等）， (vm) C1-C6烷基-胺基曱醯基（如第三_丁基胺基甲醯基 等）， (IX) C3-C6環烷基（如環丙基、環·己基等）， 00金剛烷基， (X!) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經1至3 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：_素（如f、 C卜Br等），C1-C6烷基，其可視需要經工至3個選自下列 ，者所組成之組群之取代絲代：_素、祕及ci_c6院 氧基（如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氣甲基、經基甲基、 1 L基乙基等）；C1_C6烷氧基，其可視需要經工至3個選 2下歹i各者所組成之組群之取代基取代：鹵素及羥基（如甲 氧基乙氧基、二氟甲氧基等）；C1-C6烷基磺醯基（如曱 基κ醯基等），羧基；C1_C6烷氧基幾基（如曱氧基幾基 319720 99 200829581 寺）；C1-C6烷基-幾基（如乙醯基等”雜产 雜環基羰基，其中，雜環基部分為5 ^技基（較佳為 族雜環，其係除碳原子外， 5 6_貝芳族或非芳 1 力δΐ或2種遁ώm 原子及氧原子所成群組之J至 工1原子、硫 子）(如N_嗎琳錢基等）等， 柄子作為環構成原 ⑽）雜環基（較佳為4_至6_員（較佳為5_或 其係除碳原子外，另含1或2種選自氮原子、基， 原子所成群組之1至4個雜原子作構:、子及氧 雜裱基，其中，該4_至6_員（較佳為5 次稠合 苯環縮合）(如嗟吩基L基、·成_貝）雜％基係與 万主丞塞唑基、吡唑基、丨 「唾基、^基、射基、謂基、苯并^ 吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]異嗜 婪並-丨甘. L I、亏主I、本开噻唑基、1H一
2开二絲、料基、氧雜環丁炫基、四氫Μ基、嗎琳 土、四風，比喃基、2,3_二氯苯并咬喃基等），其可視 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代 (如卜⑴①等广經基^以烧基’其可視需要⑸ f 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··齒素、 搜基及C1-C6烷氧基（如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氟甲 基、經基甲基、i-經基乙基等）；C6-C14芳基（如苯^等广 〇_C16芳烷基（如苯甲基等）；雜環基（較佳為％或卜員芳 族雜環基，其係除碳原子外，另含丨或2種選自氮原子 硫原子及氧原子所成群組之！至4個雜原子作為環構成原 子）(如噻吩基、吡啶基等）；C1_C6烷氧基’其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：齒J 319720 100 200829581 及羥基（如甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基等）等， (X111) C1-C6烷氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基 等， R13為 ⑴氫； (2) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (3) C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基等）；或 (4) C1-C6烧基’其可視需要具有1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基··鹵素及C1-C6垸氧基，且 Z為0或s。 [化合物A-VA] 6-丁基-2-甲基-5-{[2，-(5-側氧基 _4,5-二氫{2,4,二唑·3_ 基）聯苯_4_基]甲基}·3_(2“塞吩基曱基）喷啶·4(3Η)_明（實施 例 32); . 6-丁基-3-(3,3·二甲基-2-侧氧基 丁基）_2_ 曱基_5_{[2，_(5_侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯笨_4_基]曱基}嘧啶 -4(3Η)_酮（實施例37); 3-苯甲基-6· 丁基_2_甲基_5」[2，-(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-%一唑_3_基）聯苯|基]甲基丨嘧啶_4(3Η)__(實施例 47) ; 6_ 丁基-3-(環己基〒基）_2-甲基_5-{[2，_(5_侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-%二唑-3·基）聯笨_4_基]曱基}嘧啶_4(3H分酮（實施例 48) ; 6-丁基 _2_ 甲基-5_{[2’-(5-側氧基 _4,5_二氫 _i，2,4-曙二唑-3- 101 319720 200829581 基）聯苯-4-基]曱基}-3-(吡啶-2_基甲基）嘧啶-4(3Η)-酮（實 施例50); 6-丁基-3-(4_甲氧基苯甲基）_2_曱基·5_{[2，_(5•側氧基-4,5_ 一氳-1，2,4-%二唑-3-基)聯苯_4-基]甲基}嘧啶_4(3H)_酮（實 施例58); 3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基）_6-丁基甲基·5_{[2，_(5_側氧 基-4,5-二氫_1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_心基]曱基}嘧啶 -4(3H)-S同（實施例 64); 2_曱基-5-{[2’-(5-侧氧基二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯 -4-基]甲基卜6_丙基-3-(四氫-2H-吡喃_2_基甲基）嘧啶 -4(3H)·酮（實施例81); 6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5_側氧 基_4,5-二氫-l，2,4-曙二唑-3-基）聯苯_4-基]甲基}-3_[(5-苯基-1，254-噚二唑-3-基）甲基]嘧 啶-4(3H)-酮（實施例152);或 一· 6-丁基-3-(2,6-二氟苯甲基）_2_ 甲基-5-{[2、(5_側氧基-4,5- ^ 一氫_1，2,4_P噚二峻_3_基）聯苯_心基]甲基}哺唆_4(姐)_酮（實 施例165); 或其鹽。 [化合物A1] 化合物A，其中，R3a為 (1) C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· C1_C6烷氧基、C3_C6環烷基及 鹵素； (2) C3-C6環烷基； 319720 102 200829581 (3) C1-C6烧氧基；或 (4) C1-C6烧硫基， R4a為 ⑴氫； (成2 ):=基代ί可視需要經1至3個選自下列各者所組 ㈣峨、隸、《'環 # Λ ^ 几土或C6-C14芳基）及雜環基（較 芳族或非芳族《環基，其係除碳原子外，另 § 1或2種選自氮肩早、抹 、 爪原子及氧原子所成群組之1至 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎琳基等），· (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基；或 (5) 二（C1-C6)烷基胺基， R5a為 ⑴氫； (2)C1-C6烧基’其可視需要經！至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· ⑴經基， (ii) 羧基， (iii) C1-C6烧氧基-幾基（如乙氧基幾基等）， (iv) C1-C6烷基-羰基（如三甲乙醯基等）， (v) C3-C10環烷基-羰基（如環己基羰基、金剛烷基羰基等）， (vi) C6-C14芳基-幾基（如苯曱醯基等），其可視需要經^至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及 319720 103 200829581 C1-C6 ：!:完氧基， (vii)雜環基-幾基（較佳為雜環基_羰基，其中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含i 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之】至4個 雜原子作為環構成原子，例如，N嗎琳基幾基等）， C1-C6烷基-胺基甲醯基（如第三-丁基胺基甲醯基 環己基等） (ix) C3-C6壤烧基（如環丙基 (X)金剛烷基， ㈤C6-C14芳基(如苯基、萘基等)，其可視 個選自各者賴成之轉之取代絲代：#素（如F、
Cl、Br專），C1_C6燒基，且可視+ | έ 、 、 八J視而要經1至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代一 、土取代®素及羥基（如甲基、乙 基、弟二-丁基、三氟甲基、 ri〜p * 匕基甲基、1-經基乙基等）； 1_C6烧減，其可視需要經1至3個選自τ列各者所组 、成之組群之取代絲代：#素及㈣（如 三氟甲氧基等），· C1_C6烷基碏 乙虱基 基；院氧基_樂〜如甲、|基（如甲基石黃酿基等）；羧 兀虱丞叛基（如甲氧基羰基等）；ci_ 系基（如乙酿基等）·雜環其 元土 中，雜環基部分為5_或6.員芳族或 : 原子外，另含】或2種選自❹子：·，其係除碳 、 裡t目乳原子、硫原子及裒屌 群組之1至4個雜原子作為 ’、 等）等， 傅珉原子）（如嗎啉基羰基 (xii)雜環基（較佳為4_至6 (佳 I罕乂1土為5-或6-貝）雜環基， 319720 104 200829581 其係除碳原子外，另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧 原子所成群組之1至4個雜原子作為環構成原子；或稠= 2環基，其中，該4·至6·員（較佳為5_或6_員）雜環基係與 苯環縮合）(如噻吩基、異噚唑基、噻唑基、吡唑基、丨2 4『二 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、苯并[b]噻吩基、’ 吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]異噚唑基、苯并噻唑基、 苯并三唑基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉 基、四氫吼喃基、2,3-二氫苯并吱喃基等），其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：鹵素 (如F、a、Br等），經基；C1_C6烧基，其可視需要經^ 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代:_素及 羥基(如甲基、乙基、第三_丁基、三氟甲基、羥基甲基、 1-搜基乙基等）；C6-C14芳基（如苯基等）；C7_C16芳院基（如 奸基等）；雜環基（較佳為5_或6_員_芳族雜環基，其係除 :原子外’另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所 成群組之1至4個雜原子作為環構成原子）(如嗟吩基"比 疋基等）’ C1-C6 h氧基，其可視需要經2至」個選自下列 各麵組成之組群之取代絲代：自素及㈣（如甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基等）等， (X111) C1-C6烷氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基 等； (3)節滿基，其可視需要經側氧基或㈣取代； 1至3 ⑷C6-C14芳基（如苯基、关美| # 伽、A +土不基4)，其可視需要經 個廷自下财者馳獻組群之取代基取代： 319720 105 200829581 ^ NMR(300 MHz，DMS〇_d6) s 〇 9〇(t，j=7 4, 3 h)，【〇叩， J=7.3, 3 H), 1.46-1.76(m, 4 H), 1.96-2.09(m, 2 H), 2.20-2.39(m, 2 H), 2.52-2.59(m, 2 H), 3.46-3.56(m, 2 H), 3.80-3.94(m, 4 H), 5.14-5.29(m, 1 H), 6.96(d, J=8.9, 1 H), 7.18-7.31(m, 4 H), 7.46-7.6〇(m? 2 H), 7.61-7.74(m, 2 H), 7.79(dd, J=8.8, 2.7, 1 H), 8.17(d, J=2.5, 1 H), 12.38(s, 1 H) 實施例407 3-f6-L2,2-二甲^乙某 _54「2，_(5_侧氳 口定-4(3HV酉同
4〇7a) ^^1-『6_(3.，2-二甲基遇氧基）吡啶_3_某1_?_乙基_6_ 侧氧基-4-丙基_1·6-二氫嘧啶-5-基}甲某）聯茉_2_甲睛 於室溫下攪拌4’-[(2-乙基-6-側氧基-4-丙基_1，6-二氫 唯口疋_5_基）甲基]聯苯-2-甲腈（〇.7g)、[6_(2,2-二甲基丙氧基） σ比咬-3-基]硼酸（〇.61g)、乙酸銅（〇.71g)、π比咬（〇·8 mL)、三 乙胺（1·4 mL)、分子篩4A(1.4g)及二氯甲烷（1〇 mL)的混合 物24小時。將乙酸乙酯加至反應混合物，濾除不溶固體。 於減壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.12g，u%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·96-1·09(πι，12 H)， 1005 319720 200829581 >7·4，3 H)，1.65_1.80(m，2 H), 2.29_2.51(m，2 H)， 2.64_2.72(m，2 H)，3·92-4·06(πι，4 H)，6.90(d，J=8.7，1 H)， 7.36-7.50(m，7 H)，7.58,7.65(m，1 H)，7.74(dd，J=7.8，1·0, 1 H)，8.00(d，J=2.3, 1 H)
407b) 二甲基丙氣基）吡啶-3-基1-2-乙基 ：^_{『2’-(5-侧氧基-4,5-二1-1上4-_二唑-3-基）聯茉-4-基1 甲基丨-6-丙基哺咬-4ΠΗ)-酮 於40QC下攪拌氯化羥銨（〇el2g)、碳酸氫鈉（〇.i9g)及 二曱基亞砜（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[6-(2,2-二曱基丙氧基）吼啶_3_基]_2_乙基-6_側氧基-4_丙基_1,6_二 (氫喷啶-5-基}甲基）聯苯I甲腈（(U2g)，並於9〇。〇下攪拌 混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下 ?备發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（3 mL)。添加N，N，_羰基 一米上（0.06g) ’然後添加二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_ 烯（0·05 mL)，於至溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以 乙酸乙醋稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗條，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體 319720 1006 200829581 之標題化合物（0.08g，62%)。 ln NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(t，卜7.4，3 H)， 〇·97-1·10(πι，12 H)，1.51-1.65(m，2 H)，2.19-2.42(m，2 H)， 2·52·2·58(ιη，J=7.4, 2 H)，3.88(s，2 H)，3.94-4.06(m，2 H)， 6.98(d，J=8.9, 1 H)，7.18-7.31(m，4 H)，7.45-7.58(m，2 H), 7.60_7.71(m，2 H), 7.78(dd，J=8.8, 2.7, 1 H)，8.16(d，J=2.6, 1 H)5 12.38(s? 1H) 實施例408 ' 氟側氳某 _4,5-二 1-1.2.4-瞟二唑-3-基）聯茨^ 表1一甲基}·2-甲基-6-丙基乙烯基氣基）笨基1p密哈 ii(3HV 酮
基二氫嘴咬_5_基丨甲某）聯笨_2_甲腈 在100°C下攙拌3’-氟-4’-{[l-(4-經基苯基）-2-甲基 側氧基冬丙基-1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯-2_甲腈 (2g)、乙酸乙烯酯（0·82 mL)、碳酸鈉（〇.28g)、雙（1，5_環辛 一烯）二銥（I)二氯化物乂 0 02g)及甲苯（1〇 mL)的混合物仏 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體 319720 1007 200829581 之標題化合物（1.59g，75%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇l(t, j=7.4, 3 H), 1.60-1.75 (m，3 H)，2.18(s，3 H)，2·60-2·70(πι, 2 H)，3.98(s，2 H)， 4.54(dd，>6.0, 1.9, 1 H)，4.87(dd，>13, L9,丨 H)，6’65(dd，’ J—13，6·0，1 H)，7.10-7.24(m, 6 H)，7.39-7.49(m，3 H)， 7.57-7.68(m? 1 H)9 7.72-7.78(m? 1 H)
4〇8b) ^『3-氟_2、（5_侧氧棊二氣 4_—-唑 _3_某） 麗多冰基1甲基卜2·甲基_6·丙羞(乙烯某轰n节其] 嘧啶_4GHV酾 - 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.72g)、碳酸氫鈉（1〇2g)及 ί 一甲基亞硬（15 mL)的混合物30分鐘，添加3，-氟_4,-({2_ 甲基-6·側氧基-4-丙基-1-[4-(乙烯基氧基）苯基]二氳嘧 °疋-5-基}曱基）聯苯_2_曱腈（〇.58g)，並於9〇°C下授拌混合 物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（4 mL)。添加N，N，-羰基二味 唾（〇.3g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[no]十一碳_7_烯（〇·27 mL) ’於室溫下授拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 1008 319720 200829581 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題 化合物（0.44g，67%)。 匪 R(3G() MHz，DMSO_d6) δ G.89(t, J=7.4, 3 H)， 1.49-1.63(m, 2 H), 2.08(s, 3 H), 2.45-2.54(m, 2 H), 3.86(s, 2 H), 4.56(dd, J=5.9, 1.6, 1 H), 4.79-4.85(m, 1 H), 6.90-7.04(m, 2 H), 7.11-7.23(m, 4 H), 7.34-7.42(m, 2 H), 7.51-7.61(m, 2 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 12.46(s, 1 H) …實施例4 0 9 又甲基-5_{|"2 _(5-側乳基_4,5_二氳_；[ ,2,4_曙二4 _3_某）聯苯 土基J.甲基基-3·(四氫-2H-吡喃奶
c 409a) 甲基_6_侧氡.基丙基κ四福·4_ 基）-1..，6-二氫嘧嘧-5-基1甲某丨聯笨_2_甲暗 於100°C下攪拌5-(4-溴苯甲基）-2-甲基_6_丙基_3_(四 氫-2H-吼鳴-4-基）鳴啶-4(3H)·酮（0.7g)、（2-氰基苯基）蝴酸 (0.36g)、[1，1 雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（π)二氯甲烷加 成物（〇.〇7g)、2 Μ碳酸鈉水溶液（1·5 mL)及1，仁二嗜烧（15 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 319720 1009 200829581 得無色非晶形固體之標題化合物（061g，83%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t? J-7.4? 3 H), 1.52-1.68 (m，4 H)，2.04(s，1 H)，2.47-2.57(m，2 H)，2.59(s，3 H)， 2.85-3.14(m，J=8.9, 2 H)，3.37-3.51(m，2 H)，3.93(s，2 H)， 4·05·4·15(ιη，2 H)，4.46(s，1H)，7·31-7·52(πι，6 H)，7.69-7.76(m，1 H)
409b) k甲基-5-{「2’-(5-伽氣某_4>5-二氫_1，2,4-曙二唑-3-某） 显_,,苯基甲基丨_6_而甚(四氫_2H-吡喃-4-某）嘧啶 _4(3HV 酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇12g)、碳酸氳鈉（〇19g)及 二甲基亞颯（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[2-曱基-6-(側氧基-4-丙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氳嘧啶-5-基] 甲基}聯苯-2-曱腈（〇J2g)，並於90°C下攪拌混合物12小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（3 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑 (〇.〇6g)’然後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-稀（0.05 mL) ’於至溫下擾拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 1010 319720 200829581 以矽膠管柱層析法進行純 化合物（0.08g，62%)。 化而羧得無色非晶形 固體之襟趨 4 NMR(3G0 MHz，DMSCM6) ^ q H.7,6.8,2H)，2.57(s，3H)，27i_29〇(m， · ％ 3.45(m,2H),3,l(s,2H),3,3(dd,J=11,54,^ 4.39(m，1 H)，7.16-7.27(m，4 h)，7.45-7.58(m，2 H) 7 7.72(m5 2 H)? 12.35(s? 1 Η) ，·62_ 實施例410
基二L6-二氳甲某，萃_?_甲睛 將溴（〇·57 mL)緩缓加至4，-{[i-(4-甲氧基苯基）_2_甲基 -6-側氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶-5_基]甲基}聯苯甲腈 (1.5g)、乙酸鈉（〇.3g)及乙酸（15 mL)的混合物中，於室溫下 攪拌混合物12小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑， 以乙酸乙酯稀釋殘留物，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體 319720 1011 200829581 之標題化合物（1.63g，81%)。 ]H NMR(300 MHz9 CDC13) δ 1.03(t, J-7 ^ . · Jj ri) 1.72-1.88(m, 2 H), 2.70-2.84(m, 2 H), 3.85(s, 3 H), 4.〇〇(s 2 H)，6.05(s，1 H)，7.05(d，J=8.7, 2 H), 7.17-7.27(m，2 H) 7.34-7.65(m, 7 H)，7.70-7.77(m，1 H)
41〇b) 基 _4_ 丙 基1甲某}聯苯_2_甲崎 於80〇C下攪拌4’_{[2_(二溴甲基h_(4_t氧基苯 基）-6-側氧基—4-丙基-i，6-二氫嘧啶_5-基]甲基》聯苯_2_曱 腈（l.Og)、氟化四丁基銨（1·〇 M，3·3 mL)及四氫呋喃（1〇 mL) 的混合物12小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以 \ 乙酸乙酯稀釋殘留物，以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇1 20%) 〇 NMR(30G MHz，CDC13) δ 1.02(U=7.4, 3 Η)，1·67-1·80 (m，2 H)，2·68-2·79(ιη，2 h)，3.84(s，3 H)，4.01(s，2 H)， 5.97-6.40(m? iH)? 6.97-7.07(m? 2 H)? 7.15-7.23(m? 2 H)? 7.36.7.50(m5 6 H)? 7.57.?.65(m9 1 H)? 7.71.?.77(m? 1 H) 319720 1012 200829581
〇 41〇C) 氟甲基基苯某）_5-U2，-(5-側氳某 ϋ-二H2,4-Df二〇坐_3二^^笨_4_某1甲甚其嘧砣 -4(3ΗΠ-酉同 、 於4〇C>C下攪拌氯化羥銨（〇.19g)、碳酸氫鈉（〇.27g)及 二甲基亞砜（5 mL)的混合物30分鐘，添加二氟曱 基）_1-(4-甲氧基苯基）-6_側氧基_4_丙基“，卜二氩嘧啶_5_基] 甲基}聯苯_2·甲腈（〇.16g)，並於9〇。〇下攪拌混合物12小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加n，N，-羰基二味唑 ((0.08g) ’ 然後添加 1，8_二氮雜雙環[5·4·〇]^--竣 _7_烯（0.07 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠官柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題 化合物（o.llg，60%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(t5 J=7.3? 3 H) 1.50_1.65(m，2 H)，2.56_2.65(m，2 H)，3,82(s，3 H)，3.94(s， 2 H)，6·22-6·62(ιη，1 H)，7.07(d，J二8.9, 2 H)，7.19-7.38(m， 319720 1013 200829581 6 H)，7.48-7.59(m，2 H)，7.63-7.72(m，2 H)，12.39(s，1 Η) 實施例411 ’ ϋ氟T基）苯基）-5·丨「2,彳5-铜笔^_4,5_二氫 」’2〆5一上土AlHL^_4-基1曱基卜6-丙基口密^_4(3Ιί)-酮
411a) 甲氧基笨基）-6-侧|基_4_丙某 二虱喷咬_5_基1甲基丨聯袈_2_甲腊 於80〇C下攪拌4，_{[2_(二溴曱基^^•甲氧基苯 基）-6·側氧基-4-丙基-i，6-二氳嘴咬-5-基]曱基}聯苯_2_甲 腈（l.Og)、氟化四丁基銨（1·0 Μ，3·3 mL)及四氫呋喃（10 mL) -的混合物12小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以 乙酸乙酯稀釋殘留物，以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 (酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇21g， 27%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t? J=7.4? 3 H)5 !·65義 1.80(m，2 H)，2·67麵2.77(m，2 H)，3.84(s，3 H)，4.00(s， 2 H)，4.86(s，1 H)，5.02(s，1 H)，6·99-7·08(πι，2 H)， 7·15-7·21(πι，2 H)，7.36-7.51(m，6 H)，7.58-7.65(m, 1 H)， 7·71-7·76(πι，1 H) 1014 319720 200829581 ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii) 羥基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素、羥基、C1_C6烷氧基及 C1-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、三氟f基、羥基甲基、羥基乙基等）； (iv) C2_C6烯基（如乙烯基等），其可視需要經i至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基； (v) C3-C6環烷基（如環丙基等）； ㈣d-C6絲基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁氧基、新戊氧基等），其 可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代C2 C6块基、C1-C6烧氧基、鹵素、氰基、經基、 C3/6 %烷基、C1_C6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6烯氧基（如乙烯基氧基等）； (viii) C2-C6块氧基(如^基丁快+基氧基等）； ㈤C3-C1G環絲基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 環己氧基、環庚氧基等），其可視需要經^個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：側氧基、經基、c^c6 烧基、經基-C1-C6烧基及C1_C6烷氧基心心烧基； ⑻C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）； 、.准裒基氧基（車父佳為雜環基_氧基，式中，雜環基部分 為或^員芳知或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含】 或種k自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之1至4個 319720 106 200829581
411b) 笨基）-5-U2’-「5-側氳某-4.5- 三―氫-1 1甲某兩某嘧嘧 -4(3H)-酉同 " 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（〇.26g)、碳酸氫鈉（〇.37g)及 一甲基亞砜（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[2_(氟曱 基）-1-(4-甲氧基苯基）-6_侧氧基丙基-^卜二氫嘧啶_5_基] 曱基}聯苯-2-甲腈（Ojlg)，並於9〇〇C下攪拌混合物12小 %。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 ((〇」lg)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯（〇1 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗.滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘=物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題 化合物（0.08g，36%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.90(t, J=7.3, 3 H)? 1.50-1.63(m, 2 H), 2.54-2.61 (m, 2 H), 3.32(s, 3 H), 3.91(s, 2 H), 4.87(s, 1 H), 5.03(s, 1 H), 7.04-7.11(^ 2 H)! 319720 1015 200829581 7.20-7.36(m，6 H)，7.48-7.59(m，2 Η)，7·60_7·73(ιη，2 Η) 12.39(s，1 Η) 實施例412 1:{4_:丄〔2·:.·?二士甲基卫氫-2H-吡喃-4-基基m卜?_甲旱
甲基}-6 -丙基痛咬酉同
將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 Μ曱苯溶液，3·2 mL)逐滴 加至4 -{[1·(4-每基苯基）-2-甲基-6_側氧基-4 -丙基-1，6-二 氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（0·87§)、2,2-二曱基四氫 _2H-吼喃-4_醇（〇.78g)及三苯基膦（L6g)於四氫吱喃（9 mL) 之〉谷液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合 I物。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，並將殘留物、氯化羥銨（14g)、碳酸氫鈉（2g) 及二甲基亞颯（10 mL)的混合物於90。〇下攪拌一夜。反應 /心合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇 48g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·45 mL)，於室 bUL下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 319720 1016 200829581 水硫酸錤乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層 析法進行純化而獲得非晶形固體之標題化合物（0 42g， 35%)。 'H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(3 Η? t? J=7.4)? 1.19(3 Η，s)，1.23(3 Η，s)，1.35-1.63(4 Η，m)，1·92-2·05(2 Η，m)， 2.06(3 Η? s)? 2.45-2.56(2 Η? m)5 3.63-3.81(2 Η5 m)? 3.86(2 Η，s)，4.69-4.82(1 Η，m)，7.05-7.12(2 Η，m)，7·18·7·31(6 Η， m)，7.47-7.58(2 Η，m)，7·62-7·72(2 Η，m)，12.39(1 Η，s) ( 實施例413
3二{4_『(2,2-二曱基四氫-211-吡喃-4-某）氣某11基}-2-乙基 :^_--{|"2’-(5-侧氧基_4,5_二龜.-1，2,4-瞟二唑-3-某>>聯茉-4-某1 / _曱基丨·6-丙基嘧啶-4ΠΗ)-西同 將偶氮二羧酸二異丙酯（L9 μ曱苯溶液，3·2 mL)逐滴 加至4’-{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-側氧基-4-丙基-1，6-二 氳嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（〇.9g)、2,2-二甲基四氫-2H-吼喃-4-醇（〇.78g)及三苯基膦（i.6g)於四氫呋喃（9 mL)之溶 液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，並將殘留物、氯化羥銨（1.4g)、碳酸氫鈉（2g) 及一甲基亞颯（1〇 mL)的混合物於90。(^下攪拌一夜。反應 319720 1017 200829581 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 溶於四氳呋喃（丨〇 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.48g)，然 後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_稀（〇·45 mL)，於室 溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲付非晶形固體之標題化合物（〇 · 5 1 g， 41%) 〇 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H? t? J=7.4)5 1.05(3 H，t，J=7.4)，1.20(3 H，s)，1.24(3 H，s)5 1.34-1.67(4 H，m)， 1.92-2.07(2 H, m)? 2.28(2 H? q5 J=7.6)? 2.47-2.57(2 H? m)5 3·60-3·81(2 H，m)，3.86(2 H，s)，4.68-4.83(1 H，m)， 7·04-7·13(2 H，m)，7.18-7.31(6 H，m)5 7·47-7·58(2 H，m)， 7·61-7·74(2 H，m)，12.39(1 H，s) ，實施例414 1 基 _4,5-二氫 _l，2,4-l^屋二基1 甲基 丙篡
414a) ϋ-·{「2-乙基二丙基_ι6 氫嘧啶某Ί甲某}聯笔_·2-曱睛 319720 1018 200829581 在0°C下將三溴化硼（1〇 M二氯曱烷溶液，17〇 mL) 逐滴加至4’-{[2-乙基-1_(4-曱氧基苯基）_6_側氧基丙基 -1,6-二氫嘧啶·5_基]甲基}聯苯_2_曱腈（26e2g)於二氣曱烷 (100 mL)之溶液中。攪拌18小時後，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌 有枝層，並以無水硫酸鎮乾燥。於減麗下蒸發溶劑，殘留 物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合 物（22.1g，87%) 〇 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.96-1.04(m9 3 H)9 1.12(t? J=7.4,3H)，1.64-1.79(m,2H),2.38(q，J=7.6,2H)，2.62· 2.73(m，2 H)，4.02(s，2 H)，6.62-6.69(m，2 H)，6.86-6.93(m， 2 H)? 7.36-7.78(m? 9 H)
基做皇^4,5-二氯：]2,4_曙二崦-3_基）聯 基1甲基卜6-丙基嘧啶_4门]^-西同 將偶氮二羧酸二異丙酯（1.9 μ曱苯溶液，2·8 mL)逐滴 加至4’_{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6_侧氧基丙基-丨，6•二 氫唯啶-5-基]曱基}聯苯曱腈（12g)、4^[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}環已醇（1.2g)及三苯基膦（i.4g)於四氳呋 喃（12 mL)之溶液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯 1019 319720 200829581 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾 無。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以;5夕膠管柱層析法進行初 步純化。將該初步純化之產物加至氣化經銨（〇· 8 7g)、碳酸 虱納（1.3g)及二甲基亞颯（9 mL)的混合物中並在9〇°C下授 拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（9 mL)。添加N，N，-羰基 二咪唑（0.3g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_ :烯（0.28 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。添加氟化四 丁基銨（1 ·〇 Μ四氳吱喃溶液，2.5 mL)，在50°C下攪拌混 合物一仪。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5 %硫酸氫鉀 水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得非晶形固體之標題化合物（〇.56g，35%)。 iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(3 H，t，>7·3)，1·〇4(3 l H，t，J=7.3)，1·21-1·67(6 H，m)，1·76-2·11(4 H，m)，2·28(2 H，q，J二7.3)，2.44-2.58(2 H，m)，3.47-3.60(1 H，m)，3.86(2 H，s)，4.32-4.44(1 H，m)，4.59(1 H，d，J=4.0)，7.04(2 H，d， J=8.9)，7·16·7·32(6 H，m)，7·46-7·59(2 H，m)，7.62-7.72(2 H，m)，12.38(1 H，s)
Rf=0.43(乙酸乙酯，矽膠60 F 254預先塗覆於TLC板（E. Merck)) 實施例415 319720 1020 200829581
環己某）氫某 1 茉某}_5_{ί2’_ί5_锏 _fi_基：U二唾-3_某）聯芏·4_某[甲基}_6_丙篡 嘴咬-4(3HV酮 將偶氮一羧酸二異丙酯（1·9 Μ曱苯溶液，2.8 mL)逐滴 加至4’-{[2-乙基-:1-(4-羥基苯基）_6_側氧基丙基-丨，6•二 氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯_2_曱腈（1 2g)、4_{[第三丁基（二曱 基）矽烷基]氧基}環已醇（1.2g)及三苯基膦（14g)於四氫呋 =(12 mL)之溶液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾 燥。於減壓T蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行初 步純化。將該初步純化之產物加至氣化羥銨（〇 87g)、碳酸 氫納（1.3g)及二甲基亞;ε風（9 mL)的混合物中，在9〇。匚下授 拌混合物-夜。反應混合物以乙酸乙@旨稀釋，以水洗務見 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂㈣。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物溶於四氳呋喃（9 mL)。添加n，n，-羰基二 咪唑（0.3g)，然後添加1，8-二氮雜雙環rs 又衣15·4·〇]十一碳_7_稀 (〇·28 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分 刀隹里。加入氟化四丁 基銨（1·0 Μ四氫呋喃溶液，2.5 niL)，廿认^ > )並於50°C下攪拌混 a物'-伏。反應混a物以乙酸乙§旨稀藤 稀擇，以5%硫酸氫鉀 水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，#、 、 亚以無水硫酸鎂乾 319720 1021 200829581 燥。於減壓T蒸發溶劑，歹I留物以石夕膠管柱層析法進行純 化而獲得非晶形固體之標題化合物（〇 47g，29%)。 咕 NMR(300 MHz，圓⑽，s 〇 9〇(3 H，t，卜7 3)，1〇5(3 H? t? J=7.3)? 1.50-1.74(8 H? m)? 1.76-1.93(2 H? m)? 2.29(2 H? q? J=7.3)? 2.46-2.58(2 H? m)? 3.57-3.70(1 H? m)? 3.87(2 H，s)，4·42_4·54(2 H，m)5 7·〇ΐ-7 〇9(2 H，m)，7 17-7 32(6 H， m)，7.47-7.59(2 H，m)，7.61-7.73(2 H，m)，12·38(1 H，s)
RfM).46(乙酸乙酯，矽膠60 F 254預先塗覆於TLC板（E. Merck)) 實施例416
U基-3-{4_I(4-側氧基蓮上^氣某1蓋某^5“「2，吖5_柄_ U，5-二氫-_1_，2,4-—二味二聯茉_4_篡1甲基^6_丙某痛 啶酮 將2-乙基-3-{4-[(4-羥基環己基）氧基]苯基卜5-{[2，_(5_ 側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}_6_丙 基嘧啶-4(3Η)-酮（0.4g)及1，151_參（乙醯氧基二氳—n 苯碘醯-3(m)-酮（o.42g)溶於二氯甲烷mL)並攪拌混合物 1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 319720 1022 200829581 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.32g，80%)。 ]H NMR(300 MHz5 DMS〇-d6) δ 0.90(3 H, t9 J=7.3)? 1.05(3 H，t，J=7.3)，1·49-1·67(2 H，m)5 1.96-2.61(12 H5 m)，3.87(2 H，s)，4.82-4.93(1 H，m)5 7.12-7.32(8 H，m)，7.46-7.59(2 H， m)5 7.62-7.73(2 H，m)，12.38(1 H，s) 實施例417
3-(·ί二【『（211，45,68)-2,61^甲某四氤_21^吡喃-4_基]^基}策 基乙基-5-{「2’_(5_邇氣某 _4-5-二氧 _ι 2,4_曙二德 _3_某） 聯苯-4_基1甲基卜6-丙基痛咬_4(3HV酮 將偶氮二叛酸二異丙_(1·9Μ甲苯溶液，1.2 mL)逐滴 加至4’-{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-i，6-二 (氣 口d5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（〇.5g)、（2R，4s，6S)-2,6-:T 基四氫-2H_吡喃-4-醇（〇.29g)及三苯基膦（ojg)於四氫呋 喃（5 mL)之〉谷液中。擾拌2小時後，添加水，以乙酸乙酉旨 卒取混合物。以飽和鹽水洗務有機層，並以無水硫酸鎮乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物、氯化羥銨（〇.77g)、碳 酸氮納（l.lg)及一甲基亞石風（10 mL)的混合物於90°C下擾 拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加n，N，-羰基二味 319720 1023 200829581 唑（0.27g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5.4〇]十一碳_7_烯 (0.25 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以 乙酸乙S旨稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液絲，㈣再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以㈣管㈣析法進行純化而獲得非晶#彡固體之標 題化合物（0.39g，57%)。 巾 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·90(3 H，t，风4)， 1.00-1.19(9 Π? m)9 1.35-1.49(2 Η? m)? 1.50-1.65(2 Η, m)! 1.85(2 Η, d? J-13.3), 2.29(2 H? q? J-7.4), 2.46-2.58(2 H? m), 3·77_3·92(4 H，m)，4.84(1 H，s)，7 06(2 H，d，J=8.7)， 7.17-7.33(6 H，m)，7·46-7·59(2 H，m)，7.62-7.73(2 H，m)， 12.38(1 H，s) ’ ’ 實施例418
1.-..(4_:.{I_(2R,4s’6S)-2,6-一 甲基四氳-2H-口比喃-4-基 1 氧苺} y 基）_H基側氧^基 _4,5_士氫-1二4-_二4二3_基） 聯苯-4-基1曱基}_6_丙基嘴唯_4(3Ην_ ~鹽 將 3-(4_{[(況，45,68)-256_二曱基四氳-；211_吡喃-4_基]氧 基}苯基）-2-乙基-5-{[2、(5_侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二唑 -3-基）聯苯-4-基]曱基}_6_丙基嘧咬_4(311)-酮（0.3g)溶於乙 醇（10 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶液（0〇6 mL)，並授拌混 319720 1024 200829581
雜原子作為環構成原子）(如四氫W 氧基、娘咬基氧基等)，其可视需要個四氳π比嚷基 取代； 、至3個CKC6烷基 ::衣基-C1-C6⑥氧基(較佳為雜 基，式令，雜環基部分為5_或6_員芳族 C1_C6烷氧 :除碟原子外，另含…種選自氮原、子、IS環」其 子所成群組之i至4個雜原子作為 ”及乳原 喃基甲氧基等）； ’、、、、成原子）（如四氫吡 (xiii) Cl.C6烧基基胺基（如乙酿基胺基 (xiv) C1-C6烧硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； (xv) C1-C6院基續酸基（如甲基石黃釀基、異丙其石备西 (xvi) Cl-C6燒基_幾基（如乙醒基等）；、n”-土等），· (Cl_ C6 ’兀基-胺基甲醢基(如甲基胺基甲醯基等）. 等^ [C6)燒基-胺基甲酸基（如二甲基胺基甲醯基-=)雜^基(較佳為5_或6_員芳族或非芳族雜 除石厌原子外，另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧^ :成：組之!至4個雜原子作為環構成原子)(如嗎琳基等) =)雜環基（較佳為5_或6_M雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至 4個雜原子作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上述 5_或6-員雜環基係與苯環縮合）（如呋喃基、噻吩基、吡= 基、二氫苯并啦喃基、苯并吼喃基、2,3_二氫苯并呋喃基、 319720 107 200829581 合物〗A B#。於试懕IT、:曾綠，曰人·丨，
之標題化 合物（0.22g，69%)。 留物 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) § 〇 94(3 H，t，J=7 4) 1.01-1.12(9 H? m)? 1.34-1.49(2 H? m)? 1.54-1.71(2 H? m) 1.86(2 H, d? J-12.9), 2.28(2 H? q5 J-7.2)5 2.52-2.62(2 H? m 3.76-3.92(4 H，m)，4.83(1 H，s)，7·〇〇-7·53(ΐ2 H m) 實施例419 2_乙基- (經基甲某
基嘧啶-4(3HV酮
C 419a) hi4_「5_「(2’_氰基聯茉_4_基）甲某·|_2_乙某_6_相，丨y早 liz.·丙基嘧啶-U6H)-基1茉氫基丨環丁烷甲酸乙酯 在100°C下攪拌4，-{[2-乙基-1·(4-羥基苯基）-6-侧氧基 -4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（1.4g)，1-溴 環丁烷羧酸乙酯（1.5 mL)及碳酸铯（3g)於二甲基乙醯胺（14 mL)之溶液2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸 氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色液體之標題化合物（0.76g，42%)。 1025 319720 200829581 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·〇〇(3 H，t，>7·4)，1.12(3 H， t，J=7.4)，1.19(3 H，t，J=7.2), 1.64-1.78(2 H，m), 1·94·2·1〇 (2 H? m)9 2.34(2 H, q? J=7.6)? 2.41-2.55(2 H? m)5 2.62-2.82 (4 H，m)，3.96(2 H，s)，4.22(2 H，q，6.75-6.82(2 H， m)，7.04-7.12(2 H，m)，7·37-7·50(6 H，m)，7·57-7·66(1 H， m)’ 7.74(1 H，d，J=8.0)
基K-侧氧基-4-丙基_1·6-二氤嘧啶-5-基1曱基丨聯茉-2-甲 疲 將·氫化納（0.3g)溶於四氫吱喃（10 mL)及乙醇（1〇 mL)，在0°C下於其中加入氯化鈣（〇.44g)。在〇。(：下攪拌 反應溶液1小時，添加1-{4-[5-[(2，-氰基聯苯-4-基）甲基卜2- (乙基-6-侧氧基-4-丙基嘧啶_丨（6H)-基]苯氧基}環丁烷羧酸 乙酯（0.76g) ’攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得淡黃色液體之標題化合物 (〇.5g，73%) 〇 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(3 H? t9 J=7.3)5 1.15(3 H? t，>7·3)，1·6(Μ·94(4 H，m)，2·22-2·48(6 H，m)，2.61-2.72 (2 H，m)，3·88_3·99(4 H，m)，6·91-7·15(4 H，m)，7.35-7.52 1026 319720 200829581 (6 H，m)，7·56-7·67(1 H，m)，7·70-7·77(1 H，m)
基甲基丙某嘧嘧-4ΠΗ)-酮 在0°C下將三氟甲烧石黃酸第三丁基（二甲基）石夕烧酯 (0.34 mL)加至4，_{[2 -乙基-1-(4-{[1-(經基甲基）環丁基]氧 基}苯基）-6-側氧基_4_丙基-1，6-二氫喷唆-5-基]曱基}聯苯 -2-甲腈（〇.5g)及2,6-二曱吡啶（0.17 mL)於二氯甲烷（5 mL) 之溶液中，攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以-5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後·再以飽和鹽水洗條，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物、氯化 經銨（0.67g)、碳酸氫鈉（0.97g)及二曱基亞颯（5 mL)的混合 物於90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗蘇’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減墨下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加 n，n、羰基二咪唑（0 23g)，然後添加丨，^二氮雜雙環[5 4·⑴ 十一碳-7-烯（0·23 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。添 加氟1化四丁基銨（1·〇 Μ四氫呋喃溶液，1·9 mL)，在50oC 下擾拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5〇/〇 硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 319720 1027 200829581 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得非晶形固體之標題化合物（〇43g，76%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H, t, J=7.4), i.〇5(3 H，t，J=7.4)，1.50-1.92(4 H，m)，2.12-2.76(6 H，m)， 2-70-2.75(2 H, m), 3.72(2 H, d, J=5.7)> 3.86(2 H, s), 6.92(2 d, J=9.1), 7.17-7.30(6 H, m), 7.48-7.58(2 H, m), 7·62_7·73(2 H，m)，12.38(1 H，s) 實施例420 經二甲基氧基）i其甲早 氫-1，2,4_卩聲二唑 _3_ 其、- 嘧啶 _4nm_agi
1 42〇a) 氰基聯苯-4-基）甲篡1_2 -甲某_6= 氧基}-2_甲某雨西参Λ舷 於100 C下攪拌4’-{[4-丁基-1-(4•經基苯基）_2-甲基 -6-側氧基_：l，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_甲腈（2 3g)、2_ 溴-2-甲基丙酸乙酯（2·2 mL)及碳酸鉋（49g)於二甲基乙醯 胺（23 mL)之溶液中2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得淡黃色液體之標題化合物（2.〗g， 319720 1028 200829581 74%) 〇 ^ NMR(300 ΜΗζ，CDC13) δ 〇·90-0·99(3 Η，m)，1·22_ 1·30(3 Η，m)，1·34-1·50(2 Η，m)，1·59(3 Η，s)，1·55-1·70(8 Η，m)，2·61-2·71(2 Η，m)，3.96(2 Η，s)，4.25(2 Η，q，J=7.2)， 6·92·6·99(2 Η，m)，7·06-7·14(2 Η，m)，7.36-7.53(6 Η，m)， 7.62(1 Η，t，J=7.8)，7·74(1 Η，d，J=7.6)
420b) 4’-({4-丁基-1-『4-(2-經基-1.1_二甲基乙氣基）苯 基1-2-曱基-6-側氣基-1，6 -二氫哺咬_5_基丨甲基）聯苯_2_甲
It 將硼氩化鈉（〇.85g)溶於四氫呋喃（20 mL)及乙醇（20 mL)，在0°C下添入氯化鈣（1.2g)。於〇。〇下攪拌反應溶液 (1小時，添加2-{4·[4_ 丁基-5-[(2’-氰基聯苯_4_基）曱基]-2-曱基-6-側氧基嘧啶-1(6Η)-基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 (2· 1 g)，攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得淡黃色液體之標題化合物 (1.2g，60%) 〇 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.94(3 H, t, J=7.3)? 1.33(6 H? s)，1.35-1.51(2 H，m)，1·56-1·69(2 H，m)，2.17(3 H，s)， 1029 319720 200829581 2.61-2.71(2 H，m)，3.62(2 H，d，J=6.4)，3.97(2 H，s)， 7.09-7.19(4 H，m)，7·37-7·50(6 H，m)，7.57-7.66(1 H，m)， 7.74(1 H，dd，J=7.7, 0.9)
420c) 一6-丁基-3-「4-(2-羥基-1，1-二甲基乙氣基）茉某i_2-甲 / 基側氣某-4,5-二氤-1上4-瞟二唑-3_某）聯笑-4-基1甲基丨嘧啶_4(3HV酮 於〇°C下將三氟曱烷磺酸第三丁基（二甲基）矽烷酯 (0.79 mL)加至 4，-({4·丁基_1-[4-(2-羥基_1，1_二曱基乙氧基） 苯基]-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基}曱基）聯苯-2-曱猜（1.2g)及2,6-一曱°比咬（0.34 mL)於二氯曱烧（12 mL)之 溶液中’攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， I以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌；然後再以飽和鹽水洗務，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物、氯化 經錢（1.5g)、碳酸氳鈉（2.2g)及二甲基亞砜（1〇 mL)的混合物 於90。(：下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（1 〇 mL)。添加 N，N、羰基二咪唑（0.54g)，然後添加；[，8-二氮雜雙環[5.4.〇] 十一碳-7-烯（〇·5 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。添加 氟化四丁基銨（10 Μ四氫吱喃溶液，4.4 mL)，在5〇。〇下 319720 1030 200829581 攪:拌合物一仪。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以硫 酸氫鉀水溶液洗蘇’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲付非晶形固體之標題化合物（0.6%，52%)。 屯 NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 0.86(3 H，t，J=7.4)，1.24(6 H，s)，1.32(2 H，dd，J=14.8, 7.6)，1·43-1·56(2 H，m), 2.06(3 H，s)，2·46-2·58(2 H，m)，3.34-3.45(2 H，m)，3.86(2 H，s)， 4.95(1 H，t，卜5.9)，7·10-7·31(8 H，m)5 7.53(2 H，dd，J=16.8, 7.8)，7.62-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例421
OK 基-3_「4-(2_羥基-1，1_二甲基乙氣篡、苯其μ2_甲某 1^:{|~2’-(5_-側氧基-4,5_二氫-1，2,4-_二唑-3-篡>>旒笨-4-基"| 甲基丨嘧啶-4〔311)_酮_睡 將6-丁基-3-[4-(2·羥基-1，1-二曱基乙氧基）苯基孓曱 基-5-{[2’-(5-俯氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}口密啶_4(3H),(0.5g)溶於乙醇（1〇 mL)，添加8 Μ 氫氧化鉀溶液（0· 11 mL)，並攪拌混合物1小時。於減壓下 、/辰縮混合物’將二異丙基加至殘留物。經過濾、收集沈殿 之固體而獲件非晶形固體之標題化合物（〇. 5g，94%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.81-0.94(3 H? m)? 1.24(6 1031 319720 200829581 H，s)，1·27·1·43(2 H，m)，ι·46-1·60(2 H，m)，2.04(3 H，s)， 2·47-2·60(2 H，m)，3.28-3.46(2 H，m), 3.81(2 H，s)5 4.09(1 H，s)，7·08-7·51(12 H，m) 實施例422
2ϋ_-3-{4-「(3-經^^^基）氧基i 苯基}_5_η2，_Γ5_側氳基 氫基）聯茉_4-基1甲某}_6_丙篡嘧嘧 -4ΠΗ)_ 酮 將偶氮二叛酸二異丙酯（L9 μ甲苯溶液，2.8 mL)逐滴 加至4’-{[2-乙基-1<4_羥基苯基）冬侧氧基丙基义卜二 氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯_2_曱腈（12g)、3_{[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}環已醇（L2g)及三苯基膦（14幻於四氫呋 (喃（12 mL)之溶液十。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯 卒取/心合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾 炼。於減壓下瘵發溶劑，並將殘留物、氯化經銨（〇.8、 石厌酸氫鈉（1.3g)及二甲基亞硬（9 mL)的混合物於9〇〇c下攪 拌一仪。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將殘留物溶於四氬呋喃（9 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (0.3g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·28 mL)’於室溫下攬拌混合物3〇分鐘。添入氟化四丁基銨（ι〇 319720 1032 200829581 Μ四氫呋喃溶液，2·5 mL)，並於5〇〇c下攪拌混合物一夜。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸叙洛劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得非晶 形固體之標題化合物（1.3g，71%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H, t, J=7.3), l.〇5(3 H，t，J=7.3)，1.12-1.88(10 H，m)，2.29(2 H, q，J=7.2), 2.46-2.57(2 H, m), 3.87(2 H, s), 4.27-4.78(2 H, m), 6.99-7.09(2 H, m), 7.18-7.31(6 H, m), 7.48-7.58(2 H, m), 7·61_7·73(2 H，m)，12.38(1 H，s) 實施例423
^ 基 _3-{4_『(3_侧氧基1 茉基 二氫聯笨冰幻甲篡卜 戌>4ΠΗ)-酮 將2-乙基-3-{4-[(3-羥基環己基）氧基]苯基}_5_{[2，_(5_ 側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基}_6_丙 基喷淀-4(3H)，（〇.5g)及1Λ1_參（乙醯氧基）_u_二氫 苯埃酿_3(1H)_酮（〇.52g)溶於二氯甲烷（5 mL)並攪拌混合物 1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗I，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 319720 1033 200829581 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進彳-純4 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.38g，76叫。、、、而 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H t τ—π，、 ττ ，L >7·3)，1·〇5(3 Η，t，>7·3)，1.50^2.14(6 Η? m)? 2.22^2.59(6 Η 2·74-2·84(1 Η，m), 3.86(2 Η，s)，4·94_5·〇4(1 Η 7.01-7.11(2 Η? m)? 7.17-7.32(6 Η? m)? 7.47.7.58(2 Η m) 7·62-7·73(2 Η，m)，12.38(1 Η，s) ’ ’ 實施例424
基1-上{「2’-(5-側氣基-4·5_二氫-1上4_吸^^3-基>)聯裳_4 基Ί曱基}-6_丙基u密唆-4(3HV酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 Μ曱苯溶液，h2mL)逐滴 加至4’-{[2-乙基-1-(4-經基苯基）-6-侧氧基_4_丙基-i，6一二 氣口治唆-5-基]曱基}聯苯-2 -曱腈（0.5g)、2-甲基四氫 喃-4-醇（0.26g)及三苯基膦（〇.58g)於四氫呋喃（5 mL)之溶 液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗蘇有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，並將殘留物、氣化羥銨（0.77g)、碳酸氫鈉（i」g) 及二曱基亞砜（10 mL)的混合物於90。(：下授拌一夜。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後再以飽和鹽水洗 1034 319720 200829581 1，3-苯并二氧雜環戊烯基、四氫σ比喃基、吲哚基等），其可 視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代美 代： 1 ⑴鹵素（如F、a、Br等）； ⑴）側氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) Cl-C6烷基，其可視需要經！至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：鹵素及羥基（如甲基、乙基、第三 丁基、二氟甲基、羥基甲基、1_羥基乙基等）； (vi) C1-C6烷氧基，其可視需要經丨至3個選自下列各者 所、、且成之組群之取代基取代··鹵素、羥基及環烷基 (女甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等）； (μ)雜環基-氧基（較佳/為雜環基_氧基，式中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含工 2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之丨至4個 才准原子作為環構成原子）(如四氫°比喃基氧基等）； (Hi) C1-C6烧基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (ix) C1-C6烧氧基-羰基（如甲氧基叛基等） 等，
Rl3為氳、鹵素或C1-C6烷氧基，且 z為Ο或s。 [化合物A2] 化合物A，其中，R3a為 319720 108 200829581 滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇27g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·25 mL)，於室 溫下授拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 5%硫酸氫钟水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得非晶形固體之標題化合物（〇 37g， 60%)。 / ^ ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H? t? J-7.2), 1.00-1.12(6 H，m)，1·45-1·93(6 H，m)，2.29(2 H，q，J=7.4)， 2·47-2·58(2 H，m)，3.67-3.90(5 H，m)，4·80-4·87(1 H, m)， 7.08(2 H，d，J=9.1)，7.17-7.32(6 H，m)，7.47-7.58(2 H，m)， 7.62-7.73(2 H，m)，12.38(1 H，s) 實施例425
HH:{4-「(3-羥基環戊基）氣基1茉基卜5-Η2Ή-例ϋ _4,5_二風-1，2,4_曙二嗤_3_基）聯笨_4_基1甲基}_6_兩基ρ密哈 -4GH)-酮 將偶氮二叛酸二異丙醋（1 ·9 Μ曱苯溶液，1 · 8 mL)逐滴 加至4、{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-側氧基-4-丙基_1，6_二 氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈（lg)、3-{[第三丁基（二甲基） 1035 319720 200829581 石夕烧基]氧基}環戊醇（〇.72g)及三苯基膦（〇·87g)於四氫呋喃 (10 mL)之溶液中。攪拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗務有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物、氯化羥銨（丨5g)、碳酸 鼠納（2.2g)及一曱基亞硬（10 mL)的混合物於90 °C下擾掉 一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加n，N，-羰基二口米唾 f (〇.54g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7_稀（〇·5 mL)，於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加氟化四丁基銨（ι·〇 Μ四氳吱喃溶液’ 4·4 mL)，並於50°C下攪拌混合物一夜。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得非晶 形固體之標題化合物（〇.98g，74%)。 又 (NMR(300 MHz, DMSO-d,) δ 0.90(3 Η? t5 J^7.4)? l.〇5(3 Η，t, J-7.4)，1·20-1·32(2 Η，m)，1·5〇-2·〇6(3 Η m) 2.23-2.44(4 Η，m)，2.44-2.58(4 Η，m)，3.86(2 Η s) 4 66(1 H，d，JM.2)，4.76(1 Η，s)，6.99(2 Η，d，㈣·1)^·18.7·32(6 H，m)，7·47-7·58(2 H，m)，7.62-7.73(2 H，m)，12 38(1 H s) 實施例426 319720 1036 200829581
丄基-3-{4-「（3-规農茉某mr2，_〜彻脊 _4,5-二基1甲基卜6-丙某嘧 啶-4ΠΗ)-酮 將2_乙基-3-{4-[〇羥基環戊基）氧基]苯基卜5-{[2，_(5_ 。侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜6_丙 基嘧啶-4(3H)-酮（0.5g)及1，1，^參（乙醯氧基二氫 苯碘醯-3(1H)-酮（0.54g)溶於二氯甲烷（1〇 mL)，並攪拌混合 物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫納 水溶液洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇 32g，64%)。 〔/H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(3 H，t，J=7.2)，1·〇5(3 H，t，>7.4)，1.50-1.66(2 H，m)，2·12-2·42(7 H，m), 2.46-2.59(2 H，m>，2.74(1 H，dd，J=18.2, 5.7)，3.87(2 H，s)， 5.19(1 H? s)5 7.03-7.12(2 H? m)? 7.17-7.34(6 H? m)5 7·47_7·58(2 H，m)，7.61-7.73(2 H，m)5 12.38(1 H，s) 實施例427 319720 1037 200829581
U基-3-「4-(2ϋ基_i，i_二曱基乙氣某）苯基·μ2•甲其 γΑ__{「2’-(5-側氧Κ5_ 二氫 二唑-3-襄J 聯策-‘I] 曱基丨嘧啶-4Γ3ΗΓ>^ 於室溫下攪拌4、（{4-丁基-1-[4-(2-羥基-ΐ，ι_二曱基乙 、氧基）本基]-2-甲基-6-側氧基-1，6 -二氫嘴咬-5-基}甲基）聯 苯-2-曱腈（〇.52g)、60%氫化鈉（0.08g)及碘曱烷（0.28g)於 DMF(5 mL)之浴液1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減.壓下蒸發溶劑。將殘留物、氯化 羥銨（0,69g)、碳酸氫鈉（1.lg)及二甲基亞颯（5 mI/)的混合物 於90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 (洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（0e24g)，然後添加丨义二氮雜雙環[5.4〇] 十一碳-7-烯（0.22 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減犀下 蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得非晶 形固體之標題化合物（〇.14g，24%)。 】H NMR(300 MHz，DMSO_d6) S 0.86(3 H，t，J=72)， 319720 1038 200829581 1.25-1.40(8 H? m)? 1.41-1.57(2 H? m)? 2.06(3 H s) 2.47-2.57(2 H，m)，3.33(3 H，s)5 3.36(2 H，s)5 3.86(2 H，s) 7.06-7.14(2 H，m)，7·18-7·31(6 H，m)，7.52(2 H，dd，J=16.7 7·6)，7·61-7·72(2 H，m)，12·39(1 H，s) 實施例428
—6 -丁基-2-甲基甲基四氧一二！！-口比喃-4-某、礼旱苯 基卜5-{『2’-(5側氧基__4,5-二氫-l,2·4-曙二唑_3_¾J聯笨_4^^ 基Ί甲基丨嘧啶-4ΠH)-酮 將偶氮二缓酸一異丙酯（1 ·9 Μ曱苯溶液，1 ·2 mL)逐滴 加至6-丁基-3-(4-經基苯基）-2•甲基-5-{[2，“(5-侧氧基_4,5_ 一虱-1，2,4_口亏一嗤-3-基）聯苯-4-基]曱基}口密咬_4(3^1)-酮 ((0.5g)、2-甲基四氫-2H-吡喃-4_醇（〇.26g)及三苯基膦（0 58g) 於四氫呋喃（5 mL)之溶液中。攪拌2小時後，添加水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物、氯化羥銨 (0.77g)、碳酸氳鈉（i」g)及二甲基亞砜（1〇 的混合物於 90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N、 叛基二咪岭（0.27g)，然後添加1ί8•二氮雜雙環[5·4〇]十一 319720 1039 200829581 碳-7-烯（0.25 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混 合物以乙酸乙酷稀釋’以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後 再以飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得非晶形固 體之標題化合物（0.36g，53%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85(3 H? t? J=7.4)? 1.08(3 H，d，J-6.4)，1.24-1.60(5 H，m)，1.69-1.94(3 h，m)，2.07(3 H，s)，2.47-2.57(2 H，m)，3·67_3·90(5 H，m)，4.84(1 H，s)， 〜7·08(2 H，d，>8.7)，7.19-7.31(6 H，m)，7.46-7.59(2 H，m)， 7.61-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例429
2.-乙.基-3-{4-『（1-^^^：1^1^基1芨某1_5_{「9，_以^氯 基二氯_1，2,4_遌士唾·3·基^笨冰某]甲篡其嘧 啶-4(311)_酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（19 M甲苯溶液，h2 mL)逐滴 加至4 -{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）_6_側氧基丙基，心二 氫噹啶-5-基]甲基}聯苯甲腈（〇.5g)、^甲基哌啶_4•醇 (、0.26g)及二苯基膦（〇58g)於四氫呋喃mL)之溶液中。攪 拌2小時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽 水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 319720 1040 200829581 並將殘留物、氯化羥銨（〇.77g)、碳酸氫鈉（l.ig)及二甲基 亞石風（10 mL)的混合物於90°C下攪拌一夜。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫口夫 喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇27g)，然後添加丨，8_ 二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳烯（〇·25 mL)，於室溫下攪拌混 合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾炼。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進一 純化而獲得非晶形固體之標題化合物（〇16g，25%)。 订 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3 H, t 1.01-1.08(3 H，m)，1.50-1.84(4 H，m)，i.96-2.〇9(2 j/.4)， 2.28(2 H，q，J=7.2), 2.42(3 H，s)，2.48-2.65(4 H,’ 叫， 2:84-2.97(2 H，m)，3.85(2 H，s)，4.48-4.59(1 H, m) 7 〇9 )’ H，d，J=9.1)，7·18-7·30(6 H，m)，7.42-7.53(2 h ^ 7.57-7.65(2 H? m) ，m)， 實施例430
甲基}嘧啶-4ΠΗ)_酮 319720 1041 200829581 將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 Μ曱苯溶液，2·8 mL)逐滴 加至6-丁基-3-(4-羥基苯基）-2-甲基-5-{[2，-(5-侧氧基5_ 一氲-1，2,4-口亏二唾-3-基）聯苯_4_基]甲基}口密咬酮 (1.2g)、4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}環已醇（1.2g) 及二本基麟（1.4g)於四氫咬喃（12 mL)之溶液中。授掉2小 時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將 殘留物、氯化羥銨（〇.87g)、碳酸氫鈉（1.3g)及二甲基亞颯（9 mL)的混合物於90〇C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾煉。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（9 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（0e3g)，然後添加丨，^二氮雜 雙裱[5.4.0]十一碳_7_烯（〇 28 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇 分叙。添加氟化四丁基銨（1〇‘Μ四氫呋喃溶液，2.5 mL)， 並於50°C下攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 (釋，以5 /〇硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得非晶形固體之標題化合物 (〇.45g，33%) 〇 H NMR(300 URz, DMSO-d6) δ 0.82-0.90(3 H? m)9 1.20-1.73(10 H? m)? 1.78-1.93(2 H? m)? 2.07(3 H? s)? 2.46- 2.57(2 m)? 3.57-3.69(1 H5 m)5 3.86(2 H? s)9 4.43-4.56(2 H，m)，7 05(2 H，d，J=91)，717_7·33(6 H，m)， 7.46- 7.58(2 H5 m)? 7.62-7.74(2 H? m)? 12.39(1 H? s) 1042 319720 200829581 實施例431
丁羞-3-{4-「(.._順己基）氳甚1笔^卜2_甲基 二5-{〖2，-(5_ 側氧基聯策 _4_基] 甲基} 口密口定-4(3H)-酮 將偶氮二羧酸二異丙,（1·9Μ甲苯溶液，2·8 mL)逐滴 加至6-丁基_3-(4•羥基苯基）_2_甲基-5-{[2，_(5_側氧基_4,5_ 一氲卩亏一哇-3_基）聯苯_4_基]甲基}喷唆_4(3h)_酮 (1.2g)、4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}環已醇（i .2g) 及三苯基膦（1.4g)於四氫呋喃（12 mL)之溶液中。攪拌2小 時後，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將 殘留物、氯化羥銨（〇.87g)、碳酸氫鈉（L3g)及二甲基亞砜 mL)的混合物於9〇°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫σ夫喃（9 mL)。添加Ν，Ν，_羰基二咪唑（〇 3g)，然後添加丨，8•二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·28 mL)，於室溫下攪拌混合物30 分鐘。添加氟化四丁基銨〇·〇 Μ四氫呋喃溶液，2·5 mL)， 並於50°C下攪拌混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以5。/。硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 1043 319720 200829581 亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得非晶形固體之標題化合物 (〇.37g，28%)。 H NMR(300 URz, DMSO-d6) δ 0.81-0.89(3 H? m)? 1.22-1.56(8 H，m)，Lnwp H，m)5 1.98-2.09(5 H，m)， 2·47-2·56(2 H，m)，3.47-3.61(1 H，m)，3·86(2 H，s)， 4·31-4·45(1 H，m)，4.59(1 H，d，J=4.2)，7.05(2 H，d，J=9.1)， 7.18-7.31(6 H5 m)5 7.47-7.58(2 H5 m)5 7.62-7.73(2 H5 m)? 12.39(1 H? s) 實施例432
1丁基-2-甲-3-{4-[(4-侧氧^環己某）氫篡i笑 ς 羞：-}-5-丨「2’-(5-铜氧基-4,5-二氫-1,2,4-曙二唆-3-基）聯茉-4- 基1曱基丨嘧啶-4GHVi同 將6-丁基-3-{4-[(4-羥基環己基）氧基]苯基卜2-甲基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氳-1，2,4-曙二唾_3-基）聯苯_4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮（0.4g)及1，1，1-參（乙醯氧基卜丨，^二氫 -1，2-苯碘醯-3(1H)-酮（0.42g)溶於二氯甲烷（4 mL)，並攪拌 混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎭乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以；5夕膠管柱層析法進 319720 1044 200829581 (1) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、C3_C6環烷基及 鹵素； (2) C3-C6環烷基；或 (3) C1-C6烷氧基， R4a為 ⑴氫； (2) C1-C6烷基，其可視需要經丨至3個選自下列各者所組 、成之組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素及環 狀烴基（較佳為C3-C6環烷基或C6_C14芳基）； (3) C3-C6環烧基； (4) Cl-C6烷氧基；或 (5) —（C1-C6)烧基胺基， R5a為 ⑴氫； (2)C1_C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· ⑴羥基， (ii)羧基， (in) C1-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1-C6烧基-幾基（如三甲乙酿基等）， (V) C3-C10環烷基·羰基（如環己基羰基、金剛烷基羰基等》 (W) C6-C14芳基-羰基(如苯甲醯基等)，其可視需要經丄至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：_素及 319720 109 200829581 行純化而獲得無色非3日日形固體之標題化合離37g，93%)。 lH NMR(3〇° MHZ? DMS〇-d6) δ 0.81-0.90(3 H, m), 1.21-1.57(4 H, m), 1.96-2.24(7 H, m), 2.30-2.56(6 H, m), 3.86(2 H, s), 4.82-4.93(1 H, ^ 7.n.7.35(8 H, m)； 7.47-7.59(2 H, m), 7.62-7.74(2 H, m), i2.39(l H, s) 實施例433
OK 基-3-{4-「（反基環己是丄氧基1芏篡}_5_{「2,彳5_側 1基-4,5_二氡二唑_3_幻聯装_4_基1甲葚卜6_兩其 嘧啶_ 將2-乙基-3_{4-[(反-4·羥基環己基）-氧基]苯 基}_5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯-4- (基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（O.lg)溶於乙醇（1 mL)，添 加8 Μ氫氧化_溶液（〇〇21 mL)，並擾拌混合物1小時。 於減壓下濃縮混合物，將二異丙基醚加至殘留物。過濾收 集沈;殿之固體而獲得非晶形固體之標題化合物（〇 〇5g， 47%) 〇 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(3 H5 t9 J=7.3)? 1.04(3 H，t，J=7.3)，1.21-1.52(4 H, m)? 1.54-1.70(2 H? m)? 1·78-1·89(2 H，m)，1·98-2·08(2 H，m)，2·27(2 H，q，J=7.3)， 2.56(2 H，dd，J二8·4, 6.7)，3·47-3·60(1 H，m)，3.81(2 H，s)， 1045 319720 200829581 4.31-4.45(1 H, m)，4.59(1 η，d，J=4.i)，6.99-7.07(2 H，m), 7.11-7.50(10 H? m) 實施例434
OK ,環己基）氳某1茉基側 4 基-七二氣坐-3-基）聯茉_4_基1甲基μ6_丙基 口密唆-4(3Η)·_ _ ^ 將2-乙基_3-{4-[(順-4-羥基環己基）氧基]苯 基}-5-{[2’-(5-側氧基_4,5-二氫_1，2,4_噚二唑_3-基）聯苯4_ 基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(311)_酮（0 3g)溶於乙醇（1〇 mL)，添 加8 Μ氫氧化鉀溶液（〇·63 mL)，並攪拌混合物】小時。於 減壓下浪縮混合物，將丙酮及已烧加至殘留物。經過濾收 (集沈澱之固體而獲得非晶形固體之標題化合物（〇32§， 100%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(3 H5 t5 J=7.3)? 1.04(3 H，t，J=7.3)，1.52-1.72(8 H，m)，1.77-1.93(2 H，m)，2.28(2 H，q，J=7.3)，2.56(2 H，dd，J=8.3, 6·8)，3·55-3·70(1 H，m)， 3,82(2 H，s)，4·42-4·52(2 H，m)，7·〇〇_7·〇8(2 H，m)， 7.11-7.49(10 H，m) 實施例435 319720 1046 200829581
足二6基羥某璜氐某）氣基1茉基丨-5-U2，-(5-侧 氨..基_4,5_二氣二j^2,4__二唑_3_基）聯笨_4_基1甲基}_6_丙基 口密咬-4(311)-酮麵鹽 將2-乙基_3_{4-[(反-4-經基環己基）氧基]苯 、基}-5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶_4(311)-酮（0.3g)溶於乙醇（1〇 mL)，添 加8 Μ氫氧化納溶液（0.63 mL)，並攪拌混合物1小時。於 減壓下濃縮混合物，將丙酮及已烧加至殘留物。過濾收集 沈灌又之固體而獲得非晶形固體之標題化合物（〇. 3 g，9 6 %)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(3 H? t5 J=7.3)? 1.04(3 H，t，J=7.3)5 1.21-1.52(4 H? m)? 1.54-1.70(2 H? m)? (1.78-1.89(2 H? m), 1.98-2.08(2 H5 m)5 2.27(2 H? q? J=7.3)? 2.56(2 H，dd，J=8.4, 6.7)，3.47-3.60(1 H，m)，3.81(2 H, s)， 4.31-4.45(1 H，m)，4.59(1 H，d，J=4.1)，6·99-7·07(2 H，m)， 7.11-7.50(10 H，m) 實施例436
319720 1047 200829581 苯基）-2-甲其也 鳴二唾-3-基）聯苯-4-某〗甲基}-6-丙篡嘧 啶-4i3Pn-aii| 將偶氮二鲮酸二異丙酯（19 M甲苯溶液，〇·36㈤“加 至4’-{[l-(4-羥基苯基）_2_甲基_6_侧氧基_4_丙基二氫 山定基]甲基}聯苯-2-甲腈（O.llg)，4-{[第三丁基（二甲基） 矽$元基]氧基}環庚醇（〇.29g)及三苯基膦((U8g)於四氫呋喃 ,(2 mL)i /奋液中，並攪拌混合物丨小時。將乙酸乙酯及水 加至此合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有枝層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管 柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物加至預先於 40〇C下攪拌30分鐘的氯化羥銨（〇 47g)、碳酸氫鈉（〇·76^ 及二甲基亞砜（3 mL)之混合物中，並於90。〇下攪拌混合物 18 j、使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 I硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃0 mL)。 添加N，N’_羰基二咪唑（〇〇88g)，然後添加18 —二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳烯（〇 〇81 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 牯。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（2 mL)，添加氟化四丁基銨 (1·0 Μ四氫呋喃溶液，〇·9 mL)，並於7〇〇c下攪拌混合物 5小日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 319720 1048 200829581 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（015g，53%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3，3H)， 1.21-2.09(m，15H)，2.47-2.54(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)， 3.86(s，2H), 4.41-4.61(m，2H)，6.95-7.73(m，12H)，12.33(s， 1H) ， 實施例437
1_甲基-3-{4-『(4-側氣某環116口{丫1)氣基1芏基}-5-{|~2，彳5-· 1基_4,5-一虱-1，2,4-噚二唾-3·基）聯茉_4_某·[甲基丙某 嘧啶-4(3HV酮 將參（乙氧基）-1,1-二氫-1,2 -苯块酿- 3(1H) -酮 I (O.llg)加至3-{4-[(4-羥基環庚基）氧基]苯基卜孓甲基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5_二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基] 甲基}-6_丙基嘧啶-4(3H)__(0.10g)於二氯甲烷（2 mL)之溶 液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸 鈉加至反應混合物，攪拌混合物30分鐘並以乙酸乙酯萃 取。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶 形固體之標題化合物（0.051 g，53%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t5 J=7.3? 3H)? 1.46- 1049 319720 200829581 2.12(m，11H)，2.41-2.57(m，6H)，3.86(s，2H)，4·60-4·71(ιη， 1H)，7·04_7·72(πι，12H)，12.38(s，1H) 實施例438 輕基„:.1，1，2-三甲基3氧某基1_2_曱基_5·ίΓ2，ϋ 姓氧.基-4,5二一氫-1，2,4-嗖^唑-3_某）聯笨-4_基1曱基^6_雨
438a) £二(〇_「4_(2-經卷二LU-三甲某丙氧基）苯基1-2_甲其 土:側乳基_4_丙·•基-1，6-二1^。定_5_甚}甲基）聯苯_2_甲睛 在-78°C下將溴化甲基鎂（1〇 M乙醚溶液，215 mL) 加至2-{4-[5-[(2’-氰基聯苯_4_基）甲基]_2_甲基-6_側氧基 -4-丙基嘧啶-1(6H)-基]笨氧基卜曱基丙酸甲酯（115g)於 四氫呋喃（10 mL)之溶液中，並攪拌混合物6小時。將乙酸 《乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和 鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物 以矽膠官柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標 題化合物（0.75g，65%)。 lH NMR(3〇° MH^ δ J=7.2, 3H), 1.3〇(s, 6H)，1.34(s，6H)，1.64-1.76(m，2H)，2.18(s, 3H)，2.62-2.70 (m，3H)，3.97(s，2H)，7.09-7.77(m，12H) 319720 1050 200829581
438b) H4一:(2甲基 i基卜6-丙基嗜^ 於40 c下攪拌氯化羥銨（17〇g)、碳酸氫鈉（2 62幻及 二曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加，_({1_[4_(2, 基_1，1，2_三曱基丙氧基）苯基]_2_甲基_6_侧氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶_5-基}曱基）聯苯_2_曱腈（〇 96g)，並於9〇〇c 下撹拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.41g)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.37!111〇，於室溫下攪 拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ鹽 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.78g，66%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t5 J=7.4, 3H)? 1.25(s? 6H)，l,26(s，6H)，1·47-1·62(πι，2H)，2.06(s，3H)，2.48-2.55 (m，2H)，3.87(s，2H)，4.45(s，1H)，7·09·7·74(πι，12H)， 12.38(s，1H) 1051 319720 200829581 實施例439 3_「4_(2 -毯基·1，1-二甲芊丙气其、贫1 氡基-4,5-二氫-1.2.4-階 嘧啶酮 本幕」jA-甲某-5_{「2，-〔5-側 基)聯金：^基ΐφ 1卜6-¾其
4 3 9 a) "^-丑11111丑上^ i侧氧基-4-丙玉-1，6-二^基）聯笼_2_ 將U，l-參（乙酸氧基）-U_二氫_u_苯碘醯_3(m>酮 (1.26g)加至4’-({1-[4·(2-羥基-U·二甲基乙氧基）苯基]-2_ 甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5_基}甲基）聯苯_2_甲 腈（1.01 g)於二氯甲烷（10 mL)之溶液中，並攪拌混合物i小 日守。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸納加至反應混合物，攪拌 混合物30分鐘並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌有機層 並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物 (0.79g，79%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(t，>7.3, 3H), 1.48(s，6H)， 1.59-1.78(m，2H)，2.16(s，3H)，2.61_2.71(m，2H)，3.96(s， 2H)，6.93-7.78(m，12H)，9.83(s，1H) 319720 1052 200829581
OH
4 3， 於IC下將溴化〒基鎮（3.〇 M乙驗溶液，ow叫 加至4 -({l-[4-(l,l-二甲基_2_侧氧基乙氧基）苯基碎甲基 -6-侧氧基_4_丙基.认二氫嗜仏七甲基鳩苯^甲^ (U5g)於四氫吱喃（10社)之溶液中，並授拌混合物3小 時。將乙酸乙酉旨及水加至混合物中’以乙酸乙醋萃取混合 物。以飽和鹽水絲有機層細無水硫賴乾燥。基發ς 劑’殘留物㈣膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃^晶 形固體之標題化合物（〇.6〇g，74%)。 _, 曰曰 4 NMR(3G〇 MHz, CDCl3) s 1()i(t，风4，3H)， 1.20-l.3〇(m，9H)，1.61-1.78(m, 2H), 2.17(s, 3H)，2 59(d’ J=3.8, 1H), 2.61-2.69(m, 2H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.97^ 2H)，7.09-7.77(m，12H) ’
439c) 羥基
側氧基-4,5-二氫、聯 y Z±__^J 319720 1053 200829581 ΐ基}-6_呙篡嘧酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（i.7〇g)、碳酸氫鈉（2.62g)及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(2-經基-1，1-二曱基丙氧基）笨基]-2-甲基-侧氧基-4_丙基 _1，6_二氫嘧啶_5-基}甲基）聯苯_2_曱腈（〇 6〇g)，並於9〇〇c 下授拌混合物1 8小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 :氫呋喃（6 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇 22g)，然後添加 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.21 mL)，於室溫下攪 拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 酸洗;條，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲付淡頁色非晶形固體之標題化合物（0.46g，68%)。 lH NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4? 3H)5 1.16(d 、J=6.4, 3H)，1.19(s，6H)，1.25(s，6H)，1.47-1.62(m5 2H)， 2.06(s，3H)，2.48-2.55(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，3.87(s 2H)，4.78(d，J=5.3, 1H)，7·06-7·73(πι，12H)，12.38(s，1H) 實施例440
319720 1054 200829581 C1-C6烷氧基， (vii)雜環基_幾基（較佳為雜環基_羰基，其中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原 或2種選自，原子、硫原子及氧原子所成群組之 嘁原子作為％構成原子，例如，N_嗎琳基幾基等）， =)C1_C6院基_胺基甲酿基（如第三-丁基胺基甲醯基 荨）， (IX) C3-C6環烷基（如環丙基、環己基等）， (X) 金剛烷基， ㈣C6-CU芳基(如苯基、萘基等)，其可視 :選自：列各者所組成之組群之取— 久去Γ #) _C6炫基，其可視需要經1至3個選自下列 ΓΓ成丁之：群之取代基取代:齒素及經基(如甲基、乙 基、弟二-丁基、三氟甲基〜 Γ1 .廿 乙&甲基、^羥基乙基等）； C1-C6烷虱基，其可視需要 , 自下列各者所組 成^群之取代絲代：齒素及絲（如甲氧基、乙氧基、 m ^基石頁酿基（如甲基石黃酸基等）；缓 土，C1-C0燒氧基_羰基（如甲氧吴 幾基(如乙醯基等)；雜考美rA;二:/)，⑽烷基· 于厂濰％基·叛基（較佳為雜環基_幾基，並 中，雜環基部分為5-或6- p芳;^ ^ + /、 原子外，另含1或2種選自氮原子、护 群組之1至4個雜眉早你炎- 爪原子及虱原子所成 等）等，们麵子作為環構成原子）(如队嗎琳基幾基 ㈣雜環基（較佳為‘至6_員（較佳為5_或卜員）雜環基， 319720 110 200829581 1則氧基-4,5-二氫_-l，2,4-D辱二峻-3-基笨_4_篡1甲基而 基τ?密n定-4Γ3Η)-酮 將1，1，1_參（乙醯氧基）-1，1-二氫-1,2-苯蛾醯-3(1Η)-酮 (0.28g)加至3-[4_(2_羥基-1，1_二甲基丙氧基）苯基]-2_甲基 -5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-_二唾_3-基）聯苯-4-基] 曱基}-6·丙基嘧啶_4(3H)_酮（0.26g)於二氯甲烷（3 mL)之溶 液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸 鈉加至反應混合物’攪拌混合物30分鐘並以乙酸乙酯萃 取。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶 形固體之標題化合物（0.19g，74%)。 lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.4? 3H), 1.48(s? 6H)，1.49-1.62(m，2H)，2.05(s，3H)，2.27(s，3H)，2.47-2.55(m，2H)，3.86(s，2H)，6.85-7.75(m，12H)，12.38(s，1H) 實施例441 11丄11..:氳_2’_(5-侧氧基_4、5-二氫-1丄4-曙二嗓-3-基）聯茉-4-基If基卜3-「4-(2-羥基_l，i，2-三甲基丙氣某）蓋基1-2-甲某 -6-丙基嘧啶-4(3Hn-i同
OEt 441 a) 氰基-3-氟螂苯-4-某）甲基1-3-侧氣基已酸乙酯 於室溫下將3-側氧基已酸乙酯（5.45g)於四氫呋喃（20 ml)之溶液中逐滴加至氫化納（6〇%於油中，〇.89g)於四氫呋 1055 319720 200829581 喃（70 ml)之懸浮液中。於室溫下攪拌i小時後，將4，_(溴 甲基）-3’-氟聯苯_2_甲腈（5 〇g)加至混合物且於室溫下攪拌 混合物15小時。將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液加至混合 物。分層後水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機層依序以: 及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色油狀物之標 題化合物（5.18g，82%>。 !H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.87(t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.51-1.67(m, 2 H), 2.36-2.68(m, 2 U)[ 3.14-3.33(m，2 H), 3.91(t，J=7.6 Hz, 1 H), 4.16(qd，J=7.1: 0.7 Hz, 2 H)5 7.18-7.80(m? 7 H)
441b) 甲基-6-側氧基_4_丙基-1.6-二氡嘧啶_5_ 基）甲基1聯茉-2-f時 於室溫下將氳氧化鈉（28%於甲醇，8.2 mL)逐滴加至乙 脒鹽酸鹽（2.67g)於甲醇（50mL)之懸浮液中，於其中加入 2-[(2’-氰基_3_氟聯苯-心基）甲基]-3-側氧基已酸乙酯（5el8g) 於甲醇（20 ml)之溶液。於室溫下攪拌15小時後，添加乙 酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。分層，以乙酸乙酯萃取水層。 合併之有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾 煉且於減壓下濃縮。收集所得之固體並以二異丙基醚洗滌 而狻得白色固體之標題化合物（3.97g，78%)。 319720 1056 200829581 6 °-84(t5 J=7.4 Hz? 3 H) H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) 1.44-1.59(m9 J=7.5? 7.5, 7.5? 7.5? 7.3 Hz, 2 H)? 2.26(s? 3 H) 2·40·2·49(ιη，2 H)，3.84(s，2 H)，7.0〇H8(m, 7 H)，12 35(s 1 H)
441c) 3’_氟_4’:._{丄1-(4-甲氧基苯基基·6_侧复羞丙 基-1,6 -二氫嘴0定-5-基1曱基}聯笨-2-甲殖^ 將乙酸銅（l.Og)加至3’-氟-4’-[(2-甲基—6-側氧基_4丙 基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（2.〇g)、⑷甲氧美 苯基）硼酸（2.0g)、三乙胺（4.0 mL)、吡啶（2·〇 mL)及分子筛 4A(4.0g)於·一氣曱烧（3OmL)之懸浮液中，於室溫下授掉、、曰 合物4天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以石夕藻土淚除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物（2.35g，91 。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ l.〇l(t，J=7.3 Ηζ，3 Η)， 1·63-1·76(πι，2 Η)，2.18(s, 3 Η), 2.60-2.69(m，2 Η)，3.85(s 3 Η), 3.98(s，2 Η)，6·97-7·79(ιη，11 Η)
441d) 羥基茉某 V2-甲某·6-# 丨！^ 二氫嘧啶-5-某1甲基丨聯茉-2-曱赔 319720 1057 200829581 於室溫下將三溴硼烷（1.0M二氯甲烷溶液，2〇mL)& 至3’-氟·4’-{[1-(4-甲氧基苯基）_2_甲基_6_側氧基_4_丙基 -1，6-二氳嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（2 35g)於二氯甲烷 (10 mL)之溶液中。於室溫下攪拌12小時後，添加乙酸乙 酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得白色固體之標題化合物（2 25g，99%)。 lR NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 1.00(t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57-1.76(m, 3 H), 2.18(s, 3 H), 2.61-2.70(m, 2 H), 4.03^ 2 H), 6.62-7.79(m5 11 H) ’
441e) 氟聯苯-4-基）甲 基1苯氣某卜2_甲甚禺舱、 將碳酸鉋（0.72g)加至3，_氟_4，_{[1_(4_羥基苯基）_2•甲 基_6胃側氧基-4-丙基-i，6_二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_甲腈 (〇.50g)及2-溴-2·甲基丙酸甲酯（1 .〇幻於N，N_二甲基甲醯= (10 mL)之溶液中，並於8〇〇c下攪拌混合物12小時。使之 冷卻至室溫，將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂^ ，二蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲^ 淡黃色非晶形固體之標題化合物（〇58g，96%)。 又于 319720 1058 200829581 H NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇〇(t, J=7<3 Hz> 3 H)? 1.60-1.78(m, 8 H), 2.16(s, 3 H), 2.59-2.68(m, 2 H)! 3.78(s! 3 H)5 3.98(s? 2 H)? 6.89-7.78(m? H H)
笨-2-甲腈 於-78〇C下將溴化甲基鎂（3·〇 M乙醚溶液，i84 mL) 加至2-{4-[5-[(2’-氰基-3-氟聯笨_4_基）曱基>2_曱基侧 氧基-4—丙基嘧啶_1(6Η)_基]苯氧基}_2_甲基丙酸曱酯 (l.OOg)於四氳呋喃（8 mL)之溶液中，並攪拌混合物3小 時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 J t 上_.二 i 基丙氫某、1 基1-2-甲基：6-侧氧卷j·丙基二氫嘧啶_5_基}甲篡 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶 形固體之標題化合物（〇.77g，77%)。 H NMR(300 MHz，CDCI3) δ L01(t，J=7.4，3H)，1.30(s，6H)， 1.34(s，6H)，1.63-1.75(m，2H)，2.18(s，3H)，2.60-2.68(m， 3H), 3.99(s，2H)，7.09-7.78(m，11H)
1059 319720 200829581 441g) 側氣基 _4·5_二遗 _L2,4_曙二唑 _3_基） 職-羞二丄2-三甲其呙_其、笑 基1-圣甲基密啶-4(3HVi同 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（〇97g)、碳酸氫鈉（1.4〇g)及 一甲基亞颯（7 mL)的混合物30分鐘，添加3，-氟 -4 -({1-[4-(2-羥基-ΐ，;ι，2-三甲基丙氧基）苯基]_2_甲基-6_侧 氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶-5_基}甲基）聯苯_2_甲腈 ,(〇.77g) ’並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混合物 冷钾至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (0.27g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一石炭-7-烯（〇·25 mL) ’於至溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱 (層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.71g，84%)。 lR NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? 1=1.3, 3H)? l-24(s? 6H)，1.25(s，6H)，1.5(M.63(m52H)，2.07(s，3H)，2.46-2.54(m，2H)，3.86(s，2H)，4.44(s，1H)，6.98-7.74(m，11H)， 12.46(s? 1H) 實施例442 1-乙基_3-{『(2118,45,68111：_4-羥基_2,6-二甲基四氫-211-吡口南 11^1^ }-5]「2’-(5-侧氧基-4,5-二 tr-l2.4_瞟二砷莘、 1060 319720 200829581 聯笨·4 -基1甲基} - 6-丙基呀、咬-西同
4 4 2 a) 將氫化鈉（l.lg，60%)加至三曱基氧化硫碘化物（6.2g) 於二甲基亞颯（50 mL)之溶液中，並擾拌混合物3〇分鐘。 將（2R，6S)-2,6 -二甲基四氫-4H- °比喃冰酉同（3g)於二甲基亞 石風（10 mL)之溶液加至反應混合物，於室溫下擾拌混合物 30分鐘。將反應混合物倒進冰水中，以乙酸乙酯萃取混合 物’以飽和鹽水洗蘇’並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸 發》谷劑而獲得無色油狀物之標題化合物（2.5g，74%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.10-1.32(8H? m)? 1.71-1.87 (2H，m)，2·67(2Η，s)，3·73-3·90(2Η，m)
442b) 乙基小{("(2!18,45,6810-4-魏某-2-6-二甲基四 1:2H·^比喃_:4-基1甲基卜6-侧氧基_4_雨篡-Ί L二氫嘧啶_5-基_)甲基1聯笨-2-甲腈 將（3s，5RS，7SR)-5,7-二甲基 _l，6-二噚螺[2.5]辛烷（0.6g) 及碳酸鉋（1.4g)加至4，-{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-侧氧基 •4-丙基-1，6-二氳嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2-甲腈（10g)於 N，N-一甲基乙驢胺（2〇 mL)之溶液中，並於120°C下授拌混 1061 319720 200829581 百物2 4】日守。使该混合物冷卻至室溫。濾除不溶物，以乙 酸乙酯稀釋，以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 ί柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (〇.38g，27%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.96(3H? t? J-7.2), 1.18(6H? d9 J二6·3)，1·2(Μ·39(5Η，m)，1·47-1·78(4Η，m)，2·55-2·66(2Η， m)，2·79(2Η，q，J=7.2)，3·82-3·97(2η，m)，3 97(2H，s)， 4·14(2Η，s)，4·99(1Η，s)，7·29-7·51(6Η，m)5 7·57_7·66(1Η， m)，7·74(1Η，d，>7·8)
442c) ^^il^「（2RS，4S，6SRV4-舞基-2,6-二甲其西氤 iH-吼喃-4_基1 甲基}-5-{「2，_Γ5-·氧旱-4,5_ 二 瞟 士―嗤-3-基）聯茉-4-基1甲基X-丙基嘧啶-4(3H)-酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（〇.9g)、碳酸氳鈉（1.3幻及二 曱基亞颯（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(2·乙基 _l-{[(2RS，4s，6SR)_4-羥基 _2,6_二甲基四氫_2H_吡喃·4-基] 曱基}-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（0.38g)，並於90。〇下攪拌混合物8小時。使該混合 物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固 1062 319720 200829581 體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並 以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氳呋喃 (5 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（(U2g)，然後添加丨，8_二氮 雜雙壤[5.4.0]十一碳-7-烯（o.ii社），於室溫下攪拌混合物 30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（〇.2g，47%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.86(3η, t, J=7.2), 〇.94-1.08(6Η, m), 1.09-1.29(5Η, m), 1.33-1.46(2Η, m)] 1.46-1.63(2Η, m), 2.41-2.50(2Η, m), 2.98(2Η, q, 1=7.2)! 3.56-3.74(2Η, m), 3.86(2Η, s), 4.04(2Η, s), 4.92(1Η, s), 7.13-7·29(4Η，m)，7.42-7.58(2H，m)，7.59-7.72(2η，’m)’ 12.38(lH，br) ’ 實施例443 2-乙基 侧曙二咄 I、啊节 _4·基基卜基）笨某Μ·兩其嘧冷 4i3HV 酮
443a) 基-4-丙某丄6^^ °密淀_5_基1曱基丨聯苯甲崎 319720 1063 200829581 將乙酸銅（2.0g)加至4，Γί〇 r ^ ^ 卜 幻主4 _[(2·乙基側氧基_4-丙基-1，6- :…-5-基”基j聯苯_2•甲腈⑽、4·溴細酸 ./)、二乙胺（3.9mL)、％咬（2.3社)及分子篩4A(4g)於 二^郎GmL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應混 5物以乙酸乙_釋，以㈣土濾除不溶物，濾液加以濃 1°殘留物以料f㈣析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（1.6g，56%；)。 IH NMR_廳，⑶叫⑴卿，U,，t， • 2)’ 1.63 1·80(2Η，m)，2.35(2H，q，J=7.2)，2·62-2·72(2Η， π〇,3·96(2Η，s)，7·12(2Η，d，h 4)，7 36_7·5戦蚧 7·57_7·69(3Η，m)，7·74(1Η，d，>8·1)
443b) 4，-< 眉.「4.51癸-8-基）茉某~|-2- Μ二6r側氧基^^^^8^5-基}甲基）聯菜-2-甲 ft. 將參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（014g)加至(各溴 苯基）-2-乙基-6_側氧基-4-丙基4,6_二氳嘧啶_5_基]曱基） 聯苯-2-甲腈（i.6g)、U，_聯萘_2,2，_二基雙（二苯基 膦）（0.29g)、1，4-二_-8-氮雜螺[4·5]癸烷（〇.9g)及第三丁醇 鈉（0.45g)於甲苯（4〇 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍及1〇〇〇c 319720 1064 200829581 其係除碳原子外，另含丨或2種選自氮原子、硫原子及氧 原子所成群組之1至4個雜原子作為環構成原子；或稠1 基，其中，該4_至6-員（較佳為5_或6_員）雜環基係: 苯環縮合）（如噻吩基、異噚唑基、噻唑基、吡唑基、丨，〕4_眄 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啡基、苯并[b]噻吩基、’ 1H1 =唑基、苯并咪峻基、苯并[d]異嗜啥基、苯并噻唑基、亦 苯并三咬基、啥琳基、氧雜環丁院基、四氯咬喃基、嗎琳 基、四氫吼喃基、2,3·二氫苯并吱喃基等），其可視需要經 至3個選自下列各者馳成之料之取代絲代： (如f、a、Br等)；羥基；C1_C6烷基，其可視需要緩、 至3個選自下列各者所組成之組群之取代 辛 經基(如甲基、乙基、第…、三氣甲基、絲甲;及 ^經基^基等）；C6-C14芳基（如苯基等）；C7_C16芳烧基 =基等.）；雜環基(較佳為5_或6_員芳族雜環基，‘除 奴原子外，另含i或2種選自氮原子、硫原子 ’、 '成群組之1至4個雜原子作為環構成原子)(如二Α、： 咬基等）；C1-C6炫氧基，其可視需要 土刀基比 各者所組成之組群之取代基取代：❹及列 乙氧基、三氟甲氧基等）等， 甲乳基、 等； (3) 節滿基’其可視需要經側氧基讀基 (4) C6-C14芳基(如苯基、萘基等）， ， 個選自下列各者軸叙組群之取代絲^要經1至3 ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； 319720 111 200829581 下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以 石夕澡土濾除不溶物。以1 ]y [鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液及 飽和鹽水洗蘇遽液’並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發 /谷劑。殘留物以碎膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（l.lg，60%)。 iH NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·〇〇(3Η，t，>7.2)，1·14(3Η，t， J=7.2)，1·63-1·77(2Η，m)，1·79-1·88(4Η，m)，2·39(2Η，q， J=7.2)，2·61-2·71(2Η，m)，3·34·3·43(4Η，m)，3·96(2Η, s)， 4.〇〇(4H? s)? 6.96-7.10(4H? m)? 7.36-7.51 (6H? m)? 7.56-7.66 (1H，m)，7.73(1H，d，J=7.8)
基-4,5-二亀二1,2,4_曙二唑_3-其、聯苹-4-其1 i基卜6-丙基嘧 於40。(：下攪拌氯化羥銨（2jg)、碳酸氫鈉（3.2g)及二 甲基亞硬（20 mL)的混合物30分鐘，添加4、（{1-[4-(1，4-二噚-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）苯基；1-2-乙基-6-側氧基-4-丙基 _1，6-二氫嘧啶_5_基}甲基）聯苯_2•甲腈（l lg)，並於9〇〇c下 攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反 應混合物’過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙 1065 319720 200829581 酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於四氫π夫α南（2〇 mL)。添加n，N，-幾基二 咪唑（0.46g)，然後添加二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (0.42 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.45g ^ 38%) 〇 }H NMR(300 MHz? CDG13) δ 1.04(3H, t? J-7.2)9 1.13(3H? t? J=7.2)，1·71-1·87(6Η，m)，2·37(2Η，q，>7·2)，2·66-2·75(2Η， m)，3·33_3·43(4Η，m)，3·90(2Η，s)，4·00(4Η，s)5 6.92-7.02 (4H，m)，7·20(2Η，d, J=8.4)，7·31(2Η，d，J=8.4)，7.38-7.49 (2H，m)，7·54-7·62(1Η，m)，7·79(1Η，d，：ί=7·2)
443d) 基-侧氧 曙二吔 _3_暮」 避甲基卜3_「4_(4_側氧·^^啶-l-D笨基1-6-而某嘧 啶-4ΠΗ)-酮 於60°C下擾拌3-[4-(1，4_二噚-8-氮雜螺[4·5]癸-8-基） 苯基]_2·乙基-5-{[2，-(5-側氧基4,5·二氫一二‘噚二唑_3_ 基）聯笨-4-基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮（〇.45g)於四氫呋 319720 1066 200829581 喃（10mL)-l Μ鹽酸（i〇mL)之溶液中2天。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.45g ^ 38%) 〇 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·9〇(3Η，t，J=7.2)，1·05(3Η， t，J=7.2)，1·49]·65(2Η，m)，2·31(2Η，q，J=7.2)，2·42-2·58 ,(6H，m)，3·67(4Η，t5 J=6.0)，3·87(2Η，s)5 7·07_7·31(8Η，m)， 7·47-7·59(2Η，m)，7·62-7·73(2Η，m)，12·38(1Η，br) 實施例444 基基-i，i-二甲基i氧基）芏某1_5_几2，彳5_刷 1_基_4,5-二_|1]」2,4__二唑-3_基上聯袈_4_某1甲甚^6_丙某 嘧啶-4GHV酾
0H
444a) K4-溴茉氳基V3-甲篡丁-lay 於-2〇〇C下將溴化曱基鎂（9.5mL，3 M乙醚溶液）加至 2·(4-溴苯氧基）_2_甲基丙醛（5.3g)於四氫呋喃（1〇〇 mL)之 溶液中，並攪拌混合物1小時。將飽和氯化銨溶液加至反 應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物，以丨M鹽酸、飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸納乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得無色固體之標題化合物（4.Og，70%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·15·1·25(9Η，m)，2·59(1Η，d， 319720 1067 200829581 >3·3)5 3·77-3·90(1Η，m)，6·86(2Η，d，>8·7)，7·79(2Η d J=8.7) ， ，，
444b) 丁基 二甲基-2-「4二 •基）苯氧基1丙氧^一 # 於冰冷卻下將三氟曱烷磺酸第三丁基（二曱基）矽烷酯 (4.2 mL)加至3-(4-溴苯氧基）-3-甲基丁-2-醇（4.〇g)及2,6_ 一曱比0疋（4.6 mL)於一氣曱烧（40 mL)之溶液中，並授拌混 &物1小日T。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於Ν，Ν_二曱基甲醯胺（5〇 mL)， 〜加 4,4,4，4，5,5,5，5’-八甲基-2,2，-雙-1，3,2-二氧雜雜 環戊烷（4.7g)、乙酸鉀（4.5g)及[〗“，_雙（二苯基膦）二茂鐵] 二氯把（0.37g)，並於氬氣雾圍及9〇〇C下攪拌混合物12小 日守。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以石夕藻土濾除不溶物。 以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌濾液， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物 (5.8g，91%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·06(3Η，s)，0·09(3Η，s)， 〇·90(9Η，s)，1·15_1·37(21Η，m)，3.81_3·91(1Η，m)，6·97(2Η， d，J=8.4)，7·71(2Η，d，J=8.4) 1068 319720 200829581
Η、乂T OH
OTBDMS 444c) 二曱基丄石夕烷AlA^bJUi·二甲某 透__氧基）茉某 將第三丁基{1，2-二甲基 _2_[4_(4,4,5,5_tetra 曱基 -1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷基）苯氧基]丙氧基}二甲基矽 烷（5.8g)溶於1 M鹽酸（2〇 mL)_四氫呋喃（2〇 mL)y^2〇 mL)，添加過碘酸鈉（59g)，於室溫下攪拌混合物3小時。 以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取，以丨M鹽酸、飽 和石反酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑而標題化合物為淡黃色固體（l.lg， 23%) 〇 · !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.09(3H? s)9 0.17(3H? s)? • 92(9H, s)’ 1·17·1·31(9Η，m)，3·82-3·97(1Η，m)，7·〇9(2Η， d，>8.4)，8·12(2Η，d，J=8.4)
OTBDMS
444d) 「第三 丁基（二甲基 氧基）笨基1-2•乙基_6-侧氣基-4_丙甚-ij二氫，密 甲基）聯芏甲睛 將乙酸銅（0.56g)加至4’-[(2-乙基-6-侧氧基_4-丙基 “，心二氳嘧啶_5_基）曱基]聯苯-2-甲腈（0.56g)、[4-(2-{[第三 319720 1069 200829581 丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜1,1-二曱基丙氧基）苯基]硼酸 (l.lg)、三乙胺（1.1 mL)、啦啶（0·63 mL)及分子篩 4A(l lg) 於二氯曱烷（10 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.87g，87%)。 屯 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·08(3Η，s), 0.1〇(3H，s)， 〇·91(9Η，s)，1·〇1(3Η，t，>7·2)，L14(3H，t，>72)，， 1·18-1·32(9Η，m)，1·63-1·81(2Η，m)，2·36(2Η，q，J=7.2)， 2·30_2·43(2Η，m)，3·86(1Η，q，J=6.3)，3.97(2Η，s)，7·10(4Η， s)，7·36-7·75(6Η，m)，7·57-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.8)
基-侧二 i. _1·2·4-嘌二唑 _3_某）聯 H 羞J甲基卜6-丙基嘧啶 於40°C下攪拌氯化羥銨（16幻、碳酸氳鈉（2.3幻及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加第 二丁基（二甲基）石夕烷基;|氧基卜丨，^二甲基丙氧基）苯基]_2_ 乙基-6-侧氧基-4-丙基-i，6_二氫嘧啶_5_基}曱基）聯苯-2_曱 賭（〇.87g) ’並於9〇。〇下攪拌混合物24小時。使該混合物 1070 319720 200829581 冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。 將所得固體溶於乙酸乙醋。以飽和鹽水洗務該溶液並以無 水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃 mL)。添加Ν,Ν，-羰基二咪唑（0.33g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5.4.G]十-碳_7_綠3GmL)，室溫下授拌混合物％ 分鐘。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，卩1Μ鹽酸洗蘇，然 後再以飽和鹽水絲’並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下基 發溶劑。將殘留物溶於四氫吱喃(5 mL)，添加氟化：丁基 銨（2.5 mL且1.0 Μ四氫吱喃溶液），並授掉混合物μ: 時。反應混合物以乙酸乙酉旨稀釋，以1Μ鹽酸與飽和鹽水 洗蘇’並以無水硫酸納乾燥。於減屢下蒸發溶劑，殘留 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 (0.54g，68%)。 柳 屯 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 〇 十 τ—， · P11，t，J=7.2)，ΐ·〇5(3Ή，
t，J=7.2)，1·11_1·28(9Η，m)，1.49] 66(2h，叫 2 2 H ^7.2), 2.51-2.59(2H9 m)9 3.62^3.74(1H? m)；3.S7(2H ? st 4.78(1H，d，>5.4)，7·12(2Η，d，>9·0)，7 17_7 33师 7.46-7.59(2H? m)? 7.61-7.74(2H5 m)? 12.38(1H br) ?， 實施例445
319720 1071 200829581
MliLLJ-二甲基-2-复里^ 丙氣某）笼某 Ί_2_Λ|_5_ίΓ2，_ί5_ ΜΑΑ_-4,5_二氫基）聯茉_4_甚〗甲篡卜l兩 基嘧啶-4nHVi同 將1，1，1-麥（乙醯氧基二氫β1，2_苯碘醯_3(1H)_酮 (0.21 g)加至2-乙基-3-[4-(2-羥基-1，1-二曱基丙氧基）苯 基]-5_{[2 -(5-侧氧基-4,5 -二氫-1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯-4_ 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)_(〇.2g)於二氯甲烷（6 mL)之 洛液中’並擾拌混合物2小時。將乙酸乙|旨、水及硫代硫 酸鈉加至反應混合物中，攪拌混合物30分鐘並以乙酸乙酯 萃取。以飽和鹽水洗條有機層，並以無水硫酸納乾燥。蒸 發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（0.18g，89%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3H? t? J=7.2)9 1.05(3H5 t，J=7.2)，1·48(6Η，s)，1·51-1·65(2Η，m)，2·21·2·32(5Ή，m)， 2·51-2·58(2Η，m)，3·86(2Η，s)，6·89(2Η，d，J=9.0)， i 7·16-7·31(6Η，m)，7·46-7·59(2Η，m)，7·61-7·72(2Η, m)， 12·38(1Η，br) 實施例446 2-(氟曱基)_3-{4-「(4-經_基環己基）氣某彳5-伽 氳基-4,5_二氫-1，2,4-P琴二唾_3_基）聯|_4_基1甲某}_6-而其 嘧啶-4(3H)-酮 319720 1072 200829581
OTBS 446a) 第三丁幕.仁甲基）矽烷某i孽其请己 基丄ft基1笔蓋}-2-(氟甲皋）-6•姐^基_4_丙某二，哺呻 將溴（0.31 mL)加至 4’_[(1_{4-[(4-{[第三丁基（二苯基） 矽烷基]氧基}環己基）氧基]苯基卜甲基側氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶·5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（2 33g)、乙酸鈉（〇.5g) 及乙酸（20 mL)的混合物中，並於室溫下攪拌混合物3小 柃。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以乙酸乙酯稀釋 殘留物。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌稀釋 溶液，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（20 mL)，添加氟化四丁基銨（1〇 M，6 mL)， 亚於80。(：下攪拌混合物小時。於減壓下蒸發反應混合 物中之溶劑。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將殘留物溶於二氯曱烧（1 〇 mL)，添加三氟曱烧石黃酸第 二丁基（一甲基）石夕烧酯（〇·43 mL)及2,6_二曱。比唆（0.32 mL)，混合物於〇。〇下攪拌1小時並於室溫下再攪拌12小 牯。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以乙酸乙酯稀釋 殘留物。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌所稀 釋之溶液，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。殘 1073 319720 200829581 留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之 標題化合物（〇.18g，9%彡。 lH NMR(3〇° MHZ^ CDCJ3) δ ppm 0.00(3, 6 H)? 〇 84(s> 9 H) 〇.95(t, J=7.2 3 H), 1.42-1.75(m, 8 H), 1.87-1.98(m, 2 H), 2.57-2.71(m, 2 H), 3.68-3.82(m, 1 H), 3.93(s, 2 H), 4.19-4.31(m, 1 H), 4.75-5.00(m, 2 H), 6.89-6.98(m, 2 R), 7.〇5-7.12(m, 2 H), 7.3〇-7.43(m? 6 H), 7.51-7.58^ 1 R)[ 7.63-7.7〇(m? 1 H)
446b) ^_氟甲基羥基璟py其）氳篡]y 基}-5-{「2 -(5-侧乳基-4,5-二氳 _1.2,4-_二嗤-3 -其、聯装 基1曱基卜6-丙基嘧啶同 於40°C下攪拌氯化羥銨（016g)、碳酸氫鈉（〇23g)及 一甲基亞石風（3 mL)的混合物30分鐘，添加 4’-{[1-{4·[(4-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基丨環己基）氧 基]苯基}-2-(氟曱基）-6-側氧基_4-丙基-1,6-二氫嘧咬_5-基] 曱基}聯苯-2-曱腈（〇.18g)，並於90°C下攪拌混合物12小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（2 mL)。添加n，N，-羰基二味唑 319720 1074 200829581 (ii) 羥基； (iii) Cl-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：鹵素及經基（如曱基、乙基、異 丙基、異丁基、第三-丁基、三氟曱基、羥基甲基、^羥基 乙基等）； (iv) C2-C6稀基（如乙烯基等），其可視需要經1至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素及經基； (v) C3-C6環烧基（如環丙基等）； 1 (vi) C1-C6烷氧基（如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第三·丁氧基、新戊氧基等），其可視需要經1 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： 烷氧基、卣素、羥基、C3-C6環烷基及C1_C6烷氧基_羰基； (vii) C3-C6環烧氧基（如環丙氧基、環丁氧基等）； (viii) C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）-; (ix) C1-C6烧基-幾基胺基（如乙酿基胺基等）； 〇〇Cl_C6烷硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； (xi) CKC6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基等）； (xii) C1-C6烷基-裁基（如乙醯基等）； (X111) C1-C6烷基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等）； (χ1ν)二（C1-C6)烷基-胺基甲醯基（如二甲基胺基甲醯基 荨；或 、 =)雜環基（較佳為5_或6-員雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之}至 们嘁原子作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上述 319720 112 200829581 (0.07g)，然後添力口 1,8_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_婦㈣6 於至/皿下擾掉混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 -曰稀釋以餘和&酸氫鉀水溶液洗務，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶於四氫呋喃（1 mL)，添加氟化四丁基銨四氫呋喃溶液 (1 mol/L ’ 0.1 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。於減壓 下裔發反應混合物中之溶劑。以乙酸乙酯稀釋殘留物，以 洗滌水，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.0 lg，6%)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ ppm 1.06(t? J=7.3? 3 H)? 1·33-1·65(πι，5 H)，1·72·2·06(ηι，6 H), 2.61-2.83(m，2 H)， 3.49_3.73(m，1 H)，3.80_3.97(m，3 H)，4.25-4.37(m，1 H)， 4.83(s，1 H)，4.99(s，1 H)，6.85-6.98(m，2 H)，6.99_7.13(m， 2 H)，7.16-7.30(m，4 H)，7.40-7.50(m，2 H)，7.55-7.64(m，1 H)，7·71-7·80(ιη，1 H)，8.04(s，1 H) 實施例447 基_3-「4-(2-羥基-1丄基丙氧D笨某 Μ-氧基-4,5-二氫-1，2·4-曙二咬二3·基）聯芏-4-基1曱某卜
319720 1075 200829581 447a) 乙基-l-「4-(2-經—基_1，1,2-三曱基丙氣某、苹 基·1_6_侧氧丙基_16_二氪嘴哈_5_基}甲基）聯装_2_甲 於100。(：下攪拌4，_{[2-乙基-丨_(肛羥基苯基）_6_側氧基 -4-丙基-1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2_甲腈（lg)、2n 甲基丙酸乙酯（〇.66g)、碳酸鉋（l.〇9g)及二甲基甲醯胺（15 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氳呋喃（1〇111]^，添加溴化 甲基鎂（3·0 Μ，〇·6 mL)，混合物於-78。(：下攪拌2小時再於 室溫下攪拌12小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑。 以乙酸乙酯稀釋殘留物，以洗滌水，然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，所得之殘 -留物以矽膠管柱層析法進行純化/而獲得無色非晶形固體之 標題化合物（〇.36g，30%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ ppm 1.01(t, J=7.4? 3 H), 1.15(t，J=7.5, 3 H)，1.31(s，6 H)，1.34(s，6 H)，1·64-1·80(π1， 2 H)，2.37(q，J=7.5, 2 H)，2.64-2.71(m，3 H)，3.98(s，2 h)， 7.09-7.19(m? 4 H)? 7.35-7.50(m? 6 H)? 7.57-7.64(m? l H)? 7.73(dd，J=7.7, 0.9, 1 H) 319720 1076 200829581
447b) k乙基-3_ί~4_(2_羥基_1丄2_三甲基丙氣某）茉 基侧氧基-4,5_二藍,-1上4__二唑-3-基）聯笼-4-基1甲基丨-6-丙基嘧啶-4(3HV酮 於40QC下攪拌氯化羥銨（〇.38g)、碳酸氫鈉（〇e55g)及 二曱基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-乙基 -l-[4-(2-經基-1，1，2-三甲基丙氧基）苯基]-6_側氧基-4-丙基 "1，6-二氫鳴咬-5-基}甲基）聯苯-2-曱腈（0.368)，並於90。〇 下攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加 N，N’_戴基二咪唑（〇.i6g)，然後添加；[，8_二氮雜雙環[5.4〇] 十一碳-7-烯（〇·15 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應 此合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫卸水溶液洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 鲞溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色非 晶形固體之標題化合物（〇.14g，35%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90(t, J=7.4, 3 H) l.〇l-l.〇8(m，4 H)，1.26(d，J=1.3, 20 H)，l.5H.66(m，2 H)’ 2.28(q, J=7.5, 2 H), 3.53-3.67(m, 1 H), 3.87(s, 2 H), 4.45^5 319720 1077 200829581 1 H)? 7.09-7.15(m? 2 H)? 7.19-7.31(m, 6 H)5 7.47-7.58(m? 2 H)，7.63_7.72(m，2 H) 實施例448
(2,2· 鉀鹽 二 1-1-茉# 呋喃-5-基）-6•曱基 U』2_’-(5·侧氢羞上4-_二唑-3-基）聯茉_4_基1 一基卜2-丙基嘴羞卸鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇〇22 mL)加至5-(2,2-二曱基 -2,3-二氫-1-苯并呋喃-5_基）_6-曱基-3_([2、(5_側氧基_4,5_ 二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基卜2-丙基资.啶 -4_-嗣（0.10g)於乙醇（2mL)之溶液中，並於減壓下菜發 溶劑。殘留物以二異丙基㈣碎而獲得無色固體，題: 合物（0.09g，84%)。 ^ ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0 Q〇r^ ^ H9 t? J=7.5)9 1.42(6H s)，1·58-1·72(2Η，m)5 2·11(3Η，s) 2 加 ’ ’，2·67(2Η，t，j=7 5) 3·01(2Η，s)，5·28(2Η，s)，6·69(1Η d T…、 ，α，J-8.1)，6·97(1Η d J=8.1)，7·06-7·13(3Η，m)，7·23-7·30Π]：ί 、， ，’ v H5 m)5 7.31-7.44Γ2Η m)，7·46-7·50(1Η，m) ’ 實施例449 319720 1078 200829581
聯笨-4_基1甲基μ2_而某嘧嘧_4ΠΗν酾 鉀鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·023 mL)加至5-(4-異丙氧基苯 基）-6-甲基-3-{[2’-(5_側氧基-4,5-二氫 _1，2,4-噚二唑 _3_基） 聯苯-4_基]甲基}-2_丙基嘧啶-4(3h)_酮（0·10§)於乙醇（2 mL) 之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙基醚碾 碎而獲得無色固體之標題化合物（〇.〇5g，46%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.91(3H, t? J=7.5)5 1.29(6H? d，J=6.0)，1·57-1·73(2Η，m)，2.12(3H，s)，2·68(2Η，t，J=7.5)， 4·56-4·70(1Η，m)，5·30(2Η，s)，6·93(2Η，d5 J=8.7)，7·12(2Η， d，J=8.1)，7·21(2Η，d，：Γ=8·7)，7·25-7·46(5Η，m)，7·50(1Η，d， J=7.5) 實施例450 氟-2，-(5•他L 氣1_4,5-二 |[.-1·2,4_ 瞟二唑-3-基J聯苯-4- 基—1曱基異丙氧某苯基V6-甲基-；2 -丙基口密哈 酮 1079 319720 200829581
450a) L 氟-4’-「(4二^基^咬某” 基1聯茉-2-甲腈
之溶液中，並於50。(：下攪拌混合物12小時。濾除不溶物， 浪細濾液’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色 黏性物質之標題化合物（1.4g，29%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.00(3H? t? J=7.5)? 1.68-1 83 (2H，m)，2·29(3Η，s)，2·66(2Η，t，J=7.5)，5·39(2Η s) 6·29(1Η，s)，7·08-7·17(1Η, m)，7·24-7·36(2Η，m)，7.43-7.52 (2H，m)，7·61-7·70(1Η，m)，7·77(1Η，d，J=7.8)
450b) 二漠，4_甲基_6-侧氣基_2-丙某嘧啶_ U6H)_某）甲 基1-3’ -氣聯苯-2 -曱腈 將溴（0·2 mL)加至3，-氟-4，-[(4-甲基-6-側氧基-2-丙基 ’啶-1(6H)_基）甲基]聯苯_2_曱腈（1.4g)及乙酸鈉（〇.32g)於 乙酸（20 mL)之溶液中，並於70oC下攪拌混合物2小時。 1080 319720 200829581 以甲苯稀釋反應混合物並於減壓下濃縮。將殘留物溶於乙 酸乙酯、1Μ硫代硫酸鈉水溶液，並以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水洗滌’以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（0.65g，38%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.91(3H? t? J=7.2) 1·60-1·74(2Η，m)，2·42(3Η，s)，2·72(2Η，t，J=7.2)，5·39(2Η， s)，7·12(1Η，t，J=8.1)，7·38(1Η，d，J=7.8)，7·50-7·61(3Η，m), 7.75-7·85(1Η，m)，7·97(1Η，d，J=7.8)
450c) 1^直-4’-{「5-(4_異丙氣某笼某甲篡-心捕氡某_2_ ^基°密咬-U6H)·基1甲某}聯苯甲睛 將2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL)及[1,1、雙（二苯基膦）二茂 鐵]二氯鈀（0.06g)加至4，-[(5-溴-4·甲基-6-側氧基：丙基嘧 啶-1(6H)-基）甲基]-3’-氟聯苯甲腈（〇.65g)及4·異丙氧基 苯基硼酸（0.40g)於1,4-二噚烷（16 mL)之溶液中，並於氬氣 雾圍及90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應 混合物’並以矽藻土濾除不溶物。以1 Μ鹽酸、飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸鈉乾 餘。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而狻得無色非晶形固體之標題化合物（〇.49g，67%)。 1081 319720 200829581 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·04(3Η，t5 J=7.2)，1·35(6Η，d5 J=6.0)，1·72_1·87(2Η，m)，2·25(3Η，s)5 2·71(2Η，t，J=7.2)， 4.50-4.64(lH，m)，5.41(2H，s)，6.93(2H，d，J=8.7)，7.21-7·34(5Η，m)，7·43_7·52(2Η，m)，7·61-7·70(1Η，m)，7·77(1Η, d, J=6.9)
450句 氟基-4·5-二氣曙二唑-3-某、 3L苯-4-基1甲基卜52£jL：:J^丙氧某茉基V6-甲篡-2-丙基嘧嗦 -4(3HVS 同 -於40°C下攪拌氯化羥銨（ug)、碳酸氳鈉（丨·％)及二 曱基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加3，_氟_4、{[5_(4_ 異丙氧基苯基）-4-曱基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-l(6H)-基]甲 基}聯苯-2-曱腈（0.49g)，並於90°C下攪拌混合物24小時。 使该混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四虱吱°南（10 mL)。添加N，N’_幾基二π米哇（〇 24g)，然後添 加二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·22 mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M 鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。 319720 1082 200829581 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.39g，72%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3H, t, J=7.2), 1.28(6H d, J=6.0), 1.58-1.74(2H, m), 2.14(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.2) 4.57-4.69(1H, m), 5.34(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.4), 7.〇〇. 7.14(2H, m), 7.16-7.29(3H, m), 7.50-7.64(2H, m) 7 6, 7.75(2H,m),12.48(lH, s) 實施例451
基1甲基)_6_甲某_2_丙基嘧啶_4n 酮舒鹽 將8 M氫氧化鉀溶液（〇 〇δ1 mL)加至3-{[3_氟_2，_(5_ 側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}-5-(4-兴丙氧基苯基）-6-甲基_2_丙基嘧啶，3Η)-酮（〇 36g)於乙醇 (10 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙 基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（〇.33g，87。/〇)。 H NMR(3QQ MHz, DMSO_d6) δ 0·93(3Η，t，J:7.2)，1·28(6Η， d，J-6·0)，1·60-1·78(2Η，m)5 2·13(3Η，s)，2·70(2Η，t5 >7.2)， 1083 319720 200829581 4·57-4·69(1Η，m)，5·31(2Η，s)，6·88-6·95(3Η，m)，7·07·7·23 (4Η，m)，7·30-7·47(3Η，m)，7·50-7·56(1Η，m) 實施例452 2.-丁^-「羥基(苯基）甲基1-6_甲基-3_(「2，-(5_侧氳某-4.5-一.氫二L2.，4-D琴二唑-3-基）聯笨-4-某1甲篡}口密tr定-4HHV西同
452a) --_「(2_丁基 甲基_6_#1 氧基·5·乙嫌某痛咬 基）曱基1聯苯-2-ψ腈 將^一氯雙（二本鱗）纪（0.15g)加至4’-[(5_溴_2_ 丁基-4_ 甲基-6-側氧基嘧啶_ι(6Η)_基）曱基]聯苯_2_甲腈（1.9幻，三 丁基（乙細基）錫（2.1 g)及氯化鐘（〇·55 g)於n，N_二甲基曱酿 胺（30 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍及9〇〇c下攪拌混合物 、12】日守以乙®文乙®曰稀釋反應混合物，添加15 %氟化卸水 /谷液，並攪拌混合物2小時。以矽藻土濾除不溶物，分離 濾液的有機層，以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（l.lg，63%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 0.91(3H? t? J=7.2)? 1.31-1.46 (2H? m)? 1.61-1.75(2Η9 m)5 2.43(3H5 s)? 2.64(2H? t? J-7.2)? 5·38(2Η，s)，5·53(1Η，dd5 >2·4, 12·0)，6·29(1Η，dd，J二2.4, 319720 1084 200829581 5其或6-Λ雜環基係與苯環縮合）(如咬喃基、嗟吩基、㈣ f”:、虱…喃基、苯并吼喃基、2,3·二氫苯并吱絲、 ，-本开—聽環戊烯基等），其可視需要經1至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； ⑴）側氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) Cl_C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代··鹵素及羥基（如甲基、乙基、第三 -丁基、二氟甲基、羥基甲基、羥基乙基等），· (vi) C1-C6烷氧基，其可視需要經i至3個選自下列各者 所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基（如甲氧基、乙氧 基、三氨甲氧基等）； ^ (VII) C1-C6烷基·幾基胺基（如乙醯基胺基等）； (yin) C1_C6烷氧基·羰基（如甲氧基羰基等） 等， R13為氫或鹵素，且 Z為Ο或s。 [化合物B] 下式所示之化合物或其鹽： 319720 113 200829581 17.4)，6·68(1Η，dd，J=i2.〇 7·56(4Η，m)，7.60-7.
，17.4)，7.26-7.31(2H，m)，7.40-m)，7·76(1Η，d，>8·4) 452b) 基）甲基1聯苯甲@
侧氧基嘧啶-1(6HV
將四氧化鐵（〇.9g，έ士人gn/ , A g 、、、Ό曰7%聚合物之催化劑）加至 ^ 丁土 4甲基側氧基-5-乙烯基嘧啶基）甲基] 聯本-2-f腈（〇.91g)及過破酸鋼（2 56g)於丙綱（ι〇叫乙腈 (10 mL)-水（1〇 mL)之溶液中，並攪拌混合物4小時。以矽 澡土濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以丨M鹽酸、飽 和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（0.66g，71%)。 !Η NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.2)，1·29-1·46 (2H，m)，1·58-1·79(2Η，m), 2·67(3Η，s)，2·75(2Η，t5 >7·2)， 5·39(2Η，s)，7·29-7·36(2Η，m)，7·42-7·52(2Η，m)5 7·56(2Η， d，J=8.4)，7·61-7·69(1Η，m), 7·77(1Η，d，J=7.8)，1〇·5〇(ιη s) 319720 1085 200829581
452c) (笨基）甲基1-4-曱某 皇-1(6H)-基1甲基}聯笨_2_甲續· 於-78°C下將苯基鎂溴化物（1〇 mL，1 μ四氫吱喃溶 液）加至4 -[(2· 丁基-5-曱醯基-4-甲基-6-側氧基嘧咬 ·1(6Η)-基）甲基]聯苯_2_曱腈（〇.66g)於四氫呋喃（1〇 mL)之 溶液中，使混合物經3小時回溫至〇°C。將飽和氯化銨水 溶液加至反應混合物，以乙酸乙酯稀釋混合物，以1 M鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（0.36g，46%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.90(3H? t? J=7.2), 1.30-1.46 (2H，m)，1·62-1·77(2Η，m)，2·42(3Η，s)，2·68(2Η，t，>7·2)， 5·20-5·45(2Η，m)，5·09(1Η，d，J=10.8)，5·82(1Η，d，>10·8)， 7·18-7·29(3Η，m)，7·30-7·39(2Η，m)，7·40-7·55(6Η，m), 7·60·7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.2)
1086 319720 200829581 452d) 基）甲基 1-6-甲基側氳某 :^_5-二氣唑_3_某）聯芏-4-基1甲某丨嘧晗_4Am-酮 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（〇.92g)、碳酸氳鈉（1.3g)及二 甲基亞石風（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，- {[2-丁基-5·[經 基（苯基）甲基]-4-甲基_6_側氧基嘧啶-1(6H>基]甲基}聯苯 -2-甲腈（〇.36g)，並於90。〇下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之 固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液 並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋 喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（(U3g)，然後添加n 一氣雜雙環[5·4·0]十一破-7-烯（0·12 mL)，於室溫下授掉混 合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納—乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色固體之標題化合物（0.19g，46%)。 'H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0·80(3Η，t，j^7 2) 1·18_1·33(2Η，m)，1·46-1·60(2Η，m)，2·13(3Η，s)5 2·59_2 (2Η，m)，5·26-5·50(2Η，m)，5·82(1Η，d，J=5.1)，6·23(1Η d J二5.1)，7·15-7·40(9Η，m)，7·48-7·61(2Η，m)5 7·63-7·74(2Η m) 實施例453 319720 1087 200829581
笨甲醯某-2- ^侧氣某：1^：1
A
將l，l，l-參（乙酿氧基）_u•二氯_152_苯破酿部H)_酉同 (0^2g)加至2-丁基-5侦基（苯基）曱基]_6_甲基_3_{[2，#_ 侧氧基-4H-i,2,4_rd3jM^_4^^}M -4(3H)-鲷（O.lg)於二氯甲院(4 mL)之溶液中，並擾拌混合物 2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉加至反應混合物， 攪拌混合物30分鐘並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌有 機層，並·以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，..殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 〇7g， 70%) 〇 \ !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·84(3Η，t，J=7.2)， 1·25·1·39(2Η，m)，1·54_1·69(2Η，m)5 2·11(3Η, s)，2·75(2Η，t， J=7.2)，5·34(2Η，s)5 7·25(2Η，d，J=8.1)，7·33(2Η，d，j=81)， 7·48-7·61(4Η，m)，7·64-7·74(3Η，m)，7·85(2Η，d，J=7 2) 實施例454 319720 1088 200829581
i氫-l，2,4-lg_^嗤-3-D聯ι_4_某1甲某}嘧啶_4(3扣_酮 钾鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇 〇24 mL)加至2_丁基彳·[羥基 (苯基）曱基>6-甲基-3-{[2，-(5-側氧基_4,5-二氫-1，2,4_噚二 唾_3_基）聯苯_4_基]曱基}嘧啶-4(3H)_酮（〇.lg)於乙醇（2 mL) 之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙基驗礙 碎而獲得無色固體之標題化合物（〇.〇46g，43%)。 ]H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·81(3Η，t，J=7.2)? 1·2Η·35(2Η，m)，1·47-1·63(2Η，m)，2·12(3Η，s)，2·59-2·74 (2H，m)，5·23(1Η，d，：ί=15·9)，5·42(1Η，d，J=15.9)，5·84(1Η， s)，6·24(1Η，s)，7·10(2Η，d，J=7.8)，7·16-7·23(1Η，m)， 7·26·7·46(9Η, m)，7·50(1Η，d，J=7.5) 實施例455 6-乙基-5彳嗎啉-4-某曱基侧氳基-4,5-二| -l，2,4-_二唑-3-基）聯茉-4-基1甲基丙基嘧啶_4(3^0-西1 1089 319720 200829581
基_)曱基1聯茉-2-甲睛 將二氯雙（三苯膦）鈀（〇.8〇g)加至4，-[(5_溴_4_乙基_6_ 側氧基_2_丙基嘧啶_i(6H)_基）曱基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、三 丁基（乙烯基）錫（l〇g)及氯化鋰（2 9§)於N，N_二曱基曱醯胺 (200 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍及9〇〇c下攪拌混合物 12小日可。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加丨5%氟化鉀水 溶液，並授拌混合物2小時。以石夕藻土滤除不溶物，將濾 液的有機層加以分離，卩i M鹽酸、飽和礙酸氫納水溶液 -及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下墓發溶 劑。殘留物以轉管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（5.9g，68%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(3Η, t, J=7.2), 1.18(3Η t, J=7.5), 1.60-1.74(2H, m)> 2.65.2.74(4H, m), 5.38(2H, s)/ 5.43(1H, dd, J=3.8, 12.6), 6.32(1H> dd, J=3.〇, 17.4) 6.69(1H, dd, J=12.6, 17.4), 7.3〇(2H, d, J=8.4), y.53-7.65 (4H，m)，7·75·7·83(1Η, m)，7·94(1Η，d，J=8.1) 319720 1090 200829581
基）甲基1聯茉-2-甲腈 將四氧化锇（5g，7%聚合物結合之催化劑）加至4，_[(4_ 乙基-6-側氧基-2-丙基-5-乙稀基嘧咬_1(6H)_基）甲基]聯苯 _2_甲腈（5.9g)及過碘酸鈉（16g)於丙酮（100 mL)_乙腈（1〇〇 mL)Kl〇〇 mL)之溶液中，並攪拌混合物4小時。以石夕藻 土濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以1 M鹽酸、飽和 碳酸氳納水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物(3.8g，64%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.00(3H? t? J-7.2)5 i 25(3H t (>7.5)，1·71-1·90(2Η，m)，2·74(2Η，t，>7·2)，3 〇5(2H γ >7.5)，5·38(2Η，s)，7,30·7·37(2Η，m)5 7·42-7·52(2Η，m)’ 7·53_7·60(2Η，m)，7·61‘7·70(1Η, m)，7·77(1Η，d，J=7.2)’ 1〇.49(1Π? s) ，
319720 1091 200829581 啶-U6HV某1甲某）聯苯-2-甲腈 將三乙酿氧基棚氫化納（0.41 g)加至4’-[(4-乙基-5-甲 醯基-6 -側氧基-2-丙基ϋ密唆_1 (6H) -基）甲基]聯苯_2-曱睛 (0.5g)及嗎啉（0.17 mL)於乙酸（10 mL)之溶液中，授拌混合 物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫納 水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃 色油狀物之標題化合物（0.21g，35%)。 ιΐ{ NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.88-1.07(3H? m)? 1.16-1.38 (3H，m)，1·70-1·87(2Η，m)，2·44-2·60(4Η，m)，2·60-2·81(4Η， m)，3·50(2Η，s)5 3·58-3·81(4Η，m)，5·35(2Η，s)，7.22-7.36 (2H，m)，7·37-7·59(4Η，m)，7·59-7·71(1Η，m)，7·71-7·82(1Η， m)
455d) 6-乙基 _5-(嗎琳-4_基曱基侧氣基-4,5_二 風—1，2,4-卩"?，.二-某）聯苯-4-基1甲基丙基口密咬 於4〇C>C下攪拌氯化羥銨（〇.54g)、碳酸氫鈉（〇.77g)及 二曱基亞礙（5 mL)的混合物30分鐘，添加4,_{[4_乙基 -5-(嗎啉-4-基曱基）_6_側氧基_2-丙基嘧啶-1(6H>基]甲基} 1092 319720 200829581 聯苯-2_甲腈（0.21g)，並於9〇DC下攪拌混合物24小時。使 反應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氫呋喃（5 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（0.llg)，然後添加 一氮_雙j衣[5·4·0] 碳-7-稀（〇· 1 〇 mL)，於室溫下授 拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 ，酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.14g，61%)。 NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 0·86(3Η，t，>7·2)，1·19(3Η， t，J=7.2)，1·54]·70(2Η，m)，2·38(4Η，br)，2·56-2·68(4Η，m)’’ 3·41(2Η，s)，3·53(4Η，br)，5·31(2Η，s)，7·17(2Η，d，J=8.4)， 7·29(2Η, d5 J=8.4)，7·47-7·60(2Η，m)，7·61·7·73(2Η m) 實施例456 ’ 二4,5-二 j % 甲氧基笨基5-二翁 二曙二嗤_3-基）聯苯_4_基1甲基
a) 乂_:_ 基_5_(^^ 苯組 _U6H)-基1甲基丨聯茉-2-甲_ 山
319720 1093 200829581 鐵]二氯免（〇.〇5g)加至4，-[(5-溴一4-乙基+侧氧基_2_丙基, 啶-1(6H>基）甲基]聯苯-2_甲腈（0.5g)及4_甲氧基苯基硼酸 (0.26g)於ι，4-二曙烧（15 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍及 90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物， 並以石夕澡土濾除不溶物。以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色固體之標題化合物（〇.48g，91 %)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·02(3Η，t，J=7.5)，1·18(3Η, t， J=7.2)，1·74-1·89(2Η，m)，2·48(2Η，q，J=7.2)，2·73(2Η，t， J=7.5)，3·83(3Η，s)，5·37(2Η，s)，6·98(2Η，d5 J=9.0)，7·22_ 7.28(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.40_7.56(4H，m)，7.60- 7·68(1Η，m)，7·76(1Η, d，J=7.5)
456b) 基_5_(4_ 甲氧基羞基氧 二急— 琴二嗤_3-棊）聯苯]甲基}_2_丙某嘧咜 於40°C下攪拌氯化羥銨（12§)、碳酸氫鈉（1.7g)及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[4-乙基-5_(4_ 甲氧基苯基）-6-側氧基-2-丙基嘧啶-i(6H)-基]曱基}聯笨 -2-曱腈（0.48g)，並於90QC下攪拌混合物24小時。使反應 319720 1094 200829581 R4b
R3、R4及R5所定義 式中，R3b、R4b及R5b係分別如 且其他符號係如上述定義。 [化合物B-I] 化合物B，其中，R3b為 (1) C1-C6烷基’其可視需要經 成之組群之取代絲代：C1 / 3 —自下财者所組 ⑽環烧基； ·°6燒氧基、齒素、經基及 (2) C3-C6環烷基； ⑶C1-C6烷氧基；或 ⑷C1-C6烧硫基， R4b為 ⑴氫； (2) C1_C6烷基，其可視需要細 成之組群之取代基取代：3個選自下列各者所》 狀烴基(較佳為C3_C6環垸基或:經基、齒素1 佳為5-或6_員芳族或非芳族-方基)及雜環基(#: 含1或2種選自氮原子、硫二、係除碳原子外，^ 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎所成群組之1至 319720 114 200829581 扣口物~郃至至溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱 之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶 液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫 呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然後添加n 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.23 mL)，於室溫下攪拌混 合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而庐得 ,:、 無色固體之標題化合物（〇.44g，81%)。 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(3H5 t5 J-7.2), 1.10(3H? t，J=7.2)，1·57-1·73(2Η，m)，2·36(2Η，q5 2·68(2Η，t， J=7.2)，3·79(3Η，s), 5·34(2Η，s)，6·97(2Η，d，J=9.〇)， 7·16·7·35(6Η，m)，7·48-7·61(2Η，m)，7.63-7.74(2H，m)， 12·40(1Η, br) 實施例457 、g 基側氣基-4·5_ 二氫-1么4-瞟 鮮苹 基1曱基}-2-丙基-5-「4-(三氟甲氧基）苯某1 口蜜唆明
457a) 4’-{「4_ 乙基-6-側氳某·2-丙基三 基1嘧啶·1(6Η)_基1甲基}聯茉-2-曱疲 將2 Μ碳酸铯水溶液（3 mL)及[1，1、雙（二苯基膦）二茂 319720 1095 200829581 鐵]二氯纪（0.05g)加至4、[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧 啶-1(6H)-基）曱基]聯苯甲腈（〇 5g)及4_三氟甲氧基苯基 石朋酸（〇.35g)於1，4-二π萼烧（15 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍 及90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合 物，並以矽藻土濾除不溶物。以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.56g，95%)。 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1·03(3Η，t，J=7.5)，1·19(3Η，t， J-7.5)，1·74-1·92(2Η，m)，2·46(2Η，q，J=7.5)，2·75(2Η，t， J=7.5)，5.37(2H5S)，7.22-7.30(2H，m)，7.36(4H，m)，7.42-7·58(4Η，m)，7·59-7·69(1Η，m)，7.76(1H，d，J=7.8)
於40。(：下攪拌氯化羥銨（L3g)、碳酸氫鈉（1.8幻及二 甲基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加乙基-6_ 側氧基-2-丙基-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]嘧啶_1(6Η)_基]甲 基}聯苯-2-甲腈（0.56g)，並於90。(：下攪拌混合物24小時。 319720 1096 200829581 使反應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收 集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗 1^谷液並以無水硫酸納乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶 於四氫呋喃（10 mL)。添加n，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然後 添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯（〇·23 mL)，於室溫 下攪拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.39g，62〇/〇)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3H? J=7.2)? 1.11(3H? t，J=7.2)，1·58-1·74(2Η，m)，2·35(2Η，q，卜7.5)，2·70(2Η，t， J=7.2)，5·35(2Η，s)，7·23-7·35(4Η，m)，7·36-7·47(4Η，m)， 7·47-7·61(2Η，m)，7·63-7·73(2Η，m)，12·41(1Η，br) 實施例458 . k乙基_5-(g·-氟-4-異^^基笨基侧氣盖_4 1.:12,4-½二唾-3-棊」苯_4_基i甲基丙某嘧 酮
458a)座二^4-乙基_5二iiil二4-異丙氧基茉基）-6_你丨華其二^ .丙_盖^密啶-1(611)-基1更^ }聯茉-2-甲暗 將2 Μ碳酸鉋水溶液（3 mL)&[u，·雙（二苯基膦）二茂 319720 1097 200829581 鐵]二氟把（0.05g)加至4’_[(5_溴-4-乙基-6·侧氧基_2_丙基_ 啶](6H)-基）甲基]聯苯-2_曱腈（0.5g)及2_氟+異丙氧基苯 基蝴酸（0.34g)於ι，4-二噚烷（15 mL)之溶液中，並於氬氣零 圍及90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物’並以矽藻土濾除不溶物。以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氯 納水溶液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸納乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0 35g，59%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·02(3Η，t，卜7·2)，1·17(3Η， t，J二7·2)，1·35(6Η，d，J=6.3)，1·73-1·59(2Η，m)，2·36-2·51 (2Η，m)，2·73(2Η，t，J=7.2)，4·47-4·60(1Η，m)，5·38(2Η，s)， 6·62-6·76(2Η，m)5 7.12·7·26(1Η，m)，7·31·7·39(2Η，m)， 7.40-7·57(4Η，m)，7·60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d5 J=7.8)
458b) 丙氣基茉某 V3-{「2’_(5-側氫篡 ϋ—一 基）聯茉-4-篡〗甲基}-2-丙基嘧咭 酉同 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（0.80g)、碳酸氳鈉（l.lg)及二 曱基亞砜（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加‘乙基_5_(2_ 氟-4-兴丙氧基苯基）-6_側氧基_2_丙基嘧基]甲基} 1098 319720 200829581 聯苯-2-甲腈（(K35g)，並於9〇cC下攪拌混合物24小時。使 反應此合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氫呋喃（10mL)。添加Ν,Ν、羰基二咪唑（0.17g)，然後添 加1,8_—氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·ΐ5 mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M 鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.25g，66%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3H，t，J=7.2)，1·09(3Η， t，J-7·2)，1·29(6Η，d，J=6.0)，1.56-1·74(2Η，m)，2·31(2Η，q， J=7.2)，2·64·2·76(2Η，m)，4·59·4·74(1Η，m)，5·24-5·43(2Η， m)，6·77-6·90(2Η，m)，7·15-7·36(5Η，m)，7·47-7·61(2Η，m)， 7·63-7·74(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例459 L·乙基·3-{·1~2’-(5-側氧H5-二氫_l2-4_膣二唑_3_某）琊苹 基1.甲基」_5_(4_丙氧基笨基）-2-丙某嘧啶嗣
459a) iMLt厶基後氣基_5彳4_丙氳某苯基V2_丙某确1 •U6HV基1曱基U葬茉 1099 319720 200829581 將2 Μ碳酸鉋水溶液（3 mL)及[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂 鐵]二氯鈀（0.05g)加至4，-[(5·漠-4-乙基-6-侧氧基I丙基嘴 唆-1(6H)-基）曱基]聯苯-2-曱腈（0.5g)及4-丙氧基笨基硼酸 (0.31g)於1，4-二卩萼烧（15 mL)之溶液中，並於氬氣雾圍及 90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物， 並以矽藻土濾除不溶物。以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水依序洗；;條濾液，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇.52g，93%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·96-1·08(6Η，m)，1·18(3Η，t J一7.2)，1·72画 1·90(4Η，m)，2·48(2Η，q，J=7.2)，2·73(2Η，t J=7.2)，3·95(2Η，t，J=6.6)，5·37(2Η，s)，6·95(2Η，d，J=8.7)， 7·23(2Η，d，J=8.7)，7·32-7·40(2Η，m)，7·40-7·57(4Η，m)， 7·60_7·68(1Η，m)，7·76(1Η5 d，J=6.9)
459b) 基-4,5-二氫-1,2.4-,二 墨！-4_基1甲基丙氣基茉某）_2_丙基嘧啶_4门川_1 於40°C下攪拌氯化羥銨（1.3g)、碳酸氫鈉（i.8g)及二 甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4\{[ζμ乙基 側氧基-5-(4-丙氧基苯基）_2_丙基嘧啶_1(611)-基]甲基}聯 319720 1100 200829581 苯-2-甲腈（〇.52g)，並於90cC下攪拌混合物24小時。使反 應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈 殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該 /谷液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 氫呋喃（10 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇26g)，然後添加 二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（〇·24 mL)，於室溫下攪 摔混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ鹽 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.39g，66%)。 NMR(300 MHz，DMs〇_d6) δ 〇·89(3Η，t，J=7 2)，〇·99(3η， t? J=7.2)? 1.10(3H? t5 J=7.2)5 1.57-1.82(4H? m)? 2.36(2H5 q? J=7.2)，2·68(2Η，U=7.2)5 3 96(2H，t，风2)，5 34(2H，s)， 6.96(2H? d? J=8.7)? 7.13.7.35(6H? m)? 7.49.7.61(2H? m)5 7·63-7·74(2Η，m)，12·4〇(ιη，br) 實施例460 6-乙二 苯基^_{「2，_f5_ 铜氧某 _4·5_ 二
460a) 4’-U4-乙篡 異乱氧基笨基）_6_侧氣基_2_ 319720 1101 200829581 丙基鳴p定-1(6Η)_基"I曱某}聯苯_2·曱腈 將2 Μ碳酸絶水溶液（3 mL)及[1,1、雙（二苯基膦）二茂 鐵]二氯鈀（0.05g)加至4、[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧 啶-1(6H)-基）曱基]聯苯_2-曱腈（〇 5g)及弘氟異丙氧基苯 基酸（0.34g)於1,4-二D琴烧（15 mL)之溶液中，並於氬氣雾 圍及90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物，並以矽藻土濾除不溶物。以1 M鹽酸、飽和碳酸氫 /鈉水溶液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸鈉乾 煉。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.53g，91%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.02(3H? t5 J=7.2)? 1.19(3H? t5 J=7.2)，1.38(6H，d，J=6.0)，1·74-1·89(2Η，m)，2.48(2H，q， >7.2)，2·73(2Η，t，J=7.2)，4·49-4·63(1Η，m)，5.36(2H，s)， 6.97-7.l〇(3H? m)5 7.31-7.39(2H? m)? 7.41-7.57(4H? m)? 7·60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.8)
46〇b) 氩異丙氣基笨基）-3-{「2’侧氳某
-嗣 於C下授拌氯化經銨（1.3g)、碳酸氫納（1 .gg)及二 1102 319720 200829581 甲基亞礙（10 mL)的混合物30分鐘，添加4,-{[4-乙基-5-(3-氟-異丙氧基本基）-6-侧氧基-2-丙基嘴咬-1(6H)-基]曱基} 聯苯-2_曱腈（〇.53@)，並於90CC下攪拌混合物24小時。使 反應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該/谷液並以然水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四虱σ夫喃（10 mL)。添加Ν，Ν’-獄基二1:7米哇（〇.25g)，然後添 加1,8 - 一^氮雜雙壤[5.4.0]十一碳-7 -稀（0.23mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，&1M 鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純彳匕而 獲得無色固體之標題化合物（0.47g，79%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(3H, t9 J-7.2) χ Π(3Η t，J=7.2)，1·31(6Η，d, J=6.0)，1·57-1·74(2Η，m)5 2 37(2h、’ J=7.2)，2·68(2Η，t，J=7.2)，4·60-4·73(1Η，m)，5 34(2H s) 、6·97-7·06(1Η，m)，7·11·7·36(6Η，m)，7·49-7·61(2η ’m)’ 7·63-7·74(2Η，m)，12·40(1Η，br) 實施例461
乙基-5-(4•甲氣基笨基 V3-{「2’-(5-侧 ς 319720 1103 200829581 H4-唁二唾_n)聯笔_4_某1甲基丙某嘧啶_4门和_酮 鉀鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0 073 mL)加至6-乙基-5-(4-甲氧 基苯基）-3_{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫 _1，2,4-_二唑 _3_基）聯 苯-4-基]曱基}_2_丙基嘧啶酮（〇 31g)於乙醇（1〇 mL) 之/谷液中’並於減屡下蒸發溶劑。·殘留物以二異丙基醚碾 碎而獲得無色固體之標題化合物（〇 33g，99〇/〇)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.92(3H? t? J=7.2), 1.10(3H? t，J=7.2)，1·61-1·77(2Η，m)，2·35(2Η，q，J=7.2)5 2·71(2Η，t5 J=7.2)，3·79(3Η，s)，5·30(2Η，s)，6·97(2Η，d，J=8.7)，7.13 (2H，d，J=8.4)，7.20(2H，d，J=8.7)，7·26·7·47(5Η，m)，7·51 (1H，d，J=7.5) 實施例462
ii·基1甲基卜2二^^^4〆三氟曱氳某嘧啶_4(3HV_ 卸鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·065 mL)加至6_乙基 侧氧基-4,5_二氫_1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯-4·基]甲基卜2_丙 基_5-[4-(三氟曱氧基）苯基]嘧啶_4(31^酮（〇3()幻於乙醇 1104 319720 200829581 (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烧氧基；或 (5) 二（C1-C6)烷基胺基， R5b為 ⑴氫； 至3個選自下列各者所組 (2) C1-C6烷基，其可視需要經 成之組群之取代基取代： ⑴羥基， ⑴）羧基， (ill) C1-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1-C6烷基·羰基（如三甲乙醯基等）， (v) C3-Cl〇環烷基·羰基(如環己基羰基、金剛烷 ⑹《-CU芳基-幾基（如苯甲酿基等），其可視需要經^ 自下列各者所組成之組群之取代基取代4 C1-C6烷氧基， =)雜環基㈣(較佳為雜環基{基，其中，雜環基部分 =種遥自虱原子、硫原子及氧原子所成群組之！至4個 一原子作為環構成原子’例如，N_嗎錄幾基等）， 等），）C1C6院基-胺基甲酿基（如第三-丁基胺基甲醯基 (1X)C3-C6環燒基（如環丙基、環己基等）， 00金剛烷基， (xi) C6-C14芳基（如苯基、萘基等） 其可視需要經1至3 319720 115 200829581 (1 0 111]1)之’谷液中’並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙 基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（0.31g，96%)。 〗H NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.93(3H，t，J=7.2)，1·11(3Η， t，J=7.5)，1·61-1·78(2Η，m)，2·34(2Η，q，Ι=7·5)，2·74(2Η，t， 5.31(2H? s)? 7.15(2H? d? J=8.1)? 7.25-7.54(1 〇H? m) 實施例463
基·5-(2•差異丙氣某笠基y3_(「2,彳5_側氧某_4,5_二 1:.1，2,4-D鮮二U-基）聯茉-4-11甲基丙某嘧啶 酮卸鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·〇47 mL)加至6-乙基-5-(2-氟 -4-異丙氧基苯基）_3_{[2,气5_側氧基-4,5_二氳-丨，2，‘噚二唑 -3-基）聯苯_4_基]甲基卜丙基口密咬_4(3H)_酮（〇.19g)於乙 醇（10 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異 丙基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（0.15g，68%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·92(3Η，t，J=7.2)，1·08(3Η， t，>7·5)，1·29(6Η，d，J=6.0)，1·59-1·78(2Η，m)，2·30(2Η，q, J=7.5)，2·62-2·82(2Η，m)，4·57-4·75(1Η，m)，5·19-5·40(2Η， m)，6·73-6·90(2Η，m)，7·12(2Η，d，J=8.1)，7·16-7·25(1Η，m)， 7·25-7·46(5Η，m)，7·50(1Η，d，J=7.5) 1105 319720 200829581 貫施例4 6 4
二氫-1,2.4-嘌二吨-3-基）聯茉
將8 M氫氧化鉀溶液（0.069 mL)加至6-乙基-3-{[2,-(5-側氧基-4,5-二氫-二唑-3_基）聯苯_4_基]甲基卜5_(‘ 丙氧基苯基）-2-丙基嘧啶_4(3H)__(〇.3lg)於乙醇（2 mL)之 溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙基醚礙碎 而獲得無色固體之標題化合物（0.32g，97%)。 Ιΐί NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.04(6H? m)5 l.l〇(3H? t，J=7.2)，1·60-1·83(4Η, m)，2·36(2Η，q，J=7.2)，2·71(2Η，t， J=7.5)，3·96(2Η，t，J=6.6)，5·29(2Η，s)，6·95(2Η，d5 J=8.7)， 7.13(2H，d，J=8.7)，7.19(2H，d，J=8.7)，7·25-7·47(5Η，m)， 7·50(1Η，d，J=7.5) 實施例465
319720 1106 200829581 丙氣某1某）_3_(「2’_(5_侧氣某_4,5_二 l._U，4· —二哇二^基）聯茉_4-篡1甲基卜丙某嘧嘧_4nHy 酮钟鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇 〇78 mL)加至6-乙基-5-(3-氟 -4-異丙氧基苯基）-3-{[2，兴5-侧氧基_4,5•二氫4,2,4•噚二唑 -3-基）聯苯-4_基]甲基卜2_丙基嘧啶_4(311)-酮（〇 32g)於乙 醇（10 mL)之溶夜中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異 丙基醚礙碎而獲得無色固體之標題化合物（〇32g，85%)。 lR NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.92(3H? t? J=7.2)9 1.11(3H5 t，J=7.2)，1.31(6H，d，J=6.0)，1·61-1·76(2Η，m)，2·37(2Η，q， J=7.2)，2·72(2Η，t，J=7.2)，4·59-4·73(1Η, m)5 5·30(2Η，s)， 6·99-7·06(1Η，m)，7·10-7·23(4Η，m)，7·26-7·46(5Η，m)， 7-48-7.54(1H? m) 實施例400 - g二厶嗎啉-4-基羰基V3-(「2，_H二侧氣某-4·5_二氤 、-12,4-:.¾，二17坐冬基）聯苯-4-基1甲某}_2_丙某痛哈-4(3Η)·酮
466a) 1ιί(2’_氰_基聯.苯-4-基）甲某"|_4二^基_6_侧氧基_2_丙 基-1、6_二氫嘧啶-5-甲酸 將亞氯酸鈉（〇.7g)加至4'[(4-乙基_5_甲醯基-6-侧氧基 -2_丙基嘧啶-1(6H)-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇.5g)、石粦酸二氫 319720 1107 200829581 鈉（0.93g)及2-曱基-2-丁烯（4 mL)於第三丁醇（l〇 mL)-水（8 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑而獲得無色 固體之標題化合物（0.53g，100%)。 咕 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·89(3Η，t5 >7·2)，1·17(3Η， t，J=7.2)，1·63-1·73(2Η，m)，2·60-2·82(4Η，m)，5·40(2Η, s)， 7·35(2Η，d，J=8.4)，7·53-7·66(4Η，m)5 7·74_7·56(1Η，m)， 7·95(1Η，d，J=7.8)，13·52(1Η，br)
466b) 1二{,1~4-乙基嗎啉-4-某羰某V6-側氳基-2-丙某嘧 啶基1甲基}聯笨-2-甲暗 將N-(3-二甲基胺基丙基）-ν’ -乙基竣二亞胺鹽酸鹽 (0.15g)及1-羥基苯并三唑一水合物（〇12g)加至ι_[(2，_氰基 聯苯-4-基）甲基]-4-乙基-6-侧氧基-2-丙基-1,6-二氳嘧啶-5· 曱酸（0.21g)、嗎啉(〇.〇7g)及三乙胺（〇·22 mL)於N，N-二甲基 甲驢胺之溶液中，攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 22g， 89%) 〇 1108 319720 200829581 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·99(3Η，t，J=7.5)，1·27(3Η， t，J=7.5)，1·68-1·83(2Η，m)，2·57(2Η，q，J=7.5)，2.65-2.74 (2H，m)，3·25-3·47(2Η，m)，3·54-3·65(1Η，m)，3·68-3·93(5Η， m)5 5·33(2Η，s)，7·30(2Η，d，J=8.1)，7·41-7·56(4Η，m)， 7·60-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d5 J=7.5)
466c) 6-乙基-5-(嗎啦-4-基羱基 V3-{f2,-(5-侧氣基-4,5-二 氫二_1,2,4-曙二唾-3-基）聯笨-4-基1甲基丨-2-丙基嘧啶-4(3出- 於40。(3下攪拌氯化羥銨（0e56g)、碳酸氫鈉（0.79g)及 二曱基亞砜（4 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-乙基 -5-(嗎啉-4-基羰基）-6-侧氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（0.22g)，並於90°C下攪拌混合物24小時。使 反應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氳呋喃（10 mL)。添加n，N，_羰基二咪唑（〇.12g)，然後添 加1，8- 一氣雜雙環[5·4·0]十一碳-7·"烯（0.11 mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ 鹽酸洗猶：’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥。 319720 1109 200829581 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 狻得無色固體之標題化合物（0· 10g，39%)。
!Η NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·88(3Η，t，J=7.5)，1 16(3H t，>7.2)，1·55-1·72(2Η，m)，2·42(2Η，q，>7.5)，2·’69(2Η，t， J=7.5)，3·15-3·40(3Η，m)，3·40·3·71(5Η，m)，5.32(2H，’s)’ 7.22(2H，d, J=8.1)，7·31(2Η，d, J=8.1)，7.48-7.6i(2H m) 7·48_7·61(2Η，m)，7·62-7·74(2Η，m)，12.41(1H，br) 實施例467
ϋ 基-3-{_『3-氟_2、(5_側 l基-土 i 467a) f乙基異丙氣某吡啶-3-某Χ-倒 五基嘧啶_1(611)-基1甲基卜3，_顧.聯茉_2_甲赔 將2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL)及[1，1，-雙（二苯基膦）二茂 鐵]二氯鈀（0.04g)加至4’-[(5-溴-4-乙基-6-侧氧基-2-丙基嘧 啶-1(6H)_基）甲基]_3’_氟聯苯I甲腈（〇.49g)及2_異丙氧基 -3-吼咬基硼酸（〇.43g)於1，‘二噚烷（20 mL)之溶液中，並於 氬氣雾圍及90°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋 反應混合物，並以矽藻土濾除不溶物。以1 M鹽酸、飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水依序洗滌濾液，並以無水硫酸 319720 1110 200829581 納乾無。於減麗下蒸發溶劑，殘留物以娜管柱層析法進 ；"丁純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.39g，70%)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.04(3H, t, J=7.2), t, J-7.5), 1.36(6H, d, J=6.0), 1.75-1.90(2H, m), 2.51(2H, q, J=7.5), 2.68-2.78(2H, m), 5.26-5.37(lH, m), 5.40(2H, s), 6.74(1H, d, J=9.0), 7.20-7.35(3H, m), 7.44-7.52(2H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.4), 8.07(1H, d, ^2.1)
467b) 乙基_3-{「3_氟-2，-(5側氧_基_4.5_二 g 2 4_腭二岫 聯苯-4-基1^基}_5_(6-異沒_氢^啶_3_某、2_呙其嘧 啶-4ΠΗ)·酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（0.89g)、碳酸氫鈉（l.3g)及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加乙基-5-(6-異丙氧基σ比啶-3-基）-6-側氧基-2-丙基嘧啶_1(；6H；l·基]甲 基}-3’-氟聯苯-2-曱腈（〇.39g)，並於9〇。〇下攪拌混合物24 小時。使反應混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物， 過濾收集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和 鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘 留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加n，N、羰基二味唑 (〇.18g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯，於 319720 1111 200829581 室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.23g，54%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(3H? t? J=7.5), 1.13(3^ U=7.5)，1·30(6Η，d，J=6.3)，1·61-1·78(2Η，m)，2.39(2H， >7.5)，2·71(2Η，t，J=7.5)，5·20-5·32(1Η，m)，5·35(2Η，s)， 6·78(1Η，d，J=8.4)，7·01-7·14(2Η，m)，7·22-7·28(1Η，m)， 7·49-7·76(5Η，m)，8·〇3(1Η，s)，12·49(1Η，br) 實施例468
氧基-4,5-二 曙二崦-3-U 氧基吡啶_3-篡、2-呙其 酮钟 _ ，將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇〇36紅）加至卜乙基_3_{[3_氣 2 (5•側氧基_4,5-二氫^二‘口琴二唑_3_基）聯苯_4_基]曱 、} 。(6兴丙氧基吡啶_3_基）_2_丙基嘧啶_4(4印_酮（〇16这) 於^醇（5 mL)之溶液中，並於減塵下蒸發溶劑。殘留物以 /、丙基醚碾坪而獲得無色固體之標題化合物（〇1仏， 6 2 4) 〇 319720 1112 200829581 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·94(3Η，t，J=7.2)，1·13(3Η， t，J二7.2)，1·31(6Η，d，J=6.3), 1·64麵 1·80(2Η，m)，2·39(2Η，q， J=7.2)，2·73(2Η，t，J=7,2)，5·21-5·35(3Η，m)，6·78(1Η，d， J=8.7)，6·91-7·00(1Η，m)，7·07-7·20(2Η，7·29-7·48(3Η， m)，7·51-7·57(1Η，m)，7·58-7·64(1Η，m)，8·04(1Η，s) 實施例4 6 9
^^：_3-{『2’-(5-侧氧基-4,5-二氳-1,2,4-_二唑基）聯毛 zAzAiy基丨-2-丙某嘧啶-4(3HV酮 和鹽水洗滌， 於40QC下攪拌氯化羥銨（i.7g)、碳酸氳鈉（2.5g)及二-曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_[(4_曱基-6-側 氧基-2-丙基嘧咬基）曱基]聯苯•甲腈（〇 5g)，並於 90°C下攪拌混合物24小時。使反應混合物冷卻至室溫， 將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體 溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（〇35g)，然後添加M_二氮雜雙環[5·4川 十一碳-7 —烯（〇·33 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 319720 1113 200829581 殘留物时膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 化合物（0.26g，44%)。 4 NMR(300 MHz, DMs〇_d6) δ 〇 85(3h，t，卜7 从 1.5〇-1.67(2H, m), 2.20(3H, s)> 2.62(2H, t, J=7.5), 5.3 1 (2h! s), 6.26(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.4), 7.30(2H, d, J=8.4), 7.48-7.61(2H, m), 7.63-7.73(2H, m), 12.40(1H, br) ’ 實施例470
470a) 淳 _4·甲基丙某嘧啶-Η6Η心其、甲 基1-2’-氟聯茉-2-甲腈 將溴（0·12 mL)加至2，-氟-4，-[(4_甲基側氧基-2_丙 基嘧啶-1(6Η)-基）曱基]聯苯-2-甲腈(〇.78g)、乙酸鈉（〇.19g) 及乙酸（10 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物3小時。 於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以乙酸乙酯稀釋殘留 物。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該稀釋溶 液，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化 合物（0.54g，57%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.00(t5 J=7.4? 3 H)? 1.68-1.85 319720 1114 200829581 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素（如卩、 CbBr等）’· C1_C6烷基，其可視需要經i至3個選自下 各者所組成之組群之取代基取& :齒t、經基及ci. 氧基(如甲基、乙基、第三-丁基、三氟甲基、羥基甲基， 1-經基乙基等）；C1_C6烧氧基，其可視需要經i至3個選 自下列各者所組叙組群之取代絲代：齒素及㈣（如甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）；C1_C6烧基輕基 =基魏基；C1_C6燒氧基省基(如甲氧基幾基 H ^基·㈣（如乙醯基等）；雜環基·録（較佳為 =基-絲，其中，雜環基部分為5_或6_以 =環，其係除碳原子外，另含以2種選自氮原子、= f 減子所成群組之1至4㈣原子作為環構成原 子KM N_嗎啉基羰基等）等， ” ^雜環基(較佳為4_至—6_員(較佳為5_或6-員)雜環基， j除碳原子外，另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧 嘴广：成：組之i至4個雜原子作為環構成原子；或稠合 中’該4_至6_員（較佳為5·或6_員）雜環基係盘 本衣縮5)(如嗟吩基、異嗜唾基、嗟唾基、 基，基，基、苯并_吩基、 :本开味唾基、苯并峨，基、苯并嗟唾基、出_ 开二絲、料基、氧雜環丁炫基、四氫吱喃基 基、四氳吡喃基、2 3 —与#、， ^ j ，一風本开呋喃基等）’其可視需要經 、 工土，C1_C6燒基，其可視需要經1 319720 116 200829581
7.77(d? J=8.3? 1 H) m，2 H)，5.36(s, 2 Η), H)，7.62-7.70(m，1 H)，
丙ϋ唆-1(.姐)-基丄甲腊
务1(6H)-基）曱基]_2，-氟聯苯_2-曱腈（〇.54g)、（‘異丙氧基 苯基）硼酸（0.33g)、[1，：1，_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（π) 二氯曱烷加成物（0.05g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（5 mL)及1，4- 二噚烷（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0e6g，99%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.03(t，J=7.4, 3 H)，1.35(d， J二6·1，6 H)，1·72·1·87(ιη，2 H)，2.25(s，2 H)，2.50(s，1 H)， 2.68-2.75(m，2 H)，4.50-4.64(m，i H)v 5.35(s? 2 H)， 6.89-7.02(m，2 H)，7.05-7.16(m，2 H)，7.24(d，J=9』，2 H)， 7.36-7.44(m，1 H)，7.44-7.53(m，2 H)，7.61-7.69(m，1 H), 7.74-7.80(m，1 H) 319720 1115 200829581
ο 470c) 二氤 _Ί 丄4_瞟二唑 _3_基） 整1_4_基1甲基卜基袈某）_6_甲其·2_丙基嘧啶 _4ΠΗ、_ 酮 於40。〇下攪拌氯化羥銨（〇72g)、碳酸氫鈉（1〇2g)及 一曱基亞颯（8 mL)的混合物30分鐘，添加2，-氟-4，-{[5-(4-異丙氧基苯基）-4-甲基_6_侧氧基-2-丙基嘧啶-i(6H)-基]曱 基}聯苯-2-甲腈（0.6g)，並於90°C下攪拌混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物溶於四氫呋喃（8 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇17g)， (然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇.2mL)，於 室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酷稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得無色結晶之標題化合物（0.3g，45%)。 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(t? J=7.6? 3 H)5 1 29(d >6.1，6 H)，1.57-1.72(m，2 H)，2.13(S，3 H)，2.63m(m 2 H)，4.57_4.70(m，1 H)，5.35(s，2 H)，6.90-6.97(m，2 H)’ 7·〇1-7·16(πχ，2 H)，7.19-7.25(m，2 H)，7.29-7.40(m，工 H)’ 319720 1116 200829581 7.47-7.56(m，1 H)，7.62_7.66(m，1 Η), 7·68-7·75(ιη，2 Η) 12.62(s, 1 Η) 實施例471
將0.1 Μ虱氧化鉀_乙醇溶液（4.4 mL)逐滴加至3·{[2 氟_2’-(5_側氧基_4,5_二氫]，2,4_曙二吐_3•基）聯苯_4·基]甲 基}·5_(4-異@氧基苯基）·6_甲基_2_丙—基喷咬_4(邱-酿 (0.24g)及乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物、小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。相 結晶於已烷-二異丙基醚（5:1)中再結晶而獲得無色結晶之 標題化合物（0.25g，95%)。 ...... Μ 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7 8, 3 h) i 29(d J=6.1,6 H), 1.61-1.75(m,2H)j 2.13(S, 3H), 2.63^2 76(m 2 H), 4.56-4.72(m, 1 H), 5.33(s, 2 H)j 6.89.7.〇l(m 4 H) 7.16-7.26(m, 4 H), 7.37-7.45(m, 2 H)} 7.73-7.78(m5 1 H) 實施例472 ’ 5_ΠΗ吲哚-5-基 319720 1117 200829581 -1 棊1!基卜2_吱基嘧咭_4门出_酮 鉀鹽
472a) tU5_(基）-4•曱基 _6-側 1 其 _2_ 而篡嘧哈 二U.6H)-基1甲基}聯苯-2- ψ _ 於100°C下攪拌4，_[(5-溴_4_曱基_6_側氧基_2_丙基嘧 疋1(6H)基）甲基]耳外本_2_甲腈（〇 6ig)、1H-口引口朵_5_基獨酸 (0.33g)、[1，1、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（π)二氯甲烷加 成物（0.06g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（5 mL)及1，4-二噚烷mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 蘇。然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（0.41g，62%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.02(t，J=7.4, 3 H)，1.72-1 87 (m，2 H)，2.25(s, 3 H)，2·69_2·78(ιη，2 H)，5.41(s，2 H) 6.47-6.55(m，1 H)，7.04-7.14(m，2 H)，7·24-7·68(ηχ，9 H) 7.75(d，J=7.4, 1 H)，8.51(s，1 H) ’ 319720 1118 200829581
曱基卜2-丙某嘧啶_4(3HV麵 -4(3HV 酮 472b) 5-ΠΗ-吲續--1，2,4-口咢二口坐-3-蓽）ι
於 40QC 二？基亞邪虹）的混合物3G分鐘，添加4,_{[5_(1H+朵 -5-基）_4_甲基_6_側氳其_0二# ^ 一-…
攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 蘇，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 下攪拌氯化羥銨（052g)、碳酸氫鈉（〇75g)及 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色結晶之標題化合物（〇.〇9g，20%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.93(t，J=7.4，3 H) 1.61-1.76(m，2 H)，2.13(s，3 H)，2·66·2·73(ιη，2 H)，5.32(s，’ 2 H)，6.43(s，1 H)，6·97-7·〇4(ιη，1 H)，7.14(d，J=8.3, 2 H) 7·27-7·47(ιη，8 H)，7.49,7.54(m，1 H)，8.32(s，1 H)，li.19(s，’ 1 H) ’ ’ 319720 1119 200829581 A〇- 鉀鹽 472c) 側氫篡乂、二急i 1,23 1一上^^^^^_基1甲基}_2_丙某口密哈_4(3犯-嗣 _鹽 將Ο.1 M氫氧化鉀-乙醇溶液（2 mL)逐滴加至5_(111_0引 哚_5_基）_6_甲基_3_{[2，_(5•侧氧基_4,5_二氫-^，肛噚二唑 -3-基）聯苯-4-基]甲基}_2丙基射_4(3H), (〇 〇9幻及乙 醇（2 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小時。於減壓 下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以已烷_ 二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題化合 物(0.07g，79%)。 口 咕麵R(300 MHz，CDC13) δ 0.95(t，J=7.4, 3 H)，i 6心 1.80(m, 2 H)，2.13(s，3 H)，2·60-2·68(ιη，2 H)，5.2i(s 2 Η) 6.42(s，1 H)，6.93(d，>8·3，1Η)57·α4_7·07(ιη5ΐΗ)，7·〇9_’ 7.21(m，5 H)，7.24-7.35(m，3 H)，7.39(s，i H)，7·44 j.51(m， 1 H)，8.59(s，1 H) ， 實施例473 k乙基二1二羥基 _2-甲_基丙基）_3__J12，_(5-侗丨^^_4,5_二氣 ^2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基 1 甲 酮 鉀鹽 319720 1120 200829581
、OH
473a) mi4-乙基羥基基）_6_相丨丨氰其-9_兩 基嘧啶-U6H)-某1甲基}聯策-2-甲 將4’-[(4_乙基-5-甲醯基-6_側氧基_2_丙基嘧啶-i(6h)- 基）甲基]聯苯-2-甲腈（〇.6g)及四氫呋喃（1〇 mL)的混合物冷 卻至-78。(：，於其中逐滴加入異丙基格任亞試劑（Grignard reagent)四氳呋喃溶液（ι·〇 μ，ι·9 mL)，並攪拌混合物！ 小時。之後，使混合物逐漸回溫至室溫，並攪拌混合物i 2 小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑，以乙酸乙酯稀 釋殘留物。以水及飽和鹽水洗滌該稀釋溶液，以無水硫酸 鎮乾燥’並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇 38g， 57%) 〇 JH NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.76-1.15(m? 8 H)? 1.27(t5 J’7.3，3H)，1.48-1.89(m，3H)，2.15_2.41(m，lH)，2.48-2.79(m，3H)，2.99_3.11(m，iH)，4.27-4.44(m，lH)，4.80-5.10(m，1 H)，5.35(s，2 H)，7.23-7.38(m，2 H)，7.39-7.59(m， 4 H)，7.60-7.68(m，1 H)，7.75(d，J=7.7, 1 H) 1121 319720 200829581
> OH
二4,5-二氫-1，2,4-曙二唑-3_基）聯苯-4-某1甲基丨-2-丙某嘧嘧 -4Γ3Η)-酮 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（〇.53g)、碳酸氫鈉（〇.75g)及 二甲基亞颯（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-乙基 -5-(1-羥基-2-曱基丙基）-6-側氧基-2-丙基嘧唆-1(6H)-基]甲 基}聯苯-2-甲腈（0.38g)，並於90°C下攪拌混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唾 (0.12g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色結晶之標題化合物（〇l3g，29%)。 lH NMR(3〇° MHZ^ DMS〇^6) δ 〇.73(d? 3 H)? 〇.86(t 3 H)5 1.01(d? J=6.8? 3 H), l.i5(t9 J=7.4, 3 H)! 1.54-1.68(m，2 H)，2.57-2.75(m，4 H)，3.55-3.66(m，1 H) 4.51(dd5 ^.8? 6.3? 1 H)? 5.02(d? ^ 7·14-7·22(Ιη，2 H)，7·27_7·34(πι，2 H)，7 5〇_7 6i(m，2 拟 319720 1122 200829581
NV ^0- 鉀鹽 7.63-7.73(m，2 H)，12.39(s，1 Η) 473c) 丙某）-3-ί「2’-Γ5-彻丨 1 甚
:4.，5--二氯某 1 甲某丙基嘧啶 -4(3H)·酮鉀 I 將〇·1 Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（2·6 mL)逐滴加至6_乙基 -5_(1-經基-2_甲基丙基側氧基_4,5_二氫 -I，2,4-曙二唾_3_基）聯苯_4_基]曱基}士丙基嘧啶-4(311)_酮 (0.13g)及乙醇（3 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗 結晶以已烧、二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶 之標題化合物（0.09g，68%)。 JH NMR(300 MHz；DMSO-d6) δ 0.73(d? J=6.8? 3 H)5 〇.88(t? J=7.4? 3 H)? 0.99-1.07(m5 3 H)? 1.15(t? J=7.4? 3 H)5 1.58- 1.73(m，2 H)，2.58_2.74(m，5 H)，4.52(dd, J=8.5, 6·〇, i h), 5.05(d，J=6.0, 1 H)，5·18-5·36(ιη，2 H)，7.03-7.09(m，2 H), 7.25-7.32(m，3 H)，7·32·7·45(πι，2 H)，7.47-7.52(m，1 H) 實施例474 6-甲基-3_{「2’-(5-侧氣基-4,5-二氫聯茉 -4_基1曱基}_5_笼氣基-2-丙某嘧啶-4ΠΗ)-ϋ 319720 1123 200829581
474a) 4
~基-5_ 苯氧基·2 -丙基 p密咬 _1(6HV 基）曱基1聯笨-2 -甲睛 於15〇°C下授拌4，-[(5-溴-4-曱基-6-侧氧基-2-丙基嘧 啶-1(6H)_基）曱基]聯苯_2_甲腈（〇.5g)、酚（〇16幻、8 M氫氧 化鉀〉谷液（0·2 mL)及二曱基亞砜（5 mL)的混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留 物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標 題化合物（0.07g，13%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.00(t? J=7.4, 3 H)? 1.71-1.84 (m，2 H)，2.29(s，3 H)，2.65_2.74(m，2 H)，5.35(s，2 H)， 6.90-7.05(m? 3 H)? 7.24-7.33(m? 3 H), 7.40-7.56(m9 5 H)9 7.60_7.67(m，1 H)，7.75(dd，】=7·6, 0.9, 1 H)
474b) 曱基-3_(「2’-(5-側氳某-4·5-二氣义4-曙二唑-3-基） 聯苯-4-基1甲基丨-5-笨氧基-2 -丙基p密唆-4Γ3Η)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（0.09g)、碳酸氳鈉（0.13g)及 二甲基亞颯（2 mL)的混合物30分鐘，添加4’-[(4-曱基-6- 1124 319720 200829581 =個選自^各麵組叙料之取代絲 =基及⑽院氧基(如甲基、乙基、第三丁基、= c〜二基’基、1 ·羥基乙基等)’· C6_C14芳基(如苯基等); 广，讀基(如苯甲基等）；雜環基(較佳為5_或 無雜％基’其係除碳原子外，另含1或2種選自氮原子方 :二及氧Γ所成群組之1至4個雜原子作㈣ )(士塞基等）；C1.料基，其可視需要叙 至3個選自T列各者所組成之組群之取代基取代：^ 及經基（如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）等， ，、 (Χ111) C1_C6焼氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基， 等； (3) 茚滿基，其可視需要經側氧基或羥基取代； (4) gC6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經1至= 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代·· (i) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (ii) 羥基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代··幽素、羥基、C1_C6烷氧基及 C1-C6烷基-羰基（如曱基、乙基、異丙基、異丁基、第三_ 丁基、二氟曱基、經基甲基、羥基乙基等）； (iv) C2-C6烯基（如乙烯基等），其可視需要經丨至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基； (v) C3-C6環烷基（如環丙基等）； (vi) C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 319720 117 200829581 側氧基-5-苯氧基_2_丙基嘴唆_1(6H)_基）甲基]聯苯_2_甲猜 (〇.〇7g)，並於9〇。〇下攪拌混合物12小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於四氯 呋喃（15 mL)。添加ν,Ν’-羰基二咪唑（0 〇4g)，然後添加M_ 二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.03 mL)，於室溫下攪拌混 合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.〇lg，19%)。 iH NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，>7·4, 3 U)，1·72_ 1.86(m，2 Η)，2.26(s，3 Η)，2.66-2.74(m，2 Η)，5.26(s，2 Η)， 6.84(d，J=8.0, 2 Η)，7.00(t，>7.4, 1 Η)，7.18-7.31(m，6 Η)，’ 7.38(d，J=7.2，1 H)，7.47(t，J=7.2，1Η)，7.60(t，J=7.〇，1 h)， 7.73-7.79(m5 1 H) 實施例475 \ . , 11(^第三丁氧基笨基>3_{「3_氟-2，_(5-栩_芊_4.5_二翁| iL2r4-Dy二唑-3-基）塵_苯_4-基1甲基}-6-甲某-2_雨其，设 嗣
475a) 4 {「5_(4 -第三一丁氧某笨基）-4 -甲某_6-伽氧基_2_雨墓 319720 1125 200829581 嘧啶-1(6ΚΠ-基1甲基丨-3’-氟聯苯·2-甲腈 於100°C下攪拌4’-[(5-溴-4-甲基-6-侧氧基-2-丙基嘧 啶-1(6H)-基）曱基]-2’-氟聯苯_2_曱腈（0.5g)、（4-第三丁氧基 苯基）硼酸（0.26g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（1工) 二氣甲烷加成物（0.05g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（5 mL)及1，4-—口亏烧（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙g旨稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.51g，89%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.04(t, J-7.4, 3 H)? 1.37(s5 9 H)，1.73-1.88(m，2 H)，2.23(s，3 H)，2.66-2.77(m，2 H)， 5.42(s? 2 H)9 7.00-7.07(m? 2 H)? 7.20-7.35(m? 5 H)? 7·43-7·51(πι，2 H)，7.61.7.69(m，1 H)，7·74-7·80(πι，1 H)
〇 4?5b) 氤側氫某 •嗜二基i甲基κ•甲某_2_丙某嘧^ 於40 c下攪拌氯化羥銨(0.6g)、碳酸氫鈉（〇.85g)及二 曱基亞石風（15 mL)的混合物3〇分鐘，添加4,_{[5-(4-第三丁 氧基苯基）-4-甲基_6_側氧基_2_丙基嘧啶-以犯)-基]甲 319720 1126 200829581 基卜3’-氟聯苯-2-甲腈（〇.51g)，並於9〇〇c下攪拌混合物i2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 將殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (0.25g) ’然後添加1二氮雜雙環[5·4·〇] ^ 碳-7-烯（〇·23 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾煉。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色結晶之標題化合物（(K44g，77%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.91(t，J=7.4, 3 H)，1.33(s， 9 H)，1.6(M.75(m，2 H)，2.14(s，3 H)，2.70(t，J=7.4, 2 H)， 5.35(s，2 H)，6.96-7.14(m，4 H)，7·17-7·29(πι，3 H)， 7·53-7·64(πι，2 H)，7.67_7.75(m，2 H)，12.48(s，1 H) 實施例476 .
Mi-·甲氧基苯甲篡d-{r2，-(5-侧氣基-4·5-二氧 ,HA-曙二唾笨-4-基1甲m·丙基嘧啶_4n；m_i同 鉀鹽
476a) 茉氳其V4-甲基-6-侧氣某-2-丙基嘧 重-LC^)_基1 聯苯-2-曱睛 於150oC下攪拌4，-[(5_溴-4-甲基-6-側氧基-2-丙基嘧 唆-1(6H)-基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇 41g)、4_甲氧基酚 1127 319720 200829581 (0.13g)、8 Μ氫氧化鉀溶液（0.13 mL)及二甲基亞颯（5 mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於滅 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇. 12g，28%)。 NMR(30〇 MHz, CDC13) δ l.〇〇(t, J=7.4, 3 Η), 1.70-1.83 (m，2 H)，2.30(s，3 H)，2.65-2.73(m，2 H), 3.76(s，3 H)， 5·34〇,2Η)，6·80-6·91(πι，4Η)57·27-7.33(ιη52Η)，7·41-7.50(m，2 H)，7.50_7.55(m，2 H)5 7.60_7.68(m，1 抝，7·76 (dd，J=7.7, 0.9, 1 Η)
一峻_3_基^基i甲某n而某嘧啶_4(3犯_ 酮 於40 C下攪拌氯化羥銨（〇16g)、碳酸氫鈉（〇.22幻及 一甲基亞砜(3 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[5_(4_曱氧 基苯氧基）曱基-6_侧氧基_2_丙基嘧啶_丨(6H)_基]曱基} 聯苯-2-甲腈（0.l2g)，並於9〇cC下攪拌混合物12小時。反 應此合物以乙酸乙酯稀釋，以水诜滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物/合於四氫呋喃（5 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇〇6g)，然 1128 319720 200829581 後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7·烯（〇·〇6 mL)，於室 溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色結晶之標題化合物（0.08g，56%)。 'H NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 0.96(t? J=7.4? 3 H),
1.65-1.81(m，2 H)，2.22(s，3 H)v 2.60-2.69(m，2 H)，3.74(s， 3 H)，5.16(s，2 H)，6.63-6.78(m，4 H)，7.09_7.15(m，2 H)， 7·20_7·26(ηι，2 H)，7.34-7.48(m，2 H)，7.53-7.66(m，2 H) 476c) 氧基）側氩U 5-二 羞二·1?2,4_曙二查^聯苯_4_基1甲紅-2_丙某嘧嘧 將〇·ΐ Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（1·4 mL)逐滴加至5_(4_ 曱氧基苯氧基）_6_甲基-3-{[2，_(5-側氧基_4,5_二氫·L2，心噚 一唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜孓丙基嘧啶_4(3H)__ (〇.〇8幻
(5 · 1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題 之標題 化合物(0.08g，99〇/0)。 Η 丽R(3GG MHz，DMS0_d6) δ Q 91(W=7 4, 3 319720 1129 200829581 1·59-1·75(πι，2 H)，2.17(s，3 H)，2.68(t，>7·4, 2 Η)，3·70(5, 3 H)，5.28(s，2 H)，6.79-6.91(m，4 H)，7.08(d，J=8.3，2 H) 7.30(d，J=8.0, 3 H)，7.33-7.47(m，2 H)，7.51(dd，J=7.2, 1.5, 1 H) 5 實施例477 i rrv
第三丁氧l苯基[^「3_氟_2，_(5_侧孝j_4,5_二直 U，4·曙二唾-3二〗甲基i-6-甲義二2_丙基嘧里 _4〔3HV_ 將〇·1 Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（7 mL)逐滴加至5_(4_第 二丁氧基苯基）-3_{[3_氟-2、(5-側氧基·4,5-二氫-i，2,4-噚二 、唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6_甲基丙基嘧啶_4(3扣_酮 (〇.39g)及乙醇（7 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物6 小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。 粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.41g，99%)。 iH NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 0.94(t，风2, 3 H)，1.33(s， 9 H)，1·63-1·79(ιη，2 H)，2.14(s，3 H)，2.67-2.76(m，2 H)， 5.33(s，2 H)，6.92-7.04(m，3 H)，7.09-7.26(m，4 H)， 7.33-7.52(m，3 H)，7.58(dd，J=7.4, 1·7, 1 H) 319720 1130 200829581 實施例478 hl.3,4-二甲氧基笨氳某乙基-3-{「2,-(5-側氳某-4.5-二氫 :iL.2,4_噚二唾-3-基）聯苯_4_基]甲某}_2_丙某嘧啶_4Πη)-酮
478a) 甲氧基苯氣某V4-乙基-6-側氣基-2-丙 基^密啶-1(611)_基~1甲篡}聯y 甲晴 於150°C下攪拌4，-[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧 口疋-1(611)-基）甲基]聯苯甲腈（〇.8g)、3,4_二甲氧基酚 (〇.42g)、8 Μ氫氧化鉀溶液（0.34 mL)及二甲基亞石風（1〇 mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（0 57g，61%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.99(t, J=7.4, 3 H), 1.23(t? J-7.4, 3 H), 1.73.i.87(m, 2 H), 2.60-2.75(m, 4 H), 3.80(s, 3 H), 3.84(s, 3 H), 5.36(s, 2 H), 6.35(dd, J=8.7, 2.8, 1 R)[ 6.7〇(d, J=2.8, 1 H), 6.76(d, J=8.9, 1 H)> 7.29-7.36(m] 2 H)! 7.36-7.48(m, 2 H), 7.50-7.55(m, 2 H), 7.56-7.65(m, 1 R) 7.69-7.75(m，1 h) ， 319720 1131 200829581
ιϋ:二氣-1，2,4-卩琴二吐_3]甲某n雨I嘧哈 -4 (3 Η)-酉同 於40°C下攪拌氯化羥銨（0 66g)、碳酸氫鈉（〇 93幻及 二曱基亞砜（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[5_(3,4_二 曱氧基苯氧基）-4-乙基-6-侧氧基丙基，啶](6Η)_基]曱 基}聯苯-2-甲腈（0.57g)，並於9〇。(：下攪拌混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物溶於四氳呋喃（1〇 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑 (0.27g)’然後添加ι，8_ 一氮雜雙環[H 一 叫，於室溫下㈣混合物2小時。反應μ物酸乙 酯稀釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 77%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4, 3 H), 1.13( =7.5, 3 H)，IW-lWdn，2 H)，2.44-2.57(m，2 H)，2.680 J=7·3, 2 H)，3.69(s, 3 H)，3.72(s，3 H)，5.33(s，2 H) 6-26(dd> J=8.9, 2.83, 1 H), 6.65(d, J=2.8, 1 H), 6.82(d 319720 1132 200829581 J=8.9, 1 H)，7.l9-7.25(m，2 H)，7 27_7 % _ 释，2 H)，7.6切.、，2 ^ )， 實施例479 ^~氧基）_3-{「2’-(5_^§^^基 _4、5•二氫 ~2—^ 3 基1曱基}-2-丙毛遗度_4(3出·酉同
479&) ~~氧基苯氧基）-6-側氳甚_2_丙基嘧 啶基1甲羞上曼^_2_甲腈 於i，c下擾拌4，|溴一4_乙基冬側氧基丙基口密 唆·1(6Η)·基）甲基]聯苯1曱腈（〇.8g)、3_甲氧基盼（〇.34g)、 8 Μ氳氧化鉀溶液（0·34 mL)及二曱基亞颯（i〇 mL)的混合 物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶 形固體之標題化合物（〇.45g，5 1 %)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.99(t，J=7.4，3 H)，1.22(t J=7.5? 3 H)? 1.72.1.86(m? 2 H)? 2.57-2.73(m5 4 H)? 3.74(s5 3 H)，5.34(s，2 H)，6·48-6·60(ιη，3 H)，7.13-7.21(m，1 H)， 7.32(d，J=8.3, 2 H)，7.36-7.47(m，2 H)，7·49·7·54(πι，2 H)， 7.56-7.63(m，1 H)，7.72(dd，J=7.7, 0.9, 1 H) 319720 1133 200829581
〇 479b) 6-乙基-5_(3_甲氣基苯氧基）-3_{『2’-(5-側氣基-4,5-二 風- l，2,4-l%>—唾_3-基）聯本-4-基1甲基}_2-丙某痛。定_4(3!1)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.56g)、碳酸氫鈉（0.79g)及 一曱基亞石風（12 mL)的混合物30分鐘，添力口 4，-{[4-乙基 -5-(3 -曱氧基苯氧基）-6-側氧基-2-丙基喷咬- 基]曱基} 聯苯-2_曱腈（〇.45§)，並於90°C下攪拌混合物12小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶於四氫呋喃（10 mL)。.添加N，N、羰基二咪唑（〇23g)， 然後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（〇21 mL)，於 室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇27g，53〇/。）。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4, 3 H) l 12(t J=7.6, 3 H), 1.59-1.74(m, 2 H), 2.44-2.55(m, 2 H)! 2.^68(^ J 7.4, 2 H)，3.72(s，3 H)，5.33(s，2 H), 6.39-6.52(m 2 H) 6-6〇(dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 7.14-7.27(m, 3 H), 7.28-7.35(^ 2 H), 7.50-7.61(m, 2 H), 7.64-7.74(m, 2 H), 12.41(s, iH) 319720 1134 200829581 異丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁氧基、新戊氧基等），盆 可視需要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代·· C2-C6炔基、C1_C6烷氧基、齒素、氰基、經基: C3-C6環烷基、C1_C6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6稀氧基（如乙婦基氧基等）； (vin) C2_C6炔氧基（如甲基丁_3_炔小基氧基等” (二瓜⑽魏氧基（如環丙氧基、環τ氧基、環戊 =氧基、環庚氧基等)，其可視需要經…個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：鹵素、側氧基、經基、 = -C6院基、可視需要經！至3㈣素取代之ci心 基、海基-C1-C6餘其；？ r 1 w〆社 氣 η… 絲基_C1_C6燒基取代； 00 C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）； 較佳為雜環基-氧基，式中，雜環基部分 或2種\自\方族或非芳族雜環，其係除碳原子外-，另含！ 次2種4自氮原子、硫原子及氧原子群 ;Γ:為環構成原子)(如四氫规氧基、二= 定基氧基等)，其可視需要經1至 雜環基_C丨_C6絲基(較佳為雜環基心 碟原子外，；：：t ·芳族或非芳族雜環，其係除 成群組之1至34们4種4自鼠原子、硫原子及氧原子所 甲氧基等);至4個雜原子作為環構成原子κ如四一基 _) C1_C6烷基_羰基胺基（如乙酿基胺基等）； 319720 118 200829581 實施例480 臬 _4·5_ 二蔚 "，2,4*二唾^“⑽，
48〇a) U「4- 吖 4 ^ ^L基本乳基）-6-側率丙壬”空吁 d..(6H)-基1甲棊」j|^2_甲腈 於MC下攪拌4，_[(5_溴_4乙基_6_側氧基_2_丙基哺 咬-1(6H)·基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇.8g)、4_乙基紛（〇.㈣、8 Μ氫氧化卸溶液（ο.% mL)及二甲基亞硬⑽叫的混合物 12小時。反應混合物以乙酸乙§旨稀釋，^水絲，然後再 以飽和鹽水絲，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下某發溶 \ 劑’殘留物㈣膠管㈣析法進行純化而獲得無色非晶形 固體之標題化合物（0.59g，67%)。 NMR(300 MHz，CDCl3) s 〇97(t，J=74，3 h)， 1.14-1.26(m, 6 H), 1.71-1.85(m, 2 H), 2.52-2.72(m 6 H) 5.34(s, 2 H), 6.87(d, J=8.7, 2 H), 7.l〇(d, 1=8.5^ 2 H)! 7.28-7.46(m5 4 H), 7.48-7.61 (m, 3 H), 7.69(dd, J=7 7 〇 9 1 H) ’ ’ 319720 1135 200829581
48〇b) 基-5-(4-乙基冬側氳甚-4.5_二氤 唾-3-基）聯苯_4^1甲基}_2_丙某嘧啶-4ΠΗ)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（0e72g)、碳酸氫鈉（1〇3幻及 二甲基亞砜（12 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-乙基 -5-(4-乙基苯氧基）側氧基丙基嘧啶“οη)·基]甲基） 聯苯_2_曱腈（〇.59g)，並於90。(：下攪拌混合物12小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇 3g)，然 後添加1，8_二氛雜雙環[5·4·〇]十一碳-7_烯（〇·28 mL)，於室 溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲付無色非晶形固體之標題化合物（〇.47g，71 %>。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.4? 3 H) 1·〇7-1·20(ϊη，6 h)，1.6(M.74(m，2 H)，2.44-2.6〇(m，2 H)，’ 2.63-2.72(m，4 H)，5.32(s，2 H)，6·76-6·83(ιη，2 H), 7.13(d’ J 8.7, 2 H), 7.20-7.26(m，2 H)，7.30-7.36(m，2 H) 7 5〇 7.62(m5 2 H)，7.64_7.74(m，2 H)，12.40(s，1 H) 實施例481 319720 1136 200829581 -_基 _5·(3_ 基 V3_H2,彳5-侧 _4、5_ 二 _ 嗜二唾-3二1甲基卜2_丙基|啶_4ί3Η)_酮
-1(6H)-基1甲基丨聯茉_2_甲時 於150。(：下攪拌4，_ -[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧 务1(6Η)-基）甲基]聯苯I甲腈（〇8g)、3_乙基紛（〇34g)、8 Μ氳氧化鉀溶液（0.34 mL)及二甲基亞砜（1〇 mL)的混合物 12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形 固體之標題化合物（〇.54g，62%)。 NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.99(t5 J^7.4? 3 H)9 1.16-1.27 (m，6 H)，1.73-1.86(m，2 H)，2·56·2·73(πι，6 H)，5.34(s，2 H)，6.73(dd，J=7.9, 2·1，1 H)，6·79-6·88(ιη，2 H)，7.13.7.22 (m，1 H)，7.29-7.47(m，4 H)，7·49·7·54(πι，2 H)，7·55-7·63 (m，1 H)，7.68-7.74(m，1 H)
319720 1137 200829581 481b) 6-Xi基 二基苯氧基）_3·{「2’彳5_氧基 _4,5-二氫 U〆-喂聯苯-4-基1甲某}_2_丙盖口密啶_4(3出_酮 於40。〇下攪拌氯化羥銨（〇.67g)、碳酸氫鈉（〇.95g)及 一甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，- {[4-乙基 -5-(3 -乙基苯氧基）-6-侧氧基-2 -丙基,。定_i (6JJ)-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇.54g)，並於90。(：下攪拌混合物12小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物洛於四氫吱喃（10 mL)。添加N，N，-幾基二口米嗤（〇.27g)， 然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（〇25 mL)，於 室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇47g，78%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(t，J=7.4，3 H)， l.〇7_1.19(m，6 H)，1·59-1·76(πι，2 H)，2.44_2.62(m，4 Η): 2.65-2.72(m，2 H)，5.33(s，2 H)，6.68(dd，J=8.0, 2.2, 1 H)， 6.72-6.76(m，1 H)，6.86(d，J=7.5, 1 H)，7.16-7.26(m，3 H)，’ 7.28-7.34(m，2 H)，7.49,7.60(m，2 H)，7.64_7.75(m，2 H)， 12.40(s，1 H) ’ 實施例482 氫u,4-曙二唑-3-其 彳
-4ΠΗ)-酮 319720 1138 200829581
482a) ）_4_ 甲某 _6_ 制蓋 基^丙基.嘧变 於100 C下攪拌4，-[(5-溴_4_甲基冬側氧基I丙基嘧 疋-1(6H)·基）甲基]-3’-氟聯苯_2_甲腈（〇 58g)、（6_異丙氧基 吡啶-3-基）硼酸（〇.42g)、[1，1，_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (II)二氯甲烷加成物（0.05g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（5 mL)及 1，4-二曙烧（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙 酉旨稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0e6g， 91%) 〇 NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇4(t，J=7.4，3 H)，1.36(d， J=6.25 6 H)，1·74·1·89(πι，2 H)，2.29(s，3 H)，2·68-2·79(ιη， 2 H)，5.26-5.38(m5 1 H)，5.42(s，2 H)，6.72_6.77(m，1 H)， 7.22-7.35(m，3 H)，7.42-7.50(m，2 Η), 7·58·7·68(ιη，2 H)， 7.76(dd，J=8.1，1.3, 1 H)，8.10-8.13(m，1 H) 1139 319720 200829581 H^° 〇 482b) 萼二唑-3-甚） 避_苯_4-基〗甲皋]^吡啶_3_盖甲基_2•而甚 嘧啶_4GH)-酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（〇71g)、碳酸氫鈉（1〇1幻及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加3、氟-4，_{[5_(6_ …丙氧基比疋-3-基）-4-甲基-6-側氧基-2-丙基。密唆-1 (6H)_ 基]+甲基}聯苯-2-甲腈（0e6g)，並於9〇〇c下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 乾和鹽水洗條，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (〇.29g) ’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]^--碳-7-浠（0.27 mL)於至溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酉欠鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（(K49g， 74%) 〇 H NMR(3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 0.9l(t，J=7.4, 3 H), 1.31(d， J 6-2 6 H)? 1.60-1.75(m? 2 H)? 2.18(s5 3 H)? 2.70(t? J=7.4? 2 H)，5.20_5.34(m，1 H)，5.36(s，2 H)，6.76-6.81(m，1 H)， 1140 319720 200829581 7.03-7.13(m，2 Η)，7·22-7·30(ιη5 1 H)，7.53_7.59(m, 1 H)， 7.59-7.66(m，2 H)，7.67_7 75(m，2 H)，8 〇6_8上⑽，i h)， 12.49(s，1 H) 實施例483 6-乙基 基）_3_(「2，_(5_側氣篡 _4 5_二 風画1’2’4’1^ 一嗓甲基丙某嘧啶_4nm-酮
483a) U『4_乙基氧基吡啶-3-某V6-彻丨y 否..基嘧啶-l(6H)_^y基！聯草-9_甲睛 於100W下攪拌4m(5-溴_4_乙基-6_側氧基-2_丙基喷· 啶-1(6H)-基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇 6g)、（6_異丙氧基吼啶_3_ 基）硼酸（0.43g)、[1，1，_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（π)二氣 甲烧加成物（0.05g)、2 Μ碳酸絶水溶液（5 mL)及1，‘二嗜 烷（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.57g，84%>。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.01(t? J=7.4? 3 H)? l.22(t5 J=7.5, 3 H)，1.36(d，J=6.0, 6 H)，1·74·1·89(ιη，2 H)，2·52& J-7.5，2 H)，2.68_2.79(m，2 H)，5.28-5.43(m，3 H)，6.75(d 319720 1141 200829581 J=8.5, 1 H)，7.33-7.50(m，4 Η), 7·52·7·66(ιη，4 H)，7.73(dd， J=7.7, 1.1，1 H)，8.10(d，J=2.1，1 Η)
O 483b) 乙基_5二(卜異丙麗比啶側氳基 5-二氫-i，2,4_g§二唑葬笨_4_某1甲基}_2_丙基嘧啶 -4(3HV 酮 於40。(： τ攪拌氯化羥銨（0 68g)、碳酸氫鈉（〇97g〉及 二曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-乙基 _5_(6_異丙氧基π比啶士基）_6]則氧基1丙基嘧啶_1(611)_基] 甲基}聯苯-2-曱腈（〇:，57g)，並於9〇°C下攪拌混合物12小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑 (0.28g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳-7_烯（〇26 mL) ’於至溫下擾拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酉旨稀釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.48g， 76%) 〇 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(t，J=7.4, 3 H)，1.12(t， 1142 319720 200829581 J=7.5, 3 H)，1.31(d，J=6.2, 6 Η)，1·59·1·74(ιη，2 H)，2.39(q， J-7·5，2 H)，2.64-2.76(m，2 H)，5.20-5.39(m，3 H)，6.79(d， J=8.7，1 H)，7.24-7.36(m，4 H)，7·50-7·75(ιη，5 H)，8.06(d， J=2.1, 1 H)，12.40(s，1 H) 實施例484 _5二iU-二氟笔基）-6:乙基基 _4,5-二藍 基）聯本-4_基1曱基}-2·丙某η密喷_4(3H)·酮
484a) 一氟苯乳基）-4•乙基-6_侧氧茱_2_丙基口密 啶某1甲某}聯苯甲崎 於150〇C下攪拌4’-[(5_溴_4-乙基_6_侧氧基_2_丙基嘧
8 Μ氫氧化鉀溶液（0.22 mL)及二甲基亞砜（8 mL)的混合物 12小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形 固體之標題化合物（〇.29g，52%)。 NMR(3〇〇 MHz，CDCl3) δ 以吣，J=7 4, 3 H)，i 2叩, J=7.6, 3 H), 1.73-1.89(m, 2 H), 2.59-2.77(m, 4 H), 5.35(s, 2 H), 6.50-6.60(m, 1 H), 6.61-6.70(m, ! H), 7.01-7.14(m, 1 H)，7.26-7.34(m，2 H)，7.39-7.50(m, 2 H)，7.53(d，J=8.3, 2 319720 1143 200829581
Η)，7·59-7·67(ηι，1 H)，7.71_7.78(m，1 Η) 〇 484b) 二氟笔乙基1 某-4,5-二 呈_1，2,4-嘻^1哇苯_4_基1甲某}_2_丙某嘧啶_4(3H)- 酮 於40。。下攪拌氯化羥銨（〇 35g)、碳酸氫鈉（〇 5g)及二 曱基亞砜（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-(2,5_二氟 苯氧基）-4-乙基-6-側氧基_2_丙基嘧啶-l(6H)-基]甲基}聯 苯-2-甲腈（〇.29g)，並於9〇〇c下攪拌混合物12小時。反應 此合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後再以飽和鹽水洗 I ’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發容劑。將殘留物 溶於四氫呋喃（5 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇15g) ,然後 添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7-烯(〇13 mL)，於室溫 下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而辦 得無色非晶形固體之標題化合物（〇.19g，57%)。 又 4 NMR(300 MHz，DMSO麵d6) δ 0.90(t，J=7.4, 3 Η) 1 16(t >7.5, 3 H)，1.60-L77(m，2 H)，2·47細2.59(m，2 H)，’ 2.68(/ J==7.5, 2 H)，5.33(s，2 H)，6.81-6.93(m，2 H)，7·19-7·43(ιη， 5 H)，7.46_7.61(m，2 H), 7.64_7.74(m，2 H)，12.40(s，i H) ’ 319720 1144 200829581 (XIV) C1-C6烧硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； (xv) C1-C6烷基亞磺醯基（如甲基亞磺醯基、異丙基亞碏醯 基等）； ^ (xv:〇 C1-C6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基等》 (xvii) C1_C6烧基-幾基（如乙醯基等）； 、 (xviii) C1_C6 4基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等），· (xix) 二（C1_C6)烧基，基甲醯基（如二甲基胺基甲醯 等）； ㈣雜環基（較佳為5_或6.員芳族或非芳族雜環基，其係 子外’另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子 等·，、且之1至4個雜原子作為環構成原子）(如嗎啉基等） 基（較佳為或6_員雜環基，其係除碳原子外，另 “㈣二州氧原子所成群組… lV苯南基、苯并°比喃基、2,3·二氫苯并呋喃基、 視需要經—工至^婦自基、四氣心南基,基等），其可 代： 廷自下列各者所組成之組群之取代基取 ⑴齒素（如f、am. (ii)側氧基； (出）羥基，· (iv)胺基，· 319720 119 200829581 實施例485 M1 士苯并二嗜及彳5-·急气 二4,5-—虱^苯-扣基]甲某卜2·丙篡嘧哈
485a) 基氧基 1_6_伽 y I ll:丙基嘧啶-l(6Hy|甲某U鮮y_7_甲時 於150〇C下攪拌4，_[(5_演_4_乙基_6_側氧基_2_丙基嘧 啶-1(6H)-基）甲基]聯苯_2•曱腈（〇 45g)、苯并二噚茂_5_ 醇（〇.21g)、8 Μ氫氧化卸溶液（019 mL)及二曱基亞硬（8叫 的混合物12小時。反應混合物以乙酸.乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇.44g，86%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t? J=7.4? 3 H)? 1.22(t? J=7.5, 3 H)，1.7(M.86(m，2 H)，2.59-2.76(m，4 H)，5.34(s， 2 H)，5.80(s，2 H)，6.18(dd，J=8.3, 2.7, 1 H)，6.34(d，J=2 3，’ 1 H), 6.52-6.57(m, 1 H)’ 6.62-6.68(m，1 H)，7.3〇(s，i h) 7.35-7.46(m，2 H)，7·49-7·54(πι，2 H)，7.56-7.63(m, 1 h)5 7.71(dd，J=7.7, 1·〇, 1 H) 319720 1145 200829581
〇 485b) 二嗜茂基 _3_U2，彳5_㈣ 基二4,5-二氳-1，2,4-Π等二唑甲篡^2_兩其嘧 啶-4HHV酮 於40QC下攪拌氯化羥銨（〇.52g)、碳酸氫鈉⑼74g)及 一曱基亞石風（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-(1，3-苯 并二曙茂-5-基氧基）-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-1 (6H)-基]甲基}聯苯-2-甲腈（〇.44g)，並於90°C下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將’殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二味唾 (〇.21g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.2 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.26g， 53%) 〇 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.4, 3 H)，l.l2(t， >7·5,3Η)，1·57-1·76(ιη，2Η)，2·45·2·55(ιη，2Η)，2·62-2.70(m，2 H)，5.31(s，2 H)，5.98(s，2 H)，6.29(dd，J=8.5, 2·6, 1 H)，6.64(d，J=2.6，1 H)，6·76-6·81(πι，1 H)，7·16-7·25(πι， 1146 319720 200829581 2 H)? 7.29-7.34(m? 2 Η), 7.48-7.60(ηι9 2 H)9 7.63.7.74(m? 2 H)，12.40(s，1 H) ’ 實施例486 二甲基二并呋喃_7_基）氳某i_心,I 丄2’_(5-側氧AdLl^A-1,2,4-曙二唑-3-篡、聯笨-4-某] 里基卜2-丙基酮
乙基规嘧啶-U6HO-基1甲篡}螂y 曱腈 於150°c下攪拌4，-[(5_溴-4-乙基-6-側氧基_2_丙基嘧- 。疋-1(611)-基）甲基]聯苯-2-曱腈（〇.458)、2,2-二甲基-2,3-二 氫-1-苯并呋喃-7-醇（〇.25g)、8 Μ氫氧化鉀溶液（0.19 mL) 及二甲基亞砜（8 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 琉酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.21 g， 39%)。 ]H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.98(t? J=7.4? 3 H)? 1.22(t >7.6, 3 H)，1.51(s，6 H)，1.71-L86(m，2 H)，2·61-2·72(ιη， 4 H)，3.03(s，2 H)，5.34(s，2 H)，6.55-6.61(m，1 H)，6·65_ 319720 1147 200829581 6.73(m，1 H)，6.81(dd，J=7.3, 0·9, 1 H)，7.27_7.31(m，2 Η) 7.39-7.54(m，4 H)，7.58-7.66(m，1 H)，7.73(dd，J=7.7, 〇·9 1 H) ’ ·
486b) 基々，匕氬 垒_基_3-{「2’-(5—-側氣基-4,5-二氤_114-喈二唑_3_甚、獅节 二4_·基1甲基}-2-丙基痛唯-4(3HV酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（(K24g)、碳酸氫鈉（〇.34g)及 二甲基亞砜（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[5-[(2,2-二 曱基-2,3-二氳_1_苯并呋喃_7-基）氧基]乙基_6_側氧基_2_ 丙基嘧啶-1(6H)-基]曱基}聯苯_2_甲腈（〇21g)，並於卯％ 下授拌混合物12小時。反應混^ 洗蘇’然後再以飽和鹽水洗務， 減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶 N，N’-羰基二咪唑（0 09g)，然後会 十一碳-7-烯（0.1 mL)，於室溫下 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減 矽膠管柱層析法進行純化而獲得 合物（O.llg，49%)。 k。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 F口鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加 然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0] 於至’皿下攪拌混合物2小時。反應 ’以水洗條，然後再以飽和鹽水洗 。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 而獲得無色非晶形固體之標題化 319720 1148 200829581 iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.88(t，J=7.4, 3 H)，l.ll(t， J=7.5, 3 H)，1.41(s，6 H)，L59-1.73(m，2 H)，2.42-2.57(m， 4 H), 2.61-2.73(m，2 H)，5.32(s，2 H)，6·50·6·56(πι，1 H)， 6·63-6·70(πι，1 H)，6.81-6.87(m，1 H)，7.18-7.25(m，2 H)， 7.28-7.34(m，2 H)，7.50-7.61(m，2 H)，7.64-7.73(m，2 H), 12.40(s? 1 H) 實施例487
互二f氧基苯氧基）·6_乙基_3-(「2，-〔5^氧基_4,5_二氫 二峻-3_基）聯苯-4_基1甲基}-2-而莘口皇^定_4(3Η)_酮 將0·1 Μ氩氧化鉀-乙醇溶液（3·6 mL)逐滴加至5_(3,4一 一甲氧基本氧基）-6-乙基-3-{[2’-(5_侧氧基_4,5_二氫 1，2,4_卩亏一。坐_3_基）聯本-4-基]甲基}_2_丙基。密唆_4(3Η)_酮 (〇.21g)及乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物6 小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。 粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結 晶之標題化合物（0.2g，90%)。 iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(t，J=7.4, 3 H)，M3(t J=7.5, 3 H)，1.62-1.76(m，2 H)，2.45-2.56(m，2 H)，2.7〇(t >7.4，2 H)，3.69(s，3 H)，3.72(s，3 H), 5.29(s，2 H) 319720 1149 200829581 6.25(dd，J = 8.8, 2·9, 1 H)，6.64(d，J=2.8, 1 H)，6.84(d，>8.9, 1 H)，7.12(d，J=8.1，2 H)，7·27_7·36(ηι，3 H)，7.37-7.44(m， 1 H)，7.47(dd，J=7.5, 1·7, 1 H)，7.49-7.56(m，1 H) 實施例488
N^y b- 鉀鹽 豆二-乙基：5_(3_ 側氳某-4.5-二氫 —嗤基1甲某}_2_丙某嘧啶_4门H)_酮 鉀鹽 將0·1 Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（3·7 mL)逐滴加至6_乙基 -5-(3-曱氧基苯氧基）_3_{[2，_(5_侧氧基，4,5_二氳 一唑-3-基）聯苯二4·基]甲基卜2-丙基嘧啶_4(3印_酮（〇.2g)及 乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小時。於減 壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以已 烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題化 合物（0.2g，92%)。 下 NMR(300 MHz? DMSO^d6) δ 〇.92(t? J-7.4? 3 H) 1 12(t J=7.59 3 H)? 1.63-1.78(m? 2 H)5 2.43-2.56(m5 2 H)； 2.66-2.77(m，2 H)，3.72(s，3 H)，5.30(s，2 H)，6·38_6 5〇(m，’ 2 H)，6.60(dd，>8·2，2.0，1 H)，7·07-7·16(ηΐ5 2 H)’， 7.16-7.24(m，1 H)，7.27-7.34(m，3 H)，7.34-7.48(m，2 H)， 7.53(dd，J=7.3，1.4，1 H) 319720 1150 200829581 實施例489
6-乙基-5-(4- 侧氣I _4·5_ 二氫 _2·..，4 t%—坐3-羞甲基丙基嗜及·们出_酮 將〇·1 Μ氳氧化卸-乙醇溶液（3·7 ‘)逐滴加至卜乙基 -5-(4-乙基苯氧基）-3-{[2，_(5-側氧基_4,5_二氫-噚二 唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}_2_丙基嘧啶_4(311)_酮（〇 2幻及乙 醇（4 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物6小時。於減 壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以已 烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色/結晶之^題化 合物（0.17g，79%)。 、 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·92(ΐ，J=7.4 3 Η) 1.08-1.20(m，6 Η)，1·62-1·77(ιη，2 Η)，2.44-2.60(m，4 Η): 2·65-2·75(πι，2 Η)，5.29(s，2 Η)，6.80(d，J=8.75 2 Η) 7.13(dd，J=8.4, 2·9, 4 Η)，7.27-7.36(m，3 Η)，7·37_7,44(ιη 1 Η)，7.44-7.51(m，1 Η)，7.55(dd，J-7.4, 1·4, 1 Η) ’
許鹽 319720 1151 200829581 實施例490 i·侧氣某-H二薪i III-丙基哺啶-4 Afn-峒 卸鹽 將0·1 M氫氧化鉀_乙醇 -5-(3-乙基苯氧基）_3_ {[2，_ϋ(=叫逐滴加至6_乙基 (_側乳基-4,5_ 二氫-ΐ,2,4__二 峻^基）聯苯冰基]f基}_2_丙基切_4(3η),(〇2⑻及 乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下授拌混合物6小時。於 減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以 已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題 化合物（0.18g，81%)。 lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.93(t? J=7 4 3 h) 1.08-1.19(m5 6 H)5 1.63-1.78(m? 2 H)5 2.44-2.62(m9 4 H)5 2.68_2'76(m，2 H), 5.29(s，2 H)，6.67(dd，>7·9，2.1，l h) 6.71-6.76(m? 1 H)? 6.83-6.89(m? 1 H)5 7.09-7.14(m5 2 H) 7.17-7.24(m，1 H)，7.27-7.33(m，3 H)，7.34-7 48(m，2 H)， 7.53(dd，J=7.4, 1.4, 1 H) 實施例491
3-{「3-氟-2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4::^-口坐_3_基)耳^^ ^ 319720 1152 200829581 棊,1.甲基丄-..(6-異丙氧基吨 -4(3Η)-酉同钟_ 將0.1 Μ氫氧化鉀·乙醇溶液（3·8 mL)逐滴加至3_{[弘 氟-2，·(5-侧氧基-4,5-二氫·1，2,4-嗜二唾_3_基）聯苯_4•基]甲 基}-5-(6-異丙氧基吡啶-3-基）-6-甲基_2_丙基嘧啶_4(3η)_ 酮（0.21g)及乙醇（4 mL)的混合物申，於室溫下攪拌混合物 6小時。於減魔下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得:結 晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5 ·· 1}進行再結晶而獲得無色 結晶之標題化合物（0.2g，94%)。 、 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.4, 3 Η) 1 31(d J=6.2, 6 H)，1.61-1.76(m, 2 H)，2.17(s，3 h)，2.67-2.76(m，’ 2 H)，5.21_5.37(m，3 H)，6.75-6.80(m, i H)，6 94_7 〇1(m，j H), 7.08-7.13(m, 1 H), 7.15-7.21(m, ! H), 7.37(dd, 1=7^5, 1:3, 1 H), 7.40-7.53(m, 2 H), 7.55-7.60(m, 1 H), 7.64(dd, J=8.7, 2.5, 1 H)，8.07-8.11(m，1 H) ’ 實施例492
@ 基二5_^6-異y·基上^「2，_γ5-側 1 基 二 虱-mb 一唑苯_4_基^^丨_2_丙某嘧啶_4门出_ 酮钟鹽 319720 1153 200829581 將0· 1 Μ氳氧化舒-乙醇溶液（3·8 mL)逐滴加至6 -乙基 -5-(6-異丙氧基吡唆-3-基）-3-{[2,-(5-侧氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (0.2g)及乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗 結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶 之標題化合物（0.19g，87%)。 !H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.92(t? J=7A, 3 H)? 1.12(t9 J=7.5, 3 H)，1.31(d，J=6.2, 6 H)，1·61-1·76(ιη，2 H)，2.38(q， J=7.5, 2 H)，2.65-2.77(m，2 H)，5.19-5.38(m，3 H)，6.78(dd， J=8.6, 0·7，1 H)，7.15_7.21(m，2 H)，7.26_7.32(m，2 H)， 7·33-7·39(ιη，1 H)，7.42(dd，J=7.4, 1.5, 1 H)，7.47(dd，J=7.5, 1.7，1 H)，7.51-7.57(m，1 H)，7.63(dd，J=8.7，2·5，1 H)， 8.03-8.08(m，1 H) 實施例493
侧氧基-4,5-二翁 氣毛急基 _3_n2，_rs 基丨-2-丙基嘧啶_4「3川-獅 將0 · 1 Μ氫氧化鉀_乙 -一亂本氧基）-6 -乙基_3_ {[2 -乙醇溶液（3.8 mL)逐滴加至5-(2,5-{[2’-(5_侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二 1154 319720 200829581 (V) Cl C6烷基，其可視需要、經工至3個 成之組群之取代基取代:自素及經基(”基乙基者= :丁基、三氟甲基、經基甲基、！-經基乙基等)； — 所組成之組群:;代==1至3個選自下列各者 (如甲氧基、乙氧基、異Ί·二素，基及—C3_C6環燒基 (vii)雜環基-氧基（較佳為平^ = 2基、二氟f氧基等）； A ^ 0 ^ 粍彳為錶展基-氧基，式中，雜環基部分
,胃方知或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含J 原子、硫原子及氧原子所成群組之1至4個 :為、構成原子)(如四氫。比喃基氧基等）； ⑴）C1-C6燒基，基胺基（如乙醯 ⑻cm燒氧基韻（如甲氧基㈣等）寺）， 冬， (6)C6-C14芳基(如苯基)_羰基； 基（該基之雜環基部分係較佳為5-或6_員雜 衣土 ’八係除碳原子外，另含工或 所成群組之…個雜原子作：二原 (如嗟吩基、噻唾基、昱心其 =%基係與苯環縮合 =咐、峨、苯并_吩基、心基 本开味越、料刚㈣基 基 氯心f;;r:燒基'四氨蝴灿 基)）；u·本开二㈣環朗基m苯并咳喘 319720 120 200829581 唾-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶-ΑΡΗ)-酮（0.14g)及 乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小時。於減 壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以已 烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題化 合物（0.19g，85%) 〇 H NMR(300 MHz, DMSO-dg) δ 〇.93(t5 J=7 4 3 H) 1 15(t J=7.4, 3 H)，1.62_1.80(m，2 H)，2.49_2.58(m，2 H)，2.71(t， J-7.4, 2 H)，5.28(s，2 H)，6.83-6.92(m，2 H)，7.12(d，J=8.1， 2 H)，7·26-7·33(ιη，3 H)，7.32-7.47(m，3 H)，7.51(dd, J=7.4, 1.4, 1 H) 實施例494
b- 卸鹽 _3_{「2，彳5-伽氧其 _笨_-1^_基1甲基}-2-丙某嘧噔
Ml,3-笨并二曙茂-5-篡 二4,5-^— 風-1，2,4-曙二 p坐·3 _4(3ΒΠ-酮鉀骧 將0.1 Μ虱氧化卸-乙醇溶液（3.8 mL)逐滴加至5_(ι，3_ 苯并二噚茂_5_基氧基）_6_乙基_3_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯基]甲基卜2_丙基嘧咬_4(3h)_嗣 (〇.2g)及乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下攪拌混合物6小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗 結晶以已烷-二異丙基醚（5:丨）進行再結晶而獲得無色結晶 319720 1155 200829581 之標題化合物（〇.2g，95%)。 NMR(3G() MHz，DMS0_d6) δ G 92(t，卜7 4, 3 H)，i n(t， J—7.5’ 3 H), 1.62-1.77(m，2 H)，2.43-2.54(m，2 H), 2-64-2.74(m, 2 H), 5.27(s, 2 H), 5.98(s, 2 H), 6.28(dd, J-8.5, 2.6，1 H)，6.63(d，J=2.6，1 H)，6.80(d，J=8.5, 1 H), 7.〇9(d, J=8.3, 2 H), 7.24-7.32(m, 3 H), 7.33-7.47(m, 2 H), 7.51(dd? J=7.4? 1.4, 1 H) 實施例495
>2-丙基嘧啶j臨 將〇·1 M氫氧化鉀-乙醇溶液（2 mL)逐滴加至5_[(2,2_ 二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_7_基）氧基>6_乙基-3二{[2，_(5_ 側氧基-4,5_二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙 基嘧啶-4(3H)-酮（〇.〇7g)及乙醇（2 mL)的混合物，於室溫下 攪拌混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而 獲得粗結晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而 獲得無色結晶之標題化合物（〇.〇8g，96%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.91(t5 J=7A, 3 H)? l.ll(t? 1156 319720 200829581 J-7.5, 3 H), 1.41(S, 6 H), 1.60-1.79(m, 2 H), 2.43-2.57(m, 2H), 2.65-2.75(m，2 H)，3.叫，2 H)，5.27(s，2 H)， 6.49-6.53(m，1 H)，6.64-6.71(m，i h), 6.79-6.85(m，1 H)， 7.06-7.14(m9 2 H) 7 96 7 T、 h ·26_7·32(ιη，3 H)，7·33-7·47(ιη，2H)， 7.51(dd，J=7.4, 1.5, 1 H) 實施例496 5-「（4,6-二甲基ϋ比哈_3_意、今 二6-乙基-3_{|~2，-Γ5-側氳某 ^ S 耳外末-4-某1曱基}-2_丙基ρ密口定 -4ΠΗ)-酮
496a) 基）氧基 1-4- 側氳 丙基资甲某u餘笠_'甲時 於150 C下攪拌4’_[(5_溴_4_乙基_6•側氧基_2_丙基嘧 咬](叫基）甲基]聯苯I曱腈（0.45g)、4,6·二甲基,比咬-3· 醇（0.19g) 8 Μ氳氧化鉀溶液（〇19址)及二甲基亞硬（8社) 的心合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇.4g，8〇%)。 'H NMR(300 MHz5 CDC13) δ l.〇〇(t? J=7.4? 3 H)? 1-18 1.28(m5 5 H)5 L72-1.88(m? 2 H)? 2.45(s? 3 H)? 2.65(s? 319720 1157 200829581 3 H)，2.68-2.75(m，2 H)，5.36(s，2 H)，6.74-6.81(m，1 H)， 6.86_6.92(m，1 H)，7.31(d，>8.0, 2 H)，7.39-7.50(m，2 H)， 7.52-7.57(m? 2 H)5 7.59-7.66(m9 1 H)? 7.72-7.76(m, 1 H)
496b) 基吡啶-3-某）氣基 1_6-乙某-3_{『2，-(5-侧 乳基-4，5 - 一>風_ 1，2，4 _曙二唾-3 -基）聯笨-4 -基1甲基} - 2 _丙基 口密口定 _4(3!1)_§同 於40。〇下攪拌氯化羥銨（〇.49g)、碳酸氫鈉（〇.69g)及 二甲基亞砜（6 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-[(4,6-二 曱基比σ疋-3-基）氧基]-4 -乙基_6-側氧基-2-丙基嘴σ定-1 (6H)_ 基]曱基}勝苯_2_曱腈（〇.4g)，並於90QC下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑 (〇.2g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇19 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混 。反應混合物以乙酸乙
，卜7·4, 3 H)，l.13(t， 咕丽R(300 MHz，DMS〇_d6) s 〇 89(t，卜7 4, 3 319720 1158 200829581 J一7·5, 3 Η)，1·57.1·76(ιη5 2 H)，2.36(s，3 H)，2.44-2.56(m， 5 H)’ 2.62_2.74(m，2 H)，5.32(s，2 H)，6·84_6·90(ηι，1 H)， 6.92-6.98(m，1 H)，7.19-7.26(m5 2 H)，7.29-7.36(m，2 H)， 7.49_7.56，(m，1 h)，7.58(dd，J=7.4, 1.1，1 H)，7.64-7.74(m， 2 H)，12.42(s，1 H) ’ 實施例497
-4ΠΗ)-酮
497&) ~ 啶-2_某）氳篡 1 _4_ 乙某-6-铡 ^ 甲某u餘笑-9·甲時 於150 C下授拌4’-[(5-溴_4_乙基-6-側氧基-2-丙基哺 啶-1(6H)·基）甲基]聯苯_2-曱腈（〇.45g)、4,6_二甲基吼啶_2_ 醇（〇.19g)、8 Μ氫氧化鉀溶液（019 mL)及二甲基亞颯mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非日日形固體之標題化合物（〇.24g，48%) 〇 !H NMR(300 MHz? CDCI3) δ 0.99(t5 J=7.4? 3 H)5 1.21(t5 卜入6, 3 H)，1.63-1.89(m，2 H)，2.27(s，3 H)，2.33(s，3 H), 319720 1159 200829581 52 2.73(m, 4 H)，5.36(s，2 H)，6.61(s，1 H)，6.63(s，1 H)， 7.26_7.55(m，6 H)，7·58_7·66(ιη，1 h)，7.74(dd，J=7.8, 1.0, 1 H)
^97b) 比啶-2-基基 1_6_乙 H{「2,彳5, 苯-扣某]甲甚卜 嘧啶-4ΠΚΠ·酮 於40 C下攪拌氯化羥銨（〇29g)、碳酸氫鈉（〇42幻及 二甲基亞颯（6 mL)的混合物30分鐘，添加4、{[5_[(4,6_二 甲基吡咬-2-基）氧基]|乙基冬側氧基^丙基喷咬部办 基]士甲基}聯苯·2-甲腈（0.24g)，並於9〇〇c下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（8 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (〇.12g)，然後添加丨，^二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7•烯 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇i6g， 60〇/〇) 〇 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.45 3 H)? l.n(t 319720 1160 200829581 J=7.5, 3 H)，1.57-1.73(m，2 H)，2.24(s，3 H)，2.28(s，3 H)， 2.41_2.53(m，2 H)，2.61-2.70(m，2 H)，5.33(s，2 H)，6.69(s， 1 H)，6.77(s，1 H)，7.21-7.27(m，2 H)，7.27-7.33(m，2 H)， 7.51_7.61(m，2 H)，7.64_7.74(m，2 H)，12.39(s，1 H) 實施例498
基吡啶-3_基）氣基l_6_ △篡丨 -4,5-二-氫:丄，2,4_D琴二唑·3_某）聯苯_4·基1甲基}-2-丙某口 e-4nH)鉀鹽 將0·1 Μ氳氧化鉀-乙醇溶液（3·8 mL)逐滴加至 5-[(4,6-二曱基°比咬_3_基）氧基]_6_乙基-3-{|；2，-(5_側氧基 -4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙基嘧啶 -4(3H)-酮（0.2g)及乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下授拌混合 物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結 晶。粗結晶以已烧-二異丙基驗（5:1)進行再結晶而獲得無色 結晶之標題化合物（0.2lg，99%)。 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.99(t，J=7.4，3 H)，1.21(t 卜7.6, 3 H)，1·63-1·89(πι，2 H)，2.27(s，3 H)，2.33(s，3 H)， 2.52_2.73(m，4 H)，5.36(s，2 H)，6.61(s，1 H)，6.63(s，1 H)， 7·26-7·55(πι，6 H)，7.58-7.66(m，1 H)，7.74(dd，J=7.8，1·〇, 1 H) 319720 1161 200829581
1 钾鹽 5-「(4,6:二：_甲基。!^^-2_基）氧基上^乙基 _3_n2，_(5_侧氫 ι -4,5_二1:1，2,4-口曼士?坐-3-基）職^4-基1甲某^2_丙基嘧免 -4ΠΗ)-酮鉀鹽 將〇·1 Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（3 mL)逐滴加至5_[(4,6_ 二甲基吼啶-2-基）氧基]-6-乙基_3_{[2，_(5-侧氧基-4,5-二氫 -1，2,4-曙一唑-3_基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙基嘧唆-4(3H)__ (0.13g)及乙醇（3 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物6 小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。 粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結 晶之標題化合物（0.13g，95%)。 /H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(t，J=7.4, 3 H)，l.ll(t J-7.5, 3 H), 1.61-1.76(m，2 H)，2.24(s，3 H)，2.28(s, 3 H) 2.41-2.53(m，2 H)，2.62-2.74(m，2 H)，5.29(s，2 H)，6.68(s， 1 H)，6.77(s，1 H)，7·09-7·15(πι，2 H)，7·25-7·32(πχ，3 H)， 7.32-7.47(m，2 H)，7.51(dd，J=7.4, 1·5, 1 H) ’ 實施例500 5_「d環丙_基甲氧基）p比啶乙某氧其 4,5·:二^氫-1」2,4-曙二嗤麵3·基基 1 甲 -4ΠΗ)-酮 319720 1162 200829581
5〇〇a) 啶-3'基 1_4_ 乙基- 基jj-丙基口治啶葬茉_2_甲度 於100°C下攪拌4，_[(5_溴_4_乙基_6_側氧基|丙基哺 H(6H)-基）甲基]聯苯-2-甲腈（05g)、[6-(環丙基甲氧基） 吡啶-3_基]硼酸（〇.38g)、[U，·雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (π)二氯甲烷加成物（0.05g)、2 M碳酸鉋水溶液（5 mL)及 1，4-二曙烷（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（(>:5g， 86%) 〇 1 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.31-0.40(m，2 H)， 〇.55-〇.66(m，2 H)，1.01(t，J=7.4, 3 H)，1.17-1.38(m，4 H)， 173-L90(m，2 H)，2.51(q，J=7.4, 2 H)，2.69-2.79(m, 2 H), 4.l6(d，J=7.2，2 H), 5.38(s，2 H)，6.84(d，J=7.9，1 H)， 7·33-7·51(ιη，4 H)，7.52-7.57(m，2 H)，7.58-7.66(m，2 H)， 7.74(dd5 J=7.7, 0.9, 1 H)，8.08(d，J=1.7, 1 H) 1163 319720 200829581
〇 5〇〇b) 比啶-3-基 1-6-乙某·3-丄[2，-(5-侧 羞^基-4,5-二_£^1]_^：：^^唾_3_基）聯ι_4_甚1甲基卜9_高芊 口密咬-4(3HV西同 於40。(：下攪拌氯化羥銨（〇58g)、碳酸氫鈉（〇83g)及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5_[6-(環 丙基曱氧基）吡啶-3-基]-4-乙基-6-侧氧基-2-丙基嘧啶 -1(6H)-基]甲基}聯苯-2-甲腈（〇.5g)，並於90°C下攪拌混合 物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，-羰基二 咪0坐（0·24§)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯 (〇·22 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.32g，57%)。 !H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.37(m5 2 H)， 0.52_0.60(m，2 H)，0.90(t，J=7.4, 3 H)，1·〇8-1·35(πι，4 H)， 1.59-1.74(m，2 H)，2.38(q，J=7.5, 2 H)，2.66-2.74(m，2 H)， 1164 319720 200829581 (8) C6-CH芳基（如苯基）_氧基，其視需要具有1至 代基，該取代基選自i素；ci _C6烷其· ^^目+ A 取 祝丞，可視需要經辦其 取代之C1-C6烷氧基；或 工丞 (9)雜環基-氧基（較佳為，該基之雜環基部分係為，夂 6-員雜環基，其係除碳原子外，另含j或2種選自氮原子一、 硫原子及氧原子所成群組之…個雜原子作為環構、 子；或稠合雜環基，式中，上述5_或6_員雜環基係與笨产 縮合(如噻吩基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、以，㈣： 唾基…基，基、謂基、苯并[b]嗟吩基、 唾基、苯开咪絲、苯并[d]㈣絲、苯并㈣基、扭 ^并三錢、㈣基、氧雜環丁垸基、四^夫喃基、嗎琳 基、四氫t南基、U_苯并二氧雜環戊烯基、2,3_二 呋喃基))’其可視需要經！至3個C1_C6烷基取 R13為 ⑴氫，· (2)鹵素（如 F、ci、Br 等）； ⑺⑽烷氧基(如甲氧基、乙氧基等）；或 (Λ^6烧基，其可視需要具有1至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基：南素及C1_C6烧氧基，且 z為Ο或S。 較佳為， R3b為 ⑴C1-C6烷基，其可視需 成之組群之取代基取代 要經1至3個選自下列各者所組 • C1_C6 ：):完氧基、鹵素、經基及 319720 121 200829581 4.12(d，J 7·2，2 H)，5.35(s，2 H)，6.88(d, Ju，1 Η) 7·24-7·36(πι，4 H)，7.49-7.75(m，5 H)，8.05(d，>ι·9，！ h) 12.41(s? 1 H) •’ 實施例501
基口密口定-4(3Η)-酮
於下攪拌4，-[(5-溴_4_甲基_6_側.氧基_2_丙基嘧 啶-1(6H)-基）曱基]-3’-氟聯苯-2-甲腈（0.5g)、[6_(環丙基甲 氧基）啦啶_3_基]硼酸（〇.47g)、[1，1、雙（二苯基膦）二茂鐵] 二氯纪（II)二氯甲烷加成物（〇.〇5g)、2 μ碳酸鉋水溶液 mL)及1，4-二卩琴烷（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 操水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.53g，91%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·32-0·39(γπ，2 Η)，〇·57_ 〇·65(ιη，2 Η)，1.04(t，J=7.4, 3 Η)，1·29-1·38(πι，1 Η)，1·73. 319720 1165 200829581 1.89(m，2 H)，2.28(s，3 Η)，2·68-2·78(ιη，2 H)，4.16(d， J=7.0, 2 H)，5.42(s，2 H), 6.81-6.87(m，1 H)，7·21·7·36(ιη， 3 H)，7.43,7.51(m，2 H)，7.60-7.70(m，2 H)，7.76(dd，J=8.0, 1· 2, 1 H)，8.10(d，J=1.7, 1 H)
501b)以6二(環丙.^__甲氧基)吡啶_3-篡卜3-{『3-氟-2，彳5-侧氣 基二4,5_二氫唑-3-某、聯茉_4_某1甲基}-6_甲基-2-丙基嘧啶-4i3m-ai5i 於4〇 C下授拌氣化經銨（〇.7ig)、碳酸氫鈉（i 〇ig)及 一甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-[6-(環 丙基甲氧基）吼咬-3-基]-4-甲基-6-侧氧基-2-丙基嘧啶 _、1(6H)_基]甲基卜3’_氟聯苯-2_甲腈（〇 53g)，並於9〇。。下攪 拌此合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，^後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 ^下氣毛/合剤。將殘留物溶於四氫呋喃（丨〇 mL)。添加N，N，_ =基二米坐（〇.29g) ’然後添加w二氮雜雙環[5·4〇]十一 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， =烯（G.27mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合 4匆Μ &酸乙酯稀釋 並以無水硫酸鎂乾燥 管柱層析法進行純化 。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 而獲得無色非晶形固體之標題化合物 319720 1166 200829581 (0.41g，60%) ° 咕 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·29·0·44(ιη，2 H)，0.59-0.68 (m，2 H)，1.01(t，J=7.4，3 H)，1·24-1·31(ιη，1 H)，1.68-l-87(m，2 H)，2.20(s，3 H)，2.63-2.78(m，2 H)，4.09(d， J=7.0, 2 H), 5.26(s，2 H)，6.63(d，J二8·5, 1 H)，6.94-7.10(m， 3 H)，7.34-7.52(m，3 H)，7.54-7.67(m，2 H)，7.92(d，J=2.1， 1 H), 9.68(s，1 H) 實施例502 6-(1-嗎啉-4·某乙基V3-U2’-(5-側氳某-4.5-二氫-1上4-曙^ 咬-3-基）聯本-4_基1甲基}_2_丙基口密g定- 酉同
Ο 5〇2a) 4 -{「4_(1-嗎淋-4-基乙基）·6-側氧基-2-丙基哺^ 二1(6!!)-基1甲基U餘苯-2-甲腈 於90 C下授摔4’-[(5->臭-4 -乙基-6-側氧基_2_丙基ρ密咬 -1(6Η)-基）甲基]聯苯-2—甲腈（〇 5g)及嗎啉(8 mL)的混合物 12小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑。以乙酸乙酷 稀釋殘留物，以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.43g，83%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.97(t，J=7.4, 3 Η), ΐ·35(ά， 卜“，3 H)，1.67-1.84(m，2 H)，2·51-2·64(ηι，4 H)，2·65: 319720 1167 200829581 2.73(m’ 2 H)，3.31(q，j=6.8，1 H), 3.69-3.78(m, 4 H)， 5.29-5.48(m, 2 H), 6.53(s, 1 H), 7.32(d, J=8.3, 2 H), 7.41 7.51(m, 2 H)，7.52-7.58(m，2 H)，7.60_7.68(m，1 H)， 7.75(dd，1=7.7, 〇·9，i h)
Yo 5〇2b) 盤氧某 _4 5_ 二新j 仁-二基[2_丙定_4(3HV_ ；C下撥拌氯化备銨（〇.71g)、竣酸氫鋼（i 〇1g)及 二甲基亞砜（1〇mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[4_(1_嗎啉 -4-基乙基）-6-侧氧基丙基嘧啶_1(611)_基]甲基丨聯苯_2_ 曱腈（〇.43g)，並於9〇。〇：下攪拌混合物12小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於 四氫呋喃（10 mL)。添加n，N，_羰基二咪唑（0·24§),然後添 加1,8-一氮雜雙環[5.4.0]十一石炭_7_烯（0.22 mL)，於室溫下 攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇.12g，26%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.85(t? J=7.45 3 H)5 1.27(d 319720 1168 200829581 J=6.8，3 H)，1.55].69(m，2 Η)，2·45-2·54(ιη，4H)， 2.61-2.70(m，2 H)，3.34(q，>6.8, 1 H)，3.55-3.62(m，4 H)， 5·25·5·40(ιη，2 H)，6.36(s，1 H)，7.19 麵 7.26(m，2 H)， 7.29-7.35(m，2 H)，7.49-7.61(m，2 H)，7·64-7·74(ιη，2 H)， 12.36(s，1 H) 實施例503 6···:4 基二5二「_.(_.4-甲羞基）氣基 々5_側 i 聯笨_4_某1甲基}_2_丙基嘧咜 酮鉀鹽
503a) 甲基吡咬-2_基）氣某1_6，氣某_2: 盈A嘧啶-U6HV盖丄y基}聯茇_2_甲睛 於150 C下攪拌4’-[(5-溴-4-乙基-6-側氧基_2_丙基嘧 览-1_·基）曱基]聯苯|甲腈（〇45g)、心甲基吨咬^醇 (0.1½)、8 Μ氫氧化鉀溶液（0·22 mL)及二甲基亞卿叫 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 、: Ί』死化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇]3g，25%；)。 3 Ή)，1.22(t， 2.57-2.72(m， 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.99(t，J=7.4, >8.3, 3 Η), 1·72·1·86(πι，2 H)，2.34(s，3 H)， 319720 1169 200829581 4 H)，5.33(S，2 H)，6.79(d，J=5 3,丨 H)，6 88(s，ih)，7 卵， J=8.3, 2 H), 7.39-7.56(m, 4 H), 7.59-7.66^ 1 H), 7.74(dd, J=7.7，：9, 1 H)，7.97(d，J=5.3, 1 H)
5〇3b) & u 氧基丨氧某 七二甲某丙某㈣ -4(3HVi 同 於40 C下攪拌氣化羥銨（〇」7g)、碳酸氳鈉及 一甲基亞礙（5 mL)的混合物3〇分鐘，添加乙基 5 [(4甲基比唆_2_基）氧基]_6_侧氧基_2_丙基哺 基]曱基}聯苯_2-甲腈（0.13g)，並於9〇〇c下攪拌混合物12 小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (0,07g)，然後添加；[，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇〇7 mL) ’於室溫下擾拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酷稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.lg， 64%) 〇 NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇.89(t? J-7.4, 3 H)5 l.l〇(t? 1170 319720 200829581
J=7.6, 3 H)，1.58-1.73(m，2 H)，2.33(s，3 H)，2.46(q，J=7.6, 2H)，2.62-2.72(m，2 H)，5.32(s，2 H)，6.90-6.94(m，2 H)， 7.21-7.27(m，2 H)，7.29-7.34(m，2 H)，7.51-7.61(m，2 H)， 7.64-7.74(m，2 H)，7·92-7·97(ηι，1 H)，12.39(s，1 H) 503c)基氳某 1-3_{「2，_Γ5_側氧某 二今.，5二：^氫二1，2,4-1^:^噻-3_1^聯笨_4_某1甲基}_2_丙篡嘧嘧 -4(3Η)-酮钟鹽 將0·1 Μ氫氧化鉀·乙醇溶液（2 mL)逐滴加至6_乙基 -5-[(4-甲基吼啶_2_基）氧基]-3-{[2，-(5-側氧基_4,5-二氳 -1，2,4·卩邊一口坐-3_基）聯苯冰基]甲基}_2_丙基哺咬_4(紐)_酮 (0.09g)及乙醇（2 mL)的混合物，於室温下攪拌混合物6小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗 結晶以已烧-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶 之標題化合物（0.09g，97%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.92(t，J=7.45 3 H)，l.l〇(t， JN7.5，3 H)，1.61-1.76(m，2 H)，2.33(s，3 H)，2·4ΐ-2 53(m 2 H)，2.66-2.74(m，2 H)，5.28(s，2 H)，6.88-6.96(m，2 H) 7.11(d，J=8.1，2 H)，7.25-7.48(m，5 H)，7.53(dd，J=7 4 i 3 1 H)，7.92-7.98(m，1 H) 實施例504 319720 1171 200829581
5-f6-(% 乙某 κ『2，_(5-侧氳某 -4二氣基1甲某}·2而某嘧咗 -4(311)_嗣 _ _ 將0·1 Μ氫氧化鉀·乙醇溶液（3·8 mL)逐滴加至 5-[6-(環丙基甲氧基）π比啶_3_基]_6_乙基-3-{[2，_(5_侧氧基 -4,5-二氫_1，2,4-噚二唑_3_基)聯苯_4_基]甲基卜丙基嘧啶 -4(3Η)-酮（0.21g)及乙醇（4mL)的混合物，於室溫下擾拌混 合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗 結晶。粗結·晶以已烧-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無 色結晶之標題化合物（〇.22g，99%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0·29-0·37(ιη，2 Η) 0·52-0·59(πι，2 Η)，〇.93(t，：ί=7·4, 3 Η)，1.12(t，J=7.5, 3 Η)， 1·19_1·34(ιη，1 Η)，1·63，1·76(ιη，2 Η)，2.37(q，J=7.5，2 Η) 2.67-2.77(m，2 Η)，4.12(d，J=7.16，2 Η)，5.30(s，2 Η), 6.86(d，JN8.5，1 Η)，7·12·7·17(ιη，J=8.1，2 Η)，7·25_7·32(ιη 3 Η)，7·33-7·46(ιη，2 Η)，7.48-7.52(m，1 Η)，7.65(dd，Ju 2. 5, 1 Η)，8.04(d，J=1.9, 1 Η) 實施例5 0 5 319720 1172 200829581
U6-(i幕丙基甲^^「弘氣_2，_(5_側氣基 立5-二氣-1，2,4·卩琴-^^^AUL^-4-某1甲某}-6-曱基-2-丙 基嘧啶-4GH)-酮鈿驂 將0·1 Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（3·8 mL)逐滴加至 5-[6-(環丙基甲氧基）π比啶_弘基]-3-{[弘氟_2，_(5_側氧基 ·4,5-二氩-1，2,4-Ρ琴二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-甲基-2-丙 基嘧啶-4(3Η)-酮（0.21g)及乙醇（4mL)的混合物，於室溫下 擾拌混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而 獲得粗結晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而 獲得無色結晶之標題化合物（〇.21g，96%)。 ]H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·30-0·36(ιη，2 Η) 〇·51-0·60(ιη，2 Η)，0.93(t，J=7.4, 3 Η)，1·18-1·32(ιη5 ；ι Ή) 1·61-1·77(πι，2 Η)，2.16(s，3 Η)，2.68-2.76(m，2 Η)，4.U(d J=7.2, 2 Η)，5.32(s，2 Η)，6.85(d，J=8.5, 1 Η)，6.91-6.99(m 1 Η)，7·06_7·20(πι，2 Η)，7.33(dd，J=7.4，1·5，ι Ή) 7·37-7·49(πι，2 Η)，7.52-7.57(m，1 Η)，7.67(dd，>8·5, 2 5 1 Η)，8.07(d，J=1.9, 1 Η) 實施例5 0 6 319720 1173 200829581
嗎啉侧氳基 _4,5_二 i_u,4__二 m).聯苯_4：；羞1甲基卜ϋ基嘧啶_4GH)_g同—卸鹽 將0·1 Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（2 ^^“逐滴加至6_(1_嗎 啉-4-基乙基）-3-{[2，-(5_側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3- 基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙基嘧啶_4(31^)-酮（〇.〇8g)及乙醇（2 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物6小時。於減壓下 蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以已烷_ 二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得無色結晶之標題化合 物（0.08g，97%)。 - Η 匪R(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·88〇7·4, 3 H)，1.26(d， J=6.8, 3 Η)5 1·58_1·72(πι，2 Η)，2.45_2.58(m，5 Η)，2·63_ 2.74(m，2 Η)，3·53-3·63(πι，4 Η)，5.2(M.32(m，2 Η)，6.34(s， 1 Η)，7.04_7.14(m，2 Η)，7·26_7·32(ιη，3 Η)，7·33-7·45(πι，2 Η)，7.50(dd，J=7.4, 1·5, 1 Η) 實施例507 吡啶^側氣基 乂5_ 二氫 -1，2,4·:歷二唑 基基嘧啶 4ΠΗΠ-酮 319720 1174 200829581 C3-C6環燒基； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烧氧基；或 (4) C1-C6規硫基， R4b為 ⑴氫 (2) C1-C0烷基，其可視需要經^ ^ 成之組群之取代基取代·· —個選自下列各者所、自 狀煙基(較佳為d«環燒基或基、絲、齒素、驾 佳為5-或6_員芳族或非芳族雜产_ 4方基）及雜環基（較 含1或2種選自氮原子、衣土’其係除碳原子外，另 4個雜原子作㈣構成原^所成群組之1至 (3)C3-C6 環烷基； ’ ⑷C1-C6烷氧基；或 (5)二（C1-C6)烷基胺基 R5b為 ⑴C6_C14芳基（如苯基、萃美辇 甘7、 ^ 不基#)，其可視需要經1至3 個遥自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii)羥基； ⑽C1-C6絲，其可視需要經丨至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：_素、M基、Cl_c6烧氧基及 C1-C6烷基_羰基（如曱基、乙基、異丙基、異丁基、第三· 丁基、三氟曱基、羥基曱基、I羥基乙基等）； 319720 122 200829581
507a),企1二{『5二(6_ ^&^ 吡啶-3-某）_4-乙基 _6-铡氧其 基嘧啶·1(6Η)_基1甲基}聯苯-2_甲時 於100°C下擾拌4’·[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基口密 咬-1(6Η)-基）曱基]聯苯-2-曱腈（(K5g)、（6-乙氧基π比咬_3_基) 蝴酸（0.23g)、[1，1、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（11)二氯甲 烷加成物（0.05g)、2 Μ碳酸铯水溶液（5 mL)及1，4_二嗜院（5 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而誇 得無色非晶形固體之標題化合物（〇.54g，98%)。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.02(t5 J=7.45 3 H) i 21(t J=7.4, 3 H)，1.40(t，J=7.2, 3 H)，1.74_1.90(m，2 H): 2 51(q’ J=7.4, 2 Η), 2·69-2·79(ιη，2 H)，4.39(q，J=7e2, 2 h), 5 37(= 2 H)，6.79(d，J=8.7, 1 H)，7.36(d，J=8· 3, 2 H)，7·39’_7 51(二 2 H)，7·51·7·58(πι，2 H)，7·58·7·68(πι，2 H)，7·7〇_7 79(m j H)，8.10(d，J=1.9, 1 H) 5 319720 1175 200829581
〇 507b) M心乙氧乙 U-{『2，-r5-侧氣基 :土5-—虱：1，2,4_1%二呻葬袈_4_某1甲某丙基嘧啶 -4(3H)-酉同 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.67g)、碳酸氫鈉（〇.95幻及 一曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，气[5-(6_乙氧 基吼啶-3-基;M-乙基-6-侧氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)_基]甲基} 聯苯-2-曱腈（〇.54g)，並於9〇。〇下攪拌混合物12小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶於四氩呋喃（10 mL)。添加n，N，_羰基二咪唑（0.28g)， 然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·25 mL)，於 室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.32g，60°/。）。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.89(t, J=7.4, 3 H)，l.i2(t >7·4, 3 H)，1.34(t，3 H), 1.59-1.73(m5 2 H)，2.38(q， J=7.4, 2 H)，2.69(t，J=7.3, 2 H)，4.33(q，2 H)，5,35(s， 2 H)，6.85(d，J=8.5, 1 H)，7·23-7·34(πι，4 H)，7·5〇-7·75(π1， 319720 1176 200829581 5 H)，8.06(d，>1·9, 1 Η) 實施例508
Κ6_—乳基吼°定-3·基）·6-乙某 制氣某-4,5_二氫 HUv二峻_3_基）聯苯基·)甲基卜2_丙某口密咬_4(311)-酮 鉀鹽 將0.1 Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（3 8 mL)逐滴加至5_(6_ 乙氧基σ比唆-3-基）-6-乙基_3_{[2，_(5_侧氧基_4,5_二氩 -1，2,4_曙二嗤-3-基）聯苯-4-基]甲基卜2_丙基〇密咬_4(3H)酮 (〇.2g)及乙醇（4 mL·’）的混合物’於室溫下授拌混合物6小 時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得粗結晶。粗 結晶以已H丙基醚(5:1)•再結晶而獲得無色結晶 之標題化合物（〇.18g，85%)。 ]H NMR(·獅，漏δ 〇.92(t，H.4, 3 H)， J=7.4,3H),1.34(t, ^^3 H)>l 6i_i 75(m>2H) ^ 2 H), 6.84(d, ^3.5, 1 H), 7.16.7.2〇(m 2 R) ^ ^ 2 取 7·34·7·4_，i 取 7‘43(dd，㈣ 4, i' i h)，7 4啊 T=7.5, 1.7, 1 Η), 7.52-7.58K , H)s , ^ J=8.5? 2>5?, H)，8.06(d，J二 1.9, 1 H) 319720 1177 200829581 實施例509 3-.{11-氟-2’-(_5二侧氧基-4,5-二氣-1|2,4-曙二口坐-3-基）聯笨-4-棊.If基}-5-14.__(>羥U,l-二甲篡乙氳基）笨基1-6-曱某-2- 丙基口密口定-4(3H)-酸1
509a) il-{『5-「4_(2-{H^ 丁某 Γ二甲某）矽烷基1 氳某 ^1：[_ 士甲基乙氧基）苯基1-4-曱某-6-侧氣基-2-丙基嘧啶-U6HV 基〗甲基13’-氟聯茉_2_甲時 於100°C下攪拌4’-[(5·溴-4-甲基-6-側氧基_2_丙基口密 啶-1(6H)_基）甲基]_3’_氟聯苯-2-曱腈（(K6g)、[4-(2-{[第三丁 基（二甲基）石夕，烷基]氧基}·1，1-二曱基乙氧基）苯基]硼酸 (〇.83g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（11)二氯曱烷加 成物（0.06g)、2 Μ碳酸铯水溶液（6 mL)及1，4-二嗜垸（6 mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 蘇，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇.76g，89%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.00(s，6 H)，〇.84(s，9 H)， 〇.95(t，J=7.4, 3 H)，1.22(s，6 H)，1.65-1.81(m，2 H)，2.15(s， 3 H)，2.59-2.68(m，2 H)，3.51(s，2 H)，5.34(s，2 H)， 6.94_7.02(m，2 H)，7.11-7.26(m，5 H), 7.33_7.42(m，2 H)， 319720 1178 200829581 7.52-7.60(m，1 H)，7.68(dd，J=8.0, 1.2, 1 Η)
ν^〇^〇Η
於40 C下授拌氯化羥録（〇.69g)、碳酸氫鈉（〇99g)及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加 4’·^5-[4-(2·{[第三丁基（二曱基）石夕烷基]氧基}_u二甲基 乙氧基）苯基]-4-甲基-6-側氧基_2_丙基嘧咬基]曱 基=3，-氟聯苯-2-曱腈（0.76g)，並於9〇cC下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N,_羰基二咪唑 (0.29g)’然後添加丨，8_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯（〇26 mL)於至’亚下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 =稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（10 添加氟化四丁基銨四氫呋喃溶液（i m〇i/L，2 3 ， 於至酿下攪拌混合物3小時。於減壓下蒸發反應混合物中 之’奋W]。以乙酸乙酯稀釋殘留物，以水洗滌，然後再以飽 1179 319720 200829581 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下基發溶气， 殘留物㈣膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形:體 之標題化合物（0.3 g ’ 6 8 %)。 _ JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(t, J=7.4, 3 H), l.〇4(d J=6.0, 3 H)，1.22(s，6 H)，1.60-1.75(m，2 H)，2.69(t，J=7 5 2 H), 3.40(d, J=5.6, 2 H), 4.85-4.99(m, 1 H), 5.35(s? 2 B) 6.99-7.14(m, 4 H), 7.16-7.28(m, 3 H), 7.52-7.64(m, 2 H)! 7.67,7.75(m, 2 H)，12.48(s，1H) ’ 實施例510 U基冬環丙基二甲某Λ _ 基J-3-{「2，-(5-側氧^^^^，乒曙二唑_3_其、研 基1甲基}嘧啶
510a) 丁基（二甲某u々桉其^ 基} 1，1 一甲基乙氧基）苯u_4_環丙基_6_你丨氣某嘧岭 _1(6H)_基1曱某}聯苯_2_甲睛 —於1〇〇。€下攪拌4，_[(5_漠_2_丁基_4_環丙基冬侧氧基 …疋1(6H)-基）甲基]聯苯甲腈（〇6幻、[4_(2_{[第三丁基 (一曱基）矽烷基]氧基二甲基乙氧基）苯基]硼酸 (0.79g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（π)二氯曱烷加 成物（0.06g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（6 mL)&丨，扣二噚烷（6 mL) 1180 319720 200829581 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酷接 、 曰曰褅擇，以水洗 滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸雜 、 H鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進杯 A史仃純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（0.69g，80〇/。；）。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.00(s，6 Η)，〇·7〇_〇 78(m 2 H)，0.79.0.87(m，12 H)，1.04-l.ll(m，2 H)，Hu:，8 H)，1.54-1.67(m，2 H), 1.72-1.85(m，1 H)，2.59(t，J=7 4，’ 2 H)，3.51(s，2 H)，5.27(s，2 H)，6.95-7.〇4(m，2 H) 7.23-7.47(m，8 H)，7.50_7.57(m, 1 H), 7.65(dd，J=’7.7, 〇 9’ 1 H) · ， ·，
〇 51〇b) ^丁基_心環丙基-5-「4_(2-羥某_1」_二甲一基乙氳甚、y 基側盞基-4,5·二 — 二3_基）耳餘苯-4_ 基1甲基丨嘧啶-4i3Fn-獅 於40。0：下攪拌氣化羥銨（〇 62g)、碳酸氫鈉（〇 87幻及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4、{[2-丁基 -5-[4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜^^二甲基乙 氧基）苯基]-4-環丙基側氧基嘧啶-1(6Η)-基]甲基丨聯苯 -2-甲腈（0.69g)，並於9〇。〇下攪拌混合物12小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 319720 1181 200829581 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於 四氫呋喃0 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇 25g)，然後添 加1，8-—氮雜雙環[5.4 〇]十一碳_7_烯（〇23紅），於室溫下 ㈣混合物2小時。反應混合物以乙酸乙S旨稀釋，以水洗 滌，^後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下療發溶劑。將殘留物溶於四氫σ夫喃（1G mL)，添加氣化 四丁基銨四氫吱喃〉谷液（丨mGl/L，丨.5 mL)，於室溫下授掉 混合物3小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑。以乙 酸乙酯稀釋殘留物，財洗滌，然後相飽和I水洗務， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.29g，65%)。 4 NMR(3〇〇 MHz，DMS0_d6) s 〇 81_〇 91(m，6 抝 〇.93-1.01(m, 2 H), 1.24-1.41(m, 8 H), 1.52-1.66(m, 2 H)5 1.73.1.85(m, 1 H), 2.63-2.75(m, 1 H), 3.13-3.28(m, 1 H)! 3.45(s, 2 H), 5.35(s, 2 H), 7.07-7.14(m, 2 H), 7.23-7.40(^ 6 H), 7.49-7.62(m, 2 H), 7.66-7.74(m, 2 H), 12.04(s, 1H) 實施例511 曙二唑-3-U 乙氣某胞i 丙基喂啶-4ΠΉΟ-酮 319720 1182 200829581
NXXr°^0TBS 511a) 基 1 氳 m ΐ 二^甲基乙氧迴氧基-2-丙基嘧噔_U6m_ 基J甲基}-3’-氟聯苯_2_甲睛 於i〇〇〇c下攪拌4，-[(5_溴_4_乙基_6-侧氧基_2_丙基嘧 啶_1(6H)_基）甲基]_3，_氟聯苯_2_甲腈（0.6 g)、[4-(2-{[第三 丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_U_二甲基乙氧基）苯基]硼酸 (0·84 g)、[1，1 _雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷加成 物（0.06 g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（6 mL)及ι，4-二嘻烷（6 mL) 的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水诜滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色非晶形固體之標題化合物（〇78 g，9〇%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 0·00 (s, 6 Η)，〇·84 (s，9 H)， 0·95 (t，风4, 3 Η)，1·1〇 (t，风5, 3 Η)，1·22 (s，6 Η)， 1·67-1·82 (m，2 Η), 2·39 (q，J=7.5, 2 Η)，2·60-2·69 (m，2 Η)， 3·51 (s，2 Η)，5·33 (s，2 Η)，6·94-7·01 (m，2 Η), 7·10-7·24 (m，5 H)，7·33-7·41 (m，2 Η)，7·52-7·60 (m，1 Η)，7·65-7·70 (m? 1 Η) 319720 1183 200829581
511b)色-—〔差.:3-1「3_氟-2’-(5-侧氧基_4,5-二顏|-1上4-曙二唑 :.H.)聯苯_4_棊丄里基}_5_「4-(2-經基-i,i_二甲某乙氫基）笨 基1-2•丙基♦咬-4(3HV酮 於40 C下授拌氯化輕按（〇·66 g)、碳酸氫納（〇·95 g)及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-[4-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜^•二甲基乙氧基） 苯基]-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-l(6H)-基]甲基}-3，-氟 聯苯-2-曱腈（〇·74 g)，並於90°C下攪拌混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，。將殘 留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇·27 g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇] ^--碳-7_烯（0·25 mL)於至/JHL下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（1Q mL)，添加氟化四丁基銨四氫呋喃溶液（1 ，2·4㈤乙）， 於室溫下攪拌混合物3小時。於減壓下蒸發反應混合物中 之溶劑。殘留物以乙酸乙酉旨稀釋，以水洗蘇，然後㈣ 和I水洗;ir、，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以料管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體 319720 1184 200829581 (IV) C2-C6烯基（如乙烯基等），其可視需要經1至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基，· (v) C3-C6環烷基（如環丙基等）； (vi) C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁氧基、新戊氧基等），其 可視而要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代· C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、 C3_C6環烧基、C1-C6烧氧基-羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6沐氧基（如乙烯基氧基等）； (viii) C2-C6炔氧基（如甲基丁 _3_炔_1•基氧基等）； (=)C3-C10環烷氧基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 裱己氧基、環庚氧基等)’其可視需要經1 i 3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：画素、側氧基、羥基、 C1-C6烷基、可視需_要經i至3個_素取代之ci_c6二氧 基、羥基-C1-C6烷基及Cl_C6烷氧基_C1_C6烷基；'羊 (X) C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）； ㈤雜環基-氧基，其可視需要經1至3個ci_C6产義 代（較佳為雜環基·氧基，式中，雜環基部分為— 族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含i或2自^ 原子、硫原子及氧原子所成群組之！至4個雜原子作二 構成原子）(如四氳σ夫喃基氧基、四氫吼喃基氧基 ^ 氧基等）； 取疋基 烷氧基， ’其係除 (xii)雜環基-C1-C6烷氧基（較佳為雜環基_C1_C6 式中，雜環基部分為5·或6-員芳族或非芳族雜環 319720 123 200829581 之標題化合物（0.39 g，82%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J=7.4, 3 H), 1.11 (t, J=7.5, 3 H), 1.23 (s, 6 H), 1.61-1.78 (m, 2 H), 2.37 (q, J=7.5, 2 H), 2.71 (t, J=7.4, 2 H), 3.22-3.46 (m, 4 H), 5.34 (s, 2 H), 6.99-7.20 (m, 6 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.53-7.63 (m，2 H)，7.67-7.75 (m，2 H)，12.48 (s, 1 h) 實施例512 基-5_「_4_(2_羥基-1,1-二見氧基篡卜 版基_4,5_二氫_1，2,4-噚二唑甲某}_2_丙基 嘧啶-4Γ3Η)-酮
512a) ^1-{「5-〖4-(2-{『第三丁基（二甲某>|矽烷某11[基^11_ 羞乙氧基）苯基1_4_乙基-6_側氫基_2_丙某嘧。定-U6HV 基1甲基}聯笨-2-甲跨 於100 °C下攪拌4’- [(5-溴-4_乙基-6-側氧基-2 _丙基口密 啶-1(6H)-基）曱基]聯苯-2-甲腈（0.6 g)、[4-(2-{[第三丁基 (二甲基）矽烷基]氧基二曱基乙氧基）苯基]硼酸（084 g)、[l，l -雙（一本基膦）二茂鐵]二氯I巴二氯甲烧加成物（0.06 g)、2 Μ碳酸鉋水溶液（6 mL)及1，4-二噚烷（6 mL)的混合物 12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 1185 319720 200829581 劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶形 固體之標題化合物（0.99 g，85%)。 3曰y 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.00(s，6 H)，〇 84(s，9 h) 0.92(t，J=7.4，3 H)，1.09(t，J=7.5，3 H)，1.22(s，6 H)< 1.66-1.80(m，2 H)，2.39(q，J=7.5, 2 H)，2.61-2.67(m，2 Hy 3.51(s，2 H)，5.29(s，2 H)，6·94-7·〇2(ιη，2 H)，7 ii-7 i7(m 2 H)，7.22-7.41(m，4 H)，7·42-7·47(ιη，2 H), 7.50-7.56(m，1 H)，7.65(dd，J=7.8, 0.9, 1 H) ’
512b) g-基 _5_「4_(2_AA^LI^ 曱基乙氳篡、y I pi i!2_’_(5-側氧基 _4,5_二 二唑 _3_某）聯 n 其 i 甲 基卜2-丙基癌咬-4ΠΗν_ 於40 C下攪拌氯化羥銨（〇·92 g)、碳酸氫鈉（131 g)及 一甲基亞颯（12 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[5-[4_ (2-{[第二丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜丨，^二曱基乙氧基） 苯基>4_乙基-6·侧氧基-2-丙基嘧基]甲基丨聯苯 -2-甲腈（〇·99 g)，並於9〇cC下攪拌混合物12小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 溶於四氫呋喃（12 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇·38 g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇35mL)，於室 1186 319720 200829581 /jizl下授拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加 氟化四丁基銨四氫呋喃溶液〇 mol/L，2·6 mL)，於室溫下 攪拌混合物3小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑。 殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠官柱層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化 合物（0.38 g，75%)。 lH NMR^300 MHz^ DMS〇.d6) δ 0.90(t? J=7.49 3 H)? l.H(t? J=7.5, 3 H), 1.24(s, 6 H), 1.59-1.74(m, 2 H), 2.37(q, J=7.4, 2 H), 2.65-2.74(m, 2 H), 3.42(s, 2 H), 5.35(s, 2 H), 7.05(d, J 8.5, 2 H), 7.19(d, J=8.5, 2 H), 7.24-7.36(m, 4 H), 7.50-7.62(m, 2 H), 7.65-7.74(m, 2 H), 12.40(s, 1 H) 實施例513
鉀鹽 ^2^4-曙二唑-3-某）聯苯-4_ 么―氣基）笨基1-6-甲基-2_ 氫 基 1 甲 } _5_「4_(2_色差 _ 1 ^嘧啶 將0 · 1 Μ氣氧化鉀-乙醇、、办 T G酉子/合液（3·5 mL)逐滴加至3-{[3- 319720 1187 200829581 氟-2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯笨基]甲 基卜5_[4-(2•羥基-1，1·二曱基乙氧基）苯基]-6-甲基-2-丙基 嘧啶-4(3Η)-酮（0·2 g)及乙醇（4 mL)的混合物，於室溫下授 拌反應混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑 而獲得粗結晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶 而獲得無色結晶之標題化合物（0.19 g，87%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.93(t，J=7.4, 3 H)，L22(s， 6 H)，1.62-1.77(m，2 H)，2.13(s，3 H)，2.71(t，J=7.5, 2 H) 3.37-3.49(m，3 H)，5.32(s，2 H)，6.91-7.07(m，3 h) 7.08-7.25(m? 4 H)? 7.34-7.52(m? 3 H)? 7.53-7.59(m? 1 H) 實施例514
鉀鹽 2-工基環丙基-5-Γ4-Γ2-翔篡-l u -一甲▼'乙氫某、苹 .3-{丨2’-(5-側氧基某）聯笑 _4_ 基1甲基}嘧啶-4〔3HV_ _ _ 將〇·1 Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（3·5 mL)逐滴加至2_丁基 -6-環丙基-5-[4-(2-羥基_1，1_二曱基乙氧基）苯基]_3_{[2，_ (5-側氧基·4,5_二氫-1，2,4-嗜二峻-3-基）聯苯_4_基]曱基}嘧 啶-4(3H)-酮（0·2 g)及乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下攪 拌混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲 319720 1188 200829581 結晶以已烧_二異丙基趟（5:1)進行再結晶而獲 付播色結晶之標題化合物（〇.2 g，95 %)。 lH NMR(3〇° MHZ^ DMS〇-d6) δ 〇.84-〇.91(m, 6 Η), 0.93-0.99^2^^.25-1.42^, 8^,1.56-1.68(^, 2 Η), 1.72- 1.85(m, 1Η), 2.67-2.79(m, 2 H), 3.15.3.25(m, l Η), 3.37- 3.47(m, 1 H), 5.32(s, 2 H), 7.1〇(d, J=8.48, 2 H), 7.17(d, J-8.29? 2 H)? 7.30-7.50(m? 7 H)? 7.56(dd? J=7.35? 1.51, 1 H)
3 -基） 避_苯_4_基 1 甲某}_5_|~4_f2_經 1-1 否基嘧啶-4(3H)_腼_鹽 氣某）裳甚ία· 將o.l Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（3 5 mL)逐滴加至6_乙基 -3-{[3-氟-2,-(5-側氧基_4,5-二氫H4-曙二唑_3_基）聯苯 -4-基]甲基}-5-[4-(2-經基·1，1_二曱基乙氧基）苯基]_2_丙基 嘧啶-4(3Η)-酮（0.2 g)及乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下 攪拌混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶=而 獲得粗結晶。粗結晶以已烧_二異丙㈣（5:1)進行再結晶而 獲付無色結晶之標題化合物（〇. 18 g，96%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(t, J=7A, 3 H), 1.12(t, 319720 1189 200829581 J=7.5, 3 H)，1.23(s, 6 Η) 1 “。 1·66·1·8〇(ϊη，2 H)，2.37(q, J=7.5, 2 H), 2.70-2.77(m 2 ^ I， H)，3.38-3.49(m，3 H)，5.32(s，2 H), 6.93-7.07(m, 3 H)，7〇9-7〇w ’，4 η), 7.35-7.54(m5 3 H)， 7.56-7.61(m9 1 H) 實施例516
6乙基-5-f4-其 _i i _ 氣某）茉基1_3-(「2’彳5-相、丨 氣基- 4,5 -二氮-1·2·4 -曙-—，杆、 ~~ ^~聯笨-4-基1曱基}-2-呙其 口密口定-4(3 HV酮卸鹽 將0,1 M氫氧化卸-乙醇溶液（3·5 mL)逐滴加至6·乙基 -5-[4_(2-羥基_1，1_二甲/基乙氧基）苯基]_3_{[2，_(5_側氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4-基]曱基}_2•丙基嘧啶 -4(3H)-酮（0.2 g)及乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下授掉 混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得 粗結晶。粗結晶以已烧-一異丙基鍵（$: 1)進行再結晶而釋p 無色結晶之標題化合物（0.21 g，93%)。 lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(t5 J-7.4? 3 H)9 l.li(t J=7.5, 3 H)，1.23(s，6 H)，1·62·1·76(πι，2 H)，2.36(q，J=7 5 2 H)，2·67_2·75(πι，2 H)，3.41(s，2 H)，5.31(S，2 h)，7·02_ 7.08(m，2 H)，7·14-7·23(πι，4 H)，7·28-7·32(ιη，2 H)，7·34_ 7.40(m, 1 H)，7.43(dd，J=7.44，1·41，1 H)，7·46-7·59(ηι5 2 319720 1190 200829581 Η) 實施例517 迴_氧基-4,5-一虱_]^4_曙二唑_3_某）聯ι_4_基1甲基卜2_丙 基口密τι定-4(3Η)·酮
517a) ϋ4_&-Α·ΐ!ιϋ^1ΑΑ-1，1_二甲某 Λ 氣某、1 氢 基]_6_側乳基_2_丙赛^密咬_1(紐)_某1甲某}聯茉士甲睛 於150〇C下攪拌4，-[(5_溴_4_乙基_6_側氧基_2_丙基嘧 啶-1(6Η)-基）曱基]聯苯曱腈（〇·52 g)、4_(2-羥基·二甲 基乙氧基）酚（0·32 g)、8 Μ氫氧化鉀溶液（〇·22 mL)及二甲 基亞礙（8 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸·乙g旨稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸錢 乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇36 g，58%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.00(t，J=7.4, 3 Η)，1·16〈 29 (m，10 Η)，1·73-1·86(πι，2 Η)，2·39-2·50(ηι，1 Η)，2·62( >7·5, 2 Η)，2·67-2·74(ιη，2 Η)，3·52-3·58(ιη，1 Η)，5·35(δ’ 2 Η)，6·81-6·93(πι5 4 Η)，7·28-7·34(πι，2 Η)，7.40_7.50(m，2’ Η)，7·52-7·56(ιη，2 Η)，7.60_7.67(m，1 Η)，7.73_7.78(m 1 Η) ’ 319720 1191 200829581
ica。. 517b) 基-ΐ，ι·二甲基乙氳 基1£基}:.?丙基嘧啶_4(^1^)_峒 4 -{[4-乙基-5-[4_(2_輕基-1，1_二甲基乙 於室溫下攪拌 氧基）苯氧基]-6-側氧基_2_丙基嘧啶_1(611)_基]甲基丨聯苯 -2-曱腈（0.36 g)、第三丁基（氯）二曱基矽烷（〇12 §)、咪唑 (0.14 g)及N，N，e甲基曱醯胺（1〇 mL)的混合物12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇34 g)、碳酸氫鈉（〇48幻及 二曱基亞砜（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加上述所得之濃 縮物，並於90°C下攪拌混合物丨2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再㈣和鹽水絲，並以益 水硫酸㈣燥。於難下蒸發㈣。將殘留物溶於四氯; 喃f mL)。添加N,N，_羰基二咪唑（〇14 g)，然後添加I，、 :氮雜雙環[5.4.0]十-碳_7_稀（〇.13社），於室溫下擾掉混 發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃(5 mL)，添加氟化四丁基 銨四氫
合物2小時。反應混合物以乙酸乙§|稀釋，以水洗蘇，然 後再以飽和鹽水絲，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 319720 1192 200829581 3小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑。殘留物以乙 酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物⑺^ g，39%) 〇 · !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.87-l.〇2(m? 6H)? 1.25(m，8H)，1.62-1.78(m，2H)，2.46-2.62(m，2H)，’2.67: 2.76(m? 2 H)? 3.57-3.71(m9 1 H)? 5.37(s? 2 H)? 6.80-6.87^ 2 H)，6.94-7.00(m，2 H)，7.23_7.30(m，2 H)，7·34_7·38(ιη5 2 H)，7.52-7.64(m，2 H)，7.67-7.76(m，2 H)，12.39(s，1 H) 實施例518 二甲基丙氧基）苯基1-6-乙基相》丨〶& 二嗤-3-基）聯苯_4_某1甲其卜 -4QHV 酮 NW^ 丨人八
518a) 二甲篡雨氣基）茉基1_4_乙基-6-·釋$ 二2'西一基嘧啶-U6HV某1甲某丨聯茇-2-甲腈 於80。(：下攪拌4，-{[4-乙基-5-(4-羥基苯基）-6-側氧基 -2-丙基嘧啶-1(6Η>基]甲基}聯苯-2-甲腈（0.52 g)、1-碘 -2,2-二曱基丙烷（〇·29 g)、碳酸鉋（0.45 g)及二甲基甲醯胺 (10 mL)的混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 1193 319720 200829581 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0·37 g，62%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.98-1.07(m，12 H)，l.l8(t J=7.6，3 H)，1·74-1·89(ιη，2 H)，2.49(q，J：=7.6，2 H)， 2.68-2.75(m，2 H)，3.61(s，2 H)，5.37(s，2 H)，6.93-7.00(m， 2 H)? 7.20-7.27(m5 2 H)5 7.34-7.56(m? 6 H)? 7.58-7.65(m9 1 H)，7.72-7.76(m，1 H)
观)基 μ·乙甚-Μ「2，_Γ5-伽 15-一虱-l，j_，4·喟二唑^基）聯茉胃‘甚]甲某卜石芊 嘧啶獅 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（0.42 g)、碳酸氫鈉（0.6 §)及 二甲基亞石風（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[5_[4_(2,2_
二甲基丙氧基）苯基Μ乙基_6_側氧基_2_丙基蚊_ ι (叫 基]士甲基}聯苯-2·甲腈（〇.37g)，並於㈣下攪拌混合物η 小時°反應混合物以乙酸乙g旨稀釋’以水洗條，然後再以 飽和鹽水絲’並以無水硫酸難燥。於賴下基發溶劑。 將殘留物溶於四氫吱喃㈤社）。添力。n，n，_幾基二口米唾 然後添加1，8_二氮雜雙環[5.4g]十—碳稀（OK 319720 1194 200829581 碳原子外，另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所 成群組之1至4個雜原子作為環構成原子）（如四氫吡喃基 甲氧基等）； 1 (xiii) C1-C6燒基-幾基胺基（如乙酿基胺基等）； (xiv) C1-C6烷硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； (XV) C1-C6烷基亞磺醯基（如f基亞磺醯基、異丙基亞碏酹 基等）； 一 Οπα) Ci_C6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、異丙基磺醯基等）； (xvii) C1-C6烷基-幾基（如乙醯基等）； (xix)二（C1_C6)烷基· 等），· (xvm) C1-C6烷基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等），· 胺基甲醯基（如二甲基胺基甲醯基
或2種選自氮原子、
或6-員雜環基，其係除碳原子外，另 子、硫原子及氳眉早所成群組之丨至 子’或稠合雜環基，式中，上述 卜環縮合）(如呋喃基、噻吩基、吡啶 苯并吼喃基、2,3•二氫苯并呋喃基、 货土、四虱Π比喃基、。引π朵基等），其可 自下列各者所組成之組群之取代基取 319720 124 200829581 mL) ’於室溫下擾拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減屢下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.2 g， 65%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? J-7.4, 3 H)9 1.02(s? 9 H)，1.10(t，J=7.4, 3 H)，1.52-1.73(m，2 H)，2.36(q，J=7.5, 2 H)，2·64-2·72(πι，2 H)，3.66(s，2 H)，5.34(s，2 H)， 6·92·7·02(πι，2H)，7.14-7·22(πι，2 H)，7.22-7.28(m，2 H)， 7.30-7.35(m，2 H)，7·50_7·60(ιη，2 H)，7.64-7.73(m，2 H), 12.40(s，1 H) 實施例519
側氡基_4，i-二氫-1，2,4-瞟二唑某）聯苯_4_篡i甲早」 基嘴a定酮御驂 將0·1 Μ氫氧化鉀-乙醇溶液（2·2 mL)逐滴加至6_乙基 -5-[4<2-羥基-1，1-二曱基乙氧基）苯氧基]-3_{[2，_(5_側氧基 -4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜孓丙基嘧啶 -4(3H)-酮（0.13 g)及乙醇（3 mL)的混合物中，於室溫下攪拌 混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得 319720 1195 200829581 粗結晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶而獲得 無色結晶之標題化合物（0.13 g，90%)。 iHNMR(30GMHz，DMSO-d6)5 0.92(t，J=7.4,3H)，1.07-1·17(ιη，9Η)，1·59-1·78(πι，2Η)，2·65-2·75(πι，2Η)，3·27-3.39(m，4 Η)，4·83-4·95(πι，1 H)，5.28(s，2 Η)，6·75- 6.82(m， 2 Η)，6.89-6.98(m，2 Η)，7.09(d，J=8.3, 2 Η), 7·25-7·33(πι， 3 Η), 7·33·7·46(πι，2 Η)，7.51(dd，J=7.4，1.5，1 Η) 實施例520
-4,5- — .1._1，2,4-1%二哇-3-基）聯茉-4-某1甲某}_2_丙基口密哈 -4(3Η)-酮钟鹽 將〇·1 Μ氳氧化鉀-乙醇溶液（3·3 mL)逐滴加至 5-[4·(2,2- 一甲基丙氧基）苯基]_6_乙基_3][2，_(5_側氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶 -4(3Η) -酬（0.19 g)及乙醇（4 mL)的混合物中，於室溫下擴摔 混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑而獲得 粗結晶。粗結晶以已烧-二異丙基(5:1)進行再結晶而样得 無色結晶之標題化合物（0.2 g，97%)。 iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(t，J=7.4, 3 H)，l.〇2(s 319720 1196 200829581 9 H)，1.10(t，J=7.4, 3 H)，1.62-1.78(m，2 H)，2.36(q，J=7.4, 2 H)，2.66-2.75(m，2 H), 3.66(s，2 H)，5.29(s，2 H)，6.96(d， J-8.7，2H)，7·09·7·25(ιη，4H)，7.27-7.33(m，3 H)，7.33-7.47 (m，2 H)，7.49-7.53(m，1 H) 實施例521 t乙基:ld：4-異丙氧基—苯基側1基_4,5_二氳 二1，2,4-1%二唾_3-基）聯苯_4_基1甲基}-2_丙某豐唆_4(3HV酮 鉀鹽
521a) 乙基異丙氳基笨基）-6_侧氧基_2_丙某口密 雙-1 (6H)-基1曱基}聯笨：_2_甲睛 〆 於l〇〇°C及氬氣雾圍下攪拌（4-異丙氧基苯基）硼酸 (〇.31g)、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯I巴（(K05g)及 4，-[(5_ 溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基喷唆-1(6H)-基）甲基]聯苯-2-甲 腈（0.5g)於1，4_二_烧（10 mL)及2 Μ碳酸鉋（2 mL)之混合 物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗條， 以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.5〇g，89°/〇)。 4 NMR(300 MHz，CDCl3-d) δ 1.02(3 t，J=7.4 Hz)， 1·18(3 H，t，J=7.4 Hz)，1.35(3 H，d，J=6.0 Hz)，1.36(3 H，s)， 1.74-1.89(2 H，m)，2.49(2 H，q，J=7.4 Hz)，2·68_2·77(2 H， 1197 319720 200829581 m)，4.50-4.64(1 H，m)，5.37(2 H，s)，6.93(2 H，d，J=8.67 Hz)，7·22(2 H，d，J=8.8 Hz), 7·36(2 H，d，J=8.4 Hz)， 7.41-7.56(4 H，m)，7·60.7·68(1 H, m)，7.76(1 H, dd，J=7.7, 0.94 Hz)
521b) 氣某 1 某彳5_伽氡某_4·5_二 U，2,4-D琴二咬_^^^笨_4_基1曱基}_2•丙篡嘧啶_4(3m_ 將4’-{[4-乙基-5-(4-異丙氧基苯基）_6_側氧基-2-丙基 口始咬-1(6H)·基]甲基}聯苯|甲腈（〇 ；5g)溶於二甲基亞礙（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇71g)及碳酸氫鈉。於9〇。。下 攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於四氫 呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)及1，8-二氮雜雙 環[5·4·〇]十一碳烯（〇·23 mL)。攪拌％分鐘後，反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並 加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（0.44g，79%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3 H，t，J=7.3 Hz)， 1.10(3 H，t，>7·4 Hz)，1·29(6 H，d，>6.0 Hz)，1.58-1.73(2 319720 1198 200829581 H，m)，2·37(2 H，q，J=7.4 Ηζ)，2·68(2 H，t，J==7 * Hz) 4.57-4.70(1 H，m)，5.34(2 H，s)5 6.90-6.97(2 H，m) 7.14-7.21(2 H? m)? 7.23^7.35(4 H? m)? 7.49-7.61(2 H m) 7·63_7·74(2 H, m)，12.39(1 H，s) ，
521c) 6-乙基-5.：^:異氧基茉 氫-17274-噚二咪二^基基 酮鉀鹽 將6-乙基-5-(4-異丙氧基苯基）-3-{[2，-(5_側氧基_4 5_ 二氫_1，2,4_噚二嗤_3·基）聯苯-4_基]甲基卜·2二丙基喷唆 -4(3Η)-酮（0.3g)溶於乙醇（3 mL)，添加8 μ氫氧化钟溶液 (0.07 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇，添加 乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合物 (0.32g，99%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(3 H? t5 J=7.38 Hz)? 1·10(3 H，t，J=7.57 Hz)，1.28(3 H，s)，1.30(3 H，s)， 1·61-1·77(2 H，ιη)，2·36(2 H，q，J=7.45 Hz)，2.71(2 H，t， J=7.38 Hz)，4·57-4·71(1 H，m)，5.29(2 H，s)，6.93(2 H，d， J=8.71 Hz)，7·09-7·22(4 H，m)，7·26-7·46(5 H，m)，7·50(1 h， dd，J=7.57, 1.51 Hz) 319720 1199 200829581 實施例522 —基1 甲某 >嘧咜_4ητη_^ 鉀鹽
522a) 基_6_側氣某嘧 啶-1(6HV基1甲__基}聯苯_2_甲見 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（‘異丙氧基苯基）硼酸 (0.31g)、[l，l -雙（一本基膦）二茂鐵]二氯 | 巴（〇〇5g)及 4，_[(5_ 溴-2-丁基-4-甲基-6-侧氧基嘧啶-1(6H)_基）甲基]聯苯_2•甲 腈（0.5g)於1，4-一卩亏院（1〇 mL)及2 ]V[碳酸铯（2 mL)之混合 物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務， 以硫酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以發膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（0.56g，99%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.93(3 H5 t5 J=7.3 Hz) 1.32-1.49(2 H? m)5 1.35(6 H? d? J=6.0 Hz)? 1.66-1.79(2 H5 m)，2.24(3 H，s)，2.69-2.78(2 H，m)，4.50-4.65(1 H，m) 5.38(2 H，s)，6·89-6·97(2 H，m)，7.21-7.29(2 H，m)，7.35(2 H，d，J=8.4 Hz)，7·40-7·56(4 H，m)，7.60-7.68(1 H，m)， 7.76(1 H，dd，>7.8, 0·85 Hz) 319720 1200 200829581
522b) 異丙氣基苯基 V6_ 甲某fr 基二4,5-二氫二^2,4-_二唑-3-基）聯茉_4-某1甲篡丨哺益 _4(3HV 酮 將4、{[2-丁基-5-(4-異丙氧基苯基）-4-曱基-6-側氧基 ’唆-1(6H)_基]甲基}聯苯_2_甲腈（0.56g)溶於二甲基亞砜 (5 mL)，添加鹽酸羥基胺（0.79g)及碳酸氫鈉（1.2g)。於9〇〇c 下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌’以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於四氫 吱喃（5 mL)，添加n，N，_羰基二咪唑（〇.28g)及1，8-二氮雜雙 環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.26 mL)。攪拌30分鐘後，反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並 加以浪細。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（〇.49g，78%)。 2H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3 H9 t9 J=7.5 Hz)? 1.21-1.38(8 H，m)，1.51-1.65(2 H，m)，2.13(3 H，s)， 2·63-2·73(2 H，m)，4.56-4.72(1 H，m)，5.35(2 H，s)， 6.89-6.97(2 H，m)，7·16,7·36(6 H，m)，7·48-7·61(2 H，m)， 7.63-7.74(2 H，m)，12.40(1 H，s) 1201 319720 200829581
?2C) 2_ 丁 基：5-(1 異.丙-氣羞基-3-(『2，_m_卹 f -U-.— 虱- l，2,4-k 基·| 甲其}嘧々 -4(3 Η V酉同卸鹽 將2_ 丁基_5-(4-異丙氧基苯基曱基_μ[2,_(5_側氧 基-4,5-二氳-1，2,4·曙二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基卜密啶 -4(3H)，（G.3g)毅乙醇（3 mL)，添加8 Μ氫氧化評溶液 (0.07 mL)。授拌混合物！小時。在真空中移除乙醇，添加 乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化: (0.29g，89%)。 σ 物 ^ NMR(300 MHz, DMS〇-d6) δ 0.84(3 H, t, J=7 38 Hz) 1.21-1.42(8 H，m)，1.54-1.69(2 H, m), 2.12(3 H，s), 2·7〇Ζ(2’
H, t, J=7.57 Hz), 4.56-4.70(1 H, m), 5.30(2 H, s), 6.93(2 H d, J=8.71 Hz), 7.12(2 H, d, J=7.95 Hz), 7.18-7.46(7 H 7.50(1 H, d, J=7.19Hz) ’ 叫’ 實施例523 基卜6-甲臬-3-i「2’彳5-^^^ 氣-丄2,4-^聯笨_4_^甲某}_2•而其 里 ~ ^ ^- 319720 1202 200829581
523a) 4’-{「5·「4彳環丙某甲氣基）笨基i_4_曱某_6_側氮基-2-丙基嘧啶-U6H)-基"I甲基}聯茉-2-甲腈 於80°C下攪拌（漠甲基）環丙烷（〇·ΐ7 mL)、碳酸鉋（1.7g) 及4 -{[5-(4_經基本基）-4-曱基-6 -側氧基-2-丙基。密。定 -1(6H)-基]甲基}聯苯-2-甲腈（0.5g)於N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ 鹽酸洗滌，以硫酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物 (0.56g，100%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·31-0·40(2 H, m)，〇·58-〇·70 (2 Η，m)，1·02(3 Η，t，J=7.35 Ηζ)，1·21-1·38(1 η，m)， 1.79(2 Η，dd，J=15.45, 7·54 Ηζ)，2.24(3 Η，s)，2.67-2.75(2 Η，m)，3·82(2 Η，d，J=6.78 Ηζ)，5·37(2 Η，s)，6.91-6.99(2 Η， m)，7·21-7·30(2 Η，m)，7.35(2 Η，d，J=8.48 Ηζ)，7·40-7·57(4 Η，m)，7.60-7.69(1 Η，m)，7·76(1 Η，dd，J=7.72, 〇·75 Ηζ)
丄 XX。’ >Γ\ 319720 1203 200829581 523b) 甲某 _3“「2’彳 5-側氣基 氣基1甲某丙某嘧啶 -4(3HV 酮 將4’-{[5-[4-(環丙基甲氧基）苯基]_扣曱基_6_側氧基 -2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}聯苯-2_甲腈（〇 56g)溶於二甲 基亞砜（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇 79g)及碳酸氫鈉（12g)。 於90。(：下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸 乙自曰稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留 物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇28g)及 1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·26 mL)。攪拌30分鐘 後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，以硫 酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得無色固體之標題化合物（〇.49g，78%)。 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.29-0.37(2 H，m) 0.53編0·63(2 Η，m)，0·88(3 Η，t，J=7.44 Ηζ)，1·ι6]·32(1 Η， m)，1·54-1·71(2 Η，m)，2.12(3 Η，s)，2.66(2 Η, t，J=7.54 Ηζ)， 3.84(2 Η, d，J=6.97 Hz), 5.35(2 Η，s)，6·91·6·99(2 Η，m)，’ 7·18-7·35(6 Η，m)，7.49-7.61(2 Η，m)，7·64-7·74(2 Η，m) 12.39(1 H，s) ，， 實施例524 第二丁氧基苯基)-6-曱某-3-(「2’-(5_側^胃 ：lLl.2,4-曙二咬-3-基）聯苯-4-基1甲基-丙基|金_4(3]^_西同 319720 1204 200829581 ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii) 側氧基； (iii) 羥基； (iv)胺基；
Wd-a烧基，其可視需要、經】至3個選自下列各者所植 成之組群之取代基取代：“、經基及CK6&氧基（如甲 •羥基乙基 基、乙基、第二-丁基、三氟甲基、羥基甲基、 等）； (V!) C1-C6烧氧基，其可視需要經J至3個選自下列各者 所組成之組群之取代基取代··卣素、羥基及C3_c6環烷基 (如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氣甲氧基等)土; (vii) 雜環基-氧基（較佳為雜環基-氧基，式中，雜環基部分 為％或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含工 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之1至*個 雜原子作為環構成原子）(如四氫吼喃基氧基等），· (viii) C1-C6烷基_羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (ix) C1-C6娱:氧基-羰基（如甲氧基羰基等） 專；或 (3)C1-C6烷基’其可視需要經！至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代： W羥基， (ϋ)羧基， (Hi) C1-C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (iv) C1-C6烧基-幾基（如三.甲乙醢基等）， 319720 125 200829581
524a^ 二丁氣基茉某V4-甲基-6-側氫某-2-丙基 基1甲基}聯苯_9_甲睛 於80°C下攪拌2-溴丁烷（0.19 mL)、碳酸鉋（1.7g)及 4’-{[5-(4-羥基苯基>4-甲基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]曱基}聯苯曱腈（〇.5g)於N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)之 混合物2小時。以乙酸乙酯稀釋混合物，以iM鹽酸洗滌， 以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（〇5g，89〇/〇)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.94-1.06(6 H5 m)? 1.31(3 h? d，J=6.22 Hz)，1·55-1·87(4 H，m)，2.25(3 H，s)，2.66-2.77(2 H，m)，4·24-4·39(1 H，m)，5.38(2 H，s)，6.88-6.97(2 H，m) 7·21-7·28(2 H，m)，7.35(2 H，d，J=8.48 Hz)，7·39·7·57(4 H m)，7.59-7.68(1 H，m)，7·76(1 H，dd，J=7.82, 0.85 Hz)
524b) 丁 氧基蕊甲基-3-(「2，-(5-侧氫^ 二唑-3- Uji 笨 _4_ 基·]曱基 μ2_ 丙某^^ 1205 319720 200829581 -4nm-i 同 將4’-{[5-(4-第二丁氧基苯基>4_甲基_6y則氧基_2_丙 基嘧啶-1(6H)-基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇5g)溶於二甲基亞砜 (5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇 79g)及碳酸氳鈉（h2g)。於9〇。〔 下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗務’以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於四氫 呋喃（5 mL)，添加n，N、羰基二咪唑（〇.28g)及1，8-二氮雜雙 壞[5.4.0]十一碳_7_烯（ο·% mL)。攪拌3〇分鐘後，反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並 加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（〇.45g，81%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83-0.99(6 H? m)? 1.25(3 H，d，J=6.03 Hz)，1.52-1.77(4 H，m)，2.13(3 H，s)，2·66(2 H， t5 j=7.44 Hz)? 4.34-4.49(1 H? m)5 5.35(2 H5 s)5 6.89-6.98(2 H，m)，7.17-7.35(6 H，m)，7·49-7·61(2 H，m)，7·64-7·74(2 H， m), 12.39(1 H，s) 實施例525
1206 200829581 將5-(4-第三 氧基苯基）-6-甲基_3_{[2，_(5_侧氧基 4,5-二氫-1，2,4-曙二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基}_2_丙基嘧啶
濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合物 (0.32g，100%) 〇 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(3 H，t，卜7.35 Hz) 1.33(9 H，s)，1·58_1·75(2 H，m)，2.12(3 H，s)，2.69(2 H，t J=7.54 Hz)，5.30(2 H，s)，6·95-7·03(2 H，m)，7.13(2 H，d J-8.29 Hz)? 7.20-7.46(7 H? m)? 7.50(1 H, dd? J-7.35, 1.51 Hz) ， 實施例526
5-『4-(%i 1¾基曱_乳基）苯基1_6_甲基-3-(『2’-(5_側見盖_4,5_二 虱-〔·一 -基）聯苯_4_基1甲基丨-2 -丙基p密咬_4(3Η)_ 酮鉀鹽 將5-[4_(環丙基甲氧基）苯基]_6_甲基-3-{[2，_(5_側氧 基-4,5-二氫-1，2,4-Df二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基丙基嘧 啶-4(3Η)-酮（0.3g)溶於乙醇（3 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶 319720 1207 200829581 液（0·07 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇，添 加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合 物（0.28g，89%) 〇 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.30-0.37(2 H? m)? 0.53- 0.62(2 H，m)，0.91(3 H，t5 J=7.35 Hz)，1·15_1·32(1 H，m)， 1·58·1·74(2 H，m)，2.12(3 H，s)，2·68(2 H，t，J=7.54 Hz)， 3·84(2 H，d，J=6.97 Hz)，5·30(2 H，s)，6.94(2 H，d，J=8.67
Hz)? 7.12(2 H, d? J=8.29 Hz)? 7.19-7.26(2 H? m)? 7.26-7.46 (5 H，m)，7.50(1 H，dd，J=7.44，1·41 Hz) 實施例527
-4,5 5-(4第.士.丁 氧基毛^)_6_ 甲基 例 -1，2,4-5_士 唑-3-幕^^―基〗甲基 钾鹽 將5-(4-第二丁氧基苯基）_6_甲基_3_{[2, ♦側氧基 -4,5-二氫_1，2,4’二唾_3_基）聯苯_4•基]f基}_2_丙基喷 -4(3H)-_.3g)溶於乙醇（3却添加8 m氫氧化卸溶液 (0.07 mL)。攪拌混合物i小時。在真空中移除乙醇，添加 乙醚，過隸集所得之固體而獲得無色固體之 (0,29g，90〇/〇)。 π …口物 319720 1208 200829581 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.87-0.99(6 H? m)? 1.25(3 d，J=6.06 Hz)，1.52-1.75(4 H，m)，2.13(3 H，s)，2·68(2 H， t，J=7.57 Hz)，4·34-4·47(1 H，m)，5.30(2 H，s)，6.93(2 H，d， J=8.71 Hz)，7.12(2 H，d，J二7·95 Hz)，7.22(2 H，d5 J=8.71 Hz)，7.29(2 H，d，J=8.33 Hz)，7·31·7·47(3 H，m)，7·47-7·53 (1 H，m) 實施例528 5-(2,2-二曱基_2,3-二氫_1_笨并口夫喃_5·基Λ其 二3- ί『2’ - (5-側氧基-4,5_二氫-1，2,4-嘌二嗤_3_基）聯苯-4-基1 曱基丨-2-丙某嘧啶·4(3Η)-酮鉀鹽
528a) 二甲基-2,3-二 m# 口夫 π南-5-基）-4-乙 基-多-側氧基_2_丙基0密咬>1(6HV某1曱某丨聯苯_2_甲睛 於l〇〇°C及氬氣雾圍下攪拌（2,2-二曱基-2,3_二氫-1-苯并呋喃-5-基）硼酸（〇.33g)、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二 氯鈀（0.05g)及4’-[(5-溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧啶 -1(6H)-基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇 5g)於ι，4-二曙炫（1〇 mL)及 2 Μ奴酸鉋（2 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（0.58g，1〇〇%)。 1209 319720 200829581 JH NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇2(3 H, t, J=7.35 Hz), 1.19(3 H, t, J=7.44 Hz), 1.49(6 H, s), 1.74-1.90(2 H, m), 2.50(2 H, q, J=7.54 Hz), 2.68-2.77(2 H, m), 3.04(2 H, s), 5.36(2 H, s), 6.76(1 H, d, J=8.29 Hz), 7.01(1 H, dd, 1=8.10, 1.88 Hz), 7.10(1 H, d, J=1.32 Hz), 7.36(2 H, d5 J=8.48 Hz), 7.40-7.56(4 H, m), 7.60-7.68(1 H, m), 7.76(1 H, dd, J=7.63, 0.85 Hz) ’ ’
將 4，·{[5_(2,2-二甲基-2, 乙基-6·側氧基_2_丙基嘧啶_1(6Η)_基]甲基}聯苯•甲腈 (〇.58g)溶於二甲基亞颯（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（ο.?。）及 f酸氫鈉（lg)。於9〇。(：下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應 :σ物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以 濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃（5mL)，添加ν，ν,_羰基二咪 唾(〇.25g)及！，8-二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_稀（〇23叫。 攪拌3〇分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸 ' 以石瓜®文納乾燥並加以濃縮。殘留物以梦膠管柱層析 法進行，，，屯化而獲得無色固體之標題化合物，74%)。 1210 319720 200829581 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.89(3 H，t，J=7 38 Hz) 1.10(3 H? t? J-7.38 Hz)? 1.43(6 H9 s)? 1.59-1.73(2 H? m)? 2.37(2 H，q，J=7.57 Hz)，2.68(2 H，t，J=7.19 HZ)，3·03(2 H， s)，5.33(2 H，s)，6.72(1 H，d，J=7.95 Hz)，6.95(1 H，dd， J=8.14，1.70 Hz)，7.07(1 H，s)，7·21_7·35(4 H，m)， 7·50-7·60(2 H，m)，7.64-7.73(2 H，m)，12.38(1 H，br· s·)
528c) 二甲基-2,3-二，.氫-1-苯^^南 _5_某、6_ Λ 早 丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮鉀鹽 -將5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃基）-6_乙基 -3-{[2 -(5_侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-D等二咬 _3-基）聯苯 _4•基] 甲基}_2_丙基嘧啶-4(3H)-酮（0.3g)溶於乙醇（3 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶液（0·07 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中 移除乙醇，添加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固 體之標題化合物（〇.2lg，65%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(3 H, t，J=7.19 Hz) 1.10(3 H, t, J=7.38 Hz), 1.43(6 H, s), 1.61-1.78(2 H, m)[ 2·37(2 H, q，J=7.45 Hz)，2.70(2 H，t，J=7.19 Hz)，3.03(2 H， s)，5.29(2 H, s), 6.71(1 H, d，J=8.33 Hz)，6.96(1 H，dl 319720 1211 200829581 J=8.33 Hz)，7.06-7.17(3 H，m)，7.25-7.46(5 H，m)，7.50(1 H， d? J-7.19 Hz) ’ 實施例529 M4- 基-3,4-二氫二^卜甲 基 _3-{丄2:：：.(_5_側m,5_ 二氫-1 上4-曙二。】
529a)生’]『5-(4_级基_:_.2,2-二甲基-3,4-二氤-2幵-萃^!^_6_ 基上4_甲基_β_側氣羞·2_丙基嘧啶_1(6HV篡1甲笨_2_ in ’ 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-羥基-2,2-二甲基_3,4_ 二氫-2H_苯并吼喃_6_基）酸（〇.79g)、[1，1，_雙（二苯基膦） 、二茂鐵]二氯飽（O.lg)及4，-[(5-漠-4-曱基-6-側氧基-2-丙基 嘧啶-1(6H)_基）曱基]聯苯-2-甲腈（1§)於M_二噚烷（1〇 mL) 及2 Μ碳酸鉋（4 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 化合物（0.94g，76°/。）。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3 H，t，J=7.44 Hz)， [33(3 Η，s)，1.45(3 Η，s)，1.64-1.94(3 Η，m)，2·12-2·22(1 Η, 切)，2·25(3 Η, s)，2·67-2·75(2 Η，m)5 4·79_4·93(1 Η，m)， 319720 1212 200829581 5.36(2 H，s)5 6.83(1 H，d，J=8.48 Hz)，7.13(1 H，dd，卜8.29, 1·70 Hz)，7.33(2 H，d，J=8.10 Hz)，7·40·7·56(5 H，m)， 7.60-7.68(1 H? m), 7.72-7.79(1 H? m)
529b) 甲氧基-2,2_二曱基-3.4-二氳-2H-笨#^^ 4二羞侧氧基-2-丙基嘧啶-U6HV基1甲基 -2-曱腈 攪拌峨甲烷（0.76g)、60% 氫化鈉（〇.22g)及 4，-{[5-(4_ 羥基-2,2-二甲基_3,4_二氫-2Η_苯并吡喃_6•基）-4-曱基-6-侧 氧基-2-丙基嘧啶基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇.56g)於 N，N-一甲基甲醯胺（5 mL)之混合物j小時。反應混合物以_ 乙酸乙酯稀釋，以水洗務，以硫酸納乾燥並濃縮。殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.38g，66%)。 lH NMR(3〇〇 MHz，⑶Ci3) Vl.〇1(3 H，t，J=735 Hz)， 1·34(3 H，s)，1·46(3 H，s)，1·69] 86(2 H，⑷，uw ow H， m), 2.12(1 H, dd)? 2.25(3 H5 s)? 2.65-2.77(2 H, m)5 3.45(3 H? s)? 4.49(1 H5 dd5 J^7.54? 6.〇3 Hz)5 5.38(2 H5 s)? 6,83(1 H? d5 J=8.48 Hz)? 7.14(1 H? dd5 J-g.48? 2.07 Hz)? 7.34(2 H9 d，卜8·Η) Hz)，7.39-7.56(5 H，m)，7 59_7.69(1 H，m)， 7.73-7.79(1 H，m) 319720 1213 200829581
529c) 氧基42-二王_基-3,4-二苯并吡喃冬 基）-6•曱基-ϋ「2’-(5-侧氳基 _4·5-二氫-1.2_4__二峻-3-某） 聯笨-4-基11_基}-2_丙基嘧啶獅 將4’-{[5-(4-曱氧基-2,2-二曱基_3,4_二氫-2H_苯并吡 喃-6-基）-4-甲基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-i(6H)-基]甲基}聯 苯-2-甲腈（0.38g)溶於二曱基亞砜（5 mL)，添加鹽酸羥基胺 (0.49g)及碳酸氫鈉（〇.72g)。於90CC下攪拌混合物一夜。 冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸 鈉乾燥並濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加n，N，- 羰基二咪唑（0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5·4·0]十一後_7-烯 (0.16 mL)。攪拌30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以石夕 膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (〇.27g，64%) 〇 JH NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.88(3 H, t9 J-7.38 Hz)? 1.31(3 H，s)，1.39(3 H，s)，1.55-1.71(2 H，m)，1·88(1 H，dd， J=13.63, 7·19 Hz)，2·11-2·20(1 H，m)，2.13(3 H，s)，2.66(2 H，t，J=7.38 Hz), 3.38(3 H，s)，4.43(1 H, t，J-6.25 Hz)， 5.34(2 H，s)，6.76(1 H，d，J=8.33 Hz)，7.09(1 H，dd，>8.33 319720 1214 200829581 (v) C3_C10環烷基·羰基（如環己基羰基、金剛烷基羰基等）， (vi) C6-C14芳基-羰基（如苯甲醯基等），其可視需要經工至 3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：函素及 C1-C6烷氧基， (vii) 雜環基-羰基（較佳為雜環基_羰基，其中，雜環基部分 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含J 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至4個 雜原子作為環構成原子，例如，N_嗎啉基羰基等）， d-C6烧基·胺基甲醯基（如第三_丁基胺基甲醯基 (ix) C3-C6環炫基（如環丙基、環己基等）， (X)金剛烷基， W) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經工至^ 個選身下列各者所組成之組群之取代絲代：㈣（如F、 C卜Br等）；C1_C6烷基，其可視需要經工至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：_素、㈣及以心貌 乳年（如甲基、乙基、第三-丁基、三氣甲基、經基甲基、 规基乙基等）’· C1_C6絲基，其可視需要經〗至3個選 f下列各者所組叙組群之取代絲U素絲基（如甲 ==基、三氣甲氧基等);C1_C6烧基俩基(如甲 ，K6炫基-羰基（如乙醯基等）；雜環基 雜钱-幾基，其中，雜環基部分為5_或6_員芳族 知雜每，其係除碳原子外，另含1或2種選自氮原子、硫 319720 126 200829581 2.27 Hz), 7.22-7.35(5 H, m), 7.50-7.61(2 H, m), 7.64-7 73 (2 H，m)，12.38(1 H，s)
529d) -3,4-^ 1, -2H- ^ 基）6_ 甲基二 i. ·1·2·4·腰二 &_丰-4_基密啶酮_饉 將5-(4-甲氧基_2,2_二甲基_3,4_二氫_2H_苯并吼淹_6_ 基）-6-甲基-3][2，、(5_ 側氧基 m2,4_n3 聯本冰基]甲基卜2-丙基°密唆_4(3H)-酮（0.26g)溶於乙醇（3 mL) ’添加8 Μ氫氧化鉀溶液（〇 〇6 mL)。攪拌混合物工小 時。在真空中移除乙醇，添加乙醚，過濾收集所得之固體 而獲付無色固體之標題化合物（〇.27g，97%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3 H? t? J-7.38 Hz) 1.31(3 H，s)，1.39(3 H，s)，1·57-1·75(2 H，m)，1.89(1 H，dd， J=13.63, 7·19 Hz)，2·〇9·2·20(4 H，m)，2.68(2 H，t，J=7.57 Hz)，3.31(3 H，s)，4.43(1 H，t5 J=6.25 Hz)，5.30(2 H s) 6.75(1 H，d，J=8.71 Hz)，7·05_7·15(3 H，m), 7·24-7·46(6 H， m)5 7.47-7.54(1 H，m) ’ 實施例530 319720 1215 200829581 基）-3：ii··!^.. -(5 -側联^基-4,5·二氳 曙二唾-3-基）聯羊 基1曱基}_2_丙基嘴啶_4Γ3ΗΠ-_
530a)丑二{「4-乙基-5彳4-經基-2·2-二甲基-3,4-二 ’ -2H-11 。比喃-6-基）_6_側氳甚-2-丙基嘧啶-U6HV某1甲某}聪苯J二 甲腈 於l〇〇°C及氬氣雾圍下攪拌（4-羥基_2,2-二甲基-3，肛 一氲-2H-本并吼喃-6-基）删酸（l.ig)、[ι，ι、雙（二苯基膦）二 茂鐵]二氯鈀（0.14g)及4，-[(5-溴-4·乙基-6_侧氧基_2_丙基嘧 咬-1(6H)-基）曱基]聯苯-2-甲腈（l.5g)於1,4-二曙烧（1〇 mL) 及2 Μ碳酸鉑（4 mL)之混合物一夜。冷卻後_·，以乙酸乙酯 稀釋混合物，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (1.5g，82%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇l(3 Η? t9 J=7.38 Hz), 1.19(3 Η, t? J=7.57 Hz)? 1.33(3 H? s)? 1.45(3 H, s)? 1.73-1.94(3 H, m)? 2.09-2.22(1 H9 m)5 2.50(2 q5 jl7.32 Hz)? 2·67-2·77(2 H，m)，4.86(1 H，q5 J=7.19 HZ)，5.35(2 H，s)， 6.83(1 H5 d? J=8.33 Hz)? 7.11(1 H, dd5 J=8.52? 2.08 Hz), 7.34(2 H，d，J=7.95 Hz)，7·39-7·56(5 H，m)，7.59-7.68(1 m)，7.76(1 H，d，J=7.57 Hz) 319720 1216 200829581
HH 530b) 卜乙基-5-(4-羥某_2·2_二甲基-3,4-二ϋ.-2Η-笨并吡喃 H)-3-U2’-(5_側 t基-4,5-二氫 _1，2,4-D琴二崦-3-篡、聯苯 d-基1甲基}-2·丙某嘧啶-4(3HVi同 於〇°C下將三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯（15 mL)加 至4’-{[4-乙基-5-(4_羥基·2,2_二甲基-3,4-二氫·2Η-苯并吡 喃-6-基）_6_側氧基-2-丙基嘧啶-ΐ(6Η)-基]曱基}聯苯_2_曱 睛（1.5g)及2,6-一曱π比咬（0.98 mL)於二氯曱烧（1 〇 mL)之混 合物。授拌2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於二甲基亞 砜（5 mL)，然後添加鹽酸羥基胺（17g)及碳酸氫鈉（25g)。 於90。0：下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以水洗務，以硫酸納乾燥並加以濃縮。將殘留 物〉谷於四氫吱喃（5 mL)，添加N，N，-幾基二味tr坐（〇.6g)及 一氣雜雙環[5·4·0]·Ί 碳-7-烯（〇·6 mL)。攪拌30分鐘 後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫 酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得無色固體之標題化合物（1.3g，77%)。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3 H，t，>7·19 Hz)， 1.11(3 Η? t? J=7.38 Hz)? 1.27(3 H? s)? 1.39(3 H? s)? 1.58- 319720 1217 200829581 1.81(3 H，m)，2·09(1 H，dd，J=13.25, 6·06 Hz)，2.38(2 H，q， J=7.57 Hz)，2.68(2 H，t，J=7.38 Hz)，4.63-4.76(1 H，m)， 5.30-5.38(2 H，m)，6·72(1 H，d，J=8.71 Hz)，7.01(1 H，dd5 J=8.33, 2·27 Hz)，7·21-7·37(5 H，m)，7.49-7.61(2 H，m)， 7.63-7.74(2 H，m)5 12.38(1 H，s) 實施例531
M2,2-二甲基_4_侧氣基-3,4_二氫 1__3-U2’_(5-側氳基-4,5-二氪-1,2,4-曙二唑-3·基）聯： 基1甲基}_2 -丙基η密p定-4(3H)-酮 攪拌6-乙基-5-(4-羥基-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并 ζ σ比喃-6_基）-3_{[2，-(5-侧氧基-4,5-二氫_1，2,4-噚二唑_3-基） 聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶-4(3Η)-酮（0.78g)及1，1，1-參 (乙醯氧基;M，l-二氫-1，2-苯碘醯-3(1H)-酮（0.84g)於二氯甲 烷（8 mL)之混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.63g， 81%) 〇 !H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3 H, t，J=7.19 Hz), 111(3 H，t，J=7.57 Hz)，1.43(6 H，s)，1.59-1.74(2 H，m)， 1218 319720 200829581 2.37(2 H，q, J=7.32 Hz)，2.69(2 H，t，J=7.19 Hz)，2.83(2 H， s)，5.34(2 H，s)，7.03(1 H，d, J=8.33 Hz), 7·22-7·35(4 H，m)， 7.44-7.74(6 H5 m), 12.38(1 H，s) 實施例532
5_(4-乙氧基苯基）_6-乙基-3-(「2’-(5-側氳某-4,5-二氫 -1，2,4·曙二嗤-3-基）聯苯_4-基Ί甲基}_2 -丙基口密咬-4(3HV酮 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-乙氧基苯基）硼酸 (0.29g)、[1，1、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.〇5g)及 4，-[(5_ 溴-4-乙基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-l(6H)-基）曱基]聯苯-2-甲 腈（0.5g)於1，4_二噚烷（10 mL)及2 Μ碳酸鉋（2 mL)之混合 物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於二甲基亞砜（5 mL·)，然後添加鹽酸羥基胺（〇.8g)及碳酸氫鈉（L2g)。於9〇。〇 下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃 (5 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（〇j8g)及l，8-二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.26 mL)。攪拌30分鐘後，以乙酸乙 醋稀釋混合物，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃 縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 319720 1219 200829581 標題化合物（0.41g，66%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.89(3 H，t，J=7.3 Hz)， 1.10(3 H，t，J=7.5 Hz)，1.35(3 H，t，J=7.0 Hz), 1·59·1·73(2 H，m)5 2.36(2 H，q，J=7.5 Hz)，2.68(2 H，t，J=7.3 Hz)， 4.05(2 H，q，J=7.0 Hz)，5.34(2 H，s)，6·91-6·99(2 H，m)， 7·15-7·35(6 H，m)，7·49·7·74(4 H，m)，12.39(1 H，br· s.) 實施例533
5_(4-第三丁氣基茉某）_6-乙某-3-{「2’-(5_側孽華2 %二氤 -1，2,4_曙二°坐-3-基）聯笨-4“基1曱基]>-2-丙某。密12定-4("311)-酉同— 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-第三丁氧基苯基）硼酸 (0.33g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（Q.〇5g)及 4，-[(5-溴-4-乙基-6-侧氧基-2-丙基鳴咬-1(6H)-基）甲基]聯苯曱 腈於1，4-二卩琴烧（10 mL)及2 Μ碳酸絶（2 jxiL)之混合 物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇， 以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於二曱基亞;5風（5 mL)，然後添加鹽酸羥基胺（0·8g)及碳酸氫鈉（1.2g)。於9〇〇C 下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙g旨稀釋， 以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於四< 呋喃（5 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（0.28g)及1,8-二氮雜雔 319720 1220 200829581 環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.26 mL)。攪拌30分鐘後，反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇，以硫酸納乾燥並 加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（0.46g，72%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(3 H? t, J=7.3 Hz), 1.10(3 H，t，J=7.4 Hz)，1.33(9 H，s)，1·59-1·73(2 H，m)， 2·36(2 H，q，J二7.5 Hz)，2.69(2 H，t，J=7.3 Ηζ)，5·34(2 H，s)， 7.00(2 H，d，J=8.7 Hz)，7.19(2 H，d，J=8.5 Hz)，7.24-7.35(4 ί H，m)，7.55(2 H，dd，J=15.7, 7.6 Hz)，7·64-7·74(2 H，m)， 12.39(1 H? br. s.) 實施例534
二务 3-基1聯苯 _44πΐ!·2_ 兩芊。 鉀鹽 將5-(4-乙氧基苯基）-6-乙基_34[2，_(5_側氧基_4,5_二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶_4(311)_ 酮（〇.3g)溶於乙醇（3 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶液（〇〇7 niL)。攪拌混合物ί小時。在真空中移除乙醇，添加乙醚， 過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合物 319720 1221 200829581 (0.31g，95%) 〇 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.92(3 H，>7·3 Hz)， 1.10(3 H，t，J=7.5 Hz)，1·35(3 H，t，J=7.0 Hz)，ΐ·62丄78(2 H，m)，2.36(2 H，q，J=7.5 Hz)，2·71(2 H，t5 J=7 3 hz)， 4.05(2 H，q，J=7.0 Hz)，5.29(2 H，s)，6·91·6·99(2 H，m)， 7.09-7.23(4 H，m)，7.25-7.53(6 H，m) 實施例535
5-(4-第三丁氧基笨基）-6-乙某-3-{「2，-(5-側氣 1-4,5_二 <f[| -1，2,4-曙二唾_3_基）聯笨-4-基1甲基}-2 -丙基口密变_4(3ΗΠ__ 钟鹽 將5-(4-第三丁氧基苯基）-6_乙基_3_{[2，_(5-侧氧基 -4,5-二氳-1，2,4_曙二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶 -4(3H)-酮（0·3 lg)>谷於乙醇（3 mL)，添加8 Μ氫氧化卸溶液 (0.07 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇，添加 乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合物 (0.31g，91%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(3 H9 t? J=7.3 Hz) 1.10(3 H，t，J=7.4 Hz)，1.33(9 H，s)，ι·62-1·77(2 H，m)， 2.36(2 H，q，J=7.4 Hz)，2.72(2 H，t，J=7.3 Hz), 5.29(2 H，s)， 319720 1222 200829581 6·97-7·03(2 H，m)，7·10·7·23(4 H，m)，7.26-7.52(6 H，m) 實施例536
5_(4-第三丁氣某茉某）-6-乙某-3-丨「3-氣_-2’-(5•側氳某 -^風-1，2,4-曙二峻-3-基）聯苯-4-基1甲基}-2-丙基。密p定 -4ΠΕΟ·酮 於l〇〇°C及氬氣雾圍下攪拌（4-第三丁氧基苯基）硼酸 (0.33g)、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.〇5g)及5-漠 6-乙基-3-{[3_氟-2’-(5-側氧基-4,5_二氫-1，2,4-曙二 tr坐-3-基) 聯苯-4-基]曱基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮（0.5g)於1,4-二喝烧 (10 mL)及2 Μ碳酸铯（2 mL)中之混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸納乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於二甲基亞砜（5 mL)，然後添加鹽酸 輕基胺（〇.8g)及碳酸氫納（i.2g)。於90QC下攪拌混合物一 夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以 硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃mL)， 添加N，N\羰基二咪唑（0.28§)及二氮雜雙環[54〇]十 一碳-7_烯（0.26 mL)。攪拌30分鐘後，反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。 殘留物以謂管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 319720 1223 200829581 化合物（0.5g，64%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(3 H? t5 J=7.2 Hz)? 1.11(3 H，t，J=7.4 Hz)，1·33(9 H，s)，1.63-1.77(2 H，m)， 2.37(2 H，q，J=7.6 Hz)，2.71(2 H，t，J=7.2 Hz)，5.34(2 H，s)， 6.96-7.28(7 H，m)，7·52_7·75(4 H，m)，12.47(1 H，s) 實施例537
第三：Γ—氧..基苯基）_6_乙某氤·2，-(5-側氫某 二氧_1，H%-二-3-基）聯菜-4-基1甲基}_2-丙某痛哈 -4(3 H)-酬鉀鹽 〆 將5-(4-第三丁氧基苯基;μ6_乙基_3_{[3-氟-2，_(5_側氧 基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜2-丙基嘧
物（0.31g，91%) 〇 0.94(3 H，t，J=7.4 Hz)， i，s)，1.65-1.80(2 H, in)， t，J=7.4 Hz)，5·30(2 H，s)， [，m)，7.29-7.48(3 H，m)， jH NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇 1.11(3 H5 t? J=7.6 Hz)? 1.33(9 jj 2·37(2 H，q，J=7.6 Hz)，2·73(2 H，/
6.88-7.03(3 H 6.88-7.03(3 H? m)? 7.08-7.21(4 H m) 319720 1224 200829581 及氧原子所成群組之1至4個雜原子作為環構 子）(如N-嗎啉基羰基等）等， #成原 ㈣雜環基（較佳為4_至6_員（較佳為 其係除碟原子外，另含1或2種選自氮原子、硫:;t: =成：組之1至4個雜原子作為環構成原子；或稠： ^二;中，該4_至6·員（較佳為5·或6-員）雜環基係i 本油5)(如嗟吩基、異嗜唾基、嗟唑基“比唾基、认体口 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并[b]噻吩基：， 基、苯并_基、苯并刚啊基、苯并㈣基、= 苯开三唾基、喧淋基、氧雜環丁烧基、四氯咬喃基、嗎 基、四虱吼喃基、2,3-二氫苯并吱喃基等），其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：鹵 (如F、〇、Br等）；羥基；C1-C6烷基，其可視需要經^ 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：南素、 羥基及C1-C6烷氧基（如甲基、乙基、第三_丁基、三氟甲 基、羥基甲基、1-羥基乙基等）；C6-C14芳基（如苯基^); C7-C16芳烷基（如苯甲基等）；雜環基（較佳為5_或心員芳 奴雜環基，其係除碳原子外，另含丨或2種選自氮原子、 硫原子及氧原子所成群組之丨至4個雜原子作為環構成原 子）(如噻吩基、吡啶基等）；C1_C6烷氧基，其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··鹵素 及羥基（如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等）等， (xiii) C1-C6烷氧基亞胺基（如異丙氧基亞胺基等）， 等， 319720 127 200829581 7.50-7.57(1 H? m) 實施例538
基_4,5•二 瞟二 其、攄裳 二4二蓋]甲基氟乙氣某n某1嘧啶 -4(3H)-嗣 於1 〇〇 C下攪拌1,1,1-三氟-2-碘乙烷（0.91 mL)、碳酸 鉋（1.5g)及4’-{[5-(4_羥基苯基）-4-甲基-6-側氧基-2-丙基嘧 疋1(6H)-基]甲基}聯苯-2 -曱腈（lg)於n，N_二曱基曱酸胺 (10 mL)之混合物一夜。反應混合物/以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於二甲基亞 (砜（6 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇 79g)及碳酸氫鈉（i.2g)。於 9〇°C下攪拌混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶 於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（0.28§)及n 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.26 mL)。攪拌3〇分鐘後， 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以丨皿鹽酸洗滌，以硫酸鈉 乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得淡黃色固體之標題化合物（〇.4 lg，62%)。 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 0.88(3 H? t? J=7 3 Hz) 319720 1225 200829581 1.55-1.72(2 H, m), 2.12(3 Η, s), 2.66(2 Η, t> J=7.5 Hz) 4·80(2 H，q, J—8.9 Hz)，5.35(2 H，s)，7 os? i4(2 h, m) 7·23-7·36(6 H，m)，7.48-7.75(4 H，m)，12·4〇(ι h br s ) 實施例539
6-曱基-3-{「2:·:(心側氧基笔 二4-.基1甲基二丙基)茉基1嘧度 -4ΠΗ)-酮钟鹽 將6_曱基_3_{[2’_(5-側氧基_4,5_二氫噚二唑d一 基）聯苯-4-基]曱基}-2·丙基_5-.[4_(2,2,2-三氟乙氧基）苯基] 痛咬-4_-酮（o.3g)溶於乙醇（10 mL)，添力口 s M氯氧化卸 溶液（0.065 mL)。攪拌混合物！小時。在真空中移除乙醇， 添加乙醚，過濾收集所得之㈣而獲得無色㈣之掉題子化 合物（0.32g，97%)。
Hz)， Hz), 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.91(3 h，t，j=73 1.58-1.76(2 H, m), 2.12(3 H) s), 2.69(2 H, VJ=7.4
4.80(2 H，q，J=9.0 Hz)，5,31(2 H，s), 7,〇5_716(4 H 7.24-7.54(8 H9 m) 實施例540 i-.u-氟乙基側氫甚… 319720 1226 200829581
1,1，2,4-D等二嗤-3-基）聯笨-4-基"I甲某-丙基崎咬_4(3HV 酮
54〇a) U1 -氟乙基）-2 -丙某p密p定_4(3Η) -酮 攪拌4-氟-3-側氧基戊酸乙酯（5·〇g)、丁脒鹽酸鹽（4·6g) 及氫氧化鈉（28%甲醇溶液，16 mL)於曱醇（50 mL)之混合物 仗。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，以 硫酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（57g，1〇〇%)。 iHNMRpoOMK^CDCl^l.OOOHAJ^JHzhlW- 1.68(3 H, m)? 1.74-1.90(2 H5 m), 2.63-2.70(2 Η? m)? 5.23-5.49(1 Η，m)5 6·48(1 Η，s)5 13.17(1 Η，br· s·)
54〇b) 側氳某-2_ 丙基嘧啶-U6HV 基 1 _甲基丨聯苯-2- 於50 C下攪拌6-(1-氟乙基）-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (5.7g)、4 -(溴甲基）聯苯_2_甲腈（9.3幻及碳酸鉀（8.5幻於乙 腈（50 mL)之混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M 义洗;^ ’以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠 ^ ^析έτ進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 1227 319720 200829581 (5g，43%)。 H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 0.96(3 H，t J=7 3 Hz) 1.56-1.83(5 H，m)，2·63-2·71(2 H，m)，5·21-5·51(3 H，m)， 6.57(1 H’ s)，7.30(2 H，d, J=8.3 Hz)，7.41-7.81(6 H，m)
540c)生ϋ「5 —溴·4_( li乙基姻氧基嘧啶_ U6m_ 基1甲基}聯笨-2-甲晴 將溴（0.72 mL)加至乙酸納（i.2g)及4，-{[4-(1-氟乙 基）_6_側氧基：丙基嘧啶-1(6H)_基]甲基}聯苯I曱腈（5g) 於乙酸（50 mL)之溶液中，並攪拌混合物4小時。在真空中 移除乙酸’以乙酸乙酯稀釋混合物，以飽和碳酸氫納水溶 液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（5g，83。/〇)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H? t? J=7.3 Hz)? 1.51-1.78(5 H，m)，2·71-2·79(2 H，m)，5·42(2 H，s)， 5·75-6·02(1 H，m)，7·34(2 H，d，J=8.3 Hz)，7·55-7·65(4 H， m)，7.76-7.83(1 H，m)5 7.95(1 H，dd，0.8 Hz) 1228 319720 200829581
540d) 6-Π-氟乙基V5_(4-異丙氣某笼某V3-(「2，〆5··氧莘 _4,5_二氫-1，2,4-1%一口坐-3_基）聯笨-4-基1甲基}-2-丙基口密。定 - 4(3HV 酮 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-異丙氧基苯基）硼酸 (0.27g)、[1，1 -雙（一本基膦）二茂鐵]二氯|巴（〇〇4ig)及 4’-{[5-溴_4-(1-氟乙基）-6-侧氧基-2-丙基喷咬-1(611)-基]甲 基}聯苯-2-甲腈（〇.45g)於1，4-二Π等烷（1〇 mL)及2 Μ碳酸飽 (2 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，/以硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊並加'以濃縮。 將殘留物溶於二甲基亞砜（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（0 7g) 及碳酸氫鈉（lg)。於90°C下攪拌混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙i旨稀釋’以水洗務，以硫酸納乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於四氫吱喃（5 mL)，添加n，N，-幾基二 口米。坐（0.24g)及1，8-一氣雜雙j展[5·4·〇]十一碳-7_稀（〇 22 mL)。擾拌30分麵後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ 鹽酸洗務’以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以梦膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 22g， 39%) 〇 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·91(3 H，t，J=7 4 Hz) 319720 1229 200829581 1.29(6 H，d，J=6.1 Hz)，1.47-1.78(5 H，m)，2.73(2 H，t， J=7.2 Hz)，4·60-4·71(1 H，m)，5.21-5.44(3 H，m)，6.97(2 H， d，J=8.7 Hz)，7.18-7.36(6 H，m)，7.50-7.61(2 H，m)， 7.64-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例541
5-(4-第三丁氧基笨基）-6-(1-氟乙基）_3'IJ2’-(5-倒氣基_4,5_ 二氫-1，2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-基1曱某上1丙基嘧啶 嗣 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-第三丁氧基苯基）棚酸 (0.29g)、[1，1-雙（一本基腾）二茂鐵]二氯把（〇〇41 g)及 4 -{[5->臭-4-(1 -氟乙基）-6-侧氧基-2 -丙基口密唆_ι (6H)-基]曱 基}聯苯-2-甲腈（〇.45g)於1，4-二嗜烷（1〇 mL)及2 Μ竣酸鉋 (2 mL)之混合物一夜。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋混合物， 以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊並加以濃縮。將殘 畕物/容於—甲基亞石風（5 mL)，添加鹽酸經基胺（〇.7g)及石炭酸 氫鈉（lg)。於90。(：下攪拌混合物一夜 物以乙酸乙酯稀釋，以 冷卻後，反應混合 將殘留物溶於 (〇.24g)及 1，8_ 稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。 、四氫呋喃（5 mL)，添加n，N，_羰基二咪唑 —氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（〇·22 mL)。攪 羰基二咪唑 319720 1230 200829581 拌3 0为叙後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 %鹽酸洗 /條，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法 進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇3〇g，52%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3 H, t? J-7.4 Hz)? 1.34(9 H，s)，1.49-1.76(5 H，m)5 2.74(2 H，t，J=7.2 Hz)， 5·19-5·45(3 H，m)，7.04(2 H，d，J=8.3 Hz), 7·22(2 H，d， J=8.3 Hz)，7.26-7.36(4 H，m)，7.50-7.61(2 H，m)，7.6心7.74 (2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例542 氟曱基）-5-(4-異丙氣基笨基氧基-4·5-二 —二峻+基）聯苯-4_基1甲基}_2-而甚嘧啶-4(3HV 里
542a) 6-(二氟甲基）-2-丙基 口密啶 _4ΠΗυΐ5ΐ 擾拌4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯（5.〇g)、丁脉鹽酸鹽 (4·lg)及氳氧化鋼（28°/〇甲醇溶液，15 mL)於甲醇（50 mL)之 混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 滌’以硫酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以碎膠管柱層析法 進行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（5.6g，100%)。 lR NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.98(3 H, t, J=7.3 Hz), 1.71- 1.86(2 H，m)5 2·61_2·68(2 H，m)，6·13-6·57(2 H，m) 319720 1231 200829581
542b) 二氟甲基）-6-側氣基·2_丙基口密唆_] (6HV基1 曱基丨聯笨-2-甲腊 於5〇°C下攪拌6 -(二氟甲基）_2_丙基嘧啶-4(3Η)-_ (5.6g)、4 -(溴甲基）聯苯-2-甲腈（9g)及碳酸_ (gjg)於乙腈 (60 mL)之混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (4.4g，38%) 〇 !H NMR(300 MHz9 CDC13) δ 0.98(3 H? t? J-7.4 Hz)? 1.71-1.85(2 H? m)? 2.67-2.77(2 H/m)5 5.38(2 H5 s)5 6.14- 6·77(2 H，m)，7·23-7·33(2 H，m)，7.40-7.81(6 H，m)
542c) /臭_4-( 一 氟甲基）[氣基_2-丙基口密唯 二1(6H)-基1甲基丨聯笨_2_甲睛 將溴（0.62 mL)加至乙酸鈉（ig)及4，_{[4_(二氟甲基）_6_ 側氧基-2-丙基嘧啶_丨（6H)_基]曱基}聯苯_2_甲腈（4 4g)於乙 酸（44 mL)之溶液中，並攪拌混合物4小時。在真空中移除 319720 1232 200829581 乙酸，以乙酸乙酯稀釋混合物，以飽和碳酸氳鈉水溶液洗 滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（2.7g，61%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.00(3 H, t, J=7.4 Hz)， 1.74-1.89(2 H，m)，2.69.2.81(2 H，m)，5.42(2 H，s)，6.81(1 H，t，J=53.8 Hz)，7.32(2 H，d，>8·3 Hz)，7·40-7·81(6 H，m)
542d)匕匕氟曱基異丙氧基茉某你丨攀其 立5-二氫-l，2,4-噚二唑_3_某）聯茉-4-基1甲某丙基嘧π定 _4(3HV 酮 於l〇〇°C及氬氣雾圍下攪拌（4_異丙氧基苯基）硼酸 (0.27g)、[1，1 -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯把（〇〇4ig)及 4 臭-4-(一氟甲基）-6•側氧基-2·丙基口密^_ι(6Η)-基]曱 基}聯苯-2-曱腈（0.46g)於1，4-二噚烷（1〇 2 M碳酸鉋 (2 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗蘇，以硫酸納乾燥，通過石夕膠墊並加以濃縮。 將殘留物溶於一曱基亞硬（5 mL)，添加鹽酸經基胺（〇jg) 及碳酸氫鈉（lg)。於90。(：下攪拌混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸納乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N,N，-羰基二 319720 1233 200829581 口米嗤（0·24§)及1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_埽（〇·22 mL)。授拌3 0分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ 鹽酸诜滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 41 72%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(3 H，t，J=7.4 Ηζ)， 1·30(6 H，d，J=6.0 Hz)，1.58-1.74(2 H，m)5 2·75(2 H，t， J=7.3 Hz)，4·59-4·75(1 H，m)，5.39(2 H，s)，6·47(1 H，t， J=53.4Hz)，6.96-7.03(2 H，m)，7·20-7·37(6 H，m)，7.50-7.74 (4 H，m)，12·40(1 H，br· s·) 實施例5 4 3
二^氫曙二峻-3_基）聯苯-4-基1甲基而基口密喊 d^3H)_ 酮 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-第三丁氧基苯基）硼酸 (〇.29g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯把（〇 〇41g)及 4’-{[5-溴-4-(二氟甲基）-6-側氧基-2-丙基嘴咬·ι(6Η)-基]甲 基}聯苯_2_甲腈（〇.45g)於1，4-二Π琴烧（1〇 mL)及2 Μ碳酸铯 (2 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀 319720 1234 200829581 R13為 ⑴氫； (2) i素（如F、C卜Br等）； (3) C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基等广或 (4) C1-C6烧基’其可視需要具有丄至]個選自下列各者所 組成之組群之取代基：幽素及以6燒氧基，且 Z為Ο或s。 [化合物B-IA] 5-苯甲口基-2-乙氧基_6_甲基_3_{[2，_(5:側氧基_4,5_二氫 1，2,4-!^一唑-3-基）聯苯_4-基]甲基}嘧啶_4(3]^)_酮（實施例 4); 6-甲基-3-{[2’·(5-侧氧基-4,5_二氫噚二唑_3_基）聯苯 -4-基]甲基}_2_丙基_5-(四氫_2Η-«比喃_2_基曱基）嘧啶 -4(3Η)-酮（實施例7); 5-(4-異丙氧基苯基）_6_甲基-3][2，_(5_側氧基_4,5_二氫 1,2,4 1½一哇-3-基）聯本_4_基]甲基}-2 -丙基口密咬- 4(3H)-酮 (實施例28); 5-苯甲基-6-曱基-3-{[2、(5-側氧基_4,5-二氫-1，2,4-噚二唑 -3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶-4(3H)-酮（實施例287); 2-丁基-5-[羥基（苯基）曱基]_6_甲基_3_{[2\(5-側氧基4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯·4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮（實 施例452); 5_苯甲醯基-2_ 丁基-6_甲基-3-{[2，_(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶-4(3H)-酮（實施例 128 319720 200829581 釋，以水洗滌，以硫酸納乾燥，通過石夕膠塾並加以漢縮。 將殘留物溶於二甲基亞颯（5叫，添加鹽酸㈣胺（0.7g) 及碳酸虱納（lg)。於9〇。0下授拌混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氽、、杰、故 ^ 、 ㈢撺样以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於四氫吱喃mL)，添加n，n，_#基二 味。坐（0.24g)及U·二氮雜雙環[5 4 〇]十一碳_7_稀⑼22 mL)。攪拌30分鐘後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 鹽酸洗務，以硫酸納乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 :層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.勉， 68%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(3 H? t? J=7.4 Hz)9 1.35(9 H，s)，1.59-1.74(2 H，m)，2·76(2 H，t，>7·4 Hz)，’ 5.39(2 H，s)，6·46(1 H，t，J=53.4 Hz)，7.06(2 H，d，J=8.7 Hz)，7·21-7·36(6 H，m)，7·48-7·75(4 m)，12.40(1 H，s) 實施例544
6-(1-氟異丙氳篡苯某V3_{「2，-(5-侧氧基-4,5-二 氫-1，2，·.4-_曙二^坐二^基）聯甲某μ2_丙基嘧啶_4ΠΗ)_ 酮钟鹽 將6-(1-氟乙基）-5-(4-異丙氧基苯基）-3-{[2、(5-側氧基 1235 319720 200829581 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶 -4(3H)_酮（0.2g)溶於乙醇（5 mL)，添加8 M氫氧化鉀溶液 (0.044 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇，添 加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化合 物（0.18g，84%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.94(3 H5 t5 J-7.4 Hz)
1.29(6 H，d，J-6.1 Hz)，1·47-1·81(5 H，m)，2·65-2·88(2 H m)? 4.58-4.74(1 H? m)? 5.18-5.47(3 H? m)5 6.96(2 H? d! J=8.7 Hz), 7.12-7.26(4 H? m)5 7.26-7.54(6 H5 m) 實施例545
昂士,_ 丁乳基丰:基）_6二(1-氟乙篡^_外2，_(5_侧氧其i ^A_:l，2,4_噚二唑甲基}_2_ 而其畸 ^ -4ΠΗ)-酮鉀鹽 將5-(4-第三丁氧基苯基）_6_(1_氟乙基）_3_{[2，_(5•側氧 基-4,5-二氳-1，2,4·曙二嗅_3_基）聯苯_4•基]甲基卜2_丙基嘧 咬-4(3Η)-酮（0.21g)溶於乙醇（5 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶 液（0.044 mL)。擾拌混合物丄小日寺。在真空中移除乙醇， 添加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化 合物（0.18g，82%)。 319720 1236 200829581 H NMR(300 MHz，DMSO-db) δ 0.94(3 H，t，J=7.2 Hz)， 1·34(9Η，s)，1·47-1·80(5Η，m)，2·68-2·87(2Η，m)，5.17-5.44 (3 H，m)，7.03(2 H，d，J=8.7 Hz)，7·12-7·55(1〇 H，m) 實施例546
L·〔士_氣甲基.)-5_(4-異基茉某 V3-i「2，-(5_側琴,|_4,5_二 —嗤-3_基）聯苯_4_基1曱基}_2_丙某p密哈_4ΠΗ、- 酮斜鹽 將6-(二氟甲基）-5-(4-異丙氧基苯基）_3-{[2，_(5_側氧 基-4,5-二氫-1，2,4-卩琴二唾_3_基）聯苯冰基]甲基卜2_丙基嘧 啶-4(3H)·酮（0.3g)溶於乙醇（5 mL)，添加8河氫氧化鉀^ 液（0.066 mL)。擾拌混合物！小時。在真空中移除乙醇， 添加乙越，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之 合物（0.29g，89%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(3 H, t，J=7.4 HZ) 1.30(6 H, d, J=6.1 Hz), 1.61-1.77(2 H, m), 2.78(2 H / J=7.4 Hz), 4.59-4.74(1 H, m), 5.34(2 H, s), 6.45(1 H t? J=53.6 Hz)，6.99(2 H，d，J=8.7 Hz)，7 12_7 55(i〇 h,叫’ ’ 實施例5 4 7 319720 1237 200829581
丄-2_丙甚口密σ定 —1」2,4-_二唑τ3_基）聯苯-4-4(3H)_g同御鹽 产將5_(4_第三丁氧基苯基）_6仁氣甲基）_3_似，七-側 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}_2-丙基 口密咬-4(3Η)·酮（0.31g)溶於乙醇（5 mL) ’添加請氫氧化^ 溶液（0.066 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇， 添加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化 合物（0.28g，85%)。 . 下、 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.93(3 H? t5 J=7 4 Hz) 1.35(9 H? s)5 1.62-1.77(2 H? m)? 2.79(2 H? t?5 J=7.4 Hz)! 5.34(2 H，s)，6·45(1 H，t，J=53.4 Hz)，7·01-7·54(12 H m) 實施例548 ’
319720 1238 200829581 -4-基1甲基丨_2_丙基-5-「4-(四氮-211-17比喃_4·基氧基）笨基密 啶-4ΠΗ)-酮 將偶氮二叛酸二異丙酯（2·3mL，1·9 Μ曱苯溶液）加至 四氫-2Η-吡喃-4-醇（0.23 mL)、三苯基膦（1.2g)及4，-{[4-乙 基-5-(4-羥基苯基）-6-侧氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 聯苯·2-甲腈（lg)於四氫呋喃（5 mL)之溶液中，並於50°C下 攪拌混合物2小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗務，以硫酸納乾燥並加以濃縮。將殘留物溶於二甲 基亞砜（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇j2g)及碳酸氳鈉（ig)。 於90°C下攪拌混合物一夜。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋混 合物’以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。將殘留物溶 於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（0.25§)及丨，^ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·23 mL)。攪拌3〇分鐘後， 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，以硫酸鈉 乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 知無色固體之標題化合物（0.47g，36%)。 4 麵別300 MHz，DMS〇_d6) s 〇 89(3 艮 t，㈣ 3 出)， 1·〇6]·14(3 H，m)，1.53-1.73(4 H，m)，1.94-2.06(2 H，m)， 2.36(2 H’ q’ j—7 5 Hz)，2.68(2 H，t，：Γ=7·3 Hz)，3·44-3·55(2 H，m)，3·81-3·91(2 H，m)，4·53·4·67(1 H，m)，5.34(2 H，s)， 6.97 7.05(2 H，m)，7·15'7·35(6 H，m)，7.49-7.75(4 H，m) 12.40(1 H，s) 實施例5 4 9 319720 1239 200829581
互-乙基_3_{「2’_(5_侧氧基- 4,5_二氫-1，2,4-曙二唾-3_某）聯笔 ::4•基Ί曱基丨_2_丙基四氫-2H-吼喃-4-基氧基）苯基1嘴_ 重-4(3H)_g同鉀鹱 將 6-乙基-3-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑-3- 基）聯苯-4_基]曱基卜2·丙基-5-[4·(四氳-2H-吡喃-4-基氧基） 苯基]嘧啶_4(3Η)_酮（0.3g)溶於乙醇（5 mL)，添加8 Μ氫氧 化鉀溶液（0.063 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除 乙醇，添加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之 標題化合物（〇.29g，90%)。， NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.92(3 H? t? J=7.3 Hz). U〇(3 H，t5 >7·4 Hz)，1·53-1·77(4 H，m)，1·93-2·06(2 Η， m)，2.36(2 H，q，J=7.3 Hz), 2.71(2 H，t，>7·3 Hz)， 3·44-3·55(2 H，m)，3·81_3·92(2 H, m)，4·54·4·67(1 H m) 5.29(2 H，s)，7.00(2 H，d, J=8 7 Hz)，71〇_7 ’ ， 7.25-7.55(6 H? m) ，）， 實施例550 319720 1240 200829581
550a) 6-(甲氣基甲某）-2-丙基嘧啶-4HHV酮 攪拌4-甲氧基-3-側氧基丁酸曱酯（15.0g)、丁脒鹽酸鹽 (15g)及氫氧化鈉（28%於曱醇，51 mL)於曱醇（150 mL)之混 合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇， 以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（17g，91%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.00(3 Η? t5 J=7.4 Hz), 1·72-1·89(2 H，m)，2·65(2 H，t，J=7.8 Hz)，3.48(3 H，s), 4·32(2 H，s)，6·45(1 H，s)，12.80(1 H，br. s.)
550b) 氧基甲基V6-侧氣基-2-丙基嘧啶-U6H)-基1 曱基丨聯茉-2-甲_ 於50°C下攪拌6-(曱氧基曱基）_2•丙基嘧啶_4(3H)_酮 (17g)、4’_(>臭甲基）聯苯_2-甲腈（27g)及碳酸鉀（25g)於乙腈 (300 mL)之混合物一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽酸洗滌’以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (15g，430/〇) 〇 !Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·97(3 H，t，J=7.4 Ηζ)，1·66- 1241 319720 200829581 1.81(2 H? m)? 2.62-2.71(2 H? m)? 3.50(3 H? s)? 4.31(2 H? s) 5.37(2H，S)，6.55(lH，s)，7.29(2H，d，J=8.3Hz)7 4i- 7.57(4 H，m)，7·60_7·79(2 H，m) ’ ·
55〇c) _ 氧基二嘧咬 di6H)-基1甲基}聯袈山 將溴（2·1 mL)加至乙酸鈉（34g)及4，气[4•(甲氧基甲 基）-6-侧氧基丙基嘧啶_1(611)_基]曱基}聯苯_2_曱腈（15以 於乙酸（150 mL)之溶液中，並攪拌混合物4小時。在真空 中移除乙酸，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫 納水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管枉 層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（7g， 39%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·99(3 H，t，卜7·4 Hz), !·70-1.87(2 H? m)? 2.70-2.78(2 Η? m)? 3.52(3 Η? s)? 4.54(2 Η，s)，5.41(2 Η，s)，7·31(2 Η，d，J=8.0 Ηζ)，7.41-7.57(4 Η, m)，7.61-7.78(2 Η，m) 1242 319720 200829581
η 550d) 基甲基側氣 ir·4,5•二虱嗜二嗤_3-產基1甲某u_而其嘧 啶-4(3HV酮 於100°C及氬氣雾圍下攪拌（4-異丙氧基苯基）硼酸 (〇.27g)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇 〇41g)及 4’-{[5-溴-4-(甲氧基曱基）-6-侧氧基-2-丙基嘧啶-ΐ(6ΡΙ)-基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇.5g)於1，4_二噚烷（1〇 mL)及2 Μ碳酸 鉋（2 mL)之混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌·，以硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊並加以濃縮。 將殘留物溶於二甲基亞石風（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇.7g) 及碳酸氫鈉（lg)。於90°C下攪拌混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於四氳呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二 咪嗤（0.24g)及1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.22 mL)。攪拌30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ 鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.35g， 56%) 〇 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(3 H? t? J=7.4 Hz), 1243 319720 200829581 1.29(6 H，d，J=6.0 Ηζ)，1·59]·7〇(2 H，m)，2.65-2.75(2 H， m)，3.25(3 H，s)，4.07(2 H，s)5 4.59-4.72(1 H，m)，5.36(2 H， s)，6·91_6·98(2 H，m)，7·20-7·34(6 H，m), 7·50_7·73(4 H，m) 12.39(1 H，s) 實施例551
ΗΝΛ 乐二丁氧-基苯基丄曱基）側氣基 ϋ-二氣_1，2，_4Γ曙二唾甲某兩其嘧琮 -4f 3H)-酉同 於100°c及氬氣雾圍下攪拌第三丁/氧基苯基）硼酸 (0.29g)、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇 〇41g)及 4 -{[5-溴-4-(甲氧基曱基）-6-側氧基_2_丙基嘧啶4(611)_基] 甲基}聯苯-2-曱腈（〇.45g)於1,4-二噚烷（1〇 mL)及2 Μ碳酸 鉋（2 mL)的混合物一夜。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊並加以濃縮。 將殘留物溶於二甲基亞硬（5 mL)，添加鹽酸羥基胺（〇7g) 及碳酸氫鈉（lg)。於90°C下攪拌混合物一夜。冷卻後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並加 以濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃卩mL)，添加N，N，-羰基二 咪唾（0.24g)及1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·22 1244 319720 200829581 453)； 6-乙基-5-(嗎琳-4·基甲基）_3_{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯-4-基]曱基}·2-丙基嘧啶-4(3Η)-酮 (實施例455); 6-乙基-5-(1-羥基-2-甲基丙基）_3_{[2，_(5-側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (實施例473b); 6-乙基-5-(6-異丙氧基吡啶_3_基）_弘{[2，_(5_側氧基_4,5_二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜2-丙基嘧啶-4(3Η)_ 酮（實施例483);或 6-乙基-5·[4-(2-羥基·1，1_二甲基乙氧基）苯基]_3_{[2，_(5_侧 氧基-4,5-二氳-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基}_2_丙基 嘧啶-4(3Η)-酮（實施例512); 或其鹽。 - [化合物Β1] ί 化合物Β，其中，R3b為 (1) d-CS烷基，其可視需要經】至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、C3_C6環烷基及 鹵素； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基， R4b為 ⑴氫； 319720 129 200829581
m L)。授拌3 〇分鐘後，反應混合物以乙酸乙黯稀釋，以} M 鹽酸洗滌，以硫酸鈉乾燥並加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物/5 81%) 〇 t，J=7.3 Ηζ)， t，J=7.4 Hz)， -7.04(2 H，m)， s) 'H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(3 Η 1.34(9 Η, s)，1.57-1.73(2 Η，m)5 2·71(2 η， 3·23(3 Η, s)，4.07(2 Η，s)5 5·37(2 Η，s)5 6·98 7.22-7.35(6 Η? m), 7.50-7.74(4 Η, m)? 12.39(1 實施例552
—(4-異丙氣某 氫-1,2,4-曙二唑-3-基） -4(3H)_酮钟鹽 將5-(4-異丙氧基苯基）-6-(甲氧基曱基）_3_{[2，-(5_側 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基卜丙美 嘧啶-4(3H)-酮（0.3g)溶於乙醇（10mL)，添加8M氫氧化$ 溶液（0.066 mL)。攪拌混合物1小時。在真空中移除乙醇 添加乙醚，過濾收集所得之固體而獲得無色固體之標題化 合物（0.29g，91%)。 、 t，J=7.4 Ηζ)， lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(3 Η 319720 1245 200829581 1.29(6 H，d，J=6.0 Hz)，1.63-1.73(2 H，m)，2.72(2 H，t， J=7.3 Hz)，3.25(3 H，s)，4.07(2 H，s)，4.59-4.71(1 H，m)， 5·32(2 H，s)，6·90-6·97(2 H，m)，7.13(2 H，d, J=8.3 Hz)， 7.20-7.54(8 H5 m) 實施例553
左(4-第三丁氧基笨基）-6_〔甲氳某甲基V3-{「2，-(5-侧氣& —風，2,4_D亏二吐-3-某）聯装-4-基1甲基-丙基p密哈_
酮钿 H 將S(4-第三丁氧基苯基甲氧基曱基）_3_{[2，_(5一
mL)，添加8 Μ氫氧 小時。在真空中移除 化鉀溶液（0.066 mL)。攪拌混合物 乙醇，添加乙醚，過濾收集所得之 標題化合物（0.31g，93%)。 固體而獲得無色固體之 NMR(300 MHz, DMSO^d6) 1.33(9 H，s)，1.61-1.76(2 H，m) 3.23(3 H，s)，4·06(2 H，s)，5·32(2 ] 7.13(2 H，d，J=8.3 Hz)，7·22-7.53(8 實施例5 5 4 ，ό 0·92(3 H， 叫，”3(2 Η， H，t，J=7.3 Hz)， H，t，J=7.4 Hz),
7·22々.53(8 H s)，6·97-7·03(2 H，m)，m) 319720 1246 200829581
基 _3 _ 氧基]茉某 ^ 5 _ (「2，_($ _ 側氳基 苯_4_基1 甲基}-6-丙 1嘧啶 -4(3HV 酮 於60。(：下將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 M於甲苯，l2i mL)逐滴加至4’-{|>(4_羥基苯基）-2_甲基_6_側氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.5〇g)、各甲基環已 醇（〇·29 mL)、二笨基膦（0.60g)及四氳呋喃（3.5 mL)的混合 物中於60 C下攪拌混合物-15小時，將乙酸乙酯及水添 加至混合物。分層，以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽 和鹽水洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得粗化合 物。於50QC下將碳酸氫納（L45g)加至鹽酸經基胺（〇96g) 於二曱基亞砜（6mL)之懸浮液中。於50。(：下攪拌混合物3〇 分鐘’添加以上所得之粗化合物。於90°C下攪拌混合物 20小時且將之冷卻至室溫，然後添加乙酸乙酯及水。分 層，以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽和鹽水洗滌合併 之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。將所得殘 留物、1，1’-羰基二咪唑（0.22g)及1,8-二氮雜雙環[no]十 319720 1247 200829581 一碳-7-烯（0·21 ml)於四氫呋喃（6〇 ml)之混合物於室溫下 攪拌3小時。將乙酸乙酯及丨M鹽酸加至反應混合物，分 層。以乙酸乙酯％取水層。依序以水及飽和鹽水洗滌合併 之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得白色非晶形固體之標題化 合物（0.31g，46%)。 lU NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.94(m? 6 H)5 1.01- 2.14(m，14 H)，2.47_2.54(m，2 H)，3.86(s，2 H)，4·58-4·66 (m，1 H)，6.99-7.73(m，12 H)，12.37(s，1 H) 實施例555
己棊氧基）苯基1-2-曱某-5-{「2，_(5-侧氣基-4,5-二氫 曙二嗤_3_基）聯笨_4-某1甲基丨_6_丙某嘧啶酮 於60°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（19 Μ於曱苯，1·2 mL)逐滴加至4，-{[1-(4-羥基苯基）-2-曱基-6-侧氧基-4-丙基 -1，6-二氳嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.5〇g)、環已醇（0.24 mL)、二本基膦（0.60g)及四氫π夫喃（3·5 mL)的混合物。於 60°C下攪拌混合物15小時，將乙酸乙酯及水添加混合物 中。为層’以乙酸乙酯卒取水層。依序以水及飽和鹽水洗 滌合併之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。殘 1248 319720 200829581 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得粗化合物。於π% 下將碳酸氫鈉（1.45g)加至鹽酸羥基胺（〇96g)於二甲基亞 砜（6mL)之懸浮液中。於50cC下攪拌混合物3〇分鐘了於 其中添加以上所得之粗化合物。於9〇〇c下攪拌混合物如 小時且將之冷卻至室溫，然後添加乙酸乙酯及水。分層， 以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽和鹽水洗滌合併之有 機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。將所得之殘留 物、1，1’-羰基二咪唑（〇.22g)及1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一 石厌-7-浠（0.21 ml)於四氫呋喃（6.0 ml)之混合物於室溫下授 拌3小時。將乙酸乙酯及丨μ鹽酸加至反應混合物且分 層。以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽和鹽水洗滌合併 之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。殘留物以 石夕膠管柱層析法進行純化而獲得白色非晶形固體之標題化 合物（0.29呂，44%)。- 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J = 7·4 Ηζ，3Η)， 1.22_2.01(m，12Η), 2.06(s，3Η)，2.46_2.53(m，2Η)，3.86(s, 2Η)，4·33-4·48(ιη，1Η)，7·00-7·74(ιη，12Η)，12.37(s，1Η) 實施例556
U 基 侧氳基 _4,5-二 嘌二唑-3_某） 1249 319720 200829581 1基 1氧基}苯基>密唆-4nHVaii| 於6〇〇C下將偶氮二幾酸二異丙酯（ι·9 乂於甲苯，以 mL)逐滴加至4，·{[1.㈣基苯基）上甲基^侧氧基冰丙基 -1，6-二氳嘴唆七基]甲基}聯苯|甲腈（l〇g)、4·氯| 口比喃-2-基氧基）環已醇（〇.69g)、三苯基膦（〇9〇g)及四氯呋 喃（4.6 mL)的混合物。於5〇。〇下攪拌混合物3小時，將乙 酸乙酯及水添加混合物。分層，以乙酸乙酯萃取水層。依 序以水及飽和鹽水洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂乾燥 ^於減壓下濃縮。殘留物㈣膠管柱層析法進行純化而獲 知粗化合物。於50°C下將碳酸氫鈉（2.3g)加至鹽酸羥基胺 (1.60g)於二甲基亞颯（i2mL)之懸浮液中。於5〇〇c下攪拌 混合物30分鐘，添加上述所得之化合物。於9〇cc下攪拌 混合物15小時，將之冷卻至室溫，然後添加乙酸乙酯及 水。分層’以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽和鹽水洗 滌合併之有機層’以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。於 室溫下攪拌所得之殘留物、羰基二咪唑（〇.45幻及込8_ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（0.42 ml)於四氫呋喃（10 ml) 之混合物2小時。將乙酸乙酯及i M鹽酸添加至反應混合 物’分層。以乙酸乙酯萃取水層。依序以水及飽和鹽水洗 蘇合併之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得白色非晶形固體之 標題化合物（〇.29g，50%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3 Hz，3 H)， 1250 319720 200829581 1.35-2.11(m，18 Η)，2·46-2·56(ιη，2 Η)，3·37-3·92(πι，5 H)， 4.37-4.55(m? 1 H)? 4.66-4.73(m? 1 H)? 7.01-7.72(m9 12 H)? 12.38(s，1 H) 實施例557 氣基 i 装某}_2_λ |_5_{『2’_(5_侧氣 基-4’5__:r 哇 _3_某）聯苯-4-某"I 甲基}-6-丙基 f 口定酮
557a) 1:一侧氧基環己某笨甲酿 於室溫下攪拌1，4-二噚螺[4.5]癸-8-醇（4.44g)、苯甲醯 氯（3.9 mL)、吡啶（2.7 mL)及四氫呋喃（50 mL)的混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。 將殘留物溶於四氫呋喃（50 mL)，將6 Μ鹽酸（4·7 mL)加至 其中，然後於60°C下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀 釋反應混合物，分離有機層。以乙酸乙酯萃取水層，依序 以水及飽和鹽水洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂乾燥且 在真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色油狀物之標題化合物（2.64g，43%)。 lR NMR(300 MHz? CDC13) δ 2.10-2.34(m? 4H) 2.38-2 5l(m 2H)，2.59-2.73(m，2H)，5·40-5·48(πι，1H)，7.41-7.51(m 2H)’ 7.54-7.63(m? 1H)? 8.02-8.12(m? 2H) ’ 319720 1251 200829581 〇Bz
557b)苤.,_甲 己酯 於〇°C下以5分鐘將二乙基胺基硫三氟化物（2.4 mL) 逐滴加至苯曱酸4-侧氧基環己酯（2.64g)於甲苯（4〇 mi)之 溶液中，於室溫下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮反 應混合物，殘留物以乙酸乙酯稀釋。以水及飽和鹽水洗滌 混合物’以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘留物以矽 膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物 (2.0g，69%) 〇 lH NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 1.69.2.41(m? 8 H) 4.97-5.36 (m9 1 H) 7.40-7.50(m? 2 H) 7.52-7.62(m5 1 H) 8.0〇.8.07(m 2H) . ’
OH
557c) U-二氟環 P,畔 於70°C下攪拌苯甲酸4,4·二氟環己酯（2〇g)、丨^氫 氧化鈉溶液（10 mL)及乙醇（20 mL)的混合物3小時。將^ 應混合物加至乙酸乙酯及水的混合物中，分離有機層。以 乙酸乙酯萃取水層，依序以水及飽和鹽水洗滌合併之有機 層，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘留物以矽膠管 柱廣析法進行純化而獲得標題化合物（10g，90%)。 / g 319720 1252 200829581 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.56.2.22(m? 8 Η) 3.85-4.05 (m，2 Η)
557d) 4,-「Κ4_[Υ4 4_ 基1茉某卜2 -乙某-6 -侧
於 60°C 下攪拌 4，-i「？ 7 f ,,, 千 U2_乙基-1-(4_羥基苯基）-6•侧氧基 4丙基-1，6_ 一氫口抬唆-5_基]甲基}聯苯上甲猜（咖叫）、 M-二氟環已醇（362 mg)、偶氮二㈣：異丙即心於甲 苯’ 1.4 mL)、三苯基膦_ mg)及四氣咬喃（1〇叫的混合 物3小時旨稀釋反應混合物，依序以水及飽和 鹽t絲，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘留物以 夕膠“主層析法進仃純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合 物（635 mg，86%) 〇 ^麵⑽顧以响…柳^ Hz 3H)i i5(t， J=7.44 Hz, 3 Η) 1 ο )62-2.26(m，12 Η) 2.63-2.73(m，2 Η) (,2 Η) 4.49-4.60(ιη5 1 Η) 6.98-7.〇6(m, 2 Η) 7.11-7.17 (m, 2Η) 7.37-7.51(mj 6Η) 7.58-7.66(m, 1Η) 7.74(dd, J=7.72, 0.94 Hz? 1 H)
319720 1253 200829581 557e) 二氟環己基）氧基1苯箏卜乙某 ilrimL側 &^_4,5_二氫-1，2,4_D^士 唑 _3_ 篡、聯笨 _4_某 1 甲_基}-6-丙基嘧啶_4〔3HV酮 於40〇C下攪拌鹽酸羥基胺（661 mg)及碳酸氫鈉（941 mg)於二甲基亞砜（5mL)之懸浮液％分鐘，然後將 4-[(1-{4-[(4,4_二氟環己基）氧基]苯基卜2_乙基_6_側氧基 -4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯甲腈（635 mg)加 至混合物中，並於90〇C下攪拌混合物12小時。將水加至 反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸 乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液，以無水硫酸鈉乾燥，溶劑 加以蒸發。將殘留物溶於四氫呋喃（2〇mL)，然後添加1，Γ_ 羰基二咪唑（272 mg)及1，8-二氮雜雙環[5,4,〇]十一碳_7_烯 (0.25 mL)。於室溫下擾拌混合物2小時。以乙酸乙酯稀釋 反應混合物，依序以水及飽和鹽水洗滌（2〇 mL)混合物，以 無水硫酸鎮乾燥且在真空中濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析 法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物（丨2.1 mg，2%) 〇 !H NMR(300MHz? DMSO-d6) δ 0.90(t5 J=7.25 Hz? 3H) 1.17 (t，J=7.16Hz，3H)1.5H.67(m，2H)1.73-2.15(m，6H)2.22- 2.36(m? 2H) 2.49-2.59(m? 2H) 3.87(s, 2H) 4.03(q? 7.16
Hz，2H) 4·61-4·73(ιη，1H) 7.08-7.15(m, 2H) 7.19-7.33 (m， 6H) 7.46-7.59(m? 2H) 7.62-7.73(m9 2H) 12.17-12.51(m? 1H) 實施例558 ，4-二 _螺「4.51 癸-8-基氣某）苯基 1-2-乙基 1254 319720 200829581 ⑺d-C6烧基，其可視需要'經丄至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烧氧基、經基、南素、環 基(“為C3_C6環烷基或c6_ci4芳基)及雜環基(較 么為5-或6_員芳族或非芳族雜環基，其係除碳原子外，另 含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之i至 4個雜原子作為環構成原子）(如嗎啉基等）； (3) C3-C6環烷基； (4) C1_C6烧氧基；或 # (5)二（C1-C6)烧基胺基， R5b為 ⑴氫； (、）Cl C6込基’其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代： ⑴經基， -· (ii)鲮基， (ill) Cl_C6烷氧基·羰基（如乙氧基羰基等）， (iv)Cl-C6烷基-羰基（如三甲乙醯基等）， 0) C3-C1G %烧基_幾基（如環己基幾基、金剛烧基幾基等）， ⑽C6-C14芳基-裁基（如苯甲酿基等），其可視需要經j至 3個選自T列各者所組成之組群之取代基取代：鹵素及 C1_C6烷氧基， (vn)雜環基-幾基（較佳為雜環基-羰基，其中，雜環基部分 為5_或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含工 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之工至*個 319720 130 200829581 姓氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二唑-3-某）聯笨-4-美丨 基嘧啶-4ΠΗΠ-酮 558a) 1,4_二曙嫘『4.5]癸_8-醇 於0 C下以15分鐘將侧氳化納（4·84g)加至1，4-二曙螺 [4·5]癸-8-酮（lO.Og)於曱醇（120 ml)之溶液中，於室溫下擾 拌混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物，殘留物以乙 酸乙酯稀釋。以水及飽和鹽水洗滌混合物，以無水硫酸鎂 乾燥且在真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色油狀物之標題化合物（6.24g，62%)。 NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 1.3〇(d9 J=4.52 Hz5 1 H) 1·53-1·72(ηι，4 H) 1.77-1.94(m，4 Η) 3·75-3·86(ιη，1 H) 3.93-3.97(m? 4 H) ’
319720 1255 200829581 甲笨3.2 mL)、二苯基膦（4.67g)及四氫咬〇南（2〇 mi)的混合 物2小時。以乙酸乙醋稀釋反應混合物，依序以水及飽和 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標題 化合物（5.13g，98%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t, J=7.35 Hz, 3 H) 1.14(t, J=7.44Hz, 3H) 1.56-1.79(m, 4 H) 1.84-2.〇4(m, 6 H) 2.38(q, J=7.41Hz, 2H) 2.62-2.72(m, 2H) 3.89-4.〇5(m, 6H) 4.38- 4.49(m, 1 H) 6.98-7.05(m, 2 H) 7.07-7.14(m, 2 H) 7.35- 7.52(m, 6 H) 7.55-7.66(m, 1 H) 7.74(dd, J=7.72, 0.94 Hz, 1 H)
、558C) -8·基氫甚、芣其 r. I rl:{「2 -(5-側見二嘌二唑 _3p磁茉 _4_某 i 王_基卜6-丙基哺π定-4(^3^、·西同 在40°C下攪拌鹽酸羥基胺（5·14§)及碳酸氫鈉（7.3ig) 於一甲基亞硬（30mL)之懸浮液3〇分鐘，然後將 4-({1-[4-(1，4-二噚螺[4.5]癸_8_基氧基）苯基]_2-乙基-6-侧 氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶_5_基}甲基）聯苯_2_甲腈（5.13g) 加至混合物，並於90。(：下攪拌混合物12小時。將水加至 反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸 1256 319720 200829581 乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液且以無水硫酸鈉乾燥，溶劑 加以蒸發。將殘留物溶於四氫咬喃（40 mL)，然後添加1，1 ’-羰基二咪唑（2.12g，13.1 mmol)及1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十 一碳-7-烯（2.0 mL，13.1 mmol)。於室溫下攪拌混合物2小 時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序以水及飽和鹽水洗 滌混合物，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標題 化合物（3.63g，64%)。 ]H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.92(t? J=7.35 Hz? 3 H) 1.05(t? J=6.88 Hz? 3 H) 1.48-2.00(m? 12 H) 2.28(q? J=7.41 Hz5 2 H) 2.52-2.58(m? 2 H) 3.80-3.86(m9 2 H) 3.88(s, 2 H) 4.49-4.60(m? 1 H) 6.98-7.12(m? 4 H) 7.18-7.29(m5 3 H) 7.37-7.49(m，2 Η) 7·52·7·68(πι，3 H) 12.47(s，1 H) 實驗例1 ， ， 使用表現人類ATI受體之CHO-K1細胞膜部分進行結合試 驗
如下述製備用於人類AT1受體結合試驗的膜部分。培 養並取得能夠穩定表現人類AT1受體的CHO-K1細胞，將 其懸浮於均質缓衝液（10 mM NaHC03(pH 7.4)，5 mM EDTA，無 EDTA 的 lxComplete) [Roche，Switzerland 製造] 中，並加以均質化。將所得之均質液以低速離心（900 xg， 10分鐘，4°C)，取得上清液並以超高速離心（9〇,〇〇〇 xg，1 小時，4。0)。去掉其上清液，將團塊（pellet)重新懸浮於再 懸浮緩衝液（50 mM Tris(pH 7.4)，1 mM EDTA，無 EDTA 319720 1257 200829581 的 IxComplete) 〇 結合試驗係在22.5 pM [1251]_血管緊縮素Π [PerkinElmer，USA製造]、9// g之AT1膜及測試化合物於 100 /z L(總反應體積）的反應緩衝液（50 mM Tris(pH 7·)，1〇 mM MgCl2補充或不補充〇·3 mg/mL脂肪酸-無胎牛血清白 蛋白[Wako Pure Chemical Industries，Ltd·，Japan 製造])的 存在下進行。於室溫下在96孔聚丙烯盤中培養反應混合物 1小時，經由以洗滌缓衝液（50 mM Tris(pH 7.4))處理過的 GF/C濾紙快速過濾（96孔細胞收集器）以停止反應。接著， 以0.3 mL經冰冷卻之洗滌緩衝液洗滌濾紙5次。風乾濾 紙，以Top Count閃燦計數器分析[1251]•血管緊縮素II結 合放射性。在1% DMSO存在下測量總結合，而在1 # Μ 0¥-11974存在下測量非專一性結合。以0^卩11?&(1?1^111程 式分析結合數據且計算測試化合物的IC5(r值（顯示50%的 最大抑制百分比值之化合物濃度）。結果示於表1至5。 實驗例2(PPARr活化作用的評估） 將下述參考例5中所得之PPAR r :RXR a : 4ERPP/ CHO-K1細胞培養於於含有10%胎牛血清[MOREGATE， Australia 製造]的 F12 培養基[INVITROGEN，USA 製造]中， 以5xl03個細胞/孔之密度將細胞接種在96孔半區域白盤 [Corning Coster Corporation，USA製造]中，並培養在 37°C 的C02氣體培養箱中一夜。 之後將培養基從96孔半區域白盤中移除，添加45μ 1 含有0.1%脂肪酸·無牛血清白蛋白（BSA)之Ham’s F12培養 1258 319720 200829581 基及5 // 1的測試化合物，將細胞在37°C的C〇2氣體培養 箱中培養1天。移除培養基並添加20// 1以HBSS(HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION) [BIO WHITTAKER, USA 製造]稀釋 2 倍的 PicaGene 7.5 [TOYO INK MFG. CO·， LTD·，Japan 製造]。攪拌後，使用 H2〇 ARVO Multilabel Counter [PerkinElmer，USA製造]測定螢光素酶活性。 當控制組化合物（化合物X·· 5-[3_(4-{[2_(2-呋喃基）-5_ 甲基-1，3-曙唑-4-基]甲氧基}_3_曱氧基苯基）丙基卜込弘噚唑 啶-2,4-二酮的螢光素酶活性為1〇〇%，未投予測試 化合物組的螢光素酶活性為0%時，計算各個測試化合物 螢光素酶活性之百分比（％)。結果示於表1至5。 319720 1259 200829581 表1 實施例編號 ΑΤι受體結合抑制作用 PPAR 7^活化作用 (IC5〇(nM)) (活化％(10_6 M)) 3 2.5 57.1 4 1.9 35.8 7 1.4 42.6 28 1.6 16.2 32 1.3 55.6 37 1.3 29.8 42 1.5 61.2 47 1.4 61.2 48 1.8 68.8 50 1.7 34.3 51 1.5 19.6 58 1.5 55.1 64 2.0 59.9 67 2.0 49.4 71 1.8 46.3 81 1.6 62.9 88 1.7 31.2 94 1.8 41.5 103 1.5 50.2 105 1.9 64.1 107 2.0 60.0 108 2.2 31.7 112 1.7 52.1 118 1.8 50.2 128 1.9 24.3 131 2.2 34.2 136 2.9 32.9 141 1.8 38.3 142 1.7 32.8 144 1.5 22.7 145 1.8 36.5 1260 319720 200829581 表2 實施例編號 ΑΤι受體結合抑制作用 PPAR τ活化作用 (ICso(nM)) (活化 °/〇(10·6Μ)) 152 2.1 64.8 160 1.8 61.6 165 1.7 59.0 178 2.6 37.5 202 1.5 25.3 204 1.6 27.4 206 2.0 21.8 217 1.1 26.8 222 1.3 29.3 234 1.2 33.9 235 1.5 27.6 239 1.8 31.6 249 1.6 30.5 255 1.7 30.5 256 2.0 45.7 265 1.7 27.8 271 1.9 37.1 275 1.8. 17.0 277 1.8 33.5 287 1.8 40.9 293 1.8 28.2 294 1.8 47.1 309 1.6 31.5 310 1.9 27.1 311 1.6 38.1 312 1.6 50.3 313 1.5 31.0 318 1.8 19.2 319 1.8 17.2 323 2.1 20.0 324 1.7 45.2 1261 319720 200829581 表3 實施例編號 ΑΤι受體結合抑制作用 PPAR 7活化作用 (IC5〇(nM)) (活化 ％(1(T6 M)) 325 3.4 30.2 327 2.2 22.6 338 1.8 32.5 ， 343 0.7 15.2 346 1.0 21.8 356 1.1 16.6 362 2.4 58.7 363 2.1 53.7 364 1.9 32.6 365 1.8 25.3 368 2.0 50.2 369 1.9 36.3 373 2.4 48.4 376 1.7 22.0 377 1.5 30.3 378 1.5 46.9 379 3.4 31.0 381 ..1.2 28.2 382 1.2 27.2 388 1·6 34.4 389 1.8 18.1 390 1.2 19.9 395 1.7 16.0 396 2.2 50.6 397 2.1 48.6 400 2.8 21.3 401 1.5 25.3 402 1.8 24.1 406 1.5 41.9 408 1.4 48.7 410 2.1 19.5 1262 319720 200829581 表4 實施例編號 ΑΤι受體結合抑制作用 (IC5〇(nM)) PPAR τ活化作用 (活化％(10·6,) 413 1.7 18.9 414 1.1 45.0 415 1.0 49.7 416 1.2 53.5 417 1.6 33.7 419 1.3 27.2 422 0.9 22.2 424 1.3 33.5 425 1.2 37.5 427 1.4 17.7 437 1.0 18.1 439 1.4 20.1 440 1.6 29.9 444 1.3 55.4 445 1.2 62.9 450 1.8 23.7 452 2.1 52.9 453 2.9 22.5. 455 2.0 16.0 456 1.8 30.0 457 3.5 36.0 458 2.2 36.0 459 2.1 40.0 460 2.2 30.0 467 2.5 35.7 473 3.6 15.7 475 2.0 28.7 476 2.1 18.5 480 3.2 30.8 482 1.9 30.4 483 2.4 31.5 1263 319720 200829581 表5 實施例編號 ATi受體結合抑制作用 (IC5〇(nM)) PPAR r活化作用 (活化％(l〇-6 M)) 484 2.3 19.4 485 2.0 23.5 488 1.9 16.7 500 2.7 35.9 501 2.6 31.8 507 2.2 32.4 509 1.2 16.2 510 2.3 24.4 511 1.3 31.0 512 1.3 20.3 於上述表中，實施例 309、310、311、312、313、473、 476及488的化合物為鉀鹽，而其他實施例的化合物為游 離形式。 參考例1(人類ΡΡΑΪΙγ基因之選殖） 使用心臟 cDNA[Toyobo Co” Ltd·，QUICK-Clone cDNA製造]為模板，及如下所示之引子組（該引子組係參考 Greene et al. [Gene Expr.? 1995, vol. 4(4-5), pp. 281-299] 所報告的PPAR r基因之鹼基序列而製備）以PCR方法選殖 人類PPART基因。 PAG-U: 5，-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-35(SEQ ID NO: 1) PAG_L: 5，-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3，（SEQ ID NO: 2) 使用 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co·，Ltd·， 1264 319720 200829581 雜原子作為環構成原子，例如，N_嗎琳基幾基等）， (vm) C1-C6烷基-胺基甲醯基（如第三_丁基胺基甲醯美 等）， ^ (lx) C3-C6環烷基（如環丙基、環己基等）， (X) 金剛烷基， (XI) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經工至3 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素（如F、 a、Br等），C1-C6烷基，其可視需要經}至3個選自下列 各者=組成之組群之取代基取代：鹵素及羥基（如甲基、乙 基、第三三丁基、三氟甲基、經基甲基、卜經基乙基等）； c 1 C6烧氧基’其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成，組群之取代基取代：‘素及祕（如甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基等）；C1-C6烧基石黃酿基（如甲基石黃酸基等^土幾 基，C1-C6烧氧基-羰基（如甲氧基幾基等），· cm燒美 羰基（如乙醯基等）；雜環基·幾基（較佳為雜環基-幾基二 中，雜環基部分為5-或6_員芳族或非芳:户 ^ ^ 自虱原子、硫原子及氧原子所成 群組之1至4個雜原子作為環構成屌 等）等， m苒風原子）（如队嗎啉基羰基 (xii)雜環基（較佳為4_至6_員（較佳 係除碳原子外，另含…種選、為氮二_環基，其 子所成群組之1至4個雜原子作為環構：原：及虱原 環基，其中，該4·至6-員(較佳為5= 成^ 環縮合）（如嗟吩基、異曙0坐基、嗟&貝亦％基係與本 主基、吡唑基、^扣噚 319720 131 200829581
Japan製造]以熱啟動（Hot Start)方法進行PCR反應。首先， 將2// 1的 lOxLAPCR緩衝液、3// 1的 2·5 mM dNTP溶液、2.5 // 1各為12 · 5 μ Μ之引子溶液及10 /z 1的無菌蒸顧水混合以 獲得底層溶液混合物。將作為模板之1 # 1的人類心臟 cDNA(l ng/ml)、3 // 1的 10xLA PCR緩衝液、1 // 1 的 2·5 mM dNTP溶液、〇·5//1 的 TaKaRa LA Taq DNA 聚合酶[Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan製造]及24·5 // 1的無菌蒸顧混合以獲 得頂層溶液混合物。 將一單位的 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co.，Ltd·，Japan製造](在70°C處理5分鐘，然後在冰中處理5 分鐘）加至上述底層溶液混合物。之後，將頂層溶液混合物 加至該混合物中以製備PCR用的反應混合物。將含有反應 混合物的管子置於温度循環反應器（thermal cycler) [PerkinElmer，USA製造]且在95°C下處理2分鐘。再者，在 重複95。<： 15秒及68°C 2分鐘35次的循環後，在72。(：下處理 管子8分鐘。 如此獲得的PCR產物以洋菜糖凝膠（1%)進行電泳，而 從凝膠取得含有ΡΡΑίΙγ基因的1.4 kb DNA片段，然後將 DNA片段插入pT7 Blue-T 載體[Takara Shuzo Co·，Ltd·， Japan製造]以獲得質體pTBT-hPPARy。 參考例2(人類RXRa基因之選殖） 使用腎臟 cDNA [Toyobo Co·，Ltd·，QUICK-Clone cDNA製造]為模板，及如下所示之引子組（該引子組係參考 Mangelsdorf，D.J. et al.(Nature, 1990，vol· 345(6272)，ρρ· 1265 319720 200829581 224-229)所報告的RXRa基因之鹼基序列而製備）以PCR 方式選殖人類RXRa基因。 XRA-U: 5，-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3，（SEQ ID NO: 3) XRA-L: 5，-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3，（SEQ ID NO: 4) 使用 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co·，Ltd·， Japan製造]以熱啟動（Hot Start)方法進行PCR反應。首先， 、混合2 μΐ的 10xLA PCR Buffer、3 μΐ的 2.5 mM dNTP溶液、 2·5 μ1的各為12·5 μΜ之引子溶液及10 μΐ的無菌蒸餾水以 獲得底層溶液混合物。混合1 μΐ的人類腎臟cDNA(l ng/ml) 為模板、3 μΐ 的 10xLA PCR Buffer、1 μΐ 的 2.5 mM dNTP 溶 液、〇·5 μΐ 的 TaKaRa LA Taq DNA 聚合酶[Takara Shuzo Co·， Ltd·，Japan製造]及24·5 μΐ的無菌蒸餾以獲得頂層溶液混合 物。 將一單位的 AmpliWax PCR Gem 1〇〇 [Takara Shuzo \ , .
Co·，Ltd·，Japan製造](在70°C處理5分鐘，然後在冰中處理5 分鐘）加至上述底層溶液混合物。之後，將頂層溶液混合物 加至該底層混合物以製備PCR用的反應混合物。將含有反 應混合物的管子置於溫度循環反應器（thermal cycler) [PerkinElmer，USA製造]且在95〇C下處理2分鐘。再者，在 重複95°C 15秒及68°C 2分鐘35次的循環後，在72°C下處理 管子8分鐘。 如此獲得的PCR產物以洋菜糖凝膠（1%)進行電泳，而 1266 319720 200829581 從凝膠取得含有RXRoc基因的1.4 kb DNA片段，然後將 DNA 片段插入pT7 Blue-T 載體[Takara Shuzo Co·，Ltd·， Japan製造]以獲得質體pTBT-hRXRa。 參考例3(報告子質體的建構） 使用下列5’末端磷酸化合成DNA製備含有醯基CoA氧 化酶的 PPAR 反應成分（PPAR-response element(PPRE))之 DNA片段。 PPRE-U: 5?-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGA G-3，（SEQ ID NO: 5) PPRE-L: 5，-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG 3，（SEQ ID NO: 6) • 首先，使PPRE-U及PPRE-L黏著並插入質體 pBlueScript SK+的Sail位置。藉由測定插入片段的驗基序 列，選擇具有4個PPRE串連的質體pBSS-PPRE4。 使用pRL_TK載體[Promega，USA製造]為模板，及 如下所示之引子組（該引子組係參考Luckow，B et al.(Nucleic Acids Res·，1987, vol. 15(13)，ρ· 5490)所報告 的胸腺激酶基因的啟動子區域之鹼基序列而製備）以PCR 方法選殖HSV胸腺激酶最小啟動子（TK啟動子）區域。 TK-U: 5，-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3，（SEQ ID NO: 7) 1267 319720 200829581 TK-L: 5?-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-35(SEQ ID NO: 8) 使用 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co·，Ltd·，
Japan製造]以熱啟動（Hot Start)方法進行PCR反應。首先， 將 2 μΐ的 10xLA PCR 缓衝液、3 μ1 的 2·5 mM dNTP溶液、2.5 μΐ的各為12·5 μΜ之引子溶液及10 μ1的無菌蒸餾水加以混 合以獲得底層溶液混合物。將1 μΐ的pRL-TK載體 :[Promega，USA製造]為模板、3 μΐ的 10xLA PCR Buffer、1 μΐ的 2·5 mM dNTP溶液、0·5 μΐ的 TaKaRa LA Taq DNA聚合 酶[Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan製造]及 24·5 μΐ的無菌蒸 餾加以混合以獲得頂層溶液混合物。 將一單位的 AmpliWax PCR Gem 100 [Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan製造](在70°C處理5分鐘，然後在冰中 處理5分鐘）加至上述底層溶液混合物。之後，將頂層溶 液混合物加至該底層混合物以製備PCR用的反應混合 \ 物。將含有反應混合物的管子置於溫度循環反應器（thermal cycler)[PerkinElmer，USA 製造]且在 95QC 下處理 2 分鐘。 再者，在重複95°C 15秒及68°C 2分鐘35次的循環後， 在72°C下處理管子8分鐘。 如此獲得的PCR產物以洋菜糖凝膠（1%)進行電泳，而 從凝膠取得含有TK啟動子的140 bp DNA片段，然後將DNA 片段插入pT7 Blue-T載體[Takara Shuzo Co。Ltd·，Japan製 造]。藉由限制酶Bglll及Ncol分解以上所得之質體，獲得 1268 319720 200829581 含有TK啟動子的片段，將其連接至質體pGL3_*礎載體 (Basic vector)[ Promega, USA製造]的 Bglll-Ncol片段而獲 得質體PGL3-TK。 將如此所得的質體PGL3-TK之4·9 kb Nhel-Xhol片段連 接至質體PBSS-PPRE4的200 bp Nhel-Xhol片段而得到質體 PGL3-4ERPP-TK。
以 BamHI[Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan 製造]分解該 質體 pGL3-4ERPP-TK，然後以 T4DNA 聚合酶[Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan製造]處理而形成鈍端，獲得DNA 片段。 另一方面，以Bsu36I(NEB，UK製造）分解pGFP_Cl [Toyobo Co·，Ltd·，Japan 製造]，然後以 T4DNA 聚合酶 [Takara Shuzo Co·, Ltd·，Jap an製造]處理而形成純端’因此 獲得Ι.ό kb DNA片段…· 將兩個DNA片段連接以建構報告子質體 pGL3-4ERPP-TK neo。 參考例4(人類PPARy及RXRa表現質體的建構） 將貧體 pVgRXR [Invitrogen，USA 製造]的 7·8 kb Fspl-Notl片段連接至含有於參考例2所得質體 pTBT-hRXRa 的 RXRoc基因之0.9 kb FspI_NotI片段以製備 質體pVgRXR2。之後，以BstXI分解pVgRXR2，接著以 T4DNA聚合酶[Takara Shuzo Co·，Ltd·，Japan製造]處理而 獲得鈍端產物。然後以Kpnl分解而獲得6.5 kb DNA片段。 另一方面，以Sail分解參考例1所得之質體 319720 1269 200829581 ρΤΒΤ-ΙιΡΡΑΙΙγ，然後以 T4DNA聚合酶[Takara Shuzo C〇·， Ltd·，Japan製造]處理而獲得鈍端產物。然後以KPnI分解而 獲得含有人類PPARy基因的1.4 kb DNA片段。 將兩個DNA片段連接以建構質體pVgRXR2-hPPARy。 參考例5(將人類PPARy·及RXRa-表現質體及報告子 質體導入CHO-K1細胞同時建立表現細胞） 以0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸）[Life Technologies，Inc·，USA製造]處理而刮下培養在含有補充 10%胎牛血清[INVITROGEN，USA製造]之Ham’s F12培養 基[INVITROGEN，USA製造]的150 cm2細胞培養燒瓶 [Corning Costar Corporation，USA 製造]中之 CHO-K1 細 胞，然後以PBS(磷酸鹽緩衝鹽水）[INVITROGEN，USA製 造]洗滌細胞，離心（1000 rpm，5分鐘）且將之懸浮於PBS 中。接著，使用 GENE PULSER [Bio_Rad Laboratories，USA 製造]於下列條件下將DNA導入細胞中。 即，將8χ106細胞、10 pg參考例4所得之質體 pVgRXR2_hPPARY與10 pg參考例3所得之報告子質體 pGL3-4ERPP-TK neo力口至具有0·4 cm間隔的透明小容器， 在0·25 kV電壓及960 pF電容下進行電穿孔。接著，將細 胞轉移至含肴10%胎牛血清的F12培養基且將之培養24 小日守’然後再次將細胞刮下並離心’然後將之懸浮於含有 補充 500 々g/ml 的 Geneticin [INVITROGEN，USA 製造]及 250 pg/ml 的 Zeocin [INVITROGEN，USA 製造]之 10。/。胎牛 血清的Ham’s F12培養基中。將所得懸浮液稀釋至1〇4個 1270 319720 200829581 細胞/ml的密度並接種於 96 孔盤[Corning Costar Corporaion，USA製造]，將其培養在37°C的C02氣體培養 箱，而獲得 Geneticin 及 Zeocin 抗性的轉形株 (transformant) 〇 接著，將如此獲得的轉形株細胞株培養於24孔盤 [Corning Co star Corporation，USA製造]後，藉由添加 10 μΜ 匹格列酮（pioglitazone)鹽酸鹽選擇其中螢光素酶被表現且 誘發的細胞株，即，PPARY:RXRa:4ERPP/CHO-Kl細胞。 配方例 當使用本發明化合物（I)，例如，作為循環疾病、代謝 疾病及/或中樞神經系統疾病的預防或治療藥劑時，例如可 根據下面的配方使用。例如，使用實施例7、47、88、165 或239的化合物作為化合物（I)，可置備產生具有下列配方 的製劑。 / 配方例1(膠囊） (1) 化合物（I) 10 mg (2) 乳糖 90 mg (3) 微晶型纖維素 70 mg ⑷硬月旨酸鎂_10 mg 1膠囊180 mg 混和（1)、(2)、（3)及1/2的（4)並顆粒化。添加剩餘的（4) 並將全部封裝在明膠膠囊。 1271 319720 200829581 配方例2(1定劑） (1) 化合物（I) 10 mg (2) 乳糖 3 5 mg (3) 玉米殿粉 150 mg (4) 微晶型纖維素 30 mg ⑸硬脂酸鎂_5 mg 1錠劑230 mg 混合（1)、（2)、（3)、2/3的（4)及1/2的（5)並顆粒化。添 加剩餘的（4)及（5)至顆粒中並且將混合物壓縮成型而獲得 錠劑。 配方例3(注射劑） (1) 化合物（I) 10 mg (2) 肌醇 100 mg Π)茉甲醇·_20 mg - 1安訊130 mg 將（1)、（2)及（3)溶於注射用蒸餾水至總量2 mL且填充 於安瓿。所有步驟係於無菌環境下進行。 (工業應用性） 本發明之化合物具有血管緊縮素II受體的拮抗作用及 過氧化體增生劑活化受體（peroxisome proliferates-activated receptor(PPAR))的促效作用，而可用於作為藥 劑，例如作為循環疾病，例如：高血壓、心臟疾病（心肥大、 心衰竭、心肌梗塞等）、動脈硬化、腎臟病（糖尿病腎病變、 慢性腎絲球腎炎等）、腦出血等；代謝疾病例如··高脂血症、 1272 319720 200829581 肥胖、糖尿病等；及/或中枢神經系統疾病例如：憂鬱、痴 呆症、阿茲海默症（Alzheimefs disease)等的預防或治療藥 劑。 本說明書係根據曰本申請的專利申請案第2 0 0 6 _ 317839及2007-232106,其全部内容以引用方式併入本文。 1273 319720 200829581 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并[b]噻吩基、1H. 吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]異噚唑基、苯并噻唑基、ih_ 苯并一坐基、3啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉 土四氫比南基、2,3二氫苯并呋喃基等），其可視需要婉 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：齒= (如F、Cl、Br等）；羥基；C1_C6烷基，其可視需要經^ f 3個選自下列各者所組成之組群之取代絲H齒素及 尹工基（如甲基、乙基、第三_ 丁基、三氟甲基、羥基甲基、 基乙基等）；C6_C14芳基（如苯基等）；C7_ci6芳炫基（如 苯甲基等)’雜裱基(較佳為5_或6_員芳族雜環基，豆係除 另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所 成群組之1至4個雜原子作為環構成原子）(如嗟吩基"比 °疋基等），C1-C6烧氧基，其可視需要經1至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代1素及㈣（如甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基等）等， ^ ㈣）CK6絲絲絲（如㈣氧基賴基等）， (3) 茚滿基，其可視需要經側氧基或經基取代； (4) C6_C14芳基（如苯基、萃美笨 細哪A 不基寺），其可視需要經1至 個透自下财者肋叙組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii)羥基； 個選自下列各者所 、C1-C6烷氧基及 (hi) C1-C6烷基，其可視需要經1至3 組成之組群之取代基取代··鹵素、羥基 319720 132 200829581
Cl-C6烷基-羰基（如甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三 丁基、三氟甲基、羥基ψ基、羥基乙基等）； (lv) C2-C6烯基（如乙烯基等），其可視需要經1至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代·· ^素及羥基，· (v) C3-C6環焼基（如環丙基等），· (vi) C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第二-丁氧基、第三_ 丁氧基、新戊氧基等），其 可視而要經1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基 取代· C2_C6炔基、C1_C6烧氧基、齒素、氰基、經基、 C3-C6環烷基、C1_C6烷氧基_羰基及胺基甲醯基； (vii) C2-C6烯氧基（如乙烯基氧基等）； (V111) C2-C6炔氧基（如1-甲基丁-3-炔_1_基氧基等）； (f) C3-C10環烧氧基（如環丙氧基、環丁氧基、環戊 %己乳基、環庚氧基等），其可視f要經丨至3個選自^ 各者所組成之組群之取代基取代：側氧基、羥基、、* 烧基、經基-C1-C6院基及C1_C6燒氧基_C1<T6;其.-C6 〇〇 C6_C14芳基氧基（如苯氧基等）； 儿土， (X1)雜環基·氧基，其可視需要經丄主j调C1< 代（較佳為雜環基-氧基，式中，雜環基部分為5 族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含i〆心貝 原子、硫原子及氧原子所成群組之l i 4個;自 構成原子）(如四氫咬喃基氧基、四氫 氧丨作為 氧基等）； 轉乳基、哌啶 (XU)雜環基-C1-C6烷氧基（較佳為雜環基- ) 义6烷氧基， 31972〇 133 200829581 式卜雜環基部分為5-或6-員芳族或非芳族雜環 碳原子外，另含1或2種選自氮原子、/、係除 成群組之〗至4個雜原子作為環構 κ 虱原子所 甲氧基等)； 糊子)(如四氳。比喃基 (Χ111) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (x1V)Cl-C6燒硫基（如甲基硫基、異丙基硫基 ㈣C1_C6院基續醯基（如甲基續醯基、異丙基御 (xvi) C1-C6烷基-羰基（如乙醯基等）； ’、土專）， :㈣⑽以燒基_胺基甲醯基（如甲基胺基甲酸 (=二（C1_C6)院基·胺基甲酸基（如二甲基胺土基甲醯基 較佳為5·或6_員芳族或非芳族 除石厌原子外，另合彳忐〇斑、辟A斤 八1尔 力S 1或2種選自氮原子、硫 :成:組之1至4個雜原子作為環構成原子X如嗎: 基等) 基:其係除破原子外，另 5 :原:t作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上述 L二氣貝苯_ U-苯并二::：烯：开°比喃基、2,3-二氫苯并吱喃基、 視需要經…^㈣基，基等），其可 代： 、自了列各纟所組成之組群之取代基取 (i)鹵素（如 F、C1、Br 等）； 319720 134 200829581 (ii) 側氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) Cl-C6烧基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· A素及減（如甲基、乙基、第三 -丁基、三氟曱基、羥基甲基、^羥基乙基等” (0 Cl C6烷氧基’其可視需要經i至3個選自下列各者 斤、、且成之組群之取代基取代··齒素、經基及環烧基 (如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、三氣甲氧基等广， 卜⑴雜環氧基（較佳為雜環基_氧基，式中，雜環基部分 為5_或6-員芳族或非芳族雜環，其係除碳原子外，另含1 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之ι至4個 雜原子作為環構成原子X如四氫π比喃基氧基等），· (V111) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等” (lx) C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基等） 等，
Rl3為氫、鹵素或C1-C6烷氧基，且 z為0或s。 [化合物B2] 化合物B，其中，R3b為 (UCl-CS烷基，其可視需要經！至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代·· C1_C6烧氧基、C3-C6環烧基及 鹵素； (2) C3-C6環烧基；或 319720 135 200829581 (3) C1-C6烷氧基， R4b為 ⑴氫； (2) C1-C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列各者所組 成之組群之取代基取代：C1_C6烷氧基、羥基、鹵素及環 狀烴基（較佳為C3-C6環烷基或C6-C14芳基）； (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基；或 ί (5)二（C1-C6)烷基胺基， R5b為 ⑴氫； (2)C1-C6烷基，其可視需要經】至3個選自下列各者所 成之組群之取代基取代·· ⑴羥基， - ⑼羧基， (ill) Cl _C6烷氧基-羰基（如乙氧基羰基等）， (lv) C1_C6烷基-幾基（如三甲乙醯基等）， WC3-C1G觀基_羰基（如環己基羰基、金剛燒基 ⑽C6-C14芳基-幾基（如苯甲驢基等），其可視需要、^ ’ 3個選自下列各者所組成之組群之取代基 C1-C6烷氧基， ΰ常及 (vii)雜環基-羰基（較佳為雜環基_羰基，其中， 為5-或6-員芳族或非芳族雜環，其係除礙原子外，^刀 或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之^至:個 319720 136 200829581 雜原子作為環構成原子，例如，N-嗎琳基徵基等）， (Vlll) C1-C6烷基-胺基曱醯基（如第三-丁基胺基曱醯基 等）， (ix) C3-C6環烧基（如環丙基、環己基等）， (X)金剛烷基， (xi) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經1至3 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：鹵素（如F、
Cl、Br等）；C1-C6烧基，其可視需要經i至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：鹵素及羥基（如甲基、乙 基、第三_丁基、三就甲基、經基甲基、1-經基乙基等）； C1-C6烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列各者所组 成之組群之取代基取代：鹵素及㈣（如甲氧基、乙氧基、 1氟甲氧基等）；C1_C6__基（如甲基磺醯基等）广幾 土，C1-C6烷氧基。羰基（如甲氧基羰基等” =基(如乙醯基等)；雜環基_羰基(較佳為雜環 二 中尽雜環基部分為5•或6_員芳族或非芳族 ; 原子外，另含1或2種選自氮原子、硫原子 群組之1至4個雜；ipa1 乳原子所成 等）等，⑽料作為壤構成料）(如料基縣 ㈣雜環基（較佳為4_至6員（較佳為 其係除碳原子外，另含… 上1貝，基， 原子所成群組之1至4個^二^原子、硫原子及氧 雜環基，其令，，4至，為環構成原子，·或猶合 ^ μ心至貝（較佳為5-或6-員）力金卢发〆 苯環縮合X如嗟吩基、異嗜貝）柄基係與 319720 137 1 #唑基、吡唑基、1,2,4-噚 200829581 二唾基“比咬基、t定基“比畊基、苯并[b]嗔吩基、讯 :卜坐基、苯开咪唑基、苯并⑷異噚唑基、苯并噻唑基、1H_ 苯并三唑基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、嗎啉 基、四氫吼喃基、2,3-二氫苯并咳喃基等），其可視需要經 1至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：齒素 (如F、a、Br等）；經基；C1_C6烷基，其可視需要經^ 、至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代··齒素及 羥基(如甲基、乙基、第三_丁基、三氟甲基、羥基甲基、 ^經基乙基等）；C6-C14芳基（如苯基等）；C7-C16芳烧基（如 ，甲基等），雜壤基（較佳為5_或6_員芳族雜環基，其係除 石厌原子外’另含1或2種選自氮原子、硫原子及氧原子所 成群組之1至4個雜原子作為環構成原子）(如嗟吩基、吼 唆基等）；C1-C6燒氧基，其可視需要經1至3個選自下列 各者所組成之組群之取代基取代：自素及㈣（如甲氧基、 乙氧基、三氟曱氧基等）等， 等； (3) 茚滿基，其可視需要經側氧基或羥基取代； (4) C6-C14芳基（如苯基、萘基等），其可視需要經i至3 個選自下列各者所組成之組群之取代基取代： ⑴鹵素（如F、Cl、Br等）； (ii)羥基； (m) C1-C6烧基’其可視需要經i至3個選自下列各者所 組成之組群之取代基取代：齒素及羥基（如甲基、乙基、異 丙基、異丁基、第三-丁基、三氟甲基、羥基甲基、1-羥基 138 319720 200829581 乙基等）； (iv) C2-C6婦基（如乙烯基等），其可視需要經1至3個選自 下列各者所組成之組群之取代基取代：_素及羥基； (v) C3-C6環烷基（如環丙基等）； (Vi) CKC6絲基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 異丁氧基、第三-丁氧基、新戊氧基等），其可視 工 至3個選自下列各者所組成之組群之取代基取代：d 烷氧基、卣素、經基、C3_C6環烧基及仏以絲基·幾基； (vii) C3-C6環烷氧基（如環丙氧基、環丁基氧基等）； (Wii) C6-C14芳基氧基（如苯氧基等）； (IX) C1-C6烷基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）； (X) C1-C6院硫基（如甲基硫基、異丙基硫基等）； ㈣d-C6絲石黃醯基（如甲基續醯基、異丙基續醯基等）； (xn) C1-C6烷基-羰基（如乙醯基等）； (· )C1C6烷基-胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基等），· 、^ ·)、（C1 C6)烷基-胺基甲醯基（如二甲基胺基甲醯基等）， 等，或 基(較佳為5-或6_員雜環基，其係除碳原子外，另 4'ni 2種選自氮原子、硫原子及氧原子所成群組之1至 ^原子作為環構成原子；或稠合雜環基，式中，上述 A貝雜環基係與苯環縮合）(如咬喃基、嗟吩基“比咬 工苯并竭、苯并吼喃基、2,3_二氯苯并咬喃基、 下=====咖…個選自 319720 139 200829581 ⑴齒素（如F、Ci、Br等）； (ii) 側氧基； (iii) 羥基； (iv) 胺基； (v) CI-C6燒基，其可視需要經】至3個選自τ列各者所組 成之組群之取代基取代··齒素及羥基（如甲基、乙基、第三 -丁基、二氟曱基、羥基曱基、1-羥基乙基等）； 〇1) Cl C6烧氧基’其可視需要經i至3個選自下列各者 所組成之組群之取代基取代··鹵素及羥基（如甲氧基、乙氧 基、三氟甲氧基等）； (vii) C1-C6烧基-幾基胺基（如乙酸基胺基等）； (viii) C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基等）
下式所示之化合物或其鹽：
/R5c N—N
319720 140 200829581 式中，R3c與R5c係分別如们與以所定義，且其他符號 係如上述定義。 、 [化合物C-I] 化合物C，其中，R3C為C1-C6烷基， R5c為 主j徊選自下列各者所 (1) C1-C6烷基，其可視需要經 成之組群之取代基取代： ⑴C1-C6烧基-幾基（如三甲乙酿吴箄 (―幾基(如苯甲絲:))，其可視需要經丨至 =氧下基列各者所組成之組群之取代基取代:㈣及 (.iiDCS-CU芳基(如苯基、萘基等）， (iv)雜％基(較佳為5_或6_員雜 另含1或2種選自氮原子、硫料及，；：除奴原子外’ 等；雜原子作為環構成原子）(如四氫吼喃基等），”、 ⑺C6-C14芳基(如苯基、萘基 (3)雜環基（較佳為5 ϋ為本基），或 含！或2種、登1 貝雜環基，其係除碳原子外，另 4個雜々子^氣原子、硫原子及氧原子所成群組之！至 ㈣原子作為環構成原子，·相 :、且之1至 5-或6-員雜環基係與苯環縮 衣土，式中，上述 等)，其可視需要經】至3個 其風苯并^南基 R13為 C6梡基取代， ⑴氫； 319720 141 200829581 (2) 鹵素（如 F、Cl、Br 等）； (3) Cl-C6烧氧基（如甲氧基、乙氧基等）；或 ⑷C1-C^基’其可視需要具有^ 3個選自下列各者所 組成之組群之取代基：卣素及C1_C6烷氧基，且 z為0或s。 [化合物C1] 化合物C，其中，R3c為C1-C6烷基， R5c為 「2 = ·㈣基]其可視需要經u 3個選自下列各者所組 成之、、且群之取代基取代： (1) C1-C6烷基-羰基（如三甲乙醯基等）， 芳基4基(如苯甲醯基等），其可視需要經工至 C1-C6院氧基， _之取代基取代.鹵素及 (iii) C6-C14芳基（如苯基、萘基等）， .(iv)雜環基（較佳為5-或6_員雜環其 二1原子、硫原子及氧原子所成… 原子作為環構成原子）(如四氫㈣基等） ()6C14芳基（如苯基、萘基等 ⑺雜環基（較佳為5_或卜員雜 M土為本基），或 含1或2種選自氮原子、、衣土 ’其係除碳原子外，另 4個雜原子作為環構成原及氧原子所成群組之1至 …員雜環基係與苯環縮合 )(如2,3·一風本弁呋喃基 319720 142 200829581 等），其可視需要經1至3個Cl-C6烷基取代， R13為氳或鹵素，且 Z為〇或S。 [化合物C-IA] 3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二曱基丙基）-5-側氧基-1，5-二氯 -4H-1，2,4-三峻-4-基]甲基}聯苯-2-基）·1，2,4-曙二 σ坐 酮（實施例14); 3-(4、{[3_ 丁基-1-(2,2-二曱基-2,3-二氳-1-苯并呋喃 _5_ 基）-5-侧氧基-1，5-二氳-411-1，2,4-三1?坐-4-基]甲基}聯苯_2-基）-1，2,4-噚二唑-5(4Η)_ 酮（實施例 136); 3-(4’_{[3_ 丁基-5_侧氧基-1·(2-苯基乙基）_1，5-二氫 -4Η·1，2,4-三唑-4-基]甲基}聯苯-2-基）-1，2,4-噚二唑·5(4Η)- 酮（實施例180); 3-{4’_[(3-丁基-1-第二-丁基-5-側氧基-1，5-二氫_411-1，2,4、 三嗤-4-基）甲基]聯苯-2-基}-1，2,4-曙二哇·5(4Η)_酮（實施例 181)； 3-{4’_[(3 -丁基-5-侧氧基-1-苯基-1,5-二氫 _4Η-1，2,4_ 三 口坐 -4-基）曱基]聯苯-2-基卜1，2,4_曙二唾-5(4H)-酮（實施例 182)； 3-(4’-{[3-丁基-5_侧氧基-1-(四氫比喃-2-基甲基）-1，5_ 一氫-4H-1，2,4 -二嗤-4_基]曱基}聯苯•基）-i，2,4-嗜二π坐 -5(4H)-酮（實施例 183); 3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4_氟苯基）-2-側氧基乙基]-5_側氧基 -1，5-二氫-411-1，2,4-二嗤_4-基}甲基）聯苯_2_基]_1，2,4_噚二 319720 143 200829581 唑-5(4H)-酮（實施例200); 3_[4，_({3_丁基_H2-(4-曱氧基苯基）_2_側氧基乙基]_5_側氧 基-1，5-—氣-4H-1，2,4-一 吐-4-基}甲基）聯苯基]_ι，2,4·嗜 二唑-5(4Η)-酮（實施例301);或 3-(4 W[3- 丁基-Η3,3-二甲基_2_侧氧基丁基）_5·侧氧基 -1，5-二氳-411-1，2,4-二嗤_4-基]甲基}聯苯-2-基）-1，2,4_[1萼二 唑-5(4Η)-酮（實施例302); 或其鹽。 至於式（I)所示化合物之鹽，可提及醫藥上可接受之鹽 等。其實例包括與酸所成之酸加成鹽，該酸係例如三氟乙 酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、 葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲基績酸、肖甲苯基石黃酸、 肉桂酸、反丁烯二酸、膦酸、鹽酸、硝酸、氫溴酸、气碘 酸、胺石黃酸、硫酸等；與金屬鹽所成之鹽，該金屬_如' 鈉、鉀、鎂、妈等；舆有機驗例如三甲基胺、三乙基胺、 咣啶、甲基吡啶、Ν_甲基吡咯烷、队甲基哌啶 啉等所成之鹽類，等。 丞馬 化合物⑴的前驅藥物意指在活體中的生理條 Γ由酵素、胃料的反應而轉化為化合物⑴之化合物，亦 (;)的：:1素之，化、运原、水解作用等而轉化為化合物 物、Λ 由胃酸水料㈣化成化合物⑴的化人 1美逸蝴之前驅藥物可為下述化合物：將化合物收 物⑴中之按基進行::酿==之:合:(如將化合 内胺fe化、戊基胺基羰基化 319720 144 200829581 f甲基_2_側氧基_；[，3·二氧雜環戊稀_4_基）甲氧幾基化、四 々風吱喃基化、料咬基甲基化、三甲基乙酿氧基甲基化及 弟二-丁基化等所得之化合物）；將化合物⑴中的經基進行 乙酿化、烧基化、碟酸化、或哪化所得之化合物（如將化合 ，⑴中的羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯基化、三甲乙 醯基化、號站Ι&化、富馬醯化、丙胺醒化、二甲胺基甲基 «化等所得之化合物）；將化合物贈賴基進行醋化或 醯胺化所得之化合物(如將化合物⑴中的羧基進行乙酯 化、苯酉旨化、緩甲基酉旨化、二甲胺基甲基醋化、三甲基乙 醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5_ 曱基-2-侧氧基二氧雜環戊婦基）甲基醋化、環己氧 基幾基乙基醋化及曱基醯胺化等所得之化合物）等。任—項 該等化合物可利用本身已知的方法自化合物⑴製備。、 化合物（I)的前驅藥物亦可為在生理條件下可轉化為 該化合物（I)者，例如該等描述於iyakuhin⑽ KAIHATSU(Development 〇f Pharmaceuticals), V〇L7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, Published by HIROKAWA SHOTEN。 當化合物（I)具有異構物（例如光學異構物、立體異構 2、位置異構物、旋轉異構物等），任一異構物及異構物之 混合物亦涵蓋於化合物⑴中。例如，當該化合物⑴具有光 學異構物，分離自消旋物之光學異構物亦涵蓋於化合物 (I)。該等異構物可藉由本身已知的合成方法或分離手段（如 濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶化等）等而得獨立產物。 319720 145 200829581 化合物（i)可為結晶或非晶型。當化合物⑴為結晶，單 一結晶及結晶混合物皆涵蓋於化合物。根據本身已知的 結晶方法可藉由結晶化製備結晶。 化合物（I)可為溶劑合物（如水合物等）或非溶劑合物， 兩者皆涵蓋於化合物（I)。 化合物（I)可以同位素（如3H、14c、35s、1251等）等標記。 氘轉化（Deuterium_converted)之化合物（其中，被轉 化成2H(D))亦涵蓋於化合物⑴。 由於本發明之化合物具有強效血管收縮素π拮抗活性 (或抑制活性）（特別是，ΑΤ1受器拮抗活性），本發明之化合 物係有用於作為因血管收縮或生長或器官障礙而建構之疾 病（或因此促進發病之疾病）之預防或治療劑，該疾病係在 哺乳類（例如人類、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天 竺鼠、狗、兔等）中，經由血管收縮素Η受器而表現，或 因血管收縮素II的存在或藉由血管收縮素Η的存在所誘發 之因子而表現。 至於該專疾患’可提及’例如高血壓（hypertension)、 血壓晝夜節律異常（blood pressure circadian rhythm abnormality)、心臟疾病（例如：心肌肥厚（carciiac hypertrophy)、心衰竭（heart failure)(如：急性心衰竭（acilte heart failure)、慢性心衰竭（chronic heart failure)，包含鬱 血性心衰竭（congestive heart failure))、jk管舒張功能受損 (impaired vasodilation)、心肌症（cardiac myopathy)、胸部 絞痛（angina pectoris)、心肌炎（myocarditis)、心房纖維顫 146 319720 200829581 動（atrial fibrillation)、心律不整（arrhythmia)、心跳過速 (tachycardia)、心肌梗塞（myocardial infarction)等）、腦血 管病變（如··無症狀腦血管意外（asymptomatic cerebrovascular accident)、P車發性腦缺血（transient cerebral ischemia)、腦溢血（cerebral apoplexy)、腦血管性失智症 (cerebrovascular dementia)、高血壓性腦病變（hypertensive encephalopathy)、栓塞性腦溢血（cerebral infarction)等）、 腦水腫（cerebral edema)、腦循環阻礙（cerebral circulatory disorder)、腦血管疾患之復發及後遺症（例如，神經症狀 (neurotic symptom)、精神症狀（psychic symptom)、主觀症 狀（subjective symptom)、曰常生活活動異常等）、缺血性末 梢循環異常（ischemic peripheral circulation disorder)、心肌 缺血（myocardial ischemia)、靜脈曲張（venous insufficiency)、心梗塞後之心衰竭進展（progression of cardiac insufficiency after myocardial infarction)、腎疾患 (例如、腎炎（nephritis)、腎絲球腎炎（glomerulonephritis) 包含慢性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症 (glomerulosclerosis)、腎衰竭（renal failure)、血栓性血管病 變（thrombotic vasculopathy)、糖尿病腎病變（diabetic nephropathy)、透析併發症（complications of dialysis)、包 括輻射引起之腎損傷之器官損傷等）、動脈硬化 (arteriosclerosis)包括動脈粥狀硬化（atherosclerosis)(例 如，動脈瘤（aneurysm)、冠狀動脈粥狀硬化（coronary arteriosclerosis)、腦動脈硬化（cerebral arteriosclerosis)、末 147 319720 200829581 梢動脈硬化（peripheral arteriosclerosis)等）、血管肥厚 (vascular hypertrophy)、介入性療法（例如，心臟冠狀動脈 氣球擴張術（percutaneous transluminal coronary angioplasty)、支架（stenting)、冠脈血管透照法（coronary angioscopy)、血管内超音波（intravascular ultrasound)、冠 脈血管血内栓溶解（intracoronary thrombolysis)等）後之血 管肥厚或閉塞及器官損傷、繞道手術後之A管再閉塞或再 狹窄、紅血球增多症（polycythemia)、高血壓 (hypertension)、移植後之器官損傷或血管肥厚、移植後排 斥、眼部疾患（例如，青光眼（glaucoma)、高眼内壓（ocular hypertension)等）、血栓（thrombosis)、多重器官衰竭 (multiple organ failure)、血管内皮層細胞功能障礙 (endothelial dysfunction)、高:壓性耳鳴 (hypertensivetinnitus)、其他循環疾患（例如，深部靜脈栓 塞（deep vein thrombosis)、阻塞性末梢循環疾患 (obstructive peripheral circulatory disorder)、阻塞性動脈硬 化（arteriosclerosis obliterans)、閉塞性血栓血管炎 (thromboangiitis obliterans)、缺血性腦循環失調（ischemic cerebral circulatory disorder)、雷諾氏症（Raynaud’s disease)、柏格氏症（Buerger’s disease)等）、代謝及/或營養 失調（例如，肥胖、高脂血症（hyperlipidemia)、高膽固醇血 症（hypercholesterolemia)、高尿酸血症 (hyperuricacidemia)、高鉀血症（hyperkalemia)、高納血症 (hypernatremia)等）、神經退化性疾患（例如、阿茲海默症 148 319720 200829581 (Alzheimer’s disease)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、 肌萎縮脊髓側索硬化症（amyotropic lateral sclerosis)、 AIDS腦病變（AIDS encephalopathy)等）、中樞神經系統疾 患（例如，如腦出血（cerebral hemorrhage)及栓塞性腦溢血 (cerebral infarction)等疾患及其後遺症與併發症、頭部創 傷、脊髓:損傷（spinal injury)、腦水腫（cerebral edema)、感 官異常（sensory malfunction)、感官功能失調（sensory functional disorder)、自律神經系統功能失調（autonomic nervous system disorder)、自律神經系統功能異常 (autonomic nervous system malfunction) ^ 多發性硬化症 (multiple sclerosis)等）、失智症（dementia)、記憶疾患 (defects of memory)、意識障礙（disorder of consciousness)、失憶症（amnesia)、焦慮症（anxiety symptom)、緊張症（catatonic symptom)、不適的心理狀態 (discomfort mental state)、心理疾患（例如，憂鬱症 (depression)、癲癇（epilepsy)、酉凶酒（alcoholism)等）、炎性 疾患（例如，關節炎（arthritis)例如風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、骨關節炎（osteoarthritis)、風濕性脊聽炎 (rheumatoid myelitis)、骨膜炎（periostitis)等；手術或創傷 後之炎症；腫脹的緩解（remission of swelling);咽頭炎 (pharyngitis);膀胱炎（cystitis);肺炎（pneumonia);異位性 皮膚炎（atopic dermatitis);發炎性腸道疾患（inflammatory intestinal disease)例如克隆氏症（Crohn’s disease)、潰瘍性 大腸炎（ulcerative colitis)等；髓:膜炎（meningitis);發炎性 149 319720 200829581 眼部疾患（inflammatory ocular disease);發炎性肺部疾患 (inflammatory pulmonary disease)例如肺炎（pneumonia)、石夕 肺症（pulmonary silicosis)、肺類肉瘤症（pulmonary sarcoidosis)、肺結核（pulmonary tuberculosis)等）、過敏疾 患（allergic disease)(例如，過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、 結膜炎（conjunctivitis)、消化道過敏（gastrointestinal allergy)、花粉症（pollinosis)、過敏性反應（anaphylaxis) 等）、慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease)、間質性肺炎（interstitial pneumonia)、卡氏肺囊蟲 肺炎（pneumocytis carinni pneumonia)、膠原疾患（collagen disease)(例如，全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、硬皮病（scleroderma)、多動脈炎 (polyarteritis)等）、肝疾患（例如，肝炎（hepatitis)包括慢性 肝炎、肝硬化等）、肝門·脈高血壓（portal hypertension)、消 化系統疾患（例如，胃炎（gastritis)、胃潰瘍（gastric ulcer)、 胃癌（gastric cancer)、手術後胃疾患（gastric disorder after operation)、消化不良（dyspepsia)、食道潰瘍（esophageal ulcer)、胰臟炎（pancreatitis)、結腸息肉（colon polyp)、膽 結石（cholelithiasis)、痒瘡（hemorrhoidal disease)、食道及 胃之靜脈曲張破裂（varices rupture)等）、血液及/或造血器 官之疾患（例如，紅血球增多症（erythrocytosis)、血管性紫 斑症（vascular purpura)、自體免疫溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia)、瀰散性血管内凝血症（disseminated intravascular coagulation syndrome)、多發性脊聽病變 150 319720 200829581 (multiple myelopathy)等）、骨疾患（例如，骨折（fracture)、 再骨折（refracture)、骨質疏鬆症（osteoporosis)、骨軟化 (osteomalacia)、骨之佩吉特氏症（bone Paget’s disease)、硬 化性脊聽炎（sclerosing myelitis)、風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、由類似疾患所造成的膝部之骨關節 病（osteoarthritis of the knee)及關節組織之官能障礙等）、 實體腫瘤（solid tumor)、腫瘤（例如，惡性黑色腫瘤 (malignant melanoma)、惡十生淋巴瘤（malignant lymphoma)、消化器官（例如，胃、腸等）之癌症等）、癌症 及隨癌症產生之惡質病、癌之移轉（metastasis cancer)、内 分泌疾患（例如，艾狄森氏症（Addison’s disease)、庫辛氏症 (Cushing’s syndrome)、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma)、 原發性搭類脂醇症（primary aldosteronism)等）、庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease)、泌尿器官及/或雄性器官之疾 患（例如，膀胱炎（cystitis)、前列腺腫大（prostatic hypertrophy)、前列腺癌（prostatic cancer)、性傳染疾患（sex infectious diseases)等）、婦科疾患（female disorder)(例如， 更年期障礙（climacteric disorder)、妇娠中毒（gestosis)、子 宮内膜異位症（endometriosis)、子宮肌瘤（hysteromyoma)、 卵巢疾患、乳腺疾患、性傳染疾患等）、環境或職業因素相 關之疾患（例如，輻射異常、由紫外線、遠紅外線或雷射光 束所引起之疾患、高山症（altitude sickness)等）、呼吸疾患 (respiratory diseases)(例如，冷症（cold syndrome)、肺炎 (pneumonia)、氣喘（asthma)、肺高血壓（pulmonary 151 319720 200829581 hypertension)、肺血栓（pulmonary thrombosis)或肺栓基 (pulmonary embolism)等）、傳染性疾患（例如’病毋傳^性 疾病（例如巨細胞病毒（cyt〇megal〇virus)、流感病毒 (influenza virus)、癌療病毒（herpes virus)等的傳染性疾 病）、立克次體症（rickettsiosis)、細菌傳染性疾病等）、毒 血症（toxemia)(例如’敗血症（sepsis)、敗血性休克（septic shock)、内毒性休克（endotoxin shock)、格蘭氏陰性敗血症 (Gram-negative sepsis)、中毒休克症（toxic shock syndrome) 等）、耳鼻咽喉疾患（otorhinolaryngological diseases)(例 如，梅尼爾氏症（Meniere’s syndrome)、耳鳴（tinnitus)、味 覺障礙（dysgeusia)、暈眩（vertigo)、失衡（disequilibrium)、 吞°燕困難（dysphagia)等）、皮膚疾患（skin diseases)(例如， 症痕增長症（keloid)、血管瘤（hemangioma)、乾癬（psoriasis) 等）、透析中低血壓（intradialytic hypotension)、重症肌無力 (myasthenia gravis)、系統性疾病（systemic disease)如慢性 疲勞症候群（chronic fatigue syndrome)等。 由於本發明之化合物可日夜維持特定降血壓作用，與 其他有別於本發明之化合物的投藥情形相較時，可降低劑 量與頻率；此外，於睡醒前後的血壓上升係為高血壓患者 特別的困擾，可更有效地被抑制。 另外，本發明之化合物之長時間抑制血管收縮素II之 作用可改善或抑制造成成人障礙及與年紀相關之各種疾病 等之生物功能與生理作用之異常或障礙，其進而達到疾病 或因此引起之臨床症狀的初級及二級預防、或抑制其病 152 319720 200829581 程。至於該生物功能與生理作用之異常或障礙，可提及， =如/，職環及/或f循環的自主性控制能力之障礙或異 常、循環(如末稍、腦、微循環等)之障礙、血腦障壁之障 礙、鹽類敏感性之障礙、凝血及纖溶系統之異常狀態、血 液及血液細胞成分之^狀態（如血小板凝集作用之尤 進:紅血球變形之異常、白血球黏附之充進、血液黏度增 加等）、生長因子及細胞素（如PDGF、vegf、、間白 素、TNF-oc、MCP-1 產生及功能宄進、免疫細胞之產生 、與滲透之宄進、自由基產生之完進、脂沉積增強 (liposteatosis accentuation)、内皮功能障礙、内皮細胞層、 細胞及器官功能異常、水腫、平滑肌之細胞表形改變等曰等 (形態發生成為增殖型等)、血管活性物質及血栓誘發劑(如 内皮素、血栓素A2等）之生成與功能宄進、血管異常收縮 等、代謝障礙（血清脂質異常、血糖異常箏）、細胞生長里 常等、血管新生（包括在動脈硬化斑塊之外膜處形成異常微 血管網期間之異常血管新生作用）等。本發明之化合物可用 作與各種疾病相關之器官障礙（如與該等疾病相關之腦血 管障礙及器官障礙、與心血管疾病相關之器官障礙、與糖 尿病相關之器官障礙、介入性療法後之器官障礙等）之初級 或二級預防或治療之製劑。特定言之，因該化合物具有抑 制蛋白尿（proteinuria)之活性，故本發明之化合物可用作保 護腎臟之製劑。 因此’本發明之化合物可有助益地使用於#患有騰島 素抗性、葡萄糖耐量異常、糖尿病或高胰島素血症的患者 319720 153 200829581 正發展上述疾病或臨床症狀之時。 、本發明之化合物可用作胰島素敏化劑、增進騰島素敏 感性之製劑、視黃醇(retinoid)相關受體之功能調節劑、過 氧化體增殖劑活化受器配體、視黃醇χ受器配體等。如此 處所用，功此调郎劑意指促效劑與拮抗劑。 本發明之化合物具有降血糖作用、降血脂作用、膜島 =性改善作用、姨島素增敏作用與過氧化體增殖劑活化 又时（以下有日年簡稱ρΡΑΚ)γ(基因庫序號⑽9〇4)促效作 二二處所用，聰γ可與視黃醇χ受器(以下有時簡稱 cxU因庫序號X52773)、RXRp(基因庫序號圖㈣) 或咖丫(基因庫序號U3848G)形成異源二聚體受器。本發 明之化合物具有PPARy之選擇性促效作用。 因本發明之化合物使細胞内騰島素訊息傳導機轉正常 增：造二因此降低胰島素抗性並 太^ 具有改#㈣糖耐量之作用。因此， 人：合物或其鹽類或其前驅藥物(包含本發明之化 t物）可用於哺乳類（例如人類、猴、1苗、豬、馬= 、=症大鼠、天竺鼠、狗、兔等）作為改善製劑或預防及/或 /σ療與胰島素抗性相關疾病之製劑。 、3 :她合物可用於例如預防或治療糖 製糖尿病、—病、_^^ 、或'口療冋脂血症（例如··高三酸甘油γ ^ _ 膽固醇血症、低HDL血症、麥後古月匕血3，血症、南 素增敏劑；辦ν曰症）之雇劑；胰島 9進騰島素敏感度之製劑，·預防或治療葡萄糖 319720 154 200829581 耐量異常[IGT〗之製劑；與 病之製劑。 匍甸糖耐量異常發展成糖尿 另外，本發明之化合物可 素血症、姨島素抗性相關之高㈣、或治療高姨島 之高血Μ、糖尿病（例如：第^糖耐量異常相關 高胰島素血症相關之高血專）相關之高血星、 高血屢相關之葡萄糖耐量異常關之胰島素抗性、 高血壓相關之高胰島素血症之製:。〔相關之糖尿病、及 又，本發明之化合物亦可用於治療糖 者顯示一般高血壓值。 ’、尺病心者，該患 本發明化合物亦可用作 例如：糖尿病併發症[該糖尿病併疾病之製劑： 腎病變、視網膜病變、白内障、大血管病一=病厂 尿道感染、胃腸道感毕、二=(例如：啤吸道感染、 糖尿病性壞疽、σ乾症、人組=感染、下肢感染）、 吕僱％病變]、肥胖、骨皙 ^ 病質、㈣广U 症、惡病質（例如··癌性惡 質、、内:：广丙:二：病！、糖尿病性惡病質、血液疾病惡病 缺乏症：群弓二“病質、感染性疾病惡病質或因後天免疫 、产、/群引起之惡病質）、月旨肪肝、高血壓、多囊性印巢 ::广疾病(例如:糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、 “球硬化、腎病症候群、高血屢腎硬化、末期腎臟病)、 =1不良、心肌梗塞、狹心症、腦血管疾病（例如：腦 土 血）、騰島素阻抗性症候群、X症候群、代謝症 319720 155 200829581 候群（臨床症狀顯示選自高三酸甘油醋血症、低咖-膽固 醉血^、高血麗、異常肥胖及葡萄糖财量異常中至少三 種）同胰島素血症、高胰島素血症所誘發之感官病變、腫 瘤（例如：白血病、乳房癌、攝護腺癌、皮膚癌）、激踭性 腸部症候群、急性或慢性下病、炎症（例如：動脈硬化（例 t、.動脈粥狀硬化）、類風濕關節炎、變形性脊椎炎、骨關 即炎、腰痛、痛風、手術後或創傷發炎、腫服之緩和、神 ，經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、 '肺X胰火、發炎性腸部疾病、潰癌性結腸炎 胖症候群等等。 戦月匕 田本發明之化合物可用於改#與消化性潰瘍、急性或慢 性月炎、^道運動障礙、膽囊炎等之相關症狀，例如腹部 疼痛、作噚、嘔吐、上腹部不適等。 本發明之化合物亦可作為TNF_a相關炎症之治療或預 防之製劑。此處，TNF_a相關炎症意指目存在而 發展之炎症，且可藉由TNF_a抑制功效而治療。該等炎症 ^實例包含糖尿病併發症（如視網膜病變、腎病變、神經病 二、大血g病t等）、風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關 節炎、腰痛、痛風、手術後發炎或創傷性發炎、腫服、神 經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃黏膜損傷（包含阿 斯匹靈（aspirin)誘發之胃黏膜損傷）等。 、，本發明之化合物具有細胞〉周亡（ap〇pt〇sis)抑制活性， 亚可用於作為治療或預防藉由促進細胞社而調控之疾病 之製劑。藉由促進細胞〉 周亡而調控之疾病之實例包含病毒 319720 156 200829581
性疾病(如AIDS、猛爆性肝炎等）、神經退化性疾病(如阿 兹海默症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、視網 膜色素變性（retinitis pigmentQsa)、小腦退化等）、脊聽發育 不全症（myel〇dySplasia)(如再生不良性貧血等）、缺血 病（如〜肌梗塞、腦溢血等）、肝臟疾病（如酒精性肝炎、B =肝炎、C型肝炎等)、關節疾病(如骨關節炎等)、 狀硬化症等。 Ί ‘肪堆合物可用於減少内臟性肥胖、抑制内臟脂 改善.類代謝作用、改善脂質代謝作用、改善胰 :=、抑制氧化型LDL產生、改善脂蛋白代謝作用、 =狀動脈代謝作用、預防或治療心企管併發 ⑽症、降低血液殘留物(bIood 、 性激素血症等。 方U夕毛症、預防或治療高雄 狀：：明之化合物亦用於上述各種疾病(如心血管症 、， 寺）之—級預防及抑制其病程。 糖尿病之診斷標進 $ 年所報告之最新診斷標準。，見日本糖尿病學會於1999 病為出現下列任-種症狀之病症： 二 ®萄糖耐量試驗（75 g qgTT、？ 士 血中葡萄糖濃度（靜脈内血漿中葡 $ mg/dl，與非空腹血中 μ辰又）不低於200 度)不低於_ mg/dl。未出糖現讀U脈内Μ中葡萄糖濃 未出現上述糖尿病症狀，但不同於 319720 157 200829581 “空腹血中葡萄糖濃度(靜脈内血漿中葡萄糖濃度)低於ιι〇 或75克口服葡萄糖耐量試驗（75 g 0GTT) 2小時血 中葡萄糖濃度（靜脈内血漿中葡萄糖濃度）低於i4〇 mg/dl”(正常型）之症狀稱為“邊緣型,，。 此外ADA(美國糖尿病學會）於MW年及who於 1998年提出糖尿病之最新診斷標準。 依據此等報告，糖尿病為出現下列症狀之病症··空腹 血中葡、词糖濃度（靜脈内血漿中葡萄糖濃度）不低於 mg/dl或75克口服葡萄糖耐量試驗2小時血中葡萄糖濃度 (靜脈内血漿中葡萄糖濃度）不低於200 mg/dl。 依據上述ADA及WHQ之報告，葡萄糖财量異常為一 種出現下列症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度（靜脈内血漿 ^葡萄糖士濃度）低於i 26 mg/di，且75克口服葡萄糖耐量試 ^ 2小％血中葡萄糖濃度(靜脈内血漿中葡萄糖濃度)不低 於140 mg/dl ’但低於2〇〇 mg/d卜依據ada之報告，出現 空腹企中葡萄糖濃度（靜脈内血漿中葡萄糖濃度）不低於 11 〇 mg/dl但低於i26 mg/dl之症狀稱為IFG(空腹葡萄糖里 以依據WHO之報告，㈣（空腹葡萄糖異常）中，出現 75克口服葡萄糖耐量試驗2小時血中葡萄糖濃度（靜脈内 血漿中葡萄糖濃度）低於！4〇 mg/dl之症狀稱為血 糖異常）。 ▲本發明化合物亦可用為改善或預防或治療依據上述最 新診斷標準所判斷之糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐量異常、 ㈣(空㈣萄料常）與㈣(线域μ)之製劑，或進 319720 158 200829581 ι ’用為治療具有不低於上述診斷標準（例如：i26mg/di 之空腹血中葡萄糖濃度）之高血壓病患之高血壓。此外 發明化合物可防止邊緣型、葡萄糖耐量異常 萄糖異常）或1FG(空腹i糖異常）發展成糖尿病。 本發明之化合物係有效作為抑㈣改善心臟功能減退 症〜臟重塑之病程及症狀惡化之藥物，或作為抑制患有 糖尿病之臟病患者（如心肌肥厚、急性心衰竭、慢性心衰 竭包括繁血性心衰竭、血f舒張功能受損、心肌症、胸部 絞痛、心肌炎、心、房纖維顫動、心律不整、心跳過速、心 肌梗塞等）較低的存活率之藥物。另外，其有效於預防糖尿 病患之心臟疾病（如心肌肥厚、急性心衰竭、慢性心衰竭包 3鬱血性心衰竭、血管舒張功能受損、心肌症、胸部絞痛、 :肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心跳過速、心肌梗塞 等）及腦血管障礙（如無症狀腦血管障礙、陣發性腦缺血、 自/m血細血：性失智症、高血壓性腦病變、栓塞性腦溢 血等）之發病。 因本發明之化合物具有抑制體重增加之活性，本發明 之化合物可用作哺乳類之體重增加抑制劑。標的哺乳類可 為任何需避免體重增加者。該哺乳類為可具有基因性之體 重增加之風險，或遭受與生活形態相關之疾病例如糖尿 病、间血壓及/或高脂血症等。體重增加可肇因於過度進食 或飫食營養不均衡、或可因複合劑藥物，例如，具有ppAR^_ 促效活性之胰島素增敏藥劑，例如曲格列酮 (troglitazone)、維格列酮（rosjgiitaz〇ne)、恩格列酮 159 319720 200829581 (englitazone)、環格列酮（ciglitazone)、皮利顚I (pioglitazone) 等，等。另外，體重增加可為初步導致肥胖、或肥胖患者 之體重增加。此處，對日本人而言，肥胖係定義為BMI(身 體質量指數；體重（kg)/[身高（m)]2)至少二十五（日本肥胖研 究學會之標準）、或對西方人而言至少三十（WHO之標準）。 本發明之化合物有用為預防或治療代謝性症狀之製 劑。由於代謝性疾病之患者與患有單純生活形態相關之疾 病的患者相比，前者具有心血管疾病之極高發病率，故代 謝性疾病之預防或治療對於預防心血管疾病相當重要。 WHO於1999年，及NCEP於2001年公佈代謝性疾病 之最新診斷標準。依據WHO之標準，病人具有腹部肥胖、 血脂異常（高血清三酸甘油酯或低HDL膽固醇）及高血壓之 至少兩種症狀、及高胰島素血症或葡萄糖耐量異常，會被 診斷為代謝性疾病（World Health Organization : Definition， Diagnosis and Classification 化 of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I : Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization，Geneva, 1999)。依據國家膽固醇教育計晝（National Cholesterol Education Program)之 Adult Treatment Panel III 之標準（其 為美國用於控制缺血性心臟病之指標），病患具有腹部肥 胖、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓、及 葡萄糖耐量異常之至少三種症狀，會被診斷為代謝性疾病 (National Cholesterol Education Program ·· Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol 160 319720 200829581
Education 化 Program(NCEP) Expert Panel on Detection， Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association， Vol. 285， 2486-2497, 2001) 〇 本發明之化合物可用於治療患有代謝性疾病及高血壓 之病患。 因本發明之化合物具有抗發炎作用，故本發明之化合 物可用作預防或治療炎症之抗發炎製劑。炎症之實例包含 肇因於各種疾病之炎症，該疾病例如關節炎（例如風濕性關 節炎、骨關節炎、風濕性脊髓炎、痛風性關節炎、滑膜炎）、 氣喘、過敏性疾患、動脈硬化包含動脈粥狀硬化（例如，動 脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、末梢動脈硬化等）、消 化逞·疾患例如發炎性腸道疾患（例如克隆氏症、潰瘍性大腸 炎等）、糖尿病併發症（糖尿病神經性病變、糖尿病血管性 病’义）、兴位性皮膚义、慢性阻基性肺疾患、全身性紅斑狼 瘡、内臟炎症疾病（腎炎、肝炎）、自身免疫性溶血性貧血、 乾癖、神經退化性疾病（例如，阿茲海默症、帕金森氏症、 肌萎縮脊驗側索硬化症、AIDS腦病變）、中枢神經障礙（例 如腦血管障礙例如腦出血及栓塞性腦溢血、頭部創傷、脊 髓j傷、腦水腫、多發性硬化症）、髓膜炎、胸部絞痛、心 梗塞、鬱血性心衰竭、介入性療法（心臌β 戒狀動脈氣球擴張 術、支架、冠脈血管透照法、血管内刼立、丄 ^ # &音波、冠脈血官血 内栓溶解等）後之血管肥厚或閉塞及令 π g損傷、繞道手術後 319720 161 200829581 之t管再閉塞或再狹窄、血管内皮層細胞功能障礙、其他 # =疾患（間歇性跛行、阻塞性末梢循環障礙、動脈硬化性 脈s火血栓閉基性脈管炎、缺血性腦循環失調、雷諾氏 症柏才口氏症）、炎性眼部疾病、炎性肺部疾病（例如慢性 肺炎、碎肺症、肺類肉瘤症、肺結核等）、子宮内膜炎、毒 症(例如敗血症、敗血性休克、内毒性休克、格蘭氏吟 性敗血症、中毒休克症）、惡質症（例如因感染之惡質症Γ ,癌症之心貝症、後天免疫不全症之惡質症）、癌症、艾狄森 氏症、庫賈氏病、病毒感染（例如，諸如巨細胞病毒、流感 病毒、财病毒等財之感染）、職性血管岐血症/ 另外，因本發明之化合物具有陣痛作用，本發明之化 防或治療疼痛之鎮痛劑。疼痛疾病之實例包 3 1起之急性疼痛、與慢性發炎相關之疼痛、與急 m人相關之疼痛、術後疼痛（傷口疼痛、深部疼痛、= 曼性疼痛等)、肌肉疼痛(與慢性㈣ 痛（偏人肩部僵硬等）、關節痛、牙痛、顎關節痛、頭 =^賴、緊張性頭痛、與發燒相關之頭痛、與高血壓相 =頭痛）、器官疼痛（心_痛、錢痛、腹部疼痛、腎 ^痛生=管疼痛、膀胱疼痛）、阻塞部位疼痛（骨盆腔疼 :二:痛;、神經根疼痛、帶狀 r、-人Γ扁二叉神_)、癌症疼痛、交感反射性萎 :、:=Γ疼痛症等。本發明之化合物係有效於直接 症疼例如神經疼痛、癌症疼痛及炎 、眉且具有對病患特別佳的止痛效果，且其於病理學 319720 162 200829581 上係將疼痛感受閥降低。 本龟明之化合物係特別有用於作為與慢性炎症相關之 ^痛或與高血麼相II之疼痛之鎮㈣，或作為預防或治療 人症或因下列各者引起之疼痛之製劑··⑴動脈硬化，包含 =脈粥狀硬化’（2)介人性療法後的血管肥厚、閉塞或器官 ^礙’（3)繞道手術後之血f再聽、再狹窄或内皮功能障 礙’⑷間歇性跛行’（5)阻塞性末梢循環障礙，或⑹阻塞 性動脈硬化。 為2丄貝細例令’因本發明之化合物具有血管收縮素II -口抗作用（4寸別是AT1受器拮抗作用）及冲促效作 作(Hr PPARy之選擇性促效作用），該化合物係有用於 1為騎性疾病例如m n疾病（錢肥厚、心衰 :二：梗塞等)、動脈硬化、腎臟疾病(糖尿病腎病變、 腎/等)、腦溢血等;代謝性疾病例如高脂血 失智⑼等;及/或中枢神經系統疾梅 可錄碌默症等之預防或治療製劑。 的錢财，本發明之化合物係有用於作為預 :或治療高血壓、心臟疾病(心肌肥厚、心衰竭、心= 等）、動脈硬化、欧啦、—A 肌梗基 炎等)、腦溢血、二:广病(糖尿病腎病變、慢性腎絲球腎 海默症等之製劑。…正、肥胖、糖尿病、失智症、阿兹 在W樂組成物中，士又义 個製劑，一护為約〇ni S月之化合物之含量’相對於整 約5〇重量=為約〇.〇1至約99.9重量％，較佳為約〇1至 319720 163 200829581 本發明之化合物之劑量係考量接受治療之 齡、體重、一般健库伙> 、4者的年 方半、… 件、性別、飲食、投藥時間、投藥 / 卞、樂物組合、疾病程度與其他因子、 虽劑篁依標的疾病、症狀、投藥標的 = 不同時，針對用於成人原發性高血厂堅之治療：的方= 藥，係以。.…。。…曰劑量，以單劑投 投藥為較佳。 平4次刀2或3份 另外，因 投藥 本發明之化合物於安全性為較佳，故可長期 糖合物可與㈣組合使用，料藥劑係例如 杂 °、、糖尿病併發症治療劑、抗高脂血症劑、疒 ^抗“堡劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗痛風劑、 抗才王切、抗發炎劑、化療劑、免疫治療劑、骨質 療劑、抗失智劑、勃起功能障礙改善劑、尿失尿：： '排尿困難治療劑等(於下簡稱伴隨藥物(c_⑽iunt mg))。該等伴隨藥物可為低分子量化合物、高分子 白質、多肽、抗體、疫苗等。於此方面，本： 與伴隨藥物之投藥模式並無特別限制，且其足以將本= =合物與伴隨藥物結合投藥。該等投藥模式之實例^含 (1)藉由同時加工本發明之化合物與伴 广投藥;_目同投藥途徑，同時投予 本务明之化合物與伴隨藥物之兩種製劑；(3)經由相同投越
㈣，交錯投予分開製造的本發明之化合物與伴隨藥物I 319720 164 200829581 兩種製劑；（4)經由不同投藥途徑，同時投予分開製造的本 發明之化合物與伴隨藥物之兩種製劑；（5)經由不同投藥途 徑，交錯投予分開製造的本發明之化合物與伴隨藥物之兩 種製劑（如以本發明之化合物與伴隨藥物之順序投藥，或以 相反順序）等。伴隨藥物之劑量可依臨床應用劑量而適當決 定。本發明之化合物與伴隨藥物之混合比例可依投藥對 象、投藥途徑、標的疾病、症狀、組合及其他因子而適當 選擇。在投藥對象為人類之例子中，例如，每重量份之本 Γ發明之化合物可使用0.01至100重量份之伴隨藥物。 糖尿病之其他治療劑實例包括：胰島素製劑（例如··自 牛或豬之胰臟中萃取之動物胰島素製劑；採用大腸桿菌 (凡yc/zer/c/z/α co/z·)或酵母菌基因合成之人類胰島素製劑；鋅 胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物（例 如·· INS-1)、口服胰島素製劑）、胰島素敏化劑（例/如：皮 利酮（pioglitazone)或其鹽（較佳為鹽酸鹽）、羅格列酮 (rosiglitazone)或其鹽（較佳為馬來酸鹽）、萘格列酮 (Netoglitazone)(MCC-555) 、 利 格 列 酮 (Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325 所描述之 化合物、特利塔索（Tesaglitazar)(AZ_242)、拉利塔索 (Ragaglitazar)(NN-622) 、 牧 利 塔 索 (Muraglitazar)(BMS-298585) 、 依 利 塔 松 (Edaglitazone)(BM-l 3-1258) 、 美 塔 利 索 (Metaglidasen)(MBX-l 02) 、 納 利 塔 索 (Naveglitazar)(LY-519818)、 MX-6054 、LY-510929 Λ 165 319720 200829581 AMG-131(T_131)或其鹽、THR-0921)、α -糖苷酶抑制劑（例 如：弗格布斯（vogHbose)、阿卡布斯（acarbose)、来格利特 (miglitol)、恩格利特（emiglitate))、雙胍類（例如：苯雙胍 (phenformin)、二甲雙胍（metformin)、丁雙胍（buformin)或 其鹽類（例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽））、促胰島素 分泌劑[續酿脲（例如··特本醯胺（tolbutamide)、格本驢胺 (glibenclamide)、格赛（gliclazide)、氯丙醯胺 (chlorpropamide)、特賽醯胺（tolazamide)、乙醯己醯胺 "(acetohexamide)、糖普醯胺（glyclopyramide)、格皮理得 (glimepiride)、格比赛得（glipizide)、格佈嗤（glybuzole))、 拉普格林奈（repaglinide)、納格奈（nateglinide)、米格奈 (mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑（例 如：維格利平（Vidagliptin)(LAF237)、P32/98、西塔利平 (Sitagliptin)(MK-431)、P93/01 、PT-100、-赛格利平 (Saxagliptin)(BMS-477118)、T-6666、TS-021)、々 3 促效劑 t (例如：AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例 如·· GLP_1、GLP-1MR 劑、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、 BIM-51077、Aib(8,35) hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131]、澱 粉素促效劑（例如：普利肽（pramlintide))、填絡胺酸填酸酯 酶抑制劑（例如：釩酸鈉）、糖生成作用抑制劑（例如：肝醣 磷酸酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰增血中葡萄 糖素拮抗劑）、SGLT(鈉-葡萄糖共轉運子）抑制劑（例如： T-1095)、11 β -經基類固醇去氳酶抑制劑（例如： BVT-3498)、脂肪激素（adiponectin)或其促效劑、IKK抑制 166 319720 200829581 劑（例如·· AS-2868)、改善肥胖蛋白（leptin)抗性之藥物、生 長激素釋放抑制因子（somatostatin)受體促效劑（描述於 WOOl/25228、W003/42204、W098/44921、W098/45285、 WO99/22735等之化合物）、葡萄糖激酶活化劑（例如·· Ro-28-1675)等等。 糖尿病併發症之治療劑實例包括駿醣還原酶抑制劑 (例如··特洛抑制劑（tolrestat)、依帕抑制劑（epalrestat)、森 納抑制劑（zenarestat)、索普抑制劑（zopolrestat)、明納抑制 劑（minalrestat)、菲達抑制劑（fidarestat)、CT-112、阮利斯 特（ranirestat)(AS-3201))、神經營養因子與其促進劑（例 如：NGF、NT_3、BDNF、神經營養素生產-分泌促進劑， 其說明於WO01/14372(例如：4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪 唑基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑））、PKC抑制劑（例 如：洛新斯靈（ruboxistaurin)曱石黃酸鹽）、AGE抑制劑（例 如：ALT-946、皮美咬（pimagedine)、N-苯醯甲基售嗤鏽溴 化物（ALT-766)、EXO-226、°比 σ朵靈（Pyridorin)、吼 σ多胺 (Pyridoxamine))、活性氧清除劑（例如：硫辛酸）、腦血管鬆 弛劑（例如：特普瑞（tiapride)、美樂汀（mexiletine))、生長 素釋放因子受體促效劑（BIM23190)、細胞凋亡訊號調節激 酶-l(ASK-l)抑制劑，等等。 抗高脂血症劑之實例包括司他汀（statin)化合物，其為 膽固醇合成抑制劑（例如，西瑞瓦抑制素（cerivastatin)、普 瓦抑制素（pravastatin)、辛瓦抑制素（simvastatin)、洛瓦抑 制素（lovastatin)、亞特瓦抑制素（atorvastatin)、弗瓦抑制素 167 319720 200829581 (fluvastatin)、伊特抑制素（itavastatin)或其鹽類（例如··納 鹽等）等）、鯊烯合成酶抑制劑（如TAK-475等）或具有降三 酸甘油酯功效之貝特（fibrate)化合物（如苯扎貝特 (bezafibrate)、氯貝特（clofibrate)、雙貝特（simfibrate)、克 利貝特（clinofibrate)等）、陰離子交換樹脂（如消膽胺）、普 羅布考（probucol)、煙酸藥物（如尼可莫（nicomol)、尼賽特 洛（niceritrol))、植物固醇（如大豆固醇、γ·谷維素 (γ-oryzanol))、ΕΡΑ、DHA 等。 ί 抗動脈硬化劑之實例包括醯基-輔酶Α膽固醇醯基轉 移酶（ACAT)抑制劑（如甲亞油酿胺（melinamide)、阿伐麥布 (Avasimibe)、依魯麥布（Eflucimibe)等）及富脂斑塊回復劑 (如描述於WO 02/06264、WO 03/059900等之化合物）等。 抗高血壓劑之實例包括血管收縮素轉化酵素抑制劑 (例如：卡特利（captopril)、安拉普（enalapril)、狄拉普（delapril) 等）、血管收縮素II拮抗劑（例如：甘達斯丹醋（candesartan cilexetil)、甘達斯丹（candesartan)、洛斯丹（losartan)、洛斯 丹鉀（losartan potassium)、抑普斯丹（eprosartan)、法斯丹 (valsartan)、特美斯丹（termisartan)、抑斯丹（irbesartan)、塔 索斯丹（tasosartan)、奥美沙坦（olmesartan)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)等）、舞拮抗劑（例如：曼得平 (manidipine)、吩得平（nifedipine)、默得平（amlodipine)、抑 得平（efonidipine)、尼克得平（nicardipine))、β_阻斷劑（如美 托洛爾（metoprolol)、阿替洛爾（atenolol)、普萘洛爾 (propranolol)、卡維地洛（carvedilol)、叫丨 σ朵洛爾（pindolol) 168 319720 200829581 等）、克尼定（clonidine)等等。 抗肥胖劑之實例包括作用在中樞神經系統上之抗肥胖 劑（例如：狄吩弗胺（dexfenfluramine)、弗氛胺 (fenfluramine)、吩特明（phentermine)、希特胺 (sibutramine)、安普蒙（amfepramone)、狄嗟胺 (dexamphetamine)、麻辛得（mazindol)、苯基丙醇胺、克苯 利（clobenzorex)等）；MCH 受體拮抗劑（例如：SB-568849 ; SNAP-7941 ;描述於 WO01/82925 與 WO01/87834 中之化 I合物）；神經肽丫拮抗劑（例如：0?-422935);類大麻酚受 體拮抗劑（例如：SR-141716、SR-147778);生長素釋質 (§11代1丨11)拮抗劑；11/3-羥基類固醇去氫酶抑制劑（例如： BVT-3498);胰脂酶抑制劑（例如：歐利斯特（orlistat)等）、 泠 3 促效劑（例如：GL-316243、SR-5 8611-A、UL-TG-3 07、 SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140 等）、肽類 降食慾劑（例如：肥胖蛋白、CNTF(睫狀神經營養因子）等）、 '縮膽囊肽促效劑（例如：靈特利（lintitript)、FPL-15849等）、 攝食抑制劑（例如：P-57)等等。 利尿劑之實例包括黃嘌呤素衍生物（例如：水揚酸鈉及 可可鹼鈉、水揚酸鈣及可可鹼鈣）、噻嗪類製劑（例如：乙 σ塞嗪（ethiazide)、環戊嘆嗓（cyclopenthiazide)、三氯曱基嗟 嗪（1：1^(：111〇1'〇11^{1^&21(16)、氫氯嗟嗪（11}^(11'〇〇111〇1'〇1;1^&21(^)、 氩氟噻嗪（hydroflumethiazide)、苯曱基氫氯嗟嗓、戊氟嗟 嗪（penflutizide)、聚嗟喚（polythiazide)、甲基氯嗟嘻 (methyclothiazide)等）、抗醛固酮製劑（例如：螺旋内酯固 169 319720 200829581 醇（spironolactone)、胺苯蝶啶（triamterene)等）、碳酸鹽脫 水酶抑制劑（例如：乙醯唑醯胺（acetazolamide)等）、氯苯磺 酸胺製劑（例如··氯塔酮（chlortalidone)、美弗賽 (mefruside)、印達醯胺（indapamide)等）、唑噻醯胺 (azosemide)、異色普（isosorbide)、伊塔酸（etacrynic acid)、 普丹奈（piretanide)、布丹奈（bumetanide)、弗色胺 (furosemide)等等。 抗痛風劑之實例包含別ϋ票呤醇（allopurinol)、叛苯績胺 "(probenecid)、秋水仙驗（colchicine)、苯溴馬隆 (benzbromarone)、非布索坦（febuxostat)、檸檬酸鹽等。 抗血栓劑之實例包括抗凝血劑[例如：肝素納、肝素舒、 丙酮苄經香豆素（warfarin)lf、抗凝血酶藥物（例如：亞拉格 本（aragatroban))、活化凝血因子X之抑制劑（如描述於WO 2004/048363等之化合物）等]、溶血栓劑[例如：tPA、尿激 酶]、抗血小板劑[例如：阿斯匹靈、磺吡酮 (sulfinpyrazone)(Anturan) 、 雙喊 達 % (dipyridamole)(Persantin)、狄克唆（ticlopidine)(Panaldine)、 西咯嗤（(^1(^&2〇1)(?161&1)、0?111)/111&拮抗劑（如尺6〇?1*〇)、 氯°比多（clopidogrel)等]等。 抗發炎劑之實例包括非類固醇抗發炎劑，例如乙醯胺 齡（acetaminophen)、芬而才斯汀（fenasetin)、乙基水揚酿胺 (ethenzamide)、斯爾比林（sulpyrine)、安替比林 (antipyrine)、麥格寧（migrenin)、阿斯匹靈、曱芬那酸 (mefenamic acid)、芬那酸（flufenamic acid)、雙氯芬酸納 170 319720 200829581 (diclofenac sodium)、洛索洛芬納（loxoprofen sodium)、苯 丁嗤（phenylbutazone)、口引哚美辛（indomethacin)、布洛芬 (ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（naproxen)、Π琴丙 嗓（oxaprozin)、氟 ϋ比洛芬（flurbiprofen)、芬布芬（fenbufen)、 普拉洛芬（pranoprofen)、夫洛非寧（floctafenine)、伊比嗤 (epirizol)、鹽酸嗟拉米特（tiaramide hydrochloride)、扎托 洛芬（zaltoprofen)、甲石黃酸加貝酯（gabexate mesylate)、卡 莫他特曱石黃酸鹽（camostat mesylate)、烏司他丁 (ulinastatin)、秋水仙驗（colchicine)、叛苯續胺 (probenecid)、石黃吼酮（sulfinpyrazone)、苯漠馬隆 (benzbromarone)、別嘌呤醇（allopurinol)、金硫蘋果酸納、 玻尿酸納、水楊酸納、鹽酸嗎啡、水揚酸、阿托品 (atropine)、莨菪驗（scopolamine)、嗎勻卜、配西、;丁 (pethidine)、左啡諾（levorphanol)、酮洛芬（ketoprofen)、萘 普生（naproxen)、氧基嗎啡及其鹽類等，等。 化療劑之實例包括烧化劑（例如：環填驢胺、抑弗醯胺 (ifosfamide)等）、代謝拮抗劑（例如：胺曱蝶呤、5-氟尿嘧 °定）、抗腫瘤抗生素（例如：絲裂黴素、亞德理亞黴素 (adriamycin)等）、植物衍生之抗腫瘤劑（例如：長春新鹼 (vincristine)、長春地辛（vindesine)、紫杉醇）、順鉑 (cisplatin)、碳鉑（carboplatin)、抑特賽（etoposide)等等。其 中，以其為5-氟尿嘴咬衍生物之弗特隆（Furtulon)與新弗特 隆（Neofurtulon)等等較佳。 免疫治療劑之實例包括微生物或細菌性成分（例如：胞 171 319720 200829581 壁醯基二肽衍生物、比班尼（Picibanil)等）、具有加強免疫 活性之多醣（例如：香兹多釀、裂褶菌多醣（schizophyllan)、 雲芝多醣）、利用遺傳工程技術得到之細胞素（例如··干擾 素、間白素（IL)等）、群落刺激因子（例如：粒細胞群落刺激 因子、促紅血球生成素）等等，較佳為IL-l、IL-2、IL-12， 等等。 骨質疏鬆症之治療劑實例包括α -骨化二醇、骨化三 醇、抑特寧（elcatonin)、鮭魚降I弓素（calcitonin salmon)、 雌三醇、抑普黃酮（ipriflavone)、帕米酸二納（pamidronate disodium)、亞忍卓酸（alendronate)納水合物、英康卓忍酸 (incadronate)二納，等等。 抗癡呆劑之實例包括他克林（tacrine)、丹普齊 (donepezil)、理法斯明（rivastigmine)、加蘭他敏 (galanthamine)等等。 - 改善勃起功能障礙之製劑之實例包括阿朴嗎啡 (apomorphine)、希丹菲（sildenafil)檸檬酸鹽，等等。 尿失禁/頻尿之治療劑實例包括黃酮派酯（flavoxate)鹽 酸鹽、羥丁寧（oxybutynin)鹽酸鹽、普咯菲林（pr〇piverine) 鹽酸鹽，等等。 排尿困難之治療劑實例包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑 (例如：狄斯明（distigmine))等等。 此外，在動物模式及臨床上已確定具有改善惡病質作 用之藥物如：環氧化酶抑制劑（例如：ϋ引12朵美辛 (indomethacin)等）[Cancer Research, Vol.49，pages 172 319720 200829581 5935-5939，1989]、黃體固酮衍生物（例如：曱地孕酮 (megestrol)乙酸鹽）[Journal of Clinical Oncology，Vol.12, pages 213-225，1994]、皮質類固醇（例如：地塞美松 (dexamethasone)等）、甲氧氯普胺（metoclopramide)藥劑、 四氫類大麻酚藥劑（如上述所有公開文獻）、脂肪代謝改善 藥劑（例如：二十石炭五浠酸）[British Journal of Cancer， Vol.68，pages 314-318，1993]、生長激素、IGF-1 或針對誘 發惡病質因子（如：TNF- a、LIF、IL_6、抑瘤素（Oncostatin) ，Μ，等等）之抗體，可與本發明化合物組合使用。
又，伴隨藥物之實例包括神經再生促進藥物（如 Υ-128、VX853、鞘脂激活肽（prosaptide))、抗憂鬱劑（如地 昔帕明（desipramine)、阿米替林（amitriptyline)、口米帕明 (imipramine))、抗癲癇劑（如拉莫三嗪（lamotrigine))、抗心 律不整劑（如、美西律（mexiletine))、乙醯膽驗受體配體（如 ABT-594)、内皮素受體拮抗劑（如ABT-627)、單胺吸收抑 制劑（如曲馬多（tramadol))、麻醉性鎮痛劑（如嗎啡）、GAB A \ 受體促效劑（如加巴喷丁（gabapentin))、α2受體促效劑（如 克尼定（clonidine))、局部鎮痛劑（如辣椒素）、抗焦慮藥劑 (如苯二氮呼（benzodiazepines))、多巴胺促效劑（如阿朴嗎 啡（apomorphine))、米達唾倫（midazolam)、酮康峻 (ketoconazole )等。 伴隨藥物較佳係包含利尿劑、胰島素製劑、胰島素敏 化劑、α -糖苷酶抑制劑、雙胍製劑、促胰島素分泌劑（較 佳為磺醯脲）等等。特定言之，利尿劑（如氫氯噻嗪等）及胰 173 319720 200829581 島素敏化劑（如鹽酸皮利酮）等為較佳。 可依適當比例組合使用上述兩種或更多種伴隨藥物。 當本發明化合物與伴隨藥物組合使用時，可考量此等 藥物之抗衡作用，縮減其用量至安全範圍内。特定古之 胰島素敏化劑、促胰島素分泌劑與雙胍之劑量可低於正常 劑量。因此，可安全地避免此等藥劑之組合可能引起之: 作用。此外，糖尿病併發症之治療劑、抗高脂血劑與抗高 血壓劑之織可以下降，細有效避免料藥劑 之副作用。 、 因本發明之化合物可使其他姨島素增敏劑之降血糖活 性f為可行’將本發明之化合物或其鹽類或其前驅藥物（特 別是，本發明之化合物）及其他胰島素增敏劑（較佳為鹽酸 皮利酉同（Pioglitaz〇ne hydrochloride))結合使用會顯著 預防及/或治療錢島素抗性相關 病等之功效。 课尿 在本發明之藥射，化合物（1)可以就其本身經口 非口服投藥，或可與藥學上可接受之載體混合後經 非口服投藥。 4 用於口服投藥之含本發明化合物（1)之藥劑之劑 ^鍵劑（包含糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下_、口腔崩解贫 ^)、片劑、粒劑、粉劑、膠囊（包含軟膠囊、微膠 :t、乳劑、懸浮劑、膜劑(如，口腔崩解臈劑)等，及用： :口服投藥之該等劑型如，針劑、注射劑、: 才王劑寻。另外，其可結合適當基劑（如丁酸聚合物、 319720 174 200829581 聚合物、丁酸-甘醇酸共聚物、丁酸聚合物及甘醇酸聚合物 之混合物、脂肪酸聚合甘油酯等）而有效製備持續釋放製 劑。 針對化合物（I)之上述劑型之製備方法，可利用常用於 該相關領域之習知製備方法進行。當製備上述劑型時，可 視需要添加適當量之用於該相關領域之添加物，如賦形 劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、、懸 浮劑、乳化劑等，並進行製備。 當將化合物（I)製備成旋劑時，例如，其可利用添加賊 形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑等製備；且當製備片劑盘 粒劑時，可利用添加賦形齊，卜黏結劑、崩解劑等製備。ς ς備粉劑及膠囊時，可利用添加賦形劑等製備；當製備糖 ς時，可利用添加甜味劑等製備；當製備乳劑或懸浮劑時， σ利用〜加懸浮劑、界面活性劑與乳化劑等製備。 於2劑之實例包括乳糖、蔗糖（sucrose)、葡萄糖、殿 h咖e)、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、石炭 駛虱鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等。 尺 2〇 *t、、0°劑之貫例包括5至10重量％液態殿粉糊、10至 〇重心阿拉伯膠溶液或明膠溶液、i至5重量％黃箸膠 合之山，甲基纖維素溶液、藻酸納溶液、甘油等。夕 朋解劑之實例包括澱粉、碳酸鈣等。 滑石等J之A例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、純 甜未J之貫例包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、 319720 175 200829581 木糖醇、甘油、單糖漿等。 界面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯 80、山梨醇酐單脂肪酸酯、聚氧基4〇硬酯酸鹽（p〇iy〇xyi 4〇 stearate)等。 懸浮劑之實例包括阿拉伯膠、藻酸鈉溶液、羧甲基纖 維素納、甲基纖維素、膨土（bentoj^e)等。 乳化劑之實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨 醇酯80等。 一又二當化合物⑴製備成上述劑型時，可視需要添加適 當量的常用於該相關領域之著色劑、防腐劑、芳香劑、矯 味劑、安定劑、稠化劑等。 …當，合物⑴以非口服方式投藥時，itf係以液態配方 投藥（如針劑）。劑量會依投藥對象、目標器官、症狀、 技市方法等而不同，其為例如，在針劑形式中為每1公斤 體^約〇.01 mg至約100叫，較佳為約0.01至約50 mg， 更U、力0.01至約2〇 mg，其較佳為以靜脈注射投藥。至 Π:提及靜脈注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注 。=針對持續釋放製劑，可提及電離子導入透皮 溶解針Γ利用本身已知的方法製備，或將化合物⑴ 予或乳化於滅菌水溶液或油性液體中。針對該針 可提及生理食鹽水、包含葡萄糖或其他輔助 且、氯化料）之議液等， 聚乙 例如㈣(如乙醇)、聚醇類(如丙二醇、 非綠子性界面活性劑（如聚山梨醇醋80、HCO_50) 319720 176 200829581 等組合使用。針對油性液體，可提及芝麻油、大豆油等， 其可與助溶劑，例如苯甲酸苯曱酯、苯甲基醇等組合使用。 f外，亦可混合緩衝溶液（如磷酸鹽緩衝溶液、乙酸鈉緩衝 溶液）、安慰劑（如氯化苯二甲烴銨（benzalk〇nium 灿〇ride)、㈣普魯卡因（ρ— hydr〇chi〇dde)等）、安定 劑(如人類血清蛋白、聚乙二醇等）、防腐劑（如苯甲基醇、 酚等）等。製備之針劑通常填裝於安瓿中。 製備方i f 本發明之化合物的製備方法係如下闡述。 在下列製備方法中，除非另古 輪尨F另有δ主明，否則該起始化合 物係為市場上易於購得、戋 法製備而得者。 或了抑本身已知方法或類似方 本發明之化合物（1)可藉由，例如，如 其類似方法等而製備 /、方法或 可以鹽之形式使用，且法中’該起始化合物 化合物⑴之鹽類者。對該4鹽類，可使用該例示為 反應條件而不同，^ =化合物（1)之產量可依使用之 管柱層析等)而輕易自二與純化手段(再結晶化、 (I) 0 于產物獲得高純度形式之化合物 反應（a) 319720 177 200829581
^中^义及飞係如上述定義义為碳或氮’且聯 苯基可進一步具有取代基。 在反應⑷中，自下列反應（d)所獲得之5·三氯甲基曙二 唑化合物（la)係於鹼性水溶液存在下反應以獲得曙二唑化 合物。通常’該反應係於惰性溶财，使用相對於化 合物（la)係約！至3莫耳當量之驗性水溶液而進行。
用於反應之惰性溶劑之實例包括醚類例如丨，#•二噚烷 (l，4-d1〇xane)、四氫咬.喃等；醇類例如甲醇、乙醇= 等。可使料#比例之上述二種或更多種該等溶劑之混L 用於鹼性水溶液 ®双 < 只 irg 鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等。 反應溫度一般為約_5〇。^至約15〇 ， 至約60〇C。 毕乂仏為約 反應時間一般為約0·5至約20小時。 反應（b) 319720 178 200829581
式中R1 x、X2、&及γ係如上述定義，且聯苯基可進 一步具有取代基。 在反應（b)中，自下列反應（句至（幻所獲得之氰基化合 物（II)係轉化為胺肟（amidoxime)化合物（m)，接著蒙受環閉 合以獲得曙二唾化合物（ib)。 為獲得化合物（III)之反應係於惰性有機溶劑中，使用 每1莫耳化合物（11)約丨至20莫耳羥基胺進行。 該等命劑之貫例包括亞砜類例如二甲基亞砜等；醯胺 類例如N，N-二T基甲醯胺、Ν，Ν_:τ基乙酿胺等；醇類例 如曱醇、乙醇等；ϋ類例如i,4_二曙院、四氯咬喃等等。 可使用適當比例之上述兩種或更多種該等溶劑之混合物。 無機酸鹽類例如羥基胺鹽酸鹽、羥基胺硫酸鹽等，或 有機，鹽_域基胺草酸鹽等係时M基胺，該反應係 於等量或略微過量之適當驗類例如碳酸鉀、碳酸氫納、氫 氧化，、三乙基胺、Ψ醇鈉、氫化鈉等存在下進行。 當使用經基胺之無機酸鹽或有機酸鹽，該反應可以添 加約5至20重量％的水至無機溶劑中進行。 反應溫度一般為約_50。。至約150。。，較佳為約25〇c 319720 179 200829581 反應時間一般為約3至約48小時。 自胺肟化合物（III)獲得噚二唑化合物（Ib)之反應，係於 等量或略微過量之適當鹼類存在下，使用相對於在溶劑中 的胺肟化合物（m)約i至2莫耳當量之羰基化試劑進^， 該溶劑係為對該反應無不利影響者。 羰基化試劑之實例包括N，N、羰基二咪唑、三光氣、 氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。 ；； 鹼類之實例包括有機胺類例如三乙基胺、吡啶、二異 丙基乙基胺、1，8·二氮雜雙環[54G]十—碳_7_烯等；無機 鹽類例如碳酸鉀、碳酸鈉等等。、 山岭剡之貫例包括_化烴類例如二氯曱烷、氯仿、四氯 化石厌等，醯胺類例如N，N_:曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙 胺等；，鱗類例如乙_、丨，4_二曙烧、四氫^南等等。可使 用適田比例之上述兩種或更多種該等溶劑之混合物。 反應溫度一般為約-50。(：至約100。(：，較佳為約〇〇c 至約50CC。 反應日守間一般為約0· 1至約5小時。 反應（c)
319720 180 200829581 式中’ R1、X、χ2、χ3及γ係 一步具有取代基。 Η上“義’且聯苯基可進
在反應⑷中，於反應⑻所得之胺海 環閉合以得噻二唑化合物（Ic)。 （川係豕X 為獲得化合物（Ic)之反應係在有機 酸存在下，每！莫耳化合物⑽使用約莫耳^^ 基二♦坐而進行’該有機溶劑係為對該反應無不利 只，反應可進行’並未特別限制該路易斯酸，且，例 ，，可提及三氟化哪二乙醚錯合物、氯化錫⑼、氯化辞、 氯化銅（I)、石夕膠等。所使用之路易斯酸較佳為每1莫耳化 合物（III)約1至3莫耳路易斯酸。 該/谷劑之貫例包括齒化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳等醯胺類例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺_.、Ν，Ν_:甲基乙 醯胺等，二甲基亞碾等；醚類例如乙醚、1，4-二噚烷、四 氫呋喃等等。可使用適當比例之上述兩種或更多種該等溶 劑之混合物。 反應溫度一般為約_50。〇至約100°C，較佳為約〇〇c 至約50°C。 反應時間一般為約0· 1至約5小時。 反應（d) 181 319720 200829581
式中，R1、f及X2係如上述定義係為氰基或5_三氯 甲基-1，2,4-口亏一唾-3-基，E1係為脫離基（例如，南素原子 例^氯、漠、破等；經取代的磧酸酉旨例如甲基石黃酸U 甲本基石黃酸醋等；經基等）’且聯苯基可進一步且有取代美 、在反應⑷中’化合物(IV)係與化合物(v)反應以自：於 上述反應⑷之該起始化合物（Ia)獲得化合物⑽狀中，X 為氮或自用於上述反應⑻之起始化合物（ιι)獲得化合物 —中，&為氮）。一般而言，該反應係在有機溶劑中 對 Γ德ί耳之化合物（IV)利用1至3莫耳化合物⑺進行，該 有機溶劑係為對該反應無不利影響者。 方法=上述反應(d)之起始化合物(V)可利用本身已知的 1 例如，描述於美國專利案第5,243,054號 (_A-5_271228)之方法或其類財法。 兮’當E1為自素原子或經取代之續酸醋， 該反應係依據習知方本於 係為料^應無不存在溶劑中進行，該溶劑 酸氣^之1包括驗金屬鹽例如氫氧化鉀、氫氧化納、碳 以扩、卸等；胺類例如吼〇定、三乙基胺、N，N二甲 土本私、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯等；金屬氫化 319720 182 200829581 〇氫化鉀、氯化納等；驗金屬烧醇鹽例如甲鈉 鈉、第三丁醇鉀等等。 奶乙 -用之驗之量較佳為相對於化合物（IV)約1至約5 苯、不利影響之溶劑之實例包含芳族烴類例如 _化烴_如^二⑽4 ;酮類例如丙嗣、2·Τ S同等； 「甲醯胺等；亞碾㈤Γ乳甲泣4，酿胺類例如N算二甲基 羊亞颯類例如二曱基亞砜等等。可使用適 之上述兩種或爭农搞 匕例 種<飞更多種該等溶劑之混合物。
至約^度—般為約撕至約肌，較佳為約1C 反應時間—般為約0.5至約20小時。 …（d)中，當E1為羥基，此反應可利用本身 的方法進行，例如，护 令身已知
0 t，P % ^ > 此反應通¥於有機碟化合物及値条 赫在下，於對該反應無不利影響之㈣中進行。 之實例包含三苯基膦、三(正丁基)膦等。 二異丙酯、‘Γ-含5二㈣二乙，、偶氮二幾酸 Λ倘氦—叛基）二Π辰tr定等。 化八：v用之有機磷化合物及偶氮試劑之量較佳為相對於 化合物（Ιν)約1至約5莫耳當量。 勹相對於 對遠反應無不利影響之溶劑之實例包含_類例 越、四虱^南、认二嗜烧等；函化煙類例如氯仿、J如? 319720 183 200829581 曱烷等；芳族煙類例如苯、曱笨、 n，n-二曱基甲醯胺等；亞颯類例如 使用適當比例之上述兩種或更多種 反應溫度一般為約_5〇c>c至約 至約100°C。 一曱笨等；醯胺類例如 二甲基亞石風等，等。可 該等溶劑之混合物。 150°c，車交佳為約.c 反應時間一般為約 至約20小時。 31972〇 184 200829581 反應（e)
式中，R1、X、X3及R5係如上述定義，且E2為脫離基（如 鹵素原子例如氯、溴、蛾等；經取代之石黃酸酯例如甲基石黃 酸酯、對曱苯基磺酸酯等；硼酸（boronic acid)或硼酸酯 (boronic acid ester);羥基等）。聯苯基可進一步具有取代 基。 在反應（e)中，化合物（VI)係與化合物（VII)反應以得到 化合物（lib)，其為起始化合物（11)(用於上述反應（b))，式 中，X2係為N-R5基。該反應一般係使用相對於起始化哈 物（VI)之1至4莫耳當量之化合物（VII)而進行。 用於上述反應（e)之起始化合物（VI)可利用本身已知的 方法製備，例如，描述於 Journal of Medicinal Chemistry， vol· 37, ρ· 2371 (1994)之方法或其類似方法。 當Ε2為鹵素原子、經取代的磺酸酯或羥基，上述反 應（e)可利用類似於反應（d)所示之方法進行。 特別當E2係為鹵素原子或經取代的磺酸酯，且R5係 為芳基，亦可在金屬催化劑之存在下利用本身已知的方法 促進反應（e)，例如，描述於Journal of the American Chemical Society，vol. 124, p. 7421(2002)之方法等或其類 185 319720 200829581 似方法。金屬催化劑之實例包含鈀錯合物（如乙酸鈀、氯化 鈀、肆（三苯基膦）鈀、二氯雙（三苯基膦）鈀、[u，_雙（二苯 基膦）二茂鐵]二氯鈀等）、銅化合物（如銅粉、氯化亞銅、碘 化亞銅、乙酸亞銅等）、鎳化合物（如肆（三苯基膦）鎳等）、 铑化合物（如肆（三苯基膦）铑氣化物等）、鉑化合物等。 所使用之金屬催化劑之量為相對於化合物（νιι)約 0.000001至5莫耳當量，較佳為〇〇〇〇1至i莫耳當量。 上述反應可利用鹼及配體而進行。鹼之實例包括金屬 烷醇鹽例如苯氧化鉀、第三丁醇鈉等；無機鹽類例如碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸鉋、磷酸鉀等，等。配體之實例包含有 機磷化合物例如三苯基膦、三_第三丁基膦、三環己基膦、 mNAP(2,2，_雙（二苯基膦基）_u，_二蔡基）等；有機胺化合 物例如N，N，-二甲基·環己基_152_二胺、2,2,♦比咬等，等。 當使用對氧氣-不安定之金屬催化劑時，此反應較佳為 於惰性氣體（如氬、氮等）氛圍下進行。 反應溫度-般為約_資至約15代，較佳為約-㈣ 反應時間一般為約〇·5至約20小時。 f反應⑷中’當Ε2係為賴或硼酸6旨，該反應係利 用本身已知时法進行，例如，描述於T_ed_ W如S， v〇l. 39, P. 2933(1998)之方法等或其類似方法，於驗及金屬 催化劑存在下’於對該反應無不利影響之溶劑中進行。 等二括無機鹽類例如碳酸鉀、碳酸納、碳酸鉋 、’至屬_现例如甲醇納、乙醇納、第三丁醇卸等；胺 319720 186 200829581 類例如吡啶、三乙基胺、N，N_二甲基苯胺、M•二氮雜雙 環[5.4.0]十-碳_7_料#。所❹之驗可為適當比例之兩 種或更多種鹼之混合物。 金屬催化劑之實例包含銅或其鹽類（如乙酸銅（π)、氯 化銅（II)等）、把錯合物如乙酸把、氯化㉞、肆（三苯基麟） 把、二氯雙（三苯基膦）把、m (二苯基膦）二茂鐵]二氯 鈀等）、鎳化合物（如肆（三苯基麟）錄等）、錢化合物（如參（三 苯基膦)錄氯化物等)、鈾化合物等。其中，銅或其鹽類係 為較佳。 ’' 對該反應無不利影響之溶劑之實例包含芳族煙 田坌、—m廿. 本、一甲笨等；醚類例如四氫呋喃、1，4-二噚烷、 乙驗等；酮類例如丙酮、2_丁酮等；i化烴類例如氯仿、 :=等；醯胺類例如N，N•二甲基甲醯胺等 ^二甲基㈣-等’等。可使用適當比例之上述兩 = 種該等溶劑之混合物。 /更夕 产當使用銅或其鹽類作為金屬催化劑時，此 空域圍或氧氣氛圍下進行 :乂土於 催化劑，此反應較佳為於惰性气㈣」魏不女疋之金屬 丁另外，此反應可利用分子篩進行。 進 所使用之金屬催化劑旦 0.000001至5莫耳當量：=於化合物(VII)為約 乂 1土為0.0001至1莫耳去旦 反應溫度一般為約〇〇f 田里。 100〇c〇 勺0 〇至約彻。c，較佳為10〇c至約 反應時間一般為約2至約96小時 319720 187 200829581 反應（f)
式中’ R1、X、γ及R5係如上述定義，E3為脫離基（如鹵 素原子例如氯、溴、碘等等），且Μ為金屬（如鉀、鈉、鋰、 鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等，其可形成錯合物）。聯苯 基可進一步具有取代基。 在反應（f)中，該脫離基Ε3被導入化合物（yin)以得化 &物（IX) ’化合物（IX)接著與化合物（X)反應以得化合物 (He)，化合物（IIc)係起始化合物（π)(用於前述反應卬)），式 中’ X2係為C-R5基。 一用於上述反應（f)之起始化合物（νπι)可利用反應（句中 所示之方法或其類似方法製備。 ^在上述反應（f)中，自化合物（νιπ)獲得化合物（IX)之反 應係利用本身已知的方法進行，例如，描述於J⑽服1 of加
Ch二cal s〇ci:ty，v〇1 37, p 之方法等或其類似方 "^用ΐ化劑（如氯、溴、碘、鹵化破賴亞胺、二齒化 文駄等）。鹵化劑之用量相對於化合物 1至約5莫耳當量。 含醇〜’、、不利影響之溶劑中進行。溶劑之實例包 員(如甲醇、乙醇、乙二醇等)、函化煙類(如二氯甲烧、 319720 188 200829581 氯仿等）、有機酸（如乙酸、甲酸等）等。可使用適當比例之 上述兩種或更多種該等溶劑之混合物。 反應溫度一般為約-50°C至約150°C，較佳為約_1〇0(：： 至約100°C。 反應時間一般為約0.5至約20小時。 用於上述反應⑴之化合物（X)可依據本身已知的方法 或其類似方法製備。所用化合物（X)之量，相對於化合物（ιχ) 較佳為約1至約5莫耳當量。 在上述反應⑴中，自化合物（IX)及化合物（χ)獲得化合 物（lie)之反應係於對該反應無不利影響之溶劑中進行。該 等溶劑之較佳實例包含醇類（如甲醇、乙醇、乙二醇等）、 醚類（如乙醚、四氫呋喃、丨，4_二噚烷、丨，2_二甲氧基乙烷 等）、醯胺類（如N，N-二甲基甲醯胺、N，N_:甲基乙醯胺、 N-曱基吡咯烷等）、芳族烴類（如曱苯_、二甲苯等）等。可使 用適當比例之上述兩種或更多種該等溶劑之混合物。此 外，水可與上述溶劑以適當比例混合。 在上述反應（f)，通常可利用金屬催化劑促進自化合物 (IX)及化合物（X)獲得化合物_之反應。金屬催化劑之實 例包含具有配體之各種金屬錯合物，例如，鈀化如乙 ㈢基軸、：氯雙M基事， 又（一本基膦）二茂鐵]二氯把等）、鎳化合物肆三 ;等=蝴如參(三苯基麟)錄氯化物等)二化:物) 為，相對於m物㈣較佳。所使用之金屬催化劑之量 為相對於化合物似)約0.0_至$莫耳當量，較佳為 319720 189 200829581 0.0001至1莫耳當量。當使用對氧氣 6 了虱乱不女定之金屬催化 劑，此反應較佳係於惰性氣體（如氬、氮等）氛圍下進行。 在上述反應⑴，自化合物（IX)及化合物（x)獲得化物 (IIC)之反應係使用無機鹽進行。無機鹽之實例包含碳酸 钟、礙酸納、礙酸鉋、碟酸卸、氯化鐘、氯化鋼等。:機 鹽之用量，相對於化合物（Ιχ)較佳為約i至約1〇莫耳當量。 反應溫度-般為約-50〇c至約150〇c，較佳為約_1〇。。 至約100°C。 反應時間一般為約0·5至約24小時。 反應（g)
h2nr (XN)
(lid) 式中x X2又3、y及R係如上述定義，且聯苯基可進 一步具有取代基。 在反應（g)，於鹼存在下，化合物（XI)係舆化合物（XII) 反應而得化合物⑽），其為起始化合物（II)(用於上述反應 式_，R1為=N-R基。一般而言，化合物（XII)之用 里相對於化合物（XI)較佳為約1至約5莫耳當量。 之κ例包括驗金屬鹽例如碳酸氫納、碳酸_、碳酸 鈉妷酸鉋等；胺類例如吡啶、N，N-二異丙基乙基胺、N，N-一曱基苯胺、1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯等等。鹼 190 319720 200829581 之用量相對於化合物（XI)較佳為約j 用於上述反應（g)之起始化合物耳當量。 方法製備，例如，描述於Journal 〇f /·用本身已知的 ν〇1· 37, P. 2371(1994)之方法或其類 eChemi_, (g)之化合物（XII)可依據本身已知的/ 於上述反應 製備。 ’或/、類似方法而 上述反應（g)係於對該反應無不利 行。該等溶劑之較佳實例包含鱗類（如四^冷劑中進 燒、1，2_二甲氧基乙烧等）、醯胺類（如咖二甲^，4二嗜 N,N_二甲基乙醯胺、N_甲基吡咯烷 土甲fe胺、 二曱苯等）等。 #)方知烴類（如甲苯、 反應溫度一般為約-5〇cC至約2 至約170°C。 車父佳為約50°c 反應時間一般為約〇·5至約48小時。 反應（h)
式中，X、X2、X3、Y、R1及如係如上述 R91之〆者為脫離基（如函素原子例如氯1、^⑽及 代之磺酸酯例如三敦甲基磺酸醋、 酸 >、專；經取 ”畋酉曰、對甲苯磺 319720 191 200829581 酸酯等；羥基等）’及其他為金屬（如鉀、鈉、鋰、鎂、鋼 汞、鋅、鉈、硼、錫等）。 在上述反應（h)，化合物（XIII)係與化合物（χιν)反應以 得化合物（Id)。 〜 獲得化合物（Id)之反應係於有機溶劑中，每〗莫耳化 合物（XIII)使用1至3莫耳化合物（XIV)而進行，該有機溶 劑係為對該反應無不利之影響者。 該溶劑之實例包含醇類例如甲醇、乙醇、乙二醇等· ’醚類例如乙醚、四氫呋喃、丨，4•二噚烷等；卣化烴類例如 氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類例如苯、甲苯、二▼苯等· 醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺等；亞砜類例如二甲基亞颯 等等。可使用適當比例之上述兩種或更多種該等溶劑之混 合物。此外，水可與上述溶劑以適當比例混合。 用於上述反應（h)之起始化合物（χπι)可利用本身已知 的方法製備，例如，描述於journal of Medicinal Chemist^， (vol· 37, ρ· 2371(1994)之方法或其類似方法，或如上述反應 (d)至（g)所示之製備方法或其類似方法。 亦可於金屬催化劑存在下利用本身已知的方法促進上 述反應⑻，例如，描述於 J0urnal of the American Chemical
Society，vol. 124, p. 7421(2002)之方法等或其類似方法。 該金屬催化劑之實例包含鈀化合物如乙酸鈀、氯化 鈀、肆（二笨基膦）把、二氯雙(三苯基膦）把、[〗，〗，-雙（二苯 基膦）二茂鐵]二氯鈀等）、銅化合物（如銅粉、氯化亞銅、碘 化亞銅、乙酸亞銅等）、鎳化合物（如肆（三苯基膦）鎳等）、 319720 192 200829581 錄化合物（如參（三苯基膦）姥氯化物等）、始化合物等。 所使用之金屬催化劑之量為，相對於化合物（χπί)約 0.000001至5莫耳當量，較佳為o ooqi至1莫耳當量。 上述反應可利用驗及配體進行。 鹼之實例包括金屬烷醇鹽例如苯氧化鉀、第三丁醇鈉 專’無機鹽類例如碳酸鉀、碳酸納、碳酸铯、磷酸卸等' 等。 、， 鹼之用量，相對於化合物（xm)為約〇1至1〇莫耳去 C 量，較佳為約1至3個莫耳當量。 配體之實例包含有機磷化合物例如三苯基膦、三_第二 _ 丁基膦、三環己基膦、311^八]?(2,2，_雙（二苯基膦基 二奈基）等；有機胺化合物例如N，N、二甲基-環己基2 二胺、2,2’-聯。比a定等，等。 配體之用量，相對於化合物（xm)為約〇〇〇〇〇〇ι至$ 莫耳當量’較佳為約〇 〇〇〇1至1莫耳當量。 ( 當對於氧氣不安定之金屬催化劑用於上述反應時，該 反應係較佳於惰性氣體（如氬、氮等）氛圍下進行。 吕 反應溫度一般為約_5〇〇c至約15〇〇c，較佳為約 至約 120。(：。 反應時間一般為約0.5至約20小時。 319720 193 200829581 反應（i)
式中，X、X2、X3、Y、R1、R6、R90及R91係如上述定 義。 在上述反應⑴、化合物（XV)係與化合物（XVI)反應以 得化合物（Id)。 上述反應⑴可利用如反應（h)所示之類似方法而進行。 用於上述反應⑴之起始化合物（XV)可利用本身已知 的方法製備，例如，描述於Journal of Medicinal Chemistry， vol. 37, p. 2371 (1994)之方法或其類似方法，或如上述反應 (d)至（g)所示之製備方法或其類似方法。 反應⑴
式中，X、X2、X3、Y、Rl、R90及R91係如上述定義。 194 319720 200829581 在上述反應（j)，化合物（xv)係與化合物（XVII)反應而 得化合物（lie)。 上述反應⑴可利用反應（h)所示方法之類似方法進行。 反應（k)
E4 (XVIII) N X2 X、X^R1
M-CN
3 R1 式中，X、X2、X3、Y及RH系如上述定義，E4為脫離基（如 鹵素原子例如H蛾等’等；經取代之姐醋例如三 氟曱基磺酸酯等，等），且M係為金屬(如鉀、鈉、鋰、鎂、 銅、汞、‘辞、銘、硕、錫、碎等）。 在上述反應⑻，化合物（XVIII)係與化合物（χιχ)反應 而得化合物（lie)。化合物（χΙχ)之用旦 (XVIII)較佳為約1至約5莫耳t量。目對於化合物 在上述反應（k)，自化合物(χνιιι)獲 應係於對該反應無不利影響之溶劑中_。口物（IIe)之反 該等溶劑之較佳實例包含醇类 & 等)、醚類(如乙“氫 乙烷等）、醯胺類（如N，N_二甲 ，2-一曱虱基 胺、Ν·曱基增，、芳:‘二胺笨心二曱基乙酿 可使用適當_之上述兩種或更 ^甲苯等）等。 @寺 >谷劑之混合物。 319720 195 200829581 此外’水可與上述溶劑以適當比例混合。 在上述反應（k) ’自化合物（xviii)獲得化合物（IIe)之反 應亦可於金屬催化劑存在下利用本身已知的方法促進，例 如，描述於 Tetrahedron Letters，V〇l. 40, p. 8193(1999)之方 法專或其類似方法。 金屬催化劑之實例包含鈀化合物（如乙酸鈀、氯化鈀、 肆(#三苯基膦）鈀、二氯雙（三苯基膦）鈀、[u，_雙（二苯基膦） 一茂鐵]二氯鈀等）、銅化合物（如銅粉、氯化亞銅、碘化亞 銅、乙酸亞銅等）、鎳化合物（如肆（三苯基膦）鎳等）、鍺化 合物（如參（三苯基膦）铑氯化物等）、鉑化合物等。 所使用之金屬催化劑之量為，相對於化合物（χνιπ)約 〇.000001至5莫耳當量，較佳為0.0001至1莫耳當量。 上述反應可利用配體而進行。配體之實例包含有機磷 化合物例如三苯基膦、三-第三·丁基膦、三環己基膦、 ΒΙΝΑΡ(2,2，_雙（二苯基膦基）_u，_二萘基）等；有機胺化合 物例如N，N，-二甲基·環己基_1>2_二胺、2,2，_聯吡啶等等。 ^配體之用量為，相對於化合物（XVIII)約0.000001至5 莫耳當量，較佳為約〇·〇〇〇〇〗至1莫耳當量。 、當使用對於氧氣不安定之金屬催化劑時，該反應較佳 為於惰性氣體（如氬、氮等）氛圍下進行。
較佳為約-1〇〇C 反應溫度一般為約-50。(：至約300°C， 至約150°C。 反應時間一般為約〇·5至約20小時。 用於上述反應（k)之起始化合物（χνπι)可利用本身已 319720 196 200829581 知的方法製備，例如，描述於 Journal of Medicinal Chemistry，vol. 37, p. 2371(1994)之方法或其類似方法，或 如反應（d)至（g)所示之製備方法或其類似方法。 反應（1)
式中，X、X3、Y及R1係如上述定義，R101為C6_C14芳 基或芳族雜環基，且R100為C1-C6烷基或C3-C10環烷基 (該等基團可視需要分別經1至3個選自鹵素、羥基等之取 -代基所取代）。E5與E6兩者皆為脫離基（如鹵素原子例如 氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯例如曱烷磺酸酯、對曱苯 基石黃酸酯等）、及/或經基。 在上述反應⑴，化合物（XX)與化合物（XXI)反應而得 化合物（Ilf)。 為獲得化合物（Ilf)之反應，係於有機溶劑中，利用每 1莫耳化合物（XX)約1至10莫耳化合物（XXI)進行，該有 機溶劑係對該反應無不利影響者。 用於上述反應⑴之起始化合物（XX)可利用本身已知 的方法製備，例如，描述於Journal of Medicinal Chemistry， vol· 37, ρ· 2371(1994)之方法或其類似方法，或上述反應（d) 197 319720 200829581 至（g)所示之製備方法或其類似方法。 ★、在述反應⑴，f E5為脫離基（如_素原子例如氯 破等；經取代之磺酸醋例如三氟曱基確酸酉旨等等），且^ 為經基，可於金屬催化劑存在下則本身已知的方法促 該反應’例如，描述於 Journal of the American cww s〇ciety，_.127，P.8146_5)之方法等或其類似方法。 金屬催化劑之實例包含把化合物（如乙_、氯化&、
肆(朴二苯基膦）把、二氯雙（三苯基膦）把、[1，1，-雙（二苯基膦） 二戊鐵]二氯鈀等)、銅化合物(如銅粉、氯化銅⑴、诚化亞 銅、乙酸亞銅等）、鎳化合物（如肆（三苯基麟）鍊等）、錢化 合物（如參（三苯基膦）铑氯化物等）、鉑化合物等。 所使用之金屬催化劑之量為，相對於化合物（XX)約 0.000001至5莫耳當量，較佳為〇 〇〇〇1至！莫耳當量。 上述反應可藉由驗及配體進行。 …i双之貝例包括金屬烧醇鹽例如苯氧化卸、第三丁醇納 等，無機鹽類例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯、磷酸鉀等， 等。 鹼之用量相對於化合物（XX)為約0·1至10莫耳當量， 較佳為約1至3莫耳當量。 配體之實例包含有機磷化合物例如三苯基膦、三-第三 -丁基膦、三環己基膦、ΒΙΝΑΡ(2,2，_雙（二苯基膦基）_u，_ 一奈基）專，有機胺化合物例如二甲基-環己基-1，2-二胺、2,2’-聯ϋ比咬等，等。 配體之用量，相對於化合物（χχ)為約〇·〇〇〇〇(η至5 198 319720 200829581 莫耳當量，較佳為約請001至I莫耳當量。 對於該反應無不利影響之二= 醇、乙醇、r - π贫 沁之貝例包含醇類例如甲 _等,：二類例如乙趟、四氯咬一二 3尻夺，鹵化烴類例如氯仿、二 苯、甲苯、-甲1笙.虱甲虼4，方族烴類例如 … 4胺類例如Ν，Ν-二甲基甲萨胺箄. 亞例如二甲基亞硬等，等。可使用適當二J之= 種或更多種該等溶劑之混合物。 = 適當比例混合。 尺了與上述洛劑以 當對於氧Μ安定之金屬催化劑用於 反應較佳於情性氣體（如氬、氮等）氛圍下進行。 該 至約度一般為約，C至約15°°C，較佳為約鐵 反應時間一般為約0·5至約2〇小時。 為㈣，該反應係利用 本身已知的方法進行’例如，描述於〇邮心咖咖 ΓΓ:ρ. 335(1992Λ之方法等或其類似方法。此反應係於 有枝q化合物及偶ι試劑存在下進行。 有機磷化合物之實例包括三苯基膦、三（正丁基）膦等。 偶氮試劑之實例包括偶氮二敌酸二乙醋、偶氮二_ 一異丙醋、ι，ι·(偶氮二幾基）二π辰σ定等。 有機磷化合物及偶氮試劑之用量相對於化合物（χχ 分別較佳為約1至約5莫耳當量。 對於該反應無不利影響之溶劑之實例包含軸例如乙 醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷等；自化烴類例如氯仿、二氯 319720 199 200829581 甲烧等，·芳族烴類例如苯、甲笨、二甲苯等；醯胺類例如 N，N-^基甲醯胺等；亞石風類例如二甲基亞石風等等。、可使 用適當比例之上述兩種或更多種該等溶劑之混合物。 反應溫度一般為約_50〇c至約^ 至約100〇C。 &仏為約-10 c 反應時間一般為約0.5至約2〇小時。 在上述反應⑴，f E5為經基且E6為脫離基（如函素 上=氯、溴、埃等；經取代之磺酸醋例如三氟甲基错 酉夂酉曰專仆此反應係依據f知方法，在鹼存在下，該 反應無不利影響之溶劑中進行。 ^ ⑴鹼之實例包括驗金屬鹽類例如氯氧化钟、氯氧化納、 石厌酸氫鈉、石炭酸钟# ;胺類例如吼咬、三乙基胺、難_二 12:: π二氮雜雙環[5·4.0]十一碳烯等；金屬氫 化物例如虱化鉀、，氫化納等；驗金屬烧醇鹽例如甲醇鋼？ 乙醇鈉、第三丁醇鉀等等。 I至驗之用量相對於化合物(χχ)較佳為約i至約5莫耳當
置0 W —=該反應無不利影響之溶劑實例包含芳族烴類例如 二去t、「/苯等；猜類例如乙猜、丙猜等；鍵類例如 四風吱喃、二噚烷、乙驗等；酮類例如丙s同' 2 鹵化煙類例如氯仿、二氯甲烧等；醯胺_如ΝΝ_:ψΑ 甲醢=·’亞硬類例如二甲基亞碾等’等。可使用適當： 例之上达兩種或更多種該等溶劑之混合物。 反應溫度-般為約-，c至約150〇c，較佳為約術 319720 200 200829581 至約100°C。 反應時間一般為約〇·5至約20小時。 用於上述反應⑴之起始化合物（XX)可利用本身已知 的方法製備，例如，描述於Journal 〇f Medicinal Chemistry， ν〇1·37, ρ·2371(1994)之方法或其類似方法，或上述反應（d) 至（g)及⑴至（k)所示之製備方法或其類似方法。 在上述各反應中，當起始化合物具有羥基、胺基、羧 基或無基作為取代基時，通常用於胜肽化學之保護基等可 被導入該等基團。在反應後視需要移除該保護基，可得標 的化合物。 羥基之保護基之實例包含C1_C6烷基（如曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、第三-丁基）、苯基、三苯甲基、c、c10 芳烷基（如苯甲基）、甲醯基、C1_C6烷基_羰基（如乙醯基、 丙fe基）、苯甲醯基、C7-C10芳烷基-羰基（如笨甲基羰基）、 2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、矽烷基（如三曱基矽烷基、 三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷 基、第二-丁基二乙基石夕烧基）、C2_C6稀基（如1_稀丙基） 等。該等基團可視需要經1至3個選自鹵素原子（如氟、氯、 溴、碘）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、丙基）、C1-C6烷氧 基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基）、靖基等之取代基所取代。 胺基-保護基之實例包括甲醯基、C1-C6烷基-羰基（如 乙醯基、丙醯基）、C1-C6烷氧基-羰基（如甲氧基幾基、乙 氧基幾基、第三-丁氧基幾基）、苯曱酸基、C7-C10芳烧基 -幾基（如苯甲基羰基）、C7-C14芳烷基氧基-羰基（如苯甲基 319720 201 200829581 氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基）、三苯甲基、酞醯基、N，N-二甲胺基伸甲基、矽烷基（如三甲基矽烷基、三乙基石夕烷 基、二甲基苯基矽烷基、第三·丁基二甲基矽烷基、第三_ 丁基二乙基矽烷基）、C2-C6烯基（如1-烯丙基）等。該等基 團為可視需要經1至3個選自鹵素原子（如氟、氯、溴、碘）、 C1-C6烧氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基）、硝基等之取 代基所取代。 羧基保護基之實例包括C1_C6烷基（如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第三-丁基）、C7_C10芳烷基（如苯甲基）、 苯基、三苯甲基、矽烷基（如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、 一甲基苯基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基、第三_ 丁基 二乙基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基）、C2_C6烯基（如 1-烯丙基）等。該等基團為可視需要經i至3個選自鹵素原 子（如氟、氯、溴、碘）、C1-C6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、 丙氧基）、硝基等之取代基所取代。 羰基之保護基的實例包括環狀縮醛（如1，3-二卩烷）、 非環狀縮盤（如二-C1-C6炫基縮醛）等。 該等保護基可依本身已知的方法移除，例如，描述於 Protective Groups m Organic Synthesis, John Wiley and S_(l_)之方法等。例如，可使用利用酸、驗、紫外線、 肼苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸納、氣化四丁基錢、 乙酸把、三烧基錢基齒化物（如三甲基我基蛾化物、三 甲基石夕烧基溴化物等）等之方法、還原方法等。 當化合物⑴包含光學異構物、立體異構物、結構異構 319720 202 200829581 物（regioisomer)或旋轉異構物時，該等異構物亦涵蓋於化 合物（I)中，並可依本身已知的的合成及分離方法獲得單一 產物。例如，當化合物⑴具有光學異構物，自此化合物解 析出的光學異構物亦涵蓋於化合物（J)中。 該光學異構物可利用本身已知的方法製備。特別是， 使用具光學活性的合成中間產物，或將消旋物終產物依據 習知方法進行光學解析而得光學異構物。 光學解析的方法可為本身已知的方法，例如分段再結 晶化法、手性管柱法、非對映異構體法（diastere〇mer meth〇d) 等。 1) 分段再結晶化法 在該方法中’形成消旋物之鹽類與光學活性化合物 (如（+)·苯乙醇酸、（-)-苯乙醇酸、（+>酒石酸、（-)_酒石酸、 (+)-i-本乙基胺、㈠-1·本乙基胺、（+)_辛可寧（cinCh〇nine)、 ㈠-辛可寧汀（cinchonidine)、馬錢子鹼（brucine)等），並利 (用分段再結晶化法分離，且若需要，可進一步藉由中和步 驟獲得游離的光學異構物。 2) 手性管柱法 在該方法中，將消旋物或其鹽類注入用於分離光學異 構物之管柱（手性管柱）以進行分離。在液態色層分析之例 中，例如，光學異構物之混合物係注入手性管柱例如
ENANTIO-OVM(由 Tosoh Corporation 製造）、CHIRAL series(由 Daicel Chemical Industries，Ltd·製造）荨’並以 水、各種緩衝溶液（磷酸缓衝溶液等）及有機溶劑（乙醇、曱 319720 203 200829581 醇、異丙醇、乙腈、二 一 之混合物居Η、 二亂乙駄、二乙基胺等）單獨或以該等 。、開以分離該光學異構物。 3)非對映異構體法 t中將消旋混合物與光學活性試劑進行化學 俨：用业對映異構體混合物，該非對映異構體混合物 ==分:…咖晶化法、色層分析 羊製備成早一物皙， #庳& 、、，進仃化丰處理（例如水解等）以分離 先子J 分’因此獲得光學 物⑴於分子中包含鉍苴七b 列那田化口 匕3 L基或一級胺基或二級胺基時，該化合 有機酸（mtpa卜甲氧基鲁（三說曱基）苯基 :p 1基乙料）等進行縮合反應而分別獲得醋形 γ 非對映異構體。當化合物⑴具有叛酸基 \該化合物及光學活性胺或醇類試劑進行縮合反應而分 -別獲得賴形式❹旨形式之雜映異龍。該分離的非對 映異構體藉錢水解仙或驗水解制㈣化成原始化合 物之光學異構物。 實施例 > t發明可#由下列實驗例、參考例、實施例及配方例 洋細5兒明’但該等並非用以設限。 在下列茶考例及實施例中，室溫意指i〇c至。 針對NMR1I δ晋，化學轉移（chemicai也即以占表示， 輕合常數（C〇Upling constant)以沿表示。括弧内關於混合溶 劑之數值係為各溶劑之體積混合比例。又，溶液之“％，，表 示1〇0 ml溶液中所含之克數。用於本說明書之縮寫具有如 319720 204 200829581 下述之意義。 s :單峰 d:雙峰 t :三峰 q ··四♦ dd :雙雙峰 dt :雙三峰 m :多峰 br :寬闊峰 J :麵合常數 CDC13 :氘代氣仿 、 DMSO-d6 :二曱基亞砜-d6 iHNMR :質子核磁共振 TBS:第三-丁基（二曱基）矽烧基 TBDMS:第三-丁基（二曱基）矽烷基 TIPS :三異丙基矽烷基 實施例1 3-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-笨并呋喃-5-基V2-甲氣基 -5·{「2’-(5-侧氣基-4,5 -二氮-1，2，4 -口亏二 口坐-3 -基）耳葬笨-4·基 1 曱基卜6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮
205 319720 200829581 la) 4’-「(2-甲氫基-6-侧氣基-4-丙基-1，6-二氤嘧啶-5-基）曱 基1聯笨-2-曱腈 將亞胺基胺基曱酸曱酯硫酸鹽（10g)，28%曱醇鈉（26 mL)及2-[(2、氰基聯苯_4_基）甲基]-3-侧氧基己酸乙酯 (15.8g)之甲醇（1〇〇 mL)溶液，於室溫下攪拌一夜。於減壓 下蒸發溶劑，添加水及乙酸。過濾收集沈殿之固體，以水 及乙醚洗滌而獲得標題化合物（2.62g，16%)之無色固體。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·86(3Η，t，J=7.2)， 1·46-1·64(2Η，m)，2·46(2Η，t，J=7.2)，3·82(2Η，s)，3·86(3Η， s)，7·32(2Η，d，J=8.4)，7·47(2Η，d，>8·4)，7·52-7·63(2Η， m) ’ 7·72·7·82(1Η，m) ’ 7·92(1Η，d，6.6)，12·21(1Η，br)
i lb)生二{Π_(2ν2_二甲基-2,3-二氪-1-笨并呋喃 _5_m_ 甲’ 基-1，6-二j.嘧啶-5-某1甲某}聯甲崎 在4 -[(2 -甲氧基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫鳴唆_5_基) 曱基]聯苯_2_甲腈（2.6幻、（2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃 基）蝴酸（2.78g)、三乙胺（5.〇 mL)、吡啶（2 9社）及4A 分子篩（5.2g)之二氯曱烷（5〇 mL)懸浮液中加入乙酸銅 (11)(2.6g)，並將混合物攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯 ，睪’不溶物以矽藻土過濾，濾液加以濃縮，殘留物以矽 膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 319720 206 200829581 (1.85g，51%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·92(3Η，t，J=7.2)，1·44(6Η， s)，1·55-1·70(2Η，m)，2·54(2Η，t，J=7.2)，3·04(2Η，s)， 3·82(3Η，s)，3·83(2Η，s)，6·75(1Η，d，J=8.4)，6·99(1Η，d， J=8.4)，7·09(1Η，s)，7·37(2Η，d，J=8.4)，7·48(2Η，d， J=8.4)，7·52-7·62(2Η，m)，7·73-7·81(1Η，m)，7·93(1Η，d， J-7.8)
1c) 3-(2,2-二甲基-2,3-二氳_1_笨并咳喘-5-基）_2；~甲氣基 -5-{「2’-(5-侧氣某-4,5-二 1-1丄4-瞟二唑-3-基）聯 1-4-篡 1 曱基}·6 -丙基嘴p定-4(3E〇-綱 將氯化羥銨（4.33g)、碳酸氫鈉（6.16g)及二甲基亞砜（20 mL)之混合物在40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[1_(2,2-二曱 基-2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基）-2-曱氧基-6_侧氧基_4-丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈（1.85g)，並將混合物 於90°C授拌5小時。將該混合物冷卻至室溫，將水加入 該反應混合物’過濾收集沈澱之固體。將所獲得之固體溶 解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾 爍，並將溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫吱喃（2〇 mL)，添 319720 207 200829581 加N，N’-羰基二咪唑（0.48g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-細（0.45 mL) ’混合物於室溫下授拌3〇分 鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合 物之無色結晶（〇.74g，66%)。 'H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1·44(6Η s)，1·50-1·67(2Η，m)，2·50-2·60(2Η，m)，3·04(2Η，s)， 3·81(3Η，s)，3·83(2Η，s)，6·75(1Η，d，J=8.4)，6·97(1Η，d J二8.4)，7·08(1Η，s)，7·17-7·32(4Η，m)，7·46-7·58(2Η，m)， 7·61-7·73(2Η，m)，12·37(1Η，s) 實施例2 一曱版基)-3-(2,2_二曱基-2,3-二氫_ 1 -笨莽咬ρ南_5_ 基(卜側氣某-4.5-二 曙二唾-3-基、聯 y -4- 基1甲基}-6-丙基嘧啶
2a) (士甲胺基）-6-侧氳基-4-丙基-1,6-二氤嘴喷·5-甚1 甲基}聯苯-2-甲跨_ 於2 [(2亂基聯本基）甲基]-3 -側氧基己酸乙g旨 (6·41 g)及Ν，Ν-—甲基胍硫酸鹽（5.〇g)之乙醇（1 〇〇 mL)溶液 中加入20%乙醇鈉-乙醇溶液（11 mL)，並將混合物回流加 208 319720 200829581 熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以水及乙醚洗滌而獲得標題化合物之淡黃色物 體（2.06g，30%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·85(3Η，t，J=7.5)， 1·42-1·63(2Η5 m)，2·37(2Η，t5 J=7.5)，3·02(6Η，s)，3·78(2Η， s)，7·31(2Η，d，J=7.8)，7·46(2Η，d，>7·8)，7·50-7·63(2Η， m)，7·70-7·82(1Η，m)，7·92(1Η，d，J=8.1)，1〇·94(1Η，br)
2b) UT2·(二甲胺幕）-1-(2,2-二曱基-苯莽唼咗 :互二基）-6-侧氧基-4-丙基二氫嘧啶-5-其1—曱基丨聯笨 曱腈 ， 於4’-{[2-(二曱胺基）-6-侧氧基-4-丙基q，心二氫嘧啶 -5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（2.：^)、（2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯 并呋喃-5_基）硼酸（2.1g)、三乙胺（3·8 mL)、吡咬（2·2 mL) 及4A分子篩（4g)之二氯曱烷（50 mL)懸浮液中加入乙酸銅 (II)(2g)，並將混合物攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，不溶物以矽藻土過濾，並將濾液加以濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.31g，ll%)。 ....... 曰曰 NMR(300 MHz，CDCl3) δ 〇 95_，t，J=7 2)，i 47卿 s)，1.52-1·62(2Η，m)，2.17(2H, s)，2.61(2H，t, J=7.2) / 319720 209 200829581 2·99(6Η，s)，4·04(2Η，s)，6·65(1Η，d，J=9.3) ’ 6·78-6·87(2Η， m)，7·30-7·52(6Η，m)，7·57-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.5)
2c) 2-(二甲胺基）-3-(2,2-二甲某-2,3-二氫-1—v苯并呋喃-5-基）_5-(「2’-(5-側氳某-4,5-二 曙二嗓二聯苯-4- 基1曱基}-6 -丙基口密口定-4(3 Η)-酉同 將氯化羥銨（0.71 g)、碳酸氫鈉（1.01 g)及二曱基亞颯（5 mL)之混合物於40oC攪拌30分鐘，添加4’-{[2_(二曱胺 基）-1-(2,2-二曱基-2,3-二氫-1-苯并咬喃-5-基）-6-側氧基- 4- 丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（0.3 lg)，並將混 合物於90°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，將水加 入該反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所獲得之固體 溶解於乙酸乙酯，以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉 乾燥，將溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)， AN’-羰基二咪唑（〇]3g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4.0] 十一碳_7_烯（0·12 mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌’並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無 色結晶（O.lg，33%)· 319720 210 200829581 4 NMR(300 MHz，DMS〇-d6) δ 0·88(3Η，t，J=7.2)，1·40(6Η s)，1·49-1·65(2Η，m)，2·50-2·58(2Η，m)，2·91(6Η，s)， 2.99(2H，s)，3·98(2Η，s)，6·66(1Η，d5 j=8.7)，6·81(1Η, d， J=8.7)，6·90(1Η， s)，7·25(4Η，s)，7·47师7 59(2H，m)， 7·61-7·72(2Η，m)，12·36(1Η，br) 實施例3 1二苯甲基-2-(4基硫基）-6-甲基-3-{「^^5_側氣基_4,5_二氦^ 二1..，2,4-11亏二唾-3-基）聯笨-4-基1甲基丨嘴这_4(3出-酮
3a) 1二苯曱基_2-Γ乙基硫基）-6-甲基口密唯同 於5-苯甲基-6-曱基-2-硫酮基_2,3二氫嘧啶-4(m>酮 (〇.2g)及碳酸鉀（〇.24g)之Ν，Ν·二曱基曱醯胺（4 mL)溶液中 加入碘乙烷（0.035 mL)，並將混合物攪拌4小時。濾除不 /谷物，濾液以乙酸乙酯稀释，以1Μ鹽酸與飽和鹽水洗蘇， 並以無水硫酸鈉乾燥。減壓下揮發溶劑而獲得標題化合物 之淡黃色固體（0.22g，97%)。 ° H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·28(3Η，t，J=7.5)，2·18(3Η s) ’ 3·08(2Η，q，J=7.5)，3·74(2Η，s)，7·02-7·34(5Η，m) 319720 211 200829581
3b) 苯甲基-2-(乙基硫某）_6-甲某_3-{f2’-(5_侧氣基_4,5- 二氳二 1,2,4-_二唑-3-基）聯装-4-篡1甲基丨嘧啶_4(3HV酮 於5-苯曱基-2-(乙基硫基）-6-曱基嘧啶-4(3H)-酮（0.22g) 及3-[4’-(溴甲基）聯苯基]_5<三氯曱基分^仁噚二唑 (0.44g)之N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)溶液中加入碳酸铯 (0·36g) ’並將混合物擾拌12小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱喃-乙醇（1 : 1， 4 mL)，添加1M氫氧化鈉（2 mL)並將混合物攪拌3〇分鐘。 反應混合物以1 Μ鹽酸微酸化並以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題物 (0.025g，6%)之無色固體。 ]H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ1.35(3Η, t, J=7.5) ? 2.27(3H, s) ’ 3.17(2H，q，J=7.5)，3.76(2H，s)，5 2〇(2h，s)，’ 7.07-7.30(9H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.52-7.62(1H m)， 7.66(1H, d, J=7.5) ’ 將以上所得之5-苯甲基_2_(乙基硫基）_6_甲基 319720 212 200829581 -3-{[2’_(5-側氧基-4,5-二氳-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯|基] 甲基}嘧啶-4(3H)_酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。 11_本曱基-2_(乙一基硫某）_6-曱基-3_{「2’-(5-侧氣基_4一5_-·！^ ι1，2,4-13等二吐-上基）聯苯-4-基1甲某}嘧啶_4ΠΗΠ-酮 t苯甲基-2-(乙玉硫基V6-甲基氧篡-4 11^4-_二唑-3_基）聯茉_4-基1甲基丨嘧啶_4i3HV_ 本曱基-2_(乙基硫基甲基_3-{『2’-(5_制氳基-4·5-二^ :iL2,4_曙二嗤基）聯装-4-基1甲基}口密啶-4GHV酮0^ _ L笨甲基-2-(乙基硫基V6-曱基-3-{「2’-(5-侧氣某-4,5-二氣 zl.，2,4-噚二嗤-3-基）聯装-4-基1曱基丨口密咬-4(3HVi同_酸 L苯曱基-2-(乙基硫基)-6-甲基-3-{『2’-(5-側氣某-4,5-二新, ：d，2,4_曙二唆-3-基）聯笨-4-基1甲基丨口密唯_4(3HV酮氤溴 酸鹽 實施例4 曱基-2-乙氧基-6-甲基_3-{『2’-(5-側氳篡H二_ ^1,2,4-曙二嗤_3-基）聯笨_4-基"|甲基}0密咬-4(3^^-西同
4a) 5-笨曱基-2-乙氣基-6-甲基ρ密咬_4(3H) -酉同 在亞胺基胺基曱酸乙酯四氟硼酸鹽（2.4g)及2-苯甲基 _3_侧氧基丁酸乙酯（lg)之曱醇（20 mL)溶液中加入甲醇鈉 213 319720 200829581
(28%曱醇溶液，5·25 mL)，並將該混合物攪拌12小時 ： 混合物濃縮’殘留物溶於水。該溶液係以乙酸微酸化，並 以乙酸乙酯卒取、以飽和鹽水洗務並以無水硫酸鈉乾燥Y 於減壓下蒸發溶劑。該殘留物自二異丙基醚結晶而獲得桿 題化合物（0.27g，24%)之無色固體。 τ
!H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.28(3Η, t, J=7.2) > 2.12(3H s) ’ 3.70(2H, s) ’ 4.31(2H，q, J=7.2)，7.03-7.33(5H, m) / 12.17(lH，br) f
4b) ϋ甲基·乙氣基-6-甲某氳基_4i二ir C二1」2-，4·0萼二唑-3-某）聯笨-4_某1甲基丨嘧啶酮 於5·苯甲基_2_乙氧基_6_曱基嘧啶-4(3H)-酮（0.27g)及 3-[4’_(溴甲基）聯苯_2_基]_5_(三氯甲基）_1，2,4_噚二唑 (〇.58g)之N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)溶液中加入碳酸铯 (0.44g) ’混合物攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以1M鹽酸與飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃·乙醇（1 :丨，4 mL)， 添加1 Μ氫氧化鈉（2 mL)並將混合物攪拌30分鐘。反應混 合物以1 Μ鹽酸微酸化並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 214 319720 200829581 鹽水洗條並以無水硫賴錢。於減財蒸發溶劑。殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.丨^ 20%)之無色固體。 ' JH NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ1.38(3Η, t, J=7.2)，2.20(3H, s) ’ 3.78(2H，s)，4.43(2H，q，J=7.2)，514(2H，s)， 7.10-7.30(7H, m) ^ 7.34-7.51 (4H, m)，7.55-7.64(lH, m)， 7·75(1Η，d, J=7.8) 將以上所後得之5_苯曱基乙氧基_6_曱基_3_《[2，_(5_ 侧氧基-4,5-二氫二唑-3-基）聯苯基]曱基}嘧啶 -4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 乏二.蓋_甲基甲―基.-3-{『2二^5-侧氣某_4.5_ ^ 二°坐_丄_基）聯笨_4_基1曱基h密啶_4(3H)_g同钿鹽 乏二蓋曱基-2-乙一曱―基_,3]『2，-匕侧氣某-4.5-三_^ 二m卩署二唆-11&1#笨_4-基1甲某卜密啶-4HHV酮鈿 —"矣_甲基二乙氧曱基-3-{「2，-(5·側氫某 _4,5-二 —二嗤-IzAUL笨-4-基1甲基h密哝-4ΠΚΠ-酮0·5色 鹽 ϋ 甲基-2- ζ^^_6_ 甲基 _3-(「2，_f5_#1 氳篡·4 5_ 一 j 二0坐苯_4_基1甲基卜密嘧_4〔3!1)_酮ξ|色 鹽 蓋甲基_2_乙^^6_甲基_3_(「2，_(5_侧氣基_4,5_二克 iL__U·-噚二。坐菜-4_某1甲基^密啶-4Γ3Η)-酮氣、色 酸鹽 實施例5 215 319720 200829581
—二嗤-3_基M-^4-基1甲基p密啶-4(3H)_酮
5a) 丁基·4_甲某·6_侧氣某嘧啶-U6H)-基）甲篡1聯y -2-甲腈 於2-丁基_6_甲基嘧啶_4(3H)-酮（3.38g)及4，_(溴甲基） 聯苯-2-甲腈（6.64g)之乙腈（5〇 mL)溶液中加入碳酸鉋 (8.61g)，並將混合物於50°C攪拌12小時。濾除不溶物， 並將濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（2.09g，29%)之無色黏性物質。 2H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·90(3Ή，t，J=7.2)， 1·30-1·46(2Η，m)，1·61-1·74(2Η, m)，2·29(3Η，s)，2·68(2Η， t，J=6.6)，5·36(2Η，s)，6·29(1Η，s)，7·23-7·32(2Η，m)， 7·40-7·57(4Η，m)，7·59-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.8)
5b) -2-丁基甲基二6-俺1氩密啶_if6HV某）甲基1 聯笨-2-甲睛 於4’-[(2-丁基-4-曱基-6_侧氧基嘧啶_1(6Η)_基）曱基] 319720 216 200829581 聯苯-2-甲腈（1.8g)之乙酸（40 mL)溶液中加入溴（〇 77 mL)，並將混合物於70。(：攪拌2小時。將反應混合物冷卻 至室溫。該混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下 蒸發’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合 物（1.96g，88%)之無色固體。 lR NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.91(3H? t? J-7.5), 1·30-1·47(2Η，m)，1·60-1·75(2Η，m)，2.49(3H，s)，2.69(2H t, J-7·5) ’ 5·39(2Η，s)，7·31(2Η，d，J=8.1)，7,40-7·58(4Η m)，7·60-7·70(1Η，m)，7,76(1H，d，J=6.9)
5c) il=i「2-丁基-5-(4-氟茉某）-4-甲基-6-側氣篡嘧哈 基1甲基}聯菜_2_甲睛 於4 _[(5 -漠_2_ 丁基-4-甲基-6_側氧基口密ϋ定](6h)_基） 甲基]聯苯-2·曱腈（l.〇g)及4_氟苯基棚酸（〇.48g)之ι，4·二口萼 烧（20 mL)溶液中，添加2 Μ碳酸铯水溶液（4 mL)及[1 ι，_ 雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（(Klg)，並將混合物於氬氣雾 圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 Μ鹽酸、餘和碳酸 氳納水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑 於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 319720 217 200829581 標題化合物（l.Og，97%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.2)， 1·34-1·52(2Η，m)，1·66-1·81(2Η，m)，2·22(3Η，s)，2·75(2Η， t，J=7.8)，5·38(2Η，s)，7·09-7·17(2Η，m)，7·28-7·38(4Η， m)，7·40-7·5 8(4Η，m)，7·59-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.8)
5d)之-丁基彳彳‘氟茉某^-甲基一丨口’-^-側氳篡-^^ „1二L2,4__二唑-3-基）聯茉-4-基1甲基丨嘧啶-4nm__ - 將氯化羥銨（2.62g)、碳酸氫鈉（3.72g)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基-5-(4-(氟本基）-4-甲基-6-侧氧基嘴咬-1(6H)_基]甲基}聯苯-2-甲 腈（lg)，並將混合物於90QC攪拌16小時。將混合物冷卻 至至溫’將水加入該反應混合物，並過濾收集沈澱物。將 所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。該溶液以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫 呋喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.54g)，然後添加1，8_ 一氮雜雙環[5·4·0]^ ^碳-7-稀（〇·50 mL)，所得混合物於室 μ下授拌3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ鹽 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 218 319720 200829581 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化， 而獲得標題化合物之無色結晶（0 81g，72%)。 H ：NMR(300 MHz，DMS〇-(i6) δ 0.82(3H，t，J=7.2)， 1.21-1·38(2Η，m) ’ 1.50-1.66(2H，m)，2.11(3H, s)，2.69(2H, t, J=7.5) ^ 5.36(2H, s)，7.18-7.42(8H, m) ^ 7.47-7.62(2H, m) ’ 7·62-7·74(2Η，m) ’ 12·4ι(ιη，s) 實施例ό 二氫-1 二^^基）-6-甲 U-{「2,彳5-制 星基^^氯心，2,4』！士座苯-4-基1甲篡丨嘧嘧 _4(3HV i 同
、盤羞A^^1(6H)41曱某m u-甲腈 於4 -[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-側氧基嘧啶-1(611)-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（〇·96δ)及2,3-二氫-丨—苯并呋喃_5_基硼酸 (0.54g)之ι，4-二噚烧溶液中加入2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL) 及Π，1 -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯纪（0 09g)，並將混合物於 氬氣雾圍中，90〇C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以丨M鹽酸、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 秌。洛劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 319720 219 200829581 化，而獲得標題化合物（0.75g，72%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.2)， 1·33-1·51(2Η，m)，1·65-1·81(2Η，m)，2.24(3H，s)，2·74(2Η， t，J=7.8)，3·24(2Η，t，J=8.4)，4·59(2Η，t，J=8.4)，5·38(2Η， s)，6·83(1Η, d，J=8.1)，7·05(1Η，d，J=8.1)，7·19(1Η，s)， 7·34(2Η，d，J=8.1)，7·40-7·57(4Η，m)，7·59-7·69(1Η，m)， 7·76(1Η，d，J=7.8)
-3-{'「2、(5_侧氣基-4,5。二氪-1,2.4_曙二唑-3-某>>聯苯-4“基1 甲基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化羥銨（1.86g)、碳酸氫鈉（2.65g)及二甲基亞颯（10 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基 -5-(2,3-二虱-1 -苯并吱喃-5-基）-4-甲基-6-側氧基u密咬 -1(6H)-基]甲基}聯苯I曱腈（0e75g)，並將混合物於9〇〇C 攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，將水加入該反應混合 物，過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液，並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以 蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)、N，N，-羰基二味唾 (〇.38g)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（〇.35 220 319720 200829581 niL)，將、混合物於室溫下攪拌3(^鐘。反應混合物以乙酸 乙醋稀釋’以1M鹽酸洗條’然後再以飽和鹽水洗務，並 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化，而獲得標題化合物之無色結晶 74%) 〇 lH NMR(3〇〇 MHz，DMSOO S 0·82(3Η，t，风2)， 1·21_1·38(2Η，m) ’ 1·51-1·65(2Η，m)，2·12(3Η，s)，2·68(2Η, t’ J-7·2) ’ 3·20(2Η，t，J=8.4)，4·55(2Η, t, J=8.4)，5·35(2Η， s) ’ 6·78(1Η，d，J=8.1)，7·00(1Η，d，J=8.1)，7·16(1Η，s)， 7·25(2Η，d5 J=8.1)，7·32(2Η，d，J=8.1)，7·48-7·61(2Η，m)， 7·64-7·74(2Η，m)，12·41(1Η，s) 實施例7 L..·甲 氧基 _4,5_ 二氫 _12 4_ 瞟二唑 _3p聯苯 zi二棊]甲一^J_2-丙基_5_f四氫_2H_ π比喃_2·基甲基）嘧啶 4(3H)·酉同
7a) •丙基_5二^氫-2H-吡喃-2-某甲某）嘧啶 酮 於3_側氧基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基）丁酸乙酯 (0.73g)及丁基脒鹽酸鹽（0.78g)之曱醇（50 mL)溶液中，添加 曱醇納（25 mL，28%甲醇溶液），將混合物攪拌12小時。將 反應混合物濃縮，殘留物溶於水及乙醚。將水層分離，以 1M鹽酸微酸化，混合物以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和 221 319720 200829581 鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥而獲得標題化合物（〇槐 57%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.88(3H, t, J=7.2) ^ l.〇8-1.80(8H, m) , 2.18(3H, s) ^ 2.41(2H, t, J=7.2) ^ 2.48-2.50(2H, m) ^ 3.12-3.28(1H, m) > 3.33-3.47(lH, m) ^ 3·79(1Η，d，J =1〇·8)，12·15(1Η，br)
7b) ^^^-3-{1~2’-(^1!1&-^4,5-二氤-1‘2‘4-曙二咄」-莘、 置蓋甲基卜吡喃_2“.某甲其、破々 4(3H)-酮 於6-曱基-2-丙基-5_(四氫-2H_吡喃_2_基甲基）嘧啶 -4(3H)__(〇.46g)及3-[4’-(溴甲基）聯苯_2-基卜5_(三氯甲 基）-1，2,4-_二嗤（OSg)之乙腈（2〇 mL)溶液中，添加碳酸卸 (0.5 lg) ’並將混合物攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸與飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃_乙醇（1 : L 4 mL)，添加1 Μ氫氧化鈉（2 mL)並將混合物攪拌3〇分鐘。 反應混合物以1 Μ鹽酸微酸化並以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 319720 222 200829581 劑。殘留物以矽膠官柱層析法進行純化， 而獲得標題化合 物（0.15g，17%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) g 〇.85(3H, t5 J=7.2) ^ 1·15_1·32(1Η，m)，1·32-1·49(3Η5 m)，ι·49_1·64(3Η, m)， 1·75(1Η，m) ’ 2.25(3H，s) ’ 2·54-2·66(4Η，m)，3·16-3·29(1Η m)，3·37-3·51(1Η，m)，3·81(1Η，d5 J =10.2)，5·31(2Η，s)， 7·17(2Η，d，J=8.4)，7·29(2Η，d，J=8.4)，7·46-7·62(2Η，m)， 7·63-7·75(2Η，m)，12·38(1Η，br) 將以上所獲得之6_曱基-3-{[2，-(5_側氧基_4,5-二氣 -l，2,4-l%—哇基）聯苯-4-基]曱基}-2 -丙基-5_(四氣 吡喃-2-基甲基）嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而 獲得下列鹽類。 6-甲基^1£11_(5-側氣基-4.5-二氫-1上4-曙二^^)_4 -4-基1 一甲-基}-2·丙基-5一(四氫-2H- 口比喃-‘·2- ) 口穷口〜 6-曱基二3二{「2 _(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二基)耳，* _4-基1 -甲—基卜2-丙基-5-（四氣-2H-P比喃-2 -美^^基）口穷口〜 _4(3H):g同 L 曱基側氣基-4,5-二氫-1,2,4_噚二〇1^^^ 4·基LS-A-1-2-丙某_5_(四氫_2H_ 口比喃-2- 基）口宓口色 "4(3H)"lS~&·5 舞鹽 L 甲基側氳某 丙基-5-(四氫·2Η·p比喃-2-基^基）口密免 -4(3U)^-MM m 319720 223 200829581 6-曱基二氫--4-基 1 甲基 -2H^b -4(3HV酮氫溴 實施例8 h,丁 基-5-環己二IAd^-6-甲基 氫,·_1,υ -,二嗤_ 4 _ 基 1 曱基丨嘧哈
嘧咬 8a)生:二[(2_ 丁基-.i_環^j：>烯 _1_基-4-基）甲某1聯 於4’-[(5-溴-2_ 丁基·心曱基_6_侧氧基嘧啶_1(6Η)_基) 甲基]聯苯_2_曱腈（0.67g)及2-環己-1-烯-1-基_4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷（〇48g)之四氫呋喃（4〇 溶 液中加入2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL)及雙（二苯基膦）二 茂鐵]二氯鈀（0.06g)，並將混合物於氬氣雾圍中，7〇〇c下 攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾 除不溶物。濾液依序以i Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸發， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (0.58g，86%)之無色固體。 ^ NMR(30〇 MHz, CDC13) δ 0.91(3H, t, J=7.5) ^ 1.31 1.46(2H，m)，i.61_1.83(6H，m)，2.11-2.24(4H，m)， 319720 224 200829581 2·28(3Η，s)，2·67(2Η，t，J=7.8)，5·33(2Η，s)，5·63(1Η，s)， 7·27-7·34(2Η，m)，7·39-7·57(4Η，m)，7·58-7·69(1Η，m)， 7·75(1Η，d，J=7.8)
8b) U 基-5-環巴-1_烯 _1-基_6_ 甲某 _3-(「2’-(5-側氣基-4.5_ ;氫二。1_3_基）聯茉-4_基1甲某p密啶酮 將氯化羥銨（0.78g)、碳酸氳鈉（l.llg)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-[(2-丁基-5-環 -己-1-烯-1·基-4-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基）甲基]聯苯-2_ 曱腈（0.58g)，並將混合物於90QC攪拌16小時。將混合物 I冷部至室溫，將水加入該反應混合物，過濾收集沈殿物。 將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗蘇該溶 液’並以無水硫酸納乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四 氫呋喃（15 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（(K33g)，然後添加 —氮雜雙環[5·4·0]Η *石炭-7-稀（0·30 mL)，混合物於室 溢下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M _ 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鋼乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化， 而獲得標題化合物之無色結晶（〇.33g，49%)。 319720 225 200829581 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·80(3Η，t，J=7 5)， 1·18_1·35(2Η，m)，1·47_1·73(6Η，m)，2·11(4Η，br)，2·18(3ϊϊ s)，2·62(2Η，t，J=7.5)，5·29(2Η，s)，5·53(1Η，s)，7·2〇(2η d，J=8.4)，7·30(2Η，d，J=8.4)，7·47-7·61(2Η，， 7·63-7·74(2Η，m)，12·41(1Η，br) 實施例9 6-乙基·5_〔4-氟茉某V3-U2,彳5-侧氣基-4,5-二氫一 唾-3_基）聯芏_4_暮1甲某丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮
-2-甲腈 於6 -乙基-2 -丙基鳴。定-4(3Η) -酮（5.Og)及4’_(漠甲基）聯 苯·2-甲腈（9.0g)之乙腈（150 mL)溶液中加入碳酸鉀 (8.32g)，並將混合物於50〇C攪拌12小時。濾除不溶物， 濃縮濾液，並將殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（4.95g，46%)之無色黏性物質。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·98(3Η，t，J=7.5)，1.25(3H，t， J=7.2)，1·67-1·83(2Η，m)，2·56(2Η，q，J=7.2)，2·66(2Η，t， J=7.5)，5·36(2Η，br)，6·29(1Η，s)，7·29(2Η，d，J=8.1)， 7·40·7·59(4Η，m)，7·60-7·70(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.8) 9b) 4’-f(5-溴-4-乙基_6-側氣基-2-丙某嘧啶_i(6HV基）曱基1 226 319720 200829581 聯笨甲睛 於4’-[(4-乙基_6_侧氧基_2•丙基嘧啶4(6h)-基）曱基；] 聯苯-2·甲腈（4.95g)及乙酸鈉（1.25§)之乙酸（1〇〇 mL)溶液 中加入溴（0.78 mL)，並將混合物攪拌2小時。反應混合物 以乙酸乙醋稀釋，以飽和石炭酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 滌’並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（4 3g，71%)之 無色固體。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.98(3H, t? J=7.2) ^ 1.26(3H? t? J=7.2)，1·70-1·83(2Η，m)，2·68(2Η，t，J=7.2)，2·79(2Η，q5 J=7.2)，5·39(2Η，br)，7·32(2Η，d，J=8.1)，7·42·7·55(4Η, m)，7·62·7·67(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.5)
9C)生_(「4 -乙基- 5_(4 -氟笨基）-6-側氧基-2-丙基p密咬-1(6H)-甲基丨聯茉-2_甲腈 於4’_[(5 -漠-4-乙基-6_侧氧基-2 -丙基ϋ密咬_1(6H)_基） 曱基]聯苯-2-曱腈（l.Og)及4-氟苯基硼酸（〇.48g)之1，4-二噚 烷（20 mL)溶液中，添加2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL)及[1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.lg)，並將混合物於氬氣雾 圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸 227 319720 200829581 氫納水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑 於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（0.94g，91%)之無色固體。 H NMR(300 MHz，CDCI3) δ1·〇2(3Η，t，J=7.2)，1·18(3Η t J=7.5)，1·73-1·90(2Η，m)，2·45(2Η, q，J=7.5)，2.74(2H，t， >7.2)，5.37(2H，s)，7·04·7·16(2Η，m)，7·24-7·39(4Η，m)， 7·40-7·57(4Η，m)，7·60-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=8.1)
9d) L -乙基-5-(4-氟茉基側氣基二氧 一嗤-3-基）聯笨-4-基1甲基}-2-丙基0密淀-4(3H)_酮 將氯化羥銨（2.46g)、碳酸氳鈉（3.5g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物在40°C攪拌30分鐘，添加4,-{[4-乙基-5-(4-氟苯基）-6-側氧基-2-丙基嘧啶-l(6H)-基]甲基}聯苯-2-甲 腈（〇.94g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。將混合物冷 部至室显’將水加入該反應混合物，過濾收集沈殿物。將 所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並 以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氳呋喃 (15 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.51g)，然後添加1，8_二 氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.47 mL)，混合物於室溫下攪 228 319720 200829581 拌3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ鹽酸洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色結晶（0.77g，72%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·90(3Η，t，J=7.5)，1·10(3Η， t，J=7.2)，1·57-1·75(2Η，m)，2·34(2Η，q，J=7.2)，2·69(2Η，t， J=7.5)，5·35(2Η，s)，7·18-7·40(8Η，m)，7·48·7·62(2Η，m)， 7·62-7·76(2Η，m)，12·40(1Η，br) 實施例10 U_2,3- 一虱-1 -笨开17夫喃-5_基）_6-乙某-3- {「2’-(5 -侧氧某 乳-1，2,4-_二。坐·3-基）聯茉-4-某1甲某丙基哺哈 -4(3HV 酮
J〇a) 1~""{『5_(2,3_二㉟：1 _苯开吱喃_5_基）_4_乙基_6_側氣笔 ill丙基嘧空二K6H)-某1甲基U絲1-2_甲睛 於4’_[(5_溴-4-乙基-6_側氧基_2_丙基嘧啶_1(611)_基） 甲基]%本-2-曱腈（i.〇g)及2,3_二氫-1-笨并π夫喃基獨酸 (〇.56g)之1，4-二噚烷（2〇 mL)溶液中，添加2 M碳酸鉋水溶 液（4 mL)及[1，;[-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯絶（〇·⑽㊁），並將 混合物於氬氣雾圍中，9〇°C下攪拌12小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 Μ 319720 229 200829581 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸納乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（〇.95g，87%)之無色固體。 巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·02(3Η，t，J=7.2)，1.18(3H，t， J=7.2)，1·71-1·91(2Η，m)，2·49(2Η，q，J=7.2)，2.73(2H，t， J=8.1)，3·24(2Η，t5 J=8.4)，4·58(2Η，t，J=8.4)，5·37(2Η，s)， 6.83(1H，d，J=8.4)，6·98-7·06(1Η，m)，7.16(1H，br)，7·35(2Η， d，J=8.1)，7·41-7·57(4Η，m)，7·60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d， J=6.9)
10b) 二^j二笨并咭喃·5_篡）_6_ 乙基 _3_(「2’_(5_側氳 基二氫曙二唑_3_p聯茉-4-基1甲基}_2_丙基嘧 口定-4ΠΗ)-酮 將氯化經銨（2.36g)、碳酸氫鈉（3.36g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物於40〇C攪拌30分鐘，添加4，·{[5-(2,3-二氫 -1-本并吱喃-5-基）-4-乙基·6_側氧基-2-丙基σ密咬-1 (6Η)-基] 曱基}聯苯-2-甲腈（0e95g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。將混合物冷卻至室溫，將水加入反應混合物，過濾收 集沈殿物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水 230 319720 200829581 洗滌該溶液並以無水硫酸納乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物 溶於四氫呋喃（15 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.49g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（〇·46 mL)，混合 物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1Μ鹽酸洗猶：’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸銷 乾炼。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 69g，65%)。 ,NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3H，t，J=7.5)，1·1〇(3Η， t，J=7.5)，1·58-1·73(2Η，m)，2·36(2Η，q，J=7.5)，2·68(2Η，t， J=7.5) ’ 3·20(2Η，t，J=8.1)，4·55(2Η，t，J=8.1)，5·33(2Η，s)， 6·79(1Η，d，J = 8.1)，6·98(1Η，d，J=8.1)，7·12(1Η，s)， 7·21-7·35(4Η，m)，7·46-7·61(2Η，m)，7·62-7·76(2Η，m)， 12·40(1Η，s) 實施例11 .. 乙 側氣某 _4.5•二氫-1·2,4-曙二峽 I 聯茉-4-基1曱基}-2-丙基口密。定-4(3HVi同
lla) 基J：6•側氣某-2-丙篡嘧啶-U6HV某） 聯苯_2-甲睛 於4’_[(5-溴-4-乙基-6-側氧基_2_丙基嘧啶-基） 曱基]聯苯曱腈（l.〇g)、環丙基硼酸（0.26g)、磷酸鉀（1.7g) 319720 231 200829581 及三環己基膦（0.064g)之甲苯_水（2〇:1，211^)溶液中加入 乙酸鈀（0.026g)，並將混合物於氬氣雾圍中，1〇〇。〇下攪拌 12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不 洛物。濾液依序以1 IV[鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（0.79g， 87%)之無色固體。 ’ !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.77-0.86(2H5 m) ^ 0·89-1·04(5Η，m) ’ 1.26(3H，t，J=7.2)，1·5(Μ·60(1Η，m)， 1·65-1·82(2Η，m)，2·64(2Η，q，J=7.2)，2·79(2Η，t，J=7.2)， 5·30(2Η，s)，7·27-7·37(2Η，m)，7·39-7·57(4Η，m)， 7·59-7·69(1Η，m) ’ 7·76(1Η，d，J=7.8)
11b) ϋ果丙基乙基-3-{「2’-(5·側氳基-4,5-二1_12.4_曙 一皇j-3-基）聯苯_4_基1甲基}-2•丙基p密咬-4(3HV西 將氯化羥銨（2.35g)、碳酸氳鈉（3.34g)及二甲基亞颯（1〇 mL)之混合物於40。C攪:摔30分鐘，添加4’- [(5·環丙基_4_ 乙基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基）曱基]聯笨-2_曱腈 (0.79g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。將混合物冷卻 319720 232 200829581 至至/HZL ’在反應混合物中添加水，過滤收集沈殿物。將所 獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以 無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（工$ mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇.48g)，然後添加ι，8_二氮雜 雙環[5.4· 0]十一碳·7-烯（〇·45 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 ，發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色結晶（0.38g，42%)。 !HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·77-0·91(7Η，m)，1·18(3Η， t，J=7.2)，1·51·1·66(3Η，m)，2·55(2Η，t，J=7.2)，2·69(2Η，q， >7.5)，5·26(2Η，s)，7·17(2Η，d，J=7.8)，7·29(2Η，d， J=7.8)，7·49_7·60(2Η，m)，7·63_7·74(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例12 - 氫某-4·5-二氣-1曙二岫 〔基丨-5-(4-氟苯基）-6-甲基嘧啶-4Γ3Τί、酾 CH ~" 1
12約基-4_曱基-6-側氣某嘧嘧-1(6HV某）甲莘ρ丄 氟聯笨 於L丁基-6_曱基嘧啶-4(3H)__(2e24g)及4，-(溴甲 基l·3 -氟聯苯-2-甲腈（4·3g)之乙腈（3〇 mL)溶液中添加碳 319720 233 200829581 酸鉀（3.72g)，並將混合物於50〇c攪拌12小時。濾除不溶 物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色黏性物質（1 48g，29%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.2)， 1·31-1·47(2Η，m)，1·63-1·76(2Η, m)，2·29(3Η，s)，2·68(2Η， t，J=7.2)，5·39(2Η，s)，6·29(1Η，s)，7·08-7·19(1Η，m)， 7·24-7·35(2Η，m)，7·42-7·52(2Η，m)，7·60 -7·71(1Η, m)， 7.77(1Η? d? J=8.1)
氟聯1-2-甲睛- 於4 _[(2- 丁基-4_甲基-6_侧氧基p密唆“（紐)-基）甲 、基l·3 _氟聯苯-2-曱腈（1.48g)及乙酸鈉（〇.36g)之乙酸溶液 (20 mL)中加入溴（〇·22 mL)，並將混合物攪拌2小時。反應 此δ物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽 水洗蘇，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（1 〇7g， 60%)之無色固體。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.92(3Η? t? J=7.2) ^ Ul.48(2H，m)，1·63.1·76(2Η，m)，2·50(3Η，s) , 2·69(2Η， % J —7·2)，5·42(2Η，s)，7.15-7.36(3H，m)，7·48(2Η，t， 319720 234 200829581 >7·5)，7·60 -7·71(1Η，m)，7·77(1Η，d，J=8.1)
於4 -[(5 -溴-2 -丁基曱基-6-側氧基η密基） 甲基]-3’ -氟聯苯-2-甲腈（〇·5g)及4_氟苯基蝴酸（0.23g)之 1，4-二曙烷（1〇 mL)溶液中添加2 IV[碳酸鉋水溶液（2 mL)及 [U’-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.〇5g)，並將混合物於氬 氣雾圍中，90°C下擾拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 M鹽酸、飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾 燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 t化而獲得標題化合物（〇.51g，98%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.94(3H? t? J-7.2) 1·37'1·51(2Η，m)，1·67_1·81(2Η，m)，2·23(3Η，s)，2·74(2η t，J=7.8)，5·41(2Η，s)，7·06-7·16(2Η，m)，7·21-7·36(5Η m)，7·43-7·53(2Η, m)，7·61-7·71(1Η，m)，7·77(1Η，d，>6·9; 319720 235 200829581
12d) 氟側氳某-4,5-二氳-1么4-_二唑 ：!-基）聯苯二基1曱基）-5-(4-氟苽某）-6-曱基。密咬-4ΠΕΠ-酮 將氯化羥銨（L〇2g)、碳酸氫鈉（1.45g)及二曱基亞砜（5 mL)於40oC攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基-5-(4-氟苯基）-4-曱基-6-侧氧基嘧啶-1(6H)_基]曱基}_3，_氟聯苯_2-甲腈 (〇.51g)，並將混合物於9〇°C攪拌16小時。將混合物冷卻 至室溫，在反應混合物中添加水，過濾收集沈澱物。將所 獲4于之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗蘇該溶液並以 無水硫酸納乾燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於.四氫π夫喃（15 mL) ’添加Ν，Ν’-幾基二咪嗤（(K48g)，然後添加1,8-二氮雜 雙環[5.4·0]十一;ε炭-7-烯（0.24 mL)，反應混合物於室溫下授 拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以iM鹽酸洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色結晶（0.4lg，73%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.85(3H? t? J=7.5), 1·24.1·41(2Η，m)，1·52-1·70(2Η，m)，2.13(3H，s)，2.71(2H， t，>7·5)，5·36(2Η，s)，6·96-7·14(2Η，m)，7·18-7·29(3Η， m) ’ 7·30-7·39(2Η，m) ’ 7·50·7·64(2Η，m)，7·65-7·75(2Η 319720 236 200829581 m)，12·49(1Η，br) 實施例13
基-4,5-二虱·1，2,4-Ρ琴二0坐_.3_·-基JJ^^^4_某1甲某甲基口密 啶-4ΠΗ)-酮
13a) 4.’二1『2-丁基_5-(2,3-一.氫_1二^^呋喃_5_苺>1_4_甲基_6_ 側氧基嘧啶-U6HV某1甲基1-3’-氟碰笨_2-甲時 於4’-[(5_溴_2_丁基_4_曱基側氧基嘧啶_1(6H)_基） 甲基]-3’-氟聯苯-2-甲腈（0.5g)及2,3-二氫-1-苯并呋喃_5-基 獨酸（0.27g)之1，4-二噚烷（10 mL)溶液中添加2 Μ碳酸铯水 溶液（2 mL)及[1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇 〇5g)，並 (將混合物於氬氣雾圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以 1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸納乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物（0.43g，79%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·94(3Η，t，Ι=7·2)， 1·35_1·51(2Η，m)，1·66_1·82(2Η，m)，2·25(3Η，s)，2·73(2Η， t，J=8.1)，3·25(2Η，t5 J=8.7)，4·59(2Η，t5 J=8.7)，5·41(2Η， s)，6·83(1Η，d，J=8.1)，7.〇5(ih，d，J=8.4)，7·19(1Η，s)， 237 319720 200829581 7·24_7·36(3Η，m)，7·43·7·53(2Η，m)，7·61-7·71(1Η，m) 7.77(1Η? d9 J=7.2)
13b) ^1^：5_(273_芏..„氫_-1-苯并1喃-5-基）_3_{「3-氤_2，彳5-侧氧基-4，5 _ — ML -1，2，4 _卩·^.一嗤-3 _某）聯笨-4 -基1甲基} - 6 -曱 基嘧啶-4(3H\a同 將氯化羥铵（1.02g)、碳酸氫鈉（L45g)及二甲基亞砜（5 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基 •5-(2,3 -二虱-1-苯并吱喃-5-基）-4-甲基_6·侧氧基嘴咬 -1(6H)-基]曱基}-3’-氟聯苯-2-甲腈（〇.43g)，並將混合物於 90QC擾拌16小時。將混合物冷卻至室溫，在反應混合物 中添加水，過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸 乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑 加以蒸發。殘留物溶於四氫吱喃（5 mL)，添加N，N，_幾基二 味嗤（0.21g)，接著加入1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳-7_烯 (〇·19 mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗條，然後再以飽和鹽水洗務， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 ·3 8g， 84%)。 319720 238 200829581 4 NMR(300 MHz，DMS〇-d6) δ 0·85(3Η，t J=7 5) 1·24-1·40(2Η，m)，1·53-1·70(2Η，m)，2.13(3H，s)，2 70(2H， t，J =7.5)，3.19(2H，t, J=8.7)，4.55(2H，t，>δ·7)，5 34(2H， s)，6·78(1Η，d，J=8.4)，6·94-7·17(4Η，m)，7 19_7 29(m， m)，7·50-7·64(2Η，m)，7·65-7·75(2Η，m)，12 49(m ⑻ 實施例14 芝-(4，-{「3-丁基_1麵(2,2-二甲基丙基）-5·坡患1 5 一 氡 二生H-1,2^4-三嗤-4_基1甲基}聯苯-2_基 ^ 5(4H)·
14a) 丁 基_~^二(2,2-二甲基丙某 1 5 二 土11-1，2,4-三唑-4-基"|甲某}聯苯_2-甲時 將 4’_[(3_丁基-5-側氧基-1，5-二氫-4H_152,4-三唑-4-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（lg)，氫化納（〇.24g)及N，N-二曱基甲酸 胺（10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加丨-蛾-^ 二曱基丙烷（2 mL)，並將混合物於4〇°C攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氳鉀水溶液洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（〇.6g，50%)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·88(3Η，t，J=7.3)，1·〇1(9ίί 319720 239 200829581 s)，1.35(2H，dq，J=7·5, 7·3)，1·52-1·65(2Η，m)，2.39:46(2H， m)，3·61(2Η，s)，4·90(2Η，s)，7·35(2Η，d，J=8.5)， 7·42·7·57(4Η，m)，7.65(1H，dt，J=：7.7，L3)，7·77(1Η，dd， J=7.6? 0.8)
14b) 二甲基丙篡）_5_側氳篡-1 i 二 1_：·4Η_1，2,4二^基 1 曱基}聯茉 _2_ 某 Μ·2 4__ 二岭 _5(4HV 酮 將氯化羥銨（1.24g)、碳酸氫鈉（l.88g)及二甲基亞砜（15-mL)之混合物於40cC攪拌30分鐘，添加4，_{[3_ 丁基 -1-(2,2-二甲基丙基）-5_側氧基-Μ二氳三唑_‘ 基]甲基}聯苯-2-甲腈（(K6g)，並將混合物於9〇〇C攪拌Ιό 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二口米唾 (0.29g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_'烯（〇·25 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 319720 240 200829581 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (〇.46g5 72%) 〇 /H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·80(3Η，t5 J=7.3)，〇·93(9Η， s)，1·17-1·33(2Η，m)，1·37-1·54(2Η，m)，2·43(2Η，t， Ι=7·4)，3·48(2Η，s)，4·88(2Η，s)，7·2〇·7·36(4η，m)， 7·47-7·61(2Η，m)，7·64-7·76(2Η，m)，12·40(1Η, s) 實施例15
’匕-甲基側氧基4_曙二唑_3_基）聯菜 土基1甲基}-2_丙基_5个比咬基）口密哈 1 於6-曱基-2-丙基-5-(σ比啶-2-基甲基）嘧啶-4(3Β〇-酮 (〇.51g)及3-[4’_(溴曱基）聯苯·2_基]_5_(三氣曱基 一唑（l.Og)之乙腈（20 mL)溶液中，添加碳酸鉀（〇58g)，將 混合物攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M 鹽酸與飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃_乙醇（1:丨，41111^，添加丨M 氫氧化鈉（2 mL)並將混合物攪拌3〇分鐘。反應混合物以工 Μ鹽酸微酸化並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 319720 241 200829581 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 〇43g，4%)之淡 黃色固體。 H NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 0·86(3Η，t，J:7.2)， 1.52-1·67(2Η，m)’ 2·27(3Η，s)，2·62(2Η，t5 J=7.2)，4·00(2Η， s) ’ 5·33(2Η，s)，7·15-7·27(4Η5 m)，7·30(2Η，d，J=8.1)， 7·49·7·61(2Η，m)，7·63-7·75(3Η，s)，8·44(1Η，d，J:3.6)， 12·41(1Η，br) 貫施例16
Mi-乙酿基苯甲基）-6二g_^_{「2V5_側1其_4 5-二氤 二°坐-3-基）聯苯二基>-2-丙某嘧咭_4 nm-酮 16a)jr_(3_乙醯基苯甲基基丁醢乙酷 將3-乙醯基苯甲基溴（4g)及乙醯乙酸乙酯鈉鹽（3 42g). 之四氫呋喃（50 mL)溶液攪拌12小時。濾除不溶物，濾液 加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物（2.42g，49%)之無色黏性油狀物。 H NMR(300 MHz, CDC13) §1 21(3H，t，J=7.2)，2·20(3Η， s)，2·59(3Η，s)，3·21(2Η，d，J=7.2)，3·80(1Η，d，J=7.2)， 4·15(2Η，q，J=7.2) ’ 7·31-7·47(2Η，m)，7·74-7·86(2Η，m) 16b) -5二i,3·乙醢基苯甲基Vtj基-2_丙某嘧啶獅 於2-(3-乙醯基苯甲基）-3_侧氧基丁酸乙酯（2.39g)及丁 319720 242 200829581 脒鹽酸鹽（1.68g)之曱醇（20 mL)溶液中加入28%曱醇鈉-曱 醇溶液（5·27 mL) ’混合物擾拌12小時。將混合物濃縮， 殘留物溶於水及乙_。將水層分離，並以1 M鹽酸微酸 化。過濾收集沈殿物並於減壓下乾燥而獲得標題化合物 (2.02g，78%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.89(3H，t，>7.5)， 1·55-1·74(2Η，m)，2·18(3Η，s)，2.45(2Η，t，J=7.5)，2·54(3Η， s)，3·83(2Η，s)，7·33-7·52(2Η，m)，7·68_7·86(2Η，m)， (12·31(1Η，br)
16c) 5-(3- 4_醯基茉甲基）-6 -甲基氣基 _4·5_ 二 羞二J.，2,4-噚二嗤_3_基）聯|-4_基1甲某}-2-丙甚嘧啶_4(31^ 酮 於5·(3-乙醯基苯甲基）-6-曱基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (18)及3-[4’-(溴甲基）聯苯_2-基]_5-(三氯甲基）_1，2,4_噚二 唑（1.68g)之乙腈（30 mL)溶液中添加碳酸鉀（〇.98g)，混合物 攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以iM鹽酸與 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃·乙醇（丨·· 1，8 mL)，添加1 Μ氫氧化 243 319720 200829581 納（2 mL)，並將混合物攪拌3〇分鐘。反應混合物以iM鹽 酸微酸化，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.4〇g，21%)之無 色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·85(3Η，t，J=7.2)， 1·51-1·66(2Η，m)，2·25(3Η，s)，2·54(3Η，s)，2·62(2Η，t， J=7.2)，3.93(2H，s)，5.36(2H，s)，7.20(2H，d，J=8.4)，7.31(2H， d，J=8.4)，7·39-7·61(4Η，m)，7·63_7·74(2Η，m)， 7·75-7·83(2Η，m)，12·40(1Η，s) 實施例17
經基乙基）苯甲基Ί-6_曱基侧氣基_4,5-二 A-l,2,4-噚二唑-3-基）聯笨-4-某1甲基丨-2_丙某嘧啶-4(3HV 酮 於5-(3-乙醯基苯曱基）-6-曱基·3·{[2，-(5-侧氧基-4,5-二氳-1，2,4-曙二峻-3 -基）聯苯_4·基]甲基}-2-丙基u密咬 4(3Η)_酮（0.20g)之四氫呋喃-曱醇（1 : 1, 4 mL)溶液中添加 硼氫化納（0.014g)，並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物 244 319720 200829581 以乙酸乙s旨稀釋，卩1M鹽酸、飽和碳酸氳納水溶液及飽 和I水洗I，並以热水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物时膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (0.14g，69%)之無色固體。 lH NMR(3〇° MHZ^ DMSO-d6) δ 〇.85(3H5 tj J=7.2), L27(3h, d, J=6.6)，1.52-1.65(2H, m) , 2.23(3H, s)，2.61(2H, t, J 7.2) ’ 3.85(2H, s)，4.58-4.7l(lH，m)，5.10(1H, d，J=4.2)， 5.36(2H，s)，7.01_7.25(6H，m)，7 29(2h, d，j=8」）， 7·48·7.61(2Η，m) ’ 7.63·7.74(2Η，m)，12.40(1H，s) 實施例18 基-6-甲基二基-4.5·二氤-1 ,2·4-瞟二岫 基.）聯本_4_基1甲基卜复吩某）嘧嘧酮 νλΛ
Η3〇\^Ν^ΛνΛ〇 v CN 18a) ^{「2- 丁基·4·甲 基-5-(2-嘍吩某）嘧咭 iliM)-基1曱基}聯茉-2-甲見 於4 -[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-侧氧基嘧啶d (6Η)_基） 甲基]聯苯-2-甲腈（〇.5g)、三丁基（2_π塞吩基）錫（〇64g)及氯 化鋰（0.15g)之N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)溶液中添加二氯 雙（三苯基膦）鈀（〇.〇4g)，並將混合物於氬氣雾圍中攪拌12 】日守。反應心合物冷部至室溫並以乙酸乙酯稀釋。添加2〇〇/〇 氟化鉀水溶液，並將混合物攪拌2小時。以矽藻土濾除不 319720 245 200829581 溶物。將濾液之有機層分離，以丨M鹽酸、飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物（0.3 8g，75%)之無色黏性油狀物。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t, J=7.2)， 1·33-1·49(2Η，m) ’ 1·67_1·79(2Η，m)，2·45(3Η，s)，2·74(2Η， t，J =8·1)，5·41(2Η，s)，7·07-7·14(1Η，m)，7·16-7·22(1Η， m)，7·34(2Η，d，J=8.1)，7·40-7·57(5Η，m)，7·60-7·59(1Η， :m)，7·75(1Η，d，J=7.5)
246 319720 200829581 喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（0.21g)，然後添加i 8_ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（0.19 mL)，混合物於室溫^ 攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ鹽酸洗 滌，再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色結晶（0.38g，78%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，2)， 1·22-1·38(2Η，m)，1·51-1·66(2Η，m)，2·38(3Η, s)，2·71(2Η t，J=7.2)，5·38(2Η，s)，7·09'7·16(1Η，m)，7·20-7.28(3Η m) ’ 7·31(2Η，d，J=8.4)，7·48-7·74(5Η，m)，12·42(1Η br) 實施例19 2·ΐ_·Χ.基-L·環两基：5-(2-曱基-2,3_ 二 i, -1-羊并呋 口南 基1甲基}嘧啶-4ΠΗ)-酮
19a) 2-丁基-6-環丙基嘴咬 _4i3HVa5| 於3-環丙基-3-侧氧基丙酸甲酯（2 39g)及戊基脒鹽酸 鹽（1.68g)之甲醇（20 mL)溶液中添加28%曱醇鋼-甲醇溶液 (5.27 mL)，將混合物攪拌12小時。將反應混合物濃縮， 殘留物溶於水及乙醚。將水層分離，並以1 Μ鹽酸微酸化。 過濾收集沈殿物’並於減壓下乾燥而獲得標題化合物 (2.02g，78%)之無色固體。 319720 247 200829581 ]H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.87-0.99(5H5 m)， 1·01-1·10(2Η，m)，1·29-1·46(2Η，m)，1·61-1·85(3Η，m)， 2.61(2H，t，J=7.5)，6·15(1Η，s)，12·89(1Η，br)
於2-丁基-6-環丙基σ密咬-4(3Η)-明（6g)及4’-(漠曱基） 聯苯-2-甲腈（9.34g)之乙腈（18〇 mL)溶液中添加碳酸鉀 (8.63g)，並將混合物於50°C攪拌12小時。濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（5.23g，44%)之無色黏性物質。 泔 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·88(3Η，t，j=72)， 0·90_1·00(2Η，m) ’ 1·03_1·12(2Η，m)，1·24-1·42(2Η m)， 1·57-1·70(2Η，m)，1·73-1·84(1Η，m)，2·62(2Η，t，J=7 5)，
5·33(2Η，s) ’ 6·32(1Η，s) ’ 7·28(2Η，dl)，7·4〇_7 56(4H m)，7·60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η, d5 J=7.8)
19 c) 4 -「（5->臭-2_丁基_4_罐雨： 319720 248 200829581 甲基1聯笨-2-甲腈 於4’-[(2-丁基-4-環丙基-6-側氧基嘧啶^(紐)-基）甲^ 聯苯-2-曱腈（5.22g)之乙酸（60 mL)溶液中加入漠 mL)，並將混合物於70〇C攪拌2小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以1M硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫納水溶 液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減尾下 蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合 物（5.4g，80%)之無色固體。 ° 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·79(3Η，t，>7·5)，1·06(4Η d，J=6.0)，1·16-1·32(2Η，m)，1.46-1 ·61 (2Η，m)， 2·29·2·41(1Η，m)，2·66(2Η, t，：Γ=7·5)，5·38(2Η，s)，’7·30(2Η， d，J=8.4)，7·53·7·65(4Η，m)，7·74-7·84(1Η，m)，7·95(1Η d J=7.2) ，，
19d) iMil:··丁基-4-環丙基 _ 茉 # 咹喃 氧基嘧啶-U6HV某1甲某}聯y 於4 -[(5-/臭-2_丁基-4_環丙基-6-侧氧基p密咬_i(6h)_基) 曱基]聯苯-2-曱腈（0.5g)及2-甲基-2,3-二氫_1_苯并呋喃 基硼l(0.29g)之1，4-二曙烧（1〇 mL)溶液中添加2 Μ；δ炭酸鉋 水溶液（2 mL)及[U，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (0.〇5g)，並將混合物於氬氣雾圍中，9〇cC下授拌12小時。 319720 249 200829581 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾 液依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 47g，84%) 之淡黃色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·78-0·87(2Η，m)，0·91(3Η，t， 卜7·2) ’ 1·10-1·19(2Η，m)，1·3〇]·44(2Η，m)，1·48(3Η, d， J=6.3)，1·62-1·76(2Η，m)，1·86-1·97(1Η，m)，2·67(2Η，t， J=7.2)，2·86(1Η，dd，J =15.3, 7·8)，3·25(1Η，dd，J =15.3, 8·7)，4·87-5·01(1Η，m)，5·34(2Η，s)，6·80(1Η，d5 J=8.1)， 7·17(1Η，d，J=8.1)，7·25-7·78(1Η，m)，7·35(2Η，d，J=8.1)， 7·40-7·55(4Η，m)，7·60-7·58(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=8.1)
19e) 環丙羞甲基一2,3_二氫_i圃笨并呋喃義5讎 基氧基二.4,1^ 氫-1,2,4-曙二唑-3-基）聯茉-4-基1甲基丨嘧啶酮 將氯化羥銨（0.54g)、碳酸氫鈉（〇 76g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基-4-環 丙基-5-(2-曱基_2,3_二氫-1-苯并呋喃_5-基）-6-侧氧基嘧啶 -1(6H)-基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇46g)，並將混合物於9〇°C攪 250 319720 200829581 拌16小時。將混合物冷卻至室溫，在反應混合物中添加 水，過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以基 發:殘留物溶於四氳呋喃（5mL)，N，N，·羰基二σ米唑（〇 22g)'、，' 然後添加1，8-二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯（〇·2 mL)，混 δ物於至/里下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸 納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進 行純化而獲得標題化合物之無色結晶(〇 43g, 8㈣。 NMR(300 MHz, DMS〇-d6) δ 0.75-0.87(5H, m) > 〇·96-1.17(2Η, m) » 1.18-1.34(2H, m) ^ 1.40(3H, d, J=6.0) » 1.48 1.62(2H, m) ^ 1.72-1.85(1H, m) » 2.64(2H, t, J=7.2) > 2.75-2.87(lH, m)，3.25.3.41(1H, m)，4.85-5.01(lH, m)， (H, s) 6.77(1H, d, J=8.1)，7.06(1H, d, J=8.1)-> 7.18(1H s)^.24(2H, d, ^8.4)，7.31(2H) d> J=8.4) , 7.48.7>61(2H； m) ’ 7·63-7·74(2Η，m)，12·41(ιη，S) 實施例20
20a) 丁基 笨某）-6-御丨1某嘧 319720 251 200829581 变-1(6H)-基1甲某}旒1-2-甲晴 於4’-[(5-溴-2-丁基-4-環丙基-6_側氧基嘴唆_1(6；^)-基） 甲基]聯苯-2_甲腈（〇々)及4_乙氧基苯基硼酸（〇.27g)之1，4-一 口^烧（1 〇 mL)溶液中添加2 Μ礙酸絶水溶液（2 mL)及 [1，1 -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯纪（〇·〇5 g)，將混合物於氬氣 雾圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 Μ鹽酸、飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（0.3 8g，70%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·76-0·87(2Η，m)，〇·91(3Η，t， J=7.5) ’ 1·1(Μ·20(2Η，m)，1·31-1·47(5Η，m)，1·61-1·75(2Η， m)，1·83-1·96(1Η，m)，2·67(2Η，t，J=7.5)，4·〇6(2Η，q， J=7.5)，5·35(2Η，s)，6·96(2Η，d，>8·1)，7·31‘7·56(8Η，m)， 7·60-7·69(1Η，m)，7.76(1H，d，：Γ=7·5)
2〇b) U基環丙基基笨基）·3-Η2，^5-侧氣基 噚二唑基Ί 甲某 上定 _4ΠΗν 数 將氣化羥銨（0.54g)、碳酸氫鈉（〇76g)及二甲基亞砜（ι〇 319720 252 200829581 mL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4’-{[2-丁基-4- 環丙基- 5-(4-乙氧基苯基）-6-侧氧基0密咬-1(6H)-基]甲基} 聯苯-2-曱腈（0.3 8g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。將 混合物冷卻至室溫。在反應混合物中添加水，過濾收集沈 澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於 四氫σ夫喃（5 mL) ’添加N，N’-幾基二味唾（〇· 1 gg)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]Η 碳烯，混合物於室溫下攪拌 (3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減廢下 蒸發溶劑。殘留物”膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色結晶（0.38g，90%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.76-l 89(5H m) ^ 0.97-1.0^^)^1.19-1.39(5^ m) , h47-1.62(2H, m)， 1.7(M.82(1H，m)，2.64(2H，t，J=7.2)，4 〇5(2H，q，j=7 2)， (5.32(2H，s) ’ 6.98(2H, d，J=8.4)，7.19_7 36(6H，m)， 7·47-7·62(2Η，πι)，7·63-7·75(2Η，ιη)，12.41(ih s) 實施例21 ’ 乙基I 养 〇去喊 _5_ i)-3-{『2’-(5-側氧基 基1甲基h密啶·4(3Η)_酮 319720 253 200829581
21a) 丁基基-6-側氧基嘧啶甲基]聯 苯-2-甲暗 於2-丁基-6-乙基嘧啶-4(3Η)-酮（4g)及4，-(溴甲基）聯 苯-2-甲腈（6.64g)之乙腈（12〇 mL)溶液中添加碳酸鉀 (6.1g) ’並將此合物於50。(3攪拌12小時。濾除不溶物， 濾液加以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（2.09g，25%)之無色固體。 H NMR(300 MHz，CDCI3) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1·25(3Η t J-7·5) ’ 1·31-1·46(2Η，m) ’ 1·61-1·76(2Η，m)，2·56(2Η q J=7.5)，2·68(2Η，t，J=7.2)，5.36(2H，s)，6·29(1Η，s), 7·29(2Η， d，J=8.1)，7·40_7·57(4Η，m)，7·60-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d, =7.8)
21b) 4’_『(5_溴_2- 丁基-4_乙基-6-側氧基口密π定-1 (6H)_盖、甲 基1聯茉-2-甲睛 於4’_[(2_丁基-4-乙基_6·侧氧基。密n定_ 1 (6H)-基）曱基] 聯苯_2_甲腈（1.67g)之乙酸（20 mL)溶液中加入溴（0.46 319720 254 200829581 mL)，並將混合物於70〇C攪拌2小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以1Μ硫代硫酸納水溶液、飽和碳酸氫納水溶 液及飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下 蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合 物（1.26g，62%)之無色固體。
lH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.81(3H? J=7.2)^ 1 19(3H t，J-7·5)’ 1·23-1·36(2Η，m)’ 1·52-1·67(2Η，m)，2.65-2.78(4H， m) ’ 5·41(2Η，s) ’ 7.32(2H，d，JU)，7 64(4H，m)， 7.74-7.84(lH5 m) ^ 7.95(1H? d9 J-7.5)
21C) 土基-4-乙基共咭 4 基嘧啶-U6H)-基丄艺羞丄聯菜_2_甲晴 於4 _[(5_溴-2_ 丁基_4_乙基-6-側氧基嘧啶_；[(6H)_基） 甲基]聯苯-2-甲腈（0.5§)及2.甲基 基觸酉夂（G.3Gg)之ΐ，ζμ二Df烧（1〇 mL)溶液中添加2 M碳酸絶 水♦液（2 mL)及[ι，ι’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (〇.〇5g)’亚將混合物於氬氣雾圍中，9〇。〔下攪拌η小時。 尽應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以石夕藻土濾除不溶物。濾 、:序x 1 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 t 以無水硫酸納乾燥。溶劑於減M下蒸發，殘留物以 石取官柱層析法進行純化而獲得標職合物（G.46g，82%) 319720 255 200829581 之淡黃色固體。 屯 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.2)，1·18(3Η，t， J=7.5)，1·35-1·52(5Η，m)，1·68-1·83(2Η，m)，2·49(2Η，q， J=7.5)，2·75(2Η，t，J=7.2)，2·86(1Η，dd，J =15.6，8·1)， 3·34(1Η，dd，J =15.6, 8·7)，4·86-5·02(1Η，m)，5·36(2Η，s)， 6·79(1Η，d，J=8.4)，7·01(1Η，d，J=8.4)，7·12(1Η，s)，7·36(2Η， d，J=8.1)，7·40-7·57(4Η，m)，7·60-7·69(1Η，m)，7·76(1Η，d， . 8)
21d) U基-6-乙基-5-(2-甲某二氫-1-笨并呋喃-5-， 基）-3二侧氧基-4,5-二氛-1_2.4_瞟二唑-3·基）聯茉-4-基1甲基丨嘧啶-4HHV酮 將氯化羥銨（0.54g)、碳酸氫鈉（0 76g)及二甲基亞砜（i 〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、{[2-丁基-4-乙基-5-(2-曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃基）_6-側氧基嘧唆 -1(6H)-基]曱基}聯苯_2_曱腈（〇.46g)，並將混合物於9〇oc 攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。在反應混合物中添加 水，過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸 發。殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二咪;坐 319720 256 200829581 (0.22g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳-7_烯（〇·2〇 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 45g， 88%) 〇 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.5)，1·1〇(3Η， ,t，J=7·5)，1·38-1·45(2Η，m)，ι·4〇(3Η，d，J=6.0)， 1·53-1·68(2Η，m)，2·36(2Η，q，}=7·5)，2·69(2Η，t，J=7.5)， 2·74-2·86(1Η，m)，3·26_3·40(1Η，m)，4·86-5·00(1Η，m)， 5·33(2Η，s)，6.75(lH, d，J=8.1)，6.96(1H，d，J=8.1)，7.09(1H， s)，7·25(2Η，d，>8·1)，7·32(2Η，d，>8·1)，7·48-7·62(2Η， m)，7·64-7·74(2Η，m)，12·41(1Η，s) 實施例22 - .. 2·τ.乙氧基-6-甲基_3_{「2’-(5_侧氣某_475_二氤_L2,4_曙二砷 C 基）聯苯-4-基1甲基芏基嘧啶-4(3HV酮
甲腈 於2_乙氧基-6-甲基喷咬-4(311)_酮（4.98)及4’-(漠甲基） 聯苯-2-甲腈（l〇.3g)之乙腈（120 mL)溶液中添加碳酸鉀 319720 257 200829581 (5.24g)，並將混合物於50°C攪拌12小時。、占 ▽ °應除不溶物， 濾液加以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法 運行純化而獲得 標題化合物（6.15g，56%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ1.37(3Η, t 卜7 ν J〜7·2)，2·18(3Η S)，4.43(2Η，q，J=7.2)，5.21(2Η, s)，6 〇3(m, s)，’
22b) 溴_2-乙氧基_4_甲基_6_彻丨氰&密啶_K61：Ty壬j 甲基1聯笼-2-甲睛 於4’-[(2-乙氧基-4-曱基-6-側氧基嘧啶β1(6Ή)_基）甲基] 聯苯-2-曱腈（6.15g)及乙酸鈉（1.46g)之乙酸（100_ mL)溶液 中加入溴（0.91 mL)，並將混合物攪拌2小時。反應混合物 ;以乙酸乙酯稀釋，以1M硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氣 納水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於 減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標 題化合物（7· 12g，94%)之無色固體。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·30(3Η，t，J=7.2)，2·36(3Η， s)，4·42(2Η，q，J=7.2)，5·19(2Η，s)，7·43(2Η，d，J=8.1)，’ 7·51-7·66(4Η，m)，7·74-7·85(1Η，m)，7·95(1Η，d，J=7.8) 319720 258 200829581
22c) 4’-「f2-乙氡某-4-甲某-6-侧氣基-5-笨基嘧啶_l(6HV基1 甲某1聯装-2-甲腈 於4’-[(5_溴-2-乙氧基-4-曱基-6-側氧基嘧啶-i(6H)-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（lg)及苯基硼酸(0.43g)之1，4-二曙烷（2〇 ' mL)溶液中，添加2 Μ碳酸铯水溶液（2 mL)及[1，1，_雙（二苯 基麟）二戊鐵]一氣把（〇·ι§) ’並將混合物於氯氣雾圍中， 90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以 石夕滞土濾除不/谷物。濾液依序以1 ]y [鹽酸、飽和碳酸氣鋼 水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純·化而獲得標題 化合物（0.77g，78%)之淡黃色固體。 ^ (NMR(300 MHz，DMSO-d6) Μ·32(3Η，t，卜7 2)，2 〇7阳 s) ^ 4.45(2H? q? J=7.2) ^ 5.19(2H? s) ^ 7.23-7.50(7H? m), 7·53-7·65(4Η’ m)，7·74-7·84(1Η, m) , 7 95(1h，d，j=7 8)
319720 259 200829581 22d) 侧氣羞-4,5-二氳二琴 二，哇-3-基）聯笨-4-某1甲某卜5_笨基哺咬_4〔3H)_酮 將氯化羥銨（l.〇8g)、碳酸氳鈉（L53g)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於4CTC攪拌30分鐘，添加4，_[(2_乙氧基 甲基-6-侧氧基-5-苯基嘧啶曱基]聯苯_2_甲腈 (〇.77g)，將混合物於90。〇攪拌5小時，將混合物冷卻至 室溫。在反應混合物中添加水，過濾收集沈澱物。將所獲 付之固體洛解於乙酸乙醋。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無 、水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（〇.44g)，然後添加1，8_二氮雜 雙環[5·4·0]Η 碳_7·烯（〇·41 mL)，混合物於室溫下授拌3〇 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 發溶劑"。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色結晶（0.21 g，24%)。 (4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·29(3Η，t，J=7.5)，2·06(3Η, s)，4·42(2Η，q，：Γ=7·5)，5·14(2Η，s)，7·21-7·48(9Η，m)， 7·48-7·61(2Η，m)，7·62-7·75(2Η，m)，12·40(1Η，br) 實施例23 乙氣基-6-甲—基_5_(2_甲某-2,3-二氫-1 _茉#。去喃-5-基）-3-{「2’-(5-側—乳基-4,5_二氫-1.2.4-瞎二口坐-3_基）聯苯-4·- 基1甲甚^ } 口密咬酮 260 319720 200829581
23a) 乙氧^4-曱基-5-(2-曱基-2·3-}•茉共咬喃 側氧基ϋ_Κ6κπ_某1甲某丨聯苯_2_^ 於4 _[(5·/臭〜2_乙氧基_心甲基_6_側氧基口密σ定](6h)_基） f甲基]聯苯-2-甲腈〇g)及2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5-基 、硼酸（〇.63g)之1，4-二噚烷（2〇mL)溶液中，添加2M碳酸鉋 水溶液（2 mL)及[1，1，_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇lg)， 並將混合物於氬氣雾圍中，9〇〇c下攪拌12小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序 以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鈉乾燥。溶劑於減壓下蒸_發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 77g, 68%)之淡黃色 《固體。 4 NMR(300 MHz，咖⑽，S1 31(3H, t，卜7 2)，14〇(3h， d，J—6·6) ’ 2·07(3Η，s)，2·79(1Η，dd，J =15.6, 7·8)，3·32(1Η， dd，J -15·6, 9·0) ’ 4·43(2Η，q5 ，4·84_4 99(1H，， 5·17(2Η，s)’ 6·73(1Η，d，J=8.1)，6·95(1Η，d5 J=8.1)，7·08(1Η， s) ’ 7·45(2Η，d，J=8.4)，7·54_7·63(4Η，m)，7·74_7·84(1Η， m)，7·95(1Η，d，J=7.5) 261 319720 200829581
23b) 2_乙氧基-6_甲基-5彳2-甲基-2.3-二,_1_笨并咭喃士 基)-3-{「2’_(5_ 侧氧基-4,5-二氫 _1,2·4-_ 二唑 _3_基）聯苯土 C 基l·曱某丨嘧啶-4(3HV酉同_
將氯化羥銨（〇.95g)、碳酸氫鈉（1.3 5g)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於40 °C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-乙氧基-4-甲基_5-(2-甲基-2,3 - 一氫-1-苯弁σ夫喃-5 -基）-6 -側氧基η密σ定 -1(6Η)_基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.77g)，並將混合物於90°C -攪拌5小時。將混合物冷卻至_室溫。在反應混合物中添加 水’過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。 (以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸 發。殘留物溶於四氫呋喃（5mL)，N，N，-羰基二咪唑（〇.39g)， 然後添加二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（〇.36mL)，混 合物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽g欠洗蘇，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而後得標題化合物之無色結晶（〇58g，69%)。 hNMRQOO MHz，DMS〇_d6) M 28(3H，t，J=7 5)，】4i(3H， d，J=6.6)，2·06(3Η，s)，2·80(1η，dd，卜15 6, 7·5)，3·33(1Η, 319720 262 200829581 dd5 J =15.6, 9.0)，4·40(2Η，q，J=7.5)，4.81-5·03(1Η, m)， 5·13(2Η，s)，6.73(1H，d，J = 8.4)，6·95(1Η，d，J=8.4)，7·07(1Η， s)，7·23-7·40(4Η，m)，7·49-7·61(2Η，m)，7·61·7·76(2Η，m)， 12.40(1H5 br) 實施例24
UlA-5-(3,5-二曱基異唑_4_基）_6_甲某_3_{「2，_i5_側氣基 氲-l，2,4：jl二唑_3-某、聯茉·4-基1曱某h密啶_4(3HV
24a) 丁基-5-(3,5-二曱基異唑-4-基甲基-6-侧氣- 基某1甲基}聯U-曱睛 於4、[(5-溴-2-丁基-4-曱基-6-側氧基嘧啶-l(6H)-基） 甲基]聯苯-2-曱腈（lg)及3,5-二甲基異唑-4-基硼酸（〇.48g) 之1，4-二噚烷（20 mL)溶液中，添加2 Μ碳酸铯水容液（4 mL) 及[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵;|二氣鈀（〇lg)，並將混合物於 氬氣雾圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’並以石夕藻土濾除不溶物。濾液依序以1 Μ鹽酸、 餘和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 無。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得標題化合物（〇.32g，31 %)之淡黃色固體。 319720 263 200829581 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.5)， 1·33-1·50(2Η，m)，1·64-1·81(2Η，m)，2·18(6Η，s)，2.29(3H， s) 5 2.74(2H, J—7.5) j 5.38(2H5 s) ? 7.28-7.35(2H5 m) 5 7·39·7·58(4Η，m)，7·60·7·70(1Η，m)，7·77(1Η，d，J=7.5)
24b) 2—-丁基-5-(3,5-二甲基異峻-4-基）_6-甲基-3-{「2，-(5-#1 氧基-4,5_二|(.-1·2·4_曙二唑-3_基）聯茉-4-基1甲某丨嘧咜 -4(3HV 酮 將氣化經銨（0.4_2g)、碳酸氳納（〇.6g)及二甲基亞;5風（5 mL)之混合物於40°C攪拌3〇分鐘，添加4，-{[2-丁基 (-5-(3，5_二曱基異唑冰基）-4•曱基-6-側氧基嘧啶-1(611)-基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇.32g)，並將混合物於9〇。〇：攪拌5小 時。將混合物冷卻至室溫，在反應混合物中添加水，過濾 收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽 水诜滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留 物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N、羰基二咪唑㈧·丨2幻，然 後添加1，8'二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇ii ，混合 物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以 1M鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鋼 319720 264 200829581 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析 石運行 純化而獲得標題化合物之無色結晶（012g，19%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7 8) 1·23-1·37(2Η，m)，1·53_1·65(2η，m)，2·〇5(3η，s)，2·ι0(3Η s) ’ 2·23(3Η，s) ’ 2·70(2Η，t，J=7.5)，5·29-5·45(2Η，m)， 7·22(2Η，d，J=8.4)，7·31(2Η，d，J=8.4)，7·48-7.61(2Η，m)， 7·64-7·74(2Η，m)，12·41(1Η，s) 實施例25 2-_丁基-5-(2,2-，甲基-2,3_二氤-1-笨并11夫口南-；5_基）_6二^^ -3.：1_丨2 _(5_側氧基_-4,5-二氫-1，2,4__二。坐 _3_基）聯裳 甲基}嘧啶-4(3HV酮
基甲基-6_側氧基鳴唆-1 (6HV基1甲某}聯苯_2•甲晚 於4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-側氧基嘧啶_ι(6Η)_基） 甲基]聯苯-2-甲腈（0.76g)及2,2-二甲基-2,3-二氫-κ苯并呋 鳴-5·基蝴酸（〇.5〇g)之1，本二噚烷（20 mL)溶液中，添加2 Μ 碳酸铯水溶液（4 m L)及[1，1、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (〇· lg) ’並將混合物於氬氣雾圍中，9〇°c下攪拌12小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾 液依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 319720 265 200829581 滌，並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.72g，82%) 之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.93(3H，t，J=7.5)，1.35-1.50 (2Η，m)，1·49(6Η，s)，1·65-1·79(2Η，m)，2·25(3Η，s)，2·76 (2H，t，J=7.5)，3·04(2Η，s)，5·38(2Η，s)，6·76(1Η，d，J= 8.1)，7.04(1H，d，J=8.1)，7·13(1Η，s)，7·35(2Η，d，J=8.1)， 7·40_7·56(4Η，m)，7.60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.5)
25b) U 基-5_(2,2-二甲基-2,3-二藍.-1-茉并 π夫福 _5_基）-6-C ;-更-基-3-{『21^5-侧氣基-4,5-二氫-114-_二唑-3-某）聯笨 -4二基1甲基h密啶_4nfh-西同 將氯化羥銨（〇.84g)、碳酸氫鈉（i.2g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基-5-(2,2_ 二曱基_2,3-二氳-1-苯并呋喃-5-基）_4_甲基-6-側氧基嘧啶 -1 (6H)-基]甲基}聯苯_2-曱腈（0 72g)，並將混合物於9〇t：攪 拌5小時。將混合物冷卻至室溫，在反應混合物中添加水， 過濾、收集沈殿物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽 和鹽水洗務該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。 266 319720 200829581 殘留物溶於四氫呋喃（5mL)，添加N，N，-羰基二味唑 (0.3 58)，然後添加1，8-二氮雜雙環[54.〇]十一碳_7-烯（〇.3 3 mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’以1Μ鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 68g， 85%) 〇 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H? J=7.5) ^ 1.22- 1 1·37(2Η，m)，1·43(6Η，s)，1·49-1·65(2Η，m)，2·13(3Η，s)， 2·68(2Η，t，J=7.5) ’ 3·30(2Η，s)，5·34(2Η，s)，6·72(1Η，d， >8·1)，7·00(1Η，d，J=8.1)，7·12(1Η，s)，7·25(2Η，d， 8·1)，7·32(2Η，d，J=8.1)，7·49·7·61(2Η，m)，7·64-7·74(2Η， m)，12·43(1Η，s) 貫施例26 - 2^1 基 _6_ 曱基 (氫-1，2,4_曙二嗤-3-某、聯芣_4_基~i甲基卜密啶_4(3H)_
26a)生ϋ「2-丁基"4二—甲基_5_(1_甲某·1Η_吡岫-4-某V6-側氳 星唆_U6H)_基1甲基}聯1-2-甲i 於4’-[(5-溴-2-丁基-4-曱基侧氧基嘧啶_1(6H)_基） 319720 267 200829581 甲基]聯笨-2-甲腈（1§)及^甲基_4_(4,4,5,5_四甲基」，3义二 氧硼戊環-2·基）·1Η44咐.72幻之M_二嗜院（2〇虹）溶 液^，添加2M碳酸鉋水溶液（411^)及[1，1，_雙（二苯基膦） 二茂鐵]二氯鈀（0.lg) ’並將混合物於氬氣雾圍中，卯。◦下 攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾 除不溶物。濾液依序以丨M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下菽笋溶叫， 殘留物以料管㈣析法進行純化而獲得標題X化^物 (0.44g，43%)之無色固體。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·92(3ϋ，t，J=7.2)， 1.34-1.48(2H, m)，1.64-1.78(2H，m)，2.49(3H, S)，2·72(2Η t, J=7.2)，3.94(3H, s)，5.40(2H, s) ^ 7.3〇(2H, d, J=8.4) / 7.40·7.50(2Η，m)，7.53(2H，d, J=8.4)，7.60-7.67(lH，m)， 7.71(1H，s) ’ 7.75(1H，d，J=7.5)，7.95(1H, s)
26b) U 基_6_ 甲基-5-jU 基_1:^_吡唑_4_某）_3]「?，_〜例 基-4,5-二氫基）聯苯甲某丨嘧嘧 -4(3H)-酮 將氯化羥銨（0.7g)、碳酸氫鈉（lg)及二曱基亞硬（15 mL) 268 319720 200829581 之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-丁基-4-甲基 -5-(1-曱基-1H_吡唑-4-基）-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇.44g)，並將混合物於90°C攪拌5小時。將混 合物冷卻至室溫。在反應混合物中添加水，過濾收集沈澱 物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該 /谷液並以無水硫酸納乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四 氫呋喃（5 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.24g)，然後添加 f丨，8·二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（0·22 mL)，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色結晶（013g，27%)。 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3Η? t? j=7 5) 1·21_1·37(2Η，m)，1·51-1·65(2Η，m)，2·38(3Η，s)，2·67(2Η， ^ J=7.5) . 3.87(3Η? s) ^ 5.37(2Η? s) ^ 7.22(2Η? d? J==8.4) ^ (7·3〇(2Η，d，>8·4)，7·48-7·60(2Η，m)，7·63-7·73(3Η，m)， 8·〇5(1Η，s)，12·41(1Η，br) 實施例27
基-3_U2’-(5-侧氣基-4·5_士复」上4_曙 基1甲基茉基嘧啶-4ί3Ην^ 319720 269 200829581 27a) 4_ _ {「2-(乙基硫基)-4_甲基_6-侧氣基口密咕_ i (6H)_基1甲 基}聯茉-2-甲睛 於2 -乙基硫基-6-甲基ϋ密咬_4(3H)-酮（6.1 g)及4，-(溴甲 基）聯苯-2-甲腈（10.6g)之乙腈(120 mL)溶液中添加碳酸鉀 (5.9g)，並將混合物於50。〇攪拌12小時。濾、除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（3.83g，30%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz9 CDC13) δ1.36(3Η? t? J=7.2) j 2.24(3H? s) ’ 3·18(2Η，q，J=7.2)，5·31(2Η，s)，6.12(1H，s)，7·38-7·55 (6H，m)，7·59-7·67(1Η，m)，7·75(1Η，d，J=7.8)
基1甲基}聯笨_2 -甲腈 於4’-{[2-(乙基硫基）-4-甲基-6-側氧基哺咬基] 甲基}聯苯-2-曱腈（3.83g)及乙酸納（〇.87g)之乙酸（40 mL) 溶液中加入溴（0·54 mL) ’並將混合物攪拌2小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋’以1Μ硫代硫酸鋼水溶液、飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物（4·66g，99%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·38(3Η，t，>7·2)，2.46(3H， 319720 270 200829581 s) ’ 3.2〇(2H，q，J=7.2)，5.34(2H，s)，7.40-7.53(6H, m)， 7.60-7.68(lH，m)，7.75〇H，d，J=7 8) N|^X) o? ) ^~甲基_6-侧氣某_5 -茉某痛哈 _ 1 基]甲 ； {[溴2 (乙基硫基）-4-曱基-6-側氧基,ϋ定 -1(6Η)_基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇.76g)及苯基硼酸((K32g)之 1，4-院（10 mL)溶液中添加2 M碳酸铯水溶液（2叫及 四（三苯基膦）鈀（o.ig)，並將混合物於氬氣雰圍中，9〇〇c 下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土 濾除不溶物。濾液依序以1 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 (劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (0.2g，26%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·42(3Η，t，>7·5)，2·20(3Η， s)，3·24(2Η，q，J=7.5)，5·34(2Ή，s)，7·28晒7·36(3Η，m)， 7·36,7·59(8Η，m)，7·59_7·68(1Η，m)，7·75(1Η，d，Ju) 319720 271 200829581
27d) 2彳乙某硫基）-6-甲某-3-i「2’_(5-侧氧基-4,5-二氤 -1，2·4-瞟二唑-3-基）聯茉_4_某1甲某卜5-茉基嘧啶_4(3HV1同 f 將氯化羥銨（〇.27g)、碳酸氫鈉（0.3 8g)及二甲基亞砜（5 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4’-{[2-(乙基硫 基）_4_甲基-6-侧氧基-5-苯基嘧啶-1(6H)-基]曱基}聯苯-2-甲腈（(K20g)，並將混合物於90QC攪拌5小時。將混合物 冷部至室溫’在反應混合物中添加水，過濾收集沈殿物。 將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液 並以無水硫酸納乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫吱 I味（5 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（(Uig)，然後添加丨，8_ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.1 niL)，混合物於室溫下 攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 ^，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 才示題化合物之無色結晶（O.llg，50。/〇)。 lR NMR^300 MHz? DMSO-d6) δ1.32(3Η? t9 J-7.2) ^ 2.13(3H? S) ’ 3·19(2Η，q，J==7·2)，5·26(2Η，s)，7·28-7·47(9Η，m)， 7·49-7·61(2Η，m)，7·63-7·75(2Η，m)，12·43(1Η，br) 319720 272 200829581 實施例28 5-(4-異丙氣基笨基）_6_甲基-3·{「2 _(5-側氧基-4，5-二致 -1上4-曙二唑-3-基）聯1-4-某1甲基丨-2-丙基1 咬-4(3出-酮_
! 28a) 4’-[ϊ4-曱基-6-側氣基_2-丙基嘧啶-1(6HV某、甲其1旒 笨-2-甲腈 於6-曱基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮（8g)及4’-(溴甲基）聯 苯-2-甲腈（15.7g)之乙腈（200 mL)溶液中添加碳酸鉀 (14.5g)，並將混合物於50°C攪拌12小時。濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物（8.44g，47%)之無色固體。 { /H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·98(3Η，t5 J=7.2)，1·66-1·81 (2Η，m)，2·29(3Η, s)，2·66(2Η，t，J=7.2)，5·36(2Η，s)， 6·29(1Η，s)’7.27(2H，d，J=8.1)，7.40-7.56(4H，ηι)，7·60-7·67 (1H，m)，7·75(1Η，d，J=6.9)
28b) 溴甲基侧氣基-2-丙某口密π定（6H)_某）甲 319720 273 200829581 基1聯装-2 -曱腊 於4’-[(4-曱基-6-側氧基-2 -丙基喷咬(6H)_基）甲基] 聯苯-2-甲腈（8.44g)及乙酸鈉（2.22g)之乙酸（1〇〇 mL)溶液 中加入溴（1.39 mL)，並將混合物攪拌2小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋’以1Μ硫代硫酸納水溶液、飽和碳酸氫 納水溶液及飽和鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥。於減壓 下瘵發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標 題化合物（6.68g，64%)之無色固體。 巾 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·86(3Η，t，J=7.2)， 1·55-1·70(2Η，m)，2·40(3Η，s)，2·67(2Η，t，J=7.2)，5·39(2Η, s) ’ 7·29(2Η, d，J=8.1)，7·50-7·63(4Η，m)，7·72·7·82(1Η, m)，7·92(1Η，d，J=7.5)
28c) i二-丨「％(4-異丙氣某茉基）-4-甲某-6-侧氳基-2-丙基嘧 基1甲某U餘茉-2-甲腈 於4’-[(5-溴-4-曱基-6-側氧基-2 -丙基口密咬-1 (6H)-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（l.〇g)及4_異丙氧基苯基硼酸（〇.64g)之 1，4-二_烷（2〇 mL)溶液中，添加2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL) 及[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.lg)，並將混合物於 氬氣雾圍中，90°C下攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯 274 319720 200829581 稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液依序以1 M鹽酸、 和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納^ 燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行/ 化而獲得標題化合物（1.01 g, 89%)之無色固體。 、 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·02(3Η，t，>7.2)，1·34(6Η d J=6.0)，1·71-1·85(2Η, m)，2·25(3Η，s)，2·72(2Η，t，>7·2’），’ 4·50_4·63(1Η，m)，5·38(2Η，s)，6·93(2Η，d，JU)，7·23(2ή d，J=8.7)，7·30-7·38(2Η，m)，7·39-7·57(4Η，m)，7·58λ7 68 (1H，m)，7.75(1H，d，J=7.5)
28d) Mir—異丙氣基茉基V6-甲基_3-(「2’-(5-側1其-4 ^ 、直一峻-3·基）聯笨-4-基1甲基}-2_丙某口密咬·4(3Η) 酮 將氯化羥銨（2.49g)、碳酸氫鈉（3.54g)及二甲基亞颯（2〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[5-(4-異丙氧 基苯基）_4_曱基-6-側氧基-2-丙基嘧啶_1(611)-基]甲基}聯 苯-2-曱腈（ΐ·〇ΐ g)，並將混合物於9〇°c攪拌5小時。將混合 物冷卻至室溫。在反應混合物中添加水，過濾收集沈澱物。 將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液 並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋 275 319720 200829581 喃（10 mL)，添加N，N’-戴基二咪嗤（〇.51g)，然後添加1 8_ 二氮雜雙環[5.4·0] Η 碳浠（0.47 mL)，混合物於室溫下 攪;拌3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以1 μ鹽酸洗 蘇，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 標題化合物之無色結晶(0.75g，66%)。
NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.88(3H? t? J=7.2)5 1.29(6H d，J=6.3)，1·52-1·71(2Η，m)，2·13(3Η，s)，2·66(2Η，t， J=7.2)，4·55-4·73(1Η, m)，5·35(2Η, s)，6·93(2Η，d，J=8.1)， 7·16.7·37(6Η，m)，7·47·7·62(2Η，m)，7·63-7·75(2Η，m)， 12·40(1Η，br) 將以上所獲得之5-(4-異丙氧基苯基）_6_曱基 -3-{[2 -(5-側氧基 _4,5_二氳-1，2,4-曙二唾-3_基）聯苯-4-基] 甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲 得下列鹽類。 (Hi-·異丙I基茉基•甲基-3-{「2’_(5-側氧其-Zi -生 一 °坐-3-基）聯笨-4-基1甲基-丙基口密p定-4(3H)-i 勒鹽 丙氧^ 笨基)-6-曱基-3-{「2，_(5-側氣某 _4_5-二 ^ 一神-3_基）聯笨-4-基1甲基}-2_丙基口密p定-4(3ΗΠ_西見 钟鹽 異丙氧I笨基）-6_甲基-3-{「2’-(5-側氧某-4,5 -二I 基）聯袈-4-某1甲基）-2-丙某嘧啶 0.5鈣鹽 276 319720 200829581 異⑭丙氧基甲基-3-{「2，-(5-側氧某_4·5_二氤 ~：~5 2 -4-基 1 曱基}-2-丙某 ρ密喷 _4(3Η)_酮 鹽酸鹽 異丙氧基笔早、(田1 Q jro，μ / t产从 ^甲基-3 -{『2 -(5 -制界基-4·5 -二氫 2~2 ^ 基 1 甲基卜2_ 丙基 ρ密 τ^_4(3Κ〇·酮 氫溴酸鹽 實施例29 f K2’2- —甲基氳一-丄-苯并呋喃-5_基）_6_甲某 、氫 Ί，2,4-,二唑-3：：^)聯茉 _4n
29a) U『5-(2,2_一曱基_2·3-二氫_1_笨并〇夫喃_$·基）_4_甲 (基-6-谢A-基-2_丙基嘧啶-“紐八某1曱基}聯|_2_甲腈 於4 -[(5->臭-4_甲基-6-側氧基-2-丙基口密咬-i(6H)_基） 甲基]聯苯-2-曱腈（L〇g)及2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋 喃-5-基硼酸（0.68§)之][，4_二噚烷（2〇 mL)溶液中，添加2 M 碳酸鉋水溶液（4 mL)及[1，1，_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀 (〇，lg) ’將混合物於氬氣雾圍中，90°C下攪拌12小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。濾液 依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法 319720 277 200829581 進行純化而獲得標題化合物（L〇3g，89%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz9 CDC13) δ1.02(3Η9 J=7.2) ^ 1.49(6H5 s)，1·69-1·85(2Η，m)，2·25(3Η，s)，2·71(2Η，t，J=7.2)， 3.04(2H，s)，5.37(2H，s)，6·76(1Η，d，J=8.4)，7·03(1Η，d， JU)，7·13(1Η，s)，7·28·7·38(2Η，m)，7·39-7·57(4Η，m)， 7·59-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d，J=7.5)
二3二{『2’_(5-側氧基-4,5_二氫-1上4_曙二衅_3-|)聯1_4_篡1 甲基卜2-丙基嘧啶-4(3HV酮 ·. 將氣化每銨（2.49g)、碳酸氫納（3·54g)及二曱基亞石風（20 (mL)之此合物於40C搜掉30分鐘，添加4，-{[5-(2,2_二曱 基-2,3-二氫-1 -苯并呋喃_5_基）_4_甲基_6_侧氧基_2_丙基嘧 啶-1(6H)-基]曱基}聯苯_2_曱腈（1.〇3g)，並將混合物於9〇 °C擾拌5小時。將混合物冷卻至室溫。在反應混合物中添 加水，過;慮收集沈殿物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加以蒸 發。殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑 (0.51g)’然後添加1，8·二氮雜雙環[5.4〇]十一碳_7_烯（〇47 mL)，反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙 319720 278 200829581 酸乙酯稀釋’以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗務， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色结晶 (0.18g，16%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88(3H? t? J=7.2)^ 1.43(6H? s)，1·55-1·70(2Η，m)，2·13(3Η，s)，2·66(2Η，t，风2)， 3·02(2Η，s)，5·34(2Η，s)，6·72(1Η, d，J=7.8)，7 U(1H，d， J-7·8) ’ 7.12(1H, s)，7.24(2H，d，J=8.4)，7 3i(2H，d :J=8.4)，7·49-7·60(2Η，m)，7·63-7·73(2Η，m)，12·39(1Η，s) 實施例30 M_2」2-二曱基二氫-2H-苯并基V6_甲某 土 jf2，_(5-側氧基 _4,5_ 二氫-1，2,4-吗^^3_某）離笑_4_某1
3〇a) 1!-{("5-(2,2-二曱基-3,4-二氫_211-笨共口比口南_6_基>>-4-甲 基-6-侧氧基-2-丙基嘴咬基1曱某}聯苯_2_甲睛 於4’-[(5-溴-4-曱基-6-側氧基-2_丙基鳴11定_1(犯)-基） 甲基]聯苯_2_甲腈（l.Og)及（2,2-二曱基_3,4_二氫·2Η_苯并 °比喃-6-基）硼酸（〇.73g)之1，4-二曙烧（20 mL)溶液中，添加 2 Μ碳酸鉋水溶液（4 mL)及[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二 氯纪（O.lg)，並將混合物於氬氣雾圍中，90 °C下授拌12小 319720 279 200829581 時、。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土濾除不溶物。 ;慮液依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 滌，亚以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.58g, 49%) 之無色固體。 H NMR(300 MHz? CDC13) δ1.〇3(3Η? t, J=7.2) ^ 1.35(6H? s) ’ 1.72-1.86(4H5 m)，2.25(3H，s)，2·67-2·74(2Η, m)， 2·80(2Η，t，>6·6)，5·38(2Η，s)，6 81(m，d，J=8])， 7·00-7·08(2Η，m)，7·34(2Η，d，J=8.1)，7·40-7·56(4Η，m)， 7·60-7·68(1Η，m)，7·76(1Η，d，>7·8)
：1=1[2 _(5·側氧基氫-^心曙二唑_3_基）聯 1基丨-2-丙基嘧啶-4(3H)-i同 將氣化羥銨（1.37g)、碳酸氫鈉（1.95g)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[5_(2,2-二甲 基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃基）_4_甲基-6-侧氧基_2_丙基 冶Χ_1(6Η)_基]曱基}聯苯-2-甲腈（〇58g)，並將混合物於 90°C攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。在反應混合物中 添加水，過濾收集沈澱物。將所獲得之固體溶解於乙酸乙 319720 280 200829581 醋。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥，溶劑加 以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，N，N、羰基二咪唑 (0.28g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·26 mL) ’混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 46g， 70%) 〇 H NMR(3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 0·88(3Η，t，卜7.2)，1·30(6Η， s) ’ 1·55-1·7〇(2Η，m)，1·78(2Η，t，J=6.6)，2·13(3Η，s)， 2·60-2·70(2Η，m) ’ 2·74(2Η，t，J=6.6)，5·34(2Η，s)，6·72(1Η, J-8.1) , 6.95-7.05(2H, m) ^ 7.21-7.35(4H? m) ^ 7.49-7.61 (2H，m) ’ 7·63-7·74(2Η，m)，12·40(1Η，br) 實施例31 甲氧基苯基V2-側1篡乙某1-2-甲某 、氧基二氬曙二唑_3_某彳聯茉-4-基1
31勾生二丁基-l_「2-(4-甲i基笨基）_2_側氧某乙基ι_2_甲 二氫嘧啶_5—-基丨曱某）聯甲腈 將4 -[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基-ΐ，6-二氫嘧啶基）曱 281 319720 200829581 基]聯苯-2-甲腈（lg)，氫化鈉（0.17§)及N，N_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加2^臭_^(4_ 甲氧基苯基）乙酮（0.77g)，混合物於室温下攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5 %硫酸氫钾水溶液洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（0.68g，48%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.88(3H? t? J=7.3), 1 1·29-1·43(2Η，m)，1·45-1·61(2Η，m)，2·45(3Η，s)， 2·65-2·73(2Η，m) ’ 3·87(3Η，s)，4·13(2Η，s)，5·62(2Η，s)， 6·93·6·99(2Η，m)，7·32-7·52(6Η，m)，7·58-7·66(1Η，m)， 7.75(1H，dd，J=7.7, 0·9)，7·92·8.00(2Η，m)。
31b) 基甲氧基茉基丨氣基乙某甲其 U『2’-(5-側氧基_4,5_二新-1上4-曙二唑-3-某）聯茉-4-某1 甲基丨嘧啶-4(3HVi同 將氯化羥銨（1.12g)、碳酸氫鈉（i.69g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-({4-丁基 -l-[2_(4-甲氧基苯基）_2_側氧基乙基]_2_甲基_6_側氧基 282 319720 200829581 -1，6-二氫嘧啶-5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（0.68g)，並將混合物 於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加n，N，- 羰基二咪唑（0.19g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽 水洗猶：，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結 晶（o.cmg，7%)。 NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.4)， 1.20-1.38(2H, m)> 1.40-1.59(2H, m)?2.35(3H, 8)^2.51-2.57 s)，7·13(2Η，d (2H，m)，3·76-3·93(5Η，m)，5·60(2Η, J 9.0) ’ 7.17-7.34(4H，m) ’ 7.44-7.58(2H，m)，7.59-7.72 (2H, m) ’ 8.08(2H, d, J=8.9) ’ 12.41(1H, br) t實施例32
6· 丁基-2 曱基側氧氫瞟二砷 基基卜3_(2_噻吩密啶-4(3m西同 319720 283 200829581 將4’-[(4-丁基-2·甲基-6-侧氧基“，心二氫嘧啶-5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇.17幻及Ν，Ν_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加2_(溴甲基） 噻吩（5g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將 由矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於二曱基亞颯（5 mL)， 並添加至含有氯化羥銨（Mg)、碳酸氫鈉（166g)及二甲 亞砜（10 mL)之混合物中，該混合物係預先於4〇〇c攪拌3〇 分鐘者。反應混合物於90°C攪拌16小時。混合物以乙酸 乙醋稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL) ’添加n，N’-羰基二咪唑（〇.48g)，然後添加ι，8_二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（〇·22 mL)，混合物於室溫下攪拌2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 (液洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色結晶（〇.41g，61〇/〇)。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81(3H，t，JU)， 1·2Η·32(2Η，m)，1·35-1·47(2Η，m)，2·43·2·49(2Η，m)， 2·54(3Η，s)，3·89(2Η，s)，5·38(2Η，s)，6·99(1Η，dd， 3·4) ’ 7·16-7·28(5Η，m)，7.44-7.58(3Η，m)，7·62-7·72(2Η， m)，12·39(1Η5 s) ’ 將以上所獲得之6-丁基-2-甲基·5-{[2，-(5-側氧基_4,5- 319720 284 200829581 二氫-1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯-4-基]甲基}_3-(2塞吩基甲基) 嘧啶-4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 泛-丁基-2-曱基- 5-(「2’_(5_側氧基-4,5-二氧-12,4-曙二唆- 3-基）聯笨-4-基1甲基丨- 3- (2 -嗟吩基曱基V密p定-4(3H)·酮納鹽 i 丁基-2-甲某-5-(「2’-(5-側氳基 _4,5_ 二氡_1，2,4-_ 二唑 _3_ 基)聯笨-4-基1甲基噻吩基甲基）嘧咭-4ΠΗ)-酮鉀鹽 L 丁基-2-甲基 _5_{「2’-(5」側氣基-4,5_二 _ -1 么 4-_二唑-3-基）聯苯-4-基1甲某丨-3-(2-隹吩基曱基V密啶_4Γ3Η)_酮0.5 (鈣鹽 4-丁基-2_甲某-5_{「2，-(5」側氣某_4,5-二盡._1，2,4-_二唑-3-基）聯苯-4-某1甲基噻吩某甲某V密啶-4Γ3Η)-酮鹽酸 鹽 ^Σ_^2-甲基-5-(「2’-(5-侧氧基-4,5_二氫_1丄4-曙二唑-3-基）聯笨-4-某1甲甚}Κ2_4吩基甲基）嘧啶_4(3HV酮氫溴 酸鹽 #實施例33 \ λ U基-3-(2,2-二甲基丙某甲某-5_|「2,彳5_側氳某-冬5_ 二甲基}嘧啶_4(3出-酮
33a) 基―1··^^甲某丙基）-2_甲基-6-侧氣基 密啶-5-基1 甲腈 285 319720 200829581 將4，-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、碳酸鉋（1.82^、1-碘-2,2-二曱基丙烷 (0.74 mL)及N，N_二甲基乙醯胺（10 mL)之混合物於130°C 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色固體（〇.36g，30%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.3)，1·〇〇(9Η， ' s)，1.32-1 ·44(2Η，m)，1.51-1 ·63(2Η，m)，2·51-2·62(5Η，m)， 3·80_4·10(4Η，m)，7·31-7·51(6Η，m)，7·57-7·66(1Η，m)， 7·74(1Η，dd，J=7.7, 0.9)
33b) 二曱基丙基V2-甲某-5-{「2’彳5-側1某 琴二唑-3-某）聪茉-4-基1甲基丨嘧啶_4HHV 酮 將氯化經銨（0.7g)、碳酸氫鈉（l.〇6g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於4CTC攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(2,2_二甲基丙基）_2_曱基_6_侧氧基4,6 —二氫嘧啶_5_基] 甲基}聯苯曱腈（〇.36g)，並將混合物於90oC攪拌16小 286 319720 200829581 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑 (0.16g) ’然後添加1，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一碳烯（〇 μ mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酉旨稀釋、，，以飽和硫酸氫鉀水溶m然後再以餘和鹽水 洗條’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕勝管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之 (0.13g, 31%) 〇 、 ^ JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3)，〇.9l(9H s)^ 1.20-1.34(2H, m)» 1.38-1.52(2H, m) ^ 2.41-2.48(2H, m), 3.32(3H，s)，3.84(2H，s)，3.95(2H，br)，7.16-7.26(4h ， 7.45-7.58(2H，m) ’ 7.62-7.71(2H, m)，12.37(1H，s) 實施例34"
34a) iM『4-丁基-M2-羥某乙基）-2•甲某 l嘧啶-:5-基1甲基}聯茉-2-甲睛 將4’-[(4-丁基·2_甲基-6_側氧基_1，6·二氫痛。定_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇j7g)及ν，Ν-二曱基甲醉胺 319720 287 200829581 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇铲 甘 乙醇（0.40 mL)，混合物於室溫下授掉二了:中添加2-溴 物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫 ’。反應混合 、，^^A卸水溶液洗滌，然後再 以先和I水洗滌，並以無水硫酸 、 、子乙Λη。於減屋下装获泣 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 下’、、、么命 之無色固體（G.26g，23%)。 τ桃㈣㈣題化合物 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(3H, t, J=7.3) , 1.31-
1.45(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，2.58(3H, s)，2.69_2.79(2H， m) ’ 3.17(1H，U=5.2)，3.84(2h，d，J=3 6)，4 〇3阳，s)，’ 4.45-4.53(2H, m)，7.21-7.28(2H, m) , 7.39-7.51 (4H? m) ^ 7·59_7·67(1Η，m) ’ 7·75(1Η，dd，>7·4，1·〇)
34b) 6-丁基 _3_(2-羥基乙基）-2-甲基-5-{「2,-(5-侧氳某-4.5-;：_氫-1，2,4_曙二唾-3-基）聯茉-4-基1甲基卜密喷-4(3HV酮 將4、{[4-丁基-1-(2·羥基乙基）-2-曱基_6_側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-曱腈（〇.26g)、第三-丁基（二甲 基）矽烷基三氟曱烷磺酸酯（0.45 mL)、2,6-二曱基吡啶（〇·25 mL)及四氫呋喃（10 mL)之混合物於〇°C攪拌3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 288 319720 200829581 知、並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將自石夕膠 官柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞砜（丨〇 mL)，並添加 至氯化羥铵（0.4g)、碳酸氫鈉（〇.6ig)及二甲基亞颯（1() mL) 之混合物中，該混合物係預先於4〇。〇：攪拌30分鐘者。將 所得混合物於9〇QC攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 < mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（〇.〇94g)，然後添加ι，8-二氮 亦隹雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·〇8 mL)，混合物於室溫下擾拌 2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水 ;谷液洗務’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)。添加氟 化四丁基銨（1·0 Μ四氳呋喃溶液，2.08 mL)，混合物於室 μ下授拌3小時。反應混合物以· 1 μ鹽酸及乙酸乙酯萃 取’且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌並濃縮。殘留物以矽膠 (管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.055g，19o/〇)。 H NMR(300 MHz? DMSO-dg) δ 0.82(3H? t? J=7.3) > 1·21-1·33(2Η，m)，1·39，1·50(2Η，m)，2·45(3Η，s)， 2.57-2·66(2Η，m)，3·66·3·73(2Η，m)，3·98(2Η，s)， 4·3(Μ·37(2Η，m)，4·79-4·89(1Η，m)，7·18-7·26(4Η，m)， 7·46-7·58(2Η，m)，7·62-7·71(2Η，m)，12·36(1Η，s) 實施例35 基 _5_{「2’_(5_翅氧基 _4,5_二氫._11^4-_二唑 基）聯毛 319720 289 200829581
35a) 甲基-仓二侧氧;丙某噻吩基甲基vn 二氫嘴咬-5_基1甲基丨聯茉-甲睛 將4’_[(2_曱基_6_侧氧基_4_丙基」，卜二氫嘴。定_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇.17§)及N，N_二甲基曱醯胺 (10 mL)之混合物於室温下攪拌1〇分鐘，加入2_(溴曱基） 噻吩（4.5g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混 ^ 乙酸乙㈣釋，以5%硫酸氫卸水溶液絲，然後再以飽 和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下1發_， 殘留物以謂管柱層析法進行純“獲得標題化合物之無 色固體（0.74g，58%)。 . lH NMR(3〇° MH^ δ 〇.94(3h> t? J = ?3 , 1 ·53-1 ·65(2Η，m)，2·51-2·59(2Η m、，， 、，m)，2·61(3Η，s)，4·00(2Η， s)，5.38(2H，s)，6.96(m，dd，J=5l ία， U，3·6)，7·〇7(1Η，dd，J=3.4 0.9)，7·23-7·28(1Η，m)，7·34-7 、 m) , 7.58-7.66(lH9 m)，7·74(1Η，dd，J=7.7, 0.9) 319720 290 200829581
35b) 曱基:4,5-二_1^11^_曙二唑_3_某） 览苯-4-基1曱盖}冬丙基士啶-4(3Η)-酮 將氯化羥鈿（1.41g)、碳酸氫鈉（2.i3g)及二甲基亞砜（15 niL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4，_{[2_曱基-6_ 側氧基_4_丙基-1-(2-噻吩基甲基卜匕^二氫嘧啶_5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（〇.74g) ’並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇 33g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（〇28mL)，混二 物於室溫下㈣2小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋二 飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體9 460/〇)。 谷， !H NMROOO MHZ, DMSO-d6) δ 〇.82(3H, t, J=7.3)， ^40-1.53(2^ m) , 2.45(2H, dd, J=8.6, 6.7)，2.54(3H, s)， 3·9〇(2Η，s)，5.38(2H，s)，6.99(1H, dd, J=5.1, 3.4)， 319720 291 200829581 7·16·7·28(5Η，m)，7·44_7·58(3Η，m)，7·63-7·72(2Η，m)， 12·38(1Η，s) 實施例36 6-丁基-3-(2-經基-3,3_二曱基丁基）-2-甲芊-5_{「2，_(5-侧氣 基-4,5 -二氫-1，2,4-口萼二口坐-3麵基)聯苯-4-篡1甲| } 口密咬 -酉同
36a) 4’-{「4_ 丁基 _1·(2-經基 _3,3_ 二甲某丁其 >|_2_ 甲基 _6-侧 氧基-1,6 -二氮1^密17定_5_基1甲基丨聯笨_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫喷rr定_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化納（〇.17g)及N，N-二曱基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加；^漠_3,3_二 I甲基丁-2·酮（0.75g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋’以5 %硫酸氳鉀水溶液洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。將自石夕膠管柱層析所得之殘留物溶解於甲醇（i 〇 mL)，添加硼氳化納（〇.〇92g)，反應混合物於室溫下授拌3 小時。將混合物濃縮，並將殘留物以乙酸乙酯及飽和氯化 銨水溶液萃取，乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇 2ig，i6%)。 292 319720 200829581 咕 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1·〇3(9Η, s)，1.31-1 ·44(2Η，m)，1·49-1·65(2Η，m)，2·53-2·63(5Η，m)， 3·64(1Η，dd，J =10·3，1·8)，3·96(2Η，s)，4·(Η-4·11(1Η，m)， 4·17-4·28(1Η，m)，7·29-7·36(2Η，m)，7.37-7·50(4Η，m)， 7·58-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，dd，J=7.7，l.l)
36b)匕丁基-3-(2_羥基-3,3-二甲篡丁某）_2_甲某_5_(「2，_(5-侧乳基-4,5 -二氫-1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯_4_基~{甲基密难 - 4Γ3Η)_ 酮 - 將 4’-{[4-丁基-1-(2-羥基 _3,3_二甲基丁基）_2_ 甲基-6-(側氧基-1，6_二氫嘧鳴>5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（0.21g)、第三 -丁基（二甲基）矽烷基三氟甲烷磺酸酯（〇·36 mL)、2,6-二曱 基吼啶（0.16 mL)及四氫呋喃（1〇 mL)之混合物於〇°C攪拌3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將自石夕膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞砜（5 mL)，並添加至含有氯化羥銨（〇 97g)、碳酸氫鈉〇 47幻及 一甲基亞石風（1〇 mL)之混合物中，該混合物係預先於4q〇c 授拌30分鐘者。將所得混合物於90〇C攪拌16小時。反 319720 293 200829581 μ此a物以乙酉文乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 合於四氫呋喃（2〇 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇14g)，然 後添加1，8_一氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇l2 mL)，混合 物於室溫下獅2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 飽和石瓜酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氯咬 喃（20 mL)，添加氟化四丁基銨（1〇 M四氫呋喃溶液，3 5 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以i 乂鹽 酸及乙酸乙酯萃取，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗務，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，歹烫留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色非晶狀晶體 (〇.2g, 55%) 〇 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) 6 0.83(3H, t, J=7.2) > 〇.93(9H s)« 1.22-1.33(2H, m) ^ 1.38-1.50(2H, m)，2.41-2.48(2H, m) > 2.55(3H，s)，3·42·3·51(1Η，m)，3.63(1H，dd，J =13 2 10 5)， 3 歸 Η，^)，4.24(1Η，“=11.9)，5.^η，\
J=5.7) ’ 7.18-7.27(4H，m)，7.47-7.58(2H，m)，7.61-7.72(2H m)，12·39(1Η，br) ’ 實施例37 319720 294 200829581
jj.基-3-(3,3二^甲基-2-趙急玉丁基）_2_甲基_5_U2，_(5_侧 里l基-4,5-二m4-口f二^3-基）聯n某1甲基}嘧啶 -4(3HV 酮 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基_1>6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（0.19g)、Ua•參（乙輯基）!山二m 苯破•叩办酮⑼叫)及二氯甲⑥⑽社)之混合物於室 溫下授拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶 液及硫代硫義，混合物於室溫下_2小時並以氯仿萃 取。氯仿層以飽和鹽水洗滌，並盔 無水硫酸鎂乾燥。於減 ，下条發㈣。所獲得之殘留物利， 化，獲得標題化合物之無色結晶（〇13g 69%) ?曰析沄、、，屯 =麵(_ 廳，D娜d6) “卿H，t，；L7°.3)，122(9H s)，1.25-1.34(2H，m)，l.38].51(2H 、 2.45-2·49(2Η，m)，3·83(2Η，s)，5.16(2h 2’28(3H，S)， 7.52(2H,dd，J =16.3, 7.6)，7.62-7 72(2HS，.21(4H，S)， 將以上所獲得之6.丁基.3.(33(2Η=12.38(1η』 ^ 、’ —甲基-2-側負其丁 基 甲基 _5-{[2，-(Μ則氧基-4,5_ 二氫·u,4 二 ^ 基丁 聯苯_4_基]曱基}嘧啶_4(3H)_鲷主·^基） 白知之鹽形成方法處理 319720 295 200829581 而獲得下列鹽類。 甲某-5-U2,。初 riijji)-酮鈉驂 dilB)-酮鈿鹽 ^~ ^1^·^3,3-二甲^AAAXAI^-甲某-542，-^^ 土~5.-一虱基1甲篡 dUH)-酮0.5鈣驂 f AzlAAAXAl-2-曱某-5-(「2Ή_細 瓦羞二4,5_ 一風苯-4-基1甲某}嘧岭 dlliD-酮鹽酸鹽 tXA-3_(3,3-二.基）_2_ 甲篡 _5_ίρ，_κ-叫 聯 nr 曱某 ^密咜 (dllii)-酮氤溴jtA 實施例38 并噻吩二基-2_甲篡-5-{「2,彳5-側氳篡 :^^^氫_1，2,土笨 _4_ 基1 甲某卜密啶-4GHV 毁
319720 296 200829581 38a) 苯并嗟吩曱某V4-丁基-2-甲基-6-側蓋. 基-1，6_二氫口密咬_5_基1甲基！聯笨_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基-二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯·2_曱腈（lg)、1，1’_(偶氮二羰基）二哌啶（h23g)、三 丁基膦（1.52 mL)、1-苯并噻吩-2-基曱醇（〇.50g)及四氫呋喃 (50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管 /丨 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（q.55g, 45%) 〇 !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.90(3H? t9 J=7.3) ^ 1.31- 1·43(2Η5 m)，1·49_1·57(2Η，m)，2·55_2·62(2Η，m)，2·64(3Η, s)’ 4·02(2Η，s)，5·48(2Η，s)，7·24_7·28(2Η, m)，7·30·7·34(2Η, m) ’ 7·37-7·51(5Η，m)，7·57-7·68(1Η，m)，7·68-7·81(3Η，m)
38b) 噻吩_2-基甲基V6-丁基_2-甲基_5-{「2’-Γ5-側 上4-曙二唑_3_篡）聯茉-4-基1曱某}嘧嘧 "·4(3Η)-西同 將氯化羥銨（0.91 g)、碳酸氫鈉（1.3 8g)及二甲基亞砜（15 297 319720 200829581 mL)之混合物於40 C攪拌30分鐘，添加4，_{[1_(1_苯并噻 吩_2_基甲基）-4-丁基-2-甲基_6_側氧基丄卜二氣嘴咬巧_基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇.55g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氳呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑 (〇.21g)，接著添加二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_稀（〇18 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋’以鮮硫酸氫鉀水溶液絲，然後再以飽和鹽水 洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.31g? 51%) 〇 ， H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·82(3Η，t，J=7.3)， 1·20·1·33(2Η，m)，1·36‘1·48(2Η，m)，2·43-2·49(2Η，m)， 2·57(3Η，s) ’ 3·92(2Η，s)，5·；51(2Η，s)，7·21_7·30(4Ή，m)， 7·30-7·39(2Η，m)，7·45-7·58(3Η，m)，7·64-7·71(2Η，m)， 7·79-7·86(1Η，m)，7·89-7·96(1Η，m)，12·39(1Π s) 實施例3 9 _匕_：1.基-3-「(5_氧二2-噻吩基）甲基卜上甲基_5_"2，_(5_側氳某 二土_5;氫獲二唑基）聯笔j：^基1甲甚丨嘧啶-们⑴· 319720 298 200829581
39a) 4’-({4-_丁基-1-L(5-氯-2-嘍吩幕）曱茱1·^某_6_側氳 基-I，6·二氫嘧啶_5_基丨曱某）聯茉-2-甲睛 將4’-[(4_丁基_2_曱基·6_側氧基·1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇.17§)及Ν，Ν_二曱基曱醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加2^氯_5兴氯 曱基）噻吩（2.39g) ’混合物於室溫下攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後 再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下_ 溶劑’殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得標題^ 物之無色固體（0.63g，45%)。 ^ NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(3H, t, J=7.3)，1 37(2H dq，7」）’以⑷戰 m)，2 53_2 66(5h ，’ 3.99(2H，s)，5.24(2H, s)，6.76(1H，d，㈣ δ)，6即山 J=3.8) > 7.34-7.5K6H, m) ^ 7.55-7.67(lH, m) , 7.74(1H, d, 319720 299 200829581
39b) 丁基-3_「(5-氯•甲某_54「?，_(5_側 ‘羞^基上l·，5-二氫-1，2,4-腭二0聯1-4-其1甲甚}痛在 (-4ΠΗ)-酮 將氯化羥銨（i.ig)、碳酸氫鈉（164g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、（{扣丁基-1-[(5_ 氯-2-噻吩基）甲基]-2-曱基-6-側氧基4,6_二氫嘧啶-5_基} 甲基）聯笨-2-甲腈（〇.64g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 I殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (0.25g) ’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]^--碳-7_烯（〇·21 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.32g? 45%) 〇 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81(3H5 t9 J=7.3) ? 1·20-1·32(2Η，m)，1.35_146(2H，m)，2·43_2·5〇(2Η，㈣， 300 319720 200829581 2·55(3Η，s)，3.89(2H，s)，5.28(2H，s)，7·〇〇(1Η，d，J=3.8) 7·11(1Η，d，>3·8)，7·19-7·28(4Η，m)，7 47_7 j8(’2H，叫 7·63-7·72(2Η，m)，12·38(1Η，br) ’ 實施例40 6_ 丁某-2-甲基 側氣某
)甲基1-5. 卩等聯笨
40a) AAAm 丁烷-3D 甲 基卜6_侧氧基_1，6_二氫嘴咬_5_基}甲苯_2_甲崎 將4’-[(4-丁基-2-曱基‘6·側氧基]，卜二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（1.44g)、三 (丁基膦（1·78 mL)、（3_曱基氧雜環丁烧_3_基）甲醇（〇44g)及 四氫吱喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (〇.78g，62%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.2)， 1·34·1·46(2Η，m)，1·55-1·69(2Η，m)，2·17(3Η，s)，2·59(3Η， s) ’ 2·71·2·82(2Η，m)，4.02(2Η，s)，4·26-4·48(6Η，m)， 301 319720 200829581 7·20(2Η, d，J:8.1)，7·38-7·52(4Η，m)，7·57-7·67(1Η，m)， 7·75(1Η，d，J=7.7)
(40b) 基-2-曱基甲基氧莲^ 丁烧-3_某）甲 基 1-5 -{「2’_(5_側氣基 _4,5 -二氫-1，2,4-曙坐 _3_基）聯装 _4_ 基1曱基}嘧啶-4ί3Η)-酮 將氯化羥銨（1.47g)、碳酸氫鈉（2.23g)及二曱基亞颯（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、（{心丁基_2-曱基·1·[(3_曱基氧雜環丁烷_3_基）曱基]_6_側氧基4,6-二氫 嘧啶-5-基}曱基）聯苯_2_甲腈（〇.78g)，並將混合物於
90°C (攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下篡 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加N,N，_幾基二 味。坐（0.34g)’然後添加i，8•二氮雜雙環十一碳稀 (U叫混合物於室溫下授拌2小時。反應混合物以乙 酉义乙酉旨稀釋’以飽和硫酸奇細 辽鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂發 ^ i广 卜 I镇乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 迢物以矽膠管柱層析法進行 〜 4^ Φ if) DAQ 、、、化而獲付標題化合物之無色 粉末（0.048g，5%)。 319720 302 200829581 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.85(3H，t，J=7.4)，1·2〇(3Η s)，1·25-1·37(2Η，m)，1·44_1.57(2Η，m)，2·47(3Η，s)， 2·65-2·75(2Η，m)，3·96(2Η，s)，4·20(2Η，d，J=6.0)， 4·31-4·39(4Η，m)，7·13-7·24(4Η，m)，7·46(1Η, d5 J=7.7)， 7·54(1Η，dt，J=7.5，1.3)，7·62-7·72(2Η，m)，12.38(1H，br) 實施例41 石"·丁基-3-「（6-氣-1，2-笨开異曙嗤_3_基）甲基1-2-甲莘— 二5_{「2’_(5-侧氧基_4,5-二氫-1,2,4-曙二嗤-3-基）聯苯_4-毛2 " 曱基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮
41a) 6 -就-3 -甲基-1，2 -笨共異曙。坐 將1-(4-氟-2-羥基苯基）乙酮（20g)、羥基氯化銨 (18.1g)、乙酸鈉（16g)及甲醇（500 mL)之混合物於60°C授 拌1小時。將反應混合物添加至冰水，過濾收集所獲得之 (結晶狀產物並溶解於四氫呋喃（400 mL)。N，N，-羰基二味唾 (22.5g)，然後添加三乙胺（22.3 mL)之四氫咬喃（1〇〇 mL)溶 液’並將混合物於70QC授拌1小時。反應混合物以乙_ 稀釋’以水洗滌’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸 鎂乾燥。溶劑以減壓揮發掉而獲得標題化合物之無色結晶 (13.7g? 70%) 〇 W NMR(300 MHz，CDC13) δ 2·34(3Η，s)，6·52-6·74(2Η， m)，7·39(1Η，dd，>8·8, 6·3) 303 319720 200829581
41b) 6-丁基-3-「（6-氟_1，2-笨开異曙嗤-3-某）甲基[2_甲甚 ^1-{『2’-(5_侧氳基-4,5-二氫-1，2,4-_二唑-3-某）聯菜-4-甚 1 ’ 甲基丨嘧啶-4(3HV酮 於80°C下，於6-氣-3-甲基-1，2·苯并異曙唾（2.〇g)及 四氯化碳（100 mL)之混合物中添加N-溴號珀醯亞胺（2.58g) 及苯甲醯基過氧化物（0.43g)之混合物，並將混合物於同樣 溫度攪:拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，並將所獲得之 殘留物以水及乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將所獲得 (之油狀物添加至預先於室溫攪拌1〇分鐘之4，_[(4•丁基_2_ 曱基_6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈 (lg)、氫化鈉（0.17g)及N，N-二甲基甲醯胺（10 m£)之混合物 中。反應混合物於室溫下授拌16小時並以乙酸乙酯稀釋。 混合物於以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將自矽 膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞颯（5 mL)，並添 加至預先於40°C攪拌30分鐘之氯化羥銨（1〇3幻、碳酸氫 鈉（1.65g)及二甲基亞石風（1〇叫之混合物中。將反應混合物 319720 304 200829581 於90°c攪拌16小時並以乙酸乙醋稀釋。混合物以水洗 滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.19g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一 碳-7-烯（〇·16 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 C 之無色固體（0.14g，25%)。 'H NMR(300 MHz，DMSO.d6) δ 0·84(3Η，t，>7.4)， 1·22-1·38(2Η，m)，1·39_1·54(2Η, m)，2·50·2·55(2Η，m)， 2·57(3Η，s) ’ 3·88(2Η，s)，5·69(2Η，s)，7·17-7·27(4Η，m)， 7·33(1Η，dt，J=9.1，2·3)，7·46-7·59(2Η，m)，7·62-7·7ΐ(2Η， m)，7·76(1Η，dd，J=9.0, 2·3)，7·97(1Η，dd，J=8.9, 5·3)， 12·39(1Η，br) , 實施例42
3二_(1：：,金剛燒基甲基）-6__X^2_甲基_5]「2，_(5_側氳基二4,5: τττ一風，1，2，.4_:%二嗤-3-基）览基-4-基1曱基}嘧难-4ΠΗ)-牲 將4 -[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-l，6-二氫嘧咬-5-基）甲 319720 305 200829581 基]聯苯·2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇.i7g)及N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加丨_(溴甲基） 金剛烧（1.9g)，並將混合物於150〇c攪拌μ小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以5 %硫酸氳_水溶液洗務，然後 再以餘和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於減屡下蒸發 溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞颯 (5 mL)，並添加至預先於40cC攪拌3〇分鐘之氯化羥銨 (l.lg)、碳酸氫鈉（L78g)及二曱基亞砜〇〇 mL)之混合物 (中。將反應混合物於9〇°C攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀 釋。該混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃 (20 mL) ’添加N，N’-幾基二咪唑（〇·2ΐ§)，接著添加丨，8_二 氮雜雙環[5·4·0]Η 碳-7-烯，混合物於室溫下授拌2小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液 洗務，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。於 (減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物之無色結晶（0.11 g，19%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83(3H9 t? J=7.3), 1·22-1·34(2Η，m)，1·39-1·48(2Η，m)，1·49-1·67(12Η m)， 1·91(3Η，s)，2·44(2Η，m)，2.50(3H，s)，3·57-4·13(4Η，m)， 7·16·7·26(4Η，m)，7·44·7·57(2Η，m)，7·61-7·71(2Η m)， 12·37(1Η，br) 將以上所獲得之3-(1-金剛烷基曱基）_6_ 丁基_2_甲基 -5-{[2’·(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4·曙二唑 _3-基）聯苯 _4_基] 319720 306 200829581 甲基}嘧啶-4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。
Ml-金剛烧基甲基甲基_5_{「2，_匕_侧氳某_4 ^ 士·氫_1，2,4-D琴二咬_3_；^|^_4_基1曱基}嘧啶_4门川_西1 鈉鹽
UliJr 剛烷基1 羞甲基-5_i「2，_(j,侧氣某 基甲基}遭啶_4i3m_a|g[ 1 剛烧基一甲.·基):6_XA^J基_5]「2,土-側氳某_4| ^tcL2,4-D咢二兔企基基1甲基}嘧啶_4nm__ 〇 s
Hl·：金剛烷 側氫某 _4.5_ . 剛烷基m:6-丁羞立i^-5-{|~2，-m目,f〶糞」' i ^d_，2,4--_;啥.-.3-基}嘧啶 _4ΠΗν_ 复連ϋ鹽 實施例43 ^ΧΑ-2-甲 U丄2二甲基彳5_铡氳某 氫-1，2,4-嗜二。坐甲某卜密嘧 _4nm_ 酉同 319720 307 200829581
43a) 4’_{「4-丁基-2-甲某-M2-甲基-2-苯基丙某）-6-侧孝·毛 -1，6-二氫嘧啶-5^1甲基丨聯U-甲腈 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫口密唆·5_基）曱 (基]聯苯-2-甲腈（lg)、氰基亞曱基三-正-丁基膦（ig)、甲 基-2-苯基丙-1-醇（0.63g)及甲苯（30 mL)之混合物於i〇〇〇c 攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.13g，10%) 〇 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91(3H, t，J=7.2)， 1·30_1·48(8Η，m)，1·49-1·63(2Η，m)，1·7〇(3Η，s)， (2·51·2·61(2Η，m)，3·94-4·0〇(4Η, m)，7·19-7·51(11Η，m)， 7·56-7·66(1Η，m)，7·73(1Η5 dd，J=7.7，L3)
43b) LT 基-2-甲基-3_(2- 319720 308 200829581 1,γ4,5·二氫 J，2,4-Df 二唑 _3_ 某）聯芏 _4_某 1 f—基}嘧 i -4 (3 Η) -嗣 將氯化羥銨（0.27g)、碳酸氫鈉（〇.45g)及二甲基亞颯（10 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、{[4-丁基-2-甲基小(2-甲基-2-苯基丙基）-6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基] 甲基}聯苯-2_甲腈（〇.13g)，並將混合物於90。(：攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 f殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)，添加n，N，-羰基二味峻 (0.052g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯 (0.044 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無 色結晶（0.036g，24%)。 ^ lR NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83(3H, J=7.3), 1·20·1·48(10Η，m)，1·72(3Η, s)，2.38-2.48(2H，m)，3.87(2H， s)，4·18(2Η，s)，7·19-7·34(8Η，m)，7·46-7·57(2Η，m)， 7·62-7·73(2Η，m)，12·38(1Η，br) 實施例44 3-「2-(1_金剛烧基）-2•經基乙基1_6 -丁基-2-甲基_5-{「2，js 姻_氧基_4,5_二氫-1，2,4-噚二唑-j_基）聯茉_4_其1甲基 -4(3H)-酉同 319720 309 200829581
44a) 金剛烧基曱基）矽烷基1 &„基}乙基）-4•丁基-2-甲基-6-側氫某-彳丘^氫嘧啶_5_某1 _?基}聯苯-2 -甲腊 將4’·[(4_丁基曱基-6-側氧基-1,6-二氫嘧咬基）甲 1基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（0.17g)及ν，Ν-二曱基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加1_(1_金剛烧 基）-2-溴乙酮（l.〇8g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於/甲醇（2〇 mL)，添加硼氫化鈉（〇」2g)，混合物於室溫下攪拌3小時。 〔將混合物濃縮，殘留物以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液萃 取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並加以濃縮。所獲得之 殘留物溶解於四氫呋喃（20 mL)，在0。(：下添加第三-丁基 (二甲基）矽燒基三氟甲烷磺酸酯（〇·47 mL)及加2,6_二甲基 吼咬（0·24 mL)。該反應混合物於〇〇C攪拌3小時，並以乙 酸乙酯稀釋。混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇.56g， 31〇/〇)。 ， 310 319720 200829581 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.87-0·93(18Η，m)，13h 44 (2H，m)，1·47-1·82(14Η，m)，2·01(3Η, br)，2·56-2·70(5Η， m)，3·64-3·78(1Η，m)，3·81·3·91(1Η，m)，4·43(ιη，d， 13.0)，7·33-7·50(6Η，m)，7·57-7·65(1Η，m)，7·74(1Η，d J=7.7)
44b) 2_「2_Π -金剛烧基）-2-經基乙基1-6-工基_2_甲幕 U「2’_(5U氣基-4,5-二氤_1上4_曙二唑葬苯-‘基] 將氯化羥銨（0.90g)、碳酸氫鈉（1.44g)及二甲基亞硬（15 mL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4、{[1-(2_(1-金剛 烧基）_2-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）_4_ 丁基 •2-甲基冬側氧基-1，6-二氳嘧啶_5_基]甲基}聯苯-2-曱腈 (0.56g)，並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱 喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇.l7g)，然後添加1,8- 二氮雜雙環[5·4·0]Η--碳-7-稀（0·14 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 311 319720 200829581 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫σ夫喃（2 〇 mL)， 添加氟化四丁基銨（1·〇 Μ四氳呋喃溶液，3.9 mL)，混合物 於至溫下攪拌3小時。反應混合物以1 μ鹽酸及乙酸乙酯 萃取，乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌並濃縮。殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（0ellg， 24%) 〇 〆 A NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.4)， 1·2〇]·33(2Η，m)，1·36-1·48(2Η，m)，1·51-1·74(12Ή，m)， 1·96(3Η，s)，2·39-2·48(2Η，m)，2·52(3Η，s)，3·25-3·31(1η， m)，3·62-3·72(1Η，m)，3·74-3·93(2Η，m)，4·24(1Η，d，J 12·1)’4·88(1Η，d，J=5.8)，7·17-7·28(4Η，m)，7·45-7·59(2Η, m)，7·61-7·73(2Η，m)，12·38(1Η，s) 貫施例45
岡彳基）-2_侧氧基乙基i_6- 丁基_2_甲某 ：1^1^111^側._..1^-4,5_二 又4__二唑 _3_基）聯茉 _4•篡 1 將3-[2-(1-金剛烷基）-2-羥基乙基]-6_丁基_2_甲基_5_ 319720 312 200829581 {[2’-(5_侧氧基-4,5-二氫- I，〕〆·曙二嗤_3_基）聯笨_4_基]甲 基}嘧啶-4(3H)-酮（0.078g)、1，1，1-參（乙醯氧基二氫 1，2-苯埃醯（匕61121〇(1〇乂〇1)-3(111)-酉同（〇.〇67§)及二氯甲烧（1〇 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加飽和 碳酸氳鈉水溶液及硫代硫酸鈉。混合物於室溫下攪拌2小 時並以氣仿萃取。氯仿層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎮乾無。於減壓下蒸發溶劑。所獲得之殘留物利用秒膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇·〇57g， …73%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.4)， 1·19_1·35(2Η，m)，1·39-1·55(2Η，m)，1.63_L79(6H，m)， 1·82-1·96(6Η，m)，2·03(3Η，s)，2·26(3Η, s)，2·43-2·48(2Η， m)，3·83(2Η，s)，5·13(2Η，s)，7·20(4Η，s)，7·45-7·58(2Η， m)，7·60-7·73(2Η，m)，12·38(1Η，sV 實施例46 、^^^1-(4_氟茉甲某>»-2-甲基-5-{「2，-15-側氣基-4,5-二氫 基）聯苯基1甲基p密孽-4ΠΗ)-酮
46a) 基 甲基）_2_甲_基-6-侧氣某-1，6_二 曱基U餘甲腊 將4、[(4-丁基-2-甲基_6_侧氧基^，二氫嘧啶-5-基）曱 313 319720 200829581 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇.17g)及n，N-二甲基甲酸胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加^(漠甲 基>4-氟苯（0.52 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙醋稀釋’以5%硫酸氫鉀水溶液洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色固體（〇.76g，58%)。 JH NMR(300 MHz? CDCI3) δ 0.91(3H? t? J=7.3) 5 L31. 1.46(2H，m)，1·51-1·61(2Η，m)，2.46(3H，s)，2·56_2·66(2Ή， m)，4·00(2Η，s)，5·26(2Η，s)，6·98-7·10(2Η，m)，7·15-7·22 (2H，m) ’ 7·33-7·52(6Η，m)，7·58-7·66(1Η，m)，7·75(1Η，d， J=8.5)
46b) 6：J—基·3-(4-氟i甲基）-2-甲基侧氧某-4.5_ 二氫·丨噚二唑-3_基）聯茉-4-某1甲基}嘧啶獅 將氯化羥銨（1.7g)、碳酸氳鈉（2.74g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40 °C攪拌30分鐘，添加4，-{[‘丁基_i-(4-氟苯甲基）-2-甲基-6-側氧基-i，6-二氫嘧啶-5_基]甲基}聯苯 -2-曱腈（0.76g) ’並將混合物於9〇。〇授拌16小時。反應混 314 319720 200829581 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 亚以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氳呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇32g)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7_烯（〇 27㈤乙），混合物於室 溫下擾掉2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酉欠鎂乾燥’谷劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法 ，進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇.55g，65%)。 H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83(3H9 t9 J=7.4) ^ 1·21-1·36(2Η，m)，1·38·ι·56(2Η，m)，2·39(3Η，s)，2·43-2·51 (2H，m)，3·90(2Η，s)，5·26(2Η，s)，714_7·36(8Η，m)， 7·44-7·59(2Η，m)，7·60-7·76(2Η，m)，12·40(1Η，s) 實施例47 -6_ 丁 -5-Π2，-(5_ 侧氳某·4·5-二气 吗二吨基1甲篡}嘧啶-4(3HVi同
4?a) 苯甲基甲基_6_侧氣基-1.6-二^^ 二5-基）甲基1聯茉-2- 將4’-[(4-丁基-2-曱基·6_側氧基4,6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯_2_曱腈（lg)、氫化鈉（〇17§)及Ν，Ν_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加（溴甲基）笨 319720 315 200829581 0).67 mL)’混合物於室溫下授拌16小時。反應混合物以 乙酸乙醋稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗梅，然後再以飽 和鹽水絲，並以無水硫_乾燥。溶劑於賴下基發， 殘留物以謂管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無 色固體（0.64g，51%)。 NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 〇.91(3Η, t, J=7 3) ^ 1 32 1 45 (2Η, m), 1.52-1.62(2Η, m)，2.45(3Η, s) , 2.55-2.67 (2Η, 8)>5.30(2^ s)，7.16-7.23(2Η, m)，7.26-7.41 (6Η, m) > 7.43-7.5K3H, m) > 7.61(1H, dd, J=7.6, 1.2) . 7.74 (1H, dd5 J=7.7? 0.9)
47b) ^苯甲基-6_-JT 基-2二^^_{「2，_r5_側氳某 _4 S-一， 噚二啥，3_基）聯苯_4_U甲某卜密啶_4f3fn， 將氣化輕叙（1.49g)、碳酸氫納（2.4〇g)及二甲基亞碱（i5 mL)之此合物於40 C攪拌30分鐘，添加4，-[(1-苯甲基_4_ 丁基-2-甲基-6-側氧基_1，6-二氫嘧啶_5_基）甲基]聯苯甲 腈（0.64g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四氫 319720 316 200829581 吱喃（20 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.28g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.24 mL)，混合物於室溫下 擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 钾水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色固體（0.36g，49%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.3)，1.23、 1·38(2Η，m)，1·37_1·56(2Η，m)，2·38(3Η，s)，2·46-2·57(2Η m)，3·91(2Η，s)，5·29(2Η，s)，7.13-7·42(9Η，m)，7·47_7·61 (2Η，m)，7·61-7·74(2Η，m)，12·39(1Η，s) 將以上所獲得之3-苯曱基_6_丁基-2_曱基-5_{[2，_(5_側 氧基_4,5-二氫-丨，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_^基]甲基}嘧啶 4(3Η)酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 氣 f
基丄甲基i嘧酮鈉I 基-5瞄{『2，-(5二j則氣某靡4·5- ^ 基.]甲基}嘧 t4(3HV酮鈿 I 本曱基6~工基_5-丄[圣’.-(?:^1則氣某 lIj丄土遭袈士基丄ΐ_·基.} 二^_-5-{R.’-(5d則氣某 一4.5_ q
I 二j則氣某 _4ί 319720 317 200829581 m_jf二基1 曱基}嘧啶 _4(311)_酮 酸鹽 、 實施例48 匕_丁基-3_(環己基1^^基_5_{『2，_〇_侧氣基_4.5_二立 iLH嗜二唾冬基甲基卜密啶_4ΠΗ)_酮
48a)匕^4-丁基 氫嘧啶_5_基1甲基}聯苯-2-甲睛 將4 -[(4-丁基_2_甲基-6-側氧基-i，6-二氫嘧啶-5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇17g)及N，N_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混/合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加（漠甲基^環 己烷（0.70 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合 物以乙酸乙S旨稀釋’以5%硫酸氫鉀水溶液洗蘇，然後二 以飽和鹽水絲，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減屢下基 發’殘留物以梦膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 之無色固體（〇.38g，30%)。 咕匪R(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.2)，〇 99-1 % (4H，m)’ 1.32_1.43(2H, m)，1.50-1.78(8H，m)，92(m m)，2·53(3Η，s)，2.54_2.61(2H，m)，3.86(2H，d, J=7 〇)，’ 3.95(2H，S) ’ 7.31_7.49(6H，m) ’ 7 57·7 65(1h，^，7 h dd，J=7.7, 〇·9) ， 319720 318 200829581
楊)U··基屋^甲基-5^I^(5_側氳某_4.5_ " 將氯化羥銨（0·88§)、碳酸氫鈉（L41g)及二甲基亞颯（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基-1_(環 己基甲基）_2_甲基侧氧基4,6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯 -2-甲腈（〇.38g)，並將混合物於9〇。€攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水奴酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氫呋味(20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇16g)，然後添加 (1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7•烯（〇l4 mL)，混合物於室 溫y攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酉文氫鉀水，谷液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 1進行純化而獲得標題化合物之無色固體%%)。 HNMR(3〇〇MHz，DMSO-d6)5 0.82(3H，t，J=7.3)，0.97-•90(15H5 m)，2.40-2·50(5Η，m)，3·84(4Η，s)，7.03-7·27(4Η， m) ’ 7·43_7·58(2Η，m)，7·60-7·72(2Η，m)，12·37(1Η，s) 將以上所獲得之6-丁基-3-(環己基甲基）_2_甲基-5_ 319720 319 200829581 {[2’-(5-侧氧基_4,5-二氫二唑_3_基）聯苯基]甲基 嘴咬-4(3H)-嗣以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 U.·基-3-(環匕V2-甲基1 某-4·5-二氫 二峻笨·4_基1甲基丨嘧咭_4nm_酮鈉鹽 LJ1 基-3-(環^甲基一5_(「2,<5_#1 氧 |乂5_二氫 二笨_4_基1甲基ρ密啶-4nm-綱鉀鹽 V2-甲基-5-{「2’彳5-偷丨 1 某-4.5·二氫 基1甲基}嘧啶_4nm-酮〇.5鈣鹽 )-2-甲基-5-{[2,彳5-側氧某-4·5-二氫 葬笨_4_某1甲某h密咭-4nm-酮二鹽
Hi 曱基-5-U2’彳5-#丨 1 某-4·5-二氫 "s ' ^~聯苯-4-基1 曱基} 口密 τι定 _4(3HV 酮二氫 άμμ^ .. 實施例49 CH.
〇 -fj 氣某-4·5-二 j.-1.2.4-曙二唑-3_ ^ 茉某乙篡、嘧哈_4(3hv酮 將4 -[(‘丁基-2-甲基-6-側氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）曱 320 319720 200829581 基]聯苯_2_甲腈（lg)、氫化鈉（〇.17g)及N，N_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加（2_溴乙基） 苯（〇·76 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將自矽.管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞石風（5 mL)，並添加至預先於4〇。〇攪拌3〇分鐘之氯化羥銨 ((〇.9g)、碳酸氫鈉（l.45g)及二甲基亞砜（1〇㈤“之混合物 "中。該反應混合物於90°C攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀 釋。混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（0.17g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-稀（0.14 mL)，混合物於室溫下授拌2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 (溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（0.14g，31%)。 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0·83(3Η，t，j=7 2)， M7-1.33(2H? m)^ 1.35-1.50(2H? m)^ 2.37(3H? s), 2.41.2 48 (2H, m) ’ 2·94(2Η，t，J=7.5) ’ 3·87(2Η，s)，4 t >8·1)，7·18-7·36(9Η，m)，7·47·7·57(2Η，m)，7·61_7·73(2η m)，12·38(1Η，br) ’ 實施例50 甲基·5-{「2’-(5-側氧基·4,5-二氫 319720 321 200829581 基）聯茉-4-某1甲基丨-3-(吡啶-_2-基甲基)嘧啶-4ΠΗ)-酮
50a) 4、{「4-丁基-2_甲基-6-侧氧基_1-(吡啶_2-篡甲篡1丄£^ 二氫嘧啶-5-基1甲基丨聯茉_2_甲腈 將4’- [(4 -丁基-2-曱基-6-側氧基-1，6-二氫鳴σ定基）曱 (基]聯苯-2-甲腈（lg)、碳酸鉀（〇.77g)、2-(溴曱基）吼啶氫漠 酸鹽（1.06g)及N，N-二甲基甲醯胺（10 mL)之混合物於5〇。匸 擾拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗丨條，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 合物之無色固體（0.87g，69%)。 ^ JH NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.91(3H, t, J=7.4) ^ 1 3〇 ! 44 ((2H, m)^ 1.49-1.64(2H, m) ? 2.56-2.65(5H, m) , 3 98(2H s) ^ 5.38(2H, s)，7.16-7.29(2H, m)，7.32-7.52(6H, m) , ^ 56-7.69(2H, m)，7.74(m, dd，J=7.7, 〇.9)，8 51_8 57(m 叫
319720 322 200829581 50b)互二T—基 基側氳某-4·5_二氪_1 上4-腭二 。坐_-3_:_基）聯本-4-基1甲基}-3-卜比咬-2-基甲基 >密哈-4(3Η)-酮 將氯化輕銨（2.02g)、碳酸氫納（3.24g)及二甲基亞颯（15 mL)之此合物於40 C擾拌30分鐘，添加4，-{[4_丁基-2_ 甲基-6-侧氧基-1-(吡啶-2-基甲基）-1,6-二氫嘧啶_5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（〇.87g)，並將混合物於9〇cc攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 ，洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 '溶於四氫呋喃（20 mL)，添加n，N，-幾基二咪唑（0e24g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7•烯（〇·2 mL)，混合 物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以水及丨M鹽酸調整 至PH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.076g? 8%) 〇 | H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.84(3H5 J=7.3) ^ 1.22.1.38(2H5 m) ^ 1.39-1.54(2H? m) ^ 2.42-2.52(5H5 m) ^ 3·85(2Η，s) ’ 5·34(2Η，s)，7·13-7·25(4Η，m)，7·25-7·40(2Η， m) ’ 7·44-7·60(2Η，m)，7·59-7·76(2Η，m)，7 7心7 86(1h， m) ’ 8·42-8·55(ιη，m)，12·38(1Η，s) 言將乂上所獲得之卜丁基甲基_5_{[2，_(5_側氧基^，^二 ==，2,4-嗜二唑_3•基）聯苯_心基]甲基}_3_(吡啶_2_基曱基） 山疋4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 319720 323 200829581 酮納 基）聯苯-4-基甲基}-3_(吡愛二2_基甲甚、嘧咭_4r3m_ k丁基-_2_ 甲基{「2 -(5-側^皇^基 _4,5_二氤 _ 1 ·2·4-,二嗤-3_ 基i避卩本_4_基1甲基,}-3个比甲基）嘧啶_4(3Η)_酮鉀 1 6-Χ··基 甲基-乏：{「2 -(5-氣星^，4,5-二 § 二ι，2,4-_二唾-3_ 基·基基卜定-4ΠΗ)-酮 0.5 鈣鹽 ..曱基·企.{「2’：（5-側A^Ll：L:^^l，2,4__二唑^^3_ 基1^4_基_]..甲羞」_M兔^^^ 酸鹽 基基1曱棊.卜弘卜比」^AJL^1^_4(3H)_酮 產酸鹽 - 實施例51 二甲--基·丙基上m~!AX^5-U2，-(5-侧氣 基氫-l，2,4_g二^^甲基卜密啶 -4Y3HV 酮
51a) 1Μ「4·丁基签丙菩、.. 基甲基）-6-側 氧二氫资咬_-_5-基1甲1丨聯笨_2_j^ 319720 324 200829581 將4’-{[4-丁基_2_(甲氧基曱基）_6·侧氧基_丨,6_二氫嘧啶 -5-基]甲基}聯苯_2_曱腈（5g)、碳酸鉋（8 4g)、二曱 基丙烷（3.4 mL)& N,N_二甲基乙醯胺（5〇 mL)之混合物於 130°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫 酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（1.76g，30%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.91(3H, t, J=7.4) » 〇.98(9H, δ)Ί.30-1.45(2Η, m) ^ 1.52-1.67(2H, m) ^ 2.57-2.66(2H, m) > 3.38(3H· S)，3.97(2H，s)，4.13(2H, br)，4.54(2H, br)， 7.31-7.50(6H，m)，7.57_7.65(1H，m)，7 74(m，紙 j=7 7, 0.8)
叫氧某甲篡）-5- ^~(5側氧一基-4,5-一萌聘二唑-3_基）聯笑_4_基·[甲 基}嘧唆 _4(3HVaii| 將氯化羥銨（4.01g)、碳酸氫鈉（65〇g)及二曱基亞砜（3〇 mL)之混合物於4(rc攪拌3〇分鐘，添加4,_{[4_丁基 -1-(2,2-二甲基丙基）_2_(甲氧基甲基）冬側氧基二氫嘧 319720 325 200829581 啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（i.76g)，並將混合物於9〇〇c攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（40 mL)，添加n，N，-幾基二味 唑（0.75g)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (0.63 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 ^鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 、留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 固體（〇.78g，39%)。 … H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.83(3H，t，J=7.3)，〇·9〇(9Η s) ’ 1·2(Μ ·36(2Η，m)，1·41-1 ·55(2Η，m)，2·4 5-2·59(5Η，m)， 3·88(2Η，s)，4·00(2Η，s)，4·47(2Η，s)，7·15-7·29(4Η，m)， 7·52(2Η，dd，J =18.3, 7·5)，7·61-7·75(2Η，m)，12.37(1H，s) 將以上所獲得之6_丁基_3_(2,2-二甲基丙基(曱氧 (基曱基）·5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-雨二峰士基）聯 苯I基]曱基}嘧啶，H)，以習知之鹽形成方法處理二。 獲得下列鹽類。 -4(3HV酮鈉鹽 ~ 基)-2-( |-4,5-A虱唑-3-基1聯笨_4_甚]n 1嘧咗 :4(3HV酮鉀篛 319720 326 200829581 -4,5-二氫瞟二唾
-4(3H)-Sl^ 0.5 H 泛二.丁基„:m2-二甲基丙甚、2 基-4,5-二氫3_ _4(3HV酮驂醅鹽 [基）-5_{f2，-(5-側氣 葬芏-i-基1甲基丨嘧啶 ^基）-5-{f2，-(5-側氳 二i-基1甲基卜密啶 色:一丁基H2,2-二甲基丙某甲气苴m甘、 基-4,5-^ —览-1,2:4-D琴二 口坐 甘、 ~~ ~ ~~'~~_4_ 基 1 甲某}嘧啶 -4C3HV酮氤溴醅gj 實施例5 2
密啶-4HHV 丁基-3-ig-經基-2·茉甚;^^ λ 9 田 i "「’， 二4’-一虱.^^2,4-½二 π坐 基 1 酮
52a) 基-2-甲基側氳基_2_茉某乙 基Μ，6-二氮，密啶-5-基—Ί曱基;^^_2_甲跨 將4’-[(4-丁基-2_甲基-6-側氧基^，心二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（1.5g)、氩化鈉（〇.25g)及ν，Ν-二甲基甲醯胺 (30mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加2_溴」_苯基 乙酮（1.25g)，將混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋’以5%硫酸氫鉀水溶液洗務，然後再 327 319720 200829581 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾烽 夫钇知。溶劑於減壓下墓 發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純彳 ^ 〜化而獲得標題化合物 之無色固體（〇.87g, 43%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.92(3H, t, J=7 3) 1.31-1.49(2H, m)，1.53-1.68(2H, m) , ' g), 2.58-2.67(2H, m) ? 3.97(2H, s) ^ 5.51(2H, s)，7.3 1-7.68(1 OH, m) ’ 7·73(1Η, dd，J=7.7，1.3) ’ 8·00-8·08(2Η m)
多烷某1氳 52b) 丁某 基lili-苯基乙基V2二g基_6_側氧基丄&二氣嘧冷] τ 基}聯苯-2-甲睛 - 將4 -{[4-丁基_2_曱基-6-侧氧基-1-(2-侧氧基苯基 《乙基）_1，6_二氫嘧啶-5_基]曱基}聯苯1曱腈（〇87g)、硼氫 化納（0.21g)及甲醇（25 mL)之混合物於室溫下攪拌3小 時。將反應混合物濃縮，殘留物以乙酸乙酯與飽和氯化銨 水溶液卒取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾無。於減壓下蒸發溶劑，所獲得之殘留物溶解於四氫 呋喃（20mL)，並在〇〇C下添加2,6_二曱基吡啶（〇 5〇mL) 及第三-丁基（二曱基）矽烷基三氟曱烷磺酸酯（0·98 mL)。將 反應混合物於〇。(：攪拌3小時，並以乙酸乙酯稀釋。混合 物以水洗蘇’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾 328 319720 200829581 燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得標題化合物之無色固體（0.73g，29%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ -〇.29-〇.22(6H, m) ? 0.78(9H, s)O.92(3H, t,J=7.3)> 1.32-1.45(2H, m) ^ 1.50-1.64(2H, m) ^ 2.51-2.75(5H, m) > 3.75(1H, br)，3.98(2H, dd, jJ25 6 15.1)，4.33-4.43(lH, m)，5.22(1H, dd，J=9.9, 2.9)，7.28-/5(i (11H, m)，7.58-7.65(lH，m)，7.74(1H，dd, J=7.7, 0.9)
52c)鱼:丁基-3-(2-.羥基-2-笨基乙基）-2-甲篡-5-Π2Ή-倒^ 基-4,5_二简| Ί-4-曙二唑某）聯茉-4-基1甲某} # / -4(3HV 酮 將氯化羥銨（1.29g)、碳酸氫鈉（2.〇7g)及二曱基亞;e風（15 mL)之混合物於4(rC攪拌％分鐘，添加4，_{[4_丁基 [第三-丁基（二甲基）矽烧基）氧基>2_苯基乙基）_2_曱 基-6-側氧基_1，6_二氫嘧咬_5_基]甲基}聯苯甲腈 (〇.73g)，並將混合物於9〇dC擾拌16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四氫呋 喃（20 mL) ’添加N，N’-羰基二咪唑（〇.24g)，然後添加1，8- 329 319720 200829581 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.20 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)， 添加氟化四丁基銨（1·〇 Μ四氫呋喃溶液，3.7 mL)，並將混 合物於70°C攪拌6小時。反應混合物以1 ]y[鹽酸及乙酸 乙酯萃取，乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌並濃縮。殘留物以 石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 〔（〇.37g, 56%)。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H，t，J=7.3)， 1·20-1·36(2Η，m)，1·35_1·53(2Η，m)，2·39-2·62(5Η，m)， 3·78_3·99(3Η，m)，4·16(1Η，dd，J =13.7, 3.1)，4·86_5·07(1Η， m) ’ 5·77(1Η，d，J=4.5)，7·16·7·33(5Η，m)，7·34-7·47(4Η， m)，7·46·7·59(2Η，m)，7·62·7·77(2Η，m)，12·39(1Η，s) 實施例53 (ϋ甲氧基甲基V2二^基-5-{『2，-(5_倾二氳 ：iL_2,4·曙二唾-3-基）聯笨基1甲某丨_3_0_噻吩某—甲基）口密 17定-4(3HV酉同
53a) 曱基1-4-甲氳^基丁酸 319720 330 200829581 於室溫下，將4-曱氧基-3-側氧基丁酸曱酯（i〇.7g)之四 氫呋喃（150 mL)溶液添加至氫化鈉（1.91 g)及四氫呋喃（150 mL)之混合物中，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。添加4,_(溴 甲基）聯苯-2-甲腈（l〇g)至反應混合物，並將反應混合物於 室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，於殘留物中加入5 0/〇 硫酸氫鉀水溶液並接著加入乙酸乙酯，萃取該混合物。乙 酸乙酯層以飽和鹽水洗滌並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物之無色油狀物（121g，98%)。 lB NMR(300 MHz? CDC13) δ 3.25(2H? t? J=7.4) ^ 3.34(3H9 s)，3·71(3Η，s)，3·88-4·12(3Η，m)，7·25-7·34(2Η，m)， 7·39-7·51(4Η，m)，7·60-7·67(1Η，m)，7.75(1H，d，J=7.7)
C 53b) (曱氣基甲某）-2-甲基-6_側氳某_1，6-二氣嘧咜 基1甲鮮y-9-甲_ 在0°C下，於乙脒鹽酸鹽（3.4g)之曱醇（30 mL)溶液中 添加甲醇鈉（28%曱醇溶液，i〇.3g)，於其中添加2-[(2，-氰基 %本_4-基）甲基]甲氧基-3 _侧氧基丁酸甲g旨之甲醇（6〇 mL) -1，4-二D琴烷（2〇 mL)溶液，混合物於室溫下攪拌μ小 時。將反應混合物濃縮，加水（5〇 mL)及50%乙酸溶液至殘 留物中調整至pH 5。過濾收集所獲得的結晶狀產物並以水 洗務而獲得標題化合物之無色結晶（5.27g，86%)。 319720 331 200829581 ^ NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 2·27(3Η, s)，3·27(3Η，s)， 3·89(2Η，s)，4·30(2Η，s)，7·33_7·39(2Η，m)，7·45-7·51(2Η， m)，7·53-7·61(2Η，m) ’ 7·77(1Η, dt，J=7e7，i.〇)，7·93(ιη，d， J=7.7)，12·49(1Η，s)
、53C) f氧基甲基）-2-甲苺基_ 1彳2_噻吩基甲 羞二氫嘧啶-5-某1甲基}聯芏 將4’-{[4-(甲氧基甲基>2-甲基_6_側氧基d，心二氫嘧 ϋ疋-5-基]甲基}聯苯-2 -甲腈（lg)、氫化納（〇· 17g)及n，N-二甲 基甲醯胺（10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加 2-(溴甲基）噻吩（4.5g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌， (然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得桿題 化合物之無色固體（〇.68g，53%)。 、 iH NMR(300 MHz，CDC13) δ 2·66(3Η，s)，3.44(3H s) 4·06(2Η，s)，4·38(2Η，s)，5·39(2Η，s)，6·95(1Η，dd，>5 ι 3·4)，7·06(1Η，dd，>3·5，1·〇)，7·22-7·29(1Η，m)，7.37J 43’ (3Η，m)，7·43·7·50(3Η，m)，7·62(1Η，dt，>7·7，1·4)，7·74(ιΗ dd，>7·7, 0·9) ； 319720 332 200829581
53d)色二-(··王氧基曱基上^甲基-5-{『2，_(5-側氳基_4,5_二氤 •丄m琴二哇基1曱基卜3彳2_嚓哈其甲基）嘧 啶-4ΠΗ)-酮 將氯化經銨（1.29g)、碳酸氫鈉（1.94§)及二曱基亞砜（15 、mL)之混合物於4CTC攪拌30分鐘，添加4，-{[4-(曱氧基甲 基）-2-曱基-6-側氧基_1_(2_噻吩基曱基）^，卜二氫嘧啶_5_基] 曱基}聯苯-2-曱腈（〇.68g) ’並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)，添加_.N，N,_羰基二咪唑 (〇.3g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳·7_烯（〇25 (mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗務，然後再以餘和鹽水 洗滌’並以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減麗下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.4g, 52%) 〇
^HNMR(300 MHz,DMSO-d6) 6 2.56(3H5s)，3.23(3H, s) ^ 3.93(2H，S)，4.27(2H，s)，5.39(2h，s)，6 99(m，灿 j=5」 3.4) ^ 7.14-7.24(3H, m)，7.26-7.32(2H, m) ^ 7.43-7.58(3H m)，7·62-7·73(2Η，m)，12·39(1Η，s) 319720 333 200829581 實施例54
6-丁基-2-甲基-5_{「2’」5-侧__氣„基-^^5-二氳-1,2,4-_二。坐-3- 基）聯茉-4-某1甲基卜3'(2-篮_1基1^苯基乙基）嘧啶_4门出_ 酮 將6-丁基-3-(2-羥基-2-苯基乙基>2-甲基-5-{[2,-(5-側 氧基_4,5·二氮-1，2,4-卩亏一 ϋ坐-3-基）聯苯_4_基]曱基}嘴。定 -4(3Η)-酮（0.25g)、1，1，1-參（乙醯氧基）_1，1-二氫_1，2_苯碘醯 •3(1H)-酮（0.3g)及二氯甲烷（1〇 mL)之混合物於室溫下攪拌 2小時。於混合物中添加飽和碳酸氫納水溶液與硫代硫酸 (鈉至反應混合物，反應混合物於室溫下攪拌2小時，並以 氯仿萃取。氯仿層以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，所獲得之殘留物利用石夕膠管柱層析法 純化，獲得標題化合物之無色結晶（〇.2g，78%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85(3H? t，J=7.3)， 1·22-1·39(2Η，m)，1·39_1·58(2Η，m)，2.37(3H，s)， 2·51-2·56(2Η，m) ’ 3·85(2Η，s)，5·65(2Η，s)，7·21(4Η，s)， 7·43-7·83(7Η，m)，8·02-8·15(2Η，m)，12·37(1Η，s) 實施例5 5 319720 334 200829581
6-·Τ_基-3-(2,2-二甲基丙基甲基）_5_{「2，_(5•侧氳某 秦_4·^氣-1，2,4-喂二峻_4·某1甲某卜密啶_4r3m_ i酉同 將6-丁基·3-(2,2-二甲基丙基）_2-(甲氧基甲基）_5_ {[2 _(5_侧氧基-4,5-二氳-1，2,4_嗜二唑_3_基）聯苯|基]甲 基心定·4_-酮（0.5g)、三漠化則·〇 Μ二氯甲烧溶液， 2·9 mL)及二氯甲烷（20 mL)之混合物於室溫下攪拌3小 時，添加0·5 Μ氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)，並將該混合物再 攪拌1小時。於反應混合物中添加」M鹽酸並調至pH5。 (添加乙酸乙酯並萃取該混合物。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.48g, 98%) 〇 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0·84(3Η，t，J=7.3)，0·90(9Η， s) ’ 1.21-1 ·36(2Η，m)，1.41-1 ·53(2Η，m)，2·50-2·57(2Η，m)， 3·87(2Η，s) ’ 4·03(2Η，s)，4·5〇(2Η，d，J=5.3)，5·51(ιη，t5 J二5·7)，7·15-7·28(4Η，m)，7·44-7·60(2Η，m)，7·60-7·74(2Η， m) ’ 12·37(1Η，s) ’ 319720 335 200829581 實施例56 L丁基-3-(4-氯苯甲基）-2-甲基_5·(「2，_ί5-側氳基-4,5-二氫
56a)生1二{「4:工基-1-(4-氯_笨甲某V2-甲某-6-側氳基-1，6-二 _氫嘧啶-5-基1甲基}聯茉-2-曱腈 將4’-[(4-丁基_2_甲基_6-側氧基-ΐ，6-二氳嘧淀_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇.17§)及Ν，Ν_二甲基曱醯胺 (15 mL)之混合物於室溫下攪拌1 〇分鐘，添加(溴曱 基;)-4-氯苯（〇.69g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氳_水溶液洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發
溶劑，殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲^題= 物之無色固體（0.84g，62%)。 τ 口 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，>7·3)，i 31] 46 (2Η，m)’ 1.51-1.65(2Η，m)，2.44(3Η，s)，2.56-2 65(2Η m) 4.00(2H，s)，5.25(2H，s)，7.14(2H，d，J=8 3)，7 I? 5^h’ m)，7.58-7.66(lH，m) ’ 7.75(1H, d，J=7.3) ’ 319720 336 200829581
一各側氳 m 二^1，2,4竭二 逢谈嘧啶-4GH、-酮 (1/·二氮雜雙環[5·4.〇]十一碳_7_稀（〇29叫，混合物於室 '皿下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸虱鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 將氯化經錄（l.8lg)、碳酸氫納（2 92g)及二甲基亞石風⑴ =之混合物於4(TC授拌30分鐘，添加4，_{[4_丁基小(4-氯苯甲基)2曱基-6-側氧基〈，卜二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯 -2-甲腈（0.84g)，並將混合物於㈣授掉16小時。反應混 :物以乙I乙^稀釋’以水洗務，然後再以餘和鹽水洗蘇， ，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氣吱喃（20mL)，添加N,N，_幾基二口米唾（〇.34g)，然後添加 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇42g，45%)。 !Ή NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, 1=7.3) > 1.19-1.36(2Η，m)，1.36-1.54(2Η，m)，2 38(3Η，s)，2 43 2 49 (2Η，m)，3.90(2Η，s) ’ 5.27(2Η，s)，7.16-7.30(6Η，m)， 7.37-7.47(2Η，m)，7.53(2Η，dd，J =15.6, 7.7)，7.60-7·79(2Η, 319720 337 200829581 m)，12·39(1Η，s)
基-2-甲基二甲基^笨甲基）_5_{『2，_(5_侧氣基-4,5二^ 皇-1,2,4-曙二唑-3-基）聯菜_4_某I甲基卜密啶-4(3Η)-酮
57a) i^」『4_ 丁基二之·甲基-1^(4·甲某1甲某V6-側氣某_1^ ^氫嘧唆-5-基1甲基U葬笼-2_甲_ . 將4 -[(4-丁基-2-曱基_6_侧氧基_1，6_二氫。密咬_5·基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（0.17§)及N，N_二曱基曱醯胺 (15 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加丨_(溴甲 基）-4-甲基苯(〇.62g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙醋稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，^ 後再以飽和鹽水洗HX無水硫_乾燥。溶劑於減壓 下蒸發’殘留物时膠管柱層析法進行純化而θ / ^ 合物之無色固體（0.79g，61%)。 又于不喊化 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.91(3H t T=7 ^ , ，’ ·3) ’ 1·3〇-ΐ 46 (2H，m)，^49-1.65(211, m)，2.32(3H，s)，2 45(3H s) 319720 338 200829581 2·55-2·64(2Η，m)，4·01(2Η，s)，5·26(2Η，s)，7·11(4Η，q, J-8.1)，7·34-7·52(6Η, m)，7·58-7·65(1Η，m)，7·75(1Η, d5 J=9.0)
57b) k丁基-2-甲基_3-(4-甲基笨曱基）_5_{「2,彳5-侧氣基 二4』_二氫_1，2」4__二唑_3_基）聯茉-4-基1甲篡}嘧啶-4ΠΕΠ-將氯化羥銨（1.79g)、碳酸氫鈉（2.87g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於40 C擾拌30分鐘，添加‘4，-{[4-丁基-2-甲基1(4-甲基本曱基）-6 -側氧基-1,6 -二氫p密π定基]曱基} (聯苯-2-甲腈（〇.79g)，並將混合物於90。。攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物
319720 339 200829581 59%) 〇 4 NMR(300 ΜΗζ，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.3)， 1·18-1·37(2Η，m)，1·36-1·53(2Η，m)，2·27(3Η，s)，2·38(3Η， s)，2·44-2·49(2Η，m)，3·90(2Η, s)，5·24(2Η，s)，7·06(2Η，d， J=8.1)，7·17(2Η，d，J=7.9)，7·20·7·29(4Η，m)，7·46-7·61(2Η， m)，7·62-7·79(2Η，m)，12·39(1Η，s) 實施例58 L丁基-3-(4-曱氧基j甲某）-2-甲基-5_{「2，-【5-侧氣基-4·5- K S氫-I，2,4-卩等二唑基）聯茉-4-基1甲基丨嘧变-4(3HV酮
58a)生1^「4_ 丁基-UU氧基苯甲基侧氳某 d，6-二氲續咬-5-基1甲篡丨聯笨-2-甲腈 將4’-[(4_丁基甲基冬側氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（0.17g)& N，N_二甲基甲醯胺 (15 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加ι_(氯甲 基）-4-甲氧基苯（0.46 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗:， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於" 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲&標_ 化合物之無色固體（〇.83g，62%)。 ^ 、 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.91(3H, t, J=7 3) , τ ,, J m-1.45 319720 340 200829581 (2H，m)，1·49-1·66(2Η，m)，2·47(3Η, s)，2·54-2·64(2Η，m)， 3·78(3Η，s)，4·01(2Η，s)，5·23(2Η，s)，6.88(2H，d，J=8.7)， 7·15(2Η，d，J=8.7)，7·34-7·52(6Η，m)，7·58-7·69(1Η，m)， 7·72-7·79(1Η, m)
58b) 6-丁基-3-(4-曱氣某茇曱基）-2-甲基-5-侧氣基 -4,5-二氫-1,2,4__二唑_3-某）旒笑-4-基1甲基卜密啶-4(31!)- —將氯化羥銨（L81g)、碳酸氫鈉（2.92g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於40 °C攪拌30分鐘，添加4,-{[4-丁基-1-(4- (甲氧基苯曱基）-2-甲基_6_側氧基_1，6_二氫嘧啶|基]甲基} 聯苯-2-曱腈（〇.83g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 /合於四氳呋喃（2〇 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（〇·3#)，然 後添加1，8 -二
^ 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 液诜滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 /合劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 物於室溫下攪 飽和硫酸氫鉀水溶液诜滌 無水硫酸鎂乾燥。 319720 341 200829581 之無色固體（〇.51g， 層析法進行純化而獲得標題化合物 54%) 〇 屯 NMR(3〇〇 MHZ，DMS〇_d6) S 〇 83( 3H，t，风 1·21-1.36(2Η，m)，1.36-1.51(2H，m)，2 39(3H s)， 2.45-2.49(2H，m)，3.73(3H，s)，3 9〇(2H，s) 5 2i(2H s)， 6.92(2H，d，J=8.7)，7.14(2H，d,J=87)，7i9_7 33(4H，叫， 7.47-7.61(2H，m)，7.60-7.77(2H，m)，12 39(m s) 將以上所獲得之6-丁基-3_(4_甲氧基苯甲基）_2_甲基 -5-{[2，-(5_侧氧基_4,5_二氫_u，4·嗜二唾_3_基）聯苯冬基] 甲基}嘧啶·4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。
侧氳某-4' 酮 〇·5 ~~唑-3·基）聯笔二1-基1甲基}嘧啶_4(3H)_酮 鹽酸鹽 侧氫某 _4.5_ 319720 342 200829581 二氫 _1，2,4-啜二一哇-3-基）甲某}嘧咭 _4(311)_酮^ 氫溴酸鹽 實施例59 6-丁基-3-(4•簋真-丁基笔^基）_2_甲基_5_(「2，_(5_側氳ι -475-二氫_1，1—4二鳄二唑聯茉_4_篡1曱基卜霞啶_4(3H、二 酮
59a) 4，·{「4·丁-基-小(4·第^XA笨曱基 二1，6-二氫，咬-5-基1甲基！聯装_2_甲_ 將4’-[(4-丁基-2-曱基_6·側氧基-i，6-二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇.i7g)及n，N-二甲基甲萨胺 (15 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加甲 基）-4-弟二-丁基本（0.62 mL)，混合物於室溫下授拌Μ】 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以硫酸氣却水、、☆广 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾熳 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法谁〜°^ 疋仃純化而辑 得標題化合物之無色固體（〇.86g，61%)。 ^ NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t J=7 1、 、 ’」），1·29(9Η s)，1·34-1·45(2Η，m)，1·49-1·59(2Η，m)，2·47(3η ， 2·54-2·65(2Η，m)，4·01(2Η，s)，5·27(2Η，s)，7 j ’ S) ’ J=8.3)，7.31-7.54(8H, m)，7·55·7·67(1Η，m)，7 „ (2H，d， ；Λ75〇Η, dd. 319720 343 200829581 J=7.7，1.3)
59b) 基-3-(心第三-工_^_^>2_甲基_5“p，_H_彻氰 '基二4,5-二氫-1，2,4-腭二)聯茉_4_甚1甲某}嘧啶 -4(3HV 酮 將氯化羥銨（1.79g)、碳酸氫鈉（2.87g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基·1-(4- 第一-丁基笨甲基）_2_甲基_6_側氧基-ΐ，6-二氫嘧啶_5_基]甲 基}聯苯-2-甲腈（〇.86g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 :水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留 物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇33g)， 然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（〇28mL)，混 δ物於至/jnL下稅拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 乂 ”、、水ϋ欠鎂乾蚝。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體㈧Μ 57%)。 ， ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83(3Η? t? J^7.3). 319720 344 200829581 1·22-1.37(11Η, m)’ 1.39-1.54(2H, m)，2.39(3H，s)，2.45_2.49 (2H, m)，3.90(2H，s)，5.24(2H，s)，7·10(2η, d J=8 5)， 7.19-7.32(4H, m) > 7.38(2H, d, J=8.3)，7.47-7^/(2^ m) ^ 7.61-7·75(2Η, m)，12.39(1H，s) ’ 實施例6 0
二氫基靈 _4
6〇a) 基-2_ 甲篡 _；[_「（5-甲基 幻·--卜側氧羞啶-5-基> 甲基 (基]聯苯-2-甲腈（lg)、u、(偶氮二幾基））辰咬〇叫、 丁基膦（1.56叫、（5_甲基小苯并嗟吩_2_基）甲醇（〇75认 四氳吱喃(50 mL)之混合物於室溫下擾拌4小時。反應混/ ::乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗務，然後再以飽和鹽? 洗滕，亚以無水硫酸錄砮、?品、〜 M , 、木，谷劑於減壓下蒸發，殘留凑 以石夕膠S柱層析法進行純化 ((h63g，44%)。 ，匕而&侍標題化合物之無色固遷 ]H NMR(30〇 MHz, CDC13) § 〇 90nu ί?π 》ϋ·90(3Η, ί，>7·4)，[29-1.43 (2H，m)，1.像！.6〇(2fi ^.43(3¾ S) ^2.54-2.64(5^ m) ^ 319720 345 200829581 4·02(2Η，s)，5·45(2Η，s)，7·10-7·19(2Η5 m)，7·34-7·53(7Η， m)，7·56-7·67(2Η，m)，7·74(1Η，dd，J=7.7, 〇·9)
6〇b) 6- 丁基_2-曱基-3_[75-甲基-1-笨共喧吩-2_基）甲 基 1-5-{『2’-(5-侧氧基-4,5-二組，1,2，4-_二咬-3 -基）聯苯-4-基"I甲基丨嘧啶-4(3HV酮 將氯化經銨（1.28g)、碳酸氫鈉（2.07g)及二曱基亞礙（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，_({4_丁基-2-甲基小[(5-甲基-1-苯并嘆吩_2_基）曱基]_6-側氧基-i，6-二 氫唯。定-5-基}曱基）聯苯-2-甲腈（〇.63g)，並將混合物於9〇°C 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 (後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物溶於四氫呋喃（2〇11^)，添加N，N，·羰基二 -二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯
'Η NMR(300 MHz? DMS〇^d6) δ δ 〇·81(3Η， J=7.2)， 咪唑（0.24g)，然後添加1，8_二 (〇·2 mL)，混合物於室溫下谱 319720 346 200829581 1·16-1·34(2Η，m)，1·35-1·53(2Η，m) , 2.39(3Η s) 2·43-2·49(2Η5 m)，2·56(3Η，s)，3·91(2Η，s)，5·49(2Η s) 7·12-7·35(5Η，m)，7·38(1Η，s)，7·44_7·74(5Η，m)，7·79’(1η d，J=8.1)，12·38(1Η，s) ’ 實施例61 ^丁基-3'「(2,2-二甲基-2,3-二氫顏1-苯^^0南_7_基)^^^^ & 麵5-{「2’-(5-$;! 11-4,5一 一1,3-
•5 61a) 4’-((4-丁基-1-「（2,2-二甲某-2.3 % 基）甲基〗-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氮ϋ密 -2-曱腈 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6_侧氧基-1^二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、1,1’-(偶氮二獄基）二旅淀（uig)、二 丁基膦（1.561111^)、（2,2-二甲基-2,3-二氫小苯并吱喃_7_基） 甲醇（0·75g)及四鼠吱喃（50 mL)之混合物於室溫下攪掉* 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題^ 合物之無色固體（0.67g，46%)。 319720 347 200829581 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.90(3H，t，J=7.3)，1·31-1·42 (2H，m)，1.44(6H，s)，1.49-1.60(2H，m)，2.48(3H，s)，2.55-2·64(2Η, m)，3·01(2Η，s)，4·00(2Η，s)，5.23(2H，s)，6·76(1Η， t，J=7.5)，6·92(1Η，d5 J=7.3)，7·04(1Η，dd，>7·2, 0.9)， 7·32-7·52(6Η，m)，7·56-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，dd，J=7.7, 0.8)
61b) 6-丁基-3-「(2,2_二甲某 _2,3-二氫-1_ 苯其呋喃 _7-基)_1 基曱基-5]『2’_(5_侧氳某-4,5-二氫-H4-瞟二唑-3_基) 聯苯-4_基1曱基}口密咬-4Π1ΗΠ-西同 將氯化羥銨（1.35g)、碳酸氫鈉（2.17g)及二曱基亞颯（15 mL)之混合物於40 C攪;掉30分鐘，添加4’-({4-丁基 —甲基-2,3-二氯-1-苯并σ夫喘-7-基）甲基]·2_曱基 -6-側氧基-1，6-二氫嘧啶_5_基}曱基）聯苯_2_曱腈（0e67g)， 將混合物於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（0e25g)，然後添加丨，^二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（〇·21 mL)，混合物於室溫下攪拌2小 319720 348 200829581 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和访 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以益 虱鉀水溶液 '、、、水硫酸鎂齡。、— 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 \妹、各 得標題化合物之無色固體（0.16g，21%)。 、一、、、屯化而獲 'H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0 、t，J=7.2)， 1·22_1·33(2Η，m) ’ 1.36-1 ·51(8Η, m)，2 39nw 、 、n，s)，2.45-2.49 (2H，m)，3.01(2H，s)，3.88(2H，S)’5.13(2H，s)，6 67_6 m) ^ 7.10(1H, d, J=7.0) ^ 7.18-7.27(4H, m) , 7.46-7.59(2H ? m)，7·61-7·72(2Η，m)，12·39(1Η，br) ， 實施例62 L丁基 _3-「(β-心基 °比°定_3_ 基 H5-二氣-1，2,4_哼二唾-3-基丄腹甲某}嘧哈 -4(3H)-酉同
62a) _4二:··({4- 丁基-Μ_·(立-4.基17比咬^基）甲篡卜9_甲篡_6_伽 氳基-1ι6·二氫嘧啶·5_基丨甲基）聯苯-2·甲睛 以氯仿萃取（6-乙基吡啶-3-基）曱醇鹽酸鹽（〇 74g)及飽 和碳酸鉀（10 mL)之混合物。氯仿層以無水硫酸鎂乾燥，於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（5〇 mL)，添加 4’-[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基-1，6-二氫喷咬_5·基）曱基]聯 苯-2-曱腈（lg)、1，Γ·(偶氮二羰基）二哌啶（1.41g)及三丁基 319720 349 200829581 膦（1.56 mL)，混合物於室溫下授拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋…M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗 條，独無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減星下蒸發，殘留物以 石夕膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.93g，70%) 〇 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.93(3H, t) ^ 1.22-1.45(7H, m) - 2.49(3H, s) ^ 2.57-2.65(2H, m) > 2.75-2.89(2H, m) ^ 3.99 (2H, s)s 5.26(2H, s)，7.15(1H, d, J=8.1)，7.32-7.53(7H, m) ^ 7.58-7.66(lH, m)，7.74(1H, dd, J=7.7, 0.8)，8.44(1H, d, J-2.3)
62b) U 基-3-『（6_ 乙基甲某_5-m，_i5- 値··氧基-4,5_二氫+ 茆苯_4基]甲某卜密啶 -4ΠΚΠ-酮 將氯化羥銨（2.04g)、碳酸氫鈉（3 28g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，_({肛丁基_H(6_ 乙基吡啶-3-基）甲基]-2_甲基_6_側氧基二氫喷啶_5_基} 曱基）聯苯-2-甲腈（0.93g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 319720 350 200829581 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫吱喃（20 mL)，添加n，N，-羰基二味唾 (0.38g)，然後添加1，8·二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（〇32 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。將水加至反應混合物， 並加入1 Μ鹽酸调至pH 5，混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色結晶（0.38g，3 6%)。 ' 4 NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 0·83(3Η，t，J=7 3) 1·15-1·36(5Η，m) ’ 1·37-1·55(2Η，m)，2·36-2·51(5Η，m)， m)，7·45-7·58(3Η，m)，7·62-7·75(2Η，m)，8.4〇(m
2·72(2Η，q，J=7.5)，3·90(2Η，s)，5·26(2Η，s)，7·17_7·35(5ή
63a) 丁基二甲甚
基^側氣基_L6-二‘ 二虱嘧啶-5-基）曱 將4’_[(4-丁基-2 -曱基-6-側氧基 319720 351 200829581 基]聯苯-2-曱腈（lg)、1，1，·(偶氮二幾基）二旅唆（l4ig)、三 丁基膦（1.56 mL)、（2,4-二甲基 _U_ 噻唑 _5•基）曱醇（〇6g) 及四氫呋喃（5 0 m L)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（133§, 99%)。 ， 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·89(3Η，t，J=7.4)，1·3Η·74 (4Η，m) ’ 2·47(3Η，s)，2·51-2·57(5Η，m)，2·59(3Η，s)， 4·00(2Η，s)，5·26(2Η，s)，7·33-7·51(6Η, m)，7·58-7·66(1Η， m)，7·74(1Η，dd，>7·7, 0·9)
63b) L··丁基-3_「(2,4-二甲某-L3-噻唑-5-基）甲某Ί_2-甲篡 1^『2’-(5-側氧基_4,5_二氤-1.2,4-嘌二唑-3-基）聯1-4-某1 里基Ρ密啶·4ΠΚΠ_酮 將氯化羥銨（2.9g)、碳酸氫鈉（4.7g)及二曱基亞颯（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-({4-丁基 -l-[(2,4-二甲基-l，3-噻唑-5-基）曱基]-2-甲基-6-側氧基 -1，6-二氫嘧啶-5-基}曱基）聯苯_2_曱腈（i.33g)，並將混合物 352 319720 200829581 於90 C攪拌！ 6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫咬喃（2 〇 m L) ’添加N，N，_ 罗厌基一咪唑（〇.49g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（0.41 mL)，混合物於室溫下授拌2小時。反應混合 物以乙酸乙S旨稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後^ 以飽和鹽水洗條，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下塞 發’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 之無色固體（0.42g，27%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H? t J=7 3) 1·15_1·35(2Η，m)，1.34-1 ·52(2Η，m)，2·39(3Η，s)，2.41 _2.48 (2H，m)，2.49(3H，s)，2.52(3H，S)，3.89(2H，s)，5.29(2H，s)， 7·17-7·32(4Η，m)，7·43-7·61(2Η，m)，7·61-7·80(2Η，m)， 12·39(1Η，s) / ’ 實施例64 、ML3·-苯并嚷唾羞甲基基_5_(「2，_门二侧氳 二氳-1,2,1聘二嗤·3_基」_麗^_4_基1甲其密啶 -4f 3H)- S 同
氧.基-1，6-二氫嘴咬-5-墓1甲基丨聯茉-2-甲座 319720 353 200829581 將4’-[(4-丁基-2_曱基_6_側氧基-1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]%本-2_曱腈（18)、1，1’_(偶氮二_炭基）二旅唆（1.412)、三 丁基膦（1.56 mL)、1，3-笨并噻唑-2-基甲醇（0j9g)及四氫呋 喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（q.Μg，45%)。 ]H NMR(300 MHz? CDG13) δ 0.90(3H, J=7.3) ^ 1.30-1.43 (2H，m) ’ 1.48-1·63(2H，m)，2·52·2·66(2Η，m)，2·70(3Η，s)， 4·02(2Η，s)，5·63(2Η，s)，7·36_7·53(8Η，m)，7·57-7·66(1Η， m)，7·74(1Η，d，J=7.7)，7·87(1Η，d, J=7.3)，8·01(1Η，d， J=8· 1)
64b) i二(L3_苯并喧。坐-2-基甲基）_6_丁某-2_ 甲基-5-(「2，-Γ5-側氧.基-4,5-二氫-1，2,4-13琴二唾-3-基）琊芣_4-基1甲基卜密咬 -4〔3HV 酮 將氯化羥銨（1.31g)、碳酸氫鈉（2.lg)及二曱基亞礙（15 mL)之混合物於40° C攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(1,3-苯并 嗟嗤·2-基曱基）-4-丁基-2-曱基_6_侧氧基-i，6-二氳p密咬_5_ 319720 354 200829581 基]甲基}聯苯-2·曱腈（〇.63g)，並將混合物於90°C攪拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加n，n，_羰基二咪唑 (0.24g)’然後添加1?8二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·2ι mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.2g，28%) 〇 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.3)， 1·22_1·36(2Η, m)，1·38-1·52(2Η，m)，2·51_2·55(2Η，m)， 2·58(3Η，s) ’ 3·89(2Η，s)，5·66(2Η，s)，7·17-7·29(4Η，m)， 7·41-7·58(4Η，m)，7·62-7·72(2Η，m)，8·02(1Η，d，J=8.7)， 8.11(1H，d，J=8.7)，12·38(1Η，s) 將以上所獲得之3_(丨，3_苯并噻唑_2_基曱基）_6_ 丁基 -2-甲基_5_{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫噚二唑_3-基）聯 苯-4-基]曱基}嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而 獲得下列鹽類。 3-(1，3.:一苯一开嗟味二^基甲基）_6二：3：^^曱某_5_{「2，_(5_側氳 基_4,5二士虱琴二唑笨_4_某1甲基p密啶 -4(3H)-酉同納鹽 3-(1，3'本..开。塞唾二^基甲基）_6二甲某_5_{Γ2，_(5_側氳 基Ίΐ氫-1，！^噔·二唑_4_某]甲基y嘧啶 319720 355 200829581 -4(3HV酮御薩 -L^ hn，3_ 苯并畫^_2_基甲基)_6_ 丁基 [_-4,5-二氣^4_-二ϋ: -4(3Η)__ 0·5 疋 ML3-苯并畫^_2_基甲__ 丁基 基二4,5-二氳ϋ4-曙二唑-3_某）聯羊二 -4(3HV酮鹽酿臨 --*===-5 Τπττ ,h^3--苯并畫^2-基甲基上_6-丁基_2=X^1U1^ ^ 噚二i-3-基）聯_^^^ } p密唯 -4(3HV酮氧酸鹽 實施例6 5 &工基_3-(4-直·^·基）-5-{「2，-(5-侧 ^嗓-3-基）聯i4-基1甲某}嘧啶·4Γ3Η%， \
65a) 基1甲基}聯茉_2_甲睛 - 將4’_[(4_ 丁基-2_疏基_6_側氧基二氯m 基]聯苯-2-甲腈（2.3g)、硬甲燒（0.54 mL)、氫氧化㈣土叫) 及甲醇（20 mL)於室溫下攪拌3小時。過濾收集所獲得之結 a曰狀產物並以水及乙醚洗條而獲得標題化合物之無色結晶 (1.98g，83%)。 、 319720 356 200829581 ^ NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(3H, t, J=7.4) » 1.26-1.42 (2H，m) ’ 1.51-1.66(2H，m) ’ 2.52-2.64(5H，m)，3.95(2H，S)， 7.37-7.50(6H，m) ’ 7.57-7.65(lH，m)，7 74(1H, dd, J=7 7, 1·3)，12·56(1Η，br)
_2_甲腊 將4 -{[4-丁基-2-(曱基硫基）_6_侧氧基“，心二氫嘧啶 -5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（L98g)、雷氏鎳（Raney_nickel)(15g) 及1-曱氧基-2-(2-曱氧基乙氧基）乙烷（25 mL)之混合物於 160 C授拌16小時。將不溶物過濾，並將濾液濃縮而獲得 標題化合物之無色結晶（l.〇9g，63%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·82(3Η，t5 J=7.3)， 1·19·1·35(2Η，m)，1·35-1·56(2Η，m)，2·51-2·58(2Η，m)， 3.89(2Η，s)，7.34(2H, d，>8·3)，7·43·7·64(4Η，m)，7.71_7.82 (1H，m) ’ 7·93(1Η，d，J=7.7)，8·06(1Η，s)，12·42(1Η，br)
65c)生氤苯甲基）-6-側氣某-1,6-二氢嘧啶 -5-基1甲基丨聯笨_2-甲睛 357 319720 200829581
苯-2-甲腈（0.5g)、氫化納（0.07幻及N,N_二甲基甲醯胺（ι〇 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加丨_(溴尹基）_4_ 氟苯（0.22 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 之無色固體（〇.54g，82%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.4)，1.29-1.42 (2Η，m) ’ 1·51-1·63(2Η，m) ’ 2·57-2·68(2Η，m)，3·99(2Η，s)， 5·06(2Η，s)，7.01-7· 10(2H，m)，7.30-7.50(8H，m)，7·57-7·67 (1H，m)，7·74(1Η，dd，J=7.7, 0·9)，8·06(1Η，s)
65d) 基 氟茉甲某）側氳某-4.5-二翁, 二LU·.:噚二唑-3-某）聯笨-4-基1甲某}嘧啶-4(3HV酮 將氯化羥銨（1.25g)、碳酸氫鈉（2.02g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，_{[4_丁基-1_(4-氟苯曱基）_6_侧氧基-1，6-二氳嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈 (〇.54g)，並將混合物於9〇°C攪拌16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 358 319720 200829581 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四氫。夫 喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇23g)，然後添加n 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0·2 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 鉀水 >谷液洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色結晶（0.38g，62%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H5 t? J-7e4), 1·2(Μ·33(2Η, m)，1·37-1·55(2Η，m)，2·51-2·56(2Η，m)， 3·87(2Η，s)，5.09(2H，s)，7·14-7·27(6Η，m)，7·37-7·45(2Η m)，7·46-7·59(2Η，m)，7·62-7·73(2Η，m)，8·55(1Η，s)， 12·37(1Η，s) 實施例66 基-3-(3-羥基_2,2-二甲基舌基）-2-甲基
66a) 4，-{「4-丁基_1彳3-1「第三-丁基（二曱基 基}-2,2-二曱基丙基）-2-甲某側氳基- -、 曱某U餘茉-2-曱腈
將4’-[(4-丁基-2·曱基-6-側氧基-i，6-二氫哺啶基）甲 319720 359 200829581 基]聯苯-2-甲腈（lg)、碳酸鉋（41g)、（3_溴_2,2_二甲基丙 基）（第三-丁基）二甲基石夕燒（2 36§)及邮_二甲基乙^胺 m L)之混合物於！ 3 〇。C _ 2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋1 5%硫酸氫钟水溶液洗務，然後再以餘和鹽水 洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減墨下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.63g，27%)。 lH NMR(3〇° MHz^ CDC13) δ 0.03-0.11(6η m), 〇.86-0.99(18H, m)^ 1.32-1.46(2Η, m)，1.49-1.62(2H, m)， 2.50_2.65(5H，m) ’ 3.33(2H，s)，3.95(2H，s) ’ 4.13(2H，br)， 7.31·7·40(2Η，m)，7.40-7.52(4H, m)，7.57_7.67(2H，’m)， 7·74(2Η，dd，J=7.7, 0·9) ’
66b) 基丙某V2-甲某 側二氳基）聯n某1甲基卜密噔 將氯化羥銨（1.17g)、碳酸氫鈉（188g)及二曱基亞砜（15 mL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4，-{[‘丁基 -1-(3·{[第二-丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2,2_二曱基丙 360 319720 200829581 基）-2-甲基-6-侧氧基，心二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2_甲 腈（0.63g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反應混合物 以乙I乙酤稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減M下蒸發，_留物溶於四氮 呋喃（20mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇22g)，然後添加it :氮‘雙％[5·4·〇]十一碳-7-烯（〇·18 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)， 添加氟化四丁基銨（1·〇 M四氫呋喃溶液，3·7 mL)，並將混 合物於70 C攪拌6小時。反應混合物以1 μ鹽酸及乙酸乙 酯萃取，乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 烯。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.24g，48%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·74-0·90(9Η，m)， 1·19-1·35(2Η，m)，1·36-1·53(2Η，m)，2.41-2.48(2Η，m)， 2·54(3Η，s)，3·09(2Η，d，J=4.7)，3·85(2Η，s)，3·97(2Η，s)， 4·84(1Η5 t，J=5.2)，7·12-7·27(4Η，m)，7·43-7·58(2Η，m)， 7·61-7·74(2Η，m)，12·37(1Η，s) 實施例67 tiXA-2·甲基-5-{「2、（5-侧氳某-4,5_二氳_1.2.4_瞟二^^ — 聯茉-4-某1甲某丨茉某乙基）嘧啶酮 361 319720 200829581
67a) 4’-{『4-丁基_2-甲某-6-侧氧基-141-茉某乙某）-1^6_二 氫嘧啶-5-某1甲某丨聯茉_2-甲廬_ 將4’-[(4 -丁基-2曱基-6-侧氧基-1，6 -二氫口密咬_5_基）曱 基]聯苯_2_曱腈（lg)、碳酸铯（2.73g)、（1_溴乙基）苯（U5 mL) 及N，N-二曱基乙酸胺{10 mL)之混合物於！30oC授掉16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫卸水溶液 洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而= 得標題化合物之無色固體（〇.24g，190/〇)。 又 J==7.3)，1·3〇- H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·91(3Η， 1.43(2H, m)^ 1.48-1.63(2H, m)^ 1.91(3H, d, J=7.2)，2 27(3H s)，2.49-2·59(2Η，m)，3.98(2h，s)，6 51(m，br)，7 i6七 ^ (11H，m) ’ 7.58-7.67(lH，m)，7.74(1H, dd, J=7.7, 0.9) 1
67b) L-丁基甲基_5_{『2 V5-侧氳篡_4人 319720 362 200829581 基1王_基丄：1二(1-苯基乙密啶_4ΠΗ)_麵 將氯化羥銨（0.54g)、碳酸氫鈉（0 87g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物於4〇t：攪拌30分鐘，添加4、{[4-丁基-2-甲 基-6-側氧基·丨彳丨-苯基乙基二氫嘧啶_5_基]甲基}聯 笨甲腈（〇.24g) ’並將混合物於9〇°c擾拌16小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶 於四氫呋喃（20mL)，添加N，N，·羰基二咪唑（〇1§)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇〇9 mL)，混合物於 至下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和 石瓜酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 力L酉夂鎂乾燥。洛劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析 1法進行純化而獲得標題化合物之無色固體％%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7,3)， 1·21·1·34(2Η，m)，1·36-1·50(2Η，m)，1·86(3Η，d，J=7.0)， l 2·33-2·47(5Η，m) ’ 3·81(2Η，s)，6·09(1Η，br)，7·14-7·30(7Η， m)，7·32-7·39(2Η，m)，7·52(2Η，dd，j =17·6，7 6)， 7·62-7·72(2Η5 m)，12·38(1Η，br) 产將以上所獲得之丁基_2_曱基-5_{[2，-(5-側氧基_4,5_ :虱_1，2,4-Pf二唑_3_基）聯苯·‘基]甲基卜>(1_苯基乙基） …定-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 則氧基冰5_二氤-1丄4_瞟二唑-3-基基1甲^^某乙基）口密。定_4(3出_嗣納鹽 側氧基·4,5-二 1-1，2,4-Π咢二唑-3- 363 319720 200829581 基)聯苯-4-基JL圼基}_3二(1-笨基乙基）f ^_4(3H)_酮钟鹽 丁基二2-曱基二5-{|~2’二^5-側氧基-4,5$ 氫-12,4_曙二唑-3: 基)聯苯-4-基.]甲基卜苯基乙基，啶-4(3HV酮0.5艇 1 基-5-{『2’土_側氧基-4,5-;氳-1 么4-_二唑-3-基)聯苯基_l_f基}^-苯基乙基）痛^定_4(3出_酮鹽酸鹽 丁基-2-曱基-卜{[2’二(5-侧氣基_4·5-二氫_1上4_曙二唑-3-
實施例68 L·丁基-3:(2-農去甲基上2·甲基-5-(「2，-(5_侧氳基-4,5_二I il，2,4-%一嗤_3_:盖）聯笨_4_某1甲某} 口密哈_4ΠΗ)_酮
68a) 4’-{『4-丁基-_1-(2-氯笨甲某）-2_甲篡-心相》1氣基-1.6_5： 氳嘧啶-5-某1甲基丨聯茉_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-曱基_6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶_5-基）甲 基]聯苯-2_甲腈（lg)、氳化鈉（〇]3g)及n，N_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加(漠甲 基>2-氯苯（0.44 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙S旨稀釋’以5 %硫酸氫卸水溶液洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 319720 364 200829581 下条發’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色固體（〇.6g，45%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，>7·3)，1.31丄48 (2Η，m)，1·54_1·69(2Η，m)，2.39(3H，s),2.59-2.70(2H，m)， 4·01(2Η，s)，5·39(2Η，s)，6·74-6·82(1Η，m)，7·17-7·25(2Η，
⑽)氣某_4‘5_ "^最巧，2,4·嘌二呻士基）聯苯基丨嘧啶獅 將/氯化羥銨（1.3g)、碳酸氫鈉（2」g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於4(rc攪拌如分鐘’添加斗^‘丁基-丨-^· I氯苯甲基）_2_甲基i側氧基氫嘧啶_5_基]甲基》聯苯 -2-甲腈（〇.6g),並將混合物於9〇亡攪拌16小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再以飽和鹽水洗務， ，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氫夫南（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇24幻，然後添加 广二氮雜雙環[5·4〇]十一碳*稀（〇·2ι叫，混合物於室 /皿y攪拌2小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 '氫卸水☆液洗;條’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫 酉夂鎮乾^。㈣丨於減壓下蒸發，殘留物时膠管柱層析法 319720 365 200829581 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（0.45g，67%)。 1·35(2Η，m)，1·41_1·55(2Η，m)，2·36(3Η，s)，2·52-2·58(2Η， m)，3·89(2Η，s)，5·30(2Η，s)，6·68-6·74(1Η，m)，7·17·7·28 (4Η，m)，7·30-7·38(2Η，m)，7·46-7·58(3Η，m)，7·62-7·71(2Η， m)，12·39(1Η，s) 實施例69
U.基-3-(_g」6-di氯苯曱基）_2-甲某-5-i「2，-(5-铡氳篡-4.5-三_氫_1，2，_4·-曙二唾-3-基）聯笨_4_某1，甲基h密咬_4〔3HV酮 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-l，6_二氫嘴。定-5-基）曱 基]聯苯_2_甲腈（lg)、氫化鈉（〇]3§)及N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加2_(溴甲 基）-1，3-二氯苯（0.81 mL)，混合物於室溫下攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，將自石夕膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基 亞砜（5 mL)，並添加至預先於40cc攪拌30分鐘之氯化經 銨（〇.4g)、碳酸氫鈉（〇.65g)及二甲基亞颯（10 mL)之混合物 中。反應混合物於90°C攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀釋。 319720 366 200829581 該混合物以水洗務’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水琉 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加n，N’-羰基二咪唑（〇.〇75g)，然後添加1，8_二氮 雜雙環[5·4·0]Η 碳-7-烯（0.064 mL)，混合物於室溫下攪 拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫钟 水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而後得標題化合物之無色結晶（〇.〇47g，3%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·82(3Η，t，>7·4)，116_ m)，1·36-1·51(2Η，m)，2·41·2·49(5Η，m)，3·79(2Η 8)446(211,5:^7.10-7.20(41^111:^ 7.27-7.37(11^111)14^ 7·58(4Η，m)，7·61-7·71(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例70
7〇a) 基-1-(2-嗎呲-4-甚 Λ 其 士基1^基}聯1_2_甲崎 將4 -[(4-丁基甲基_6-側氧基_1，6·二氩嘧啶_5_基）曱 基]聯苯·2-甲腈（lg)、U，-(偶氮二擬基）二哌唆（1.4lg)、三 丁基膦（1.56 mL)、2-嗎啉-4-基乙醇（051 mL)及四氫呋喃 319720 367 200829581 (50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。洛劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（1.34g，1 0Q%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.89(3H? t? J=7.3) ^ 1.31-1.49 (4H，m) ’ 2·44-2·50(4Η，m)，2·57(3Η，s)，2·65-2·75(4Η，m)， 3·59-3·69(4Η，m)，4·01(2Η，s)，4·50(2Η，t，J=5.7)，7.22-7.29 (2H，m) ’ 7·38-7·50(4Η，m)，7·59-7·67(1Η，m)，7·75(1Η，d， J=7,7)
7〇b) 基—I甲基啉-4-基乙基J_5_U2，-(5-侧氣某 -4，^!·一風-1，2,4-Π亏二嗟二^基）聯苯_4_基1甲甚}嘧啶 酮 將氯化羥銨（2.9g)、碳酸氫鈉（4.77g)及二甲基亞砜（3〇 mL)之混合物於40t:攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4-丁基_2_曱 基-1-(2-嗎啉-4-基乙基）_6·側氧基-i，6_二氫嘧啶_5_基]曱基} 聯苯-2-甲腈（l.34g) ’並將混合物於9(TC攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 319720 368 200829581 溶於四氳呋喃（2〇 mL)，N，N，-羰基二咪唑（(K55g)，然後添 加丨，^二氮雜雙環[5·4·0]十一碳烯（0·47 mL)，混合物於
至μ下擾拌2小時。反應混合物以水及1 μ鹽酸調至pH 5 ’並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以 然水4酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇 58匕 39%) 〇 ， HNMR(300 MHz，DMSO-d6)3 0.83(3H，t，J=7.4)，：Ll9- !·37(2Η，m)，ι·4η·54(2η，m)，2 37-2·48(7Η，m)，2 58_2·7ΐ (4H? m) ^ 3.44-3.53(4H? m) ^ 3.95(2H? s) ^ 4.45(2H, t5 J= 5·6)’ 7·18_7·26(4Η，m)，7·44-7·61(2Η，m)，7·58_7·74(2Η，m) 實施例71 甲氧基H3-U甲基甲^曰，丨
zAimhrn
319720 369 200829581 σ夫喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以 乙酸乙醋稀釋，以水洗海：，然後再以飽和鹽水洗務，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（1.09g， 81%) 〇 NMR(30〇 MHz，CDC13) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1.31-1.44 (2H，m)，1·49-1·63(2Η，m)，2·50(3Η，s)，2·55-2·65(2Η，m)， 3·91(3Η，s)，3·99(2Η，s)，5·19(2Η，s)，6·68·6·78(1Η，m)， r 7·32-7·65(8Η，m)，7.74(1H，d，J=7.7)，8·08(1Η，s)
71b)豆-丁基_3·「(6_甲氣某吼n定_3_基）甲基i_2_甲I d二側氣基-4,5-二氫-1，2·4_曙二唑-3_某）聯茉-4-暮 1 甲基丨嘧啶-4HHV酮 將氣化輕銨（2.37g)、碳酸氫納（3.83g)及二曱基亞颯（15 mL)之混合物於40 C擾拌30分鐘，添加4’-({4-丁基 甲氧基吼咬-3-基）甲基]-2 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫p密咬_5_ 基}甲基）路本-2_曱赌（l.〇9g) ’並將混合物於9〇。(^攪拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發， 319720 370 200829581 殘留物溶於四氫唉喃（20 mL)，添加N，N，-鼓基二咪咬 (0.44g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0·38 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以1 Μ鹽 酸及水調至pH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙層以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 固體（〇.38g，32%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·82(3Η，t，J二7.3)， 1·19-1·33(2Η，m)，1·36-1·52(2Η，m)，2·42·2·47(5Η，m)， 3·83(3Η，s) ’ 3·89(2Η，s)，5·21(2Η，s)，6·82(1Η，d，卜8·7)， 7·17-7·30(4Η，m)，7·47-7·59(3Η，m)，7·62-7·74(2Η，m)， 8·12(1Η，s)，12·39(1Η，s) 將以上所獲得之6•丁基_3_[(6-甲氧基吡啶基）甲 基]-2_ 曱基、5-{[2，-(5_侧氧基 _4,5_二氫-1，2,4_噚二唑-3-基） 聯苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3Η>酮以習知之鹽形成方法處理 而獲得下列鹽類。 啶·3_基）甲基1_2_ 甲某_5-(「2，_(5_隻 一乳基琴二唑_3_基）聯装_4_某1甲其}嘧史 -4(3H)-嗣納鹽 二基.）甲基 1-2-甲某 羞^唑-3:基）聯茉-4_某1甲其} 6 丁基3「(6 ^匕咬_3·基）甲五n甲某 唑-3-基J聯茉-4-基 1 甲 319720 371 200829581 4(3H)·酉同 〇·5 鹽 6-丁_基-3:[^-^^基吡啶-3_基）甲基1_2_甲某_5_{「2，_(5適 1_基—二4,5__· 士 噔二唑-3_基）聯茉_4_基1甲基}嘧1 -4(3H〇-酮鹽目1^ ^1基_3-[(6_王^基吡啶-3_基）甲基ι_2_甲基_5_(「2，_(5_羞 1基_4?5-二龜^2,4_曙二唑_3_基）聯1_4_基1曱基}嘧！ -4(311)-酮氫1^蔓鹽 實施例7 2 丁基-3-『(5_還^-苯并嗟吩_3_基）甲某卜甲基_5_{「2，_(5_ Μ氧基_4,5-—^^1，2,4_曙二唾_3_基）聯苯基1甲某卜密噔 -4(3 H)- i同 \
72a) i^i42TA_-_l-f(5-A-l-苯^曱某 μ2甲某
將4，-[(4-丁基冬甲基-6-側氧基十卜二氯喷唆_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、U，_(偶氮二羰基）二哌啶（i4ig)、三 丁基膦（1.56 mL)、（5-氯-1'苯并嗟吩__3_基)甲醇（〇83幻及四 氫咬喃（50 mL)之混合物於室溫下授掉4小日夺。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，卩鹽鹽酸洗條，然後再以德和趟水洗 條，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於_下蒸發，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 319720 372 200829581 (0.82g5 55%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.4)，1·32-1·47 (2H，m)，1·52-1·67(2Η，m)，2·48(3Η, s)，2·60-2·68(2Η，m)， 4·02(2Η，s)，5·45(2Η，s)，7·05(1Η，s)，7·32-7·51(7Η，m)， 7·59-7·67(1Η，m)，7·72-7·84(3Η，m)
72b) L··丁基氣-1-笨共π塞哈_3_基）甲基甲苺 侧氧基·4,5-二氣-1·2·4·曙二 η坐-3-基）聯 It -4-某 1 甲基丨嘧啶-4(3HV酮 - 將氯化羥銨（1.62g)、碳酸氫鈉（2.6g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40QC攪拌30分鐘，添加4，-({4-丁基-1-[(5_ 氯-1-苯并嗟吩-3-基）甲基]_2_甲基-6-側氧基-1,6-二氫哺咬 -5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.82g)，並將混合物於90°C攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑 (0.30g) ’然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]^--碳-7-烯（0·26 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 373 319720 200829581 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 以梦膠管柱層析法進行純化而 (0.58g5 62%) 〇 溶劑於減壓下蒸發，殘留物 獲得標題化合物之無色固體 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H, t J=7 3) , j 22
1.35(2H, m) ^ 2.41-2.51 (5H, m)，3.92(2H S) ’ 5.50(2H，S)，7.25(4H, q, J=8.2)，7 42_7 6〇(4h ’ 7.63-7.74(2H, m) ^ 8.03-8.15(2H, m)，12.38(1H, br) 實施例7 3 丁基 _2_ 甲基氫-1.2.4-膣- 基）聯蓋土基 -4(3H)-銅
i 73a) 4’孔4-丁基茉mm 基）甲棊~ld，6-二氫喷/定基）聯菜_2_y晴 將4’-[(4_ 丁基-2-甲基_6_侧氧基·1，6-二氫嘧唆-5-基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、1，1，_(偶氮二羰基）二哌啶（i.4ig)、三 丁基膦（1.56 mL)、（2-苯基],3“塞唾_5_基）甲醇（〇 8g)及四氮 呋喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇 93g， 319720 374 200829581 63%) 〇 ]Η NMR(300 ΜΗζ? CDC13) δ 0.90(3Η? t? J=7.3) ^ 1.29-1·46(2Η，m)，1.50-1 ·62(2Η，m)，2·55-2·63(2Η，m)，2·82(3Η， s)，3·97(2Η，s)，5·37(2Η，s)，7·24-7·50(10Η，m)，7·57-7·65 (1Η，m)，7·74(1Η，dd，：Γ=7·7, 0·9)，7·88-7·96(2Η，m)
73b)匕丁基-2-甲基-5]「2’_(5-側氫篡-4,5-二氫-1,2,4-曙二 唑-3-基）聯笨-4-某1甲基芏某-1,3-噻唑-5-基）甲某1 嘧啶-4ΠΗ)-西同 將氯化羥銨（1.83g)、碳酸氫鈉（2.94g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40C攪:掉30分鐘，添加4’- ({4 -丁基-2 -曱 基-6-側氧基-l-[(2-苯基-1，3-嘆唑-5-基）甲基]-1，6-二氫嘧 啶-5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（(K93g)，並將混合物於90°C攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下 蒸發’殘留物溶於四氫咬喃（20 mL)，添加n，N，-幾基二咪 唑（0.34g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一破烯 (0.29 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以} Μ 鹽酸及水調至pH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽 375 319720 200829581 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒗發 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物^ 色結晶（0.6g, 58%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7 3) 1.20-1.35(2H, m) ^ 1.38-1.53(2H, m) , 2.44-2.49(2H, m) 2.66(3H，s)，3.86(2H，s)，5.35(2H，s)，7.14·7 25(4η，m 7.42-7.61(6H, m) ^ 7.59-7.69(2H, m) > 7.84-7.91 (2H, m) 12·36(1Η, s) ’ 實施例7 4 甲基1-2•甲某 i 丁基-3-ΙΪ1,5-二甲某-1H-啦唑 U「2 _(5_侧虱基-4,5_二氧 _1，2,4-慢^^：^_基>)聯苯_4_某1 曱基丨嘧嘧酮
74a)生!-({4_丁基-1-「（1，5-二曱基_1幵_吼4_3_某）曱基 1-2 -曱 基-6-側氧基-1,6•二氫嘧啶-5-基丨甲某、聯笨_2_ψ崎 將4’-[(4-丁基-2-甲基_6_侧氧基-ΐ，6-二氫喷咬-^基）曱 基]聯苯-2-曱腈（lg)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、三 丁基膦（1.56 mL)、（1，5-二甲基 基）曱醇（〇.53g) 及四氫呋喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時，。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以热水硫酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以砍膠 319720 376 200829581 色固體（0.80g， 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之益 61%) 〇 … lH NMR(3〇° MHz, CDC13) δ 0.87-0.95(3H, m) , ! 33.! 48 (4H, m)52.19(3H, 3)^2.54(3^ 3) ,2.56-2.^ m) , 3 g2 (3H, s)0.97(2H5 s)55.22(2H, s)，5.74(1Hj s)，7.3〇.7.50(6H, m) ’ 7·56-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，J-7.7)
74b) 二曱基吡崦一甲基 曱基丨嘧啶-4(3HV_ 將氯化羥銨（1.79g)、碳酸氫鈉（2.89g)及二甲基亞颯（15 mL)之混合物於40〇c攪拌3〇分鐘，添加4，_({4_ 丁基 -1-[(1，5-二甲基-1^1-吼唑-3-基）甲基]-2-甲基_6_側氧基_1，6-二氫嘧啶-5-基}曱基）聯苯-2-甲腈（(K8g)，並將混=物於 9〇°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水诜 務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑 於減壓下蒸發，殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加N N，_ 羰基二咪唑（0.34g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一 碳-7-烯（〇·28 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 319720 377 200829581 物以1 Μ鹽酸及水調至PH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色固體（0.25g，27%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，J=7.2)， 1·22-1·49(4Η，m)，2·05(3Η，s)，2·42-2·48(5Η，m)，3·77(3Η， s)，3·87(2Η，s)，5·23(2Η，s)，5·61(1Η，s)，7·19-7·25(4Η， m)，7·52(2Η，dd，J =17.8, 7·2)，7·62-7·73(2Η，m)，12·43(1Η， br) 實施例75 泛二_,X基_2丄曱基-3-ΙΪ1-曱某-1H-茉并咮唑-2-其、甲 基._]::乏-{「2’.：:(^則氧基細4,5-二氳-1义4-曙二唑義3-基）聪苯義4· 基1甲基}嘧啶-4ΓΤΐ·Τυΐ5ΐ
75a) iMlidXH-笨并咪唑-2-基甲某V4-丁基-2-甲某-6-柄 氫嘧啶-5-某1甲基}聯装甲睛 將4 -[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫口密唆-5-基）甲 基]聯苯l甲腈（lg)、碳酸鉋（1.82g)、2-(氣曱基）-1Η-苯并 口米唾-ι_竣酸第三_丁酯（112g)、碘化鉀（0 046幻及N，N_二曱 基乙酿胺（1〇 mL)之混合物於13〇〇c攪拌3天。反應混合物 乂乙S文乙|曰稀釋’以水洗務’然後再以飽和鹽水洗蘇，並 378 319720 200829581 以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，歹臭留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (〇.24g，18%)。 ° ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 〇.88(3H? t? J=7.3) ^ 1.26-1.41 (2H? m) ^ 1.47-1.61(2H? m) . 2.52.2.64(2H5 m) ^ 2.83(3H s) ? 4.02(2H，s)，5.40(2H，s)，7·2〇_7·3〇(3Η，叫，7·34(ΐΗ，d， J二8·3)，7·38-7·52(5Η，m)，7·57·7·68(1η，m)，7·71_7·8〇(2η m) ，
75b) 4-丁基 基1-6-側乳基·1，$-一風嘯咬_5-盖丨甲某、琊茉_2_甲睛 將苯并咪唑_2_基甲基；μ4_ 丁基_2-甲基_6_ 側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2•甲腈（〇.24g)、碘曱 (烷（0.036 mL)、碳酸鉀（0.14g)及N，N•二甲基甲醯胺(5 mL) 之混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色固體（〇.25g，1〇〇%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(3H? t? J=7.3), 1·31-1·44(2Η，m)，1·51-1·65(2Η，m)，2·54-2·65(2Η，m)， 2·85(3Η，s)，3·87(3Η，s)，3·95(2Η，s)，5.51(2H，s)， 7·20-7·49(9Η，m)，7·57-7·66(1Η，m)，7·68_7·76(2Η，m) 319720 379 200829581
75c)泛基甲基T基-1H_笨并咪♦ ·2_基）甲 基·1ΐ·5-{[2’-(5-側氧基-4,5」二 i‘-l:2,4-曙二唑-3-其、聯 y 2- 基1甲基丨嘧啶_4「3HV酮 將氯化羥銨（0.51g)、碳酸氫鈉（〇.82g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4’-({4-丁基-2-甲 基甲基-1H-苯并咪唑_2_基）甲基]-6-側氧基q，心二氫 嘧啶-5-基}甲基）聯苯甲腈（〇25g)，並將混合物於9〇〇c 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物溶於四氫呋喃（2〇mL)，添加N,N，_羰基二 咪唑（0.096g)，然後添加
之無色結晶（0.18g，65%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇 1，8-—氮雜雙環[5.4.〇]十一碳_7- 1·25-1·39(2Η，m)，1·41_1.56(2Η，m)， 〇·86(3Η，t，J=7.2)， ，2·52-2·56(2Η，m)， 319720 380 200829581 2·59(3Η，s)，3.84(2H，s)，3·90(3Η，s)，5·51(2Η，s)， 7·12-7·29(6Η，m)，7·43-7·59(4Η，m)，7·61-7·71(2Η，m)， 12·37(1Η，br) 實施例76
2_-甲.基—甲基菜甲基侧氣基-4,5-二 i. -1，2,4-鳄；羞-3-基）聯苯-4-某1甲基丙基哺唆酉同 將4’-[(2-甲基_6-側氧基_4_丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲 基]聯苯-2-甲腈（4g)、氫化鈉（〇.7g)及n，N-二甲基曱醯胺（40 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加1-(溴甲基）-4_ 曱基苯（2.57g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將自石夕膠管柱層析所得之殘留物溶解於二曱基亞颯（15 mL)，並添加至預先於40艺攪拌3〇分鐘之氯化羥銨 (7.78g)、碳酸氫鈉（12.5g)及二甲基亞砜（30 mL)之混合物
鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 盟水洗滌，並以無水硫酸 殘留物溶於四氫吱喃（4〇 319720 381 200829581 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（L45g)，然後添加丨，8-二氮雜 雙環[5·4·0]Η 碳-7-稀（〇·23 mL)，混合物於室温下擾拌2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色結晶（2.42g，64%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.84(3H5 J-7.4), 1·4Η·60(2Η，m)，2·27(3Η，s)，2·38(3Η，s)，2·44-2·48(2Η， m)，3·91(2Η，s)，5·24(2Η，s)，7·06(2Η, d，J=8.1)，7 l7(2H， d，J=7.9)，7·20-7·30(4Η，m)，7·53(2Η，dd，J =13·4, 7·2)， 7·59_7·75(2Η，ιη)，12·38(1Η，5) ’ 實施例77 ^ιΧ^2_Τ基_3卞5二^基吡啶-2-基）甲某側氣 基二氫_1，2,4肩—二唆_3_基）聯装_4_基1甲立}嘧啶 dllHV酮 山
里基°比喷-2-基）甲^ 1_6_側 皇二氫嘧啶-5-基丨曱某）旒茉_2_甲崎 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基_1，6-二氳嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2-曱腈（lg)、1，1，_(偶氮二羰基）二哌啶〇 、三 丁基膦（1·56 mL)、（5-甲基吡啶基）曱醇（〇 5g)及四氳呋喃 319720 382 200829581 (50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.59g, 47%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.90(3H? t5 J=7.4) ^ 1.29-1.46 (2H，m)，1·49-1·64(2Η，m)，2·31(3Η，s)，2·55-2·68(5Η，m)， 3.98(2H，s)，5.33(2H，s)，7·16(1Η，d，J=8.0)，7·33-7·53(7Η， m)’ 7·57-7·67(1Η，m)，7·74(1Η，d5 J=8.0)，8.35(lH，d，J =1.9)
77b) 曱基甲某π比咬_2_基）甲某1_5_几2,彳 側.氧基-4,5_二氡-1U-嘻二唾·3_基）聯苯_4_基1甲基}口密喷 4(3HV酉同 將氯化羥銨（1.3g)、碳酸氳鈉（2.2g)及二曱基亞砜（10 mL)之混合物於4(TC攪拌30分鐘，添加4，_({‘丁基_2_曱 基曱基吼啶-2-基）甲基]-6-側氧基-i，6-二氫嘧啶_5_ 基}曱基）聯苯-2-甲腈（0.59g)，並將混合物於90°C攪拌16 小日守反應合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑 319720 383 200829581
結晶（0.42g，63%)。 !H NMR(300 MHz DMSO-d6) δ 〇·84(3Η，t，J=7.3)， 1·23-1·37(2Η，m)，1 ·39-1·53(2Η，m)，2·27(3Η，s)，2.44-2.51 (5H，m)’3.84(2H，s)，5.29(2H，s)，7]5_7.26(5H,m)，7.45-7.74(5H，m)，8·32(1Η，d，J=0.8)，12·38(1Η，s) 實施例7 8 甲基_5_{『2上(5_側氣某_4.5_二m4_曙二唑-3-基)聯苯_并_基1甲基卜3_卜比啡_2_某甲基V密n定酮
78a) 1111「4-丁基-2_曱基-6_侧氳篡-〗_(吡[1井_2-基甲基）-1，6-咬-:5-基1甲某}聯茉_2_甲睛 將4、[(4_丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氳嘧啶-5-基）甲 基]聯苯_2_曱腈（lg)、ι，ι’_(偶氮二幾基）二略咬（i.41g)、三 丁基膦（1.56 mL)、吡畊_2_基甲醇（〇.46g)及四氳呋喃（50 mL) 之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 384 319720 200829581 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色固體（0.87g，69%)。 lH 麵R(300 MHz, CDC13) δ 0·87-0·98(3Η，m)，1.35-1 5〇 (4Η，m) ’ 2·55-2·68(5Η，m)，3·96(2Η，s)，5·37(2Η，s)， 7·29-7·53(6Η，m)，7·56-7·65(1η，m)，7·74(1Η，d，J：=7 6)， 8·53(2Η，s)，8·71(1Η，s)
?8b) 侧氣某氫 _ι2·4_^^ 唣畊-2-基 _嘧啶 將氣化說叙（2.1 g)、碳酸氫鈉（3.2g)及二甲基亞颯（I; mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基^•曱 i基-6-側氧基_1β(吡啡_2_基甲基·二氫嘧啶基]甲基} 聯苯-2-甲腈（0 87g)，並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 ,、’、並以無水石度&鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（(K38g)，然 後添^ 1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_稀（〇32mL)，混合 物於至溫下攪拌2小時。反應混合物以i M鹽酸及水調至 PH、5丄並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌， 二、…、水^酸鎂乾煉。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠 319720 385 200829581 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體4 3 8%)。 lH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.84(3H，t，J=7.0)， 1·22-1·36(2Η，m)，L38-153(2H，m)，2·42_2·58(5η，⑷， .83(2H9 s) 5.40(2H? s) ^ 7.17-7.23(4H? m) ^ 7.43-7.59(2H? )7.61 7·71(2Η，m) ’ 8·56(2Η，s)，8·76(1Η，s)，12·〇2(1Η, br) 實施例79 / _ k甲基 二氫 _1二4_ 瞟二地 _1基）聯笨 ^基1甲基甲基）嘧嘧-4 η m ^ CHo . 「
79a)生’Η2·甲基侧氧，盖_4_丙某_ι彳吡嘧_2_某甲其6 嘧啶-5-基1甲某u餘芣-2-甲睛
丁基膦（12·2 mL)、吡啶_2_基甲醇（2.8 mL)及四氫呋喃（350
(2.6g? 31%) 〇 319720 386 200829581 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·96(3Η，t，J=7.3)，1·56-1·72 (2H，m)，2·54-2·64(5Η，m)，3·99(2Η，s)，5·38(2Η，s)， 7·12-7·27(2Η，m)，7·32-7·52(6Η，m)，7·56-7·71(2Η，m)， 7·74(1Η，dd，>7·7，1·3)，8·54(1Η，dd，J=4.0, 〇·9)
79b) L甲基側氳某_4·5_二氫1,2,4-曙二唑-3-某） 聯苯-4_基1甲基丙某-3彳吡啶-2-基甲基）嘧嗦_4(3ΚΠ-酮 將氯化羥銨（6.23g)、碳酸氳鈉（1〇·1 g)及二曱基亞颯（30 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、{[2-甲基-6-侧 氧基-4-丙基-ΐ-(π比啶_2_基曱基）-i，6-二氫嘧啶-5-基]曱基} 聯苯-2-曱腈（2.6g)，並將混合物於90QC攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（4〇 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（1.16g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（〇·99 mL)，混合 物於室溫下授拌2小時。反應混合物以1 μ鹽酸及水調至 PH 5 ’並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠 苔柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（2 ·〇7匕 387 319720 200829581 70%) 〇 !Η NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.86(3Η? J=7.3) 5 1.42- 1·60(2Η，m)，2·43-2·49(5Η，m)，3·85(2Η，s)，5·34(2Η，s)， 7·16-7·25(4Η，m)，7·27-7·38(2Η，m)，7·46-7·57(2Η，m)， 7·62-7·73(2Η，m)，7·76-7·85(1Η，m)，8·46_8·51(1Η，m)， 12·37(1Η，s) 實施例80 ^：丁基-3-(3-氟苯曱基）_2-甲基-5_{「2，_(5-你1氣基-4,5-二氳^ 二1，2,4_曙二唾-3-基）聯苯-4-基1甲基丨口密哈_4(3HV酮
80a) 41={「4-丁基-1-(3-氟苯曱基）_2_甲|_6_側氫基_1，6_二 皇嘧啶-:5-基1甲基}聯茉-2-甲睛 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-i，6-二氫嘧啶_5-基）曱 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（0.17幻及N，N_二甲基曱醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加H溴甲 基）-3-氣苯（〇.41g)，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混
蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 物之無色固體（0.82g，63%)。 !H NMR(300 MHz? 滌，然後 。溶劑於減壓下 而獲得標題化合
319720 388 200829581 (2H5 m)^ 1.52-1.66(2H? m)5 2.44(3H5 s) ^ 2.54-2.67(2H? m) ^ 4·〇1(2Η，s)，5·28(2Η，s)，6·85_7·〇2(3η，m)，7·24_7·51(7η，
m) ’ 7·62(1Η，t，>7·8)，7·74(1Η，d，>8·0) _) 侧氣某 t
二"蓋·1，2,4-嗎二基 1 甲摹丨嘧啶-4(3HVPL 將氣化羥銨（1.83g)、碳酸氫鈉（2 96g)及二甲基亞砜（15 =L)之混合物於4(rc攪拌％分鐘，添加4，_{[4•丁基_丨_(3_ 氟苯甲基）-2-曱基_6-侧氧基“，心二氫嘧啶基]曱基}聯苯 -2-甲腈（〇.86g)，並將混合物於9(TC攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氫呋喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇34g)，然後添加 i，8·二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（0.29 mL)，混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫_水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（0.64g，69%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3Η，t，：Γ=7·3)， 1·22-1·3 5(2Η，m)，1·3 8-1·53(2Η, m)，2·39(3Η，s)，2·46-2·53 389 319720 200829581 (2H，m)，3·91(2Η，s)，5·29(2Η，s)，6·94-7·〇7(2Η，m)， 7·08-7·18(1Η，m)，7·19_7·29(4Η，m)，7·36-7·46(1Η，m)， 7·46-7·58(2Η，m) ’ 7·62-7·72(2Η，m)，12·39(1Η，s) 實施例81 盖二5-{「2’-(乏_想一氧基二二氰_ι 9 哩二岭-3-基）聯苯 -4'基....]甲基卜汚一羞四氫_2FT_ π比喃-2-基曱基）p密口定 -4ΠΗ)-酮
81a) 4’·{『2·曱基侧氧^基_1彳四氳-2H_吡喃-2-某 甲基)-1，6-二氫脅σ定基1甲基丨聯苯_9_甲時 將4’-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基_ι，6-二氫嘧啶-5-基）曱 基]聯苯_2_甲腈（lg)、2-(溴曱基）四氫_2!^-口比喃（0.45 mL)、 碳酸鉀（0.60g)及N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)之混合物於 90°C攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，歹袭留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇64g，48%)。 4 丽R(30() MHz，CDCl3) s 〇 96(3h，t，；=7 句，丨 2^ ^ (1H’ Μ1’511，m)’ UMMm，m)，L8(M.90(1H， m) 2.64(5ίί，m)，3.24·3.36(1Η, m)，3.62-3.75(2H, m) ^.86-4.〇4(3H, m) ^ 4.19-4.31 (1H, m)，7.32-7.51(6H, 319720 390 200829581 m)，7·57-7·65(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.6)
81b) 甲基一 _5._」『2二二侧氧二氧_1 9,4-口骂二崦_3_ 篡、 逾―苯_4_基1里基卜6-丙基-3彳四氫-2H-吡喊-2-某甲基）嘧啶 -4(3H)-酉同
(〇.48g9 68%) 〇 !H NMR(300 ； ^ 將氯化羥銨（1.47g)、礙酸氫鈉（2.37g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，_{[2_曱基_6_侧 氧基-4-丙基-1-(四氫-2H·吡喃_2·基甲基）_ι，6_二氫嘧啶_5_ 基]曱基}聯苯-2-曱腈（0.64g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌..，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氳呋喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (〇.27g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_稀 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 i旨稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液n錢再以飽和趟水 洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，^物 之無色固體 1·35(1Η，m)，1·37-
/d)，1.22-13·9)，1·78 319720 391 200829581 (1H，br)，2·40-2·55(5Η，m)，3·17-3·28(1Η，m)，3·56(1Η，t， J=8.3)，3·74-3·92(4Η，m)，4·04-4·15(1Η，m)，7·16-7·28(4Η, m)，7·44-7·57(2Η，m)，7·61-7·73(2Η，m)，12·36(1Η，s) 將以上所獲得之2-曱基-5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-丙基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基曱基）嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而 獲得下列鹽類。 2-甲基·5-{「2’_(5_侧氣基_4,5_二氫-1么4-腭二唑-3-基）聯茉 _4麵基1甲I }丙| _3-(四口比口南-2- S甲| ) 口密口定 -4ΠΗ)-酮鈉鹽 2-曱基-5-{「2’-(5-侧氣基-4,5-二氫-1么4-_二唑-3-基）聯茉 _4瞻基1甲基}一ό_丙基一3一(四口比口南_2_基甲基)口密口定 酮鉀鹽 2-甲基-5-(「2’-(5-侧氣基-4,5-二氫-1上4-_二唑-3-基）聯茉 -4基1甲基卜6-丙基-3·(四氮-2H- 口比口南-2-基曱基）口密口定 4(3Η)·酮 0·5 飼鹽 \ . 2-甲基-5-(「2’_(5-側氣基-4,5-二氫-1么4-曙二唑-3-基）聯茉 -4-基1曱基}-6丙基-3-(四鼠-2Η-口比喃-2_基曱基)口密口定 -4(3H)-酮鹽酸鹽 2-甲基-5-{「2’-(5-侧氣基-4,5-二氫-L2,4-曙二唑-3-基）聯茉 -4-基1甲基}-6-丙基-3-(四览-2H- 0比喃-2基曱基）口密口定 -4(3H)-酮氫溴酸鹽 實施例82 6-丁基-2-甲某-5-(「2’-(5_侧氣基-4,5-二氫-1，2,4-_二唑-3- 392 319720 200829581 •Αΐ基）嘧嘧-4HHV酮 基）聯笨-4-基1甲基-漆碎-9
82a) 丁基 _2二^侧 噻唑-2-基甲 赢氫嘧啶-5_基上^基}聯茉u腈 將4 -[(4-丁基-2-甲基冬侧氧基」，卜二氫嘧务5_基）曱 基]聯苯-2_甲腈（lg)、ΐ，;ι’_(偶氮二羰基）二哌唆（⑷幻、三 丁基膦（1.74 mL)、1，3-塞唑_2_基曱醇（〇.48g)及四氳呋喃（5〇 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物。殘 留物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇 96g， 75%) 〇 I 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·89(3Η，t，j=7.2)，1.32-1.48 (4H，m)，2·53-2·63(2Η，m)，2·70(3Η，s)，3·99(2Η, s)， 5·52(2Η，s)，7·31·7·50(7Η，m)，7·57-7·67(1Η，m)，7·70-7·78 (2H，m) 393 319720 200829581
82b) U-基）聯基1甲基}_3_π·3_噻唑_2_i甲基）i?密咬 -4(311)-酉同 將氯化羥銨（2.2g)、碳酸氳鈉（3.5g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於4yC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基·2_曱 基-6-側氧基-；μ(1，3_噻唑_2-基甲基）4,6^二氫嘧啶_5•基]甲 基}聯苯_2_甲腈（〇.96g)，並將混合物於9〇°C攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留 物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加n，N，_羰基二咪唑（〇.41g)， 然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·35 mL)，混 合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以丨M鹽酸及水調 至pH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (〇.47g，44%)。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·82(3Η，t，Τ=7·2)， 1·21-1·35(2Η，m)，1·36-1·51(2Η，m)，2·43-2·49(2Η，m)， 394 319720 200829581 2·58(3Η，s)，3·87(2Η，s)，5·52(2Η，s)，716_7·28(4η，⑷， 7·46-7·58(2Η，m)，7·61·7·73(3Η，m)，7·77(1Η，d，J=3.2)， 12·38(1Η, s) ’ · 實施例83
U 基-3-「4-(甲基甲基[5_{「2，^5逢复產_4^_二 U，2,4’二唾-3二^甲基卜6-丙 4^^4(3HV 酮 將4，-[(2·曱基-6-侧氧基-_4_丙基]，6_二氣B密咬_5_基）甲 基]如笨-2-甲腈（lg)、氫化納（〇48g)及N，N_二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加丨_(溴甲 基）-4-(曱基磺醯基）苯（0.87g)，混合物於室溫下攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於 一甲基亞硬（5 mL)，並添加至預先於4〇。匚擾拌3〇分鐘之 氯化羥銨（0.51g)、碳酸氫鈉（0.82g)及二甲基亞颯（1〇瓜乙） 之混合物中。反應混合物於90〇C攪拌16小時，並以乙酸 乙酯稀釋。該混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 319720 395 200829581 :以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物溶於四 氫夫南（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇 〇96幻，然後添加 1’8 一$氮‘雙環[5·4·〇]十一碳·7_烯（〇 〇81 mL)，混合物於室 下授拌2小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 ，氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酉欠鎂乾煉。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇19g,n%)。 !H NMR(300 MHz5 DMS〇.d6) δ 0.85(3H9 J=7.3) ^ 1·46-1·61(2Η，m)，2·48(3Η，s)，2·59-2·69(2Η，m)，3.19(3H, s) 4.03(2H，s)’5.52(2H，s)’7.13_7.26(4H，m)，7.46-7.60(4H， m) ’ 7·62-7·72(2Η，m)，7.88(2H, d，J=8.5)，12·38(1Η，s) 實施例84 M(2_ 甲一基 _6-側氧基 Κ「2’_Γ5_側氧某-4,5·二 ϋ·-ΐ·2·4-瞟二 皇ilAL聯苯基1甲基丙某嘧啶-U6HV某1甲基it甲 酸曱酉旨
84 a) 2*"({5-「(2 -氮基聯本-4-基）甲基1-2-曱基-6 _制氣基_ 4 -丙基嘧啶-U6H)·基}甲基）茉甲醅甲酷 將4’-[(2-曱基-6-側氧基_4_丙基-1，6-二氳。密唆-5-基）曱 基]聯苯-2-曱腈（2g)、氫化鈉（〇.28g)及N，N-二曱基曱醯胺 (20 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加2-(溴曱基） 396 319720 200829581 蓋甲酸甲酯H.6g)，混合物於室溫下攪拌16小時 合物以乙酸乙酯稀釋，以5%石奋酴Μ細4 μ~
物之無色固體（1.15g，40%)。 屯 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·99(3Η，t，>7·3)，i 6〇_ 1·77(2Η，m)，2·39(3Η，s)，2·58-2·68(2Η，m)，3·93(3Η s)， 4·01(2Η，s)’ 5·76(2Η，s)’ 6·78(1Η，d，J=7.7)，7·30_7 51 (8Η ιη)’7·57-7·67(1Η，m)’7.74(lH，dd，J=7.7, 〇·9)，8·〇7(1Η dd J=7.8,1.4)
84b) 2-『(2-甲基·6-:_倒氢^ -5·{『2，-(5-#1 皇基-4·5_ 二氤 二L，2,4-%一嗤-3-基)盤-本^基"I曱某卜4-丙蓽哺π定某） 曱基1茉甲酸甲酯 將氯化輕鏔（2.44g)、碳酸氫鈉（3.93g)及二曱基亞颯（3〇 mL)之混合物於40 C攪拌30分鐘，添加2-({5-[(2，-氰基 聯苯-4-基）曱基]-2-曱基-6-側氧基_4_丙基鳴π定_1(6印-基} 曱基）苯曱酸曱11(1」5g) ’並將混合物於90°C擾拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 397 319720 200829581 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（40 mL)，添加N，N，_羰基二二唑 (〇.45g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯（〇·39 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.48g，37%)。 ........ ]H NMR(3〇〇 MHz9 DMS〇.d6) δ 0.87(3H? t? j.7.4), 1·46·1·61(2Η，m)，2·32(3Η，s)，2·51-2·56(2Η，m)，3·9〇(5Η， s)，5·59(2Η，s)，6·70(1Η，d，>7·3)，7·19-7·28(4Η，m) / 7·39-7·72(6Η，m)，8·00(1Η，dd，>7·7，1·3)，12·38(1Η，s) 實施例85 ， 曱基）-5-{「2’_(5-側氧基-4·5-二^1，2,4·Ρ驾 基 1 甲某H〔吡啶-2-某甲篡 i显
85a) 二·2-(羥基甲 相 基-基甲 密啶-5-某1甲某u鮮笑-2-甲腈 將4’-{[4-丁基_2-(羥基曱基）-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶 _5_基]甲基 >聯苯-2-曱腈（lg)、碳酸铯（2.1g)、2-(溴甲基）砒 319720 398 200829581 啶氫溴酸鹽（〇.81g)及Ν,Ν-二甲基甲驢胺（l〇 mL)之混合物 於50°C攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物之無色固體（〇.62g， 4 NMR(300 MHz， CDC13) δ 0.91(3H，t，J=7.3)， 1·30·1·45(2Η，m)，1·55-1·67(2Η, m)，2·61-2·71(2Η，m)， 3·98(2Η，s)，4·75(2Η，s)，5·09(1Η，br·)，5·21(2Η，s)， 7·18-7·25(1Η，m)，7·30-7·35(2Η，m)，7·37-7·50(5Η，m)， 7·57-7·78(3Η，m)，8·49-8·53(1Η，m)
85b) 6-丁基-2-Γ 羥基甲某侧氳某-4_5-二氳 丄2,4-_二唑-3_某）聯盖-4-某1甲某丨-3-(吡啶-2_基甲基v密 啶-4(3HV酮 將氯化羥銨（1.39g)、碳酸氳鈉(2.2g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基_2-(羥 基曱基）-6-側氧基-ΐ_(π比啶基曱基二氫嘧啶_5_基] 曱基}聯苯-2_甲腈（〇.62§)，並將混合物於90°C攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 399 319720 200829581 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒗發， 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加n，n，_羰基二'咪唑 (〇.48g)，然後添加M_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳々-烯⑺工 mL)此合物於至溫下攪摔2小時。反應混合物以丄μ鹽 酉夂及水调至pH 5 ’並以乙酸乙醋萃取。乙酸乙酯層以飽和 孤水洗;ir、，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 迢物以矽|官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.18g，26%)。 ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.85(3Η, t, J=7.3) ^ 1.21·1.39(2Η，m)，1.41-1.59(2Η，m)，2 51_2 61(2Η，m)， 3.86(2Η，S)，4.48(2Η，d，J=5.7)，5.41(2Η，s)，5.63(1Η，t, J-5.7)’ 7·21(4Η，s)’ 7.24-7.41(2Η，m)，7.52(2Η，dd，J =18.2, 7.6)，7·64(2Η，d，J=7.0)，7.74_7·85(1η，m)，8 46(m，s)， 12·38(1Η，s) / 實施例8 6 iiLL4-A·基四氫 _2H-坚甲基 _5_(「2，_ί5^ 乳羞O二r風-l，2,4_j^£^__3_基)^^^基1甲某！_6_丙甚 p密啶-4ΠΗ)_酮
8 ㈣ 甲某]_2•甲其 -伽 基-4-丙基-L.6-士氣_ 319720 400 200829581 於0°C下，於四氫-4H-吡喃-4-酮（0.73g)、二碘甲烷（0.7 mL)及四氫呋喃（20 mL)之混合物中加入曱基鋰（2·1 Μ乙醚 溶液，6.95 mL)。反應混合物於室溫下攪拌4小時，並以飽 和鼠化叙水〉谷液及乙謎卒取。乙_層以飽和鹽水洗丨條並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。所得油狀物溶解於 N，N-二曱基甲醯胺（15 mL)，添加4，-[(2_曱基-6-側氧基-4- 丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2·曱腈（lg)及碳酸鉀 (0.8g)，並將混合物於90°C攪拌24小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下篡發， 殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無 色固體（0.7g，53°/c〇。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.95(3Η? ^ J=?, 1.48-1.8Κ6Η, m) . 2.55-2.63(5Η, m) , 3.80(4Η d J=? ?), 3.97(2H，s)，4.16(2H，s)，4.71(1H，s)，7 25_75〇’(5H，m)， 7.62(1Η，t，>7.6) ’ 7.74(1Η，d, J=7.5)，8 〇2(1Η，s)
1-2-甲基_ 86b) 羥某四氲 _2Η-吡 χ 319720 401 200829581 -甲基丨-6-丙基13密咬-4 (3 Η V西同 將氯化羥銨（1.6g)、碳酸氫鈉（2.57g)及二甲基亞颯（15 mL)之混合物於40〇C攪拌30分鐘，添加4，_({w(扣羥基 四氫_2H-。比喃-4·基）甲基]_2-甲基_6_侧氧基_4_丙基_1，6_二
氳嘴啶-5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇jg)，並將混合物於9〇°C 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 ,發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（20mL)，添加N，N，_羰基二 咪唑（0.48g)，然後添加ι，8·二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯 (〇·22 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 固體（(U4g，18%)。 - !H NMROOO MHz, DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.2)， (1.13_1.73(6H，m) ’ 2.43(2H，t, >7.6)，2 61(3H，s)， 3.49-3.67(4H，m)，3.85(2H，S)，3.97_4.11(2H，m)，4 96(m， s) > 7.14-7.29(4H, m) ^ 7.52(2H, dd, J =18.1, 7.5) / 7·60-7·72(2Η，m)，12·37(1Η，s) 實施例87 甲基-m_吲唑_3_.基丄i基1_5-(「2,彳5_规皇^ 土噚关.。坐-3-基）聯灰4-基]甲篡 ^4(3H)-li5i 319720 402 200829581
87a) 4’-(.{.2-曱基-1-「Π-甲基-1H-吲。坐-3-基）甲某1-6-·氣基 ：ι4-丙基-1，6-二氫嘴唆_5_某丨甲基）聯苯_2_曱腈 將4 _[(2_甲基-6-側乳基-4_丙基-1，6-二氮。密唆_5-基）曱 基]聯苯-2-甲腈（lg)、1，1’_(偶氮二羰基）二哌啶（μ%)、三 丁基膦（1.81 mL)、（1_曱基-iH』引唑_3_基）曱醇（〇.51g)及四 氫呋喃（50 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物 濃縮。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 固體（0.67g，47%) 〇 - iHNMR(300 MHz，CDCl3)s〇93(3H，t j=74)，i52_i65 、(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，2.72(3H，s)，4 〇3(5H, s)， 5.64(2H, s)^ 7.01-7.12(1H, m), 7.30-7.53(8H, m)^ 7.58-7.67 (1H，m) ’ 7.75(1H，d，J=8.〇)，7 86(m，d，J=8 〇)
319720 403 200829581 87b) ^甲基-34(1.甲基唑-3-某）甲某 1_5-{「2,彳5-例 &_基·:4,5·-二氳_1，2,4』琴二嗟^基）聯策_4_基1甲某}_6_而莘 嘧啶-4i3HV西同 將氯化羥銨（1.43g)、碳酸氫鈉（23g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、（{2-甲基-14(1 曱基-1H-吲唑-3-基）甲基侧氧基-4_丙基“，心二氫嘧啶 -5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.67g)，並將混合物於90。^攪拌 16小B守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑 (0.27g)’然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·23 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以i %鹽 酸及水調至pH 5，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 固體（0.38g，51%)。 ’ H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·83(3Η，t，J=7.4)， 1·40-1·56(2Η，m)，2·40_2·48(2Η，m)，2·62(3Η，s)，3·89(2Η， s)，4·00(3Η，s)，5·58(2Η，s)，7·10(1Η，t，J=7 4)，7 22(4H， q，JU)，7·40(1Η，t，>8·0)，7·47_7·72(5Η，_，7·79(ιη，山 JU)，11.96(1H，br) 實施例88 3-(4-異丙基苯基則氳某_4.5_二氛 基 嘧唆 _4r3m_ 酮 319720 404 200829581
88a) 丙i.基苯基上U基_6_侧氧某-4：^^ 二1」6-二氫嘧啶_5_基1甲基}聯 於4’-[(2-甲基_6_侧氧基_4-丙基]，6_二氫口密咬_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（2.0g)、（4-異丙氧基苯基）獨酸（2 〇g)、三乙 胺（4·0 mL)、吡啶（2·0 mL)及分子篩4A(4〇g)之二氯曱烷 (30 mL)懸浮液中加入乙酸銅（2.〇g)，反應混合物於室溫下 擾拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋。不溶物以矽藻土 過濾，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得標題化合物之淡黃色黏性物質（i.88g，68。/〇)。 NMR(300 MHz，CDC13) 51.01(t，>7.4, 3 Ή)，136(d， >6·1，6 Η)，1·54 -1·82(ιη，2 Η)，2.18(s，3 Η)，2.47-2.79(m， 、2 Η) ’ 3.97(s，2 Η)，4·41·4·81(ιη，1 Η)，6.72-7.81(m，12 Η)
88b) 基笨基>2-曱基 _5_{「2’_(5-側氫 二 及-172,4-D亏二逵二^_基）聯苯-4-基1甲基}_6_而基口密哈 319720 405 200829581 酮 將氯化羥銨（3.5g)、碳酸氫鈉（5.0g)及二甲基亞颯（25 mL)之混合物於4〇cC攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(4-異丙氧 基苯基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘴咬-5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇8g)，並將混合物於90°C攪拌15小時。反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸 乙酯卒取。有機層以飽和鹽水洗猶:並以無水硫酸錤乾燥，
溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（25 mL)，添加N，N，- 羰基二咪唑（0·97§)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一 碳-7-烯（0.90 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒗發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (1.54g? 73%) 〇 lH NMR(3〇° MHZs DMS〇-d6) δ 0.89(t, 1=7.2, 3 H) ^ 1.30(d, Μ.1，6 H)，i.42 -1.66(m，2 H)，2.〇7(s，3 H)，2.45_2.56(m， 2 H)，3.86(s，2 H)，4 $ w Ί TT、 ；.55-4.78^1 H)，6·98-7·73(πι，12 H)， 12.39(s?l H) 實施例89
319720 406 200829581 二H4-% — 嗓-3-棊笨-4-基1甲基卜6-丙基。密咬i同 鹽酸鹽 將3-(4-異丙氧基苯基）_2_曱基_5_{[2，-(5j則氧基_4,5_ 二氫-1，2,4-曙二唑-3-基）聯苯_4_基]曱基}_6_丙基嘧啶 -4(3H)-酮（0.50g)溶解於乙酸乙酯（3 mL)，於其中添加4 Μ 鹽酸-乙酸乙酯溶液（〇·28 mL)。另添加二異丙基醚並過濾收 集沈;殿之固體而獲得標題化合物（().4〇g，75%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(3 H，t，>7·2)，1.30(6 Η，d，J=6.0)，1·49 -1.65(2 Η，m)，2.27(3 Η，s)，2.65(2 Η，t， 卜7.7)，3.91(2 Η，s)，4·63·4·74(1 Η，m)，7·04-7· 11(2 Η，m)， 7·20·7·37(6 Η，m)，7.48-7.59(2 Η, m)，7·63-7·73(2 Η，m)， 12.43(1 Η5 s) 實施例90
異丙一&基苯基V2-曱基-5_(「2，-(5-侧氳篡-4,5_二氤 聯苯-4·基1甲某Κ6_丙基嘧噔_4ΠΙΓ>-酮 氫溴酸鹽 將3-(‘異丙氧基苯基;)_2_曱基_5_{[2，_(5_側氧基_4,5_ 二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯-4_基]甲基}_6_丙基嘧啶 -4(3H)-酮（〇.5〇g)溶解於乙酸乙酯（1〇 mL)，於其中添加1〇% 溴化氫_乙醇溶液（0.75 mL)。於室溫放置一夜後，過濾收集 319720 407 200829581 沈殿之固體而獲得標題化合物（0 41g，71%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(3 H，t，J=7.1)，13〇(6 H，d，J=6.0)，1·47 _1·62(2 H，m)，2.22(3 H，s)，2.62(2 H，t， J=7.5)，3.91(2 H，s)，4·59-4·75(ι h，m)，7.07(2 H，d， J=9.0) ’ 7.20-7.36(6 H，m)，7·46-7·60(2 H，m)，7.62-7.74(2 H，m)，12.41(1 H，s) 實施例91
rVu ί 1 K salt
Niy
V U_4_異·丙氧基本基）-2_甲基-5_{「2’-(5_側氧基n 一气 一嗤_3__基）聯笨_4_基1甲基}_6·丙暮痛咬_4(叫夂内同 於3-(4-異丙氧基苯基）_2-曱基-5-{[2’-(5-側氧基_4 5-二氳-1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜6_丙基嘧啶 -4(3Η)-酮（1.42g)之乙醇（10.0 mL)溶液中添加8 Μ氫氧化 鉀水溶液（0.33 mL)，混合物於室溫下攪拌丨小時。反應混 合物以減壓濃縮，殘留物以二異丙基醚滴定而獲得標題化 合物（1.45g，95%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.4, 3 H)，1.30(d J=6.1，6 Η)，1.51 -1.66(m，2 Η)，2.05(s，3 η)，DM 57(m’’ 2 H) ’ 3.81(s，2 Η)，4.59·4.75(ηι，1 H)，6.97-7.49(m，i2 H) 實施例92 319720 408 200829581
3ϋ丙氧基苯基）_2_甲基_5_{「2，_(5_趨^^4^_二冑 二咬_3_基）聯—苯-4-基1甲基}-6_丙某兔重_4(3Η)-酮 納鹽 於3-(4-異丙氧基苯基）_2_甲基-5_{[2，_(5,氧基_4,5-二氫·1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4_基]曱基}_6_丙基嘴咬 -4(3Η)-酮（l.〇7g)之乙醇（1.0 mL)溶液中加入8 Μ氣氧化 鈉水溶液（0.25 mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。將反應 混合物減壓濃縮，殘留物以二異丙基醚碾製而獲得標題化 合物（1.13g，l〇〇%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d^) δ 0.93(t, J=7.4, 3 Η) > 1 29(s 3 H)，1.31(s，3 H)，1.49 -1.68(m，2 H)，2.〇5(s，3 H)，’ 2.51-2.57(m，2 H) ’ 3.81(s，2 H)，4.58-4.74(m，i h)， 6.95-7.52(m?12 H) 實施例93
3-生異丙氧基笔二甲基:5_{i2，l(lrJLA^_4,5二薇 一。坐-3-基)遷苯·4-基1甲幕}-6_丙某痛哈 319720 409 200829581 0.5 #§ 鹽 於3-(4-異丙氧基苯基）_2_甲基_5_{[2，-(5_側氧基 二氫-1，2,4·曙二唑_3_基）聯苯|基]甲基}_6-丙基二' -4(3Η)·嗣鋼鹽（0.56g)之水溶液（2 〇 mL)中添加氯^二 (0.056g)’混合物於室溫下攪拌}小時。過濾收集所得 固體而獲得標題化合物（〇.4〇g，71%)之無色固體。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.92(t，J=7.2, 3 H)，1 29(s 3 H) ’ 1.31(s，3 Η)，1·47 _1·68(ηι，2 H)，2.06(s，3 Ή)，’ 2·51-2·61(ιη，2 H) ’ 3.82(s，2 Η)，4·60-4·75(ιη，1 fj)， 6.96-7.56(m?12 H) 實施例94
_4,士氫-1坐-3-基）聯苯·4_某i甲基卜密p皇^_4(3出 酮 將4’_[(4_ 丁基-2-曱基_6-側氧基-l，6-二氳哺咬-5-基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇.17g)及N，N-二曱基曱醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加1-(2-溴乙 基）-4-曱氧基苯（〇.95g)，並將混合物於150°C攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液 410 319720 200829581 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於 二甲基亞砜（5 mL)，並添加至預先於40。(3攪拌30分鐘之 氯化經銨（0.41g)、碳酸氳納（〇.59g)及二曱基亞石風（2〇 mL) 之混合物中。反應混合物於90°C攪拌16小時，以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱喃（2〇 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇」lg)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-稀（〇·1 mL)，混合物於室溫下攪拌2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（〇.24g，17%)。 4 NMR(300 ΜΉζ，DMSO-d6) δ 0.82(3 H，t，>7·3) μ·25(2 Η，tt，J =14·5, 7·2)，1·36 -1·47(2 Η，m)，2.37(3 Η，s)， 、2·82-2·92(2 Η，m)，3·27-3·45(2 Η，m)，3.67-3.75(3 Η m)， 3.88(2 Η，s)，4·04·4·14(2 Η，m)，6·84·6·89(2 Η m) 7·11·7·17(2 Η，m)，7.20麵7.26(4 Η，m)，7·48-7·57(2 Η m)， 7.63-7.71(2 Η，m)，11.72 -12.92(1 Η，br) 將以上所獲得之6_ 丁基_3_[2_(4_甲氧基笨基）乙基] 甲基-5-{[2，_(5-側氧基_4,5_二氫-i二4_噚二唑基f聯苯 基]曱基}嘧啶_4(311>酮以習知之鹽形成方田外^ 展理而蒋 得下列鹽類。 & 氧基菜篡）乙某μ2_甲甚 ~ 氧某 319720 411 200829581 -4,5-二氫-1，2,4-喟二唑甲基丨嘧啶 _4(3H)_ 酮納鹽 6-丁基_3ϋ4：；_.甲氧基苯基甲基_5_{「2，_(5·侧氣基 二4,5-二氮_il，2,4_曙二唾-3-基^||^_4_基1 曱基丨嘧啶 _4(3Η)_ 酮钟鹽 基-3-0(4-甲氧基苯基甲基_5_(Γ2，·Γ5-你丨氢其 二氫-1，2,4·嗜二嗤-3-基基1甲基卜密啶_4r3m_ 酮0.5鈣鹽 L丁基-3:丄g，(4-甲虱基苯基丄甲某_5]「2，_「5_你丨氧篡 嗣鹽醯驂 LXA_3_「2-(4-甲氧基苯基甲某_5_m，_r5_側氣某 氫-1，2,4-噚二嗤 _3_；4JJ^_4_某1 甲基}嘧啶·4Γ3Η)- m i, m m - . 實施例95
曱基- 5-{["2’-(5_側氣某-4·5-二氫-i，2,4-曙二峰 基1^_笨-4-基1曱基}_3-(2-笨基丙某V密咬_4(3H)-酮 將4’-[(4-丁基-2 -曱基_6_侧氧基-l，6-二氳嘴咬-5-基）甲 基]聯苯-2-曱腈（lg)、氫化鈉（〇.l7g)及N，N-二甲基曱醯胺 412 319720 200829581 (10mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加（^溴―^曱基 乙基）苯（l.lg)，並將混合物於150〇c攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞砜 (5 mL)，並添加至預先於4〇QC攪拌3〇分鐘之氣化羥銨 (〇.28g)、碳酸氫鈉（0.40g)及二甲基亞砜（2〇 mL)之混合物 中。反應混合物於90。(：攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀釋。 混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.078g)，然後添加丨，^二氮 雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（〇〇66 mL)，混合物於室溫下攪 拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀 水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 *化而後得標題化合物之無色固體（〇· 12g，9%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.82(3 H，t，J=7.2)，ι·2〇 -1.30(5 H，m)，1·33 _1·45(2 H，m)，2.16(3 H，s)，2.36-2.48(2 H，m)，3·83-3·91(4 H，m)，4.22(1 H，dd，J =13·5, 6·9)， 7·16-7·30(9 H，m)，7·46-7·58(2 H，m)，7·62-7·72(2 H，m)， Π.98 -12.74(1 H5 m) 實施例9ό 319720 413 200829581
丁基-2-·曱基基1_5_几2，_(5_侧氣基-乞上 ;氫-1，2,4-跨二^4-基1甲某{嘧咜-4ahv西回 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6_側氧基&二氫嘧啶乃—基）甲 基]聯苯-2_甲腈（lg)、氫化鈉（〇17g)及N，N_二甲基曱醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，添加ip —溴乙基） 萘（l.Og)，並將混合物於l50〇c攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將自矽膠官柱層析所得之殘留物溶解於二曱基亞砜（5 mL)，並添加至預先於4MC攪拌3〇分鐘之氯化羥銨 (〇.64g)、碳酸氳鈉（0.92g)及二曱基亞砜（2〇 mL)之混合物 中。反應混合物於90°C攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀釋。 混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氯呋喃（2〇 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（018g)，然後添加丨’^二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0·15 mL)，混合物於室溫下攪拌2 小時。反應混合物以乙駿乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗蘇，然後再以餘和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 319720 414 200829581 獲得標題化合物之無色固體（〇.33g，22%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.79-0.86(3 H，m)，1.17 -1.31(2 m)，1.35 -1.46(2 H，m)，2.34(3 H，s)，2.40-2.48(2 m)，3.38-3.50(2 H，m)，3·88-3·95(2 H，m)，4.18-4.29(2 H，m)，7.21-7.30(4 H，m)，7·42-7·46(2 H，m)，7·48·7·58(4 H，m)，7·63_7·71(2 H，m)，7·82-7·96(2 H，m)，8.27-8.33(1 H，m)，12.39(1 H，d，J=2.8) 實施例97
1^5•二氫-_1，2,4-噚二唑_3-基）聯茉_4_基1甲某）嘧啶 酉同 將4’-[(4-丁基_2_甲基-6-側氧基-1，6-二氫哺咬_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇.17幻及N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下攪拌10分鐘，添加丨—仏溴乙 基）-3-氟苯（〇.9g)，並將混合物於150〇c攪拌μ小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 祭發溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基 亞砜（5 mL)，並添加至預先於4〇。(：攪拌30分鐘之氣化_ 319720 415 200829581 銨（0.64g)、竣酸氫鈉（0.92g)及二曱基亞礙（20 mL)之混合物 中。反應混合物於90°C攪拌16小時，並以乙酸乙酯稀釋。 該混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫T2夫π南（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇.18g)，然後添加l，8-二氮雜 雙環[5·4·0] Η 碳-7-烯（〇·15 mL)，混合物於室溫下授拌2 小日守。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以飽和硫酸氮钟水溶 液洗鲦，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（0.14g，10%)。 !H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.82(3 H，t，J=7.3)，1.20 丄32(2 H，m)，1·36 -1·48(2 H，m)，2.41(3 H，s)，2.91-3.〇4(2 H，m)，3.26-3.42(2 H，m)，3.87(2 H，s)，4·10-4·22(2 H，m)， 7.03-7.14(3 H，m)，7·20-7·27(4 H，m)，7·29·7·40(1 H，m)， 7·47-7·58(2 H，m)，7·62·7·72(2 H，m)，11·86 -12.78(1 H，m) 實施例98
氟苯基）乙基甲基-5_(「2，·^侧氣某 曙二唑-3-基）聯苯-4-基1 甲门H) 319720 416 200829581 將4’-[(4_丁基_2_甲基_6_侧氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（lg)、氫化鈉（〇」7g)及N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)之混合物於室溫下授拌1 〇分鐘，添加(2_演乙 基）-4-氟苯（0.9g) ’並將混合物於i5(TC攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋’以5 %硫酸氫钟水溶液洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。將自矽膠管柱層析所得之殘留物溶解於二甲基亞 颯（5 mL)，並添加至預先於40°C攪拌30分鐘之氣化經銨 f (0.9g)、碳酸氫鈉（1.3g)及二曱基亞砜（20niL)之混合物中。 反應混合物於90°C攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務’然後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（0.25g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（0·21 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 、以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 之無色固體（0.29g，16%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3 H? t? J=7 3), 1·12-1·31(2 H，m)，1·36 -1.47(2 H，m)，2·41(3 H s)， 2·90_3·00(2 H，m)，3.34(2 H，s)，3·87(2 H，s)，4·07(17(2 H，m) ’ 7·09-7·17(2 H，m)，7.22(4 H，s)，7·24-7·3〇(2 m)， 7·47_7·58(2 H，m)，7.63-7.71(2 H，m)，12·17 _12·63(1 H，m) 實施例9 9 319720 417 200829581 (2,3·二 基乙 2 -
99a) 4’-{f4-(乙氣某 二5-基1甲基丨聯苯-2-甲晴 將4-乙氧基-3-侧氧基丁酸乙酯（15〇g)及四氫呋喃 (150 mL)之混合物於冰浴降溫至，徐徐添加氫化鈉 (2.58g)，混合物於原條件下攪拌3〇分鐘。添加4，气溴甲基） 聯苯-2-曱腈（11.7g)至混合物中，並將混合物攪拌3〇分鐘。 再將混合物之溫度逐漸提高至室溫，並將混合物攪拌4小 時。減壓揮發反應混合物之溶劑，殘留物以乙酸乙酯稀釋。 、该稀釋溶液以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。於冰浴冷卻之乙胨鹽酸鹽（6·3幻及曱 醇（50 mL)之混合物中滴加28%甲醇鈉-甲醇溶液（19 3 mL)，於其中滴加上述殘留物（12 2§)、}，仁二曙垸瓜乙) 及曱醇（30 mL)之混合物，混合物於室溫下攪拌12小時。 減壓揮發反應混合物之溶劑。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以 0· 1 Μ鹽酸水溶液、水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮 乾燥。減壓揮發溶劑而獲得粗結晶。粗結晶以二異丙基鱗 洗務而獲得樣題化合物之無色結晶（8.3g，70%)。 319720 418 200829581 H NMR(300 MHz，CDCI3) δ1·23(3 H，t，J=7.0)，2 43(3 Η s)，3.59(2 H，q，J=7.0)，4.04(2 H，s)，4.45(2 H， s)， 7·38-7·48(6 H，m)，7·62(1 H，td，J=7.7，1.4)，7.74(1 h，dd J=7.7, 0·9)，12.94(1 H，s)
"b) 二氩-1_苯并咬喃_5_基）_6-(乙氳其甲基•甲 基_5_{『之-(5-侧乳基-4,5-二氳_1，2,4-_二唾-3 -蓽.）聯笑 基1甲基]嘧啶-4(3HV嗣 將4’-{[4-(乙氧基甲基>2-曱基-6-侧氧基-i，6-二氫嘧 啶-5-基]曱基}聯苯_2_甲腈（5.〇g)、（2,3_二氫·^苯并呋喃_5_ 基）硼酸（5.0g)、乙酸銅（5.〇g)、吡咬（5·〇 mL)、三乙胺（1〇 mL)、分子篩4A(10g)及二氯曱烷（100 mL)之混合物攪拌2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減 壓 >辰縮，殘留物以矽膠管柱層析法純化。所得殘留物溶解 於二曱基亞颯（10 mL)，並添加至於4〇。(：預先攪拌30分鐘 之氯化羥銨（7.3g)、碳酸氫鈉（i〇.5g)及二曱基亞砜（42.5㈤乙) 之混合物中。反應混合物於90〇C攪拌16小時，並以乙酸 乙酤稀釋。该混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 319720 419 200829581 氫呋喃（50 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（1.9g)，然後添加 1，8-一氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-稀（1.7 1111^)，混合物於室溫 下授拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸 氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得標題化合物之無色固體（3.5g，62%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·09(3 H，t，J=7.1)，2.09(3 H，s)，3·23(2 VJ=8.8)，3.51(2 H，q，J=7.〇)，3.90(2 H， s) ’ 4·36(2 H，s)，4·61(2 H，t，J=8.8)，6.87(1 H，d，J=8.5)， 7.05(1 H，dd，J=8.3, 2·3)，7.21(3 H，d，卜8·3)，7.28-7.32(2 H，m)，7·48-7·57(2 H，m)，7·63_7·71(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例100 ’ LL環-丙基甲基氫小苯并呋喃_5_某）_2_ 二 侧氧基氫 _h2,4_^二唑·_3_ 某）聯 甲基}嘧啶
1〇〇a) 甲基-6-側氳篡-16-二 -5-基1甲基丨聯 將4-¼丙基-3-側氧基丁酸乙酯（15 〇g)及四氫呋喃 (150 mL)之混合物以冰浴冷卻至〇。。，徐徐加入氫化鈉 (2,6g)，混合物於相同條件下攪拌3〇分鐘。於混合物中加 420 319720 200829581 入4 (溴甲基）耳外本甲猜（l2.〇g)，並將混合物授掉3〇分 1里。再將混合物之溫度逐漸提升至室溫，並將混合物撥拌 4小日守。減壓揮發反應混合物之溶劑，殘留物以乙酸乙酯 稀釋。忒稀釋溶液以水及飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮 乾煉。於減壓下蒸發溶劑。在冰浴冷卻之乙脒鹽酸鹽（6 4g) 及甲醇（50 mL)之混合物中滴加28〇/〇甲醇鈉·甲醇溶液（2〇 mL)，並於其中滴加上述殘留物（12 〇g)、j，‘二噚烷（2〇 mL) 及甲醇（30 mL)之混合物。混合物於室溫下攪拌I]小時。 反應混合物之溶劑以減壓揮發掉。殘留物以乙酸乙酯稀 釋，以0· 1 Μ鹽酸水溶液，水及飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎮乾燥。減壓揮發溶劑以獲得粗結晶。粗結晶以二異 丙基醚洗滌而獲得標題化合物之無色結晶（8.3g，69%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08(2 H, q? J=4.8) ^ 0.34(2 H，ddd，5·8, 4.0)，〇·93 -1·〇6(1 H，m)，2.27(3 H，s)， 2.42(2 H，d，J=6.4)，3.84(2 H，s)，7.31(2 H，d，J=8.0)，7.46(2 H，d，J=8.3)，7·52-7·60(2 H，m)，7·73-7·80(1 H，m)，7.92(1 H，d，J=8.0)，12.19(1 H，s)
100b) 基甲基）-3-(2,3-二 苯并呋喃 _5_基）_2_ 甲 421 319720 200829581 基-5-{「2’-Χ1二^基 曙二唑 基1曱基}嘧啶-4(3HV酮 將4，-{[4-(環丙基甲基）-2_甲基側氧基“，心二氫嘧 啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（1〇g)、（2,3_二氫β1_苯并呋喃_ = 基）酸（l.Og)、乙酸銅（l.〇g)、吼啶（1〇 mL)，三乙胺〇 〇 mL)、分子篩4Α(2·〇§)及二氯曱烷（15 mL)之混合物攪拌6 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減 壓/辰細，殘留物以矽膠管柱層析法純化。所得殘留物溶解 於一甲基亞硬（2·5 mL)，並添加至預先於40QC擾拌30分 鐘之氯化羥銨（L8g)、碳酸氳鈉（2.5g)及二甲基亞砜（1〇 mL) 之混合物中。反應混合物於9〇〇C攪拌16小時，並以乙酸 乙酯稀釋。該混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（·50 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（{K44g)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（〇·41 mL)，混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（〇.61g，46%)。 H NMR(3〇〇 MHz? DMSO-d6) δ 0.06-0.20(2 H? m) ^0.38(2 H，ddd，J=8.0, 5·8, 4·1)，〇·97 -1.07(2 H，m)，2·07·2·14(3 H， m) ’ 2.45(1 H，d，J=6.8)，3.23(2 H，s)，3·84(2 H，s)，4.61(2 H，t，J=8.8)，6.87(1 H，d，J=8.3)，7.07(1 H，dd，J=8.5, 2·3)， 7·19-7·27(5 H，m) ’ 7·48·7·57(2 H，m)，7.62-7.72(2 H，m)， 319720 422 200829581 12.40(1 H，s) 實施例101
^ 侧氣某 _4,5_ 二壺 ::__L2_’4_i%一 ]甲基卜弘笨某嘧噔 _4^h)_酮 將4’K環丙基甲基）士甲基士側氧基二氳嘧 咬-5-基]甲基}聯苯_2甲腈〇.〇g)、苯基魏（1〇幻、乙酸銅 (l.Og)、mL)、三乙胺（1Q mL)、分子篩 4A(2 〇g) 及二氯甲烷（15 mL)之混合物攪拌6_天。反應混合物以乙酸 乙酉曰稀釋，並濾除不溶物。濾、液減壓濃縮，殘留物以石夕膠 管柱層析法純化。所得殘留物溶解於二甲基亞颯（2.5 mL·)，並添加至預先於4〇它攪拌3()分鐘之氯化羥錢 (1.8g)、碳酸氫鈉（2.5g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物中。 反應混合物於90°C授拌16小時，並以乙酸乙酯稀釋。該 混合物以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（5〇 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（0.44g)，然後添加1，8-二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0·41 mL)，混合物於室溫下攪拌2 小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以飽和硫酸氫钾水溶 423 319720 200829581 液洗滌’然後再以飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（0.91 g，74%)。 !H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.10-0.17(2 H? m)^ 〇.39(2 H，dddj=8.0, 5·7, 4·1)，1.03(1 H, s)，2.07(3 H，s)，2.46(1 H，s)，3.34(1 H，s)，3.86(2 H，s)，7.24(4 H，q，J=8.3)， 7.37-7.43(2 H，m)，7.50(2 H，d，J=7.0)，7.55(3 H，td， J=7.4，1.6)，7·63-7·72(2 H，m)，12.40(1 H，s) ’ 實施例102 h蒸甲基-6_丁基-2-(曱氣基甲某摘-其-4夂-1-1，2,4-卩琴二唾_3_基）聯茉_4_某1甲某丨口密H定-4ΠΗ)-酮
102a) 基·2-(甲氣某甲某V6-側氳其-r 6-二，嘧咜 -5-基1曱基}聯苯甲時 將2_甲氧基乙腓鹽酸鹽（i〇g)，28〇/〇甲醇鈉（24 mL)及 2-[(2’-氰基聯苯-4-基）甲基]-3_侧氧基庚酸甲酯（15g)之甲 醇（150mL)及1，4-二噚烷（50mL)溶液攪拌一夜。於減壓下 蒸發溶劑，添加水及乙酸。過濾收集沈澱之固體，並以水 及乙醚洗滌而獲得標題化合物（11 g，71%)之淡黃色固體。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H? t5 J-7.2) ^ 1.19 -1.34(2H，m)，1.37-1 ·51(2Η，m)，2·47-2·57(2Η，m)，3·33(3Η， s)，3·88(2Η, s)，4·23(2Η，s)，7.33(2 H，d，J=8.2)，7.44-7.62(4 424 319720 200829581 H，m) ’ 7.73-7.81(1 H，m)，7.90-7.95(1 H, m)，12.38(1 H，s) hA^r\ 9 )
102b) _4」二江1-苯甲基-4-工基甲某）-6•彻氳篡-1 L 1氳嘧啶-5-基1甲基丨聯 將4’-{[4-丁基-2·(甲氧基甲基）-6_側氧基4,6·二氫嘧 啶_5_基]甲基}聯苯-2-甲腈（4.5g)、苯甲基溴（1.5 mL)及碳酸 鉋（4.2g)之N，N-二甲.基乙醯胺（45 mL)溶液攪拌一夜。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下瘵發’殘留物以矽膠官柱層析法進行純化而獲得標題化 合物（1.8g，32%)之無色液體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·89(3Η，t，J=7.3)，1·29 繼 1·44(2Η，m)，1.53 -1·67(2Η，m)，2.73-2.82(2 Η，m)，3·54(3 Η，s)，4.06(2 Η，s) ’ 4.57(2 Η，s) ’ 5·45(2 Η，s)，7.21(2 Η，d J-8.1) ’ 7.24-7.36(5 Η，m) ’ 7·37-7·51(4 Η，m)，7·58-7·67(1 Η，m)，7.75(1 Η，dd，J=7.7，1.3)
102c) 3_苯曱基-6-丁盖基甲基）_5_(r2，j5_側氣基 ：^5-二氫-1，2,4-唔二|^-基^苯-4_基1甲某卜^二定_4(311)_ 319720 425 200829581 將氯化經銨（2.6g)、碳酸氳鈉（3.8g)及二曱基亞颯（18 mL)之混合物於5〇〇c攪拌3〇分鐘，添加苯曱基_4_ 丁基-2-(曱氧基甲基）側氧基“，心二氫嘧啶巧_基]曱基} 聯苯-2-甲腈（l.8g)，且該混合物於㈧乂攪拌一夜。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗蘇， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（18 mL)，添加N，N，_羰基二哺唑（〇 92g)，然後添加 1，8_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（0.85 mL)，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾爍。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（14g，69%)之固體。 lU NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3 H5 t5 J=7.2) ^ 1.20 -1.37(2 H，m)，1·42 _1·56(2 H，m)，2·65-2·74(2 H，m)， 3·38(3 H，s)，4.02(2 H，s)，4.44(2 H，s)，5.44(2 H，s)， 7·12-7·73(13 H，m)，12.4(1 H，s) 實施例103 1^苯甲基_6,:丁氳某_4 zU〆-噚二二来-3_基）聯苯_4_某1甲基}嘧啶_4(^311)•酮
103a) 丁基_2_(缓^基）_6_侧氳某-u-二氣 319720 426 200829581 基1曱基}聯茉-2-甲睛 將4’-{[4-丁基-2-(甲氧基曱基）-6-侧氧基_i，6_二氫口密 唆-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈（2 〇g)溶解於二氯曱烷（2〇 mL) ’並於〇。〇下添加ι·〇 μ三溴化硼二氯甲烧溶液（1.〇 Μ，16 mL)。於室溫下攪拌3小時後，添加水，混合物以乙 酸乙醋卒取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物自乙酸乙酯及乙醚中結 晶而獲得標題化合物（L7g，86%)之無色固體。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.89(3 H, t, 1=7.2) ^ 1.28 -1.43(2 Η，m)，1.49 -1.63(2 Η，m)，2.57-2.68(2 Η, m)， 3.74(1 Η，s) ’ 3.96(2 Η，s)，4.56(2 Η，s)，7.30-7.51(6 Η，m)， 7.57-7.67(1 Η，m)，7.74(1 Η，dd，J=7.7, 0.94)，11.95 (1 Η, s)
皇嘧啶-5_基1甲基}聯茇_2_〒崎
319720 427 200829581 化合物（0.86g，49%)之無色液體。 "H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.92(3 H? t5 j^7 2) ^ 1.31 -1.46(2 H，m)，1.56 -1.70(2 H，m)，2·62-2·73(2 H m)， 4·04(2 H，s)，4·32(1 H，t，J=4.2)，4.48(2 H，d5 J=3 9)，5·15(2 H, s) ^ 7.16-7.22(2 H, m) > 7.27-7.52(9 H, m) , 7.58-7.67(1 H, m)，7.75(1 H，dd，J=7.7, 0.94)
廳)^1.-苯甲基 货咬-5_基1曱基}聯茉_2-甲睛 /字4，-{[1_苯甲基·4_丁基一2·(經基甲基）-Μ則氧基-U6-- ms-基]曱基}聯苯·2_甲練86g)溶解於二氮甲烧 ⑽斗於-㈣下添加三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫 (〇·34 mL)。混合物於〇〇c攪牲1 士 ；丄^ 卜 視件3小蚪，添加飽和礙酸氫鈉 水溶液，混合物以乙酸乙酯蓋％ . ^ a 、， -萃取。有機層以餘和鹽水洗丨條， ，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕谬 管柱層析法進行純化而痛彡Η 4 ^又传Ί過化合物（〇,35g，41%)之無 色液體。 Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.92(3 Η, t? J=7.2) ^ 1.31 1.46(2 Η? m) ^ 1.53 -1.66(2 Η? m) ^ 2.61-2.69(2 Η, m) ^ 4·〇4(2 Η，s)，5·13(1 Η, s)，5 29(1 Η，s)，5 42(2 η，s)， 7·17 7.23(2 Η，m) ’ 7·27_7·52(9 Η，m)，7·58-7·67(1 H，m)， 7·75(1 Η，dd，J=7.7, 〇·94) 428 319720 200829581
103d) 基 _6-丁基 _2彳 I,甲基）-5·Π2’-(5_侧氳某_4.5_ 士氫-1,2,4^¾二唑-3-基）聯茉-4-基1甲基}嘧啶-4HHV酮 將氯化羥銨（〇.52g)、碳酸氫鈉（〇.76g)及二甲基亞砜 (3.5 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[1-苯甲 基-4-丁基-2-(氟甲基）-6-側氧基-1，6-二氫鳴淀-5-基]曱基} 聯苯-2-曱腈（〇.35g)，混合物於90。(：攪拌一夜。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗條，然後再以飽和鹽水洗蘇， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氳呋喃（3.5 mL)，N，N，-羰基二咪唑（(U8g)，然後添加1ί8_ 二氮雜雙環[5·4·0] Η 碳-7-稀，混合物/於室溫下擾拌 刀姜里。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗蘇’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（0.17g，42%)之固體。. 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(3 H，t5 J=7.2)，1 33 _1·48(2 H，m)，1·51 -1.80(2 H，m)，2·63_2·73(2 H，m)， 3·98(2 H，s)，5·12(1 H, s)，5.28(1 H，s)，5·34(2 H，s)， 7.12-7.18(2 H，m)，7·23-7·51(9 H，m)，7·55-7·63(ΐ Η，m)， 7.82(1 H? dd? J-7.7,1.3) ’ 將以上所獲得之3-苯曱基-6- 丁基-2-(氟甲基）_5_ 319720 429 200829581 {[2，-(5·侧氧基-4,5_二氣·1>2周二唾冬基）聯苯_4 ，唆-4_，以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽 《員0 …冬甲基 6 丁 基）-5-{χ2^(5-側氣某土5_ 二氤 3一去甲，6_ 丁基二基-侧氣某-土5_二氤 啶 _4(3m_ / 3._.杢甲，基）側氣某 -L2’4_%1^1^||^^_基1 甲基丄喷啶4ΠΗν_ 〇·5 萌 基）-5-U2’-(5-側氳篡-4 5-二氤
_LU -3•基）聯笨_4_基1甲基卜密唯_4(3hv酮驂醅 3.二主甲基基）_5_{『2，彳5_側氣基 _4.5_ 二窬I 基1甲基1嘧琮-4(3HV酮’溴 酸鹽 實施例104
hi·甲基二基_2_(羥基甲某私5_{「2’彳5_側氣基_4,5_二氤 -1，U-哼£^_3_基）聯茉-4-基1甲I丨嘧啶-4ΠΗ)·酮 將氯化羥銨（〇.75g)、碳酸氫鈉（l.lg)及二甲基亞砜（5 430 319720 200829581 mL)之混合物於5MC攪拌30分鐘，添加4、{[1-苯曱基 丁基_2_(羥基甲基）_6-侧氧基-1,6-二氩嘧啶-5-基]曱基}聯 1 2甲猜（0.5〇g)，將該混合物於9〇〇c攪拌一夜。反應混 合物2乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以然水石瓜酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氮夫南（5 mL)，添加n，N’-幾基二味π坐（〇1 gg)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·32 mL)，混合物於室 ,溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（0.20g，35%)之固體。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3 H? t, J=7.2) ^ 1.22 1·38(2 H, m) ’ 1·42 -ΐ·55(2 h，m)，2·52-2·60(2 H，m)， 3·91(2 H，s) ’ 4.37(2 H，d，J=5.7)，5.35(2 H，s)，5.60(1 H，t， H.7) ’ 7.12-7.40(9 H，m)，7.53(2 H，dd，J =15.7, 7.7)， 、7·62_7·73(2Η，ιη)，12.37(1H，S) 實施例105
319720 431 200829581 將丙脒鹽酸鹽（3.9g)、28%曱醇鈉（11 mL)及2-[(2’-氰 基聯苯-4-基）甲基]-3-側氧基庚酸甲酯（6.5g)之甲醇（65 mL) 溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及乙酸。過濾 收集沈澱之固體，並以水及乙醚洗滌而獲得標題化合物 (5.5g，83%)之淡黃色固體。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.82(3 H, J=7.5) ^ 1.17(3 H，t5 J=7.5)，1·21 -1.34(2 H，m)，1·37 -1.51(2 H，m)， 2·45·2·57(4 H，m)，3.86(2 H，s)，7·33(2 H，d，J=8.2)，7.48(2 H，d，J=8.2)，7·52-7·62(2 H，m)，7·74-7·81(1 H，m)， 7.89-7.96(1 H，m)，12.30(1 H，s)
啶_5·基）甲基1聯茉_2_甲晴
(l.Og，59%)之無色液體。
319720 432 200829581 (4 H，m)，4.01(2 H，s)，5.32(2 H，s)，7.16(2 H，d，J=6.9)， 7.22-7.51(9 H，m)，7.57-7.66(1 H，m)，7.74(1 H，dd， J=7.751.3)
105c) h苯甲基-6二χ^2_ 乙基 _5_{「2，_(5_侧氣基 _4.5_二氤 —二唾-3-基甲某 p密啶_4(311)_酮 將氣化經銨（l.Og)、碳酸氳鈉（17g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-[(1-苯曱基-4-丁基-2-乙基-6_侧氧基_1，6-二氳嘧啶-5_基）曱基]聯苯甲 腈（l.Og)，將混合物於90。(：攪拌一夜。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 、mL)，添加n，N’-羰基二咪唑（0.58g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·53 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 後得標題化合物（0.80g，65%)之固體。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3 H, t, J=7.2) , l.〇9(3 H, t, J=7.2) ^ 1.21 -1.37(2 H, m) , 1.45 -1.57(2 H, m) > 2.48-2.58(2 H，m)’ 2.67(2 H，q，>7.；!)，3 92(2 H，s)，5 3l(2 319720 433 200829581 H，S)，7·14(2 H，d，>6·9)，7·20·7·40(7 H，m)，7·48-7·59(2 H，m) ’ 7.62-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s) ^將以上所獲得之L苯甲基_6-丁基_2_乙基_5_{[2，_(5_側 虱基-4,5-二氫_1，2,4_噚二唑基）聯苯_4_基]甲基}嘧啶 4(3H)酮以-知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 基1 甲基}嘧啶-4HHV酮钠 ϋ 基側氳某二， U-，4^二口坐 基1 曱基 p密啶-4ΠΗ)-酮奸 ϋ 側氣某-4,5-二 基）聯苯_4j；U^甲基}口密啶_4(3H)_嗣0.5鈣驂 甲基_6_丁 基-^^_^-5-{「2，-(5_側氳某_4,5_二氫 _1·2·4-醒 二^-3-基）聯苯_4_基1曱某}嘧啶_4(3HV酮鹽醯驂 丁·基二^ 基 Κί2Ό_側氫某 _4.5•二、 二°坐_3_基）聯笨_4_基1甲基ρ密啶_4(3Η)_酮氡值 實施例106 乙基-5-{「2’_(5-側氣基-4,5-二氤-1 上 4_ 曙二 基1甲基}-3_苯基口密哈-4(3H)-酮
l〇6a) 1M(4_丁基-2-乙—基-6-你丨氧基-1-笨基-1,6-二氧痛哈 dAL甲基1聯茉-2-甲暗 434 319720 200829581 將4’-[(4-丁基-2-乙基-6·侧氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基）甲 基]聯本-2-甲腈（1.5g)、苯基酸（〇.99g)、乙酸銅（i.5g)、 吡啶（1.6 mL)、三乙胺（2·8 mL)、分子篩4A(1.5g)及二氯甲 烧（30 mL)之混合物攪拌6天。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’並濾、除不溶物。濾液減塵濃縮，且殘留物以石夕膠管柱 層析法進彳亍純化而獲得標題化合物（1 ·〇g，55%)之無色液 體。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.95(3 H，t，J=7.2)，1.15(3 H， t，卜7.4)，1·35 -1.51(2 m)，1·57 -1.73(2 H, m)，2.36(2 H， q，J=7.4)，2.69(2 H，q，J=7.2)，3.97(2 H，s)，7·19-7·28(2 H， m)，7·36·7.57(9 H, m)，7·57·7·65(1 m)，7·74(1 H，dd， J=7.7,1.1)
106b) ^^丁基_2-乙基_5-{「2’_〔5_側氣基-4,5-二氤-〗，2,4-曙二 皇聯笨-4-基1曱某茉某嘧啶酮 將氯化羥銨（L6g)、竣酸氫鈉（2.3g)及二甲基亞礙（1〇 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4’-[(4-丁基-2-乙 基-6-側氧基-1-苯基4,6 —二氫嘧啶_5_基）甲基]聯苯曱腈 (l〇g)，將混合物於90〇C攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水洗蘇，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（10 435 319720 200829581 mL)，添加n，N’-羰基二咪唑（〇.54g)，然後添加ι，8_二氮雜 雙環[H〇]H 碳-'細（〇·5〇 mL)，混合物於室溫下授拌3〇 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 狻得標題化合物（0.68g，60%)之固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·86(3 H，t，J=7.2)，1·05(3 Η，t，J-7.2)’ 1·26 -1.41(2 Η，m)，1·46 -1·60(2 Η，m)，2.26(2 Η，q，J=7.2)，2.56(2 Η，m)，3·87(2 Η，s)，7.19-7.32(4 Η， m)，7·34·7·40(2 Η，m)，7·45-7·58(5 Η, m)，7.62-7.73(2 Η, m)，12.39(1 Η, s) - 實施例107 苯甲基_6- 丁基U氣基_5_{「2，^5_側氣某_4 5_二氤 11」2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-某1甲篡}嘧嘹-4〔3出-醎 OMe
107a) 丁基_2-曱氧基-6_侧氧基_1·6-二氫口密咬-5_基） 甲基1聯笨-2-甲腈 將亞胺基胺基甲酸曱酯硫酸酯（methyl imidocarbamate sulfate)(10g)、28% 曱醇鈉（29 mL)及 2·[(2’_ 氰基聯苯-4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（9.8g)之甲醇（100 mL)溶液於70°C攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及 乙酸。過濾收集沈殿之固體，並以水及乙醚洗滌而獲得標 436 319720 200829581 題化合物（3.9g，37%)之淡黃色固體。 'H NMR(300 MHz9 DMSO-d6) δ 0.82(3 Η, J-7.2) ν 1.20 -1.34(2 Η，m)，1.40 -1.54(2 Η，m)，2·43·2·53(2 Η，m)， 3.82(2 Η，s)，3.86(3 Η，s)，7.28-7.65(6 Η，m)，7·73-7·82(1 Η，m)，7.90-7.96(1 Η，m)，12.26(1 Η，s) OMe
107b) 苯甲基-4_丁某-2-甲氧|_6-侧氳基-1,6_二氫 盤啶基）甲基1聯苯-2-甲赔 將4’-[(4-丁基-2_甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5_基） 甲基]聯苯-2-甲腈（1.5g)、苯甲基溴（0·53 mL)及碳酸鉋（1.4幻 之N，N_二曱基甲醯胺（15 mL)溶液攪拌一夜。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋’ A 5%硫酸氫鉀水溶液洗務，然後再以 餘和鹽水絲，並以無水硫酸鎂乾燥。溶·_下 殘留物以矽膠管柱層析法進彳 …私 ㈣g，岡之無色液體。屯化而獲得標題化合物 4 疆(綱 MHz, CDCl3) δ Q 9Q(3 3.94(2 H, s) ^ 3.97(3 H, s) . 5 i8r2 M , ( H，m)，
、 -18(2 H5 s)，7.22.7 52Π1 H 叫’ W(1H，m)，7.74(lH，dd，j=77，i3).⑴氏 319720 437 200829581
1〇?C) h基甲 基-5_U2，灯5·铡氢某 _4 %二 1二1.，2,4_噚二唑_3_基曱某卜密嘧_4nRV獅 將氯化羥銨（1.4g)、碳酸氫鈉（2〇g)及二曱基亞砜（1〇 mL)之混合物於50。(：攪拌30分鐘，添加4，-[(1_苯曱基-4-丁基-2-曱氧基-6-側氧基4,6_二氳嘧啶基）曱基]聯苯_2_ 曱腈（〇.93g)，並將混合物於9〇。〇攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（10 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.32g)，然後添加 i，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.30 mL)，混合物於室 溫下授拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酉文氯鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（0.18g，17%)之固體。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·83(3 H，t，卜7·3)，1.20 」·36(2 H，m)，1·42 ·1·56(2 H，m)，2.44-2.54(2 H，m)， 3.85(2 Η，s)，3.91(3 Η，s)，5.11(2 Η，s)，7· 17-7.39(9 Η，m)， 7·46_7·58(2 Η，m)，7.62-7.73(2 Η，m)，12·38(1 Η，s) 將以上所獲得之3-苯曱基-6-丁基-2-曱氧基-5-{[2，-(5_ 侧氧基_4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}嘧啶 438 319720 200829581 -4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 3-苯.甲A :卜·,丁基二甲氧侧氣某-4 5_二氣 •1，2」：£:口1^—嗓二g._基笨_4_基_1甲基}嘧啶同,轉 .3:_苯1羞：g_T基二^甲氧1_5-{『2二侧氣某_4·5_二氣 二0坐-3-基)聯装_4_基1甲基卜密咬_4f3HV酮钟_ 3二苯〒基_6_ 丁基二^甲氧基，5-{「22(5-侧氳某-4.5·^^ 丄2，1ιΜϋ坐_3_基基1甲基ρ密啶-4Γ3ΕΠ-酮0J ,轉 i-一·苯·.甲基-6-丁基士曱氧基-5-{「2，A_侧氳基_4·5-二$ 丄2,4_-二唑_3_基)j|笨-4-基1甲某}嘧啶_4ΠΗν綱議酸鹽 iU 基-6- 丁基·；^:甲氧基 _5-{「2，-f5_ 顧氧基 <5_ 二， 二1」_.2,4-噚二哇-3-基1聯茉_4_基1甲基}嘧嘧_4(3H)·酮,湟 酸鹽 實施例108 基-2_ 甲氧基。5_{「2’-(5_侧氣某_4一5_二氫_1,2,4-曙二崦-ιβ___基）聯苯_4_基1甲基}_3-苯基π密难_4(3H)_酮
108a)生2『(4_ 丁基_2_甲氧i_6-側氣某-1-茉基-1,6-二氫嘧 重基）曱基1聯茉_2_甲時 將4’-[(4·丁基-2-甲氧基_6_側氧基。，心二氫嘧啶_5_基) 曱基]聯苯-2-曱腈（2.0g)、苯基硼酸（13g)、乙酸銅p〇g)、 吡啶（2.2mL)、三乙胺a7mL)、分子篩4A(2.〇g)及二氯曱 文兀（54 mL)之混合物擾拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 439 319720 200829581 釋，並濾除不 >谷物。濾液減壓濃縮，殘留物以石夕膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物（l.6g, 65%)之無色液體。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.95(3 H，t，J=7.3)，1·35 -1.49(2 H, m)，1·60 -1.72(2 H，m)，2.64(2 H, q，J=7.3)， 3.88(3 H，s)，3.94(2 H，s)，7.20-7.25(2 H，m)，7.36-7.52(9 H，m)，7.57-7.65(1 H，m)，7.74(1 H，dd，J=7.7，l.l)
l〇8b) 丁基今甲乳基：^-{「2’_(5_侧氧基_4,5_二氳 _m, 坐_3_基）聯苯_4_基1甲基}_3_装基口密峻_4(3H)_酮 將氯化羥銨（2.4g)、碳酸氫鈉（3.5g)及二甲基亞砜（16 mL)之混合物於50。〇攪拌30分鐘，添加4，_[(4_丁基j一甲 氧基-6-側氧基-1-苯基-i，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲 腈（1.6g)，並將混合物於90CC攪拌2小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋 喃（16 mL)，N，N’-羰基二咪唑（〇.57g)，然後添加丨，8_二氮 雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.52 mL)，混合物於室溫下攪拌 3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水 溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（0.40g，22%)之固體。 319720 440 200829581 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.86(3 H, t, J=7.3) ^ 1.26 -1.40(2 H，m) ’ 1.47 -1.61(2 H，m)，2.48-2.56(2 H, m)， 3-81(3 H, s) ^ 3.84(2 H, s) ^ 7.19-7.35(6 H, m)，7.40-7.58(5 H，m) ’ 7.63-7.72(2 H，m)，12.39(1 H，s) 將以上所獲得之6-丁基-2-甲氧基_5_{[2，_(5_侧氧基 -4,5-一氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜3_苯基嘧啶 4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 絲诂 士基 1 甲盖 基 _2- -4,5_二氤 _1·2·4-腭二」^ 3-基 土基）聯苯甲基卜3二酮鉀議 ·:·3·-基）聯本-4二基1甲基}-t苯基嗜^_4(3H)_g同〇 5，鹽 ^^^£^基-5-{『2’-(5-侧氧^ _4,5_二 瞟二 1 二芝二基）聯苯士基1甲基卜3:苯基口g^_4(3HVg同g|醅_ i—丁 基-2-甲羞基-5-{「2’ϋ-倒氧^_4,5·二窬」2 4_口巽一 ^ 基）聯苯-4:基1甲基}·3二苯基雙沒_4(311)_酮氡逸醅塞 實施例109 泛.:一丁基-3-(2}二氫-1-苯基）-2-乙某目丄 Ι^υ^Α_·,·：1，2,4--:Ξι^^:^).茉-4-甚 Ί 甲篡}嘧土 -4(3H)- i 同
319720 441 200829581 1 土倒氧基-1，6_二_氫嘧啶-5：：^χ甲基！聯茉_2二甲龜 將4’| 丁基_2_乙基_6_侧氧基w-二氯哺咬巧-基）甲 基]聯苯-2-甲腈（5.0g)、2,3_二氫+苯并呋喃_5_基蝴酸 (4.4g)、乙酸銅（4.9g)"比唆（5.4mL)、三乙胺（94mL)、分 子篩4A(10g)及二氯甲烷（2〇〇 mL)之混合物攪拌2天。反: 混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮^ 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (5.4g，82%)之淡黃色液體。 4 >iMR(300 MHz，CDC13) δ 0.95(3 H，t，J=7.2)，1·15(3 Η t，J=7.2)，1·34 -1.50(2 Η，m)，1.59 -1.72(2 Η，m)，2.41(2 Η q，J=7.4)，2.63-2.73(2 Η，m)，3.21-3.31(2 Η，ιη)，3·9(Μ·03(2 Η，m) ’ 4·64(2 Η，t，J=9.0)，6.83-6.97(2 Η，m)，7·02(1 Η d J =1.5)，7·37-7·52(6 Η，m)，7·57-7·66(1 Η，ηφ 7.74(1 Η，dd J=7.7, 0·94)
l〇9b)反：丁基-3·(2,3-二氳苯并吱喃-；5_基）_2_乙其 二5二1£2’_(5-側氣基 _4,5_二氫 _1·2·4_,二嗤-3_某）聯苯 _4_ 蓽 1 曱基丨嘧啶-4(3HV酮 將氯化經銨（9·4g)、碳酸氫鈉（13·6g)及二甲基亞硬（6〇 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4、{[4-丁基 442 319720 200829581 小(2,3-二氫小苯并呋喃-5_基）士乙基_6侧氧基]，&二氫 噹。疋-5-基]甲基}聯笨_2_甲腈（54g)，並將混合物於9〇〇c攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 洛劑。殘留物溶於四氫吱喃（6〇 mL)，添加N，N，_.基二咪 唑（3.3g)，然後添加；1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（3力 mL)，混合物於室溫下攪拌丨小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗;條，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化，並自二氯甲烷及二異丙基醚 中再結晶而獲得標題化合物（4 5g，75%)之無色固體。 NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.86(3 Η? ^ 1.05(3 Η，t，J二7·3)，1.25 -1.40(2 Η，m)，1·46 -1.59(2 Η，m)，2·31(2 Η，q，J:7.3)，2·47-2·59(2 Η，m)，3.23(2 Η，t，>8·7)，3·86(2 Η，s)，4·61(2 Η，t，>8·7)，6·86(1 Η，d，4)，7 〇4(ι Η,机 >8.4, 2·2)，7.18-7.31(5 η，m)，7·47-7·58(2 Η，m)， 7·62_7·73(2 Η，m)，12·39(1 Η, s) 實施例110 6-Τ 基Γ·2-乙基二甲 側氣 基-4，.5-·_二氫 _1，2,4^^^1^_^^基1 甲某 p密啶 -4(3HV 酮
319720 443 200829581 110a) U「4_丁基二甲基氧某丁莘基6 側氧基-1，6_二氫嘧唆-;5_基1甲某丨旒苯_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-乙基-6-侧氧基心二氫嘧啶美）甲 基]聯苯-2-曱腈（20g)、1-溴_3,3_二甲基丁 _2_酮（8·7 ^及 碳酸鉋（21g)之N，N-二甲基甲醯胺（200 mL)溶液攪拌2小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而與 得標題化合物（3.8g，15%)之無色液體。 又 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.90(3 H，t，>7·3)，！ 22 -1·43(14 H，m)，1.53 -1.66(2 H，m)，2.49(2 H，q，j=7 3)， 2·56·2·63(2 H，m)，3.95(2 H，s)，5.06(2 h，s)，7·29-7·5〇(6 H，m)，7·57-7·65(1 H，m)，7.73(1 H，dd5 J=7.7, 〇·94)
UOb) 1丁 基-2Ί基-3-(2二^丁基 1£2 -(5-側乳基-4,5:_r虱-_1，2土曙二唾_3-基、聯苯_4_基1甲 基}嘧啶-4(31^-酮 將4 -{[4 -丁基-1-(3，3-—甲基-2-侧氧基丁基乙基 -6-侧氧基-1，6-二氳嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2_甲腈（3 8g)溶 解於甲醇（40 mL)及四氳呋喃（40 mL)，並於0〇c下添加獨 氫化納（0.92g)。攪拌2小時後，添加水，混合物以乙酸乙 319720 444 200829581 酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於二甲基亞砜（4〇mL)，添加 氯化經銨（5.6g)及碳酸氫鈉（8.2g)，並將混合物於
90°C 拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物溶於四氫呋喃（40mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (1.3g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯（1 2 mL)，混合物於室溫下授拌丄小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋’以飽和硫酸氫钾水溶液洗務，， 然後再以飽和鹽水 洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以石夕膠管㈣析法進行純化而獲得標職合物（35g， 之固體。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0 Q? π οπ,ι, 3) c> 0.92-0.99(12 Η? m) ^ 1.32(3 Η t，J=7.3)，1·36 -1.51(2 Η ιτή，ί α ι ^ ’ 、w，m)，h64_l77(2Hm)，2 67_286 (4 Η，m)，3·79·3·89(3 Η，m)，4 u μ τ 」4」〇(1 H，dd，J =13·9，10·7)， 7.20-7.31(5 H? m) ^ 7.43-7 5〇n u 、 j /.50(2 H，m)，7.57_7 64(1 H， 7·78-7·83(1 H，m) 實施例111
1 反·丁基-3·(3,3-二甲某梟其丁甘、 1:基:4,5·二氫 319720 445 200829581 -4(3HV 酮 將6_ 丁基_2-乙基-3-(2-經基-3,3-二甲基丁基）_5_ {[2’_(5_側氧基-4,5-二氫-1，2,4_卩萼二唑_3_基）聯苯冰基]甲 基}嘧啶-4(3H)-酮（2.9g)溶解於二氯曱烷（6〇 mL)，添加 參（乙酉监氧基）-1，1- 一鼠-1，2 -苯填酿- 3(1 H)_酮（2· 8g)， 並將混合物攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水 洛液及4代硫酸納5水合物，並將混合物再授掉1小時。 反應混合物以乙酸乙酯萃取、以飽和鹽水洗務，並以無水 1硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（2.9g，100%)之固體。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.86(3 H，t，J=7.1)，1·14(3 H，t，J=7.1)，1.21(9 H，s)，1·23 -1.39(2 H，m)，1·47 -1.60(2 H，m)，2·47-2·59(4 H，m)，3.79(2 H，s)，5.14(2 H，s)， 7.05-7.09(2 H，m)，7·16細7:22(2 H，m)，7·25·7·48(4 H, m) 實施例112 %匕丁基-2-¾―丙基-3_(2,3-二氫-1-笨并咳喃-5_某）_5_丨「2,彳5二 迦氧基氫_1么4-曙二唑_3_基）聯茉-4-基"I曱某1嘧& -4(3HV 嗣
112a) ildIU基-2-環丙基-6-侧氳篡-L6-二氫嘧啶-5-甚J 里基1聯苯-2_甲腈 將敌基環丙脒（cyclopropanecarboxyimidamide)鹽酸鹽 446 319720 200829581 (7.7g)、28%曱醇納（17 mL)及2-[(2’-氰基聯苯_4_基）曱 基]-3-側氧基庚酸甲酯（l〇g)之甲醇（1〇〇 mL)溶液攪拌一 夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及1 Μ鹽酸。過濾收集沈 澱之固體，以水及乙醚洗蘇而獲得標題化合物（8.0g，73%；) 之無色固體。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.80(3 t，J=7.3)，0.98(4 H，d，J=6.0)，1·15 -1.30(2 H，m)，1·34 -1.45(2 H，m)，1 82 -1.93(1 H，m)，2.42(2 H，t，J=7.3)，3·83(2 H，s)，7.32(2 H， d，J=7.9)，7.47(2 H，d，J=7.9)，7·52-7·61(2 H，m)，7.77^ H， t，J=7.5)，7.92(1 H，d，J=7.5)，12.52(1 H，s)
112b) 4’-(「4-丁 严“
基>6·侧氧基-1，6_二氫嘧哮^5-基1甲某}聯苯_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-環丙基_6_側氧基心二氫嘧啶_5_基） 曱基]聯苯-2-曱腈（0.58g)、2,3_二氫·^苯并吱喃_5_基蝴酸 (〇.49g)、乙酸銅（0.55g)、吨啶（〇 61虹）、三乙胺（1 ]扯）、 分子篩4A(1.2g)及二氯曱垸（12mL)之混合物授拌2天。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋’濾除不溶物。濾'液減壓濃縮， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (〇.75g，l〇〇%)之淡黃色液體。
〇·93(3 Η, t，J二7·1)，1·15 〇 U3(2 H，dd5 >7·7, 3·9)， L21(2 Η，m)，1·30 -1.65(5 Η 319720 447 200829581 m) ’ 2·57-2·64(2 H，m)，3·20-3·34(2 H，m)，3 88_4 〇〇(2 η， m) 4.64(2 H，t，>8·7)，6.86-6.90(1 H，m)，6·99_7·04〇 η m)，7.11(1 H，d，J =1.89)，7·36-7·50(6 H，m)，7·57_7 65(ι’ H，m)，7·73(1 H，d，J=7.5)
U2C) -3-(2,3_ 小笨并 二氫-1，2,4-_二4 萃 基.1甲基 將氯化說銨（l.〇g)、碳酸氫鈉（15g)及二甲基亞石風（I〕 mL)之混合物於5〇cC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基·2_環 2基·1-(2,3_二氫-丨_苯并呋喃_5-基>6_側氧基q，6_二氫嘧 父-5-基]甲基}聯苯-2_曱腈（〇75幻，並將混合物於9〇。。攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 /谷劑。殘留物溶於四氫呋喃（12 mL)，添加N，N，_羰基二咪 坐（0.37g)’然後添加二氮雜雙環[5·4·〇]十一礙_7-烯 (〇.34mL)，混合物於室溫下攪拌i小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 邊物以矽膠官柱層析法進行純化並自二氯甲烷及二異丙基 醚中再結晶而獲得標題化合物（〇 7〇g，83%)之無色固體。 319720 448 200829581 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.80-0.87(5 H? m) ^ 0.95 -1.13(2 H，m)，1.21 -1.52(5 H，m)，2·43-2·53(2 H，m)， 3·24(2 H，m)，3·84(2 H，s)，4.57-4.66(2 H，m)，6.89(1 H，d， J=8.4)，7.07(1 H，dd，J=8.4，2·2)，7.18-7.29(5 H，m)， 7.47-7.58(2 H，m)，7.61-7.72(2 H，m)，12.38(1 H，s) 將以上所獲得之6-丁基-2-環丙基-3-(2,3-二氳-1-苯并 呋喃-5-基）-5_{[2’-(5_侧氧基 _4,5_二氫 _1，2,4-噚二唑 _3_基） 如笨4-基]曱基}嘧啶_4(3H)_酮以習知之鹽形成方法處理 而獲得下列鹽類。 6一1 基氫二I：苯_并^°南-5-某 側—氧关··查:3 _基1111 - 4-某1甲基丨嘧啶 -4(3Η) -酉同納鹽 丁土笔进某）_5_几2,彳5_ 基1 甲基}嘧啶 曙二唑 _3 _4〔3HV酮 〇·5 @ 鹽 側-乳基·^1^ΞιΑι1^4-腭二唑 -4(3ΕΠ-酮轉峰鹽 ~^^^^^^-5-某）_5_(「2’彳5· 4-基1曱基丨嘧咭 ud ” ：j_ 基)-5-{「2，-Γ5_ ^^4_基1甲某卜齋立 319720 449 200829581 實施例113 6-T...基二1_(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-某）_2_ 乙篡 -2 -(5-侧乳基_4,5-二氫-1,2,4-曙二唾_3_某）聯笨-4_笔丄
113a) 4— -f(4_ 丁基-2 -乙基-6-侧氣基-16_ 二氫1^ 密咬 基1-3 ’·氟A聯菜-2-甲腊 將丙脒鹽酸鹽（7.5g)、28%曱醇鈉（23 mL)及2-[(2，_氰 基-3 -氟聯苯-4·基）甲基]-3-側氧基庚酸曱酯（8.4g)之曱醇 (84 mL)溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及1 μ 鹽酸。過濾收集沈澱物，並以水及乙醚洗滌而獲得標題化 合物（4/7g，53%)之淡黃色固體。 - !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.82(3 H? t5 J=7.3) ^ 1.13 k -L34(5 H，m)，1·39 -1·52(2 H，m)，2·43-2·59(4 H，m)， 3.84(2 H，s) ’ 7.21(1 H，t，J=7.9)，7·28-7·34(1 H，m)，7.42(1 H，dd，J =1〇·9，1·8)，7·55·7·65(2 H，m)，7·74-7·83(1 H，m)， 7.91-7.98(1 H，m)，12.33(1 H，s)
113b) - 丁基- l-(2,3-二藍‘ -1_ 笨并咳福 _5_ 基）_2_ △莘 ιΑ·：.侧氧基」1，6-二氫η密g定基1曱某}-3 ’-氟聯策-2-甲睛 319720 450 200829581 將4’·[(4-丁基-2_乙基-6_侧氧基义6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]-3’-氟聯笨-2-曱腈（0.58g)、2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基硼 酸（0.49g)、乙酸銅（〇.55g)、吡啶（〇·61 mL)、三乙胺（i j mL)、刀子師4A( 1.2g)&^一氣曱烧（12 mL)之混合物攪拌2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。遽液減 壓濃縮’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物（0.60g，79%)之淡黃色液體。 屯 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(3 H，t，J=7.3)，1.16(3 H， t，J一7.3) ’ 1.33 -1.50(2 H，m)’ 1·57 -1.72(2 H，m)，2.42(2 Η q，J=7.3)，2.63-2.72(2 H，m)，3·16-3·36(2 H，m)，3.98(2 H， s)，4.64(2 H，t，J=9.2)，6.84-6.97(2 H, m)，7·03(1 H，d，J = 1·7)，7·18-7·25(2 H，m)，7.40-7.49(3 H，m)，7.58-7.67(1 H， m)，7.75(1 H，dd，J=7.8, 0.85)
113c) ^_議了 1-3一(2,3-J^i画l-i^f1^p¾晒5一|)2-^J：¾L-5-f『3^ i。m5-側 氳篡-4·5-二氫二唑-3-基）聪菜-4-甚1甲 基}嘧啶 將氯化羥銨（l.Og)、碳酸氫鈉（1.5g)及二甲基亞砜（6 mL)之混合物於50QC攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 •1_(2,3_二氫-1-苯并呋喃_5-基）-2-乙基-6-側氧基-1，6-二氫 嘧啶-5-基]甲基}-3，-氟聯苯-2-曱腈（0.60g)，並將混合物於 451 319720 200829581 90°C攪拌16小時。反應混合物 蘇，然後再以飽和鹽水洗蘇，並^乙^酉旨稀釋’以水洗 壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四； 4 大嗝（6 mL)，添加]sj 羰基二咪唑（0.37g)，然後添加1 * ’ , H 一虱雜雙環[5·4·〇1十一 石炭-7-細（0.34 mL)，混合物於室溫下㈣i小時。反應混合 物以乙酸乙_釋，以飽和硫酸氫卸.水溶液絲，:後^ 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂舖。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化並自二氣甲烧及二 異丙基趟中再結晶而獲得標題化合物（G62g，咖)之血色 固體。 … 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·86(3 H，t，J=7.3)，1·〇6(3 H，t，J=7.3)，1·22 _1·39(2 H，m)，1·47 _1·60(2 H，m)，2·32(2 H，q，>7.3)，2.47-2.57(2 H，m)，3·22(2 H，t5 J=8.7)，3.85(2 H，s) ’ 4.60(2 H，t，J-8.7) ’ 6·86(1 H，d，J=8.2)，6.98-7.07(2 H，m)，7.11-7.21(3 H，m)，7.50-7·62(2 H，m)，7·64-7·74(2 H，m)，12.46(1 H，s) 實施例114 6-丁基 _3_(2,3_二 IL_1-笨开口夫喃-5_ 基）_5_(『2’_(5_ 側氧其 -4,5-二氫 _1，2,4-曙二唑-3-基）聯 1-4•基 1 甲基 -4(3HV 嗣
114a) 4’-「(4 -丁基-6-侧氧基-2-丙基-1,6-二氫13密p定-5-基）甲 452 319720 200829581 基1聯苯-2-甲腊 將丁脎鹽酸鹽（3.5g)、28%甲醇鈉（8.7 mL)及2-[(2，-氰 基聯苯-4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（5.0g)之曱醇（50 mL) 溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及1 Μ鹽酸。 過濾收集沈澱物，並以水及乙醚洗滌而獲得標題化合物 (4.5g，82%)之淡黃色固體。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.81(3 H? t5 J=7.3) ^ 0.90(3 H，t，J=7.3)，1.19 -1.33(2 H，m)，1.38 -1·51(2 H，m)，1.60 -1.74(2 H，m)，2·43-2·55(4 H，m)，3·86(2 H，s)，7·33(2 H， d，J=8.3)，7.48(2 H，d，J=8.3)，7.52-7.62(2 H，m)，7.72-7:81 (1 H，m)，7·92(1 H，d，J=7.9)，12.30(1 H, s)
U4b)生二_乂[4_ 丁基-1·(人茉#呋喃_5_基）_6_彻丨氧其 zlr丙基-1，6-二氫嘧啶-：$-甚1甲基丨聯茉_2_甲睛 將4’-[(4_丁基-6-側氧基-2-丙基_1,6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（〇.58g)、2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基硼酸 (〇.49g)、乙酸銅（〇.55g)、啦啶（〇61 mL)、三乙胺（11 社）、 分子篩4A(1.2g)及二氯甲烷〇2 mL)之混合物攪拌2天。反 應混合物以乙酸乙醋稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (0.59g，79%)之淡黃色液體。 lH NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.87(3 H, t, J=7.4)，〇.94(3 Η, 319720 453 200829581 t，J=7.2)，1.34 -1.49(2 H，m)，1.56 -1.74(4 H，m)， 2·31·2·39(2 H，m) ’ 2.64-2.72(2 H，m)，3.27(2 H，t，J=8.7)， 3.89-4.03(2 H5 m)，4·57-4·72(2 H，m)，6.84-6.96(2 H，m)， 7.02(1 H, d5 J =1.1) ? 7.36-7.51(6 H5 m) ^ 7.57-7.65(1 H? m) ’ 7.74(1 H，dd，J=7.7，1.3)
H4c) 二氫-1-笨# 咕嘀 _5-基側氳 基J：4,5-二氳噚二唑_3_基）聯苯_4_基1甲基}_2_丙基嘧 啶-4(3HVi 同 將氯化每銨（h〇g)、碳酸氫鈉（1.5g)及二曱基亞砜（6 mL)之混合物於5〇。€攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_ 丁基 二氫苯并呋喃基Η-侧氧基-2-丙基-1，6-二氫 嘴义-5-基]甲基}聯苯_2-曱腈（〇59g)，並將混合物於
90°C 攪拌16小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水無水硫酸鎂錢。於減壓下蒸 孓’合刈。殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加n，n，-羰基二咪 =(二.37g)，然後添加1?8_二氮雜雙環[μ川十一碳_^稀
319720 454 200829581 中再結晶而獲得標題化合物（〇·61 g，92%)之無色固體。 !Η NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.81(3 H，J=7.3)，0.86(3 H, t, J—7.3) ^ 1.22 -1.39(2 H? m) 5 1.46 -1.66(2 H? m) j 2.27(2 H，t，J二7·4)，2·47-2·59(4 H，m)，3.23(2 H，t，J=8.6)，3.86(2 H，s)，4.61(2 H，t，J=8.6)，6.87(1 H，d，J=8.2)，7.03(1 H，dd5 J=8.2，2.2)，7.16-7.30(5 H，m)，7.46-7.59(2 H，m)， 7.62-7.72(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例115 Θ二丁基-2-(環丙基甲基）-3-(2,3-二I, -1-苯并。夬吟_5_ 乏-{「2_-(5 _ 侧乳某 _4，5 _ 二览-1，2，4 _ 曙二唾 3 -基）聯笨-4_ 基1曱基丨嘧啶獅
-5-基1甲基丨聯茉_2·甲睛 將2-環丙基乙脒鹽酸鹽（3.9g)、28%曱醇鈉（8.7 mL)及 2-[(2’-氰基聯苯-4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（5.0g)之曱 醇（50 mL)溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及1 Μ鹽酸。過濾收集沈澱物，並以水及乙醚洗滌而獲得標題 化合物（4.3g，76%)之淡黃色固體。 lR NMR(300MHz5 DMSO-d6) δ 0·24(2Η，q，J=4.8)， 0·42-0·49(2 Η, m)，0.82(3 Η，t，J=7.3)，1·02 -1· 18(1 Η，m)， 1·20 -1·34(2Η，m)，1·40 -1·52(2Η，m)，2·39(2Η，d，J二7·1)， 455 319720 200829581 2·46·2·55(2Η，m)，3.87(2H，s)，7.34(2H，d, ;=8·3)，7·45_7·5ι (2H，m) ’ 7·52-7·62(2Η，m)，7·73_7·81(1η，m)，7·92(1 H，d， J=6.8)，12.30(1 H，s) ’
H5b) 彳2·3,二氤，并 二j-基）_6-侧乳基甲基}聯芏_2_甲睛 將4’-{[4-丁基-2-(環丙基曱基）側氧基β1，6_二氳嘧 唆-5-基]甲基}聯苯|甲腈（0.58g)、2,3-二氯·^苯并咬喃| 基硼酸（0.49g)、乙酸銅（(K55g)、吼啶（〇·61 mL)、三乙胺（11 mL)、分子篩4A(1.2g)及二氯曱烷（12 mL)之混合物攪拌2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物。濾液減壓 濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合 物（0.59g，76%)之淡黃色液體。 ]Η NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.09(2 H? q? J-4.8) , 0.42-0.52 (2 H，m)，0·88 -1.04(4 H，m)，1·35 -1.51(2 H，m)，L60 1·73(2 H，m)，2.34(2 H，d，J=6.5)，2.65-2.74(2 H m)， 3.21-3.31(2 H，m) ’ 3.96(2 H，d，J=2.6)，4·59-4·7〇(2 H m)， 6.83-6.98(2 H，m)，7.03(1 H，s)，7·36_7·51(6 H，m)， 7.57-7.66(1 H，m)，7.74(1 H，d，J=7.7) 319720 456 200829581
115c)反二丁·.基-2-(環丙基甲基•茉并呋喃-5_ 基侧氧基二氫-1,2,4^二唑-3-基）聯茉-4_ 基Ί甲基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化經铵（l.Og)、碳酸氫鈉（1.5g)及二曱基亞石風（6 mL)之混合物於5〇。(：攪拌30分鐘，添加4，_{[扣丁基_2_(環 丙基甲基）-1-(2,3-二氫_1_苯并呋喃_5-基>6_侧氧基“，心二 氫嘴啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（(K59g)，並將混合物於90°C 擾拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑”殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加N，n，_羰基二咪 唑（0.37g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (〇·34 mL) ’混合物於室溫下攪拌}小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化並自二氣甲烷及二異丙基 醚中再結晶而獲得標題化合物（〇54g，82%)之無色固體。 H ]SiMR(3〇〇 MHz，DMSO_d6) δ 0·00-0·08(2 H，m)， 0.36-0.44(2 Η，m)，0·86(3 Η，t，J=7.25)，0.87 -1 •00(1 Η， m)，1.26 -1.40(2 Η，m)，1.47 -1.61(2 Η，m)，2.25(2 Η，d， J=6.5) > 2.52-2.59(2 H, m) ? 3.23(2 H, t, J=8.6) ^ 3.86(2 H, 319720 457 200829581 s)，4.61(2 H，t，J=8.6)，6·86(1 H，d)，7.03(1 H，dd，J=8.2 2·2) ’ 7·17-7·32(5 H，m)，7.47-7.59(2 H，m)，7.62-7.73(2 H， m)，12.39(1 H，s) 實施例116 m基_3_(2,3-二氫_1_茉#呋喃-5-某曱氳 基上5_{「2’-(5-侧氧基-4.5-二1-1,2.4-瞟二唑_3-基）聯笔：：£：： 基1曱基丨嘧啶-4〔3ΗΊ_μ
116a) 1Μ「4-丁基_2_〔2_甲氳某乙某）-6-側氳某-L6-二氫嘧 。定-5-基1甲基丨聯装甲時 將3-曱氧基丙脒鹽酸鹽（4.〇g)、28%曱醇鈉（8.7 mL)及 2-[(2’-氰基聯苯-4-基）曱基]-3-側氣基庚酸甲酯（5.0g)之曱 醇（50 mL)溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及1 Μ鹽酸。過濾收集沈澱物，並以水及乙醚洗滌而獲得標題 化合物（2.5g，44%)之淡黃色固體。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.82(3 H? J=7.1) 5 l·18 -1.34(2 H，m)，1·37-1·52(2 H，m)，2·46-2·54(2 H，m)，2.75(2 H，t，>6·6)，3·23(3 H，s)，3·68(2 H，t，J=6.4)，3·86(2 H，s) ’ 7.33(2 H，d，J=7.9)，7.48(2 H，d，J=7.9)，7.51-7.61(2 H， m)，7.77(1 H，t5 J=7.5)，7.92(1 H，d，J=7.9)，12·34(1 H，s) 458 319720 200829581
116b) 二氤-卜苯并咕喃 氨-基乙基）_6_慨農產氫嘧啶-5-基1甲某}聯苯 將4’-{[4-丁基-2_(2_甲氧基乙基）_6J則氧基二氫 嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（25g)、2,3_二氫“^苯并呋喃 -5-基_酸（2.(^)、乙酸銅（2.38)、〇比。定（2.51111^)、三乙胺（43 mL)、分子篩4A(5.0g)及二氯甲烷（5〇 mL)之混合物攪拌2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減 壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物（2.3g, 72%)之淡黃色液體。 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 〇·86(3 H，t，J=7 3) , i 乃 -1.39(2 H，m)，1·47 -1.60(2 H5 m)，2·56(4 H，q，J==7 〇)， 3.16(3 H，s)，3·23(2 H，t，JU)，3 61(2 H，t，J=6 8)，3 9〇(2 H，s)，4.61(2 H，t，Η·9)，6.88(1 H，d，>8·3)，7 〇4〇 H，dd， J=8.3，2.2)，7.20(1 H，d，J =l 89)，7·3心7 4〇(2 H，瓜）， 7.45-7.62(5 H, m)，7.93(1 H，
116c) 6_丁基 夫喃 _5_基）_2_i2_ 甲氰 基»二.{「2’-(5-側」^基-4.，5-^:=^^：1^2，‘_二唾_3_基、_苹斗 319720 459 200829581 基Ί曱基}。密咬-4(3HVij^ 將氯化羥銨（3.1g)、碳酸氫鈉（4.5g)及二曱基亞砜（24 mL)之混合物於50cC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4-丁基 -l-(2,3-一氫-1-苯并呋喃_5_基）_2_(2_甲氧基乙基）_6_侧氧 基-1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_曱腈（23g)，並將混合 物於90。〇攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（24 mL)，添加 N，N’-幾基二咪唑（1.lg)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[54〇] 十-碳-7·烯（1.0 mL) ’混合物於室溫下授掉}小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氳鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水储鎂錢。溶劑於減屋 下蒸發，殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物（2.0g，55%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(3 H, t, J=7 2)^ 1 24 -1.41(2 H，m)，1.44 -1.59(2 H，m)，2.44-2.60(4 H，m)， 3.16(3 H，s)，3.23(2 H, t，J=8.5)，3.61(2 H，t, J=6.8)，3.86(2 H，s)，4.61(2 H，t，J=8.7) ’ 6.88(1 H，d，J=8.2)，7 〇4(1 H，d， J=8.2) ^ 7.16-7.31(5 H, m) ^ 7.47-7.59(2 H, m) , 7.63-7.73(2 H，m)，12.40(1 H，s) 實施例117 319720 460 200829581
6'工基-3-(2,3-二氫-1 -笨并咬喃-5-基二經某乙 基)-—5-{「2’-(5-侧氣基-4,5-二氣-1,2,4-,二嗤-3-基上·笨 基1甲基丨嘧啶_4(3Η)_酮 6-丁基-3-(2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基）-2-(2-甲氧基乙 基）-5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4_曙二唾 _3_基）聯苯 _4_ 基]曱基}嘧啶-4(3H)_，（1.0g)、2-丁酮（10 mL)、水（6 mL) 及濃鹽酸（2 mL)之混合物於1〇〇。〇攪拌1小時。反應溶液 冷卻至室溫，於減壓下去除溶劑。將水加入至殘留物中， 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物（(K57g，59%)之固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·86(3 H，t，J=7.2)，1·25 _1·4Ό(2 Η，m)，1·44 _1·58(2 Η，m)，2·44_2·59(4 Η，m)， 3·23(2 Η，t，J=8.6)，3.67(2 Η，q，J=6.4)，3.86(2 Η，s)， 4·53_4·67(3 Η，m)，6·88(1 Η，d5 J=8.4)，7·00-7·08(1 Η，m)， 7·17-7·31(5 Η，m)，7·40_7·60(2 Η，m)，7·62,7·73(2 Η，m)， 12.40(1 Η? s) 實施例118 养咭咗-5-某）-2-異丙基 姐羞基咢二唑-3-某）聯笨-4-某1甲基 461 319720
118a) ϋ (4-丁基-2-異丙基-6-側氣某6-二氫p密咬-5-基） 曱基1聯笨-2-甲時 將2-曱基丙脒鹽酸鹽（i〇g)、28%曱醇鈉（25 mL)及 2-[(2 -篆基聯本-4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（14 g)之甲 #醇（140 mL)及1，4-二噚烷（70 mL)溶液攪拌一夜。於減壓下 条發溶劑，添加水及1 Μ鹽酸。過濾收集沈殿物，並以水 及乙醚洗滌而獲得標題化合物（9· 7g，62%)之淡黃色固體。 H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.82(3 H? t9 J=7.3) 5 1.19(6 H，d，J=6.8)，1.21 -1.35(2 H，m)，1.40 _ι·53(2 H, m)， 2.46-2.56(2 H，m)，2·72-2·86(1 H，m)，3.86(2 H，s)，7.34(2 H，d，>7·9)，7·48(2 H，d，J=7.9)，7.52-7.61(2 H，m)， (7·73-7·81(1 H，m)，7.92(1 H，d，J=7.5)，12.25(1 H，s)
118b) τ 基-li2,3·二氫 夫喃-5-基）-2-異丙 4 氳嘧啶-5-基1甲甲腈 將4、[(4-丁基-2-異丙基-6-侧氧基_丨，心二氫嘧啶_5-基） 甲基]聯苯-2-曱腈（l.Og)、2,3-二氳_丨_苯并呋喃基硼酸 (〇.85g)、乙酸銅（0.94g)、吡啶（1·1 mL)、三乙胺（18mL)、 319720 462 200829581 刀子筛4A(2.〇g)及—氯甲垸（u仏）之混合物攪拌2天。反 w此口物以乙g夂乙酉曰稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (Ug，79%)之淡黃色液體。 ^ NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.95(3 Η? , ^7.3)，1.15(6 Η? 6.7) 1.34 1.49(2 Η? m)^ 1.60-1.74(2 Η? m) ^ 2.62-2.76(3 Η，^，3·22_3·31(2 Η，m)，3·95(2 Η，d，>2·8)，4.64(2 Η，t， ^.9).6.90(2 Η, q? ^8.5) 57.〇2(1 η? s)，7.36.7.52(6 Η, m)，7·62(1 Η，t5 J=7.7)，7.74(1 Η，d，J=7.7)
118c) 6-丁 某 異丙基 臬）旒 1-4-基 侧氣某 1基}嘧啶-4nm-嗣 將氯化經銨（1.8g)、碳酸氫納（26幻及二甲基亞石風㈤ mL)之混合物於50γ攪拌3〇分鐘，添加4,_{[4_ 丁基 -l-(2,3-二氫小苯并咬喃_5_基）_2_異丙基_6_側氧基n 氫。密唆-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（llg)，並將混合物於9〇〇c 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以水洗蘇，铁 後再以飽和鹽m独無切酸鎂乾n絲下基 發溶劑。殘留物溶於四氳吱喃（1〇 mL)，添力口 n，n,_叛基二 咪。坐（0.63g)，然後添加u二氮雜雙環[54g]+—碳_7-稀 319720 463 200829581 (0.58 mL)，混合物於室溫下攪拌i小時。反應混合物以乙 酸乙g旨稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液洗條、然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇88g， 60%)之無色固體。 NMRO00 MHz, CDC13) δ 0.94(3 Η, t, J=7.3) ^ 1.15(6 Η, d, J 6.7)’ 1.32-1.48(2 Η, m)’ 1.56-1.72(2 Η，m)，2.59-2.76(3 Η，m) ’ 3.27(2 Η, t，J=8.2)，3.93(2 Η，d，J =1.5)，4.64(2 Η， t，J=9.3) ’ 6.83-6.95(2 H，m)，7·〇ΐ(1 H，d，j =1 3)， 7.30-7.40(6 H，m)，7.41-7.48(1 H，m)，7 53_7 59(1 H，m) 將以上所獲得之6_ 丁基_3_(2,3_二氫_丨_苯并呋喃·5_ 基）_2·異丙基-5_{[2，_(5_側氧基·4,5_二氫曙二唑_3_ 基）聯苯-4-基]甲基}喷唆_4__酮以習知之鹽形成方法處 理而獲得下列鹽類。 氫-1-苯并呋喃_^^2_異丙某_5_丨『9，_卜_ 盤噚二唑1甲某h密嘧 d(3HV酮 #1 鹽 氫_-1-苯并呋喃異丙._5_(「2，_Γ5_ 盤五"^^^二1，2,4·-二唑笨-4-某_[曱基}嘧啶 酮鉀 n 氫-1-苯并呋喃異丙基_5_(「2,_Γ5· MAA^^L2,4-nf ^ ^ -3-AM^iAixA) ^ ^4(3Η)·Ι|5ΐ 〇,5 β 基氫-1-苯并吱喃異丙;^s 319720 464 200829581 侧氧基二笨-^某】甲某}嘧。色 -4(3H)-酉同鹽i电鹽 6-丁基異丙基 _5_(f2，j
-4(3HV酮氫 實施例119 & 丁基二 2_環 1Α·^^Α^Αΐ-5-Π2,-(5-侗丨氳某-4J-二氣甲某}嘧啶 _4(3Hv 酮 of7 119a) 環丙U_^4-乙氳篡苯基）-6-側氣某 -1，6_士—1嘧咬二^1^1甲基}螂苯_2_甲睛 -將4 _[(扣丁基-2_環丙基-6-側氧基-l，6-二氳嘧啶-5-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（h0g)、（4_乙氧基苯基）硼酸（〇.87g)、乙 酸銅（〇.95g)、吡啶（1」mL)、三乙胺（1 8 mL)、分子篩 4A(2.0g)及二氯甲烷（2〇 mL)之混合物攪拌2天。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留 物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（l lg， 84%)之淡黃色液體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·77-0·86(2 H, m)，0.93(3 H，t， J=7.2) ’ 1·13 -1.22(2 Η，m)，1.30 -1.66(8 Η，m)，2·56·2·64(2 Η，m)，3.94(2 Η，s)，4.07(2 Η，q，J二6·9)，7.01(2 Η，d， J=8.8)，7.20(2 Η，d，J=8.6)，7·36·7·51(6 Η，m)，7.57-7.66(1 465 319720 200829581 H，m)，7.74(1 H，dd，J=7.7，l.l)
H9b) 乙氧基笔羞側氳 基^^^^1坐..士基）基卜密咬 將氣化經銨（1.8g)、碳酸氫納似幻及二甲基亞石風（ι〇 mL)之混合物於50cC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基環 丙么基-1-(4-乙氧基苯基）j侧氧基·i，6麵二氯鳴咬巧-基]甲基》 聯苯-2-甲腈（〇.75g)，並將混合物於9〇c>c攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（10 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇 63g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4 0]十一碳-7_烯（〇 59 mL)，混合 物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法純化，並自二氯甲烷及二異丙基醚中再結晶而獲得 標題化合物（1.3g，97%)之無色固體。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·77-0·88(5 H，m)，0·99 -1.06(2 Η，m)，1.21 -1.53(8 Η，m)，2.43-2.53(2 Η, m)， 3.84(2 Η，s)，4.08(2 Η，q，J二6·9)，7.07(2 Η，d，J=8.8)， 466 319720 200829581 7·18·7·32(6 H，m)，7·30-7·60(2 H，m)，7.62-7.73(2 H，m)， 12.39(1 H，s) 實施例120 i 丁基 _2- ¾ 丙基- 側氧基-4,5 -二氫-1，2,4_曙二唾 -.3 -基）聯本-4-基1甲基}_3 -笨基p密咬同
12〇a) 丁基-2-環丙基-6-侧氣篡_1-茉基-1，6-二氫口密 p定基）甲某1膨苯_2-甲時 將4’-[(4-丁基-2-環丙基-6-側氧基-i，6-二氫嘧啶-5-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（L〇g)、苯基酸（〇.64g)、乙酸銅 (0.95g)、π比啶（11 mL)、三乙胺（1·8 mL)、分子篩 4A(2.〇g) 及二氯曱烧（20 mL)之混合物攪拌2天。反應混合物以乙酸- 乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，且殘留物以矽 膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（0.80g，59%)之 淡黃色液體。 ^ NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.76-0.86(2 H9 m) ^ 0.93(3 Η? t5 J=7.2)，1·13 -1.25(2 Η，m)，1·26 -1.46(3 Η，m)，1·53 -1.67(2 Η，m)，2.57-2.66(2 Η，m)，3·95(2 Η, s)，7·29·7·35(2 Η，m)， 7·36_7·57(9 Η，m)，7·57-7·66(1 Η，m)，7·74(1 Η，dd， J=7.7,1.3) 467 319720 200829581
120b) LX基-2-環丙某-5_(『2’-i5-側氳基二 i.-：L2 瞟 土.唑_3-基）聯茉-4-基1甲基}-3-茉某嘧啶-4(3HV酮 將氯化羥銨（1.1 g)、碳酸氫鈉（1.6g)及二甲基亞砜（8 mL)之混合物於5〇°C攪拌30分鐘，添加4、[(4-丁基-2-環 丙基-6-側氧基-1-苯基- i，6-二氫，咬-5-基）甲基]聯苯-2-曱 腈（〇.80g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫 呋喃（8 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（〇.37g)，然後添力口 ι，8- 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·33 mL)，混合物於室溫下 攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 、鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化並自二氯f炫及二異丙基驗中再結晶而獲得標題化合 物（0.62g，78%)之無色固體。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.88(5 Η, m)，1 〇〇 _1.08(2Η，m)，1.22-1.37(3Η，m)，ι.4(Μ.54(2η，m)，2 44 2.54(2Η, m) ^ 3.85(2Η, s)，7.19-7.31 (4Η, m) , 7.3δ-7.44(2Η m)，7.46-7.62(5 Η，m)，7.62_7·73(2 Η, m)，ΐ2 39(ι η ’ 實施例121 ’ 319720 468 200829581 m3-二氫_1_苯并呋喃-5_某）_2-乙某-5_{「2，_f5-側氧l :U-二氫曙^^坐-3-基）聯茉-4-基1甲基丨-6-丙基嘧 •4(3 H)-嗣
121a) U(2_乙基-6_側氧基_4 -丙基_1 ·6_二氳。密π定_5_某）甲— 基1聯茉_2-甲_ 將丙脉鹽酸鹽（20g)、28%曱醇納（56 mL)及2-[(2，-氮 基％本-4-基）曱基]-3-側氧基己酸甲酯（34g)之甲醇（35〇 mL) 溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，添加水及i M鹽酸。 過濾收集沈澱物，並以水及乙醚洗滌而獲得標題化合物 (27g，82%)之淡黃色固體。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.85(3 H，t，J=7.1)，ΐ·ι7(3 H，t，J=7.3)，1·43 -1.62(2 H，m)，2·43-2·58(4 H，m)，3.86(2 H，s)，7.34(2 H，d，J=7.9)，7.48(2 H，d，J=7.9)，7.51-7.63(2 H，m)，7.77(1 H，t，Η·6)，7·93(1 H，d，J=7 6)，12 31(i h，
121b) 4，-{Π-(2 八 丙基-1,6-二氫嘧口)
二見二资咬5·基Ί甲某}聯宅二 將4’-[(2-乙基_6_側氧基-4-丙基6-二备 氫嘧啶-5_基）甲 319720 469 200829581
(4.0g，100%)之淡黃色液體。
H，m) ’ 3.12-3.34(2 H，m)，' H，m)，3·12_3·34(2 H，m)，3.96(2 H，d，：ί=2·6)，4·5〇-4·72(2 H，m) ’ 6·65·7·55(9 H，m)，7·58-7·67(1 H，m)，7.74(1 H，d， J=7.7) ?
121c)芝-(-U--士U二呋喃-5-基 V2-乙基例 氧基二農二唑-3_某）聯甲基}-6_呙其 口密口定-4(3Η)_酮 將氯化羥銨（5.8g)、碳酸氫鈉（85g)及二曱基亞砜（3〇 mL)之混合物於50。(：攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(2,3-二氫 -卜苯并呋喃-5-基）-2-乙基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧咬 -5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（4.0g)，並將混合物於90°C攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 319720 470 200829581 劑。殘留物溶於四氫呋喃（30 mL)，添加N，N、羰基二味唑 (2.0g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5.4·〇]十一碳浠（19 mL)’混合物於室溫下擾拌1小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（2.2g，48%) 之無色固體。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(3 t? J=7.25)^ 1.05(3 H，t，J=7.2) ’ 1·50 -1.68(2 H，m)，2·31(2 H，q，J=7.2)， 2.46-2.64(2 H，m)，3.23(2 H，t，>8·4)，3 87(2 H，’s)，4 61(2 H，t，J=8.6) ’ 6.86(1 H，d，>8·4)，7·〇4(ι h，d，1=8.4)， 7·18-7·32(5 H，m)，7·47-7·59(2 H，m)，7·62-7·74(2 H，m)， 12.38(1 H，s) 實施例422 1棊-4,5-二氳_1，2,4-噚二唑苯_4_基i甲某丙某
l22a) 基甲基二2,3-二氫-1-笨并呋喃 _5- 基上ϋΙΑΑ_：4-丙基二1，6-二氫嘧啶_5_基1甲基}聯苯_2_甲 將4’-[(2-乙基-6-側氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶-5-基）甲 471 319720 200829581 基]聯苯-2-甲腈（3.0g)、（2-甲基_2,3_二氳苯并呋喃_5_基) 硼酸（3.0g)、乙酸銅（3.lg)、吡啶（31 mL)、三乙胺（3·4 mL)、 分子篩4A(6.0g)及二氯曱烷（6〇mL)之混合物攪拌2天。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (4.1g，100%)之淡黃色液體。 iH NMR(300 MHz，CDC13) δ1·01(3 H，t，J=7.3)，1.11 -1.20(3 H，m)，1·45 -1·55(3 H, m)，1.64 -1.80(2 Ή，m)， 2.35-2.48(2 H，m)，2·63-2·73(2 H，m)，2.78-2.95(1 Π, m)， 3·29-3·42(1 H，m) ’ 3.97(2 H，s)，4.93-5.10(1 H，m)， 6.79-7.03(3 H，m) ’ 7·36-7·53(6 H，m)，7.57-7.66(1 H，m)， 7·74(1 H，d，J=7.7)
基·)-5-{[2 -(5-側乳基 _4,5_二氳-172·4-曙二唾-3·基）聯苯-4- 基"I甲基丨-6-丙基嘧啶-4HHV酿| 將氯化羥銨（5.8g)、碳酸氫鈉（8.5g)及二甲基亞砜（30 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2-乙基_1_(2_ 曱基-2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基）-6-侧氧基-4·丙基-1，6-二 氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（4.1g)，並將混合物於90°C 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 472 319720 200829581 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（30 mL)，添加N，N、羰基二 咪唑（2.0g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4 〇] ^--破_7_稀 (1 ·9 mL)，混合物於室溫下攪拌}小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（2.3g， 49%)之無色固體。 ill NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(3 H，t5 J=7.3)，1.02 -1.13(3 H，m)，1·39 _1·47(3 H，m)，1·50 -1.65(2 H，m)， 2.25-2.37(2 H5 m) 5 2.46-2.59(2 H? m) j 2.77-2.91(1 H? m) ? 3·30-3·43(1 H，m)，3.86(2 H，s)，4·92-5·08(1 H，m)，6·83(1 H，d，JU)，7.03(1 H，dd，J=8.2，1.8)，7·13-7·33(5 H，m)， • 7.46-7.59(2 H，m)，7·62-7·73(2·Ή，m)，12.38(1 H，s) 實施例123 ^ ^ ....氧基苯羞側氳某-4' 二氤 基）聯苯-4·基1甲基丙基嘧啶-4GHV酮
123a) 基甲氧基笨基）-6-側氣某-4-而某-1.6- 基1曱基}聯茉-2_甲睛 4 β[(2 -乙基-6-側氧基_4_丙基-1，6_二氫哺咬-5-基）甲基] 聯苯-2-甲腈（3.〇g)、4_曱氧基苯基硼酸（2.5g)，乙酸銅 473 319720 200829581 (3.1g)、π比唆（3·1 mL)、三乙胺（3·4 mL)、分子篩 4A(6 〇g) 及一氯甲烷（60 mL)之混合物攪拌2天。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（4 〇g,1〇〇%)之淡 黃色液體。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ1·01(3 H，t, J=7.3)，1.14(3 H, t， 卜7.3)，1.64 -1.79(2 H，m)，2·3 8(2 H，q，J=7.3)，2.63-2.72(2 H，m)，3.85(3 H，s)，3·97(2 H，s)，6·98·7·07(2 H，m)， 7·1〇-7·18(2 H，m)，7.37-7.52(6 H，m)，7·58-7·66(1 H，m)， 7.74(1 H，dd，J=7.7，1.3)
123b) ^乙基-3-(4-甲氧基苯基）-5-(「2，彳5-#丨氧基-4,5-二氤 U，4-D亏二唾-3_基）聯苯-4-基1曱基丨-6-丙基痛唆-4(3HV酮 將氯化經銨（5·8g)、碳酸氫納（8·5g)及二曱基亞颯（3〇 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[2_乙基-1-(4-曱氧基本基）-6 -侧氧基-4 -丙基-1，6 -二氫p密咬_5_基]曱基}聯 苯-2-甲腈（4.0g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗條，然後再以飽和鹽水洗 務’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶 於四氫呋喃（30 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（2.〇g)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（1·9 mL)，反應混合 319720 474 200829581 物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 餘和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物（2.2g，51%)之無色固 體。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H? J=7.2) ^ 1.05(3 H，t，J=7.3)，1.50 -1.66(2 H，m)，2.28(2 H，q，J=7.3)， 2.44-2.61(2 H，m)，3.82(3 H，s)，3.87(2 H，s)，7.00-7.14(2 H，m)，7·18-7·34(6 H，m)，7.47-7.60(2 H，m)，7·62-7·73(2 H，m)，12.38(1 H，s) 實施例124 2^!^基-5-{『2’-(5-側氳篡-4,5-二|[.-1，2,4-曙二唑-3_某>|踯 y iliJJ甲基卜3-笨基-6-丙某嘧啶-4(3HV酮
124a) 基_6-側氳某-1-茉某-4-丙基_1，6_二氤嘧哈 甲基1聯苯甲時 將4’-[(2-乙基_6_側氧基-4-丙基_1，6_二氳嘧啶-5_基）甲 基]聯苯-2·甲腈（3.〇g)、苯基硼酸（2」g)、乙酸銅（3.ig)、吼 σ定（3.1 mL)、三乙胺（3·4 mL)、分子篩4A(6.0g)及二氯甲烷 (60 mL)之混合物擾拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 並滤除不溶物。濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（3 jgj 〇〇%)之淡黃色液體。 475 319720 200829581 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ1·01(3 H，t，>7·3)，115(3 η，t J=7.3) ’ 1 ·65 -1.82(2 Η，m) ’ 2.36(2 Η，q，J=7.3)，2.63-2.75(2 H，m)，3·97(2 H，s)，7·19-7·32(4 H，m)，7·37-7·67(8 H，m)， 7.74(1 H，dd，J=7.7, 0·94)
124b) ^基-5二侧氧羞^、工氫-丨么^曙二唑冬某） 避―.苯_4'基~|甲基}-3·笨基-6-丙某口密哈_4ΠΗ)_酮 將氣化羥銨（5.8g)、碳酸氫鈉（8.5g)及二甲基亞砜（3〇 mL)之混合物於50〇C攪拌30分鐘，添加4，-[(2_乙基_6_侧 氧基-1-苯基-4-丙基_1，6_二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈 (3.6g) ’並將混合物於90。〇攪拌16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱 喃（30 mL)，添加n，N、羰基二咪唑（2.0g),然後添加丨，8_ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（1.9 mL)，混合物於室溫下 攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物（1.7§，40%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.91(3 H，t，J=7.3)，1·〇4(3 H，t，J=7'3)，ΐ·5ΐ 66(2 H，m)，2.26(2 H，q，J=7.3)， 476 319720 200829581 2.47-2.60(2 H，m)，3.88(2 H，s)，7.19-7.41(6 H, m)， 7·45_7·59(5 H，m)，7·63-7·73(2 H，m)，12.40(1 H，s) 實施例125 羞__3_(1^_氧基苯基）-5-(「2’-(5_側氳篡-4,5-二氤 二gf二基）聯1_4_篡1甲基μ6_丙基嘧啶_4ΠΗν_
125a) 乙氣基装某V6-侧氣某-4-丙基-1，6- 。氫嘧啶_5-基1甲某U餘茉-2-甲暗 將4 -[(2-乙基-6-侧氧基-4 -丙基-1，6-二氫鳴咬-5-基）曱 基]聯苯-2-甲腈（3.0g)、4-乙氧基苯基硼酸（2.8g)、乙酸銅 (3.1g)、π比啶（31 mL)、三乙胺（3·4 、分子篩 4A(6 〇g) 及二氯甲烷(·60 mL)之混合物攪拌2天。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（4 〇g,1〇〇%)之淡 黃色液體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·〇1(3 H, t，J=7.3)，1.14(3 H, t， J=7.4)，1.44(3 H, t，J=6.9)，1.64 -1.80(2 m)，2.38(2 H， q，J=7.3)，2·62_2·72(2 H，m)，3.97(2 H，s)，4.07(2 H，q， J=6.9)，6.95-7.04(2 H，m)，7.08-7.16(2 H，m)，7.36-7.51(6 H，m)，7.57-7.66(1 H，m)，7.74(1 H，dd，J=7.7, 0·94) 477 319720 200829581
125b) ^^.基_3-(4-乙氳基笨基）_5-(「2，_Γ5-侧氫某-4,5-二氤 」.’2’4_^一嗤_3-基）聯苯-4-基1甲基}_6-丙暮口密咬_4(311)-嗣 將氯化羥銨（5,8g)、碳酸氫鈉（8.5g)及二甲基亞砜（3〇 mL)之混合物於50〇c攪拌30分鐘，添加4、{[2-乙基-1-(4-乙氧基本基）-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫哺σ定_5_基]甲基}聯 苯-2-甲腈（4.〇g)，並將混合物於9〇。(：攪拌16小時。反應 犯合物以乙酸乙酯稀釋’以水洗滌’然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶 於四氫呋喃（30 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（2.〇g)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（lv9 mL)，混合物於 室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和 (硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（2.1g，46%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·90(3 H，t，J=7.3)，1.04(3 Η? t? J=7.3). 1.36(3 H5 t5 J-6.9) ^ 1.49 -1.65(2 H? m) v2.28(2 H，q，J=7.3)，2·46_2·58(2 H，m)，3.87(2 H，s)，4·08(2 H，q， J=6.9)，6.99-7.09(2 H，m)，7·18-7·32(6 H，m)，7.48-7.58(2 H，m)，7.61-7.74(2 H，m)，12.40(1 H，s) 實施例120 319720 478 200829581 某 1 甲某卜密晾-4ηι^-細
126a) 甲氣基茉基）-6-侧氧某丄6_ 士氣。密淀-5_基1甲某}J|^：_2-甲腈 將4 -[(4-丁基-2-乙基-6-侧氧基-1，6-二氫。密咬-5-基）曱 基]聯苯-2-曱腈（2.0g)、4-曱氧基苯基硼酸（1.6§)、乙酸銅 (2.0g)、π比。疋（2·2 mL)、三乙胺（3·8 mL)、分子篩 4A(4.0g) 及二氯甲烷（40 mL)之混合物攪拌6天。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（2.6g，100%)之無 色液體。 . !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.95(3 H, t9 J=7.2) ^ 1.15(3 H? t，J=7.4) ’ 1·34 -1.53(2 H，m)，1.56 -1·72(2 H，m)，2.3 8(2 H， q，J=7.4)，2·64-2·73(2 H，m)，3.85(3 H，s)，3.96(2 H，s)， 6·98-7·18(4 H，m)，7.36-7.51(6 H，m)，7·57-7·67(1 H，m)， 7.74(1 H? dd? J=7.7,1.3)
126b) 基-2-乙基-3-(4二甲氣某m-5_{「2，-(5-侧 479 319720 200829581 -4,5-二氫-1,2.4-嗶二唑-3-基）聯茉-4-某1甲某丨嘧嗦-4~nfh- 酉同 將氯化羥銨（3.8g)、碳酸氳鈉（5.4g)及二曱基亞颯（26 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基-2-乙 基-1-(4-甲氧基苯基）-6-側氧基-1,6-二氫濟唆-5-基]曱基} 聯苯-2-曱腈（2.6g)，並將混合物於90。〇攪拌一夜。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫吱喃（26 mL)，添加N，N’-数基二咪嗤（L3g)，然後添加 1，8-一氮雜雙環[5·4·0]-1碳_7_烯（1.2 mL)，混合物於室溫 下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸 氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進 ’行純化而獲得標題化合物（2·〇&，70%)之固體。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.86(3 H? t? J=7.2) ^ 1.04(3 H，t，J=7.3)，1·26 ·1·4〇(2 H，m)，1.45 -1.59(2 H，m)，2.28(2 H，q，J 7·3) ’ 2·47·2·60(2 H，m)，3.82(3 H，s)，3.86(2 H，s)， 7.03-7.10(2 H? m) ^ 7.19-7.32(6 H? m) ^ 7.47-7.59(2 H? m) ^ 7·62,7·73(2 H，m)，12.41(1 H，s) 實施例127 、 irlH-一甲二氫-1·苯并基乙某 聯茉 _4_m
Jf基}二^_丙基定·4(3Η)-酮 319720 480 200829581
127a)生1ιί!ί·(2,2-二甲某-2,3-二氤-1-茉并呋喃-5-基 V2- Γ」 基二g.-側氧基丙基二氤嘧啶-5-基1甲基}聯策-2-甲腈 將4’-[(2-乙基-6-侧氧基_4_丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲 基]聯苯-2-甲腈（〇.5〇g)、（2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -5-基）硼酸（〇.52g)、乙酸銅（〇.49g)、吡啶（0.55 mL)、三乙 胺（0·94 mL)、分子篩4A(1.0g)及二氣甲烷（5 mL)之混合物 攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。 濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物（0.54g，80%)之淡黃色液體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·01(3 H，t，J=7.3)，1.16(3 H t J=7.3)’ 1.48(3 H，s)，1.52(3 H，s)’ 1·64 -1.80(2 H，m)，2.41(2 H，q，J=7.3)，2·63-2·71(2 H，m)，3.06(2 H，s)，3.96(2 H，s)， 6·77_7·01(3 H，m)，7·37-7·52(6 H，m)，7.62(1 H，t5 J=7 7)， 7.74(1 H，d，J=7.7)
127b) 3-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1_笨#咭唉二^^^2_乙某 -5_{「2，_(5 -側乳基-4,5_二氫-1,2,4 -口亏二口坐_3二基）聯笔_4 某」 甲基丙基嘧啶-4ΠΚΠ-酮 319720 481 200829581 將氯化羥銨（0.75g)、碳酸氫鈉（1.lg)及二甲基亞颯（6 mL)之此合物於50oC授掉30分鐘，添加4’-{[1-(2,2 -二甲 基-2,3-二氳-1-苯并呋喃_5_基>2-乙基_6-側氧基丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（0.54g)，並將混合物 於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（0.48g)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 竣-7-沐（0.24 mL) ’混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋’以飽和硫酸氯卸水溶液洗將，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化人物 (0.40g，66%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3 H，t，>7 3)，1 01 -1.13(3 Η，m)，1.44(3 Η，s)，1·46(3 Η，s)，h5〇 ] 65(2 Η， m)，2.31(2 Η，q，J=7.3)，2·47-2·57(2 Η，ιη)，3·〇5(2 η s)， 3.86(2 Η，s)，6·80(1 Η，d，Ρ8·4)，7·〇2(ι Η，dd，J=8 4 2.3)5 7.14(1 Η? d? J=2.0)^ 7.18-7.32(4 Η? m), 7.46-7.59(2 Η m)，7.63-7.72(2 Η，m)，12.38(1 Η，s) 實施例12 8
319720 482 200829581 6-T基-3-(2,2-二甲某-2.3•二氫-1-茉#咕喃-5-基V2-甲某 -5-U2’-(5-側氳篡-4.5-二氤-1,2,4-噻二唑-3-基）聯茉-4-某 1 甲基丨嘧啶_4(3HV酮 將氯化羥銨（0.75g)、碳酸氫鈉（l.lg)及二甲基亞颯（5 mL)之混合物於50。〇攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1 -(2 ?2-,一甲基-2,3 -二鼠-1-苯弁σ夫喃-5 -基）-2-曱基-6-侧氧 基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2_曱腈（〇.50§)，並將混合 物於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗務’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（丨〇 mL)，添加硫 幾基二咪哇（0.21g)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氳呋喃（10 mL)，於〇。〇下添加三氟化硼乙醚錯合物（θ·71 mL)，並將混合物攪拌i小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以飽和硫酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓τ蒸發，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（G.G86g，32%)之益 色固體。 ^ lH NMR(3〇° MH^ DMS〇^6) δ 0.81-0.89(3 H；m) ^1.22 1.38(2 H，m)’ 1·39 _1·54(8 H，m)，2·〇8(3 H，s)，2.45-2.54(2 m)5 3.05(2 H? s), 3.84(2 H5 s)，6.80(1 H? d? ^8.4)^ 凡机 J=8·4, 2·2)，7·12-7·27(5 H, m)，7·44-7·53(2 H，m)， 7.56-7.66(2 m)，12·86(1 H，s) 319720 483 200829581 將以上所獲得之^丁基_3_(2,2_二甲基_2,3二氫_ι·苯 并吱喃-5·基）_2_甲基_5_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氨从嗔 一嗤_3_基)聯苯^基]甲基卜密唆_4(3Η)，以習知之鹽形^ 方法處理而獲得下列鹽類。 乂 6-—丁 基-3_(2,2-二甲：a： 。1 一气- 土UlMliJL氧皋-4 5 -啊 ιΤΤΤ^ —~ 甲基 1¾、咬納鹽 土~~~ 6-丁基-3 _(2,2· -5_{f2’_(5-侧氣某 _4s -备 ιοί ^ 甲基丨嘧啶-4(3Η)ι _鹽 喃 _5-某 丄1基）聯 i -4-美 6-丁基-3_(2,2-二 -5-{丨2’_(5_側氳篡·：£^_ H,5-基 $ 17垒-基）聯 i喃-5-基^; 直士基 甲基丨口密唆-4(3HV龜〇·5 _ n 合-丁棊-3-(2,2-二 ^-2,3-二 二 hiR:..r(5-側氧基 ^噻 甲基丨0治咬-4(3H)-酉同鹽酸鹽 6_ 丁基-3-(2,2-二甲某-2J- -_5謹{『2，_(5_侧氧基二 H| 甲基p密咬-4(3H)-酉I氫漠醅1 實施例129
319720 484 200829581 甲 1 侧氣基-4,5-二 l 笨-4-某1甲基卜6-丙基嘧啶-4〔3Η)-. 將氯化經銨（1.5〇g)、碳酸氫鈉（2.2g)及二甲基亞颯（1〇 mL)之混合物於5〇。€攪拌3〇分鐘，添加異丙氧 基笨基）-2-甲基-6-側氧基_4_丙基-l，6-二氳嘧啶-5-基]甲基} 聯苯-2-甲腈（L〇g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（lOmL)，添加硫羰基二咪唑（〇.43g)，混合物 於室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（1〇mL)，在〇。匸下 添加三氟化硼-乙醚錯合物（1·2 mL)，並將混合物攪拌1小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純：二 得標題化合物（(K30g，27%)之無色固體。 獲 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(3 H? t5 J-7 3) , 2 H，d，J=6.0)，1.45 -1.63(2 H，m)，2·06(3 H，s)，2 44 / = (6
H，m)，3.85(2 H，s)，4·60-4·74(1 H，m)，6·98·7·〇6(2 H m U 7.11-7.19(2 H，m) ’ 7.20-7.28(4 H, m)，7.44-7 rr ” Μ H，m)， 7·55-7·67(2 H，m)，12.85(1 H，s) 實施例130 319720 485 200829581
U2,2_ 一甲基-2,3-二氫-1 -笨并口夫喃-5-某、-2-甲基 ::1二{「2’-(5-側氧基-4,5-二氪-1，2,4_噻二唑_3_基）聯—笨_4_基1 里基丨_6_丙基嘧嘧_4(3HV酮 將氯化羥銨（1.50g)、碳酸氫鈉（2.2g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物於5〇°C攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(2,2_二曱 基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5_基>2-甲基_6_侧氧基_4-丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-曱腈（l.〇g)，並將混合物 於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（1.〇 mL)，添加硫羰 基二咪唑（〇.43g)，反應混合物於室溫下攪拌丨小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶 於四氫呋喃（10 mL)，於下添加三氟化硼-乙醚錯合物 (1.2 mL)，並將混合物攪拌丨小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，卩5%硫酸氫钾水溶液洗務，然後再以飽和鹽水 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標一丄 28%)之無色固體。 lH NMR^300 MHz^ DMS〇-d6) δ 0.88(3 H, t, J=7.2) > 1.41 319720 486 200829581 -1.61(8 H，m)，2.08(3 H，s)，2.45-2.53(4 H，m)，3.84(2 Η s)，6.80(1 H，d，J=8.3)，7.04(1 H，dd，：[二8.3，2 3)， 7.11-7.19(3 H，m)，7·21-7·27(2 H，m)，7·44_7·53(2 H，m)， 7·56-7·66(2 H，m)，12.85(1 H，s) 實施例131
曱基繼3,4-二氫-2H-苯并口南-6-基 -5-{「2’-(5-侧氧基-4,5-二氳-1,2,4-曙二！-3_基）聯苯二^^^ 甲基丙基嘧啶-4〔3HV_ 將4 -[(2 -曱基-6-側氧基-4-丙基_1，6-二氫口密。定基）甲 基]聯苯_2_甲腈（0.50g)、（2,2-二曱基-3,4_二氫-2H-苯并吧 喃-6-基）棚酸(0.30g)、乙酸銅（〇.27g)、吡啶（0.59 mL)、二 乙胺（1.0 mL)、分子篩4A(1.0g)及二氯甲烷（5 mL)之混合物 攪拌3天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。 濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析法純化。將所得 粗純化產物加至氯化羥銨（0.97g)、碳酸氫鈉（1.4§)及二甲 基亞砜（7 mL)之混合物中，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和聲水洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃mL)，添加N，N，-羰基二咪唑 (0.34g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[5.4〇]十一碳烯（〇31 487 319720 200829581 mL) w曰物於至/皿下攪拌〗小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液洗務，然:後再以飽和鹽水 洗I，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 66g， 80%)之無色固體。 lH NMR(3〇° MHz^ DMS〇.d6) δ 〇.88(3 H, t? J=7.1) ^ 1.30(3 H，s) ’ 1.32(3 H，s)，1·46 -ΐ·62(2 H，，179(2 H，t， J一6.6) ’ 2.07(3 H，s)，2.45-2.55(2 H，m)，2·76(2 H，t， J-6.4)，3.85(2 H，s)，6.81(1 d，J=8.7)，6·98-7·09(2 H， m)，7.18-7.30(4 H，m)，7.48-7.58(2 H，m)，7·62-7·73(2 H， m)，12.36(1 H，s) 將以上所獲得之3_(2,2-二甲基-3,4_二氫_2H-苯并吡喃 基 >2_ 曱基-5-{[2，-(5-侧氧基 _4,5_二氫-1，2,4·噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜6_丙基嘧啶_4(311)_酮以習知之鹽形成 方法處理而獲得下列鹽類。 二氫_2H- 1并吡喃-6_基V又-曱基 二氫 _1，2,4_D咢二唑-3-基）聯毛-4•基 1 啶-4(311)41¾ 鈉曝 Κ2’2_=·甲基二3,4-二氫_2H-笨并π比响_6_基）^甲基 j]『2._二£1_-側氧—基，4,5-二氫 _1，2,4__二峻-3-基）聯萎^-4-基 1 啶-4ΠΗ)-酮鉀鹽 ~二甲基二3,4-二氫-2Η-苯并ρ比喃-6-基彳·^^^曱基 氲基_4·5-二氫-1么4-曙二唑-3-基）聯基^‘基] 密啶-4Γ3Η)-酮 0.5 鋁鹱 319720 488 200829581 1:_ί·2,2-二曱基二3,4_ 二氫组:鋈并·^Zfe _6_ 某、曱甚 土.{J2，_(5-侧氧立 _4,5-二氫,1，2，_4:— 3基丨-6-丙基嘧啶_4(3HV酮鹽酸鹽 hd2·二甲基二I，4"二氫二2.H_苯并-6寒某 ^245-侧 1^4,5_ 二 见.基}-6-丙基交_4(3HV酮氫溴酸鹽_ 實施例132
El 基-3_(2,2_士1^_3,4-二氫_211_苯是^^^^^ i^{『2，-(5_ 侧氧一氫-12,4-, 甲基丨嘧啶-4Hm-酮 - 將4’-[(4-丁基_2_甲基_6_側氧基^，心二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（〇.50g)、（2义二曱基_3斗二氳_2h_苯并啦 喃_6_基）硼酸（0.30g)、乙酸銅（〇 27g)、吡啶（〇·59 mL)、三 乙胺（1·0 mL)、分子_ 4A(1〇g)及二氯甲燒(5 mL)之混合物 攪拌3天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。 濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析法純化。將所得 粗純化產物加至氯化羥銨（〇.97g)、碳酸氫鈉（1.4g)及二甲 基亞砜（7 mL)之混合物中，並將混合物於9〇Q(：攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 489 319720 200829581 殘留物溶於四氫呋喃（7 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (0.34g)’然後添加丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯（〇31 mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物（0.64g， 80%)之無色固體。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.89(3 H9 m) 5 1.23 細 1.38(8 Η，m)，1·41 ·1·55(2 Η，m)，1·79(2 Η，t，J=6.5)， 2.07(3 Η，s)，2·45-2·57(2 Η，m)，2.76(2 Η，t，J=6.5)，3.85(2 Η，s) ’ 6·81(1 Η，d，J=8.6)，6·98-7·10(2 Η，m)，7·18-7·31(4 Η，m)，7.47-7·58(2 Η，m)，7·62-7·72(2 Η, m)，12·39(1 Η，s) 實施例133
甲某-5“「2,彳5-側氫某 聯笨-4-某1 甲其}嘧啶-4(3HV m_
133a) 氟乙氧^)笨某1-2_甲其丄側氳某_4_雨 基氫嘧啶基丨甲某）聯茉_2_甲睛 將4’-{[1-(4-羥基苯基）-2_甲基-6_側氧基丙基d，6_ 一氫噹啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（i.〇g)、碳酸鉀（〇.48g)及 1-溴-2-氟化乙烷（0.25 mL)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1〇 mL)溶 319720 490 200829581 液於⑽c擾拌-夜。反應混合物以乙酸乙自旨稀釋，以 硫酸氫_水溶液洗滌’然後再以飽和鹽水絲，並以益水 硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（1.lg,1〇〇%)之淡黃色液二。 !H NMR(300 MHz, CDC13) 51.01(3 H, t, J=7.3) , i 59 -1-77(2 H, m) . 2.17(3 H, s) ^ 2.61-2.70(2 H, m)，3.97(2 H, s)，4.18-4.23(1 H，m)，4.27-4.33(1 H, m)，4.67_4 72(1 氐 m) ’ 4.82-4.88(1 H，m) ’ 7.02-7.09(2 H，m)，7.12_719(2 H， m) ’ 7.37-7.51(6 H，m)，7.58-7.65(1 H, m)，7.74(1 H，d， J=7.5) ’ ’
133b) 0 基笨基 1_2-甲某_5_{「?，_〜_ l基-4,5-二―氫」，2,4-噚基）聯苯-‘某]甲其}嘧口金 -4(3H)- i同 將氯化羥銨（1.6g)、碳酸氳鈉（2.3g)及二曱基亞砜（11 mL)之混合物於50°C攪掉30分鐘，添加4’-({1-[4_(2 -敦乙 氧基）本基]-2-曱基_6-側氧基-4 -丙基-1，6 -二氫。密咬_5_基} 曱基）聯苯-2-曱腈（1.1 g)，並將混合物於9〇°c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（11 mL)，添加N，N，-幾基二味嗤 319720 491 200829581 (〇.56g)，然後添加；[，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 mL)，混合物於室溫頂拌}小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋二以飽和硫酸氫鉀水溶液洗蘇，然後再以飽和鹽水 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（i ig，88%) 之無色固體。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3 H，t，>7.3)，1·47 -1.62(2 H，m)，2·〇7(3 h，s)，2·43_2·59(2 H，叫，3 87(2 氏 s) ’ 4·22_4·29(1 H，m)，4·33_4·38(1 H，m)，4.69(1 H，dd， J=4.6’ 2·9)，4.83-4.88(1 H，m)，7·05_714(2 H，m)， 7.18-7.34(6 H，m) ’ 7·46·7·60(2 H，m)，7·62_7·73(2 H，m)， 12.38(1 H，s) 實施例134 1ιί_2,2_ 二甲-基 _3,4-二氫二2H_ l并吡喃 _6_..旱、華丨 側氧基 _4,5-二氣_..-丄)聯茉 _4_ 篡]甲 基}-2 -曱基-6-丙基p密咬- -酮
134a) i.- {「l-(2,2-二甲一基 ϋτ 装并 p比鳴 -基 V2· 见盖-6·側氧基_4-丙基-1，6-士氣」密咬-5-某1甲基}_3，_氟聯 苯-2-曱腈 將3 氣-4’-[(2-甲基-6侧氣基-4-丙基_ 1，6-二氫σ密咬 -5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（〇.72g)、（2,2-二曱基-3,4-二氫 _2Η_ 319720 492 200829581 本弁11比喃-6 -基）删酸（CK82g)、乙酸銅（0.73g)、。比σ定（〇 8i mL)、三乙胺（ι·4 mL)、分子篩4A(1.5g)及二氯曱烷（10 mL) 之混合物攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並渡 除不溶物。濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得標題化合物（〇.73g，70%)之淡黃色液體。 iH NMR(300 MHz，CDC13) δ1·00(3 H，t，J=7.3)，1·33(3 H， s)，1.37(3 H，s)，1·60 -1.75(2 H，m)，1.82(2 H，t，J=6.8)， 2.19(3 H，s)、2.56-2.68(2 H，m)，2·68-2·92(2 H，m)，3.98(2 C H，s)，6·83·6·94(3 H，m)，7·17-7·28(2 H，m)，7.37-7.50(3 H， m)，7.58-7.67(1 H，m)，7.74(1 H，d，J=7.9)
134b) U2,2-一 曱基_3,4_二乳-2H-菜开 p比喃-6-某 V5_{|~3_氟 K5-側氧基_4,5_二j.-1么4-嘌二唑-3-基）聯1-4-其1 ^ 基卜2-甲基-6-丙基嘧啶-4ΠΗΠ-酮 將氯化沒銨（0.91g)、碳酸氫鈉（1.4g)及二甲基亞硬（7 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(2,2·二曱 基-3,4-二氫_2H_苯并吡喃-6-基）-2-曱基-6-側氧基-4-丙基 -1，6_二氫嘧啶_5-基]甲基}-3’_氟聯苯-2-曱腈（0.73g)，並將 混合物於90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氳呋喃mL)， 493 319720 200829581 添加N，N’-羰基二咪唑（0.34g)，然後添加M_二氮雜雔環 [5.4.〇]十一碳稀_，混合物於室溫下授拌i又二 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物（0.42g，52%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.88(3 H? t? J=7.3) ^1.30(3 H，s) ’ 1.32(3 H，s) ’ 1.48 -1·63(2 H，m)，1.79(2 H，t， J=6.5)，2.08(3 H，s)，2.44-2.54(2 H，m)，2.75(2 H，’ t,’ J-6.5)，3.85(2 H，s)，6.80(1 H，d，J=8.4)，6·97-7·22(5 H， m)，7.51-7.62(2 H，m)，7.64-7.74(2 H，m)，12.45(1 H，s) 實施例135 二甲 二 苯 t吱喃-5-某氤-2Ή- 复1基-4,5_;氫_1，2,4_曙二唑-3_基）聯苯·4_某1曱基甲 丙基嘧西同
l35a) ^ιίΙ1-(2,2_二甲基-2,3-二 j. _1_ 笨共咭喃 _5_某）-2-甲^ 丙基-1,6-二氫嘧啶-5-某1甲基氟聯笔 甲腈 將3’ -氟_4、[(2-曱基-6-侧氧基-4 -丙基-1，6-二氫喷。定 基）甲基]聯苯-2-甲腈（〇.72g)、（2,2-二曱基 _2,3_二氫-1_ 笨并呋喃_5-基）硼酸（〇.77g)、乙酸銅（〇.73g)、吡啶(0.81 494 319720 200829581 mL)、三乙胺（ι·4 mL)、分子篩4A(1.5g)及二氣甲烷（ίο mL) 之混合物攪;拌16小時。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，並濾 除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物（0e71g，70%)之淡黃色液體。 'H NMR(300 MHz? CDC13) 51.00(3 H5 t? J=7.38) ^ 1.48(3 H? s)，1.52(3 H，s)，1·60 -1.76(2 H，m)，2.21(3 H，s)， 2.59-2.69(2 H，m)，3.05(2 H，s)，3.98(2 H，s)，6·76-6·84(1 H，m)，6·88·6·99(2 H，m)，7.22(2 H，d，J=9.0)，7·38-7·5〇(3 f H，m)，7.63(1 H，t，J二7·0)，7.75(1 H，d5 J=7.9)
135b) 二甲基-2,3-二 笨并呋喃某 二2’_(5_侧氳篡-45
將氯化羥銨（0.91g)、碳酸氫—（14g)及二曱基亞硬（7 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(2,2-二甲 基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基>2-甲基_6j則氧基_4_丙基 _1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}_3，-氟聯苯_2_甲腈（〇.71g)，並將 混合物於90。〇攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（7 mL)， 添加N，N、羰基二咪唑（0.34g)，然後添加二氮雜雙環 319720 495 200829581 [5.4.〇]十一碳_7_烯（0.31 mL)，混合物於室溫下擾拌1小 時。反應混合物以乙酸乙S旨稀釋，以飽和硫酸氳卸水溶液 洗蘇，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以卿管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物（0.55g，70%)之無色固體。 ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(3 H, t, J=7.3)，1.43(3 H，s)，1.45(3 H，s)，1.49 -1.64(2 H, m)，2.09(3 H, s)， 2.40-2.56(2 H，m)，3.05(2 H，s)，3.85(2 H，s)，6 8〇(1 H d J=8.2) . 6.98-7.07(2 H, m) , 7.1〇.7.23(3 H, m)，7.51-7.6^(2 H，m) ’ 7.65-7.74(2 H，m)，12·45(1 h s) 實施例13 6 18^-2- 基上>側氧基-1，5-二氳_41^丄^4_三0坐_4. 基）-1,2,4-曙二唑·5ί4ΚΠ-酾-
136a) 4 - {f3- 丁基-1_(2,2-二甲某 _2，3 -2· 基侧戰> 基-1，5-二氫-4Η_1·2·4 -三 σ垒-4· 將4’-[(3-丁基-5-側氧基-ΐ 氮- 4Η-1，254 -^ 唾 _4_芙） 甲基]聯苯-2_甲腈（l.〇g)、（2,2-二曱基_2,3_二氫4_苯并呋喃 -5-基）硼酸（l.2g)、乙酸銅（]Llg)、吡啶（1·2 mL)、三乙胺Q 1 mL)、分子篩4A(2.0g)及二氯甲烷（10 mL)之混合物攪拌j 319720 496 200829581 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。遽液減 壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物（1.4g，100%)之淡黃色液體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91(3 H，t，J = 7.3)，1 33 -1.47(2 H，m)，1.48(6 H，s)，1·60 -1.73(2 H，m)，2.47-2.55(2 H，m)，3·04(2 H，s)，4.95(2 H，s)，6.76(1 H，d，J=8.6)， 7.39-7.52(4 H，m) ’ 7.52-7.58(2 H，m)，7.60-7.69(2 H，m)， 7·71-7·80(2 H，m)
T Ό HN^ o 136b) 基-2,3_二 i 小笨 # 咹喃 曱某 m 1 基）_1，2,4·曙二峻 酮 、 將氯化經敍（2.lg)、碳酸氫鈉（3.〇g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物於50。〇攪拌30分鐘，添加4,_{[3_丁基_丨_(2,2_ 一甲基_2,3_二氫小苯并呋喃-5-基）-5-側氧基_ι，5_二氫 。’2’4 一峻-4-基]甲基}聯苯_2_甲猜（14g)，並將混合物 於、9〇°C攪# 16小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水 先^ f後再以飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎮乾燥。於 減C :崧發洛劑。殘留物溶於四氫呋喃（M ，添加N，N,-羰基二/米唾（〇.73g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0计一 石厌7-婦（〇.67 mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合 319720 497 200829581 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物以矽膠管柱層析法進行綿. 〜 疋彳丁砘化而獲得標題化合物 (0.59g, 38%)之無色固體。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇 ^ ;ϋ·83(3 H，t，J=7.1)，！ 24 H，m)，3.〇5(2H，S)，4.95(2H，s)，6 76(iH，d，j=87)(， 7.29-7.37(4 H? m) ^ 7.49-7.61(3 H n cz n !2.40(1 H, s) H-) ^-65-7.74(3 H,m)， 將以上所獲得之3·(4，·{[3_丁基+(2,2二甲基心二 氫_卜苯并呋喃-5-基）_5_侧氧基〇二氣三唑: 基]甲基}聯苯-2·基）-1,2,4-噚二唾5M ’ ’ — ' 、 . 主"·5(4Η)_酮以習知之_來 成方法處理而獲得下列鹽類。 ^ 1SLS-2. 基"I 甲基} 坐-5(4ΚΠ-酮柄i 二甲 基氤 _4ΗΜ^£ 坐_5(4ΚΠ__ t呋 逵jli-基1曱基}聯 ^^αι^ι_(2,2_二甲
基上丄ϋΑ^-5(4ΚΠ-酮 3-（4’-{[3_ 丁甚 p ο 一甲 1 n 氫-卜苯并咹 基]·5_:新 _4H-1 2 ΓΓ^ / :―— —基 1 甲基 j 聪 ^2一 319720 498 200829581 基）-H4_D等二唑-5(4HV酮骧醢_ 丁—^ -1-(2,2-二甲某-2,3-二 i. -1-芏 喃 基）-乏二侧乳基·1，5_二氫-4H- 1*2,4-三唾_4_基1甲基]>耳畔节一〇 基）-1 J，4-卩琴二唑-5(4Η)-酮氤溴酸鹽 實施例137
Ν:(2-甲基·5_{『2’-Γ5-側氧基 _4·5·二氫-1，2,4-曙二 4 莘） 整苯-4-基1曱基丨-6-丙基嘧啶-4-基）戊烷-1-磺醯胺 將4、[(4-氯-2-曱基-6-丙基嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_曱 腈（〇.72g)、戊烷小續醯胺（〇61g)及碳酸鉀（〇55§)之ν，ν_ 二甲基乙醯胺（10 mL)溶液於150°C攪拌一夜·。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物、氣化經銨（1.4g)、碳酸氫納（2.〇g)及二甲基亞石風 (10 mL)之混合物於90°C授拌一夜。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎭乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱喃（i 〇 mL)，添加N，N，_幾基二咪唑（〇49g)，然後添加^二氮雜 雙環[5.4·0]十一碳-7-烯（0.45 mL)，混合物於室溫下攪拌30 为叙。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氳鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 499 319720 200829581 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（0.40g，38%)之白色固體。 咕 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0·76_0·90(6 H，m)，i 13 -1.67(8 H，m)，2.40(3 H，s)，2·47-2·59(2 H，m)，3.13(2 Η br s)，3.92(2 H，s)，7·17-7·34(4 H，m)，7.46-7.59(2 H，m)， 7.62-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s)，12.64(1 H，s) 實施例13 8
聯笨-4-基1曱基丙基，咬-4-某）笨石蕾gf胺 將〃4’-[(4_氯-2 -甲基_6_丙基哺咬_5_基）甲基]聯苯·2_曱 腈（0.72g)、苯石黃醯胺（0.63g)及碳酸_ ((K55g)之Ν，Ν_二曱基 乙醯胺（10 mL)溶液於150°C攪拌一夜。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以5 %硫酸氫卸水溶液洗蘇，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物、氣化經銨（1.4g)、碳酸氫鈉（2·0g)及二曱基亞石風（1〇 mL)之混合物於90°C擾拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氩吱喃（1 〇 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（0.49g)，然後添加l，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.45 mL)，混合物於室溫下攪拌30分 500 319720 200829581 鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液 洗條’然後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。、容 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純^而^ 得標題化合物（〇.87g，80%)之白色固體。 屯 NMR(300 MHz, DMSO_d6) S 〇.83(3 H，t，J=7 2)，i 29 -1.45(2 H, m) ^ 2.28(3 H? s) ? 2.47-2.56(2 H? m) , 3.92(2 H? s)，7.16-7.32(4 H，m)，7.39-7.60(5 H，m)，7·62-7·73(2 h m) ’ 7·79-7·87(2 H，m)，12.25 -12.96(2 H，m) 實施例139 1ιΙ4_(1-ϋ·基-1-甲基乙基）笔甲某 氧 ^ 立—5_二—嗤-3_基甲某卜6_丙某嘧^ -4ΠΗ)-酮 丄Θ or 139a) 幾基菜某〗_2•甲基_6_侧氳 基丙氫嘧啶基）聯苯-2-甲睛 將4’-{[1-(4-乙醯基苯基）_2_甲基冬侧氧基丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（h2g)溶於四氳呋哺 (12mL)，在-78°C下添加溴化甲基鎂（1〇Mw氫呋喃溶液， 6.4 mL)，並將混合物攪拌i小時。於混合物中添加5%硫 酸氫鉀水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽 水洗滌，並以然水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 45g， 501 319720 200829581 35%)之淡黃色液體。 lH NMR(300 MHz, CDC13) 61.01(3 H? t? J-7.3) ^ 1.59(6 H? s)，1.63 -1·77(2 Η，m)，2.17(3 H，s)，2·62-2·70(2 H，m)， 3.97(2 H，s)，7.20(2 d，J=8.3)，7.37-7.51(6 H，m)， 7.57-7.68(3 H，m)，7.74(1 H，d，J=7.9)
1 139b) 3-「4-Π-羥某-1-甲基乙基）茉基1-2-甲基 1基-4,5-二氫-1·2·4-腭二唑-3-基）聯茉-4-基1甲基}_6_丙基 嘧啶-4HHV酮 將氯化羥銨（0.65g)、碳酸氫鈉（〇.95g)及二曱基亞砜（5 mL)之混合物於50°C攪拌30分鐘，添加4，-({1-[4-(1-羥基 -1-甲基乙基）苯基]-2-曱基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶 -5-基}曱基）聯苯-2-曱腈（〇.45g)，該混合物於90°C攪拌一 仪。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（5mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (0· 15g) ’然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳烯 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。 。反應混合物以乙酸乙
319720 502 200829581 54%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(3 H，t，J=7.1)，1.43 -1.62(8 H，m)，2.05(3 H，s)，2·46_2·57(2 H，m)，3.86(2 H， s)，5.13(1 H，s)，7.18-7.31(6 H，m)，7·47-7·73(6 H，m)， 12.36(1 H? s) 實施例140 H4-氟笨基V2_曱基侧氣基_4,5_二i,_l丄4-曙A 基）聯茉-4-基1甲基丙基嘧啶-4(3HV酮
140a) ϋιίΙΐΓ-(4_氟苯基V2-曱基_6_#丨氣某-4-丙篡-1.6-二氳_ 基1曱某苯-7-甲吟 將4’-[(2-甲基-6_侧氧基-4-丙基-1，6_二氳嘧啶-5“基）曱 基]聯苯_2_曱腈（1.〇§)、4-氟苯基硼酸（〇.82g)、乙酸銅 k (l.lg)"比咬（1.2 mL)、三乙胺（2·〇 mL)、分子篩 4A(2.0g) 及一氯曱烧（10 mL)之混合物攪拌4天。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物以矽膠 吕柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.47g，37%)之無 色液體。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ1·〇1(3 H，t，JN7.3)，1·62 177(2 H，m)，2.17(3 H，s)，2.61-2.70(2 H，m)，3·96(2 H， s) ’ 7·18-7·27(4 H，m)，7·36·7·51(6 H，m)，7·58·7·66(1 H， m) ’ 7.74(1 H，d，J=7.5) ’ 503 319720 200829581
14〇b) 2:(4-爾•本 甲基補孝_4,5·二气 避苯_4_基1甲—基}_6-丙基嘴、愛_4(3出-酮 將氯化羥銨（〇.74g)、碳酸氳鈉（Mg)及二甲基亞砜（5 mL)之混合物於5〇〇c攪拌3〇分鐘，添加々，气口兴‘氟苯 基）2甲基_6_侧氧基-4 -丙基-1，6 -二氫η密σ定_5_基]甲基}聯 苯-2-甲腈（〇.47g)，並將混合物於9〇〇C攪拌一夜。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以热水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（5 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.48g)，然後添加 1’8_ —氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_稀（0.24 mL)，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酉欠鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（0.49g，91 %)之無色固體。 ]H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(3 H? t? J-7.3)- 1.47 4.63(2 H，m)，2·06(3 H，s)，2·46_2·56(2 H，m)，3.87(2 H， s) ’ 7·18-7·32(4 H，m)，7·32-7·43(2 H，m)，7·42-7·59(4 H， m)，7·62-7·72(2 H，m)，12.37(1 H，s) 實施例141 側氧基-4,5-二氳_1上4-曙二唑-3D聯笨_4- 319720 504 200829581 基J f基卜3-f土^丙氣基袈基）_2_甲某_6_丙基嘧啶_4Γ3η)_ 酮
141a) 氧基茉某V2-甲某-6-側氳某-4- _卷_基-1，6-二|1_!^^_基[曱聯茉_2_甲暗 將含3 _氟-4’_[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶 -5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、4_異丙氧基苯基硼酸 (U—g)、乙酸銅（l.lg)、_(12mL)、三乙胺（2 〇mL)、分 子筛4A(2.0g)及二氯甲烧（1〇mL)之混合物授拌4天。反應 此σ物乂乙k乙酉曰稀釋，並濾、除不溶物。渡液減壓濃縮， 殘留物时膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 (0.56g，42%)之無色液體。 !H NMR(300 MHz ΓΓ)Π λ s：i z，CDC13)§1.〇〇(3 H, t, J=7.3)，1.36(6 H, d; J=6.0) ? 1.59 -1.75Γ2 Vi (，m)，2.19(3 H，s)，2·60_2·69(2 H， m) ^ 3.98(2 H, s)，4.50-4.64(1 H, m) > 6.95-7.02(2 H, m) ^ 7.〇δ-7·14(2 H，m)，7.抓7.25(2 H,m)，7.39_7.49(3H,m)， 7.59-7.67(1 H, m) , 7.75(1 H, dd, J=7.6, 0.85)
319720 505 200829581 聯苯基If羞}-3-(4-異否_氧某芏基V2_甲基_6_兩其嘧嘧 -4Γ3Η)·酉同 將含氯化羥銨（〇.85g)、碳酸氫鈉（1.2§)及二甲基亞砜（6 mL)之混合物於50。〇攪拌％分鐘，添加3，^_4，_{[1_(4_ 異丙氧基苯基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5- 基]甲基}聯苯_2-甲腈（〇.56g)，該混合物於90°C攪拌一夜。 反應此合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 X洗I 並以無水硫酸鎮乾無。於減壓下蒸發溶劑。殘留 物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（0.30g)，然 後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯（〇27mL)，混合 物於至溫下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 ，和4酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱 曰析法進行純化而後得標題化合物（0 5 Μ%)之無色固 體。 …、 v H NMR(3〇〇 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(3 H, t, J=7 3) ^ 1 29(6 ，）3.85(2 H，s)，4.60-4.74(1 H，m)，6.97-7.06(3 H，m)， •28(4 H，m) ’ 7.30-7.60(2 H，m)，7.64-7.74(2 H，m)， 12·43(1 H, S) 1將^上所獲得之5_{[3_氟_2，_(5•側氧基_4,5_二氫 基，)^4·噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基}_3<仁異丙氧基苯 二從-甲基-6·丙基嘧啶_4(311)_酮以習知之鹽 法 而獲得下列鹽類。 319720 506 200829581 一5」m2’^£5_傲皇^4,5_二氳^上仁曙二咄-夂芊）聯笼-‘ 基]甲基„}_-^£4-異j乳基苯基）_2_甲基-6_丙某口密喷 酮納鹽 hill·-.氟.—_2’二£5-规1^4,5_二氫-1,2,4_曙二 筝、聯茉 基]甲基} 1^(4-異i氧基茉基）-2-甲基-ό-丙基口密π定-4(311)- 酉同鉀鹽 5一dJ>氟-2 45_側氧基_4,5_二氫_h2,4_曙二唑_3-某、聪苯-私 11^基卜3」^_異身氧基茉某）_2_甲某_6_丙基嘧 酮0.5鈣鹽， .5dI3-氟-2’j5-侧氳基_4,5_二氫 _h2,4_曙二唑 _3-某）聯芏_4_ 棊丄甲基卜3^X4-異丙氧基笨基）-2•甲基-6-丙基嘧啶-4Γ3Ην 酮鹽酸鹽 乏二儿3,氟_2’义5-侧氧基_4,5_二氤_1上4_瞟二唑_3-某、聯1-4-
基基卜異丙氧基茉基）_2_甲某_6_丙基嘧啶-4(3HV 酮氫溴酸鵾 實施例142 二甲^-2H-苯并吡喃-6_基V2-甲基-5-(「2，-(5_側氣 基二鐵H4-噚二唑-3-基）聯苯-4-某1甲某}-6-丙基嘧 唆-4(3HV酮 (H〇)2B 一 142a)(2^Llrj基-2H-茉#吼喃-6_基）棚酸 在氬氣雾圍下，於_78°C下，於6-溴_2,2_二甲基-2H-苯并吡喃（18g)之四氫呋喃（150 mL)溶液中加入丁基鋰（53 mL，1.6 Μ己烷溶液），並將混合物攪拌30分鐘。添加硼酸 507 319720 200829581 三異丙酯（21 mL)，使混合物回溫至室溫並同時擾拌3小 時。將1 Μ鹽酸（150 mL)加至反應混合物，將混合物授拌 2小日守並以乙酸乙g旨卒取。有機層以飽和鹽水洗務並以無 水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物（13g，82%)之無色結晶。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·37(3 H，s)，1.37(3 H，s)， 5·67-5·75(1 Η，m)，6·33-6·52(1 Η，m)，6·64·6·75(1 Η，m)， 7.43-7.65(2 Η, m)
142b) 1Μ「Μ2·2_二甲基 _2Η-装# 吡喃 _6-基）_2·甲某-6-· 1基_4·丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基1甲基}聯苯-2-甲腈 將4’-[(2_曱基-6-側氧基‘4-丙基_1，6_二氳嘧啶-5-基）甲 基]聯苯_2_曱腈（21g)、（2,2-二曱基_2Η-苯并吼口南-6_基）獨酸 (12g)、乙酸銅（iig)、吼啶（24 mL)、三乙胺（42 mL)、分子 篩4A(40g)及二氯曱烷（200 mL)之混合物攪拌4天。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。濾液減壓濃縮，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（15g， 51%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·00(3 H, t，J=7.3)，1·43(3 H， s)，1.48(3 H，s)，1·61 -1.75(2 H，m)，2.20(3 H，s)， 2.59-2.69(2 H，m)，3·96(2 H，s)，5.65(1 H，d，J=9.8)，6.28(1 H，d，J=9.8)，6.80-6.97(3 H，m)，7·36-7·51(6 H，m)，7.60(1 508 319720 200829581 H，d，J=7.5)，7.74(1 H，d，J=7.9)
142c) M2,2-二甲基^吡喃 _6p_2-甲基 Μ·_氧基-4，·5-二氫_1，2,4_口腎^坐_3_某）聯苯_4-基1甲基}_6_j 基嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化羥銨（0.70g)、碳酸氫鈉（1.〇g)及二曱基亞颯（5 mL)之混合物於5〇。〇：攪拌3〇分鐘，添加4，-{[1-(2,2_二甲 基-2H-苯并吡喃-6-基）-2-甲基-6_側氧基_4_丙基-i，6-二氫 嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（〇.56g)，混合物於90°C攪拌 一攸。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加n，N、羰基二咪唑 (0.24g)’然後添加l，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_稀（〇·22 mL)，混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇.42g， 74%)之無色固體。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.88(3 H，t，Ρ7·3)，1.41(3 Η，s)，1.42(3 Η，s)，L46 462(2 Η，m)，2 〇9(3 η，s)， 2·48-2·54(2 Η，m)，3.86(2 Η，s)，5·83(1 Η，d，㈣ 9)，6 41(1 319720 509 200829581 H，d，Ρ9·9)，6·85(1 η，d，J=9 4)，7 〇6_7 7.18-7.30(4 H，m)，7 48 7 u ） 12.38(1 H, s) * 7.62-7.72(2 H,m)， 將以上所獲得之3_(2,2_二甲基_2h-苯并吼喊基）_2_ 甲土 -5-{[2 -(5-側氧基_4,5_二氫]，2,4_嗜二唾_3_基）聯苯 4基]甲基} 6-丙基淡咬_4(3印_酮以習知之鹽形成方法處 理而獲得下列鹽類。 Μ·^2_ 二甲 甲基 _5-(「2，-(5_側氳
啶_4(3HV酮鈿_ 1-11^.?,：·- Ψ 基-6-基 V2-甲甚， 基-n:二氣基）聯茉·4_某1甲某卜6_丙某嘧 啶-4(3HV_ _睡 i-(2:2二^ 甲基二笔喃 _6_基）_2_ 甲某 _5_{「2，_(5_側氳 基-七5二一氫— 聯茉-4_某~|甲其卜6_丙篡嘧 啶-4ΠΗ)-酮0.5鈣鹽 1-(2,2二^,甲基-211-苯并吡喃_6-某）-2-甲基-5-1「2，-(5-側氳 基-4,5::^氫-1，2,4-嗶二唑_3_某）聯茉-4-某"I甲某卜6-丙基嘧 啶-4(3HV_ _酸鹽 —3-(2,2-二曱基-211-_^并吡喃-6-某）-2_甲基-5-(「2，彳5-侧氣 基- 4,5-二氫-1，2,4-曙二峻-3-基）聯笨-4-某1甲基}-6 -丙基p密 啶-4ΠΗ)-酮氤溴酸鹽 實施例143 3-(4-甲氧基-2,2-二一曱基-3·4-二 II.-2H-1并吡喝-6-基）-2-甲 510 319720 200829581 基-5-Π2’-(5-侧氧某-4·5-二氤-1，2,4-曙二唾-3-某）聯 基1甲基卜6-丙基嘧啶-4Γ3Η)·酮
143a)(2,2-二甲基 _4-·氫某-3,4-二氫 _2H_^并吡响 硼酸 於氬氣雾圍下，將6·溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并 °比喃_4_酮（21g)、頻那醇二硼烷（25g)、乙酸鈀（〇.92g)及乙 酸鉀（2.4g)之N，N-二甲基甲醯胺（250 mL溶液）於90°C攪拌 2小時。添加水至該反應混合物，所得混合物以乙醚萃取。 有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下 蒸發溶劑。殘留物溶於四氳呋喃（8〇 mL)，並於0QC添加 0·5 Μ鹽酸（40 mL)及過碘酸鈉（7.〇g)。反應混合物於室溫 下攪拌2小時並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗 1，並以揉水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物自 乙酸乙酯及己烷中再結晶而獲得標題化合物（15§，84%)之 無色固體。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·39(6 H，s)，2·79(2 H，s)， 6.93(1 Η，d，J=8.3)，7.93(1 Η，dd，J=8.3，1.7)，8.06(2 Η，s)， 8.24(1 H，d，J=1.7)
319720 511 200829581 基）_2_甲基_6-侧氧基_4_丙基-I，6·二氧口密哈^美1甲美} 聯笨-2-甲赔 將4’- [(2 -甲基-6-侧氧基-4 -丙基-1,6-二氫口密咬_5_其）甲 基]聯苯-2·甲腈（10g)、（2,2-二曱基-4_侧氧基-3,4_二氫-2H> 苯并σ比喃-6_基）硼酸（6.6g)、乙酸銅（5.5g)、口比唆（12 mL)、 三乙胺（21 mL)、分子篩4A(20g)及二氯曱烷（1〇〇 mL)之混 合物攪拌3天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並渡除不溶 物。濾液減壓濃縮，且殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得標題化合物（7.0g，45%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·00(3 H，t，>7·3)，ι·49(3 Η s)，1.50(3 Η，s)，1.62 -1.76(2 Η, m)，2.18(3 Η, s)，2·65(2 Η，dd，J=9.0, 6·4)，2.75(2 Η，s)，3.96(2 Η，s)，7.08(1 Η，d， J=9.0)，7·30-7·51(7 Η，m)，7.58-7.65(1 Η，m)，7·69-7·76(2 Η，m)
143c) :(-4_輕基·2j_二甲基-3,4_二 吡喃-6- 基上j_甲基-ό-側氧♦基_土·丙基-h6 一二氤嘧啶 I -2-甲腈 將4’-{[1_(2,2_二甲基_4-侧氧基-3,4_二氫_211-苯并口比 喃-6-基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（7.0g)溶解於甲醇（35 mL)及四氫呋喃（35 mL)，並於〇°C添加硼氫化鈉（〇 61g)。攪拌3〇分鐘後，添 512 319720 200829581 加5%硫酸氫鉀水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酽 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而^ 得標題化合物（7.0g，100%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.95 -1.05(3 H，m)，144(3 H s)，1·61 -1.74(2 H，m)，1.76(3 H，s)，1·78、191(1 H，⑷，’ 2.09-2.23(4 H，m)，2.57-2.69(2 H，m)，3·88_4·〇1(2 H，’ m)，
4·74-4·88(1 H，m)，6·84_6·90(1 H，m)，6.92-7.03(1 H，m)， 7·24-7·51(7 H，m)，7.61(1 H，t，J=7.5)，7·73(1 H，d，J=7 5) 143d) 甲氧基_2,2-二甲茱笨# 吡嘀 甲棊_6_側氧基_4_丙基丄卜二氡嘧啶_5_基1甲其} 聯笨塞2 ·甲赌 於4’-{[1-(4_羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η_苯并吡喃 -6-基）-2-甲基-6-側氧基-4 -丙基-1，6-二氫α密咬_5_基]甲基} 聯苯-2-曱腈（0.52g)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5 mL)溶液中加 入氫化鈉（0.080g)及碘曱烷（〇·ΐ3 mL)，並將混合物攪拌1 小時。於混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，混合物以乙 酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得標題化合物（0.41 g，77%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·〇〇(3 H，t，J=7.1)，1.29 319720 513 200829581 -1.50(6 H，m)，1.68(2 H，d，J=7.5)，1·83-2·22(5 H，m)， 2·58-2·69(2 H，m)，3.44(3 H，s)，3·89-4·04(2 H，m)， 4.40-4.50(1 H，m)，6.86-6.92(1 H，m)，6.96-7.04(1 H，m)， 7.22-7.30(1 H，m)，7·36麵7·51(6 H，m)，7.61(1 H，t，J=7.5)， 7.74(1 H，d，J=7.5)
143e) 3-(4-曱氣基-2,2_二甲基-^，心二氣-二仏笨并吼口南·^· 基）-2-甲基-5-(『2’-(5-侧氧基-4,5-二氡二唑篡、 聯苯-4-基1甲某}_6-丙基嘧啶-4(3HVi同 將氯化羥銨（〇.53g)、碳酸氫鈉（〇.77g)及二曱基亞碾（4 mL)之混合物於50QC攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(4-曱氧基 -2,2-二曱基-3,4-二氫-211-苯并吼喃-6_基）-2-曱基-6_側氧基 -4-丙基_1，6_二氫哺咬-5-基]甲基}聯苯甲腈（〇.4ig)，將 該混合物於900C攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。
殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 。溶劑於減壓下蒸發， ^而獲得標題化合物 319720 514 200829581 (0.35g，77%)之固體。 !H NMR(300 MHz9 DMSO-d6) δ 0.88(3 H? t9 J=7.4) ^ 1.32(3 H，d，J=3.0)，1.40(3 H，d，J=3.0)，1·47 -1.63(2 H，m)，1·80 '1.95(1 H，m)，2.07(3 H，d，J=4.7)，2.12-2.26(1 H，m)， 2.46-2.56(2 H，m)，3.39(3 d，J=3.7)，3.86(2 H，s)， 4.3 8-4.50(1 H，m)，6.86(1 H，dd，J=8.6, 3·0)，7.09-7.18(1 H， m)，7·18-7·32(5 H，m)，7·48·7·58(2 H，m)，7·61-7·73(2 H， m)，12.38(1 H，s) " 實施例144 3-(4-羥基_2,2_二甲基-3,4_二茉葬吡嘁-6_基）-2-甲其 -5-{「2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1.2.4-_二峰_3-某）聯笨_4-某1 曱基}-6 -丙基口密咬-4(3E〇-酉同
144a) 4’-『（1-.{2,2-二甲基-4-「（三異丙某石夕炫基）氧基1-3_4-氬_2H_苯并...吡喃基丨-2_甲基-6-側氣基-4-丙基 氫嘧咬_5_基）甲基1聯茉_2_甲睛 於4’-{[1-(4-羥基-2,2-二曱基_3,4-二氫-211-苯并吡喃 -6-基）-2-曱基-6_側氧基-4 -丙基_1，6-二氫哺唆-5-基]曱基} 聯苯-2 -甲腈（3· 1 g)及2,6-二甲基σ比咬（2· 1 mL)之二氯甲烧 (30 mL)溶液中加入三異丙基矽烷基三氟曱烷磺酸酯（3 2 mL)，並將混合物攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 515 319720 200829581 並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑 其虹減壓下瘵發，殘留物以矽膠 二柱層析法進行純化而獲得標題化合物（4ig，瞧）之固 體。 lH NMR(3〇° MH^ CDC13)6 0.96 -1.49(30 H, m) , ! 6〇 -1-80(2 H, m), 1.88-2.〇〇(1 H, m)，2.07-2.16(1 H m), 2.16-2.21(3 H, m) ^ 2.55-2.75(2 H, m) , 3.85-4.08(2 H, m), 5-05(1 H, s), 6.84-6.92(1 H, m)，6.95-7.02(1 H, m)，7.23(1 H，d，>2.2)，7.36-7.51(6 H，m)，7.57-7.65(1 H，m)，7.74(1 H? dd? J=7.8,1.04)
H4b) ^^_二甲基-4小三_11^^矽烷某）氣某1_3_4_二扇| 側 1甚-4、一条 坐-3-基）聯苯-4-基丄[基丨_6-丙篡嘧啶_4(3η)_酮 將氯化羥銨（4.2g)、碳酸氫鈉（61g)及二曱基亞砜（4〇 mL)之混合物於5〇°C攪拌30分鐘，添加4，_[(1_{2,2_二甲 基-心[(三異丙基矽烷基）氧基]_3,4-二氫-2H-苯并吼喃-6-基} 2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫。密咬-5-基）曱基]聯 苯-2-甲腈（4· lg)，將該混合物於90。^攪拌一夜。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氯咬喃（40 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（L5g)，然後添加 516 319720 200829581 —氛雜雙環[5·4·0]十一石炭-7-稀（1·3 mL)，混合物於室溫 下授摔3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以$ %硫酸 氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎭乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進 行純化而獲得標題化合物（4.4g，100%)之固體。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.98 -1.51(30 H? m) ^ 1.65 -1·85(2 H，m)，1·85 -1.99(1 H，m)，2.05-2.15(1 H，m)，2·17 (3 H，s)，2.57-2.78(2 H，m)，3.784.04(2 H，m)，4·94-5·08(1 H，m)，6.81-6.98(2 H，m)，7·16_7·25(3 H，m)，7·28-7·36(2 H，m)，7·37_7·51(2 H，m)，7.53-7.63(1 H，m)，7.80(1 H，d， J=7.7)
144C) ^^^^^_基 _3,4_二 It· _2H_ 苹并叫‘喃丄 基>2-曱基側氧基_4·5_二氤」2 4_卩骂二吨_3_其、 聯..苯-4-基1曱基}-6_丙某π密咬_4(3HV獅 於3_{2,2_二甲基-4-[(三異丙基矽烷基）氧基卜3,‘二氫 -2H-苯并吼喃-6-基卜2-甲基_5_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 _1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}_6_丙基嘧啶-4(3H)_酮 (4.0g)之四氫呋喃（2〇 mL)溶液中加入氟化四丁基銨（1〇 M 四氫呋喃溶液，8·2 mL)，並將混合物攪拌2小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後 319720 517 200829581 燥。溶劑於減壓下 化而獲得標題化合 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 物（3.0g，95%)之固體。 ，麵(3〇〇廳，觀_6)“88(31^ H, s)，1.40(3 H, S)，L47 -1.64(2 η 、Ί β ·( °〜Η，m)，ι·67 -1·82(1 Η m) ’ 2.05-2.17(4 Η，m)，2 45-9 ττ ；·45 2·55(2 Η，m)，3.87(2 Η，s)， 4·65·4·77(1 Η，m)，5·44(1 Η，dd η 1 q、“ 、，α，J —6·〇，1·3)，6·82(1 Η d >8·6)，7·05-7·14(1 Η，m)，7 18-7 ， ’ ’ / /」4(5 Η，m)，7·48·7·59(2 Η，m)，7·62-7·73(2 Η，m)，12.38(1 Η，s) 將以上所獲得之3_(4_經基_2,2_二甲基_3,4_二氯_2η_ 苯并吡喃-6-基）·2-甲基·5·{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-嗜二峻_3_基）聯苯|基]甲基}冬丙基喷咬_4㈣， 以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 側氧基-4,5-二^ 甲基丄"6：·丙基鳴咬_4(3HVig納鹽 二甲基 _3,4^£-2Η_ 笨并吡喃：^^)_2_ 曱某 二 &-1上4-_二唑-3-%^笨_;某1 曱基丄_6-丙基嘴咬-4(3HVif钟鹽 峰 1^^._-又，2-二曱基-3,4-丄氫_211-苯并吡喃-^^)_2_甲某 ^1111=11--·側氧基 _4,5_二氪-1,2,4-曙二唑 曱基}—_6_丙基啼咬-4(3HVigl 〇·5斜鹽 二甲基-3,4'二 笨并吡喃：1^>2_ 甲某 -5-{J!M^JLg^-4,5-二氫_1么4-曙二唑 _3_笔|基冰某] 319720 518 200829581 甲基卜6-丙基哺哈-4ΠΗ)-酮鹽醅g
二[:{12 ’ - (5 _ 侧氧心，5二；[ 7 :土瘦士 唑 _ 3 _ 基 _ 基 1 ^_.基}-6-丙基嘧啶_4(311)_酮氫溴酸鹽 實施例145
Μ·2,2_二甲基 基-3,4_二氫 _2Η·1 并吡喃 _6^^_2-甲 基·ζ5-{「2’_(5-侧羞^4,5_二氫 _1，2,4_—二蟪-3-其笨-各 基1甲基}-θ·丙基口密唆-4(3HVg同 將3_(4_羥基-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃_6-基）_2-曱基-5-{[2’-(5-側氧基 _4,5-二氫- i，2,4-噚二唾-3-基） 聯苯-4-基]甲基卜6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（CK4〇g)及 (乙fe氧基）-l，l-二氫-1，2-苯破醯_3(1H)-酮（〇.44g)之二氯甲 烷（4 mL)溶液攪拌丨小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物（〇34g，％%之無色 >7.4)，1.43(3 2.07(3 H，s)， !H NMR(300 MHz? DMS〇.d6) δ 0.89(3 H5 t H，s)，1.45(3 H，s)，1.47 -1·63(2 H，m)， 2.46-2.55(2 H，m) ’ 2.87(2 H，s)，3.86(2 H，s)，7 14(1 H，d 319720 519 200829581 J=8.7) ’ 7.18-7.31(4 H，m)，7.48_7.6〇(3 H, m)，7 6 H，m)，12.38(1 H, s) ' (3 將以上所獲得之夂(2,2_二甲基_4_側氧基_3氺二言 -2H-苯并吡喃_6_基）_2_甲基·5_{[2，_(5_側氧基， -1，2,4-曙二唾-3_基）聯笨_4•基]甲基}_6_丙基^定 風 以1知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 -同 二氫-2H-笔 基 氫-1，2,4-曙二唑 、基1甲基}_6_丙基嘧度-4(3HV酮物鏠 _ M2,2-二甲基-4-側_^_3,4_二 _ _2Η_ι 并咐喃— 基-5-{|~2 -(5-側乳基二4,5-二氫-1，2,4-曙二唾-3-年 基1甲基卜6-丙某嘧重_4(311)-酮鈿鹽 M2,2·二甲基 _4_敗氢_基-3,4-二氫-2H-苯 '.基-5-{[2’-(5-側氧基二4,5_二氫._1，2,4_曙二唑-1_芊）啊」^^ 基].甲基卜6_丙基_^_4(3H)-酮0.5鈣鹽 t h^，2_二曱基规AA.H,二氫-2H-苯 ^比喃_6_篡>^^ 基—U〖2’-(5·側氧盖_4,5_二氫_1·2·4-_^π坐_3_某、聯至二^ 基1甲基}·6-丙基禮^_4(3Η)_酮鹽醢鹽 —曱基-4·敏^基 _3,4_二氫-211_笨 | π比喘 _6_某 基]1基卜6_丙基雙沒_4(3HV酮氤溴酸鹽 實施例146 520 319720 200829581
K2,2·二Ύ 基_6-「2-里6-側氳某-5-(「2，-Γ5-伽 I基-土！ 1氳 _1，2,4-—二嗤苯-4_ 某 1 甲某}-4-zl(6HV基V3,4-二氫_2l·笨并吡咗_4_基}乙醯胺 將3-(4_經基_2,2-二甲基_3,4_二氫-2H-苯并吡喃-卜 基）_2-曱基-5_{[2’-(5-側氧基 _4,5-二氫 _1，2,4-_二唑-3-基） 聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嘧啶_4(311)-酮（l.Og)溶解於乙腈 (10 mL) ’並於〇。〇滴加濃鹽酸（1〇 mL)。反應混合物於室 温下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳 酸氫納水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎮乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法-進行純化而獲得標題化合物（0.82g，76%)之無色固體。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·84-0·94(3 H，m)，1·29(3 Η，s)，1.41(3 Η，s)，1·46 -1.62(2 H，m)，1·66 -1.79(1 Η， m) ’ 1·89(3 Η，d5 J=7.5)，1·97-2·11(4 Η，m)，2·44-2·55(2 Η， m)，3.85(2 Η，s)，5.02-5.19(1 Η，m)，6.85(1 Η，dd， J=8.4，1.70)，7.05-7.14(2 Η，m)，7.18-7.31(4 Η，m)， 7·47-7·58(2 Η，m)，7.61-7.73(2 Η，m)，8.15-8.40(1 Η，m)， 12.38(1 Η? s) 實施例147 521 319720 200829581
二氫·丄2,4-曙二4-夂芊、聯装-4-基1 丙基嘧免-4(3H)-酮 將N-{2,2_—甲基_6_[2_曱基_6_侧氧基_5_{[2，-(5-侧氧 基-4,5-二氫-l，2,4-Df二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜4-丙基嘧 啶-U6H)-基]-3,4-二氳-2H-苯并π比喃_‘基}乙醯胺（0e30g) /谷解於6 Μ鹽酸（1 mL)及ι，4-二噚烷（2 mL)，並將混合物 於90°C攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和 石厌酸氮納水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（0.25g，90%)之無色固體。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·89-0·97(3 H，m)，1.26(3 Η? d? J=6.0) ? i.44(3 H? s) ^ 1.52 -1.84(3 H? m) ^ 2.06-2.11(3 H，m)，2·14-2·25(1 H，m)，2.47-2.63(2 H，m)，3.74-3.91(2 H，m) ’ 4·34-4·44(1 h，m)，6·90(1 dd，J=8.6，1.3)， 7·15·7.26(5 H，m)，7.32-7.44(3 H，m)，7.44-7.54(3 H，m) 實施例148 氧基茉基）-3-U2’彳5-侧氣基二氫 聯茉-4-基1甲基}-2-丙基嘧啶-4丄jjiv酮 522 319720 200829581
XCrV
148a)生乙基-S(4_異丙羞i苯基V6-侧氣某-2-丙某嘧 重」基1甲基}聯笨-2-甲睛 將4’-[(5_溴一4_乙基冬侧氧基_2_丙基嘧啶](611)_基） 甲基]聯苯-2·甲腈（0.50g)、4-異丙氧基苯基硼酸（〇 3ig)及 [1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇 〇5〇g)溶解於2 M碳酸 铯水溶液（2mL)及1，4-二曙烷（lOmL)中，並將混合物於氬 氣雾圍中，90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’並以矽藻土濾除不溶物。濾液以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物（(K5〇g，89%)之無色固 體 〇 . ]H NMR(300 MHz? CDC13) 51.02(3 H? t? J=7.4) ? 1.18(3 H? t J==7.4)，1·35(3 H，d，J=6.0)，1.36(3 H，s)，1·74 _1·89(2 H m)，2·49(2 H，q，J=7.4)，2.68-2.77(2 H，m)，4.50-4.64(1 H， m)，5.37(2 H，s)，6.93(2 H，d，J=8.67)，7.22(2 H，d，J-8.8)， 7·36(2 H，d，J=8.4)，7·41·7·56(4 H，m)，7·60-7·68(1 H，m)， 7.76(1 H? dd? J=7.7? 0.94)
523 319720 200829581 148b) ^^!^(4-異丙氳基1某）-3-(「2’-(5-側氳篡-4.5-二 i_l，2,4_D里^基）聯装-4_某1甲基}_2_丙基嘧^_4i3m_ 酮 將氯化羥銨（〇.71g)、碳酸氫鈉（l.Og)及二甲基亞颯（5 mL)之混合物於5〇。〇攪拌3〇分鐘，添加4、{[4_乙基_5_(4_ 異丙氧基苯基）-6-側氧基_2_丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}聯苯 -2-甲腈（〇.5〇g)，將該混合物於9〇〇c攪拌一夜。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 虱呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑（(K25g)，然後添加 U-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_'烯（0·23 mL)，混合物於室 溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析= 進行純化而獲得標題化合物（〇 44g，79%)之無色固體。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·89(3 H，t, J=7.3)，1·10(3 H, t, 1=7.4)，1.29(3 Η, d, J=6.0). 1.58 -1.73(2 H, m)，2 37(2 H, q, 1=7.4),2.68(2 H, t, 1=7.4)，4.57-4.70(1 H, m) , 5.34(2 H, s)? 6.90-6.97(2 H, m) ^ 7.14-7.21 (2 H, m)，7.23-7.35(4 H m)，7.49-7.61(2 H，m)，7.63_7.74(2 H，m)，l2 ’ 實施例149 5 }
319720 524 200829581
149a)生丁某-5-(4-異i氧基笨基V4-甲某-6-側氣基嘧 重二ΙίΜί)_基"I甲甚}聯笨-2_甲赔 將4’-[(5-溴-2-丁基-4-曱基-6-侧氧基嘧啶-1(6Η)·基） 甲基]聯苯-2-甲腈（〇.50g)、4-異丙氧基苯基硼酸（0.31 g)及 [M、雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（0 050g)溶解於2 μ碳酸 絶水溶液（2 mL)及l，4-二噚烷（1〇 mL)中，並將混合物於氬 氣雾圍中’ 90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋並以石夕澡土濾、除不溶物。濾液以飽和鹽水洗務，並以 然水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 56g，99%)之無色固 體0 -· H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.93(3 H，t，J=7.3)，1.32 •149(2 H，m)，1.35(3 H，d，J=6.0)，1·66 -1.79(2 H，m)， 2·24(3 H，s)，2.69-2.78(2 H，m)，4·50-4·65(1 H，m)，5·38(2 H，s) ’ 6.89-6.97(2 H，m)，7.21-7.29(2 H，m)，7.35(2 H，d， >8·4)’ 7·40-7·56(4 H，m)，7·60-7·68(1 H，m)，7.76(1 H，dd， J="7.89 0.85)
525 319720 200829581 149b) !_· 丁基-5-(4-異丙一氧基苯基）_6-曱基-3-{丨2，-(5_侧氣 基_4’5 - 一亂_1，2,4_D号一唾-3基）聯笨-4-基1甲基} p密σ定 -4(3H) - i 同 將氣化經銨（0.79g)、碳酸氫鈉（1.2g)及二甲基亞颯（5 mL)之混合物於50。(11攪:掉30分鐘，添加4’-{[2-丁基-5-(4_ 異丙氧基苯基）-4 -曱基-6-侧氧基哺咬-1 (6H)-基]曱基}聯苯 -2-曱腈（〇.56g)，將該混合物於90。(：攪拌一夜。反應混合 ，物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， #並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（5 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇28g)，然後添加 二氮雜雙環[5.4.0]十-碳_7_烯（0·26社），混合物於室 溫了攪拌3G分鐘。反應混合物以乙酸乙§旨稀釋，以心硫 酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗務，並以益水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘..留物以石夕曝管柱層析^ 進行純化而獲得標題化合物（〇 49g，78%)之無色固體曰。/ = =· ΜΗζ，〇Μ_6)δ() δ2(3Η，α75)，ΐ 2ι R ^ ΐ'5ΐ'ΐ·65(2Η^)，2^ H，m)，4·56-4·72(1 H，m)，5 35Q Η 、^ ( 7 16 7WAU 、 ，S)，6.89-6.97(2H,m)， 7.16-7.36(6 H,m)，7.48-7.61(2 H,m),7>63_7 12.40(1 H? s) · (2 H，m)， 實施例150 -4 5- -笱 TVd氧基 319720 526 200829581
150a)生丨「2-乙氧異丙氣基茉基）-4_甲基_6-側氫某 座^-1(6出_某1甲基}聯茉-2-甲& 將4’-[(5-溴-2-乙氧基-4-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基） 甲基]聯苯-2-甲腈（0.50g)、4-異丙氧基苯基硼酸（〇.32g)及 Π，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（〇.〇5〇g)溶解於2 Μ碳酸 铯水溶液（2mL)及1，4-二噚烷（l〇mL)中，並將混合物於氬 氣雾圍中，90°C下攪拌一夜。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’並以矽藻土濾除不溶物。濾液以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物（〇 53g，94%)之無色固 體。 . - 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ1·35(3 H，d，J=6.0)，1.42(3 H，t5 J=7.〇) ’ 2·13(3 H，s)，4·43-4·62(3 H，m)，5·25(2 H，s)， 6·87-6·96(2 m)，7.16-7.23(2 H，m)，7·39-7·52(4 H，m)， 7.54-7.67(3 H，m)，7·75(1 H，dd，>7.7, 0·94)
15〇b) 基笨某、6-甲 )聯茉 _4-1Ί 甲基 1嘧 ^ 527 319720 200829581 -4nm_i 同 將氯化羥銨（〇.77g)、碳酸氫鈉（丨lg)及二甲基亞颯（5 mL)之混合物於5〇CC攪拌30分鐘，添加4，_{[2_乙氧基 5 (4異丙氧基笨基）_4_甲基_6_侧氧基鳴唆_1(6印_基]甲基} 耳外本2甲腈（〇.53g)，將該混合物於9〇〇c擾拌一夜。反應 此s物以乙g文乙酯稀釋，以水洗務，然後再以飽和鹽水洗 滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶 於四氳呋喃（5 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.27g)，然後添 加丨，8·二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（0.25 mL)，混合物於 至溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5% 硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得標題化合物（〇39g，66%)之無色固體。 JH NMR(3〇〇 MHz? DMSO-d6) δΐ.24 -1.32(9 H? m) ^ 2.07(3 H，s)，4.40(2 H，q，J=7.2)，4·56-4·71(1 H，m)，5.13(2 H，s)， 、6.92(2 H，d，J=8.8) ’ 7.16(2 H，d，J=8.8)，7.26-7.39(4 H， m)，7.49-7.60(2 H，m)，7.64-7.73(2 H，m)，12.39(1 H，s) 實施例151 _6- ：T_A -3_『（3,5- &甲基異瞟吨_4_基）甲基i_2-甲其 側氧基二氫 _η4-_二唑 _3_基）聯菜·4_ 其』 甲基丨嘧咬-4(3HVg同
528 319720 200829581 151a) 4’-((4_ 丁基-l-「(3,5_二甲基 基_6_侧氧基_1，6-二氫嘧啶-5-基}甲基）聪^ 將4’-[(4-丁基-2-甲基-6_側氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2_曱腈（1.02§)、碳酸鉀（1.28g)、4-(氣甲基）_3 % 二曱基異噚唑（0.45g)及N，N-二曱基甲醯胺（2〇 mL)之混合 物於90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色黏性物質（0.43g，33%>。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.92(t，J=7.4，3 H)，1 31 1.44(m，2 Η)，1.53 -1.64(m, 2 Η)，2.10(s，3 Η)，2.21(s，3 Η)，2.43(s，3 Η)，2.58-2.67(m，2 Η)，3.98(s，2 Η)，5.〇6(s， 2 Η)，7·33·7·37(πι，2 Η)，7.38.7.50(m，4 Η)，7.62(td， J=7.7，1.2，l Η)，7.74(dd，J=7.7，1.3，l Η)
151b)昼-丁基-3-「(3,5-二甲基異曙口坐-4-基）甲基i_2_曱某 zlr {「2’_(5_侧氧基-4,5-二氫-1 上4__ 二唑 _3-1)聯苯 _4_ 莘"[ 王基丨嘧啶酮 將氯化羥銨（0.57g)、碳酸氫鈉（〇.78g)及二甲基亞;ε風（6 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-({4-丁基 -1_[(3,5-二曱基異噚唑-4-基）甲基]-2-甲基-6-侧氧基_1，6_二 319720 529 200829581 氫⑴疋5基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇 43g)，並將混合物於叩。c 擾拌16小時。反應混合物以乙酸乙§旨稀釋，以水洗條，然 後再以飽和鹽水洗務’亚以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減麼 下蒸發，殘留物溶於四氫呋喃（2〇mL),添加N,N,_羰基二 咪唑（0.20g)，然後添加M_二氮雜雙環[54川十一碳_7_烯 (0.20 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.26g，55%)。 ^NMROOO MHz, DMSO-d6) δ 0.83(t, J=7.3, 3 H)^ 1.04(d, J 6.0，3 H) ’ 1.22 -1.34(m，2 Η) ’ 1·40 -1·52(πι，2 H)，2.17(s， 3 H) ’ 2.42(s，3 H) ’ 2.48-2.52(m，2 H)，3.88(s，2 H)，5.08(s， 2 H)，7.18-7.26(m, 4 Η) ’ 7·47·7·53(ιη，1 H)，7.56(dd， >7·4，1·13，1 H)，7.63-7.72(m, 2 H)，12.39(s，l H) 貫施例15 2 甲基側氧基二氤」2,4_曙二 基^1^|^-4-基1甲基}，3-「(5-茉基-1，2,4-曙二畔-3-某、甲|1口_
152a) 4’-({4-丁基-2-曱基_6-侧氣基-1-|75-策某_〗上4-曙二 逢基）甲某M，6-二氫嘴咬-5-基}甲基）聯菜_2_甲睛 319720 530 200829581 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基·1，6-二氫嘧啶-5-基）曱 基]聯苯-2-甲腈（1.24g)、碳酸鉀（〇.94g)、3-(氯甲基）-5-苯基 -1，2,4-噚二唾（0.68g)及N，N-二曱基曱酸胺（20 mL)之混合 物於90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸錤乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色黏性物質（0.79g，45%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.90(t，J=7.4，3 H)，1 31 -1·44(ιη，2 Η)’ 1·52 -1·65(ιη，2 H)，2.57-2.64(m，5 H)，4.〇〇(s 2 Η)，5.45(s, 2 Η)，7.31-7.49(m，8 Η) ’ 7·50·7·59(ιη，2 Η)， 7.68(dd，J=7.7, 0·9，1 Η)，8·02-8·07(ιη，2 Η)
152b)匕工基·2_曱基_5二侧氧某二二 皇+基）聯苯基1甲笨基二唑 基1嘧啶-4(3ΗΠ-酮 將氯化經銨（〇.54g)、碳酸氫納（〇76g)及二甲基亞邪 mL)之混合物於40QC攪拌3〇分鐘，添加4，_({4_ 丁基甲 基-6-側氧基小[(5_苯基]，2,4_喝二唾_3_基）曱基]]，卜二氯 嘧咬-5-基}曱基）聯苯·2_甲腈（〇 79g)，並將混合物於州c 授拌16小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水洗條，缺 後再以飽和鹽水絲，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 319720 531 200829581 下蒸發，殘留物洛於四氫π夫。南（2〇 mL)，添加ν,ν，-幾基二 咪唑（0.37g)，然後添加υ-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7•烯 (0.34 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.61g，69%)。 … !H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(t, J=7.3, 3 H) > 1.24 -1.38(m, 2 H)，1.40 _1.53(m，2 H)，2.46-2.55(m 2 H)，2 57is 3 H)，3场，2 H)，5.47(s，2 H) ^ 7·46-7·57(ιη，2 Η)，7·58-7·78(ιη，5 H)，8.09(d，J=7.4, 2 H)， 12.38(s51 H) 將以上所獲得之6-丁基-2-甲基_5-{[2，-(5-側氧基_4,5_ 二氫]，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜弘[(5_苯基 -1，2,4-噚二唑-3-基）甲基]嘧啶-4(311)-酮以習知之鹽形成方 法處理而獲得下列鹽類。 基 _5_{「2\(5_ 側氧基-4,5-二氤 _]^，4_ 曙二峰 _3_ 基基1甲基}-3-ΙΪ5-笨基-1,2,4-暉二基）甲某1痛 重-4(3H)_g同|内鹽 甲基 側氧基-4,5-二 曙二峰 基)聯毛1生_基1甲基卜苯基_1·2,4_曙二兔士基）甲某1口密 读>4(3Η)-嗣钟骧 二甲基 _5:J「2’-(5-侧氧基-4,5二氤 r]^2,4-曙二 ϋφΊ 基基1甲基}-3-f(5-苯基-1么4-曙二^^3_基）甲某1痛 319720 532 200829581 啶-4〔3HV酮0.5鈣鹽 匕工Α·ζ·2'甲.基-5-{「2’二^侧氣某_45-二窬_1么4_曙二唑_3二 基J聯苯-4_基1甲基卜3二笨某_m曙二唑_3_基）甲基^密 啶-4(3HV酮鹽酸鹽
LlJ基-2-甲基-5細{「2’二則氣某-4 5二氫-工上仁口骂二唑麵3細 基^聯苯_4·基.1甲基卜3二[1^笨基-1·2·4_曙二唑-3-基）甲某1嘧 豐-4C3HV酮鱼，溴酸骧 實施例153 L-丁基_3-(2-氟苯甲棊上υ基_5_|「2，^5_側氳某_4,5_二新| ：_Lj，4_—二啥-3-基）聯_^_基 1 甲某！嘧啶 _4f3m__
153a) mi-丁基-W2'i苯曱基）·-2-甲某u目 Α嘧咬·5-基1甲基}聯芏_2-甲_ 將4’-[(4_丁基-2_甲基冬側氧基义卜二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2_曱腈（1.23g)、碳酸鉀（〇.96g)、1_(溴曱基）_2_氣苯 (0.66g)及N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於90。〇授掉 2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題^合物 之淡黃色黏性物質（0.93g，59%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.90(t5 J-7 4 ^ ΤΤλ ·4，3 H)，1.30 -1.45(m，2 H)，1.53 -1.66(m，2 H)，2.42(s，3 H)，2 58_2 65加 319720 533 200829581 2 Η)，4.03(s，2 Η)，5.34(s，2 Η)，6.99-7.10(m，3 Η)， 7·16-7·26(πι，1 Η)，7.33(td，卜7.5, 0·9，1 Η)，7.38_7.50(m，5 Η) ’ 7.54(td，J=7.7，l.l，l Η)，7.67(d，J=7.7，l Η)
153b) U 基苯曱基 V2•甲基-5-(1~2，-(5-側氫某 二 l_l，2,4_Dg^a坐-3-基）聯菜-4-基1 甲某}嘧啶 酮 將氯化輕銨（1.23g)、碳酸氫納（i.75g)及二曱基亞；ε風（12 mL)之混合物於4〇°C攪拌30分鐘，添加4,-{[4-丁基-1-(2-氟苯曱基）-2-曱基_6_侧氧基-1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯 -2-甲腈（〇.93g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以热水石瓜酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氳呋喃（40 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（〇5〇g)，然後添加 i，8·二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯（0.45 mL)，混合物於室 溫下擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎮乾無。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.82g，78%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.93(t，>7·4, 3 H)，1.34 - 1.47(m，2 Η)’ 1·54 -1.69(m，2 H)，2.40(s，3 H)，2.55-2.65(m， 534 319720 200829581 2 Η)，3.93(s，2 Η)，5.24(s，2 Η)，6.90_6.99(m，l Η)， 7.02-7.14(m，2 Η)，7·18-7.32(m，5 Η)，7.38-7.48(m，2 Η)， 7.57(td，J=7.6，l.l，l Η)，7.77(d，J=7.6，l Η)，12.39(s，l Η) 實施例154 3-「(4-笨甲某嗎4木_2-基）甲基1_6-丁某-2-甲某-5-{「2’-(5 -氧基-4,5-二氫-_1，2,4-嘻二嗤-3-基）聯苯-4-某1曱基}。密$ -4(3H)-酉同
154a) 苯甲基嗎啉-2-基）甲某1_4-丁某-2-甲^^ 側氣基-1·6·二氫嘴12定-5-基丨甲基）聯装-2-甲睛 將4’-[(4-丁基-2-甲基_6_側氧基_1，6-二氳鳴17定_5-基）曱 基]聯苯-2-甲腈（1.25g)、石炭酸鉀（〇.96g)二4-苯曱基_2_(氯甲-基）嗎琳（0.87g)及N，N-二曱基曱ϋ胺（20 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色黏性物質（0.62g，34°/。）。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.76(t，J=7.2, 3 H)，1 15 -1·28(ιη，2 Η)，1·36 -1.49(m，2 Η)，1·74 -1.82(m，l Η)， 1·90_2·01(πι，1 Η)，2·39_2·47(ιη5 6 Η)，2.76(d，J ,·6 i Η)，3·26-3·43(ιη，3 Η)，3·55-3·66(ιη，2 Η)，3.73-3.89(m 3 Η)，4·04-4·11(ιη，1 Η)，7·02-7·16(πι，5 Η)，7.17_7.33(m，’ 6 319720 535 200829581 Η)，7.39(td，J=7.7，1.3，l Η)，7.52(dd，J=7.6，l.l，l Η)
154b) 苯甲焉啉-2_某）甲某i_6- 丁基-2_甲某 :1二{「2’-(5-侧氧基二氫 曙二唑-3-基）聯茉-4-某 1 曱基丨嘧啶-4(3HV酮 將氣化羥銨（1.23g)、碳酸氫鈉（〇.76g)及二甲基亞砜（7 mL)之混合物於40oC攪拌30分鐘，添加4，-({1·[(4-苯曱 基嗎琳-2-基）曱基]-4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嘴咬 -5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.62g)，並將混合物於9〇〇c攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物溶於四氫吱喃（3〇 mL)丄添加N，N’_羱某二
319720 536 200829581 2.79(d，J =11，1 H)’ 3.32(s，2 H)，3.43(t，J =;π，2 H)，3.53(s， 2 H) ^ 3.69-3.95(m? 5 H) , 4.03-4.12(m? 1 H) ^ 7.16-7.38(m5 9 H) ^ 7.45-7.58(m, 2 H) , 7.62-7.72(m5 2 H) ^ 12.30(s?l H) 實施例155 基-2-甲基._344，(透^4_基羰基）茉甲篡卜5_几2，_(5_側 1.基_4,5_二虱_3_基）聯蓋_4_某1甲某！嘧啶 -4(311)-11¾
155a) 1_’一_({4-丁基木-4·某羱其 >> 芣甲早 1·、 Μ氧基-1，6-二氫，咬_5_基}甲某、聯策_2_甲睛 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基-156_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-曱腈（1.22g)、礙酸鉀（〇.94g)、4-[4-(氯曱基）苯甲 醯基]嗎啉（〇.87g)及Ν，Ν·二甲基曱醯胺（2〇 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（L16g，61%)。 !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 〇.91(t? J=7.2? 3 H) , i.3〇 _1.45(m，2 H)，1.52 -1.67(m，2 H)，2.43(s，3 H)，2.57_2.65(m 2 H)，2.83(s，l H)，2.89(s，l H)，3.29-3.86(m，6 H)，4.〇2(s 2 H)，5.32(s，2 H)，7.23(d，>8·0, 2 H)，7.38(t，J=6.8, 5 H)， 7·45-7·51(πι，3 H)，7.60(t，>7·6，1 H)，7.71(d，H) 319720 537 200829581
基1_5.-{「2Ί侧氧基·4,5-二1-1·2,4-嘌二咄-3-華上趟笨_4_ 基1曱基}嘧啶-4Γ3Η)-西同 將氣化赵铵（1.33 g)、石炭酸氫鈉（1.83 g)及二甲基亞硬（15 mL)之混合物於40。(：攪拌30分鐘，添加4，_({4_ 丁基_2_曱 基-1-[4-(嗎啉-4-基羰基）苯甲基]_6_側氧基_丨，6_二氫嘧啶 -5-基}曱基）聯苯-2-甲腈（1.16g)，並將混合物於9〇〇c攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物.溶於四氳呋喃（30 mL)，添加N，N,_羰基二咪唑 (〇.46g)，然後添加M_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯（〇 45 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液“，然後再以飽和鹽水 洗蘇，並以無水硫酸鎂錢。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (l.Olg, 78%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇 τ , 6” 〇,83(t，J=7.2, 3 Η)，1·22 -1.36(m，2 Η)，1·39 -1 53im 9 m 〇 4 ) (m，2H)，1 2.4〇(s，3H)，2.47-2.55(m， 2 Η) ’ 3.32(s，3 Η)，3.49-3 68(m ς u、 ； S(m，5 Η)，3.90(s，2 Η)，5.32(s， 319720 538 1 Η)，7.18-7.28(m，6 Η)，7 4Uri τ 〇 2 叫 /.41(d，>8 〇5 2 Η)，7·53_，； 200829581 = 16·1，7.8, 2 Η)，7.62-7.72(m，2 Η)，12.39(s，l Η) 實施例156 二三唑-ρ基甲某）_6_ 丁基 _2-曱基 _5_{「2’_ί5_ 側氧-m^A-l上4-曙二唑_3-基）聯茉-4_篡1甲基卜密啶 -4(3Η)-酉同
156a) ^^ίί1Ε^1，2,3-茉# 三唑-1-基甲某 V4-丁其 -甲芊 二6二側氧基氫嘧啶_5_某[甲基丨聯茉_2_甲晴 將4’_[(4-丁基甲基-6-側氧基_1，6_二氫嘧啶·5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（122g)、碳酸鉀（〇·94§)、1-(氣曱基）_ 1H-1，2,3_苯并三唑（〇.62g)及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇 mL)之 混合物於90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗蘇’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（〇.55g，33%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.87(t，J=7.4，3 Η)，1·28 _1·41(πι，2 Η)，1.47 _1.60(m，2 H)，2.52-2.60(m5 2 H)，2.96(s， 3 Η)，3.98(s，2 Η)，6.86(s，2 Η)，7.30_7.40(m，4 H)， 7.42-7.54(m，4 H)，7.61(t，J=7.6，l H)，7.73(d，J=7.6，i h)， 8.02(d，J=8.3，l H)，8.10(d，J=8.3，l H) 319720 539 200829581
156b) 1，2,3_苯开三。坐-1-基甲基）-6-丁某-2-曱某 -5-_{_f2 氣基-4,5-二氫-1,2,4__二峻-3-基）聯苯_4-基1 甲基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化羥銨（0.73g)、碳酸氫鈉（i.〇2g)及二甲基亞砜（6 mL)之混合物於40。(：攪拌30分鐘，添加4，-{[1-(1Η-1，2,3_ 苯并三唑-1_基甲基）-4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧 。疋-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（〇.5 5g)，並將混合物於9〇°c攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（10 mL·)二—添加n，N’-羱基二咪 生(0.23g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7•稀 (0.21 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以謂管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.35g，56%)。 !H NMROOO MHz, DMSO-d6) δ 0.81(t, Ι=7>2? 3 Η)，1 18 -1.34(m, 2 Η)^ 1.34 -1.49(m, 2 Η)，2.48-2.5 1 (m,? 2 H)，2.86(s 3H)，3.84(S, 2H)，6.90(s，2H)，7 l6_7 24(m，4H)，’ 7.40-7.52(m，2H)，7.53_7.72(m，4H)，8〇5_8.i3(m,2 319720 540 200829581 12.38(s，l Η) 實施例157 丁基-2-甲基- 5_{「2，-(5_ 側氣基- 4,5_ 二氧曙 - 口坐 _3_ - 3- ^1
157a) 4 -「（4- 丁基-2-甲基-6-侧氧某-l-{「5-(3- ρ塞吩 基)-1，2,4-_二。坐_3_基1甲基,6_二氫口密唆-5_基）曱某1聯 笨-2-曱腈 將4’-[(4_丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲 基]聯苯_2_曱腈（1.23g)i碳酸鉀（〇.94g)二3-(氯曱基）-5_(3_ 售吩基）_1，2,4_噚二唑（0.75g)及N，N_二甲基曱醯胺（2〇 mL) 之混合物於90oC攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色固體（〇 79g，44❻/〇)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(t, J=7.3，3 Η)，1·3〇 1.45(m，2 Η)’ 1·51 64(m，2 Η)，2·56-2·62(πι, 5 H)，4.00(s， 2 Η) ’ 5.43(s，2 Η)，7·32-7·48(πι，7 Η)，7.53細7.61(m，2 Η)， 7.69(d，J=7.7，l Η)，8·15-8·18(ιη，1 Η) 541 319720 200829581 1
157b) 甲基-5_{「2’-i5-側氫基-4,5-二氫-1，2,4-曙二 啥_-3.二基）聯lil-基1甲基}-3-{「5-(3-p塞吩基）-1,2,4-口琴二崎 -3-基1曱基丨嘧咬_4(3H)_酮 將氯化羥銨（〇.89g)、碳酸氫鈉（1.27g)及二曱基亞砜（10 mL)之混合物於4〇。(：攪拌30分鐘，添加4，-[(4-丁基-2-甲 基-6-側氧基-i_{[5_(3_噻吩基噚二唑-3-基]曱 基^1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-曱腈（0.79g)，並將混 合物於90。〇攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗條’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下瘵發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（丨〇 mL)，添加 -幾基二f^(〇.32g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4.〇] 十一碳-7-烯（〇·29 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題ς 合物之無色結晶（〇.22g，25❹/(〇。 τ H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.84(t，J=7.3, 3 H)，1 22 -1.36(m，2 H)，1.39 -L53(m，2 H)，2 55(s，3 H)，3 32(s 2 H) ’ 3.86(s, 2 H)，5.44(s，2 H)，7.17_7 25(m，4 h)’， 7.45-7.52(m，l H)，7.52-7.58(m,l H)，7.61-7.7l(m，3 H)， 319720 542 200829581 7.84(dd，J=5.1，3·0，1 H)，8.60(dd，H)，12.37(s，l H) 實施例158 6 _ 丁基 _ 2 -甲基-5 - {『2 ’ - (5 _ 侧氣基-4，5 -二 ，2，4 -卩等二0"坐-3 - 基）聯笨-4-基1曱基}-3-(啥U-基甲某V复唆-4(3Ή〇-酮
158a) 4’-{f4- 丁基-2-曱基-6-側氣某二ι_(哇喊_2_基甲 基二鱼·嘧啶-5-基1甲基}聯1-2-甲^ 將4’-[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基-l，6-二氳喷π定_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（1.22g)、竣酸_(〇.94g)、2-(氯甲基）啥琳鹽 酸鹽（0.73g)及N，N-二甲基甲隨胺（20 mL)之混合物於9〇°C 授拌2小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水洗澈，然 後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之淡黃色固體（〇.49g，26%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.92(t，J=7.3，3 H)，1 32 -1·46(πι，2 H)，1.53 -1.66(m，2 Η)，2·58-2·65(ιη，5 H)，4.〇l(s， 2 H)，5.57(s，2 Η)，7·35-7·41(πι，4 H)，7.42-7.56(m，4 H)， ，61(td，卜7·7，1·2，1 H)，7.67-7.76(m，2 H)，7.79(d， H)，8.01(d，J=8.5，l H)，8.14(d，J=8.5，l H) 319720 543 200829581
。坐-3-基）聯苯-4-基1曱基啥琳-2-基甲某V密咬_4 Π Η)-酮 將氣化羥銨（〇.51g)、碳酸氫鈉（〇.75g)及二曱基亞砜（6 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、{[4·丁基-2-曱 !基侧氧基-1_(喹啉-2-基甲基）-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇.49g)，並將混合物於90°C攪拌16小時。反 應此合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氳呋喃（8 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（ojsg)，然後 添加1,8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯（〇u mL)，混合物 於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽 和硫酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.2〇g，38%)。 H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.85(t? J=7.4? 3 H) ^ 1.23 -1.37(m，2 Η)，1·42 .Μ·，2 H)，2 42_2 57(m，2 h)，3 33(s， 3 H) ’ 3.88(s，2 H)，5.54(s，2 H)，7」7-7.28(m，4 H)， 7.46-7.53(m，2 Η)，7·53-7·78(πι，5 H)，7.85(d，J=7.4，l H)， 7.97(d，J=7.4，l H)，8.38(d，J=8.5，l H)，12.37(s，l H) 實施例159 319720 544 200829581 6-丁基-2-甲基-5-{f2’-(5-側氧某 _4·5-二氤4-曙二吨-3- 基）聯苯-4-基1曱基}-3-(1，3_嗔。坐-4-基甲基V密喷_4(3Η)_酮
159a)生’-{』4二_丁基-2-甲_.基-^::_侧氣基_1_(1.3_嗜嗤_4_甚甲 基）-1,6-二氫嘴咬-5-基Ί曱基丨聯笨-2-曱睛 4’-[(4-丁基-2曱基-6-侧氧基-i，6-二氫嘧咬-5-基）曱基] 聯苯-2-曱腈（1.22g)、碳酸鉀（0.94g)、4_(氯甲基）坐 鹽酸鹽（0.58g)及Ν，Ν·二曱基曱醯胺（2〇 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾嫖。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（1.0lg，66%)。 - 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.88(t，>7.2，3 H)，1 28 謹 1.42(m，2 Η)，1.49 -1.62(m，2 H)，2.54-2.62(m，2 H)，2.71(s 3 H)，3.98(s，2 H)，5.38(s，2 Η)，7·31麵7·49(πι5 7 H)，7 56(td ’ J=7.6，l.l，l H)，7.68(d，J=8.0，l H)，8.69-8.75(m，l h) ，
319720 545 200829581 -4(3ΗΠ- i同 將氯化羥銨（1.32g)、碳酸氫鈉（1.87g)及二曱基亞颯（15 mL)之混合物於4〇。(：攪拌30分鐘，添加4，-{[4·丁基-2-甲 基-6-側氧基-ΐ_(ι，3-π塞唾基甲基）-1，6-二氫哺咬-5-基]曱 基}聯苯-2-甲腈（l.〇ig)，並將混合物於90〇c攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留 物溶於四氫呋喃（15 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇.36g)， 然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳-7_烯（〇·33 mL)，混 合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以飽和硫酸A鉀水料絲，然後再讀和鹽水洗條，並 以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，$留物以石夕膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結 30%) - · s， lH NMR(300 DMSO-d6) δ 0.78(t, J=7.3, 3 H) ^ 1.20 -1.32(m, 2 H). 1.36 .1.49(m, 2 H) ^ 2.42-2.48(m, 2 H)^2 57(s 3H)〇.82(s,2H)，5.32(s,2H)，7,9(d, 7.38-7.52(m, 4 H)，7.54-7.60(nU H)，7.79-7.82(m, 1 H)， 8.46-8.48(m，l H) ’ 9.04(d, J =1.9,1 H)，12.35(s ! H) 實施例160 ’ ； -4Γ3Η)-酮 319720 546 200829581
160a) 4，_{『4-丁 甲基 _6-側氧基-1-(四 fijH·吡喃 izA 曱基）-1.6-二氤痛^定-5-基1甲基}聯苯_2_甲腈_ 將4，_[(4-丁基-2-曱基_6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基）曱 基]聯苯-2-曱腈（l.22g)、碳酸鉀（〇.94g)、2-(溴曱基）四氫 -2H_吡喃（0.61g)及N，N-二曱基甲醯胺（20 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於、威 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得^曰 化合物之無色黏性物質（0.71 g, 46%)。 ' 〜 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.78(t5 J=7 3 3 m • ，1 _h31(m，3 Η)，1·30 -1.52(m，5 Π)，1·62(πι，1 H)，j 7 Η)，2·43·2·52(πι，5 Η)，3.11-3.23(m，l H)，3.524 κ Η) ’ 3·73·3·93(πι，3 Η) ’ 4·08-4·19(ιη，1 H)，7.21-7 〇 • -/.29(1¾ 3 H)，7.30-7.38(m，3 H)，7.45(td，J=7.7，1.2，l H)，7 ς • 5 8 (cjrj J=7.7, 0·9，1 H) V U?
喈一
160b) LT 基-2-甲基·54「2’_(5-·氧基 _4.5_二 嗔二3,-基）聯苯4-基1甲基丄 319720 547 200829581 -4nm-i 同 將氯化羥銨（0.92g)、碳酸氫鈉（131g)及二曱基亞礙（1〇 mL)之混合物於40cC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基_2•曱 基-6-側氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基）-i，6-二氫嘧啶-5- 基]曱基}聯苯-2-甲腈（〇.71g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（15 niL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (0.34g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_稀(〇31 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.26g，33%)。 ° 曰 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.83(t，：Γ=7·3, 3 H)，1.21 -1.35(m，3H)，1·36-1·51(ιη，5 Η)，1.63(d，1H)， 1.78(brs·，1H) ’ 2.45(d，J=7.9, 1H)，2.53(s，3H)，3·17-3·29 (m，l H)，3.51_3.66(m，2 H)，3.76-3.94(m，4 H)，4.09(dd，j = 14.0，2·4，1 H)，7.17-7.27(m，4 Η)，7·47_7·53(ιη，1 H)， 7.55(dd，>7·4，1·1，1 Η)，7·62-7·72(ιη，2 H)，12.38(s，l H) 將以上所獲得之6_丁基-2-甲基-5-{[2，-(5-側氧基_4,5_ 二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜3-(四氫_2H_吡喃 -2-基甲基）嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得 下列鹽類。 & f 319720 548 200829581 四氳-2H_ 吡喃-2· i i!L3HV酮钿鹽 側氳某-4.5_ 二氫 基卜3_(四氤-2H-吡喃-2_ 某 酮钾鹽_ 側氣基-4,5-二氫 μ3彳四氤函2ίί·吡喃細2-某啶 ΐίΟ Η) - i同 0 · 5 _ _ LXA^_.甲基 _5_{£^(5-侧氣基-4,5-二氫 基-UL苯-4-基"I甲基}_3彳四氫-2H_吡喃-2-某甲莘）,口定 dI3H)-j5l ^ ^ ^31&^2-曱基-54「2’_(5-侧氫基-4,5-二氫-1,2.4-瞟二 基丄聯茉-4-某1曱基}-3·<四氤-2H-吼口南-2-基甲基）确口金 dllH)-酮氤溴酴鹱 實施例161 匕Jl^_3-(2,5-二氟茉甲某V2-甲基-5-U2’-(5-側氣某二4,5-SAdLL4-曙二唑_3_基）聯茉-4-篡1甲基}嘧啶-4(3HVit
l6la) U4_ 丁基—Μ2,5·二 A^JLA)-2_ 甲篡-6-倒氰芊 氫嘧啶-5-某1甲某}聯 將4’_[(4_丁基-2-甲基-6-侧氧基“，卜二氫嘧啶_5_基）甲 319720 549 200829581 基]聯苯-2 -曱猜（1.22g)、石炭酸卸（〇.94g)、2-(溴甲基）_ι 4 二氟苯（1.06 g)及N，N-二曱基曱蕴胺（20 mL)之混合物於 9〇°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 墨下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之淡黃色黏性物質（〇.88g，54%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91(t，J=7.4，3 H)，1 30 -1.45(m，2 H)，1.54 -1.66(m，2 H)，2.44(s，3 H)，2_58_2.67(m， 2 H)，4.03(s，2 H)，5.31(s，2 H)，6.76-6.84(m，l H)， 6.86_6.96(m，l Η)，6·97·7·06(ιη，1 H)，7.31-7.51(m，6 H)， 7·53-7·59(πι，1 H)，7.69(dd，J=7.8，1.0，l H)
161b) β_ΐ·ΧΑ-3-(2,5-二氟茉甲基甲某-5-ί「2，_Γ5-侧氳某 一虱二1，？_，4-卩5—峻-3-基）聯笨_4_基1甲基卜密ρ定-4(3Η)- 將氯化羥銨（1.08g)、碳酸氫鈉（1.53§)及二甲基亞颯（12 mL)之混合物於40〇C攪拌％分鐘，添加4，_{[4_ 丁基 -l-(2,5-一氟本甲基）-2-甲基·6-側氧基- l，6-二氫喷咬_5_基] 曱基}聯苯-2-甲腈（〇.88g)，並將混合物於90°C攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發， 550 319720 200829581 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N、羰基二咪唑 (〇.38g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7稀（〇.35 mL)，耽* &物於至/皿下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以播水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.67g，68%) 〇 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(t，J=7.4，3 Η)，1.24 -1.35(m，2H)，1.41_1.52(m，2H)，2.43(s，3H)，2.48· 2.53(m，l H)，3.88(s，2 H)，5.27(s，2 Η)，6·77-6·84(ηι，1 H)， 7·16-7·26(πι，5 H) ’ 7.28-7.37(m，l H)，7.47-7.53(m，l H)， 7.56(dd，J=7.6，l.l，2 H)，7.63_7.72(m, 2 H)，12.38(s，l H) 實施例162 基-3-(3」3_二甲基-2-侧氳某丁基氟_2，_丫5_側氧 基二4,5-二氫-1，2,4-噚二唑|某）聯茉_4_某1曱基}-2_曱基嘧
162a) il={「4_丁基二甲某-2-側氪其丁某 V2-甲基-6-渔!L氧基_1，6-二氫嘧啶_5-基1甲基丨-3，-氤聯苯_2_甲腈 將4’-[(4-丁基-2 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫。密咬-5-基）甲 基]-3、氟聯苯-2-曱腈（1.22g)、碳酸鉋（i.73g)、1-溴-3,3-二 甲基丁-2-酮（〇.71g)及N，N-二曱基甲醯胺（20 mL)之混合物 551 319720 200829581 於90〇C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗務，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物之無色固體（0.86g，34%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.89(t, J=7.3，3 Η)，1 27 1·42(πι5 2 Η)，1.29(s，9 Η)，1·50 -1.62(m，2 Η)，2.34(s，3 Η) ’ 2.52-2.60(m，2 Η)，3.96(s，2 Η)，5.08(s，2 Η)， 7·19-7·28(ηι，3 Η)，7·39·7·47(ηι，2 Η)，7.57-7.65(m，l Η)， 7.72(d，J=7.3，l Η)
162b) 基_3_(3,3-二曱基-2-側氣某丁基八5_(「3_荦 ij· -(5-側乳基-4,5-二氫曙二唾-3-基）聪笼-4-某1甲 基}-2·甲某嘧啶-4HHVi同 於冰浴冷卻下，於4’-{[4-丁基-l-(3,3-二甲基-2-侧氧 基丁基）-2-甲基-6-侧氧基-1,6-二氳嘧啶-5-基]甲基}-3，-氟 聯苯-2-甲腈（3.82g)及曱醇（1〇〇 mL)中徐徐加入硼氫化鈉 (0.92g)，並將混合物攪拌3〇分鐘。之後該混合物溫度逐 漸回升至室溫’並將混合物擾拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將氯化羥銨（1〇8g)、 碳酸氫鈉（1.53g)及二甲基亞颯（50 mL)之混合物於40CC攪 552 319720 200829581 拌30分鐘，將殘留物（4.44g)加至其中，並將混合物於9〇。〇 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（100 mL)，添加N，N，_羰基二 咪唑（2.26g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯 (2.05 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘 留物溶於二氯曱烷（80 mL)、151，1-參（乙醯氧基二氳 -1，2-苯蛾醯-3(1H)-酮（1.78g)，混合物於室溫下授拌2小 時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸 納五水合物，反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以氯仿稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 热水硫酸鎂乾燥。溶劑於減屋下蒸發，.殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (1.80g，18%) 〇 NMR(300 MHz，CDC13) δ (K92(t，J=7.3, 3 Η)，L27(s，9 Η)，1·32 -L46(m，2 Η)，1·54 ·1·67(ιη，2 H)，2.33(s，3 H)， 2.56-2.64(m，2 H)，3.88(s，2 H)，5.01(s，2 Η)，6·93·7·15(πι， 3 H)，7.40(dd，J=7.7，l.l，l H)，7.49(td，J=7.6，1.3，l H)， 7.60(td，>7·6，1·4，1 H)，7.80(dd，>7·7，1·3，1 H)，12.39(s，l H) ， 實施例163 曱基-1，3_噻唑-4-基）甲某Ί·5_(「2，_〔5- 319720 553 200829581 侧氧基-七5-二氫-1,2,4-曙二唑-3-基）聯茉_4_某1甲某}嘧忒
-4(3HV 酮 163a) 丁基-2-甲一基-1_「（2-甲某噻唑 _4_ 某）甲 基侧氣基-1,6-二氤嘧啶-5-某丨甲基）聯苯甲明· 將4 -[(4 -丁基-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫喷咬_5_基）甲 基]聯苯_2_曱腈（1.22g)、碳酸|f(0.94g)、4-(氯甲基）_2-甲基 -1，3-噻唑鹽酸鹽（〇.63g)及N，N-二曱基曱醯胺（2〇 mL)之混 合物於90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之淡黃色固體（〇.94g，55%)。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.80(t? J=7.2? 3 H) ^ l.2〇 2 Η)’ 1·40 _1.54(m，2 H)，2.46-2.52(m, 2 H)，2.54(s 3 H) ’ 2.61(s，3 H)，3.89(s，2 H)，5.20(s，2 Η)，7·00〇，ΐ H)， 7·23-7·32(ιη，3 H)，7.32-7.41(m，3 H)，7.47(t，J=7.7，i H)， 7-60(d? J=7.7?l H)
163b) -2-甲基 _3-「(2-甲基-1.3-嶁^ 基^則氧基土5-二氫-1，2,4__二唑 319720 554 200829581
基 lg—基.} 口4 (3 Η V 將氣化羥銨（l.19g)、碳酸氫鈉（169g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘，添加4，_({4_丁基_2_曱 基-M(2-甲基-1，3_噻唑_4_基）曱基]_6_側氧基二氫嘧 义-5-基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇 94g)，並將混合物於9〇c>c攪 拌16小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 浴劑。殘留物溶於四氫呋喃（25 mL)，添加N，N，-羰基二咪 唑（0.47g)，然後添加1>8_二氮雜雙環[54〇]十一碳_7_烯 (0.43 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙醋稀釋’以飽和琉酸氫_水溶液絲，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.93g，87%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ (U3(t，J=7 2, 3 H)，i 2〇 1.35(m，2 Η)，1·36 -1.52(m，2 Η)，2·43·2·49(πι，2 H)，2.58(s 3 Η)，2.62(s，3 Η)，3.85(s，2 Η)，5.23(s，2 Η)，7.16-7.26(m， 4 Η)，7.28(s，l Η)，7.49(d，Τ=8·0，1 η)，7.55(d，J=7.6，l Η)， 7·62·7·72(πι，2 Η)，12.38(s，l Η) 實施例164 丁基 _2-甲基 _5二{『2 -(5·側氧二 _L2,4_,: 基)聯苯_4_基1曱1}-3_(四氫味曱基）ρ密咭 319720 555 200829581
164a) 4’_{『4 - 丁基-2·曱基_6-側氣某彳四氫吱福 基>1，6-二氫嘧啶-5:^1甲某}聯甲吟 將4’-[(4_丁基-2·甲基-6-侧氧基_1，6_二氫口密唆-5-基）甲 基]聯苯甲腈（1.22g)、碳酸鉀（〇.94g)、2-(溴甲基）四氣σ夫 喃（〇.56g)及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20 mL)之混合物於9〇。〇授 拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下 蒸發，殘留物以⑦膠管柱層析法進行純化而獲得標題:合 物之無色黏性物質（0.94g，55%)。 !H NMRC300 MHz, CDC13) δ 〇.74(t, J=7 4 3 H) , j 14 4.99(^^ 2.39-2.46^2^,2.4^3^3.50.3.76(% 3 1^3.80.3.97^2^,4.04.436^,^) 414 26(^^ H)，7.l6-7.25(m, 3 H)，7.26-7.33(m，3 H)，7 4〇(t, Q H)，7.53(d，J=8.0，l H)
二氫麵 12,4-曙 』3基)聪婪-4_基1甲基丨-3_Γ izgtf 319720 556 200829581 -4ΠΗ)_ 酮 將氯化搜銨（0.82g)、碳酸氫鈉（116g)及二甲基亞颯（1〇 mL)之混合物於40qC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_ 丁基_2_甲 基冬侧氧基小(四A咬喃|基甲基H，6二氮♦定基]甲 基}聯苯-2-甲腈（〇.61g)，並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留 物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇32g)， 然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·3〇 mL)，混 〇物於至/亚下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇·6ι 89%)。 - ’ ^ NMR(300 MHz? DMS〇.d6) δ 0.83(t? 3 Η) . l.2〇 -1.35(m，2 Η)，1·37 -1·5〇(ιη，2 Η)，1·52 -1.66(m，l Η)，1·74 -1.92(m，2 Η)，1·92·2·06(πι，1 Η)，2.43-2·54(πι，5 Η)， 3·58_3·67(ιη，1 Η) ’ 3.73_3.91(m，4 Η)，4·04·4·25(πι，2 Η)， 7·16-7·28(ιη，4 Η)，7·47-7·58(ιη，2 Η)，7·60-7·73(πι，2 Η)， 12.37(s，l Η) 實施例165 基-3-(2,6二基）_2_甲 ^-5-(Γ2^Γ5-#!Μ. ^1·氫聯菜-4-某1甲某丨嘧啶-4ΠΗ、-獅 557 319720 200829581
165a) ULLi： t基二丄1(2，卜二氟U 基基-6-侧
將4，-[(4 -丁基-2 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫σ密σ定-5-基）甲 基]聯苯-2-甲腈（h22g)、碳酸鉀（〇.94g)、2_(溴甲基>1，3_ 二氟苯（〇.56g)及N，N_二曱基甲醯胺（20 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗條， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之淡黃色固體（0.40g，55%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.89(t? J=7.3? 3 H) 5 L28 _1.41(m，2 H)’ l:49、1.62(m，2 H)，2.51(s，3 H)，2.52-2.59(m 2 H)，3.98(s，2 H)，5.38(s，2 H)，6.82-6.93(m，2 H)， 7.17-7.28(m，l Η)，7.31-7.40(m，3 H)，7.45(d，J=8.3, 3 H)， 7.58(td，J=7.7，1.3，i h)，7.70(dd，J=7.7，l.l，l H)
165b) 二氟苯甲卷)-2-甲某-5-Π2，-χ^_侧氣某 :4,5_二氫唑·3_基)慶差-4-某1 甲基 319720 558 200829581 將氯化輕銨（0.49g)、碳酸氫納（〇 7〇g)及二甲基亞颯（8 mL)之混合物於40。(：攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -l-(2,6-二氟苯甲基）-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧咬-5-基] 曱基}聯笨-2-曱腈（0.40g)，並將混合物於9〇〇c攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗蘇，並以播水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，n，_羰基二咪唑 (0.17g)’然後添加l，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_稀（〇16 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (〇.34g9 75%) 〇 !H NMR(30O MHz? DMSO-d6) δ 0.82(t? J=7,2? 3 H) ^ 1.20 _1·32(ιη，2 Η)’ 1·37 -1.48(m，2 H)，2.42-2.51(m，2 H)，2.50(s， 3 H) ’ 3.81(s，2 H)，5.30(s，2 H)，7.05-7.12(m，2 H)， 7·17-7·21(ιη，4 Η) ’ 7.35-7.43(m，l H)，7.47-7.57(m，2 H)， 7.61-7.72(m，2 H)，12.38(s，l H) ， 將以上所獲得之6-丁基_3_(2,6-二氟苯甲基）_2_曱基 侧氧基-4,5-二氫 甲基卜密啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下土列 鹽類。 ij_^_3:(2,6二氟苯里 二^二唑基 1 曱基 319720 559 200829581 鈉鹽 6-丁基本·^羞上2-曱基_5_丨「2,彳5-侧氳某-4,5-二氫：丄2,4 -4_基1甲某卜密嘧_4Γ3η)_酮 鉀鹽 6-丁基-3_(2j^:JL苯見羞上2—-甲基-5-{「2’-(5-摘氧基-4,5-二氫-1，2,4-Μ^查_3-基）聯羞：4_基1甲基卜密喷_4(3Η)-酮0.5 齊鹽 6-丁基-3-(2^^1^£^1-2_甲基_5-{「2,彳5-側氳某-4.5-二氮-1，2,4_口登^^ .隹-3-基）聯苯-4-基1曱基密咬-4(3Η)-嗣 鹽酸鹽 6 - 丁基-3_(2,合-本曱基）-2_ 甲基- 5-{「2’-(5-側氣基-4,5-二氫-1上4-嚀二嗓-3_基）聯茇-4_基1甲某}嘧啶_4(3出_酮 Α溴酸鹽 實施例166 豆·丁基-3-(2,4-二氟苯甲基）-2-甲基_5-{「2’-(5-側氫某-4-5-;氫-1上4-暖士唑_-3-基）聯笨-4-基1甲某丨嘧啶-4ΠΒΠ-酮
166a) 4，_丨「4^基-1彳2,4-二氟苯_曱基）-2-甲某-6-侧氣1 :ϋ^6-二氫嘧 & 將4，_[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基-1，6-二氫，咬-5-基）甲 基]聯苯-2-曱腈（1.22g)、碳酸鉀（〇.94g)、1-(溴甲基）-2,4-二氟苯（(K70g)及N，N_二甲基甲醯胺（20 mL)之混合物於 560 319720 200829581 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之淡黃色固體（0.82g，50%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91(t，J=7.4，3 H)，1 31 -1.45(m，2 Η)，1·53 -1.64(m，2 H)，2.46(s，3 H)，2.58-2.65(m 2 Η)，4.01(S，2 Η)，5.29(s，2 Η)，6.79_6.89(m，2 Η)， 7·07_7·16(ιη，1 Η)，7.35-7.42(m，3 Η)，7·45-7.50(m，3 Η)， 7.59(td，J=7.6，l.l，l Η)，7·70-7·74(ιη，1 Η)
166b) f一丁基-3-(2,4_二氟苯甲基V2-甲基-5-Π2,^側氣基 二氫-1，2,4-曙二嗤-3-基）聯苯-4-基1甲基} 口密哈 將氯化經銨（l.OOg)、碳酸氫鈉（1.43g)及二甲基亞；5風（12 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -l-(2,4-二氟苯曱基）-2 -曱基-6-側氧基-1，6-二氫嘲唆-5-基] 曱基}聯苯-2-曱腈（0.82g)，並將混合物於90°C攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（25 mL)，添加N，N’-羰基二味唑 (0.41g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（〇·38 561 319720 200829581 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酉旨稀釋，以飽和硫酸氳钾水溶液洗條，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體 (0.85g，93%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83(t，J=7.4, 3 H) ’ 1 21 -1.36(m, 2 H)，1.38 2 Η)，2.42(δ, 3 3.27-3.42(^ 2 H)，3.88(s，2 H) ’ 5.25(s, 2 H)，6.98-7.12(m，2 H) ’ ’ 7.19-7.26(m，3H)，7.31(td，J=1〇 〇, 2 3 2 H) 7 5〇(d J=8.0,l Η)，7.56((1, 1=7.6,1 H) ^ 7.62-7.72(m, 2 H)，12.39(s 1 H) 5 實施例16 7 kx盖二氟苯甲基 氣某 ^ ’ 唑 _3_基）聯苯定-4ΠΗ)-酮
I F
167a) 丁基」:仏3_二氟基_6-側童玉 二1，6-二氫嘧啶-5-某1甲基丨聯芏_2_甲崎 將4’·[(4_ 丁基_2_甲基-6_側氧基—^-二氫嘧啶巧_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（1.22g)、碳酸鉀（0.94g)、w溴甲基）_2 3_ 二氟苯（〇.70g)及N，N-二甲基曱醯胺（2〇 mL)之混^物於 9〇°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌'， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 319720 562 200829581 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（〇.76g，46%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91(t，卜7.4，3 Η)，1·31 _1.45(m，2 Η)，1·54 -1.67(m，2 H)，2.45(s，3 Η)，2·58-2·65(ιη， 2 Η)，4.02(s，2 Η)，5.36(s，2 Η)，6.78-6.85(m，i H)， 6.98-7.12(m，2 Η) ’ 7·32-7·42(ιη，3 Η)，7.42_7.51(m，3 H)， 7.57(td，J=7.7，l· 3，1 Η)，7.67-7.71(m，l Η)
167b) 丁基-3-(2,3-二氟笨甲某）-2-甲某-5-(「2，^5-側氫某 U-二氬_1，2,4__二唾-3-基）聯茉-4-基1甲基}口密咬_4Γ3Ην 將氯化經銨（0.93g)、碳酸氫納（l.33g)及二曱基亞礙（12 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，-{[4-丁基 1- (2，3 - ^一氣本曱基）-2 -曱基-6 -側氧基-1,6 -二氯口密咬-5 -基] 甲基}聯苯-2-曱腈（0.76g)，並將混合物於90oC攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（20 mL)，添加N，N，-羰基二咪唑 (〇,32g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.30 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 563 319720 200829581 洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.72g, 84%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) 6 〇.84(^ J=7J? 3 Η) ? 1 23 -1.37(m, 2 Η)? 1.38 -1.53(m, 2 H)，2.43(s, 3 ^^2.48-2.51^, 2 H) ^ 3.88(s, 2 H) > 5.33(s, 2 H)，6.73-6.80(m, 1 H) ^ 7.14-7.27(m5 5 H)，7.32-7.44(m, 1 H)，7.47-7.53(m, 1 H) ? 〆 l2 39(s iH) l 實施例168 側 ^A^^1，2,4_曙二唑_3_ 基}J^1A].甲基}3·K2-苯A^^1基）甲篡1嘧咜 -4〔3HVi 同 1
168a) 丁基二 1 二氫嘧啶-5-基}甲某腊 將4’_[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基-ΐ，6-二氫嘧啶巧_基）曱 基]聯苯-2-曱腈（1.22g)、石炭酸鉀（〇.94g)、4-(氣曱基）_2_苯美 _1，3_噻唑（0.71g)及N，N-二曱基曱醯胺（2〇 mL)之混合物二 9〇°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 左下条备’殘留物以碎膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（1.2〇g，66%)。 319720 564 200829581 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.89(t，J=7.2，3 Η)，1·28 -1.41(m，2 Η)，1.51 -1.63(m，2 Η)，2·55-2·61(ιη，2 H)，2.80(s， 3 H)，3.99(s，2 H)，5.34(s，2 H)，7.26-7.42(m，8 H)， 7.43-7.53(m，3 H)，7.63-7.67(m，l H)，7.85-7.89(m，2 H)
168b) 6,丁基-2-甲基侧氧基- 4 5_二氮 _i，2,4-曙---1-3_基）聯茉-4-基1曱基}-3-「(2-苯噻唑-4-基）甲基1 嘧啶-4HHV酮 將氯化經銨（1.34g)、碳酸氫鈉（i.9〇g)及二曱基亞;ε風（18 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、（{4-丁基-2_曱 基-6-側氧基小[(2-苯基-1，3_噻唑_4_基）曱基]-1,6-二氫嘧 啶-5-基}甲基）聯苯-2-曱腈（1.20g)，並將混合物於9〇〇c攪 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 洛劑。殘留物溶於四氫呋喃（3〇 mL)，添加N，N、羰基二咪 唑（0.42g) ’然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (0.38 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙醋稀釋’以飽和硫酸氫钾水溶液洗務，然後再以飽和 I水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下墓發，殘 留物以铸管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.80g，60%)。 319720 565 200829581 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.92(t，>7·2，3 Η)，1·33 -1.46(m，2 Η)，1.50 ·1·68(ιη，2 H)，2.56-2.66(m，2 H)，2.81(s， 3 Η)，3.90(s，2 Η)，5.29(s, 2 Η)，7.19-7.32(m，5 H)， 7.37-7.50(m， 5 Η)，7.59(td，J=7.6，1.5，l Η)，7.82(dd， >8·0，1·1，1 H)，7.87-7.94(m，2 H)，12.38(s，l H) 實施例169 f 丁基-2 -曱基- 側氧基- -二氫二峰
基)耳葬笨-4-基1甲基-口比口定-2_基_1·3 -口塞嗤二4_基)曱基"I
169a)生’-({4-丁基-2-甲基-6-侧氣基-1-「(2_吼定-2_某_1,3-t坐-4-基）甲基Μ，6-二氫嘧啶-5-某1曱某）聯茉曱腈 將4’-[(4-丁基-2 -曱基-6-侧氧基_1，6_二氫口密π定_5_基）甲 、基]聯苯-2-曱腈（1.22g)、碳酸鉀（〇.94g)、2-[4-(氯甲基）β1 3_ 嗟唑-2-基]吡啶（〇.72g)及Ν，Ν_二曱基甲醯胺（2〇 mL)之混 合物於90QC擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙酷稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾贤。 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 後得標題化合物之淡黃色固體（0.80g，44%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.89(t，J=7.2，3 H)，1 28 I43(m，2 Η)，1·52 -1.63(m，2 Η)，2·56-2·63(πι，2 h)，2 81(s 3 H)，4.01(s，2 H)，5.39(s，2 H)，7.19-7.25(1^ H)，7 32(t 319720 566 200829581 >7·6，1 Η)，7.38-7.56(m，7 Η)，7.64-7.74(m，2 Η)，8.08(d， J=8.0，l Η)，8.52(d，J=4.2，l Η) 1
169b) 甲基-5-U2’_i5-側氳某-4,5-二氫-1，2,4-曙二 笨-4-基1甲基}-3_「(2-吡啶-2_某-1，3-噻唑-4-基） 基1嘧啶_4(3和-酮 將氯化羥銨（0.89g)、碳酸氫鈉（1.26g)及二曱基亞砜（18 mL)之混合物於4〇QC攪拌30分鐘，添力η 4，-({4-丁基-2-曱 基-6-侧氧基吡啶_2_基·ι，3_噻唑-4-基）曱基]-1，6_二
氫嘴咬-5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.8〇g)，並將混合物於90°C 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯唏釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（3〇 mL),添加n，N，-羰基二 咪唑（0.30g)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4〇]^--碳_7_烤 (0.28 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒗發，殘 留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.44g，49%)。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) S 〇.83(t，J=7 2, 3 H)，i 21 -1.35(m，2 H)，1.38 -1.52(m, 2 Η)，2·44_2 2 H)，2 67(s， 319720 567 200829581 3 Η)，3 · 8 7 (s，2 Η)，5 · 3 6 (s，2 Η)，7 · 17 - 7 · 2 8 (m，4 Η)， 7.44-7.59(m，3 Η)，7.62-7.71(m，3 Η)，7.95(td, J=7.8，l 9 1 Η)，8.01-8.06(m，l Η)，8.62(d，J=4.2，l Η)，12.38(s，l Η) 實施例170 T.羞-3-(2,3-二氫-1-装共口夫喃-2_基甲篡、^^甲某
17〇a)生二{「4-.丁基- 二氫-1-笨开咬喃_2_基〒來）_2_甲 基二6_侧氧基-I，6-二氫嘧啶_5_篡1甲基}聯茉甲色 將4 -[(4-丁基_2_甲基-6-侧氧基-1,6-二氯。密。定_5_基）曱 基]聯苯-2-曱腈（1.22g)、2,3-二氳-1-苯并呋喃_2_基曱醇 (1.02g)、三 丁基膦（2.1 mL)、l，l，-[(E)_偶氮 _1，2_二基二羰 基]二哌啶（1.72g)及四氫呋喃（60 mL)於室溫下攪拌4小 日可。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並濾除不溶物。於減壓 下蒸發濾液之溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色黏性物質（〇.86g，52%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.89(t? J=7.39 3 H)，1.28 ].43(m，2 Η)’ 1·52 _1.65(m，2 H)，2.57(s，3 H)，2.68_2.76(m， 2 H) ’ 2.93(dd，J =16, 6·7，1 H)，3.20(dd，J =15.7, 9.7，l H)， 3.79_3.94(m，2 H)，4.54(s，2 H)，4.98-5.09(m5l’ H)， 6.71-6.82(m，2 H)，7.〇〇-7.11(m，2 H)，7.17(d，J=7.9, 2 H)， 319720 568 200829581 7.32(t，J=7.7，l Η)，7.38-7.45(m，3 Η)，7.54(t，J=7.6，l Η)， 7.66(d，J=7.6，l H) ]
170b)泛-丁基-3- (2,3-二乳-1-笨弁咬°南-2-基甲基）_2-甲基 側氳某 _4-5-二氫-l，2,4-_二唑-3_某）聯茉 _4-基 1 t 甲基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化羥銨（1.04g)、碳酸氫鈉（1.49g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40。(：攪拌30分鐘，添加4，-{[4_ 丁基 -1-(2,3-一氫-1-苯并吱喃_2_基曱基）-2 -曱基-6-側氧基-1，6· 一氲唯咬-5-基]曱基}聯苯-2 -甲腈（〇.86g)，並將混合物於 90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N、 羰基一咪唑（0.05g)，然後添加i，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（0·05 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫钟水溶液洗務，然後再 以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下塞 發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物 之無色固體（0.07g，7%)。 lH NMR(3〇〇 ，麵0·…〇卿，J=7.2, 3 H)，丄23 -l-36(m, 2Η)，1.37-1.51(ΐη,2Η),2 44_2 55(ιη?4Η)5 319720 569 200829581 2.99-3.08(m，l Η)，3.34-3.46(m，l Η)，3.54-3.65(m，l Η)， 3·82-3·95(πι，2 Η)，4.10(dd，J =14·4，9·5，1 Η)，4·27-4·35 (m,l Η)，5·05-5·15(πι，1 Η)，6.79(d，J=8.0，l Η)，6.87(t， J=7.0，l Η)，7·09-7·16(πι，1 Η)，7·20·7·28(ιη，5 Η)，7·48_7·58 (m，2 Η)，7.63-7.72(m，2 Η)，12.40(s，l Η) 實施例171 6 -丁基- 3·「3-(1-輕基乙基）笨曱基1-2 -曱基- 5- {『2’-(5 -相！1氣基 -4,5-二氫-1，2,4-曙二唾-3-基）聯笨-4-基1曱基}口密喷_4(311)_ 酮
171a) 4f-{[l-(3_乙醯基苯曱基）·4-丁基-2-曱基-6-侧氧基 -1,6-二氳嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈， 將4’-[(4-丁基-2 -甲基-6-側氧基_1，6_二氫口密TJ定_5·基）甲 基]聯苯-2 -曱腈（1.22g)、碳酸_ (〇.94g)、1 _[3-(溴曱基）苯吴] 乙酮（〇.73g)及N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於9〇。〇 擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色黏性物質（l.〇2g，61%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(t, J=7.2, 3 H)，1 3〇 -1.44(m? 2 H)，1.52 -1.65(m, 2 H) ^ 2.44(s, 3 H)，2.51(s 3 H) ’ 2.57-2.65(m，2 H)，4.04(S, 2 H)，5.35(s，2 H)’， 319720 570 200829581 7.33-7.53(m，8 Η)，7.58(t, J=7.6，l Η)，7.69(d，J=7.6，l Η)， 7.80-7.88(m? 2 H)
171b) 某乙基）茉甲基 V2_ 甲基-5-{[~2，-(^- 姐_氧一_基-4，1^^1^2,4-_二唑-3-某）聯茉_4-篡1甲芊}嘧口金 -4(3HV 酮 將4 - {[l-(3 -乙酿基苯曱基）_4_ 丁基-2-甲基-6-侧氧基 -1，6-一氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_曱腈（L〇2g)及曱醇（30 mL)以冰浴冷卻，徐徐添加硼氫化鈉（〇.24g)，並將混合物 攪拌30分鐘。之後，逐漸昇高混合物之溫度至室溫，並將 混合物攪拌2小時·。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下瘵發洛劑。將氯化羥銨（l17g)、碳酸氫鈉（166g)及二 甲基亞砜（18 mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘，將以上所 得之殘留物（0.97g)加至其中，並將混合物於9〇〇c攪拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氤σ夬喊mT、. π , c .....
319720 571 200829581 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥 以矽膠管柱層析法進行純化 (0.60g，53%) 〇 。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 而獲得標題化合物之無色固體 丽叩00 MHz，咖〇〇 s 〇 叫，j=7 3， -1.34(m, 3H)M.39 2 H)，i.62(d, J=6.6,1H)， 2.39(s, 3 H)，2.44_2.55(m，4 H)，3 38(q，H)， 3.88-3.93(m，2 H)，5.27_5.33(m, 2 H)，7 i2(d，j=7 2， 7.17-7.30(m，5 H)，7.34-7.45(m，2 H)，7.46-7.59(m, 2 H)， 7.63-7.73(m，2 H) ’ 12.41(s，l H) 實施例172
基1甲基丨嘧啶-4i3HV_
172a) 乙基-2- 氫嘧啶 _5_ 甚 1 基1聯笨-2-甲腈 將3-側氧基戊酸曱酯（5.73g)及四氫呋喃（12〇瓜“之混 合物以冰浴冷卻至o°c，徐徐添加60%氫化鈉（132g)，並 於原條件下將混合物攪拌30分鐘。在混合物中加入4,_(溴 甲基)聯苯-2-曱腈（5.99g)，並將混合物攪拌3〇分鐘。之後 逐漸昇高混合物之溫度至室溫，並將混合物擾拌4小時。 於減壓下將反應混合物之溶劑蒸發，殘留物以乙酸乙酿稀 319720 572 200829581 釋。该稀釋溶液以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。在冰浴冷卻之乙脒鹽酸鹽（4·丨6g) 及曱醇（36 mL)之混合物中滴加28%甲醇鈉_曱醇溶液（17 8 mL) ’於其中再滴加上述殘留物、ι，4-二嗜烧（24 mL)及甲 醇（36 mL)之混合物。混合物於室溫下授拌12小時。於減 壓下蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯稀釋，該稀釋溶液以 0·1Μ鹽酸水溶液、水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾 燥。於減壓下蒸發溶劑以獲得粗結晶。粗結晶以二異丙美 醚洗滌而獲得標題化合物之無色固體（4.66g，64%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·04(ί，J=7.4, 3 H)，2 26(s 3 H)，2.46-2.55(m，2 H)，3.86(s，2 H)，7.33(d，J=〇, 2 H)，’ 7.48(d，>8.3, 2 Η)，7.52-7.64(m，2 H)，7.73-7.81(m，i H)， 7.93(d，J=7.5，l H)，12.35(s，l H) N^NXX>~
172b) 乙基-2-1.基 甲基-2,^^^2^并呋喃 基）-6-侧乳基_1，6•二氫嘴唆-5-基1甲基}琊萃_9_甲 將4’-[(4-乙基-2-曱基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（0.99g)、（2-甲基-2,3-二氫-^苯并呋喃_5_ 基）蝴酸（0.98g)、分子篩4A(0.49g)、三乙胺（21 mL)、口比 咬（1·0 mL)、乙酸銅（l.〇9g)及二氯甲烷（20 mL)於室溫下授 拌24小時。將乙酸乙酯加至該混合物中，濾除不溶物。減 壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 319720 573 200829581 而獲得標題化合物之無色結晶（l.〇8g，78%)。 屯 NMR(300 MHz，CDC13) 31.23(t，J=7.5, 3 H)，1.50(dd，J = 1〇·7, 6·2, 3 Η)，2.20(d，J=4.7, 3 Η)，2.70(q，J=7.4, 2 Η)， 2·81_2·96(ιη，1 Η)，3.30-3.42(m，l Η)，3.97(s，2 Η)， 4.93-5.09(m，l Η)，6·82-6·86(πι，1 Η)，6·90-6·97(ιη，1 Η)， 6.99(d，J =1·1，1 Η)，7.37_7.51(m，6 Η)，7.58-7.66(m，l Η)， 7.74(dd，J=7.7, 0·8，1 Η)
172c)豆-乙基-2-曱基_3_(2-甲基-2,3-二氫-1-茉并咳令-5-基）側氧基 _4,5 -二氫 _1，2,4-_二嗤 _3_基）聯苯-4-基1甲_基1嘧啶-4ΠΗ)-酮 將氯化經銨（1.38g)、碳酸氳納（1.97g)及二曱基亞；ε風（1〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4,-{[4-乙基-2-甲 基-1-(2-曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5_基）-6-侧氧基-1,6-二 氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈（l.〇8g)，並將混合物於9〇°C 攪:拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然 後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（40 mL)，添加N，N，-羰基二 咪唑（0.65g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯 (0.60 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋’以飽和硫·酸氮卸水溶液洗務，然後再以飽和 319720 574 200829581 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（〇.82g，67%)。 JH NMR(300 MHz, DMSO^d6) 51.07(t? J=6.6, 3 H)^ 1.42(dd? J=6.1，2.7, 3 H)，2.09(d，J=3.〇, 3 H)，2.48-2.52(m，2 H)， 2.77-2.89(m，l H) ’ 3.19_3.53(m，l H)，3.86(s，2 H)， 4·91-5·05(ιη，1 H)，6.83(d，>8·3，1 H)，7.05(dd，J二8·3,1·7，1 Η) ’ 7.16(d，J =1·9，1 Η) ’ 7.19-7.31(m，4 Η)，7·49-7·58(ηι，2 Η) ’ 7·63-7·72(ιη，2 Η)，12.37(s，l Η) 實施例173 ^^乙.基_2-[基-5-{「2’-(5-側氳某_4.5晒二紅痛1，2.4-瞟二唑-3- 基_)聯苯-4-基1甲基}-3_苯基π密哈_4(3HV酮
173a)生卜「(4·乙基_2_曱某-6_侧氣某-1-苯基-16-二氪嘧啶 基）甲基Ί聯茉-2-甲_ 將4’-[(4-乙基-2_甲基-6-側氧基-ΐ，6-二氫嘧啶-5-基）曱 基]聯苯-2-曱腈（〇.99g)、苯基硼酸（〇.73g)、分子篩 4A(0.49g)、三乙胺（2.1 mL)、吡啶（ΐ ·〇 mL)、乙酸銅（L〇9g) 及二氯曱烷（20 mL)之混合物於室溫下攪拌24小時。將乙 酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓下蒸發濾 液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（〇,42g，34%)。 319720 575 200829581 lR NMR(300 MHz5 CDC13) 51.24(t? J-7.6, 3 H) ^ 2.17(s? 3 H) ’ 2.71(q，>7·6, 2 H)，3.98(s, 2 H)，7.21-7.28(m，3 H)， 7.38_7.42(m，l H)，7.42-7.46(m，3 H)，7.46_7.57(m，4 H)， 7.62(td，J=7.7，1.4，l H)，7.74(dd，J=7.7, 0·9，1 H)
173b) 甲基-5-(「2’-(5_侧氣基_4,5-二氤-1，2,4_曙二 德-3_基）聯苯_4_基1曱基！_3_笨基0密唆_4门奶_酮 將氣化羥銨（〇.61g)、碳酸氳鈉（〇.87g)及二曱基亞颯（10 mL)之混合物於4〇〇C攪拌30分鐘，添加4，-[(4-乙基-2-曱 基-6-側氧基-1-苯基_；1，6_二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_曱腈 (〇.42g)，並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫咬 鳴（10 mL)，添加Ν，Ν’-幾基二味唾（〇.l6g)，然後添加ι，8_ 一氣雜雙環[5 ·4·0]十一碳-7-烯（0.15 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氣 鉀水溶液洗蘇，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.3〇g，62%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ1·08(ί，J=7.5，3 H)， 2·49-2·53(ιη，2 Η)，3.35(s，3 Η)，3.87(s，2 Η)，7.18-7.32(m， 576 319720 200829581 4 Η) ’ 7·36_7·43(πι，2 Η)，7.48-7.59(m，5 Η)，7.62-7.72(m， 2 Η)，12.40(s，i Η) ’ 實施例174
基二氫 _1,2·4-瞟二唑-3_某）旒笨-4- 基1甲基丨嘧啶-4ΠΗ)-酮
174a) 側氣某-1，6-二氤嘧啶_5_莘、 甲基1聯茉-2-甲腈 以冰冷將3-環丙基-3-側氧基戊酸甲酯（5.99g)及四氫 呋喃（120 mL)冷卻至〇cC，徐徐加入6〇%氫化鈉（1.32g)， 該混合物於原條件下攪袢3〇分鐘。於混合物中加入4，_(溴 甲基）聯苯-2-曱腈（5.99g)，並將混合物攪拌3〇分鐘。接著， 逐漸昇高混合物之溫度至室溫，並將混合物攪拌4小時。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯稀釋。稀釋之溶液 以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 杂；谷Μ。在冰冷冷卻之乙勝鹽酸鹽（4 l6g)及甲醇（36 mL) 之混合物中滴加28%甲醇鈉_甲醇溶液（17·8 mL)，於其中 再滴加前述殘留物、i，4·二噚烷（24 mL)及甲醇（36 mL)^混 合物。混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下將反應混合 物之溶劑蒸發，殘留物以乙酸乙酯稀釋，該稀釋溶液以 0.1M鹽酸水溶液、水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 319720 577 200829581
晶。粗結晶以二異丙 -1·〇〇(ηι，2 Η)，2·10-2·18(ιη，1 η)， 色固體（3.10g，41%)。 Η)，7.37_7.43(m，2 Η)，7.46_7.65(m， Η) ’ 7.93(d，J=7.72，l Η)，12.24(s，i η) 〇_83_0.92(m5 2 Η)，0.93 ，2」9(s，3 Η)，3.98(s，2 ，4 Η)，7.74-7.82(m，l
1?4b) 環丙基1曱基氫小茉其咹 直破氧基-1，6-二氫基1甲某笨_2_甲腈 將4’_[(4-環丙基-2-甲基-6-侧氧基_l5心二氫嘧啶_5_基） 甲基]聯苯-2-甲腈（1.02g)、（2-甲基-2,3-二氫_丨_苯并呋喃乃_ 基）蝴酸（0.73g)、分子篩4A(0.51g)、三乙胺（2」mL)、口比 唆（1.0 mL)、乙酸銅（1.09g)及二氯曱烷（20 mL)之混合物於 室溫下攪拌24小時。將乙酸乙酯加至該混合物中，並濾除 不溶物。於減壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以石夕膠管柱層 析法進行純化而獲得標題化合物之無色固體（0.81g，57%)。 lH NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.93 -1.01(m5 2 H) ^ 1.16 嶋1·22(ιη，2 H)，1.48(dd，J =10.7, 6.2, 3 Η)，2.09-2.20(m，4 Η)，2.79-2.91(m，l Η)，3·27-3·40(πι，1 H)，4.09(s，2 H)， 4.9l_5.〇6(m，l Η)，6.79-6.83(m，l H)，6.86-6.91(m，l H)， 6.95(sj H)，7.39(td，J=7.6，l.l，l H)，7.43-7.51(m，5 H)， 7.61(td，>7·7，1·3，1 H)，7.73(dd，J=7.8，1.0，l H) 578 319720 200829581
174C) 基 _2_ 甲-4^(2_甲基-2,3_二氪-1-苯考^夫喃 _5- 基 _.)二.5_{「2’_|姐氧基^^^二氫_1,2_4_瞟二唑_3_美上^苯_4_ 基1曱基h密啶-4r3HVa^ 將氯化羥銨（1.02g)、碳酸氫鈉（119g)及二甲基亞砜（15 mL)之混合物於40。〇攪拌30分鐘，添加4，-{[仁環丙基_2_ 曱基-1-(2-甲基-2,3-二氫_1_苯并π夫喃基）-6-侧氧基_1，6_ 一氫唯啶-5_基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇 81g)，並將混合物於 90°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸叙洛劑·。殘留物溶於四氫η夫喃（μ mL) ”,添加n，n，_ 羰基二咪唑（0.18g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（0·16 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸 發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題^合物 之無色結晶（0.32g，35%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.85-〇.94(m, 2 H)，1.41(dd, J=6.3，1.7, 3 H)，2.02(d，J=3.0, 3 H)，2.1〇-2.2l(m,i h)， 2.48-2.53(m，2 H)，2.75-2.88(m，l Η)，3.27_3·42(πΜ H)， 3.98(s，2 H) ’ 4.91-5.06(m，l H)，6.82(d，H)， 319720 579 200829581 6·98-7·04(πι，1 Η)，7.13(d，J =ι·9，1 Η)，7·20-7·26(πι，2 Η)， 7·30-7·36(ιη，2 Η)，7.49-7.58(m，2 Η)，7_63-7.73(m，2 Η)， 12.41(s，l Η) 實施例175 匕_里...内基-2-曱基彳氣基_4,5_二氤-1丄4-_二唑 二基）聯苯基1曱基卜3_苯基嘧啶_4(311)-酮
175a) ϋί(4_環丙基-2-甲某-6-側氣基_1-|篡-16-二氫嘧 重_5_基）曱基1聯茉-2-甲膳 將4’-[(4-環丙基-2-曱基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基） 曱基]聯苯-2-甲腈（l.〇2g)、苯基硼酸（〇.73g)、分子篩 4A(0.51g)、三乙胺（2.1 mL)"比啶（1·〇 mL)、乙酸銅（L〇9g) 及二氯甲烷（20 mL)之混合物於室溫下攪拌24小時。將乙 酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓下蒸發淚 液之〉谷劑’殘留物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（〇.44g，35%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94 .l.〇2(m? 2 Η) , \Λη _1.22(m，2 Η)，2.08(s，3 Η)，2.11_2.21(m，l Η)，4.1〇(s，2 Η)，7.18_7.23(m，2 Η)，7.40(td，J=7.6，1.2，l Η)，7·43_7·55(πι， 8 Η)，7.61(td，J=7.7，1.4，l Η)，7.74(dd，>7·8，1·〇，1 Η) 319720 580 200829581
175b)会:架丙基_2 -曱基-5_{「2’-(5_伽氧某_4 5_二氤_υ·4_曙 二嗔-3-基）藍笨-4-基1曱基}-3_芏篡嘧交_4(3HV酮 將氣化赵錢（〇.62g)、碳酸氫鈉（〇J9g)及二曱基亞諷（1 〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4，_[(4_環丙基 甲基-6-側氧基-1-苯基-i，6-二氳η密唆—5-基）曱基]聯苯_2_曱 腈（〇.44g)，並將混合物於90QC攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫 呋喃（15 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（(U9g)，然後添加；[，8_ 二氮雜雙環[5.4 ·0]十一碳_7_烯，混合物於室溫下攪拌2小 %。反應混合物以乙酸乙醋稀釋’以飽和硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸錤乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物之無色結晶（0.29g，57%)。 ]H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.87-0.95(m? 2H) ^ 1 99(s? 3H)，2.12-2.24(m，lH)，2.47-2.53(m，2H)，3.99(s，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.31_7.38(m，4H)，7·47-7·58(πι，5H)，7.63-7.73 (m，2H)，12.41(s，1H) 實施例176 乙基- 3-(4 -異丙氧基笨基）-2-甲某-5- {氡基_4.5_ 581 319720 200829581 S氫-1，2,4-j弩二嗓-3-某）聯笨-4_基1甲某丨痛哈_4(3HV酮
176a) 4’-([土異丙氧基茉某•甲基_6_相•丨|[•某 -1，6-二氤。密咬-5-基1甲基丨聯笨-2-甲睛 將4’-[(4-乙基-2-甲基_6-側氧基_1，6-二氫哺咬-5-基）曱 基]聯苯-2 -甲腈（〇.99g)、（4 -異丙氧基苯基）爛酸（iQgg)、分 《子篩4A(0.49g)，三乙胺（2.1 mL)、吡咬（ΐ·〇 mL)、乙酸銅 (1.09g)及二氯甲烷（20 mL)之混合物於室溫下擾拌24小 時。將乙酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓 下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（〇.68g，49%)。 !H NMR(300 MHz9 CDC13) 51.14(t? J-7.5? 3 H) , 2.69(d Η)，7·49·7·53(ιη，ΐ h)，7.62(dd， 2 H) J=6.0Hz，6H)，2.14(s，3 H)，2.58(d，J=7.5, 2 H)，3.92(s，2’ I H)，4.66-4.78(m，l Η)，7·08-7·14(πι，2 H)，7·25-7·38(ιη，’ 6 J - 7·5，1·3，1 Η)，7·68-7·77(πι
HN、 176b) 異丙氣基茉基 ·· 基-4,5-二 tr
...H羞...）聯 319720 582 200829581 -4Γ3Η)-酮 將氯化輕錢（0· 86g)、碳酸氫納（1.23g)及二甲基亞;5風（15 mL)之混合物於40°C擾拌30分鐘，添加4，-{[4 -乙基-1 _(4_ 異丙氧基本基）-2 -甲基-6_側氧基-1，6-二氫σ密唆_5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（0.68g)，並將混合物於9〇°C攪拌16小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以热水硫酸鎮乾燥。於減麼下蒸發溶劑。殘留物 溶於四氫呋喃（15 mL)，添加N，N’_羰基二咪唾（〇.4gg)，然 :後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7-烯（0 24 11^)，混合 物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇 62g, 81%) 〇 - , 咕匪R(300 MHz, DMSO-d6) 31.07(t，J=7.5, 3 H)，i 3〇(d J=6.0Hz, 6 H)，2.07(s, 3 H) ^ 2.54(d, J=7.5, 2 H)，3.87(s, 2 H)，4.61-4.73(m，l H)，7.01-7.06(m，2 H)，7.20-7.31(m，’ 6 H)^7.49-7.53(ni,i H) ^ 7.56(dd, J=7.5,1.3, l H) ^ 7.63-7.71 (m, 2 H)，12.37(s，i H) ’ 實施例17 7 丙氧基苯皋甲基側氳某 二唑-3-基）聯笔基1 甲某 咬 _4(3h)_ 酮 319720 583 200829581
177a) 4’-{『4-環丙基_M4-異丙氣基茉某V2-甲^^M則氯1基 二氫嘧啶-5-某1甲基}聯笨_2_甲腈 將4 -[(4-壤丙基-2 -曱基-6-側氧基-1，6 -二氣P密唆_5·基) 曱基]聯苯-2_曱腈（l.〇2g)、（4-異丙氧基苯基）爛酸（1〇8gp 分子篩4A(0.51g)、三乙胺（2·1 mL)、吡啶（1·〇 mL)、乙酸 銅（1.09g)及二氯曱烧（20 mL)之混合物於室溫下擾拌24小 時。將乙酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓 下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物之無色固體（〇.39g，27%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.88-0.98(m，2 H)，1.02-U3 (m，2 Η)，1.73(d，J=6.0, 6 Η)，2.12-2.25(m，l Η)，2·49-2·59 (m，3H)，4.02(s，2 Η)，4.67-4.81(m，l Η)，7·01-7·08(ιη，2 Η) ’ 7.28-7.38(m，4 Η)，7·39-7·44(ηι，2 Η)，7.49-7.55(m，2 Η)，7.66-7.72(m，2 Η)
177b) 異丙i基笨基）_2•甲基 1基-4,5-士氫二1，2,4-卩琴二1-3_基）聯|1-4-基1曱某} -4(3HV 酮 319720 584 200829581 將氯化羥銨（〇.48g)、碳酸氫鈉（〇 69g)及二曱基亞颯（i〇 mL)之混合物於40〇C攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_環丙基 -1-(4-異丙氧基苯基）-2-甲基冬侧氧基]，卜二氫嘧啶-5_基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇.39g)，並將混合物於90oC攪拌16小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)，添加n，N，-羰基二口米唑 (0.13g)’然後添加i，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳烯（〇」2 mL)，混合物於室溫下擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.28g, 64%)。 JH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·85-0·94(ιη，2 Η)，〇·99 -1.05(m，2 Η)，1.29(d，J=6.0，6 Η)，2·11-2·22(ηι 1 Π)， :2.45-2.53(m，3 Η)，3.98(s，2 Η)，4.61-4.72(m,l Π)， 6·98-7·05(πι，2 Η)，7.18-7.26(m，4 Η)，7·29-7·36(πι，2 Η)， 7.49-7.58(m，2 Η)，7·63-7·72(πι，2 Η)，12.40(s ι η) 實施例178 1=(2,g二二甲基-一2_^._二氫-l-苯并呋喃 _^^^「2，_(5_倾^ 基-H·二氫-1，2jr哼二唾_3-基）聯苯}_6-丙甚j 啶酮 山 319720 585 200829581
-2-甲腊 178a)乞丙基二 1，6-二氫嘧啶-5-卷聯笨 在冰浴冷卻之曱脒鹽酸鹽（3.73g)及甲醇（25 mL)之混 合物中滴加28%曱醇鈉-甲醇溶液（137 mL)，並滴加2_[(2，_ 氰基聯苯-4_基）甲基]_3_侧氧基己酸曱酯（5.9〇g)、！二曙 烧（18 mL)及甲醇（25 mL)之混合物。混合物於室溫下攪拌 12小時。於減壓下將反應混合物之溶劑蒸發。殘留物以乙 酸乙酯稀釋，該稀釋溶液以〇1M鹽酸水溶液、水及飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑而獲 得粗結晶。粗結晶以二異丙基醚洗滌而獲得標題化合物之 無色固體（3.40g，61%)。 - H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.94(t，J=7.2，3 Η)，1·58 -1.72(m，2 H)’ 2.57-2.67(m，2 Ή)，4.01(s，2 Η)，7·32-7·37(πι， 2 Η)，7·38-7·44(ιη，1 Η)，7.45-7.51(m, 3 Η)，7.62(td， >7·6，1·1，1 Η)，7.74(dd，J=7.2, 0·8，1 Η)，8.07(s，l Η)，12.77 _13.31(m，l Η)
”8b) UP _(·?·，2-—甲基-2,3-二氲-1-苯舁 η夫喃 _5_ 莘、侧 惠^_4_丙基·1，6-二氫嘧。定-5-基甲甚}旒y二甲赔 319720 586 200829581 將4’-[(6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯 苯-2-甲腈（l.〇2g)、（2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基) 硼酸（0.78g)、分子篩4A(1.98g)、三乙胺（1·7 mL)、吼啶（ΐ·〇 mL)、乙酸銅（〇.65g)及二氯甲烧（15 mL)之混合物於室溫下 攪拌24小時。將乙酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶 物。於減壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色固體（0 76g，54%)。 4 NMR(300 MHz, CDC13) 31.01(t，J二7·4, 3 H)，1.49(s，6 ’ Η)，1.64 -1.78(m，2 Η)，2.65-2.74(m，2 Η)，3.06(s，2 Η)， 4.02(s，2 Η) ’ 6.80(d，J=8.3，l Η)，7.06(dd，J=8.5, 2·5，1 Η)， 7.15_7.19(m，l Η)，7·37-7·51(ιη，6 Η)，7.61(td，J=7.7，1.3，l Η)，7.74(dd，J=8.0，l.l，l Η)，8.08(s，l Η)
1氧基氫_1，2,4—噚聯苯_4基1甲某丙 基嘧啶-4(3HV酮 將氯化羥銨（0.95g)、碳酸氫鈉（1.35§)及二曱基亞砜（2〇 mL)之此合物於40°C攪:拌30分鐘，添加4，-{[ι_(2,2-二曱 基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）_6_側氧基_4_丙基_丨，6-二氫 口在σ疋-5-基]甲基}聯本-2·曱腈（〇.76g)，並將混合物於9〇oc 攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然 319720 587 200829581 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)，添加N，N，_羰基二 咪唑（0.29g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (0.27 mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘 留物以矽膠官柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色 結晶（0.46g，53%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ (K88(t，J=7.4, 3 H)，1.44(s， 6 H)，1.49 _1.67(m，2 H)，2.52-2.59(m，2 H)，3.06(s，2 H)， 3.92(s，2 H) ’ 6.81(d，J=8.5，l H)，7.14_7.32(m，6 H)， 7.48.7.58(m? 2 H)^ 7.63-7.72^ 2 H). 8.28(s?l H)^ 12.38(s?l H) 將以上所獲得之-3_(2,2_二甲基_2,3_二氮小苯并咬喃 5_基）_5-{[2 -(5_側氧基_4,5_二氫4,2,4-噚二唑基）聯苯 (_4_基]甲基卜6_丙基嘴唆_4(311)__以習知之鹽形成方法處 理而獲得下列鹽類。 一 甲 苯-5_基）-5]「2，彳5-側氳 基^，·5-二氣 某 1 甲基i-6-丙某嘧 同麵鹽 二二甲 Α^1ζ^··-_1·-苯 基 二4-基 6 -丙基口密 二氣dL2,4__二岫 ί早 直-4ΠΗ)-酮钟鹽 基）_5-{「2’彳5_ 侧氳 319720 588 200829581
唆-4(3H)-明l〇 5鈣鹽 3-(U_-一二氫 j苯並&痛基）_5_几2，_(5_侧氳 基-4，>一Ad-A4-—二唑-3-卷基1曱基μ6_丙基嘧 ^ - 4(3 Η)- ii^i 鹽酸藤 3·γ(?」2-二 二氫-1-苯蔓& 喃-側氳 基-4,5-二复曙二嗤_3·基 1笨_4•某1甲基}_6_丙某嘧 望,氫溴酸鹽 實施例179 Μ_4二異丙氣^苯基）-5-{f2’_(5-側氣某—4,5-二氫-1,2,4-嘌二 皇二芝7_基）聯^^4·基1甲基}-6-丙基痛g穿_4(3H)_酮
179a)生1^11^4-異丙氧基笨基）-6-侧氫篡-4-雨某-L6-二_ 瘦啶-5-基1甲某}聯茉-2·甲暗 將4’-[(6·侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯 苯-2-曱腈（l.〇2g)、（4-異丙氧基苯基）硼酸（〇.65g)、分子筛 4A(1.98g)、三乙胺（1·7 mL)、口比唆（1.0 mL)、乙酸銅（〇.65g) 及二氯甲烷（15 mL)之混合物於室溫下攪拌24小時。將乙 酸乙酯加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓下蒸發濾 液之溶劑，殘留物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（0.62g，44%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) 51.01(t9 J=7.2? 3 H) ^ 1.35(d? 589 319720 200829581 J=6.0, 6 Η)，1·64 -1 •78(m，2 Η)，2.66-2.73(m，2 Η)，4.02(s，
J=7.8，1.0，l Η)，8.〇8(s，i η)
H4·曙二嗤-3_基111^_4-基1曱某U6-丙某嘧噔 -4,5-二 trL _4(3H)-i 同 將氯化羥銨（0.79g>、碳酸氫鈉（M2g)及二甲基亞砜（2〇 mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘 基苯基）-6-側氧基_4_丙基-丨，^二氫嘧啶_5•基]甲基丨聯苯 -2-曱腈（0.62g) ’並將混合物於9〇〇c攪拌16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾煉。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（15 mL)，添加n，N’-羰基二咪唑（〇.3〇g)，然後添加 1，8·—氮雜雙環[5·4·〇]·Ί碳-7-烯（0.28 mL)，混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫_水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇58g，83〇/〇)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.88(t? J-7.4, 3 H) ^ 1.29(d, J=6.0Hz，6 Η)，1·49 -1.64(m，2 H)，2.48-2.52(m，l H)， 590 319720 200829581 2.52-2.61(m，2 Η)，3.92(s，2 Η)，7.00-7.08(m，2 Η)， 7.21-7.25(m，2 Η)，7.28-7.33(m，2 Η)，7·34-7·41(ιη，2 Η)， 7·47-7·58(ηι，2 Η)，7·63-7·72(ηι，2 H)，8.30(s，l Η)，12.38(s，l Η) 實施例180 氣篡_W2_茉某乙基Η，％二氫 二4.技基}聯 1-2-基、_1·2·4-曙二唑 酮
18〇a) 丁基-5-側氳某-u(2-笼某乙基）_1，5-二氫 基1甲某1聯u-甲腈 於 4、[(3-丁基-5-側氧基_1，5_二氫-4Η-1，2,4-三唑-4-基） 曱基]聯苯-2-曱腈（1.〇〇§)及Ν，Ν_二甲基甲醯胺（15 mL)之 混合物中加入6〇%氫化鈉（〇 0〇g)，混合物於室溫下攪拌 3〇刀知。’心合物中加入（2-溴乙基）苯（2.22g)，混合物於室 溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而二碑\ 化合物之無色固體（〇.72g，55%)。 又于不靖 NMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 0.92(t，J=7 4 ? 3 H) 5 1 〇〇 >7.4, 2 H)，4.04(m，2 H)，4.72(s，2 H) ’ 7 17“ . J ’ ·丄 / (d5 J=8.3 319720 591 2 200829581 Η)，7.2(K7.28(m，2 Η)，7·29-7·41(ιη，5 Η)，7.44(dd， >7·5，1·13，1 η)，7.47-7.58(m，l Η)，7·66-7·73(πι，1 Η)， 7.81(dd，>7·6，1·2，1 Η)
ΗΝ^ 1 180b) 丁某氧某苯某乙某二氫 唾-4_某1甲某}聯策_2-基）-1上4_卩骂二嗤-5(4!1)- 將氯化羥銨（〇.97g)、碳酸氫鈉（1.3 8g)及二甲基亞砜（10 mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘，添加丁基—5-側 氧基_1_(2-苯基乙基h，5_二氫_4H-1，2,4-三唑_4_基]曱基} 聯苯甲腈（0·72§)，並將混合物於90。(：攪拌16小時。反 應此δ物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物 /合於四氫呋喃（15 mL)，添加ν，Ν，_羰基二咪唑（〇.27g)，然 後添加U_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯（0.25 mL)，混合 物於！溫下攪拌2小時。反應混合物^ 飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以食 無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發， 層析法進行純化而獲得標題化合物 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 ’然後再以飽和鹽水洗滌，並以 減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱 才示通化合物之無色結晶（0.45g， 物於室溫下攪拌2 Ar主.π虛⑺人^ …一 … 55%) 〇 •4, 3 Η)，1.24 -1.40 ^NMROOOMHz, CDC13) δ 0.88(t? J=7 319720 592 200829581 (m，2 Η)，1·49 ·1·62(πι5 2 Η)，2·35-2·43(ιη，2 Η)，3.02(t， J二7·4, 2 Η)，3.91-3.99(m，2 Η)，4.72(s，2 Η)，7.10(d，J=8.3, 2 Η) ’ 7·14-7·18(πι，2 Η) ’ 7·19-7·32(ιη，5 Η)，7.41(dd， J=7.5，l.l，l Η)，7.49(td，J=7.6，：L2，1 Η)，7.61(td，J=7.6，1.3,l Η)，7.77(dd，JN7.6,1.2，1 Η)，12.40(s，l π) 實施例181 1ζ·{4’-『(3-丁基-1·第^^丁基 _5_側氧基 二氤 _4Η_ι2·4_ 士坐 _4_基）甲基 1聯本-2_基}-1,2,4-曙二 酮
181 a) ί^.「（3· 丁-基]二第二-丁基-5-侧氮基 15-二寄, ι!Ε-1，2·4-三唑-4-基）甲某1聯苯-2_甲睛 於 4’-[(3_丁基 _5_側氧基-1,5-二氳-4H_1，2,4_三唑 _4·基） 甲基]聯苯-2-曱腈（l.OOg)及N，N-二甲基甲醯胺（15 mL)之 混合物中加入60%氳化納（0.60g)，混合物於室溫下攪拌 3〇分鐘。在混合物中加入2-溴丁烷（L64g)，混合物於室溫 下拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（0.6lg, 53%)。 lH NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.90(t，J=7.4, 3 Η)，ΐ·07(ί >7·3, 3 Η)，1.36(d，J=6.8, 3 Η)，1·33 -1.45(m，2 Η)，ι·54 + 67(m，2 Η)，1·70 -1.81(m，2 Η)，2.41-2.55(m，2 Η)， 319720 593 9 200829581 3.99-4.20(m，lH)’4.81(S，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.35- 7.41(m, 2 H)，7.50(dd, J=7.7, 0.94,1 H)，7.54(dt5 J=7.6, 1.32 1 H) 7.70(dt，J-7.6，1.4，l H)，7.91(dd, J=7.7，i.i，i h)
181b) 侧氣基-1.5-二氫 ，2.4_曙二崦 _5(4H)_ Ιϋ 將氯化羥銨（〇J3g)、碳酸氫鈉（L33g)及二曱基亞颯（1〇 mL)之犯s物於4〇 c攪拌30分鐘，添加4，-[(3-丁基-1-第 一-丁基_5_側氧基-i，5-二氫_4η·1，2,4-三唑-4-基）甲基]聯苯 -2-曱腈（〇.61g)，並將混合物於9〇cC攪拌16小時。反應混 &物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四 氫呋喃（10 mL)，添加羰基二咪唑（010g)，然後添加 1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7-烯（〇·〇9 mL)，混合物於室 溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫 酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇14g，2〇%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.77(t，J=7.4, 3 H)，〇.87(t， 3 H) ’ 1.27(d，J=6.8, 3 Η)，1·3〇 -1.39(m，2 Η)，1·48 594 319720 200829581 -1.65(m，2 Η)，1·67 _i.81(m，2 H)，2 37-2 45(m, 2 Η)， 3·96-4·10(ιη，1 Η)，4.75(s，2 Η)，7·17-7·21(ιη，2 Η)， 7·30-7·34(πι，2 Η)，7.42(dd，J=7.7, 0·9，1 Η)，7.49(td，J=7.6, 1·3，1 Η)’ 7.61(td，>7·6，1·4，1 Η)，7.74(dd，>7·7，1·1，1 Η)， 12.38(s，l Η) 實施例182 3-{4·’·_:Ιί2:.._丁基茉基 _ι，5_ 二氡-4Η_1·2·4-三唑 二生二基)...甲·基 1聯苯二唾酮
182a) 丁基 _idgL氧基-1-1 篡 二氡 _4Η_1·2,4-三 唑-4-基）曱某1聯笨-2-1^ 將 4’-[(3-丁基-5_側氧基-ΐ，5-二氫-4Η-1，2,4-三嗤-4_基） 曱基]聯苯-2-曱腈（1.80g)、苯基硼酸（i.98g)、分子篩 4A(0.90g)、三乙胺（3.8 mL)、吡啶（1』mL)、乙酸銅（1.97g) 液之溶劑 化合物之無色固體（1.26g，57%) !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.91(t，j=7 5 -1.47(,,2^/^59 -1.75^2^),2.53^ 2 H)，7.33(t，J=7.4,l H)，7.42(s，4 H)，7 4m (S: 7.56(d，卜6·8，1 H)，7.66-7.71(m，2 H)，7 ? ， .96(d，J=”，2H) 標題 及二氯曱烷（120 mL)之混合物於室溫下攪拌24小時。將乙 酸乙醋加至該混合物中，並濾除不溶物。於減壓下⑱I -—，殘留物时膠管柱層析法進行純化而獲得“思 319720 595 200829581
182b) 袈某二氤-4FM 三嗓_4_基）甲基基i-H4_曙二唑_5(4HV酮 將氯化經銨（3.20g)、碳酸氫鈉（4·55g)及二曱基亞砜（20 mL)之混合物於40。〇攪拌30分鐘，添加4，-[(3-丁基-5-侧 氧基-1-苯基-1,5-二氫-4H_1，2,4-三唑-4-基）曱基]聯苯-2-甲 腈（1.26g) ’並將混合物於9〇。〇攪拌16小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫 吱喃（30 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（〇.58g)，然後添加1,8- 一氮雜雙環[5·4·0]^ 碳-7-稀（〇·54 mL)，混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫 卸水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.85g，34%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.84(t，J=7.4, 3 H)，1.26 _1.41(m，2 Η)，1·49 -1.62(m，2 H)，2.53-2.60(m，2 H)，4.97(s， 2 H)，7.22(t，JT二7·4，1 H)，7.33(s，4 H)，7.43-7.51(m，3 H)， 7.54(d，J=6.8，l H)，7.62-7.68(m，2 H)，7.94(d，J=7.7，2 H)，12.39(s，l H) 實施例183 596 319720 200829581
Μ·4’-{[3·丁基..-5-侧氧基-1-(四 某甲篡“ L
,2，4 - 口考二 口坐 二氮·4Η-1，2,4 -三口坐-4 -基 -5(4Η)-酮
基）-1，5_二氫-4Η-1，2,4-三唾-4-基1甲基}聯苯_9_甲晴 將 4’_[(3_丁基-5_側氧基-1，5_二氫-4Η-1，2,4_三唾-4-基） 曱基]聯苯-2-曱腈（1.13g)、碳酸鉀（〇.94g)、2_(溴曱基）四氫 -2H-吡喃（0.90g)及N，N_二甲基甲醯胺（20 mL)之混合物於 90°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減 壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之無色固體（〇.55g，38%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.87(t? J=7.45 3 H)- 1.20 - 1.40(m，4 H)，1.46 -1.68(m，5 H)，1.85(dd，J=6.8，3.0，1 Η)，2·40·2·47(πι，2 H)，3.40(td，J =11·3，2」，1 H)， 3.70_3.79(m，2 H)，3.89-4.03(m，2 H)，4.90(s，2 H)， 7.35-7.41(m，2 H)，7.41-7.58(m，4 H)，7.65(td，J=7.7，1.3，l H)，7.75(dd，J=7.8，1.0，l H) 597 319720 200829581
1 183b) j：丄i’··:ill: 丁基·5-值L氧某_ 1-Γ四氤-2H-吡喃-2-基曱 基 _)二上1-二氫-4Η-1，2,4_^^ _4_ 某 1 甲基}聯茉-2·基 4-_二唑-5(411)-酮 將氯化羥銨（0.76g)、碳酸氫鈉（L〇8g)及二甲基亞砜（1〇 l mL)之此合物於40°C攪:拌30分鐘，添加4’_{[3_ 丁基-5-側 氧基小（四氳-2H_吡喃-2_基曱基）_；[，5-二氳4H_1,2,4-三唑 -4-基]甲基}聯苯-2-甲腈（〇.55g)，並將混合物於90°C攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)，添加·ν，Ν、羰基二咪唑 (0.31g)，然後添加l，8-二氮雜雙環[5·4.〇]十一碳_7_烯（〇29 、mL)，混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶 (0.33g? 53%) 〇 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.80(t，J=7.3，3 Η)，1·15 -1.34(m，3 Η) ’ 1·36 -1·50(ιη，4 Η)，1·52 -1.61(m，l Η)，1·72 -1.81(m，l Η)，2·39-2·46(ηι，2 Η)，3.22_3.34(m，2 Η)， 3.52-3.65(m，2 Η) ’ 3.70-3.87(m，2 Η)，4.86(s，2 Η)，7·17- 319720 598 200829581 7.34(m，4 Η) ’ 7·50-7·55(πι，1 η)，7.58(dd，J=7.4，1.2，l Η)， 7.62-7.74(m，2 Η)，12.41(s，l Η) 實施例184 5-{[3-氟二氧基_4,5_七直^1，2,4_曙二崦_3_某）聯芏_心 基1甲基丄·一3._dM基-3,3-二^ 丁基）_2_甲某_6_丙基嘧啶 -4Γ3Η)-酉同
184a) ·4.ΜΠ-(β，3_二曱基·2_侧氣某丁基V2_甲某-6-侧氳某 -4-内基-1，6-二氫哺。定-5-基1曱某氟聯策_2_曱睛 將3-氟-4’-[(2-曱基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫鳴σ定 •5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（2,04g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮 (1.53g)、碳酸鉀（1.59g)及Ν，Ν-二曱基曱醯胺（30 mL)之 而 合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (以水洗務，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾贤 溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進彳亍、純& 獲得標題化合物之無色固體（〇.67g，26%)。 1H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.93(t，J=7.4, 3 H)，j 28( g H)，1.56 -1.70(m，2 H)，2.33(s，3 H)，2.50-2.57(m 2 的， 3.96(s，2 H)，5.09(s，2 Η)，7·19-7·27(ιη，3 Η)，7·37; 2 H)，7.60(t，J=7.6，l H)，7.71(d，J=7.6，l H) 319720 599 200829581
1 184b) 氟_K2n 某、 胞-基1甲基基丁某、·2_甲… 基嘧啶-4HHV酮 將4 -{[1-(3,3-二甲基_2_側氧基丁基）_2_甲基_6_侧氧 基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}_3乂氟聯苯_2_曱腈 (〇.67g)、硼氳化鈉（0.17g)及甲醇之混合物於室溫攪拌12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗務，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將氯化羥銨（0.76g)、碳酸氫鈉（1〇8§)及二甲基亞砜（1〇 mL) 之混合物於40°C攪拌30分鐘，於其中添加濃縮物，並將 混合物於90。(：攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於四氫吱喃〇 5 mL)， 添加N，N’-羰基二味唑（0·31§)，然後添加二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7_烯（〇·29 mL)，混合物於室溫下攪拌2小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液 洗務’然後再以飽和鹽水洗條，並以無水硫酸鎂乾燥。溶 劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲 得標題化合物之無色結晶（0.51 g，67%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.84(t? J-7.2? 3 H) ^ 〇.93(s 319720 600 200829581 9 Η)，1·43 -1.57(m，2 Η)，2.38-2.45(m，2 Η)，2.56(s，3 Η)， 3.41-3.50(m，l Η)，3.64(dd，J =13·1，10·4，1 Η)，3·76-3·91(ιη， 2 Η)，4.23(d，J =12·1，2 Η)，5.02(d，J=5.7，l Η)，6.99(dd， J=8.0，1J4，1 Η) ’ 7.06-7.17(m，2 Η)，7.53(d，J=8.0，l Η)， 7.59(d，J=7.2，l Η)，7.65-7.73(m，2 Η)，12.44(s，l Η) 實施例185
1二(3,3-二甲基側氧基丁基）_5_{「3_ 氟 _2，-(5_侧氩某 _4,5-氫-1，2,4-曙二-3-基）聯笨_4_某1曱基}_2-甲某-6-丙某嘧 啶-4HHV酮 將5-{[3_氟-2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑冬基） 聯苯-4-基]曱基}-3-(2-羥基-3,3-二曱基丁基）_2_甲基_6_丙 基嘧啶-4(3Η)-酮（0.28g)、1，1，1_參（乙醯氧基二氫 苯碘醯-3(1Η)-酮（0.34g)及二氯甲烷（15 mL)之混合物於室 皿下撥拌2小枯。於該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水 /谷液及硫代硫酸納五水合物，混合物於室溫下攪拌2小 時。反應混合物以氯仿稀釋、以水洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留 物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之益色社 晶（0.15g，53%)。 口
319720 601 200829581 9 Η)，1.46 -1.59(m，2 Η)，2.29(s，3 Η)，2·42么49(m，2 Η)， 3.83(s，2 Η) ’ 5.16(s，2 Η) ’ 6.98-7.09(m，2 Η)，7 13(dd J = 11·0，1·5，1 Η)，7·51-7·61(ιη，2 Η)，7.65-7.73(m，2 Η)， 12.44(s，l Η) 5 實施例186 i—T 基-2_ 曱基-5- {f2，_ 二 曙二唑 _3_ 基」聯苯基1甲基卜3-装基哺啤_4(3HV酮
氲嘧啶 186a) 氣基-1 二5-基）甲基1聯芏-2_甲崎 於4 -[(4-丁基-2-甲基_6_側氧基-；ι，6_二氫嘧唆基）甲 基]聯苯I甲腈（h〇g)、苯基硼酸（1.02g)、三乙胺（1 95 =“比咬（ι·13 mL)及分子師4A〇 〇g)之二氯甲燒⑴紅) 懸浮液中加入乙酸銅（l.〇2g)，並將混合物攪拌2天。該反 應混合物以乙酸乙輯釋。不溶物以石夕藻土過濾、，遽液加 以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之淡黃色黏性物質（0.28g，23%)。 H NMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 0.95(t，J=7.3，3 H)，1 33 -1.71(m，4 H) ’ 2.16(s，3 H)，2.57-2.75(m, 2 H)，3.97(s, 2 H) ’ 7.19_7.8l(m，i3 h) 319720 602 200829581
186b) 6-丁基-2-曱基-5-{[2’-(5_個氧基-4,5-二氧二 U-基）聯笨-4-基1甲基茉基嘧啶_4〔3ΚΠ-麵 將氣化經銨（0.36g)、碳酸氫納（〇.55g)及二甲基亞石風（5 mL)之此合物於40 C揽掉30分鐘，添加4’-[(4_丁基_2·甲 基-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫嘧啶_5_基）曱基]聯笨_2_甲腈 (〇.28g)，並將混合物於90°C攪拌18小時。將混合物冷卻 至室溫，添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯萃取。有 機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸 發。殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加乂^_羰基二咪: (〇·_，然後添加二氮雜雙環[5.4.〇]十一碳_7_稀（〇 ι〇4 =L)，混合物於室溫下擾拌3小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後再以約 > t 丹U飽和鹽水洗滌，並以 揲水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下1私 ⑶ 昆 “、、％ 殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得標題化合物 41%) 物之热色固體（(U3g， 7·3, 3 H)，l35 m，2 H)，3.87(s，2 W NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇.97(t, 1.79(m，4 H)，2.11(s，3 H)，2·仏2 76( Η) ’ 7·11-7·76(πι，14 H) 319720 603 200829581 實施例187 6-丁基 j:··甲基二3二(4_ 甲基裏基）-5_f「?，_r5-側氣基 _4 5_二 -1，2,4-噔；H基）聯苯甚1甲差」酮
187a) 甲基_1_(4·甲 1 苯篡）-6-側氧其Μ l - (皇·嘴啶-5-基1甲基}聯苯甲睥 於4 -[(4-丁基_2_甲基—6-侧氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（l.〇g)、4_甲基苯基硼酸（1〇g)、三乙胺(2〇 mL)、吡啶（1.0 mL)及4A分子篩（l.〇g)之四氫呋喃（15 mL) 懸浮液中加入乙酸銅（l.Og)，並將混合物攪拌2天。該反 應混合物以乙酸乙酯稀釋。不溶物以矽藻土過濾，濾液加 以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之淡黃色黏性物質(〇.98g，78%)。 ► - 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.94(t，J=7.3，3 H)，1 31 -1.77(m，4 Η)，2.17(s，3 Η)，2.41(s，3 Η)，2.56-2.76(m，2 Η) ’ 3.97(s，2 Η) ’ 7·02-7·81(ιη，12 Η) 319720 604 200829581
187b) L-X基-2-甲某-3-(4-甲基笨基）-5_"2，{5 -侧氣基 ::1，.5._二__^^2,4__二唑_3-某）聯苯-4-基1甲某}嗜^定_4(311)-里 將氯化羥銨（1.2g)、碳酸氳鈉（i.8g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物於4〇°C授拌30分鐘，添加4，-{[4·丁基-2-曱 基甲基苯基）-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯 苯-2-曱腈（〇.98g)，並將混合物於9〇°c攪拌18小時。將混 &物~七卩至至溫，添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯 卒取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑 加以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N，·羰基 一咪唑（0.45g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7_ 烯（〇.42mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， ，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶（〇.77g， 70%) 〇 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.97(t5 J=7.39 3 H) ^ 1.32 _U4(m，4 H)，2.13(s，3 H)，2.39(s，3 H)，2 62_2 μ% 2 319720 605 200829581 Η)，3.89(s，2 Η)，6.85-7.94(m，13 Η) 實施例188 6-丁基-2-甲基·3彳3-甲其1某彳5_側——氧基」^,5_二氤 -1，2,4-_二唑-3-基）聯菜-4-篡1甲某}嘧啶-4(3出___ 义氣
188a) 4’-{「4-丁基-2-曱某-1_Π_ 甲基装基）-6-側亀^_1<6_二 氫嘧啶-5-基1甲某}聯茉-2-甲睛 於4 -[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫哺u定_5_基）甲 基]聯苯-2-甲腈（l.Og)、3-甲基苯基硼酸（l.〇g)、三乙胺（2 〇 mL)、吼咬（1·0 mL)及4A分子篩（l.〇g)之二氯甲烷（15 mL) 懸浮液中加入乙酸銅（l.Og)，並將混合物授拌2天。該反 應混合物以乙酸乙醋稀釋。不溶物以梦藻土過、'卢 皆、 ’、 心德，應液加 以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得禪題化 合物之淡黃色黏性物質（1.29g，99%)。 ' !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.94(t? . ，3 H)，1·33 -1.72(m, 4 Η) > 2.17(s, 3 Η) ? 2.40(s, 3 Η) , 2.6l-2.74(m 2 Η)，3.97(s, 2 Η)，6.98_7.78(m,12 Η) ’ 319720 606 200829581
188b) ^iXA-2_甲基-3·(3_甲某茉某）_5-n2W5_側氣基 _:d— 虱-.1，2,4-_二唾-3_基）聯茉-4-某 1 甲某 密哈 _4Γ3Η、- 將氯化經銨（1.6g)、碳酸氫鈉（2·4g)及二甲基亞;5風（15 mL)之混合物於40cC攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基_2_甲 基-1-(3_甲基苯基）-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶巧-基]甲基}聯 苯-2-甲腈（i.29g)，並將混合物於9〇。(：攪拌18小時。將混 合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑 加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加n，n，·羰基 一咪唑（0.52g)，然後添加二氮雜雙環[5.4•…十一碳_7_ 烯（0.48 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以 乙酸乙S旨稀釋’以⑽鹽酸洗滌’然後再以飽和鹽水洗務， 並以無水硫酸鎂乾燥。溶·減壓下蒸發，殘留物以梦、膠 H)層析法進行純化而獲得標職合物之無色結晶（〇构， H卿00 MHz，CDCl3) s 〇.96(t，J=7 3, 3 H)，」36 ^ 4 Η) , 2.10(s, 3 Η) > 2.34(S, 3 Η) > 2.58-2.75(m, 2 319720 607 200829581 Η)，3.86(s，2 Η)，6.82-7.88(m，12 Η)，8·49-9·32(ιη，1 Η) 實施例189 基苯基）-2_曱基-5-{「2’_(5-側氫某<5_二 羞— 基）聯茉-4-某1甲基ρ密啶-4Γ3ΗΠ-ϋ^
、189a)生·]基-1_(3-異丙基笨基）_2_甲基冬侧氧基_L6_ 工1.皇J3密p定-5:產丄甲基}聯茉-2-甲睛 於4 -[(4-丁基-2 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫鳴唆-5-基）曱 基]聯苯-2-甲腈（i.0g)、3_異丙基苯基硼酸（1〇g)、三乙胺 (2·〇 mL)、D比啶（1.0 mL)及4A分子篩（l.〇g)之二氯甲烷（15 mL)懸浮液中加入乙酸銅（1〇g)，並將混合物攪拌2天。該 反應混合物以乙酸乙酯稀釋。不溶物以矽藻土過濾，濾液 加以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 化合物之淡黃色黏性物質（1.04g，78%)。 、 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(t? J=7.35 3 H) ^ 1.27(dd >6·9，1·6，6 Η)，1.34 _i.70(m，4 H)，2/15(s，3 H)，’ 2·57_2·74(ιη，2 Η)，2·87_3·06(πι，1 Η)，3.91-4.05(m，2 Η)， 7.00-7.79(m，12 Η) 319720 608 200829581
189b) LT 基丙基甲基-5-Π2Ό-· I[.篡 二七_5,二氫咢一一咳-3_基^笨·4·某1甲基卜密啶_4(3m_ 酮 將氯化經銨（1.2g)、碳酸氫鈉（ug)及二曱基亞石風（丄〇 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4、{[‘丁基-1-(3-異丙基苯基）-2 -甲基-6_側氧基-1，6_二氫p密咬_5_基]曱基}聯 本-2-甲腈（1 .〇4g) ’並將混合物於90°C擾拌1 8小時。將混 合物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾操，溶劑 加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N，-羰基 二咪唑（0.41g)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4·0]十一石炭-7-烯（0.37 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎮乾知。>谷劑於減壓下蒸發，殘留物以砍膠 管柱層析法進彳亍純化而獲得標題化合物之無色結晶（Q·66g， 57%) 〇 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.96(t，J=7.3，3 Η)，1.22(d， J=4.1，3 H)，1.24(d，：Γ=4·1，3 Η)，1·36 -1.75(m，4 H)，2.11(s， 609 319720 200829581 3 Η)，2·63-2·72(πι，2 Η)，2.84-3.02(m，l Η)，3.8(M.94(m，2 Η) ’ 6·90-7·75(ιη，ΐ2 Η)，9.09(s，l Η) 實施例190 6-丁基.-3-(3-氢^曱某 _5_{「2，_(5_ 侧氣基 _4,5_ 二氫 iLU二噔二唾某]甲某ρ密啶-4(3HV酮—
190a) 茉某）-2-甲某-6-側氣臬-1，6_二氫 嘧啶-5-基1曱基}聪苯甲腈 於4 -[(4_丁基-2-曱基_6_側氧基-l，6-二氫嘴u定巧_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（i.0g)、3_氯苯基硼酸（1〇g)、三乙胺（2〇 mL)、吼咬（1·〇 mL)& 4A分子篩（1 〇g)之二氯甲烷（15 mL) 之懸浮液中加入乙酸銅（l.Og)，並將混合物攪拌2天。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，不溶物以矽藻土過濾，濾液加 以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之淡黃色黏性物質（〇.96g，73%)。 lU NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t? J-7.3? 3 H) . 1 35 -1.70(m，4 H)，2.18(S，3 Η)，2·61-2·73(χη，2 H)，3.96(s，2 H)，7.1〇-7.78(m，12 H) ’ 319720 610 200829581
190b) 6-丁某-3_Π-氯苯某 V2-甲某-5-U2’-(5-侧氣某-4.5- 二氫-L2.4-瞟二唑-3_基）聯1-4-某1甲某丨嘧啶-4(3HV酮 《 將氯化羥銨（1.2g)、碳酸氫鈉（1.8g)及二曱基亞颯（10 mL)之混合物於40。。攪拌30分鐘，添加4，-{[4_丁基-1-(3_ 氯苯基）-2-甲基-6-側氧基_1，6-二氫哺咬-5-基]甲基}聯苯 •2-甲腈（〇.96g)，並將混合物於90°C攪拌18小時。將混合 物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加 以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N，-羰基二 ^咪唑（0.41g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳烯 (〇·37 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾烯。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之無色結晶/ 60%)。 ， !H NMRO00 MHz, CDC13) δ 0.96(t, J=7.3, 3 H) > 1 33 4 H)，2.13(s，3 H)，2.6〇_2 84(m，2 H)，3 76_3 99(m， 2 H)，6.95-7_84(m，12 H)，8.9〇(M H) ’ 319720 611 200829581 實施例191 LJ：..基-3-(3•曱氧基苯基V2-甲基-5-{「2，-(5-側氣基-4,5-二 —氳-1，2,4-,二峻-3-基）聯笨_4-基1甲某丨口密η定-4ΠΗ)-酮
191a) 丁基-M3-甲氣基笨基）_2_甲基-6·側1篡_1 L (士氫嘧啶-5-基1甲某}聯苯_2_甲睛 於4’-[(4-丁基-2-曱基_6_側氧基-1,6-二氫嘧。定-5-基）甲 基]聯苯-2-甲腈（l.Og)、3-甲氧基苯基硼酸（L〇g)、三乙胺 (2.0 mL)、°比咬（1 ·〇 mL)及4A分子篩（l.〇g)之二氯甲烧（15 mL)懸浮液中加入乙酸銅（L〇g；)，並將混合物攪拌2天。該 反應混合物以乙酸乙酯稀釋。不溶物以矽藻土過濾，濾液 加以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題 ,化合物之淡黃色黏性物質（〇.43g，33%)。 \ 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.95(t，J=7.3，3 Η)，ι·31 -L75(m，4 Η)，2.19(s，3 Η)，2.56-2.78(m，2 Η)，3.83(s，3 Η)，3.97(s，2 Η)，6·70-7·84(πι，12 Η) 319720 612 200829581
191b)匕_丁基_3-(3_^^ 苯基）_2_ 甲基 _5_{「2，_(5-側 ϋ-二氫_1，2,4-D咢二座聯苯_4_基1甲某卜密噔_4η」^ 酮 將氯化羥銨（0.52g)、碳酸氫鈉（〇77g)及二甲基亞石風（5 mL)之混合物於40。(：攪拌30分鐘，添加4，_{[4•丁基_1-(3_ 曱氧基苯基）-2-甲基-6_側氧基二氫嘧啶_5_基]曱基}聯 笨-2-甲腈（〇.43g) ’並將混合物於9〇〇c擾拌18小時。將混 發，殘留物以矽膠 之無色結晶（0.23g， 官柱層析法進行純化而獲得標題化合物 台物θ部至至溫，添加乙酸乙酯及水，水層以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加 以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N，_羰基二 咪唑（0.19g)，然後添加i，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (〇·18 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎮乾燥。溶劑於減M下蒸發，殘留物以石夕膠 47%) 〇 J=7.3，3 H)，1.33 :m，2 H)，3.77(s，3 'Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.96(t， 1.77(m, 4 H)，2.13(s，3 H)，2.58-2.75(m 319720 613 200829581 Η)，3.87(s，2 Η)，6.63-7.74(m，12 Η)，8.71(s，l Η) 實施例192 6-丁基_3-(2,3-二氣-1-茉#呋喃-5-基）_2_甲某-5-{「2，-(5-侧 氣基_4,5_二氫-1，2,4-曙二唑-3-基〕聯笨-4_基1甲某}嘧嘧 -4ΠΗ)-酮
192a) 4、{f4-丁基-1_(2·3-二氫 _1_ 笨并呋喃-5-篡 V2-甲其 _6·側氣某-1,6·二氫^密17定基1曱基丨聯笨-2_甲睛 於4’-[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱 基]聯苯-2-曱猜（l.Og)、2,3 -二氫-1-苯弁σ夫喃-5 -基爛酸 ，（l.Og)、三乙胺（2·0 mL)、吡啶(1·0 mL)及 4Α 分子篩（l.Og) 之二氯曱烷（15 mL)懸浮液中加入乙酸銅（l.Og)，並將混合 ;物攪拌2天。該反應混合物以乙酸乙酯稀釋。不溶物以石夕 藻土過濾，濾液加以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得標題化合物之淡黃色黏性物質（UOg，9〇%)。 JH NMR(3〇〇 MHz5 CDC13) δ 0.94(t? J=7.3? 3 Η) ^ I.33 _1.71(m，4 H)，2.20(s，3 H)，2.56-2.75(m，2 Η)，3·15-3·36(ιη5 2 Η)’ 3·86-4·04(ιη，2 Η)，4·54-4·75(πι，2 Η)，6·83·7·79(πι，11 H) ， 614 319720 200829581
192b) 二氫-1-茉# 咭喃 _5-基）_2-甲篡 二 iM.2.4-曙二吨-3·基）聯笼-4-其 1 I一基},1-4(3HV獅 將氯化經銨（I4g)、碳酸氳鈉（2. lg)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物於4〇〇c攪拌3〇分鐘，添加4、{[4_丁基 •l-(2,3-二氫_1_苯并呋喃_5_基>2_甲基側氧基d/·二氫 疋5基]甲基}聯苯_2甲腈（L20g)，並將混合物於90oC 攪拌18小時。將混合物冷.卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌並以無水 硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃 mL)，添加n，N、羰基二咪唑（〇.56g)，然後添加I、二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.47 mL)，混合物於室溫下攪拌3 小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓 下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之無色結晶（0.74g，55%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t5 J=7.3? 3 H) ^ i 33 -1.72(m，4 H)，2.10(s，3 H)，2.53:74(m，2 H)，3.18(t，J=8.8 319720 615 200829581 2 Η)，3.74-3.92(m，2 H)，4.62(t，J=8.8, 2 Η)，6·62·7·73(ιη，11 Η)，9.18(s，l Η) 實施例193 4ι：Γ 基·2-甲基-3彳2-甲 侧氣基-4,5_二氫 丄2,4-—二 t3_ 基）聯 1-4-11 甲某Ρ密啶
193a) 曱基_l-(2-甲某茉某 V6-#丨氣早/1>6_二 U密咬_5_基1甲某}聯苯_2_曱腈 於4’-[(4_丁基-2-甲基_6·侧氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基）曱 基]聯苯-2-甲腈（i.0g)、2-甲基苯基硼酸〇.〇g)、三乙胺（2 〇 mL)、吡啶（1.〇 mL)及.4A分子篩（1〇g)之二氯甲烷 懸浮液中加入乙酸銅（l.〇g)，並將混合物攪拌2天。該反 應，合物以乙酸乙酯_。秘物以㊉藻土過濾，據二 以濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得標題化 合物之淡黃色黏性物質（〇.12g，l〇%)。 、 NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.95(t, J=7.3, 3 H)，1 31 -l-78(m, 4 H)，2.09(s, 3 H)，2.1〇(s, 3 H)，2.62-2.72(m 2 H)，3.99(s，2 Η)，7.07-7.80(m，12 H) ’ 319720 616 200829581
193b) 6- 丁基-2-甲基-3-(2-甲基笔^ ν5_(『_?·.Μ5-側氧^ -4,5_二氮_1,2,4-曙二嗤-3_基）聯笨_4-基1甲基.}—嘴17疋-4(311)- 酮 將氯化羥銨（0.30g)、碳酸氳鈉（〇.45g)及二曱基亞颯（3 mL)之混合物於40°C攪拌30分鐘，添加4’-{[4-丁基-2_甲 基-1-(2-甲基苯基）-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯 苯-2-甲腈（〇.24g)，並將混合物於90°C攪拌18小時。將混 合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，混合物以乙酸乙酯 卒取。有機層以飽和鹽水洗務並以無水硫酸錢乾燥，溶劑 加以蒸發。殘留物溶於四氳呋喃（4 mL)，添加N，N，-羰基二 咪唑（0.086g)，然後添加丨，8·二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7- 烯（0.079 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物 以乙酸乙S旨稀釋’ M 1M鹽酸洗條，料再以飽和鹽水洗 務，並以無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸發，殘留物以 ^膠管柱層析法進行純化而獲得標題化合物之結晶 (o.llg，42%) 〇 H NMR(300 MHz5 CDC13) -1.77(m，4 Η)，i.95(s，3 Ή)， > 〇.96(t，J=7.3，3 H)，1.30 2.03(s，3 Η)，2·59-2·70(πι，2 319720 617 200829581 Η)，8.74(s，l Η) Η)，3·81-3·96(ηι，2 Η)，6.96_7.74(m，12 實施例194 ’ 6-1：羞土(3,5_二 彳5_側氳某 _4,5_二
基）嘧啶-4ΠΗ)-酮 194:} 甲基_6側氳某_16_ 二士一氫’唆_5_基1 T基丨聯苯^ 二氫口密唆-5-基）甲基]聯苯4甲腈（1〇g)、（3,5_二氯苯基）领 酉夂（l.〇g)、二乙胺（2.0 mL)、n比啶〇·〇 mL)及分子篩4A (h〇g) 於一氯甲烷（15 mL)的懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 此合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（0.49g，35%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.94 (t，J = 7 3，3 H) L3M.70 (m，4 H)，2.20 (s，3 H)，2.61-2.73 (m，2 H)，3·95 (s，2 H)，7.17-7.79 (m，11 H) 319720 618 200829581
194b) 6_ 丁基 _》ϋ，5·二氣曱..基-5-{『2，-(5-彻丨鐘.其 〆二4.,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基^笨_4_基1甲某1嘧啶_4(3出_ 酉同 在40°C下，將氣化羥銨（〇54g)、碳酸氫鈉（〇.82g)及 二曱基亞颯（5 mL)之混合物攪拌3〇分鐘，添加4，_{[4_丁 基-1·(3,5-二氯苯基）-2-甲基-6-側氧基_丨，6_二氫嘧啶基] 甲基}聯苯_2-曱腈（0.49g)，並在9〇。〇：下攪拌混合物18小 日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水並以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層。殘留物溶於 〔四氫呋喃（1 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（0.018g)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（〇·〇16 mL)，於室溫 下授拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以工％ 鹽酉义洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色結晶之標題化合物（〇.〇29g，5%)。 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.96 (t，J = 7.3，3 H)， 1.35-1.75 (m5 4 Η), 2.16 (s，3 Η)，2.63.2.76 (m，2 Η)，3·88 (s，2 Η)，7·08·7·83 (m，12 Η) 319720 619 200829581 實施例195
195a) 基）·2_ 甲某_6_伽1 其-]6_ 二翁 遗^5-基1曱基U餘苯-I更 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯笨_2_曱腈（1〇g)、扣氯苯基硼酸 (I0g)、三乙胺（2.0 mL)、啦啶（1〇 mL)及分子篩4A (1 〇g) 於二氯曱烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 混-合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物並濃縮濾 液。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性 物質之標題化合物（〇.68g，52%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·95 (t，J = 7.3，3 H)， 13(Μ·75 (m，4 Η)，2.17 (s，3 Η)，2·52-2·78 (m5 2 Η)，3·96 (s，2 Η), 7·03-7·91 (m5 12 Η) 319720 620 200829581
195b) k 丁基曱基 _5-(「2，-(5_側氫基 _4,5- ;_..氫-1_.，之，4-噔^二唑-3-基^聯茉-4-1~|甲基}嘧啶-4(311)-酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（〇.81g)、碳酸氫鈉（L23g)及 二曱基亞颯（7 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(4-氯苯基）-2-甲基-6-側氧基-i，6-二氫嘧啶-5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（0.68g)，並在90。〇下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水並以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加 N，N -羰基一咪唑（〇.28g)，然後添加1，^二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（0.26 mL)，並於室溫下攪拌混合物3小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽酸洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題 化合物（0.42g，55%)。 ' 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 〇·96 (t，J = 7·3，3 H) 1.33-1.77 (m，4 Η)，2.11 (s，3 Η)，2.56-2.76 (m5 2 Η), 3 85 (s，2 Η)，6·87_7·91 (m5 12 Η)，8·69 (s，1 Η) 319720 621 200829581 實施例196 6-丁基_2麵甲基-3一(2_蕃基)寒5一(「2，-[5_ "ί則乳基應4,5_二氳 "•1，2,4-〇亏二口坐-3-基）聯策-4-某1甲基丨口密唆_4(311)-酉同
NrNX)0
f 196a) 丁基 _2-甲 基）-6-側氳基-1.6-二 $ 嘧 重-S-基1甲某丨聯茉-2-甲睛 斤將乙酸銅（l.Og)加至4，·[(4-丁基·2·甲基_6_側氧基_丨，6_ 二氫哺咬-5_基）曱基]聯苯_2_甲腈（1()幻、2_萘基爛酸 (1.0^、三乙胺（2.0 mL)"比咬（1.〇 mL)及分子筛4Α( 於^甲院（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天 混合物以乙酸乙醋稀釋，-以石夕藻土據除不溶物 應 濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進 r之口以- 性物質之標題化合物(1.13g，83%)。屯化而獲件淡黃色點 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 〇.96 1.34-1.73 (m，4 Η)，2·2。（s，3 ~ 7·3, 3 Η)， 3.90-4.09 (m, 2 Η)，7 29_8.07 (m，15 抝· ·82 (Π1，2 Η)， 319720 622 200829581
196b)鱼二丁基-2-^^12-萘基~^-{『9.，彳5-側氧基-4.5-二 氫-1，2,4-嗜二峻某1 甲某}嘧啶 _4ί3Η)__ 在40 C下擾拌氯化經銨（1.30g)、碳酸氫鈉（1.97g)及 一曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基_2_ 曱基-1·(2-奈基）-6-側氧基_丨，6_二氫嘧啶_5_基]曱基^聯苯 -2-甲腈（1.13g)，並於90cC下攪拌混合物18小時。使反應 混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，並以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫酸鎮乾燥， 溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加n，n，_ 羧基一咪唑（〇.46g)，然後添加it二氮雜雙環[54〇]十一 石炭-7-稀（0.42 mL)，並於室溫下攪拌混合物3小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，从iiVi盟酸洗滌，然後再以飽禾 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，舜 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之 物（0.89g，70%)。 不、 H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.84-0.90 (m 3 Η) 1.25-1.60 (m，4 Η)，2·10 (s，3 η)，2 53_2 61 (m，2 η)，3·9〇’ (s，2 Η)，7.17-8.14 (m5 15 Η)，12·40 (s，1 η) ’ 319720 623 200829581 實施例197
L丁基_3_「3_(2:羥基乙— 氧基）茉某ι_2_甲基_5_{「2，_(5_側氳篡 :^>二氫基）聯芏-4-基1甲基}嘧啶-4GHV
197a) 基笨基V2-甲某-6-側氳甚-1心- t密啶_5_某1甲某丨旒苹_2-甲赌 將乙酸銅（5.0g)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基_1，6-二氫嘧啶-5·基）甲基]聯苯_2_曱腈（5〇g)、（3_{[第三丁基（二 甲基）矽烷基]氧基}苯基）硼酸（9.〇g)、三乙胺（1〇〇 mL)、吡 啶（5.0 mL)及分子篩4A(10.0g)於二氯甲烷ooo- mL)之懸 子液中，並攪拌混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合 物以矽渌土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物溶於四 虱呋喃（20 niL)，添加氟化四丁基銨（17g)，並攪拌混合物 15小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，並以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層ϋ以無水硫酸鎂乾燥， 溶劑加以蒸發。殘留物㈣膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色黏性物質之標題化合物（171g，21%)。 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.93 (t, J = 7.3, 3 H), 1.30-1.71 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.50-2.74 (m, 2 H), 4.02 (q，卜 15·0, 2 H)，6.37-8.08 (m，13 H) 319720 624 200829581
197b) 甲某）矽炫某it 氫嘧啶-5-某 基）聯芏_2-甲_ 將碳酸鉋（1.45g)加至4，_{[4_ 丁基羥基苯基）_2_ 甲基-6-側氧基-16·二氫嘧啶_5_基]甲基 及㈣乙氧基）（第三丁基）二甲基找 甲基甲醯胺（10 mL)之溶液中，並於6〇〇c下攪拌混合物15 小日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，並 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 石瓜酸鎂乾涂’溶劑加以蒸發。殘留物以石夕膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（113g，83%)。 !H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 0.10 (s? 6 Η)9 0.90 (s? 9 Η)5
〇·95 (t，J = 7.3, 3 Η)，1.33-1.72 (m，4 Η)，2·19 (s，3 Η)， 2·61-2·71 (m，2 Η)，3·92-4·17 (m，6 Η)，6·70-7·79 (m，12 Η) 197c) ii·丁基「第三丁基（二甲某）矽烷基] 基 1-2-甲基二5_m，-〔5-側氫篡-4.5-二氫- 625 319720 200829581 嗱ι1·基）聯苯-4-皋]啶_4f3m_酾 在40 C T授拌氯化經錢（1〇3g)、碳酸氯納^•以)及 二甲基㈣（1G mL)的混合物3G分鐘，於其中添加4,供 丁基-1识2-{[第三丁基（二甲基）石夕垸基]氧基}乙氧基）苯 基]-2-甲基-6-側氧基]，卜二氨。密咬丄基}甲基）聯苯1甲 腈（1.ng)，並於9〇°C下授拌混合物18小時。使反應混合 物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，並以乙酸乙醋萃取混 ，。物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑 加以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N，_羰基 二咪唑（0.45g)，然後添加l5t二氮雜雙環[5·4〇]十一碳 烯（0.42 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋’以1M鹽酸絲，然後再以飽和鹽水洗務， 亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 吕柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (0.95g，77%) 〇 (H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0·09 (s5 6 Η)，0·90 (s，9 H)， 0·96 (t，J = 7·2, 3 Η)，1·36-1·74 (m，4 Η)，2·14 (s，3 Η)， 2.62-2.72 (m，2 Η)，3·83-4·04 (m，6 Η)，6·64-7·78 (m，12 Η)， 8·65 (s，1 Η) ’ 319720 626 200829581
將氟化四丁基銨（0 56g)加至丁基_3_[3_(2_{[第三丁 基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基）苯基]_2-曱基_5-{[2、(5_ 側氧基-4,5-二氫噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶 -4(3H)__(〇.95g)於四氫呋喃（7 mL)之溶液中，並於50〇c 下-擴拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和鹽水洗滌有機 層’並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以;5夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.55g，70%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.97(t，J=7.4, 3 Η)，1·35-1·8〇 (m，4 H)，2.15(s，3 H)，2.45-2.82(m5 3 H)，3·73-4·07(ιπ5 6 H)，6.57-7.84(m，12 H)，9.10(s，1 H) 實施例198 627 319720 200829581
基-6二^氧某_5_|「2，_(5-侧氣基 _4,5-二氤 二嗟二3_基）聯^^4-基1甲基}-4_丙基嘧啶-ΙβΗ)·某1甲某}苯 甲酸 在50〇C下攪拌2_{[2_甲基-6_側氧基_5_{[2，_(5-侧氧基 -4,5-二氫-1，2,4-Pf二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基丙基嘧啶 -1(6H)·基]曱基}苯甲酸曱酯（(K28g)、2 n氫氧化鈉水溶液 (5 mL)及甲醇（5 mL)的混合物3小時。以水（20 mL)及1 Μ 鹽酸调整反應混合物至pH 4 ”過濾收集所得之結晶產物而 獲得無色結晶之標題化合物（〇.22g，80%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88(3H? t9 J=7.3)5 1·44-1·63(2Η，m)，2·33(3Η，s)，2·49-2·56(2Η，m)，3.89(2H， s)，5·61(2Η，s)5 6·66(1Η，d5 J=7.7)，7·22(4Η, s)，7·36-7·56 (4H，m)，7·63(2Η，dd，J=7.3, 2.8)，7·99(1Η，d，：Γ=7·5)，12.88 (2H，br) 實施例199 6_ 丁基二乙基）茉某[2-甲基_5_|「2，_(5_側氣基 -4,5-一-乳_1，2,4^1二°坐-3_基）聯茉-4_基1曱基}口密咬-4(311)- 酮 628 319720 200829581
199a) 4、{「1-ί3-Λ 基)_4_ 丁基-2_甲其-6-侧氫某_1<_ 二氫嘧啶：5-基1甲j丨聯苯_2_甲睛 將乙酸銅（5.0g)加至4，_[(4_丁基-2_甲基_6_側氧基_i，6_ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2-甲腈（5.〇g)、（3_乙醯基苯基） 硼酸（5.0g)、三乙胺（100 mL)、吡啶（5〇 mL)及分子篩 4A(10.0g)於二氯甲烷（1〇〇 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物 2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色黏性物質之標題化合物（2.20g，33%)。 又 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t5 J=7.3? 3 H)5 1.35^ ?4 (m，4 H)，2.17(s，3 H)，2.63(s, 3 H)，2.64-2.73(m，2 H) 3.97(s? 2 H)? 7.29-8.12(m5 12 H) ’ ’
199b)生ϋΐί全丁基羥基乙某）笨基1-2-割氣 基-1，6-二氫嘧啶基丨甲某）聯菜-2-甲時 將四氫领化納（亦即蝴氳化鈉）（O.lgg)加至4，-{[ι (3 乙醯基苯基）-4 - 丁基-2 -甲基-6·侧氧基- i，6-二氫喷唆_5_美] 319720 629 200829581 甲基}聯笨-2-甲腈（2.20g)於乙醇（20 mL)之溶液中，並授掉 混合物3小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙 酯卒取昆合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾 燥’溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲件士汽色黏性物質之標題化合物（1，84%)。 咕 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.95(t，J=7.3, 3 H)，1.33-1.72 (m，7 H)，2·06_2·22(πι，4 H)，2.60-2.74(m，2 H), 3.97(s 2 H)? 4.84-5.02(m9 1 H)? 7.08-7.78(m9 12 H)
199c) 第 j 丁基（二甲某 羞J-2-甲基-6-側氣基-1,6-二氤嘧啶-5-基 聯笨-2-甲晴 將第三丁基（氯）二曱基矽烷（〇 88g)加至4，_({4_丁基 羥基乙基）苯基]_2•甲基-6_側氧基丄卜二氫嘧啶 •%基}甲基）聯苯-2-甲腈（1.86g)、三乙胺（11 mL)& 4_二甲 基胺基吡啶（〇.15g)於n，N-二甲基甲醯胺（20 mL)之溶液 中，並攪拌混合物丨5小時。將乙酸乙酯及水加至混合物 中，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (1.98g，86%)。 630 319720 200829581 ^ NMR(300 MHz，CDC13) δ -0.02(d，J=7.9, 3 H)，0.06(d， J=9.4，3 H)，0.89(d, J=5.3，9 H)，0.95(t，J=7.3, 3 H)， 1·35-1·71(πι，7 H)，2.14(d，J=3.2, 3 H)，2·60-2·72(πι，2 H)， 3.89-4.06(m，2 H)，4·80-5·00(ιη，1 H)，7.01-7.83(m，12 H)
199d) 丁-羞「第三丁基（二甲某）石夕烷基1氣某}乙 基,）苯基1_2_甲基_5-{『2’-(5-侧氣某_4,5_二氫-1，2,4-曙二咬 基）聯茉-4-基甲基}嘧啶-4HHV西间 在40QC下攪拌氯化羥銨（L86g)、碳酸氫鈉（281g)及 二甲基亞颯（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({4-丁基 -1-[3·(1-·{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）苯基]_2_ 甲基-6-側氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基}甲基）聯苯_2_甲请 (1.98g) ’並於90°C下攪拌混合物〗8小時。使反應混合物 冷卻至室温，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以墓 發。殘留物溶於四氫呋喃（10mL)，添加N，N，_羰基二咪唑 (〇.82g)’然後添力口 i，、二氣雜雙環[54〇]十一碳稀⑺刀 ^並於至/皿下授拌混合物3小時。反應混合物以乙酸 乙I稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗蘇，並 硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管 曰斤法，進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 319720 631 200829581 (1.70g，78%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ -0.04(d，J=9」，3 H)，0.05(d， J=9.1，3 H)，0.88(d，J=4.5，9 H)，〇.96(t，J=7.2，3 H)， L35-1.75(m，7H)，2.10(s，3H)，2.61-2.73(m，2H)，3.80-3.97(m，2 H)，4·79-4·97(ιη，1 H)，6.93-7.77(m，12 H)， 8.71(s，1 H)
199e) U 基 基乙基）苯基]_2•甲某 _5_(「2，_(5_側 二氡二唑-3-基上1_苯-4-基]甲基}嘧嘧 -4(3HVi 同 將氟化四丁基銨（l 〇g)加至^丁基_3_[3_(1_{[第三丁 基（一曱基）矽烷基]氧基}乙基）苯基卜2_曱基_5气[2，_(5•侧 氧基_4,5_二氫_1，2,4-噚二唑冬基）聯苯_4」基]甲基}嘧啶 -4(3H)__(1.70g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液中，並於5〇吒 下擾拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 :广t:以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽麵 钱層亚以然水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸 詧知爲批、么、仓 > 歹\迢物以石夕膠 吕柱層析法進仃純化而獲得無色固 (〇.88g，63〇/〇) 〇 之^通化合物 319720 632 200829581 ]H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.98(t，J=7.4，3 1.38-1.80(m，7 H)，2.13(d，J=10.6, 3 H)，2.67-2.78(m，2 H)’ 2.99-3.48(m? 1 H)? 3.75-3.95(m? 2 H)5 4.76-4.90(m5 i H)? 6.92-7.78(m，12 H)，9.32(s，1 H) ’ 實施例200 _3:·「4__·_:({_3 - 丁基- ] 氟苯基）-2-侧氧甚；^基 i_5_货 -1，5二二氫-4H-1，2,4-三唑-4-基}曱基）聯笨_2_基ι_ι·2^ 口坐-5(4Η)-嗣
2〇〇a) ^^.二丁基氟苯基）-2_侧氣某乙甚 基二丨1·5-二氣^ί^，2,4-三崦-4-基丨甲某㈣芏_2_甲睛 於至溫下攪拌4，-[(3_ 丁基_5_侧氧基-丨，5_二氕 一4^1，2,4·三唑I基）甲基]聯苯_2_甲腈（0.7g)、第三丁 (1·0 Μ四氫呋喃溶液，175㈤“及N，N_二甲基甲醯胺（1〇 mL)的混合物1〇分鐘，添加2_溴小(4_氟苯基）乙酮 (0.35g)，於室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，α 5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和 鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 邊物以梦|官柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（〇.6g，88¾) 〇 319720 633 200829581 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·87(3Η，t, J=7·3)，1·28-1·41(2Η，m)，1·53-1·67(2Η，m), 2·40-2·50(2Η，m)，4·95(2Η， s)，5·24(2Η，s)，7·13·7·22(2Η，m)，7·39(2Η，d，J=8.1)， 7·43-7·52(2Η，m)，7·57(2Η，d，J=8.1)，7·65(1Η，dd，J=7.6, 1.2)，7·74·7·80(1Η，m)，7·97-8·08(2Η，m)
200b) 氟苯基vi-側氳某伽 惠基-1，5_二断1 dii·:1，2/-三唑冬基}甲其、辦芣 基JL_1，2,4-曙二 4 酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（1〇7§)、碳酸氫鈉（161幻及 二甲基亞砜（15 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_({3_ 丁基 [2 (4氟苯基）-2-側氧基乙基]-5-侧氧基_1，5_二氫 ，，一全4-基}甲基）聯苯甲腈（〇.6呂），並於9〇〇c :授掉混合物16小時。反應混合物以乙酸乙_釋，以水 f後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫_乾燥。於 -^ Γ祭1"命劑。殘留物溶於四氫咬喃（20 mL)，添加n，n，- 石户^坐（〇 24g) ’然後添加1,8_二氮雜雙環[5.4.0]十一 …’布（.2 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合 319720 634 200829581 物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再 以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之 標題化合物（0.2g，29%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.79(3H? t? J=7 3) 1·21-1·33(2Η，m)，1·36-1·55(2Η，m)，2.41-2.49(2H，m)， 4.93(2H，s)，5·37(2Η，s)，7·27-7·37(4Η，m)，7.41(2H，t， J=8.8)，7·51-7·64(2Η，m)，7.64-7·77(2Η，m)，8·12(2Η，dd， r J=8.6? 5.6), 12.42(1H? s) 實施例201
基苯基 V6-丁某 _2•甲某-5-{「2’-(5_側氳其-4 t -萼二唑-3·基）聯茉-4-某1甲基丨嘧啶-4(3HV西间 將1，1，1-參（乙醯氧基）-1,1-二氫-1,2 -苯破酿-3(1H)-酮 (〇.36g)加至6- 丁基-3-[3-(1·羥基乙基）苯基>2_曱基 -5-{[2、(5·側氧基 _4,5_二氫-1，2,4-卩f 二唑-3-基）聯笨 _4·基] 曱基}嘧啶-4(3H)-酮（〇.3g)於乙腈（3 mL)之溶液中，並授拌 奶合物2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸納加至反應混 合物’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 635 319720 200829581 以無水硫酸鎮乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.21g，71%)。 H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t5 J-7.4? 3 H)? 1·36-1·78(πι，4 H)，2.13(s, 3 H)，2.60(s，3 H)，2.66-2.77(m， 2 H)? 3.90(s? 2 H)5 7.13-8.08(m9 12 H)? 8.30(s, 1 H) 實施例202
Hi基侧氣基 _4·5_ 某Ί 甲篡 p密啶 _4nHVs同
2〇2a) )-2-甲某-6_ 你丨童其 某1甲基}聯甲睛 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(4_ 丁基_2_甲基_6_側氧基_丨6_ 二氫t定-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1.〇g)、3,4_二甲基苯基鄉 酸(一1.，）、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1.〇 mL)及分子 _ 4A(i 〇g) 於一氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙醋稀釋反應混合物。_藻土濾、除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以謂管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（1.27g，98%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 〇.94(t, J=7.2 3 H) 4 H), 2.17(s, 3 H)? 2.30(d, 6 H)； 2-59-2.7l(m, 2 h), 3.96(s, 2 H), 6.82-7.83(m, Π H) 319720 636 200829581
2〇2b) 6-丁基-3_(3,4-二甲基笨基）-2 -甲基氣基 ^4,5-二氮噚二峻 _3_基）聯笨 _4_某 1 甲某} 口_ 峻 _4(3Η)-在40°C下攪拌氯化羥銨（i.50g)、碳酸氫鈉（2.5〇幻及 二曱基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，·{[4-丁基 -l-(3,4-一曱基苯基）·2 -曱基-6-側氧基- i，6-二氫。密咬基] 曱基}聯苯-2-甲腈（l.27g)，並於9〇〇C下攪拌混合物18小 日守。使反應混合物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇mL)，添 加N，N’-羰基二咪唑（0.65g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十-石厌-7_烯（G.6 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。 反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以 餘和鹽水絲，独無水顧難燥。於賴下蒸發 殘留物时膠管㈣㈣進行純化而獲得無⑽晶之㈣ 化合物（l.Olg，71%)。 下崎 lH NMR(3〇〇 肠，⑶叫 3 〇.95(t，风2, 3 H)，1 29 1.76(m, 4 H), 2.07(3, 3 H), 2.22(s, 3 H), 2.28(s, 3 H),2；55； 319720 637 200829581 2.69(m，2 H)，3.83(s，2 H)，6.68-7.66(m，11 H)，9.25(s，1 Η) 將以上所獲得之6- 丁基-3-(3，4-二甲基苯基）_2-甲基 -5-{[2’-(5-侧氧基 _4,5_二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基] 甲基}喷啶-4(3H)·酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。 L·丁基二甲基苯基）-2-甲基側氣某-4·5-=—凤-1，2,4^PS二唑-3_基）聯苯-4-基1甲某} 口密咬_4(3HV酮 納鹽 1 基-3-(3」·4-二甲基苯基V2-曱基-5-{「2、(5-侧氳某-4.5- 二氧_1，2,4__二峻-3-—基）聯茉-4-暮1曱基} 口密咬_4ΠΗ)·酮 鉀鹽 丁基-3彳3‘4_二甲某苯某甲基-5_ί「2，-Γ5_侧氣某-4·5-二虱_ 1，2,4-D萼二唾-3_基）聯笨_4_某1甲基}。密咬_4(3ΡΡ·酮0·5 舞鹽 - .. ^_-丁基-3-〔3-4_二曱基苯基）_2_甲基-5-{「2，-(5_侧氳基-4,5- 二：風_1，2,4-曙二嗤-3-基）聯苯_4-基1甲基}口密哈_4(3!1)-酮 、 *-ν ’- 鹽酸鹽 ^丁基- 3_Π·4-二甲基苯基）_2_甲基_5-{「2’-(5-側氣基-4,5-二氫_1，2,4-卩琴二嗤_3-基）聯苯_4_基1甲基ρ密哈_4(3HV酮氫 溴酸鹽 實施例203 LX^-5_{「3-氟-2’ϋ-侧氧基-4,5-二 二唑 _3_ 基） 彌本-4-基1甲基}-2_曱基-3 -笨基p密唆_4(3HV酉同 638 319720 200829581
2〇3a) 則氣某庵 g# 甲酯 將观氫化鈉（2.07g)加至3_側氧基庚"酉旨（i〇.9g)於 四氫呋喃（100 mL)之溶液中，並攪拌混合物丨小時。於其 中加入4 (溴曱基）_3 _氟聯苯-2_甲腈（1〇 〇g)於四氫呋喃 ,(50 mL)之洛液，並攪拌混合物15小時。將氯化銨及水加 t至反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽 膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合 物（13.0g，100%) 〇 !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.77 .〇.96(m? 3 H)5 1.15 -1.38(m，2- H)，1·43-1·64(ιη，2 H)，2·33 -2.73(m，2 H)， 3.24(d，J=7.3, 2 H)，3.71(s，3 H)，3.93(t，J=7.4 Hz, 1 H)， ,7.11-7.93(m5 7 H)
639 319720 200829581 氣聯本-4-基）甲基]·3 -側氧基庚酸甲酯（13 ·Og)，並授;掉混合 物15小時。將水加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加 以条發。殘留物以《—兴丙基鍵礙碎而獲得淡黃色結晶之根 題化合物（9.15g，69%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.89(t，J=7.2? 3 Η) 1.25-1.63(m，4 H)，2.42(s，3 H)，2·52-2·68(ιη，2 H)，3.98(s， 2 H)，7.11-7.82(m，7 H)，13.28(s，1 H)
2〇3c)七二「(4_ 丁基_2二甲基冬側氧基土笨基_ι·[_二氳嘧噔 d一-基V甲基Μ，-氤聯茉_2_甲時 . 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基“，心 〔二氫嘧啶-5-基）甲基]-3，-氟聯苯甲腈（1〇g)、苯基硼酸 (l.Og)、二乙胺（2.0 mL)、π比咬（1Q mL)及分子篩4Α〇 於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（1.28g，1 〇〇%丨。 ]Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.94(t, 3 Η), 1.32-1 71(m 4 Η), 2.17(3, 3 Η), 2.58-2.75(m, 2 Η), 3.99(s, 2 Η), 7.16-7^78 (m, 12 Η) 319720 640 200829581
203d) ^^^111-1^11^氧基-4,5-二 i,1.2.4-瞟二 1 士基）聯苯-4-基]}_2_甲基_3_茉某嘧啶_4(3h)_酮 : 在4〇C>C下攪拌氯化羥銨（L5〇g)、碳酸氫鈉（2.5〇g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_[(仁丁基_2_ 甲基-6-側氧基-1-苯基q，心二氫嘧啶-5_基）甲基]_3，_氟聯苯 -2-甲腈（1.28g)，並於90dC下攪拌混合物18小時。使反應 /匕a物~部至至溫，加入乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶 釗加以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇叫，添加邮，_獄 (基一米坐（〇.65g)，然後添加j，8_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳 7·晞（0.6 mL)，於室溫下擾拌混合物3小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋1 1M鹽酸洗務，㈣再以餘和鹽水洗 十浪並^乂…、水石瓜酉义鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 石夕膠官柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.84g，62%) 〇 NMR(300 MHz，CDci3) δ 〇 95(t，J=7 2，3 H)， • -1.74(m, 4 H), 2.1〇(s> 3 H)? 2.56-2.82(m, 2 H), 3.87(s, 2H)，6.77-7.70(m，l2H)，9 37(s，1H) 319720 641 200829581 實施例204 _卜.丁基_5'{|~3,5-二氟-2’-(5-側氣某-4‘5-二|1-1.21-_^^ -jj：基）聯本-4-基1曱基}-2_甲基-3 -菜某p密咬_4(3H)-i同
2〇4a) ^1「(2_氧基-3,5-二氟聯苯_4-基）甲基1-3-側氧皋庚§1, 甲酯 將60%氫化鈉（i.29g)加至3-侧氧基庚酸甲酯（6.82g)於 四氫吱喃（75 mL)之溶液中，並攪拌混合物1小時。添加 4’-(溴曱基）-3’，5，-二氟聯苯-2-曱腈（6.65g)於四氫呋喃（25 mL)之/谷液’並攪拌混合物15小時。將氯化銨及水加至反 應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機 層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以石夕膠管 柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (7.93g，100%) 〇 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇.88(t，J=7.3，3 H) 1.20-1.37(m，2 H)，1.48_1.63(m，2 H)，2.38-2.72(m，2 H) 3·18·3·36(ιη，2 H)，3.72(s，3 H)，3·91(ί，>7·6，1 H) 6.97-7.89(m, 6 H)
Me N 人 fsTH
642 319720 200829581 204b) ；4、「(4- 丁 基-2 -甲基-6-姐氧某_1-6_二氤條咬_5_某）甲 羊卜V-5’-二氟聯—苯-2-曱腊 將曱酵鈉（28%甲醇溶液，12 mL)加至乙胨鹽酸鹽（3· 9g) 於甲醇（30 mL)之懸浮液中，然後添加2_[(2\氰基-3,5_二 氟聯苯-4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（7 93g)，並攪拌混合 物1 5小時。將水加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取水層。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸 發。殘留物以二異丙基醚碾碎而獲得淡黃色結晶之標題化 (合物（5.11g，63%)。 咕 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(t，J=7.4, 3 H)，1.27-1.60 (m，4 Η), 2.38(s，3 Η)，2.59-2.71(m，2 Η)，3.95(s，2 Η), 6·96-7·81(πι，6 H)，13.23(s，1 Η)
基）甲基1-3’，5’-二氟聯茉-2-甲崎 將乙酸銅加至（l.Og)加至4’-[(4-丁基-2-曱基-6-侧氧基 -1，6_二氫嘧啶-5-基）曱基]-3’,5，-二氟聯苯_2-甲腈（1.〇幻、苯 基硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（ι·〇 mL)及分子韩 4A(l.〇g)於二氯曱烷（15mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2 天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 319720 643 200829581 淡黃色黏性物質之標題化合物（1.21§，loo%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.79-1.05(m? 3 Η)? 1.33-1.66(m，4 Η)，2.14(s，3 Η)，2·63-2·73(ιη，2 Η)，4.00(s， 2 Η)，6·95-7·86(ηι，11 Η)
204d) Ε丁基側氳某_4.5-二氤曙 •士一口坐基）聯苯甲基！_2_甲基_3_1基嘧啶_4(3Η)_酮 在40。(：下攪拌氯化羥銨〇 5〇g)、碳酸氫鈉（2.5〇g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(4_丁-基-2-甲基-6-側氧基-1-苯基^，心二氫嘧啶-5_基）曱基]_3，，5，_二 氟聯苯-2-甲腈（l.21g)，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。 使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加 N，N _羰基二咪唑（〇.65g)，然後添加〗，8二氮雜雙環[54〇] 十一碳-7-烯（〇·6 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 319720 644 200829581 合物（0.63g，47%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.96(t, J=7.2? 3 H)? 1.36-1.74 (m，4 H)，2.13(s，3 H)，2.68-2.82(m，2 H)，3.91(s，2 H)， 6.66-7.66(m, 11 H)，9.99(s，1 H) 將以上所獲得之6_ 丁基-5-{[3,5_二氟-2，-(5-侧氧基 -4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-甲基苯 基嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽 類。 ' 丁基 _5-{「3,5-二氟 K5-侧氣某-4,5-二氤-1 曙 rl-基）聯茉-4-某1甲基}-2-甲某-3-茉基嘧啶酮鈉鹽· ^1基-5-{「3,5-二氟-2，-(5-側氧基-4,5_二，-1丄4-曙二^· 二3-基）聯本-4-基1甲基}·2 -甲基-3-策基1同钟鹽 L..J 基 _5_{「3,5-二氟-2’_〔5-側氳某-4,5-二 i.-L2.4-曙二i -3-基）聯本-4_基1甲基}-2_甲基-3-笨基p密咬- 4(3Η) -1同〇·5姜弓 1 ί U 基-5-{「3,5-二氟-2，-(5-側氳某-4,5_二氣-1上4-曙二唑 基）聯1-4-基1甲基}-2-甲基-3-茉某嘧啶-4ΠΗ)-酮鹽酸 匕丁基-5-{「3,5-二氤-2’-(5_側氣基-4,5-二氫-1么4-曙二唑 ϋ)聯苯-4-基1甲某}-2_甲基-3-茉基嘧啶_4(3HV酮氤溴 酸鹽 實施例205 曱基 _5-Π2、（5-側氳某-4,5-二氤-1，2,4-D骂二唑 _3_ 基）聯苯_4-基1甲基丨-3-Π-ρ塞吩某V密唆_4(3HV酮 645 319720 200829581
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n^nA/S
嘧啶-5-基1甲基丨聯苯-2-U
二氳嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2_甲腈（1〇g)、y噻吩基硼酸 (l.Og)、二乙胺（2.0 mL)、π比啶〇·〇址）及分子筛4八（1〇幻 於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（0.53g，43%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 〇.91^〇.97(ιη? 3 Η)? 1.33-1 69 (m，4 Η)，2.23(s，3 Η)，2.59-2.72(m，2 Η)，3.96(s，2 Η) 6·96-7·03(πι，1 Η)，7·28-7·31(ιη，1 Η)，7·36-7·78(πι，9 Η)
205b) LT 基-2-甲基-5-{「2’-(5-側氣某-4,5-二氫 _1上4_曙^ f坐-3 -基）聯本-4 -基1曱基丨-3 _( 3 -ρ塞吩基）p密咬_ 4 (3 Η)-酉同 646 319720 200829581 在40°C下攪拌氯化羥銨（〇 67g)、碳酸氫鈉（1〇2幻及 二F基亞颯（6 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[4_丁基-2_ 甲基-6-側氧基-1-0塞吩基）]，&:氫嘧咬_5_基η基）聯 苯-2-甲腈（0.53g)，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙g旨萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥， 溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫咬喃（1〇社），添加N，N，_ 爹厌基-米坐（G.19g) ’，然後添加l8_二氮雜雙環十一 碳-7-稀（G. 18 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混人 物以乙酸乙酉旨稀釋，以1M鹽酸洗務，然後再以齡鹽^ 洗條，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 (0.33g ^ 55%) 〇 MMR(300 MHz,CDCl3)S 0 96(t，j=74,3H)i34_i77 (m, 4 H)? 2.17(s, 3 H), 2.62-2.73(m, 2 H), 3.86(s, 2 H) 6.78-7.78(m, 11 H), 8.8l(s, 1H) 實施例206
2〇6a> 319720 647 200829581 嘧啶-5-基1甲基丨聯茉-2-甲睛 將乙酸銅（L0g)加至4，_[(4· 丁基_2•甲基七側氧基^ 6_ 二氫㈣_5_基）甲基]聯苯-2-甲腈⑽g)、3_n夫喃基蝴酸 (l.og)、三乙胺（2.0 mL) “比咬（1.〇 mL)及分子篩4A(1 於二氯甲烷（15mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙酯稀釋反應混合物。以梦藻土濾除不溶物，濾、液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（〇.13g，11%)。 ’、"
NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(t? J=7.2? 3 H)? 1.28-1 76 (m，4 H)，2.32(S，3 H)，2.49-2.77(m，2 H)，3 95(s，2 H)， 6.46(s，1 H)，7.31-7.82(m，10 H)
206b) LXA-3-(3•咳喃基:彻丨氫篡-4 5-一一二嗤-3_基）聯笨-4-基1甲某}口密咬-4(3HVI同 在40°C下攪拌氯化羥銨（〇.31g)、碳酸氫鈉（〇.50g)及 二曱基亞砜（3 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(3-呋喃基）-2-曱基-6-側氧基_1，6_二氩嘧啶-5-基]甲基} 聯苯-2-曱腈（〇.i3g)，並於9〇。〇：下擾拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 648 319720 200829581 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加n，n，-羰基二咪唑（0.073g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5 4 〇] _j_ 一 碳-7-稀（0.067 mL)，於室温下擾拌混合物3小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合 物（0.067g，46%)。 C !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.97(t? J^7.4? 3 H)5 1.34-1.80(m，4 H)，2.29(s，3 H)，2.64-2.74(m，2 H)，3.89(s， 2 H)，6.41(d，1 H)，7.13-7.86(m，10 H)，8.18(s，1 H) 將以上所獲得之6- 丁基-3-(3-呋喃基）-2-甲基 -5-{[2’-(5_ 側氧基-4,5-二氫 _l5254__ 二唑基）聯苯基] 甲基}嘧啶-4(3H>酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。 、咬喃基上側氳篡-4/-二 $ -1，2土 —二嗤-3_基）聯毛土基1甲某卜密啶鈿_ 6:U„_3_(3-口夫喃基上^^基_5々『2，_丫5_你丨氮基_4.5_二氤 唑_3_基甲基卜密啶_4i3m__ __ 咬 基-5-U2，_〔5-側氳基-4.5-二氤 曱基}，^_4ί3Ην 酮 〇·5 鉑 鹽 6H_-3-(3-咳味^^^基_5_{「2，_(5•側氣某_4.5_ 二氧 基基1甲基卜密咹-4ΠΗ)_酮鹽醅 649 319720 200829581 6_ 丁甲某-54「2’-(5-側氫某-4,5-二！ -1，2,4_二鹰二味二)聯苯_4_某1甲基}嘧啶-4ΠΗ)-酮 酸鹽 實施例207 6-丁甲基 _5_(「2’^5_伽氧篡一乞^ 二氫-丄_14-[|曼^^3_基）聯苯-4-其1甲某丨嘧噔-4(^]^-藤1
：07a)生甲基苯 1，·6二士_,.氫嘧鳴^基1甲某}聯芏_2_甲時 將乙酸銅（l.Og)加至/4，_[(4_丁基基_6_側氧基]卜 氨哺咬-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1.0幻、（4_氟_3_曱基苯基） 硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1.0 mL)及分子篩 4A(1.0g)於二氯甲烧（15 mL)之懸浮液中，並授拌混合物^ 天。反應混合物以乙酸乙㈣釋，土濾、除不 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法 淡黃色黏性物質之標題化合物（111§，85%)。订、、、化而獲得 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.94(t，2 1.73(m，4 H)，2.17(s，3 H)，2.32(d，>ΐ·9, 3 H)，U3· (m，2 H)，3.96(s，2 H)，6·97_7·79(πι5 11 π) )’ 2·55义78 319720 650 200829581
2〇7b) 甲基茉某）-2-甲某-5-(「2’-(5-侧氳
-4(3HV 酮 在40。(：下攪拌氯化羥銨（15幻、碳酸氫鈉（2.3§)及二 甲基亞砜（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4、{[4_丁基_丨_(4_ 氟-3-甲基苯基）_2_甲基_6_侧氧基]，6•二氮嘴咬_5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（l.iig) ’並於9〇〇c下擾拌混合物18小時。使 ，應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氣咬喃（1。叫，添加 N，N’-羰基二咪唑（0.58g)，然後添加M_二氮雜雙環[54〇] 十一碳-7-烯（0.53 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒗笋容气 留物以梦膠管柱層析法進行純化而獲得無色^之^: 合物（0.85g，68%)。 之^通化 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.96(t J=7 2 3 m vJ J H)，1.34-1 76 (m, 4 H), 2.12(s, 3 H), 2.26(s, 3 H), 2.59-2.76(m, 2 Ηχ 319720 651 200829581 3.86(s, 2 H)，6.83-7.80(m，11 H)， 8.65(s? 1 H) 實施例208 令-丁 ，棊,-3-(4::甲氧基-3-甲基苯基曱某_5_{「2y5_侧氧基 ι4·，.·5:士氫 _1』，4_口琴二唾_1)聯 G-基]甲某}兔咬_4(311)_ 酮
208a) 1二{「4_丁基氧基-3二f 基茉某）_2 二甲基·6_· 1基-ι，6-二氤嘧咭_5_某1甲某μ餘 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-甲基_6_側氧基_ΐ56_ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（i.〇g)-、（4_甲氧基_3_甲基 苯基）硼酸（i.〇g)、三乙胺（2.0mL)、吡啶（1〇mL)及分子篩 I 4A(1.0g)於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2 天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色黏性物質之標題化合物（131g，98%)。 NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.91-0.97(m, 3 Η), 1.32-1.74 (m, 4 Η), 2.18(s, 3 Η), 2.24(s, 3 Η), 2.59-2.72(m, 2 Η), 3.86(s, 3 Η), 3.96(s, 2 Η), 6.85-7.80(m, 11 Η) ’ 319720 652 200829581
2〇8b) 基-3-甲基笔^2-甲某 二唑-3-基·13L^ ·4·某 ^ 曱某 i 嘧 < { -4ΠΗΠ-酮 在40。〇下攪拌氯化羥銨（1.5幻、碳酸氫鈉（2·3幻及二 曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[仁丁基“气仁 曱氧基-3-曱基苯基）-2-曱基_6_侧氧基十^二氫嘧啶基] 甲基}聯苯-2-甲腈（L31g)，並於90°C下攪拌混合物18小 日π。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 (鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇111]1)，添 、加n，n’-羰基二咪唑（(h67g)，然後添加丨，卜二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.61 mL)，於室温下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.96g，65%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.96(t, J=7.2, 3 H), 1.31-1.79 (m, 4H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.56-2.74(m, 2H), 3.85(s, 319720 653 200829581 3H)，3.86(brS.，2H)，6.79_7.78(In，11H)，8.66(s，1H) 實施例209 ϋϋΡϋ 甲某-5]「2，七_側氳某 苯 _4_某1 甲篡}嘧啶
OMe OMe
:!"甲基-6-側氣基 2〇9a) 4’-Π4-丁某 二氫哺咬_5_基l里 —將乙酸銅（1州加至4，供丁基·2_f基_6_側氧基〇 二風嘴咬-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、（3,4_二甲氧基苯 基）硼酸（1.0g)、三乙胺（2·〇 mL)、π比啶（1〇 mL)及分子篩 4A(1.0g)於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2 i \ 大。以乙S义乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 a 淡黃色黏性物質之標題化合物（1.28g，92%；)。 獲 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.95(t，J=7.4V 3 Η) ι 34 (m，4 H)，2.20(s，3 H)，2.59_2.73(m，2 H) 3 L?〇 八〕別（s，3 H) 3.92(s，3 H)，3.97(s，2 H)，6.69-7.78(m，11 H) 319720 654 200829581
209b)佥二丁基曱氧基l某VI甲基-5_(「2，-(5-側氣 基..-4,5-一夙_1立^唑_3_某、聯苯_4_某·|甲基v嘧啶 C -4πκη-酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（15幻、碳酸氫納(2.3幻及二 曱基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -l-(3,4-一曱氧基苯基）_2-曱基則氧基“，心二氫嘧啶_5_ 基]甲基}聯苯-2-甲腈（i.28g)，並於90°C下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 (酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（〇.63g)，然後添加I、二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0·58 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.84g，59%)。 】H NMR(300 MHz，CDCI3) δ 0.96(t，J=7.4, 3 H)，1.37-1 75 (m，4 H), 2.14(s，3 H)，2.60-2.73(m，2 H)，3.78(S，3 H), 319720 655 200829581 3.87(s，2 H)，3.90(s，3 H)，6.50-7.76(m，11 H)，8.80(s，1 Η) 實施例210 6-丁基-3-(3二乙基苯基）^甲基-5_几2，_(5_側氣基-4,5_;^ -1，2,4-腭一座-3_基）聯苯基1甲某}嘧啶_4(31^_西同
f 21〇a) 溴苯基Vjj基_2_甲某_6_側氣篡6_二1 皇啶-5-基1甲基}聯 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基_2_甲基_6_侧氧基-1，6- 二氳嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1.〇g)、3_溴苯基硼酸 (l.Og)、二乙胺（2·〇 mL)、。比啶（L0 mL)及分子篩 4A(1〇g) 於一氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。.以乙 酸乙醋稀釋反應混合物。以石夕藻土濾除不溶物，濃液加以 (濃縮。殘留物以料管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（l.OOg，7Q%)。 H NMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 0.94(t，J=7.2, 3 H)，1.3M 71 (m，4H)，2.18(s，3H)，2.59_2 74(m，2H)，3 96(s，2H)，7抓 7.87(m5 12 H)
319720 656 200829581 210b) £·{「4-丁基-2-甲基二6這氣基- λ烯基苯某）_L6-二氫嘧啶-5-某1甲某丨聯笨-2-甲度 在氬氣雾圍及90°C下攪拌4，-{[1-(3-溴苯基）-4-丁基 -2-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈 (l.Og)、乙烯三 丁基錫（vinyl tributyltin)(0·86 mL)、二氣雙 (二本基膦）|巴及氯化鋰（〇.25g)於n，N-二甲基曱酿胺（i〇 mL) 之懸浮液3小時。使該混合物冷卻至室溫，添加2〇%氟化 鉀水溶液，攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合 (物，並以矽藻土濾除不溶物。以水洗滌濾液，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質 之標題化合物（〇.45g，50%)。 H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t? J=7.4, 3 H)? 1.34-1.72 (m，4 H)，2.18(s，3 H)，2·58-2·76(πι，2 H)，3.97(s，2 H)， 5.33(d? J=11.0? 1 H)? 5.78(d? J-17.4, 1 H)? 6.72(dd? J=17.4? (11.0, 1 H)，7.06-7.17(m，1 H)，7.34-7.84(m，11 H)
319720 657 200829581
將 10。/〇!巴-碳（50%濕氣，〇.〇i5g)加至 4，-{[4·丁基甲 基-6-側氧基-1-(3 -乙烯基苯基）-1，6_二氫嘧啶-5_基]曱基} 聯笨-2-曱腈（〇.25g)於乙醇（4mL)之溶液中，並於氫氣下攪 拌混合物8小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土 濾除不溶物’並於減壓下蒸發溶劑。將殘留物加至預先於 40°C下攪拌30分鐘的氯化羥銨（0.57g)、碳酸氫鈉（〇92g) 及二曱基亞砜（5 mL)之混合物中，於9〇。(：下攪拌混合物 ί 18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫吱喃（5 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（〇.i〇g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.096 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 日守。反應合物以乙酸乙g旨稀釋’以1Μ鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗條’並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發 《溶劑’殘留物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 1之標題化合物（〇.14g，48%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.96(t，J=7.4，3 H)，1 22(t J二7.6, 3 H)，1·37-1·76(ηι，4 H)，2.11(s，3 H)，2.58-2.75(m，4 H)，3.88(s，2 H)，6.87-7.79(m5 12 H)，8.58(s，1 H) 實施例211 319720 658 200829581
基.)聯本甲基}_3-Π_乙燦基笼基V密难_4(3HV酮 % 於40。〔下攪拌氯化羥銨（〇.44g)、碳酸氫鈉（〇.71g)及 一甲基亞颯（4 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基-2- 甲基-6-側氧基“-(弘乙烯基苯基卜込^二氫嘧啶_5_基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇.i9g)，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層/並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（5mL)，添加N，N、 (羰基二咪唑（(K06g)，然後添加M_二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（〇·〇56 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合 物（0.088g，40%) 〇 NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 〇.96(t, J=7.2, 3 H), 1.33-1.76(m, 4 H), 2.11(s, 3 H), 2.58-2.77(m, 2 H), 3.86(s, 2 H), 5.32(d, J=11.0, 1 H), 5.76(d, J=17.4, 1 H), 6.67(dd, 319720 659 200829581 J=17.4, 11.0, 1 Η)，6·95-7·76(ιη，12 H)，8.87(s，1 Η) 實施例212 氧基苯基μ2_甲某·5以2&側氳 基氫_-1，2,4-噚二_^3-基）聯苯_4_某1甲基}嘧啶 -4Γ3Η)-酉同
212a)生二丁 Ι·ΐ1τΤ3-(2-曱氧基乙氫基）芏篡i_2_甲某_β_ 侧氧基-1，6-二氫嘧啶_5_某}曱基）聯苯-入甲_ 將碳酸铯（0.99g)加至4，-{[4-丁基-ΐ-(3_羥基苯基）_2_ 甲基-6-侧氧基-l，6-二氳嘧啶基]甲基}聯苯_2_甲腈 (0.69g)及1-溴-2-甲氧基乙烧（〇·43 mL)於n，N-二甲基甲酿 胺（7 mL)之溶液中，並於7〇cc下攪拌混合物5小時。使反 《應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥了 溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而^得 淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.69g，90%)。 于 lR NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.95(t? J=7.2? 3 H)? 1.33^ ?〇 (m，4 H), 2.18(s，3 H)，2·61-2·71(πι，2 H)，3.44(s，3 H) 3.75(t，J=4.5, 2 H)，3.97(s，2 H)，4.03-4.23(m5 2 H)，6 74’ 7.79(m5 12 H) ? 319720 660 200829581
212b) 甲氫某乙氣基）茉基1·2_甲基 士{「2’-(5_侧 氫 _1·2.4-瞟二唑-3-基）聯茉-4-基 1 於40 C下攪拌氣化經錄（〇.95g)、碳酸氳鈉（L4〇g)及 二曱基亞礙（7 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_({4_ 丁基 -l-[3-(2-甲氧基乙氧基）苯基甲基-6_側氧基·二氳嘧 咬-5-基}甲基）聯苯-2-曱腈（0.69g)，並於90°C下攪拌混、合 物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 (無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加N，N’-幾基二咪唑（0.33g)，然後添加丨，^二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳·7_烯（0.30 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小％。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（〇.34g，44%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇.97(t，J=7.4，3 H) 1.34」1.78(m，4 H)，2.15(s，3 H)，2.62_2.77(m，2 H)，3.43(s: 319720 661 200829581 3 H)，3.73(t，J=4.7, 2 H)，3.88(s，2 H)，4.00-4.18(m，2 H)， 6.65-7.83(m，12 H)，8.51(s，1 H) 實施例213 2-曱基-5-{『2’-11-側氧表：：^-二|[_1么4-曙二唑-3_某>|聯苹 -4-基1曱基}-3-苯基-6-丙某痛酮
213a) 4乂『（2-甲基-6-侧氣某丙基-i，6-二氤嘧咜 -5-基）甲基1聯笨-2-甲腈 將乙酸銅（1.02g)加至4，-[(2_曱基-6-侧氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-曱腈（L〇g)、苯基硼酸 (l.OOg)、三乙胺（1·95 mL·)、吼啶（1.13 mL)及分子篩 4A(l.〇g) 於二氯曱烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙醋稀釋反應混合物。以發澡土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡普色黏 性物質之標題化合物（〇.83g，68%)。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ 〇.98-l.〇4(m? 3 Η)? 1.58-1 80 (m，2 Η)，2.16(s，3 Η)，2.56-2.73(m，2 Η)，3 98(s，2 Η) 7.16-7.79(m? 13 Η) 319720 662 200829581
213b) 氧基-4,5_二氫-L2-4-膛二唾-3_某） H4-基1 T基2i^：l蓋羞丙基嘧啶·4门犯_酮 ί 於40。(：下攪摔氯化羥銨（14〇g)、碳酸氳鈉（2〇〇g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(2-曱基_6_ 侧氧基-1-苯基_4-丙基_1，6_二氫，.啶—5-基）甲基]聯苯甲 腈（〇.83g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混合 物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加 以蒸發。殘留物溶於四氫u夫喃（1〇 mL)，添加N，N，-幾基二 (咪唑（0.48g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7_烯 (0.44 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (〇.57g，41%) 〇 lB NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.02(t? J=7.4? 3 H)? 1.55^1.8? (m，2 H)，2.09(s，3 H)，2.51_2.73(m，2 H)，3.86(s，2 H)， 6·87-7·82(πι，13 H)，8.97(s，1 H) ， 319720 663 200829581 實施例214 6 -丁基·3·(2,3_二氫-1 -笨开吱喃 _5_ 基）-5-(「3_氟-2’-(5-侧氧 基_4,5_二虱- l，2,4-fl亏一哇-3-基）聯笨-4-基1曱基}_2_甲莘喷 咬-4(3H)-嗣
214a)生’-{「4 -丁基 _1-(2,3-二氫_1-装并。去喃-5_某）_2_甲莘 -6-侧一氧基-1，6-二氫喊咬_5-基1曱基丨_3 ’-氟聯笨_2_甲睛 將乙酸銅（1.(^)加至4’-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基_1，6_ 二氫喷咬-5-基）甲基]-3’-氟聯苯-2 -曱腈（l.〇g)、2,3-二氫 苯并呋喃-5-基硼酸（l.Og)、三乙胺（2·〇 mL)、吡啶（1·〇 mL) 及分子師4A(1:0g)於二氯曱烧（15 mL)之懸浮液中，並授掉 混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（L40g，1〇〇〇/。>。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.94(t，J=7.4, 3 Η)，1·31」72 (m，4 H), 2.20(s，3 H)，2.48-2.81(m，2 Η)，3·08-3·47(ιη，2 Η)，3.98(s，2 Η)，4.64(t，J=9.1，2 Η)，6.68-7.96(m，10 Η) 319720 664 200829581
214b) 二氫-1-笨并呋喃-5-某 V5-U3-氟_ K5·侧氧基氫-1上4_曙二唑-3-基）聯茉-4-基1甲 基}_2_甲某嘧嘧K3H)-酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（185g)、碳酸氫鈉（2 68g)及 二曱基亞硬（10 inL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-2-甲基-6_侧氧基-1，6-二氫 口在ϋ疋-5-基]曱基}_3’_氟聯苯_2_甲腈（1.40g)，並於9〇0C下擾 拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙 酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 (並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋 喃（15 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇56g)，然後添加 二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.52 mL)，於室溫下攪拌混 合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以im鹽酸洗 滌，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而庐得 無色結晶之標題化合物（〇.89g，60%)。 又 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.85(t? J-7.2? 3 H) j 22 1.60(m，4 H)，2.09(s，3 H)，2.44-2.55(m，2 H)，3.22(t: 7 319720 665 200829581 2 H)，3.84(s，2 H)，4.60(t，㈣·5, 2 Η), 6·81-7·76(πι，10 H)， 12.46(s，1 Η) ’ 實施例215 6-丁基-5-{[3-1:_11-(5_」|^^_4,5_二|[_12,4_曙二唑_3_篡、 聯蓋:4-基1甲基},-2-甲1：^：11_甲基菜某）嘧啶_4(3Η)__
NleNXXM
215a) K.「4-丁基-2-甲基）_6-側氳其-H-氫^蜜.咬-5_基1曱基卜3’-龜笨_2_甲睛 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(4_丁基_2_甲基_6_側氧基W-二氫嘴咬-5-基）曱基]-3’·氟聯苯_2_甲腈（1〇g)、（3_曱基苯基) 棚酸（l.og)、三乙胺（2.0 mL)、吡咬..(10 mL)及分子筛 4A(1.0g)於二氯曱燒（15 mL)之懸浮液中，並授摔混合物2 天。以乙酸乙S旨稀釋反應混合物以⑦藻土祕不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色黏性物質之標題化合物（1.35g，1〇〇%)。 又 NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(t, J=7.4, 3 H), 1.30-1.73 (m，4 H)，2.17(s，3 H)，2.40(s，3 H), 2.53-2.77(m，2 H) 3.98(s，2 H)，6·54-8·02(ιη，11 H) 319720 666 200829581
215b)豆-丁基_5-(「3-氟-2，-(5-側氳基-4,5-二氳_1,2.4-曙二唑 二3p聯苯-4-基1甲盖}_2_甲基-3-(3-甲基笨基）嘧啶 酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（i.85g)、碳酸氫鈉（2.68g)及 二曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4、{[4-丁基-2-甲基-1-(3 -曱基苯基）-6-側氧基-1，6-二氫嘴咬-5-基]曱 基}-3’-氟聯苯-2-曱腈（1.35g)，並於90°C下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫·，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫 酸鎂乾燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫π夫喃（15 mL)， 添加N，N -.基一味唾（0·5 6g) ’然後添加1，$_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（0.52 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結曰^ 之標題化合物（〇.94g，68%)。 !H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 〇.83.〇.88(m5 3 H)? 1 22- 1.60(m，4 H)，2.07(s，3 H)，2.36(s，3 H)，2.48-2.58(m，2 H) 319720 667 200829581 3.86(s，2 Η)，6·95_7·75(ιη，11 H)，12.46(s，1 Η) 實施例216 6 · 丁基二 H f 3 _ 氟^ 側氧基-4，5 _ 二唑 _ 3 •基） 聯苯二基1 f ^1:2-『3·(1-甲某嘧啶 - 4ΠΚΠ-酮
216a) 基苯基）-4-丁基 1氫嘧咬_5_基1甲某卜3，-氟聯笨_2-甲良 將乙酸銅（2.0g)加至4，-[(4-丁基-2-曱基-6-側氧基“，心 二氫嘧啶-5-基）甲基]-3，-氟聯苯_2-曱腈（2 〇§)、(3_乙醯基苯 基）硼酸（2.0g)、三乙胺（4·〇 mL)、吡啶（2〇 mL)及分子篩 4A(4.0g)於一氯甲烧（40 mL)之懸浮液中，並櫈拌混合物2 天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色黏性物質之標題化合物〇.99g，76%)。 ^ NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.95(t? J=7.4? 3 H), 1.32-1.72 (m，4 H)，2.17(s，3 H)，2.63(s，3 H)，2.65-2.73(m，2 H)， 3.99(s，2 H)，7.12_8.13(m，11 H) 319720 668 200829581
216b) 4’-([4_ 丁基羥基—甲某-6-侧氣 -基二L6_二氫0密17定_5-基}甲基）-3’_氟t 將四氳硼化鈉（O.llg)加至々，-{^-(弘乙醯基苯基）_4_丁 基-2-甲基-6-側氧基·1，6-二氫.密咬_5_基]甲基}_3,_氣聯苯 (-2-曱腈（1.17g)於乙醇（1〇 mL)之溶液中，並擾拌混合物3 小時。將乙酸乙醋及水加至混合物中，以乙酸乙酯^取混 合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶= 加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡^ 色黏性物質之標題化合物（〇.97g，82%)。 & ’人尹' NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.91-〇.97(m，3 H)，} 34-1 (m, 7 H), 2.09-2.27(m, 4 H), 2.58-2.71^, 2 H), 3.98^,^ r H)，4.86-5.01(m5 1 H)，7.05-7.81(m5 11 H) ’
319720 669 200829581 啶-4ί3Η)-_ 在40〇C下攪拌氯化羥銨（136g)、碳酸氫鈉^^幻及 一甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_({4_丁基 -1_[3-(1_羥基乙基）苯基]_2_甲基_6_侧氧基]，卜二氫嘧啶 -5-基}甲基）_3’_氟聯苯-2-甲腈（〇.97g)，並於9〇。〇：下攪拌混 合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾煉，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃〇 〇 C mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇 35g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]«Ί碳浠（0·32 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.89g，60%)。 一. !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t，3 H) (1.31-1.80(m，8 H)，2.13(d，J=l〇.〇, 3 H)，2·42-2·92(πι，2 H): 3.85(s，2 H)，4.72,4.91(m，1 H)，6.75-7.73(m，12 H) 實施例217 t 丁基-3-「3-Π-經基_1_—曱基乙基）装美1-2-甲基- 5_{「2y5-ill·氧基-4,5-二氛-1，2,4ϋ二唑-3-某）聯1-4•基1甲基卜 _4(3HV 酮 319720 670 200829581
217a) 4’_({4_ 丁基毅基-i二甲某乙某、苯某·|_2_甲芊 -6_侧氧基-1，6-二密^基丨甲某、聯茉_2_甲睛 在-78°C下於氬氣雾圍中將溴化曱基鎂（1〇 Μ四氫呋 喃〉谷液’ 2· 5 mL)加至4-{[1_(3_乙酿基苯基）丁基甲基 -6-侧氧基-1，6-—氫％、唆_5_基]曱基}聯苯_2_甲腈（1 _〇g)於 四氫呋喃（10 mL)之溶液中，並在使回溫至室溫之同時攪拌 混合物12小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.54g，52%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.95(t? J=7.4, 3H)? 1.33.1.75 (m，10H)，2·07-2·21(ιη，4H)，2·56-2·77(ιη，2H)，3.88-4.〇6(m 2 H)，7.05-7.78(m，12 H)
217b) 1 基 _1-甲某乙基）1 其] 319720 671 200829581 ：1^1『2’-(5-侧氧基^，5-二氪-1么4-曙二唑-3-某>)聯策-4-某1 曱基1嘧啶-4HHV獅 在40°C下攪拌氯化羥銨（0 6g)、碳酸氫鈉（〇 92g)及二 曱基亞颯（5 mL)的混合物30分鐘，添加4’-({4- 丁基 羥基-1_甲基乙基）苯基]_2-曱基_6-侧氧基“，^二 氫嘴咬-5-基}曱基）聯苯-2-曱腈（〇.54g)，並於90°C下攪拌 混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 (以無水硫酸鎮乾燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫吱味 (1〇 mL)，添加N，N’-羰基二咪唑（〇.i9g)，然後添加i，8-二 氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0· 18 mL)，於室溫下攪拌混合 物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽酸洗條， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑”殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 結晶之標題化合物（0.33g，54%)。 ,lH NMR(30〇 MHz, CDC13) δ 0.97(t，J=7.3，3 Η) 1·36-1·82(πι，10 H)，2.13(s，3 H)，2.58-2.84(m，2 H)，3.29(s， 1 H)，3.74-3.96(m，2 H)，6.87_7.77(m，12 H)，9.48(s，1 H) 將以上所獲得之6 -丁基- 3-[3-(l -經基-1-曱基乙基）苯 基]-2-甲基_5_{[2’_(5_侧氧基_4,5-二氫巧又‘噚二唑_3_基） 聯苯-4-基]甲基}嘧唆-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理 而獲得下列鹽類。 羥基-1-曱基乙基）茉某1_2_甲其_s_(「9，_巴 二氫-1，2,4_噚二唾_3_基）聯菜_4-基"[曱基卜密< 672 319720 200829581 -4Γ3Η)-酮鈉鹽 6- 丁基-3-丄3,-(1-經基-1-曱基乙基）茉基甲基_5_{「2,乂& 侧乳基-4,5- 一趾_ 1，2,4_曙二0坐-3-基）聯革二4 -基1甲基卜 -4ΠΗΠ-酮鉀鹽 6-丁基-3-|"3-(l-經基-1-甲基乙基）笨某甲基 侧氧基_4,5 - 一 H _ 1，2,4-曙二哇-3_基）聯苯二4-基"[甲基}兔立^ -4(3H)-i同 〇·5 !丐鹽 6'丁..基:3-「3_(1-經基_1-甲基乙基）笨某~[_丄>甲基-5-{「2，-£^：1 ' 侧氧·基；4，5 _ 一虱-1 ·2，4 -曙二嗤-3 _基）聯苯二4 -基"I甲基卜密^ -4(3Η)-酮鹽酸鹽 6 - 11_基- 3_『3-(1-經基-1_甲基乙基）苯某1_9_甲基-侧.¾^基_4,5 - 一 11_1，2·4-曙二0坐-3-基）聯苯_4-基"|甲基卜密1^ -4(3ΚΠ-酮氤溴酴骢 實施例218 -
2-1基-5_{[~2’-(5_側氣基-4,5-二氫-1，2,4-曙二峻-3-基）聯笔 厂4:基1甲基}_6_戊某_3_笨基嘧啶-4(3HV酮 將乙酸銅（l.Og)加至4’-[(2-甲基-6-側氧基-4-戊基_1，6_ 二氮鳴咬-5-基）曱基]聯苯士曱腈（1.〇g)、苯基硼酸 673 319720 200829581 (l.OOg)、三乙胺（2·0 mL)、π比啶（1·0 mL)及分子篩 4A(2〇g) 於二氣甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。將殘留物加至預先於40°C下攪拌30分鐘的氯化羥 銨（1.87g)、碳酸氫鈉（2.71g)及二甲基亞砜（14mL)之混合^ 中，並於90。〇下攪拌混合物18小時。使反應混合物=卻 至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以 飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸 (發。殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)，添加N，N、羰基二咪唑 (0.57g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·52 mL)，於至下授拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾爍。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 67g， 49%) 〇 (]H NMR(300 MHz9 CDC13) δ 0.88.〇.95(m? 3 H)? 1.31- 1.84(m，6 H)，2.11(s，3 H)，2.56_2.76(m，2 H)，3.87(s，2 H)， 7.04-7.83(m，13 H)，8.77(s，1 H) 實施例219 二氤-1.2.4-腭二嘁』_ 基·)¾本L基1甲茱卜比咬_3_基〇密喷 319720 674 200829581
219a) 丁基·2-甲基盖-1-吡啶-3-基-1,6-二氫 邊啶-5-基）甲基1聯笨-2-甲1 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基_2_甲基_6_側氧基_丨，6_ 一氫噹啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（1〇g)、吡啶_3_基硼酸 《(l.〇g)、二乙胺（2.0 mL)…比淀（1〇 mL)及分子篩4A(1〇g) 於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 混合物以乙酸乙醋稀釋，以石夕蒸土瀘除不溶物，滤液加: 濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡普 性物質之標題化合物（0.45g，37%)。 、 ^ !H NMR(300 MHz? CDCI3) δ 0.95(t τ-π , U，J-7·4，3 Η), 1·34-1.73(m,4H),2.17(s,3H),2.51.2.80(m52H)53 m 2 Η)，7.33_7.80(m，10 Η)，8.54(d，>2 3, 1 ’ 风 9,1.5,1 Η) 5 ?
319720 675 200829581 吐-基）如本土基1甲基丨基哺啤酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（〇7〇g)、碳酸氫鈉（1〇g)及二 甲基亞颯（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，_[(4_ 丁基_2_甲 基-6-側氧基-1-吡啶一-基―^-二氫嘧啶_5_基）甲基]聯苯_2_ 甲腈（0.45g)，並於9〇。〇下攪拌混合物18小時。使反應混 合物冷郃至至溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混 合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑 加以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加N，N，-羰基二 f咪唑（0·22§)，然後添加1,8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯 (0.20 mL) ’於室溫下授拌混合物3小時。反應混合物以乙 酸乙醋稀釋’以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.17g，34%)〇 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t? J=7.2, 3 H)? 1.31-《1.81(m，4 H)，2.13(s，3 H)，2.58-2.80(m，2 H)，3.89(s，2 H)， 7.08_7.86(m，11 H)，8·32_8·46(πι5 1 H)，8·54-8·72(ιη，1 H) 實施例220 二氫-1-^^呋喃-5-基）5-(「3_氟-2，彳5-侧氣基-4·5-^氫-l，2,4_D琴&坐-3_某）聯茉-4-基l甲某卜2-甲基-6-丙某f 啶-4ΠΕΠ-酮 676 319720 200829581
22〇a) 氫..A:苯包甲基-6』^ j丙氫口密啶_5_基[甲基}_3’_華』^笨_2_甲故 將乙酸鋼（5.0g)加至3，-氟-4，-[(2-甲基-6-側氧基_4_丙 基-I，6·二氫嘧啶_5_基）甲基]聯苯_2_甲腈（s 〇g)、2,3_二氫 -1-苯并呋喃_5-基硼酸（50g)、三乙胺（1〇〇 mL)、吡啶（5〇 mL)及分子篩4A(1〇 〇g)於二氯甲烷（1〇〇 之懸浮液中， 亚攪拌混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻 土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（5.41g， 82%) 〇 - !H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ l.〇〇(t? J=7.49 3 H)? 1.55-1.80(m，2 H)，2.20(s，3 H)，2.56_2.72(m，2 H)，3.14-3.35(m， 2 H)5 3.98(s? 2 H), 4.64(t? J=9.1? 2 H)? 6.74-7.85(m? 10 H)
220b) 氫-苯并-5-某 V5_(「3-氟-2，_(5-側氣 677 319720 200829581 基-4,5-二氧-〗·2·,4-曙二唑-3-基）聯茉-4-某1甲某甲基-6-i基嘧啶-4(3HV銅 在40CC下攪拌氯化羥銨（7.80g)、碳酸氫鈉（11.4g)及 二曱基亞砜（5 5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(2,3-二 SL-1-本并吱喃-5-基）-2 -甲基-6-侧氧基-4 -丙基-1，6_二氫口密 咬-5-基]甲基}_3、氟聯苯-2-甲腈（5.41g)，並於90oC下攪拌 混合物1 8小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和鹽水洗滌有機層並以 '無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫吱喃（55 mL)，添加N，N、羰基二咪唑（2 74g)，然後添加^•二氮雜 雙環[5 ·4·0]十一碳-7-烯（2.57 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（2.94g，48%)。 (NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.4，3 H) 1.45-1.66(m，2 H)，2.09(s，3 H)，2·39·2·5〇(ιη，2 H)，3.22(t J—8.7, 2 H)，3.85(s，2 H)，4.60(t，J=8.9, 2 H)，6.81-7.75(m， l〇 H)? 12.45(s5 1 H) ’ 實施例221 環丙基苯幕 甲某 复^_4-嗜二嗤-3-基）聯笨-4-基1甲某 319720 678 200829581
221a) 基-1-(3-環丙 n基）_2_ 甲某^6- 二氫嘧啶-5-基1甲某i聯芏-2-甲腈 於氬氣雾圍及100°C下攪拌溴苯基）_4_丁基 -2-曱基冬侧氧基-1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_甲腈 (l.Og)、環丙基硼酸（〇.34g)、乙酸鈀（0.〇4g)、三環己基麟 (o.llg)及磷酸鉀（1.45g)於甲苯-水（95:5，1〇 mL)之懸浮液 。以矽藻土濾除不溶
殘留物以矽膠管柱層析法進行、純 <匕 而獲得淡黃色黏性 12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物 物， 劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 物質之標題化合物（0.95g，100%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·61_〇·8 (m，2 Η)，1.26(t，J=7.2, 3 Η)，1·35_1· (m，2 Η)，1.86-1.99(m，1 Η), 2.16(s， Η)，3.97(s，2 Η)，6.83-7.83(m，12 Η) 〇.83(m，2 Η)，0.96-1.06 l50(m，2 Η)，1·56_1·69 s，3 Η)，2·59-2·73(ιη5 2
319720 679 200829581 221b) 甲基-5-(「2,-⑽氫基 基 i 甲某 1嘧咜 _4ηΗ)- 酮 在40 C下攪拌氯化羥銨（11〇g)、碳酸氫鈉（ι64幻及 一甲基亞硬（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4、{[4_丁基 小(3_%丙基苯基）_2_甲基_6_侧氧基]，6_二氫嘴啶_5_基]甲 基}聯苯-2-甲腈（〇.95g)，並於9〇。〇：下攪拌混合物18小時。 使，應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙 ΐ酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加 N，N’-羰基二咪唑（0.45g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環卩·4 〇] 十一碳-7-烯（〇·44 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙醋稀釋，以丨“鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於誠壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（0.49g，47%)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.45-l.〇4(m? 7 H)? 1.31-1.77 (m，4 H)，1.79_1.98(m5 1 H)，2.12(s，3 H)，2·55-2·77(ιη，2 H), 3.88(s，2 H)，6·76-7·81(ιη，12 H)，8.72(s，1 H) 實施例222 ii：J：基 氧基苯基）「2，_i5_側氣某 _4·5_; 1二1，2,4-嗜^咪_3_基）聯苯，4^^1甲篡}痛啶_4(3出_酮 680 319720 200829581
222a)生’--{「4-丁基-1二基）-2-甲甚 _6_側氫某-n •一氮嘴17定_5 _基1甲基丨聯笨_ 2 _甲腈 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-曱基_6_侧氧基4,6-一氫％。疋-5-基）曱基]聯苯_2-甲腈（1〇g)、（4_乙氧基苯基） (硼酸（l.Og)、三乙胺（2.〇 mL)…比啶（1〇社）及分子篩 4A(1.0g)於二氯甲燒（15 mL)之懸浮液中，並授拌混合物2 天X乙酉夂乙酉曰稀釋反應混合物。以石夕藻土滤除不溶物， 遽液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 淡黃色黏性物質之標題化合物（1.25g，93%)。 X于 "H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(t? J=7.3, 3 H), 1.35-1.49 (m，5 H)，l.55-l.7l(m，2 H)，2 17(s, 3 h)，2 62_2 (H)，3.96(s，2 H)，4.07(q，J=7 〇, 2 H), 6 96_7 16(m 7.36-7.79(m, 8 H) ’ )，
222b) 氧基茉基）-2-甲篡-5-(「2’吖％ 319720 681 200829581 _J，5 一虱二1，2,4-卩？一^基·[甲某卜密咭 酮 在40°C下攪拌氯化羥銨（l82g)、碳酸氫鈉（2.64g)及 二甲基亞砜（13 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[4_丁基 -H4_乙氧基苯基）-2_曱基i側氧基巧，卜二氮口密咬_5_基]甲 基}聯苯-2-甲腈（1.25g)，並於90cC下攪拌混合物18小時。 使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 (燥，〉谷劑加以瘵發。殘留物溶於四氫呋喃〇 3 mL)，添加 N，N -羧基一咪唑（〇.54g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（0.51 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠官柱層析法進行、純化而獲得無色結晶之標題化 合物（1.03g，73%)。 ^ !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.96(t? J=7.3, 3 H), 1.36-1.73(m? 7 H)5 2.10(s? 3 H), 2.60-2.71(m? 2 H)? 3.84(s? 2 H)，4.04(q，J=7.0, 2 H)，6·84-7·73(πι，12 H)，9.10(s，1 H) 將以上所獲得之6- 丁基-3-(4-乙氧基苯基）_2_甲基 -5-{[2’-(5-側氧基·4,5-二氫- l，2,4-fl琴二唾-3-基）聯苯 _4•基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。 L丁基-3—__(全·乙氧基苯基）_2_甲基-5_(『2，-Γ5υ氡某_4.5_二 皇二1，2,4-Π等二嗤·3二基）聯笨-4-某1甲某}嘧啶-4(3出_酮納 319720 682 200829581 泛二丁基-3-(4-_^_氧基笼某）_2_甲基-5-|「2’-(；5-側氣基-4,5-二 氫-1，2,4-曙二基）聯茉·4_基1甲基卜密啶-4(3H)-酮鉀 泛:工基-3-(4-1 氧^苯基）-2-甲某-5-Π2 45-侧氣基-4,5-二 _氫-1，2,4-噚二i-3-基)聯苯-4-基1甲基}嘧啶_4(311)-酮0.5 鈣鹽 泛二丁基-3-(4Ί氧基—苯基V2-曱基-5-Π2,45-#Ι氧基-4,5-二 (1·-1，2,4-卩萼二_3-基）聯苯_4_某1甲基丨嘧咭_4(3HV酮鹽 酸鹽 丁基-3-(4-L氧基笔^^2-甲基-5-(「2，_(5-側氳某 _4.5_二 Ajt—1，2,4-噚二i_3_|)聯苯-4-基1甲基}嘧咭_4ΠΗ)_酮氤 溴酸鹽 實施例223 -
tJ：·基-3-(3_i苯赢側氣某 _4.5_二 § U，4口亏二嗤士基）聯^4-基1曱某}崎x^-4nHVi同
嘧啶-5-某1甲基1聯笨 將乙酸銅（1 .〇g)加至4、 [(仁丁基-2-曱基-6-側氧基-1，6_
319720 683 200829581 (l.Og)、二乙胺（2·0 mL)"比咬（1·〇 mL)及分子篩 4A(1〇幻 於二氯甲烷（15 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。以乙 酉夂乙酉曰稀釋反應混合物。以梦藻土濾除不溶物，濾、液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（1.16g，92%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 〇.95(t? J=7.39 3 H)9 1.32-1.72(m，4 H)，2.18(s，3 H)，2·60_2·74(ιη，2 H)，3.96(s， 2 H)，6.96_7.24(m，3 H)，7.36-7.80(m，9 H) ’
223b) 氟苯基 V2-曱暮-5_(Γ2，-Γ5二側氣某-4.5_ 二吨_3-基）聯苯·4-基1甲某} 口密咬 於40°C下攪拌氯化羥銨（1.79g)、$炭酸氫鈉（2.6〇g)及 二曱基亞砜（13 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(3-氟苯基）-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（M6g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（13 mL)，添加 N’N -Ik基一味嗤（〇.54g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[no] 319720 684 200829581 十-碳_7·烯（Q.51 mL)’於室溫下授拌混合物3小時。 混合物以乙酸乙醋稀釋，以1Μ鹽酸洗務，然後再以飽； 鹽水洗;條’亚以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑 留物以梦膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.87g，66%)。 lH NMR(3〇° MHZ^ CDCls) δ 0.96(t, J=7.3, 3 H), 1.36-1.74 (m，4 H)，2.11(s，3 H), 2.64-2.73(m, 2 H)，3.79-3.91(m, 2 H)，6.82-7.70(m，12 H), 8.92(s，1 H) 實施例224 m_3-本开二』丁基-2-甲某例乳早 A5-一愚-1，2,4__卩亏一峻_3_基）聯笨_4_某1曱基卜密咬
224a) U「l_(l，3_茉# 二曙茂（benzodioxol ) -5_某 V4-丁莘 :1二甲基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基1甲基丨聯茉甲時 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(4_丁基-2-曱基-6-側氧基_1，6_ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-曱腈（l.Og)、1，3-苯并二噚茂-5-基硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1·0 mL)及分子篩 4A(1.0g)於二氯甲烷（i5mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 685 319720 200829581 化而獲彳于淡育色黏性物質之標題化合物（〇.99g，74%)。 HNMR(300 MHz，CDCl3)3 0 94(t，J=72,3H)，l.30-1.74(m，4 H)，2.21(s，3 H)，2.53-2.76(m5 2 H)，3.96(s，2 H)， 5·87·6·19(ιη，2 H)，6.55-7.〇2(m，3 H)，7.34_7.8〇(m，8 H)
224b) ^^(1，3_苯开二喂茂-5.^)-6-丁某-2_甲某-5-(「2，-〔5-侧 1_基-4,5·二氫-1，2,4_嗎二^^3_基）聯茉_4_某i甲基丨嘧嘧 -4(3H)_i 同 於40。(：下攪拌氯化羥銨（145§)、碳酸氫鈉（21〇g)及 一甲基亞硬（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[ΐ-(ι，3-苯 并二噚茂-5-基）-4-丁基-2-甲基-6-側氧基-l，6-二氳嘧啶-5· 基]甲基}聯苯-2-甲腈（〇.99g)，並於90DC下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發·。殘留物溶於四氳呋喃（1〇 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（〇.49g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.46 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 319720 686 200829581 溶劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物（0.86g，。 !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.92-1.01(m? 3 Η)? 1.36- 1.76(m，4 Η)，2.18(s，3 Η)，2·58·2·78(πι，2 Η)，3.87(s，2 Η)， 6.03(dd，卜 10.4, 1.3, 2 Η)，6.47-7.87(m，11 Η)，8.57(s，1 Η) 實施例225 丁基侧氣基 _5_{「2，_(5_侧氣某 _4 二巧 ι1Α4_Ι%二嗤-3-基）苯·4-基1甲基丨嘧啶_1(6HV篡1笨其} (I醯胺
225a)仏：丄3:「4_丁基_5_「(2’_氰基聯茉‘4_某）甲基[2·甲其-6-盤氧基嘧啶-1(611)_基11篡} λ _脍 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5_基）曱基]聯苯_2_甲腈（1.0g)、[3-(乙醯基胺基） 笨基]酸（l.Og)、三乙胺（2·〇 mL)、吼咬（ΐ·〇 mL)及分子篩 4A(1.0g)於二氯甲烧（15 mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 /❿合物2天。以乙酸乙醋稀釋反應混合物。以石夕藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.38g，28%)。 !H NMR(300 MHz? CDCI3) δ 0.72-1.〇8(ιη? 3 Η)? 1.34-1.71 (m，4 Η)，1.84(s，3 Η)，2.19(s，3 Η)，2·58-2·75(πι，2 Η)， 319720 687 200829581 3·91 -4.09(m，2 H)，6.71-7.81(m，12 H)，8.66(s，1 Η)
225b) 甲基-6-側氫篡-5-{「2’-(5-側氣基 二4..，>二氫-l，2,4jjg^ 唑-3-基）聯茉-4_某~1 甲基 ^密啶 基1笨基丨乙醯胺 於40。0：下攪拌氯化羥銨（0 54g)、碳酸氳鈉（〇.78g)及 二曱基亞砜（4 mL)的混合物30分鐘，添加N-{3-[4-丁基 -5-[(2’_氰基聯苯_4_基）甲基]-2甲基_6_側氧基嘧啶，6H> 基]苯基}乙Si胺（〇.3 8g)，並於90。(：下攪拌混合物18小時。 使反應合物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥’溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（4 mL)，添加N，N、 羰基二咪唑（0.20g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（0.18 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (0.26g，62〇/〇)。 〇 4 匪阳⑼ MHz，DMS0_d6) § Q 8㈣ 89(m，3 Η)，122_ L58(m，4 H)，2.06(s，3 H)，2』7(s，3 Η)，2.5(K2.58(m，2 Η)， 319720 688 200829581 3.87(S，2H)，6.96-7.74(m，l2H)，1〇16(s，iH)，i2 Η) V， 實施例226 6- 丁 -2_
226a) 基-2,3-二氫-1道見^ 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(4_ 丁基_2_甲基_6_側氧基巧6 二氫嗜。定_5-基）甲基]聯苯_2._甲腈（1.0g)、（2-曱基_2,3_二氫 -1-苯并呋喃_5_基）硼酸（1〇g)、三乙胺（2 〇 _、吡啶（il (=L)及分子筛4A(1〇g)於二氯甲燒（i5mL)之懸浮液中，於 室溫下攪拌該混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。 以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (1.42g，1〇0%) 〇 NMR(3〇〇 mHz, CDC13) δ 0.94(t> J=7.2, 3 H), 1.31-1.82 (m，7 H)，2.20(d，J=4.9, 3 H)，2.59-2.70(m，2 H), 2.78-2.95 1 H), 3.26-3.44(m, 1 H), 3.96(s, 2 H), 4.88-5.〇9(m, 1 H)5 6.75^7.79(m? 11 H) 319720 689 200829581
226b) 6· 丁某 _2-甲基 甲某二氫 _1-茉# 呋喃-5- 基—)-5_{|~2’·〔5-側氳篡 _4·5-二 i,-；L2.4_腭二唑 _3_基）聯茉-4-基1甲基丨嘧啶酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（1.95g)、碳酸氫鈉（2.82g)及 二甲基亞砜（14 mL)的混合物30分鐘，添加4’-{[4-丁基-2-曱基-1-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-6-側氧基_1，6_ 一虱鳴咬-5-基]曱基}聯苯-2 -甲腈（1.42g)，並於90°C下授 拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸.乙 酉曰及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以餘和鹽水洗務有機層 並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋 喃（14 mL)，添加Ν,Ν，-羰基二咪唑（〇.68g)，然後添加 —氮雜雙％ [5 ·4.0]十一礙-7-坤（0.63 mL)，.於室溫下擾掉混 合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥:於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 热色結晶之標題化合物（1.11 g，73%)。 、 0.74-0.94(]^ 3 h)， )5 2.48-2.56(m? 2 H)? H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ ( I21-1.57(m，7 h)，2.08(d，J=3.4，3 η) 319720 690 200829581 2.74-2.93(m? 1H)? 3.3 l-3.44(m? 1H), 3.85(s? 2H), 4.89-5.10 (m，1 H)，6.73-7.79(m，11 H)，12.40(s，1 H) 實施例227 6-丁基-5_{「3-氟-2’-(5氣基-4·5·二氳-1.2.4-曙二嗤-3-基） .聯....苯_4_基1甲基甲基_3-(2-甲基-2,3-二氣,-1-笼#呋喃 -5-基）喊ρ定- 4(3H) -嗣
227a)生丁基-2-甲基-1-(2-甲某-2,3_二 呋喃 il二基）-6•侧氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基1甲某}_3，_氧旒茉-2-甲— 疲 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(‘丁基-2-甲基-6-側氡基-1，6-二氫喷唆_5_基）甲基]-3，-氟聯苯-2_甲腈（〇.5g)、（2-曱基 -2,3-二氫-1_苯并呋喃-5-基）硼酸（l.〇g)、三乙胺（2.0 mL)、 "比咬（1·0 mL)及分子篩4A(2.0g)於二氣甲烷（15 mL)之懸浮 液中，於室溫下攪拌混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混 合物。以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽 膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合 物(0.63g，93%)。 口 'H NMR(3〇〇 MHz，CDC13) δ 0.94(t，J=7.25 3 H) 1·31·1·74(ιη，7 H)，2.20(d，>4·5, 3 H)，2,56-2.72(m，2 H)，’ 2.74-3.01(m? 1 H)? 3.14-3.58(m? 1 H)? 3.97(s5 2 H), 4.5〇. 319720 691 200829581 5.42(m, 1 H)，6.55-7.89(m，10 Η)
227b) ^"丁基_5-丨「3-氟_2’_(5_侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-卩考^一 愈 (士基）聯茉-4-某1甲基i-2-甲某-3-Γ2-甲某-2.3-二i.-l-笨並 2夫喃-5-某V密咬·4ΠΗ)__ 於40CC下攪拌氯化羥銨（〇.86g)、碳酸氫鈉（1.25g)及 二曱基亞砜（6 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基-2-曱基-1-(2-甲基-2,3-二氫小苯并呋喃-5-、基）-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}-3，-氟聯苯-2-甲腈（0.63g)，並於90oC 下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 厂酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎮乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四 虱11 夫喃（14 mL) ’添加N，N’-裁基二π米唾（〇.3〇g)，然後添加 1’8 —氮雜雙％ [5.4.0]十一碳_7_細（0.28 mL)，於室溫下擾 拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色結晶之標題化合物（0.42g，59%)。 JH NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.85(t? A 3 m 319720 692 200829581 1.22-1.58(m9 7 H), 2.09(d? J=3.4, 3 H)5 2.44-2.54(m? 2 H)5 2.73-2.89(m， 1 H)，3·28-3·42(πι， 1 H)? 3.84(s, 2 H)? 4.76-5.14(m，1 H)，6.67-7.87(m，10 H)，12.47(s，1 H) 實施例228
OH
6-丁基- 3-Π-# 某- 2,3-二氫-1H-茚-5_基）-2-甲 側氧基·4,5 -二氫_1，2,4_D亏^一。坐_3_基）聯笨_4 -某甲某} -4(3HV 酮 將乙酸銅（3.0g)加至4’-[(4-丁基-2-曱-基_6_側氧基十心 二氳嘧啶基）曱基]聯苯-2-曱腈（3.0g)、（1-側氧基-2,3_二 氫-1H_茚-5-基）硼酸（2.87g)、三乙胺（6.0 mL)、吼咬（3·〇 mL) 及分子篩4A(6.0g)於四氫呋喃（5〇mL)之懸浮液中，並授掉 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物。濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 化。將四氫硼化鈉（0·083§)加至該初步純化之產物於乙醇（8 /合液中，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加 至扣&物中以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層jl以m水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。將殘留物加至 預先於4G C下料3〇分鐘的氯化羥銨⑽⑽、碳酸氫納 319720 693 200829581 (1.2g)及一甲基亞石風（6 mL)之混合物中，並於90°C下攪;摔 混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃 (10 mL)，添加N，N，_羰基二咪唑（〇.21g)，然後添加M-二 氮雜雙環[5·4·0]^ 破-7-烯（0·20 mL)，於室溫下攪拌混合 物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ鹽酸洗務， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 (蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（0.12g，18%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85(t5 J=7.2? 3 H) 1.21-1.59(m9 4 H)9 1.73-1.93(m? 1 H), 2.06(d5 J-6.1, 3 H) 2.29-3.06(m，5 H)，3.86(s，2 H)，5.1〇(q，j=6.1，l h) 5.38(dd，J=5.9, 4.0, 1 H)，7·08-7·78(πτ，11 H)，12.39(s，！ H) 實施例229
6- 丁基-2-甲某氧基二節 ^
某側氧曙二座聯 基1甲基卜密咬-4(311)-酉I 319720 694 200829581 將1，1，1_參（乙醯氧基二氫·1，2-苯碘醯-3(1H)-酮 (0.085g)加至 6_丁基-3-(1-羥基二氫-1H-茚-5-基）_2-甲 基-5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-卩萼二唑-3-基）聯苯_4_ 基]曱基}嘧啶-4(3H)-酮（〇.〇5 5g)於乙腈（2 mL)之溶液中，並 攪拌混合物2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉加至反 應混合物’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機 層並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 :(0.027g，49%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t? J=7.2? 3 H)? 1.35-l.78 (m，4 H)，2.15(s，3 H)，2.63-2.83(m，4 H)，3.12-3.24(m，2 H)，3.91(s，2 H)，7·1〇-7·93(ιη，11 H) 實施例230 - 6-1基二3-(4-甲氧基甲基_5_(「2，_i5_侧氳篡_4上^ 風-LUr1%—峻-3-基)基"[甲基}嘧咬二•酮
23〇a) 丁基基苯某）_2_甲皋_6-側氧莘二^ 二氫嘧啶-5-基1甲基}聯苯-2-甲腌 將乙酸銅（3.0g)加至4，_[(4_丁基_2-甲基_6_側氧基^，卜 一氫唯°疋-5-基）曱基]聯苯_2·甲腈（3.〇g)、（4·甲氧基苯美） 硼酸（3.0g)、二乙胺（6·〇 mL)、吡啶（3·〇 mL)及分子篩 319720 695 200829581 4A(6.0g)於二氯甲烷（50 mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（3 〇3g，78%)。 lU NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.94(t, J=7.4, 3 H) 1.31-1.85(m, 4 H), 2.18(s, 3 H), 2.51-2.83(m, 2 H^, 3.85(3^ 3 H)5 3.96(s5 2 H)? 6.83-7.82(m? 12 H) ’
23〇b) 基-5_m，-rw目，丨 酮 一於歡下授拌氯化賴（150g)、碳酸氯納（2糊及 一甲基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{卜丁其 ^(4_甲氧基苯基)1甲基_6_側氧基·1，6·二氫射-5-基]Ϊ ^聯本-2·甲腈（1.()g)，並於㈣下授拌混合物μ小時。 =應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙 :卒=合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾 NNH丄'、、、&以物々於四氫吱痛（10 mL)，添加 ’ ^ =㈣㈣⑽’然後添力口认二氮雜雙環[5.4.0] 319720 696 200829581 十一碳^稀（〇.42叫，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 犯。物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 遠物以石夕膠官柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（〇.88g，78%)。 lH NMR(3〇〇 MHz? CDCI3) δ 0.96(t9 J^7.2? 3 Η), 1·28 1.77(m，4 H)，2.1〇(s，3 h)，2.40-2.77(m，2 H)，3.83(s， 2 H)，3.86(s，3 H), 6.85-7.83(m，12 H)，8.48(s，1 H) 實施例231
工并呋喃-6-基）-2-甲幕-54『2，_^_何
將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(4_丁基-2_甲基冬側氧基_丨，6_ 一虱唯"2疋_5_基）甲基]聯苯_2_甲腈（l.〇g)、2,3 -二氫-1-笨并 呋喃-6-基硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1·〇 mL)及分 子篩4A(2,0g)於二氯曱烷（i5mL)之懸浮液中，於室溫下授 拌混合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以石夕藻土淚 除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行 319720 697 200829581 初步純化。將該初步純化之產物加至預先於4〇。匚下攪拌 30分鐘的氯化羥銨（L95g)、碳酸氫鈉（2 82g)及二甲基亞砜 (14 mL)之混合物中，並於9〇。〇下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)，添加 N，N，-羰基二咪唑（0.59幻，然後添加1，8·二氮雜雙環[5.4.〇] 十一碳-7-烯（0.54 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（1.24g，83%)。 ^ H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ CL85(t，J=7.4 3 η) 1.20-1.53(m，4 H>，2.〇9(S，3 H)，2.46_2.57(m，2 H)’，3.24(t，’ J=8.8, 2 H)，3.86(s，2 H)，4.61(t，J=8.8, 2 H)，6·7(Κ7·74(Π1 11 H)? 12.41(s5 1 H) · ’ 實施例232
6· 丁基苯.基 4^5 319720 698 200829581
將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基]，6一 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯—2-甲腈（h〇g)、（‘異丙氧基苯基） 硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、啦啶（ΐ·〇 mL)及分子篩 4A(2.0g)於四氳呋喃（i5mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行初步 純化。將该初步純化之產物加至預先於4〇°c下授拌3〇分 :鐘的氯化羥銨（1.95g)、碳酸氫鈉（2.82g)及二甲基亞硬（14 mL)之混合物中，並於90〇C下攪拌混合物18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙醋萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥， >谷劑加以条發。殘留物溶於四氫吱π南（1 〇 mL)，添加n，N，_ 魏基一 17米17坐（〇.59g) ’然後添加1，8_二氮雜雙環[n〇] ^___ 碳-7-烯（0.54 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合 _物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 %洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (1.16g，75%) 〇 4 NMR(300 MHz，DMSO-dg) δ 0,85(t，J=7 4 3 Η) 1.15-1.67(m? 10 H)? 2.06(s9 3 H)5 2.50-2.56(m? 2 H)? 3.86(s? 2 H)，4,58_4.78(m，1 H)，6.94_7.75(m，12 H)，l2.4i(s l H) 實施例233 丁基-氟_4·•甲氧基苯基）-2-甲篡側氣基 319720 699 200829581 -4,5-二氤-
4(3HV 酮
233a) 側氳 基^.交-?-基1 fAjJL苯-2-甲腈 尸將乙酸銅（3.0g)加至4，·[(4_ 丁基_2_甲基冬侧氧基 二氫嘧淀-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（3 〇g)、（3_氟_4_甲氧基苯 基）硼酸（3.0g)、三乙胺（6.〇 mL)、吡啶（3〇 mL)及分子篩 4A(6.0g)於二氯曱裝（5〇mL)之懸浮液中，於室溫下授拌混 合物2天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物。以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（2.62g，65%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.72-1.04(m? 3 H)5 1.28-1.78 (m，4 H)，2.19(s，3 H)，2.48_2.76(m，2 H)，3.94(s，3 H)， 3.96(s，2 H)，6.91-7.82(m，11 H)
700 319720 200829581 2"33b) ^工基基）-2-甲甚-m2,彳5-伽 里^二4,5-二氣聯茉-4_其1甲其h密哈 -4ΠΗ)-酮 於40 C下攪拌氣化羥銨（146g)、碳酸氫鈉（21〇幻及 二曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[扣丁基 小(3_氟_4_甲氧基苯基；μ2_甲基i侧氧基^，卜二氫嘧啶_5_ 基]曱基}聯苯-2-甲腈（l.0g)，並於9〇c>c下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 ;乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)， 添加N，N’-羰基二咪唑（〇.44g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.40 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾·燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物（〇.78g，69%)。 % ]H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇:85(t，>7·4，3 H) 1.19-1.64(m? 4 H)? 2.08(s? 3 H)? 2.41-2.58(m5 2 H)? 3 86(s 2 H)，3.90(s, 3 H)，7.14-7.75(m，11 H)，12.41(s，1 H) 實施例234 f 丁基二甲基j：2,3-二氧二笨并π去喃_5_某）_2•甲芊 二5-{「2’-(5_側氧羞二4上_二氫·1^^^^^基)聯茇二心基] 甲基丨嘧啶-4GH)-酮 319720 701 200829581 T f^T〇sxMe V^o 234a) iliiliJ·基-H2,2-二〒羞^2,3_二氫」笔 基1-2-曱基-LJ»1氧基-1，6_二氳j啶-5 —某]甲某 Λ 將乙酸銅（l.Og)加至4’-[(4-丁基-2-甲基-6-側氧基q 6 (二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、（2,2_二甲基-2’3_ 二氫-1-苯并呋喃_5_基）硼酸（0.43g)、三乙胺（2·〇 mL)、„比啶 (1.0 mL)及分子篩4A(2〇g)於二氯甲烷（^历“之懸浮液 中’於室溫下授拌混合物2天。以乙酸乙醋稀釋反應混合 ^时藻土濾除不溶物，舰加以濃縮。殘留物以石夕膠 官柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (〇.68g，60%)。 ,lR NMR(300 MHz, CDCI3) δ 〇.94(t, J=7.4 3 m 1.35-1.46(m, 2 H)? l.48(s, 3 H), 1.52(s, 3 H), 1.55-1.71^ 2.20(s, 3 H), 2.61-2.71(m, 2 H), 3.〇6(s, 2 H) 3 96(s ^), 6.76.7.〇3(m, 3 H), 7.33-7.83^^^ "(， 319720 702 200829581
234b) 氫小裳# 咹喃-5-基 土基_5-{「2 _(5_側乳基_4,5_二邊^_1丄4-曙二峻-3-基）聯策 ni•基1曱基卜密难_4(3H)-酮 於4〇 C下攪拌氯化經錢（1·丨g)、碳酸氫納（U9g)及二 甲基亞砜（7 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基-1-(2,2-一甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基）_2_曱基_6_侧氧基一 一氫嘴啶-5_基]曱基}聯苯_2-曱腈（〇.68g)，並於9〇c>c下攪 拌混合物18小時。使反應混合.物冷卻至室溫，添加乙酸乙 酉曰及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 並以無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋 喃（7 mL)，添加n，N，-羰基二咪唑（0J3g)，然後添加丨，8_ —氮濰雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇.3〇 mL)，於室溫下攪拌混 合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色固體之標題化合物（〇.46g，61%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ (U5(t，>7.2，3 H) i-H-1.63(m5 10 Η), 2.08(s, 3 Η), 2.49-2.61(m> 2 Η), 3.05(s, 319720 703 200829581 2 H)，3.85(s，2 H)，6.68-7.79(m，11 H)，12.40(s，1 Η) 將以上所獲得之6•丁基-3-(2,2-二f基-2,3-二氫_1-苯 并呋喃-5-基）-2-甲基-5-{|：2，-(5-側氧基_4,5_二氫_ι，2,4-噚 一唾-3-基）聯苯-4-基]甲基}。密淀-4(3H)-酮以習知之鹽形成 方法處理而獲得下列鹽類。
氧基-4,5-二氡-1,2,4-曙二唑 早 1.基丨嘧啶-4(3HVS同鈉p 二甲基苯在_^^-5_基）_2_ 甲其 氧基-4,5-二^^基）聯装-心甚] f基丨嘧啶·4(3ΚΠ-酮鉀鹽— 二甲基 某）-2-甲篡 氧基-4,5-二灰泣基谱装冬某〗 基 P密唆-4GH)·酮 0.5
匕工^3-(2,2-二曱基-2J rl: IΤ 2 ^ dlzJ^lJLL· -4, 5 - 王基丨嘴ρ定-4f3HV酮鹽 :3-(2,2
某）-2-甲基 Ail：基）聪茉-4-基1 HV2-甲基 甚、聯苯-4-基J rj-{「2 -(5-側氣基-4,5- J 基丨 ^ p定-4(3H)- S同 連 實施例235
2-甲基-3彳2_甲基-2,3-- 基} _ 6 -丙基· JH·', 嘧啶_4ΠΗ)·酮 319720 704 200829581
235a) 曱基 甲基-2·3-二氤 _1_ 苯^咬福-5· 基上^JL氧基_4_丙基-1，6-二氡嘧啶-5-基1甲某JJI笨_2_甲
It 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基-6-側氧基{丙基-丨々 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯·2-甲腈（1.0g)、（2_甲基-2,3_二氡 -1-苯并呋喃-5-基）硼酸（〇.5g)、三乙胺（2·〇 mL)、吡啶（1·〇 mL)及分子篩4A(2.0g)於四氫呋喃（15mL)之懸浮液中，於 室,下攪拌混合物2天。以乙酸乙醋稀釋反應混合物。以 矽澡土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層 析法進行純化而獲得淡黃色黏性物 貝 < 才示題化合物 (0.68g，49%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t? J=，7 / r ’·4, 3 H)，1.43-1.78 (m，5 Η)，2.20(d，J=4.9, 3 Η), 2.58_2.7〇(m，2 η)，2 μ % (Π1，1 Η)，3.25_3.43(m, 1 Η)，3.97(S，2 Η)，4.δ9·5·1()(ηι· i Η)? 6.79-7.79(m? 11 Η) ’ 319720 705 200829581
235b) 2-甲基_3_(2-甲基-2·3_二裔f -1-本开咕p南_5_ 基）_5_{『2 -(5-側乳基 _4,5 - 盘· -1 ·2，4_D兮一 0坐-3·晨）聯笨 _4-’ 基1曱基}-6_丙某嘧嘧-4HHV酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（i.20g)、碳酸氫鈉（1.8g)及二 甲基亞砜（7 mL)的混合物30分鐘，添加4’·{[2-甲基小^ 甲基-2,3-二氫-1·苯并呋喃-5-基）-6-侧氧基-4-丙基-；1，6_二 氫喷咬_5_基]甲基}聯苯-2-甲腈（1 .〇g)，並於90°C下授拌混 合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙谴乙酯及 水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以 、無水硫酸鎂乾燥，溶劑加以蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（7 niL)，添加N，N，_幾基二咪唑（〇.35g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5.4 ·0]十一碳-7-烯（0.32 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小日守。反應混合物以乙酸乙醋稀釋’以1 Μ鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（0.37g，48%)。 'H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇.88(t5 J=7.2? 3 Η) 1.36-1.64(m5 5 H)，2.08(d，J=3.0, 3 H)，2.45-2.55(m，2 H)， 319720 706 200829581 2·74-2·90(ηι5 1 H)，3.30_3.42(m，1 H), 3.86(s，2 H)， 4.89-5.09(m，1 H)，6·76·7·73(χη，11 H)，12.39(s，1 H) 將以上所獲得之2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并吱 喃-5-基）-5-{[2’-(5-側氧基-4,5_二氫- i，2,4-曙二唑-3-基）聯 苯-4-基]甲基}-6-丙基喊咬-4(3H)-g同以習知之鹽形成方法 處理而獲得下列鹽類。 h曱基-3·二(2-甲基二2,3-二氫-1-苯并咕喃-5-基）-5_{『2，-(5_侧 氧-基_4,5-二氫等二隹-3-基）聯笨_4_某1甲某}_6_丙某 嘧咬-4(3Η)-酮鈉__ 基-3-(2-甲基二^^ 氫小苯1^喃-5_ιν5_{「?Ή_· I基-4,5-二氫^唑-弘基^^笨_4_某1甲篡卜而其 口密。定-4ΠΗ)-酮鉀鹽 羞-3.-(2-甲基二喃 _5_某、伽 15___-^=1’^&^^^^苯_4_某1甲其^_ 而其 口密咬-4(3Η)_酮 0·^^^ 2 -曱基- 3- (2 -甲基-2.3- — _ ί '+44 1 _4_基1曱某K-丙某 Λ,.1ζ^τ Aj：1 -3^ 口密口定-4(3Π)-酮鹽 — _5_某 V5-{「2’-(5-側 i^iiAiaL笨-4-某1甲基}-6-丙某 2-曱基-3-(2-甲臬d -4,5-丟亀二 口密咬-4(3HV酮氧 實施例236 [-『4- 丁基-2-曱基气甘 319720 707 200829581 風·1_本开咬喊-7-甲酸甲西与
236a) 笨-4-D甲 m-甲基-6-侧 1基嚷。定-1(611)_基1-2,31^|^1_苯并，夫__7_曱酸曱酯 將乙酸銅（2.0g)加至4，-[(仁丁基_2_曱基-6-側氧基-1，6-/二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯甲腈（2〇g)、[7_(曱氧基羰 基）-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5-基]硼酸（164g)、三乙胺（4·〇 mL)、π比啶（2 0 mL)及分子篩4A(4 〇幻於二氯曱烷0〇mL) 之懸浮液中，於至下攪拌混合物2天。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，並濃縮濾液。殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題 化合物（0.24g，8%)。 、!H NMR(300 MHz，CDC13) δ (K95(t，卜7.4, 3 H)，1.30-1.71 (m，4 H)，2.21(s，3 H)，2·54-2·77(πι, 2 H)，3.11-3.45(m，2 H)，3,89(s, 3 H)，3·91.4·02(πι，2 H)，4.81(t，J=8.9，2 H)， 7.15-7.79(m? 10 H) 319720 708 200829581
236b) 甲基-6-側氳某-5-(「2’彳5-侧氣某-4.5-二 直二1，2,4_―二峻土基）聯茉_4_某1甲基}嘧啶_K(5HV某1-2.3-A氫-1-苯并呋喃_7_甲酸甲酷 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.31g)、碳酸氳鈉（〇.44g)及 一甲基亞石風（3 mL)的混合物30分鐘，添加5-[4-丁基-5-[(2，-氰基聯苯-4·基）甲基]-2-甲基-6-侧氧基嘧啶-1(6H)-基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃·7-甲酸甲酯（〇.24g)，並於90oC下攪拌混 合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃(2·6 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（〇.〇55g)，然後添加；[，8-二氮 亦隹雙環[5·4·0；Η 碳稀（〇·〇51 mL)，於室溫下攪拌混合 物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ鹽酸洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥、。於減壓下 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（0.08lg，31%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.85(t，卜7.2，3 H) 319720 709 200829581 1.22-1.58(m? 4 H)? 2.09(s? 3 H)? 2.48〇 < J=8.9, 2 H)，3.80(s，3 H)，3.86(s 2 HW (m，2 H)，3 2?(t， 、，z 4.73(t J=8 7 2 7.13-7.73(m，l〇 h)，12.41(s，1 H) ’ * ’ 實施例237 6- 丁基士_(3_ 二_5- { d -4ΠΗ)-酮
237a) J 基小f3-(「I 基卜2,3-二氫茚-5-基）-2 :二5-基1曱基}聯_苯_2·甲腈 將乙酸銅（3州加至4’供丁基_2_甲基_6_側氧基〈& 、二氫錢_5·基）甲基]聯苯_2_甲腈(3替（3_{[第三丁基（二 甲基）石夕烧基]氧基}-2,3-二氫|茚_5_基）爛酸（3〇7g)、三 乙胺（6.0 mL卜比咬（3.〇mL)及分子篩4A(6 〇g)於二氯甲院 (5〇mL)之懸浮液中，於室温下攪拌該混合物2天。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃 縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性 物質之標題化合物（3.7g，73%)。 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ (U4(s，6 η)，0·9〇-〇·99(ηι，12 Η)，1·38-1·71(ιη，4 Η)，1.89-2.〇3(m，ι η)，2.18(s，3 Η)， 319720 710 200829581 2.37_3.19(m，5 H)，3.98(s，2 H), 5.28(t，J=6.8，1 H)， 6.95-8.24(m，11 H)
237b) 三丁基（二曱基U夕烷基1氣某}-2J- 士氳_1H-茚-5二甲基_54「2，_(5_侧氳某_七5_二氤 二丄，,„2.，4-噚二唾_1：^)聯茉_4_篡1甲基}嘧啶_4门]^_麵 於40°C下攪拌氯化羥銨（25〇g)、碳酸氫鈉（3.7〇g)及 一甲基亞石風（20 mL)的混合物30分鐘，添加4’-{[4-丁基 [第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2,3_二氫_1H-茚 -5-基）-2-甲基-6-側氧基_1，6_二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2-甲腈（2.20g)，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。使該混合- 物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於四氳吱喃（1〇 〇 mL)。添加n，n、幾基 二咪唑（0.36g)，然後添加is —二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_ 烯（0.33 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (1.02g，42%)。 NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 0.14(s? 6 Π)5 〇.91(s? 9 Η)? 319720 711 200829581 〇.97(t, J-7.2，3 Η)，1·38-1·76(ηι，4 Η)，1·89-2·03(γπ，1 η) 2.16(s，3 Η)，2·31-3·17(ηι，5 Η)，3.93(s，2 Η)，5.25(t，>6·8, 1 Η)，6·95_7·89(πι，12 Η)
237C) 鞀某 Ί :氤-1Η-茚-5-基） 二氤丄2.4-喈二崦-3-基）聯 _g基}嘧啶-4(3HVi同 將氟化四丁基銨（〇.60g)加至6-丁基-3-(3-{[第三丁基 (二曱基）矽烷基]氧基卜2,3_二氫-1H-茚_5-基）_2_甲基 -5-{[2’·(5-侧氧基 _4,5-二氳 _1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]
甲基}嘧啶_4(3H)_酮（i.02g)於四氫呋喃（8 mL)之溶液中，並 於50。(：下攪拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室 /孤，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和 鹽水洗務有機層亚以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物 4 NMR(3GG MHz，DMS〇為） 1 ?? 1 π,… 6J 0 0.8邓，J=7.2，3 Η)， 1.22-1.57(m，4 H)，1·74] 93( Ί . 9 9Q 0 o · (，1 H)，2.06(d，J=3.8, 3 H)， 2.29-2.57(m，3 H)，2.67-3 08(m ? M、。 ⑽，2 H)，3.87(s5 2 H)，5.09(q， 319720 712 200829581 J=6.8，1 H)，5.34(dd，J=8.5，5.9，1 H)，7.04-7.80(m，11 H)， 12.40(s，1 H) 實施例238
乡-丁基-2- 曱基-3-(3- j則氣基-2,3-二盘· -1H-節 -5-基）_5-{「2，·(5_侧氣基-4,5-二氮-1，2,4-曙二口坐麵3 -基）聯菜一4_ 基1甲基丨嘧啶-4(3HV酮 將1，1，1-參（乙醯氧基）-1，1-二氫-1，2-苯埃酿_3(1Η)_酮 (0.35g)加至 6-丁基-3-(3-每基-2,3-二氮-1Η-茚-5-基）-2-甲 基-5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯-4- 基]甲基}p密咬-4(3H)-酮（0.30g)於乙腈（3 mL)之溶液中，於 室溫下攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉 加至反應混合物’以乙酸乙醋卒取混合物。以飽和鹽水洗 滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (〇.25g，82%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇.85(t5 J=7.45 3 H)? 1.22- 1.58(m，4 H)，2.06(s，3 H)，2·47-2·57(ιη，2 H)，2·66-2·80(ιη， 2 H)，3·11-3·25(πι，2 H)，3.87(s，2 H)，7.07-7.80(m, 11 H)， 319720 713 200829581 12.40(s，1 Η) 實施例239 1ι(2,2-;.甲基-2,3-二氫-1-—苯并呋喃-5_某甲甚^ 側氧基二氳_1么4-曙二唑-3-其 甲基}-6-丙基嘧啶-4HHV1同
239a) mn-(2,2-二甲基-2,3-;氫-1_茉共咭喃-5-某 基j：6-側氧基基_1，6_二氫嘧啶_5_某~]甲篡}旒苯_2_甲農 將乙酸銅（4.0g)加至4，-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氳嘧啶-5_基）甲基]聯苯_2_甲腈（4.〇g)、（2,2-二甲基-2,3_ 二氫-1-苯并·吱喃_5_基）硼酸（4.〇g)、三乙胺（心〇 mL)、吼啶 (4.0 mL)及分子篩4A(8.0g)於二氯甲烷（60mL)之懸浮液 中’於室溫下攪拌混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (4.28g，75%)。 'H NMR(300 MHz5 CDC13) δ l.〇l(t? J=7.4? 3 H)5 1.48(s? 3 H)，1.52(s，3 H), 1.61-1.77(m，2 H)，2.20(s，3 H), 2.60-2.70(m，2 H)，3.06(s，2 H)，3.97(s，2 H)，6.75-7.81(m， 11 H) 714 319720 200829581
239b) 裟养咭咗-5-基）-2-甲基 ι^：{「2’-(5_侧 曙二 4 -八某）聯笨 _4_某 1 ΐ基丨-6-丙基嘧啶-4nfn_ji^ 於40 C下攪拌氯化羥銨（6.lg)、碳酸氫鈉（8.8〇g)及二 甲基亞砜（50 mL)的混合物3〇分鐘，添加二曱 基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基）-2_甲基_6_側氧基丙基 -1，6-一氫唯π疋-5-基]甲基}聯苯_2-曱腈（4.28g)，並於9〇〇c 下攪拌7昆合物23小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 、枝層並以黑水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 氫呋喃（50 mL)。添加n，N’·羰基二咪唑（l.7g)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（1.57 mL)，於室溫下攪 拌混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 酉义洗/條，然後再以餘和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（3.64g，76%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz? DMSO-d6) δ 0.88(t? J=7.4? 3 H)? l.44(s 3 H)，1.45(s，3 H)，1.48-1.61(m，2 H)，2.08(s，3 H) 319720 715 200829581 2.45-2.54(m，2 H)，3.05(s，2 H)，3.85(s，2 H)，6.74-7.74(m, 11 H)，12.40(s，1 H) 將以上所獲得之3-(2,2-二曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -5-基）-2-曱基- 5- {[2’-(5-侧氧基-4,5 -二鼠-1，2,4 -Π亏二唾-3-基）聯苯-4-基]甲基}_6-丙基^密唆- 4(3H)-S同以習知之鹽形成 方法處理而獲得下列鹽類。 3-(2,2-二曱基_2,3 一二鼠一1 一笨开口夫口南-5-基)-2-曱基 "5-{Γ29 (5-^1} -1 曱基}一ό -丙基口密口定-4(3酉同納鹽 3-(2,2-二甲基-2,3-二氫 _ •1-笨弁咬喃-5-基）-2-甲基 -5-{|"2’_(5-側氧基-4,5-二氣-1，2,4-卩亏二嗤-3-基）聯笨-4-基1 甲基}-6-丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮 鉀鹽 3-(2,2-二曱基-2,3-二氫 •1-笨弁咬喃-5-基）-2-曱基 -5。2 ’ - (5 -側氣基-4，5 -二氮· •1么4-_二唑-3-基）聯茉-4-基1 甲基}-6-丙基嘧啶-4(3HV酮CK5鈣鹽 3-(2,2-二甲基-2,3-二氫 1-笨弁咬喃-5-基）-2-甲基 -5-{|"2’-(5-侧氧基-4，5-二氮-1，2，4-卩亏二 0坐-3-基）聯笨-4_基 1 甲基卜6-丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮 鹽酸鹽 3-(2,2-二 £ 基-2,3-二氫· 1-苯弁ϋ夫喃-5-基）-2-甲基 -5-(「2’-(5-侧氣某-4,5-二氫-1，2,4-_二唑-3-基）聯茉-4-某1 甲基卜6-丙基哺唆-4(3H)-酮 氫溴酸鹽 實施例240 6一丁基一2麵(甲氣基曱基)·5一{「2，_(5_偵!1氧基-4,5-二氫 -1，2,4-曙二唑-3-基）聯笨-4-基1甲基丨嘧啶-4(3Η)-酮 716 319720 200829581
240a) 4’-{「4-丁基-2-Γ甲氳某甲基V6-侧氣某嘴唆 -5-基1甲基丨聯茉-2-甲赔 在〇°C下將甲醇鈉（28%甲醇溶液，4.8g)加至2-甲氧基 乙肺鹽酸鹽（2.1g)及甲醇（15 mL)的混合物，然後添加 2-[(2’-氰基聯苯-4-基）甲基]-3-側氧基庚酸乙酯（3.〇g)於甲 醇（25 mL)及1，4-二卩等烷（10 mL)之溶液，於室溫下授拌混合 物16小時。濃縮混合物，以水（50 mL)及50%乙酸水溶液 调整殘留物至pH 5 ’並以乙酸乙g旨萃取。以飽和鹽水洗務 所得之乙酸乙酯層並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之 標題化合物（2.4g，75%)。 ^ΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,Οίν^ΟΟδΟίρΗ，^：^^)，：^% 1·34(2Η，m)，1·37-1·50(2Η，m)，2·46-2·58(5Η，m)，3.33(3Η s)，3·88(2Η，s)，4·23(2Η，s)，7·33(2Η，d，J=8.3)，7·48(2Η，d J=8.3)，7·51-7·62(2Η, m)，7·72-7·82(1Η, m)，7·93(1Η，d， J=7.7)，12·37(1Η，br) 319720 717 200829581
240b) 側氣某-4·5-二氛 ,丄_2,4-D琴二唾 _3二曱某}嘧啶 _4ΠΗ)_酮 於40°c下攪拌氣化羥銨（189g)、碳酸氳納(3 〇4g)及 二曱基亞砜（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[4_丁基 -2-(曱氧基甲基）-6-側氧基_1，6_二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯 -2-曱腈（〇.70g)，並於9〇〇C下攪拌混合物16小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於 四氫呋喃（20 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇 35g)，然後添 、加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7-烯（〇·3〇 mL)，於室溫下 攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和 硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾煉。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物（〇.37g，47%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇·82(3Η，t，J=7.3)， 1·19-1·37(2Η，m)，1·37-1·63(2Η，m)，2.46-2.55(5H, m), 3_84(2H，s)，4.23(2H，s)，7·13_7·33(4Η，m)，7·46_7·61(2Η， m)，7·61-7·75(2Η, m)5 12·36(2Η，s) 319720 718 200829581 實施例241 3-(2,3二；氫-1-苯# 呋喃-5-某甲某-5·Π2,彳5-側 _4,5-;_.氫-1，2,4-D等二唑_3_基）聯茉-4-基1甲基}-6-丙某口 -4f 3H)-酉同
241a) 4!·.:··{「Μ2,3-二氫_1-1并呋喃 _5_某）_2_ 甲某_6_彻丨 li:丙基-1·，6-二氫嘧啶_5_某1曱某}聯苯_2_甲腈 將乙酸銅（2.0g)加至4’-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-l，6_ 二氳嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（2e0g)、2,3-二氫苯并 呋喃-5_基硼酸（2.0g)、三乙胺（4·〇 mL)、吡啶（2 〇 mL)及分 子師4A(4.0g)於一氯甲烧（3〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪 拌混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾 除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（2.26g，84%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，j=7.4，3 Π)，1 55· 1.79(m，2H)，2.20(d，J=2.3，3H)，2.55_2.75(m，2H)，3.15· 3.36(m，2 H)，3.96(s，2 H)，4.5(M.71(m，2 H)，6.54-7.80(m， 11 H) ’ 319720 719 200829581
241b) 并呋喃-5-基 V2-甲基-5-(「2’-(5-侧 見基-4,5·二氫二唑-3_基）聯茉-4-基1甲基}_6-丙基 嘧啶 於4〇c>c下攪拌氣化羥銨（3.5g)、碳酸氫鈉（5.0g)及二 曱基亞砜（25 mL)的混合物30分鐘，添加4^^(2,3-二氳 -1-苯并呋喃-5-基）-2-甲基-6-侧氧基_4_丙基心二氫嘧啶 -5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（2.26g)，並於90°C下攪拌混合物 18小日守。使反廉混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（25 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（0 97g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十-石炭_7_烯（0·90 mL)，於室溫下授掉混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得2色= 體之標題化合物（1.61g，63%)。 μ NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.88(t，J==7 2，3 抝 1.43-1.64(m? 2 H)? 2.09(s? 3 H)? 2.45-2.54(m?? 2 U)[ 319720 720 200829581 3·15-3.29(m，2H)，3.86(s，2H)，4.61(t，J=8.7,2H)，6.73- 7.76(m，11 Η)，12.39(s，1 Η) 實施例242 3-(4-甲乳盖本基）-2-曱某侧氣基_4,5_二氣 -1，2,4-口琴二德-3-基}基1 曱基}-6-而基嘧啶
242a) 4.’.-ϋ1·-(4-甲惠侧氳某_4_丙某_^ 二氫嘧唆-:5-基1甲基丨聯笨·甲睛 將乙酸銅（2.0g)加至4，_[(2_甲基_6_側氧基_4·丙基 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（2〇g)、（4_曱氧基苯基） 领酸（2.〇g)、三乙胺（4.〇 mL)、吡啶（2〇 ^及^ 4A(4.0g)於二氯甲燒（30mL)之懸浮液中，於室溫 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析二 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（2l5g，U 仃、、、屯化 lH NMR(3〇° MHZ^ CDC13) δ l.〇1(t? j=7〇4〇 1.54^.84(,,2^ ^^3H),2.54.2.78(mj2H)；3 ^ 3 H)，3.97(s，2 H)，6.89_7.86(m，12 H) ’ 319720 721 200829581
242b) 1^1-&基苯某）-2-甲某-5-{「2’-(5-側氳甚-4.5-二氫 -l，2,4-i%·一 ρ坐-3-某）琊茉-4-某1甲基}-6·丙甚ρ密哺_4f3H)-酮 於40°C下攪拌氯化經銨（3.5g)、碳酸氫鈉（5.〇g)及二 甲基亞颯（25 mL)的混合物30分鐘，添加4，·{[1-(4-甲氧基 苯基）-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶_5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（2.15g)，並於90。〇下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑’並將殘留物溶於四氫吱喃（25社）。添加 N，N,_幾基二味°坐（〇.97§)’然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一石炭-7-烯（0.90 mL)，於室溫下授拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸㈣稀釋’以1M鹽酸絲，㈣再以㈣ 鹽水洗蘇’並以無水硫酸魏燥。於減壓下蒸發溶劑 留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得無色固體之: 合物（1.46g，60%)。 "" 咕 NMR(300 MHz，DMSO rl、\ δ 〇.89(t，J=7.4，3 Η、 1·42-1·64(πι，2 H)，2.06(s 3 m ο 〇 Λ
0，j H)，2.45-2.56(m，2 H)，3.8US 3 H)，(， 319720 722 200829581 實施例243 二氧基.苯基上基 _4,5_ 二 I ：：丄立1_-叼二唑-3-41聯 1 _土^甲基 ^啶 _4f3H).
243a) 基）_2_ ^^ΜΛΛ-4-丙 H6二 二Jl10密咬-5-基1甲基丨聯苯_2-曱腈 將乙酸銅（2.0g)加至4，_[(2_甲基_M則氧基|丙基q，6_ 一虱唯^疋-5-基）曱基]聯苯_2_曱腈（2·〇 g)、（4_乙氧基苯基） 硼酸（2.0g)、三乙胺（4·〇 mL)、吡啶（2·〇 mL)及分子篩 4A(4.0g)於一'氣曱烧（3OmL)之懸浮液中，於室溫下授掉該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙，旨稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（2.47g，91%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，J二7·4, 3 H)，l,43(t， J=7.0, 3 H)，1·58細 1.83(m，2 H)，2.17(s，3 H)，2.56-2.70(m， 2 H)，3.97(s，2 H)，4.06(q，J=6.8, 2 H)，6·93-7·79(γπ，12 H) 319720 723 200829581
243b) ^：1^^^^1^2-甲基-5-{「2’彳5-側氳某-4.5-二氫 H4"1^一 基 1 甲基}_6_ 丙基嘧。定-4ΠΗ)-_ 於40。(：下攪拌氯化羥銨（35g)、碳酸氫鈉（5〇g)及二 曱基亞砜（25 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[〗_(‘乙氧基 苯基）-2-甲基-6-側氧基_4_丙基义^二氫嘧啶_5_基]曱基} 聯苯-2-曱腈（2.47g)，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 烯。瘵發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（25 mL)。添加 N，N -羰基一咪峻（〇.97g)，然後添加1，卜二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（0.90 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（2.18g，70%)。 !!! NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4, 3 H)，1.35(t J=7.0, 3 Η), 1·44_1·63(ιη, 2 H), 2.06(s，3 H)，2.45_2.55(m 2 H)，3.86(s，2 H)，4.08(q，J=7.0, 2 H)，7.00-7.74(m，12 H) 319720 724 200829581 12.39(br s，1 Η) 實施例244 3-(3-氣-4-甲氧基側氣某_4,5_二氤 _1，2,4_噚二唑-3-基.)聯苯_4_基丄^^卜丙某嘧咗_4nm_獅
Me广丫⑽e
244a) ΥΗΠ-Π•氟-4-甲氧基苯卷上1-甲墓-6-彻意其 基_-l，6-二氫嘧啶-5-基1甲基丨聯苯-2_甲崎 將乙酸銅（l.Og)加至4’-[(2-甲基-6-側氧基_4_丙基_ι，6_ 二氫嘧唆-5-基）甲基]聯苯-2-曱腈（l.〇g)、（3-氟_4_甲氧基苯 基）硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（ΐ·〇 mL)及分子筛 4A(3.0g)於四氳呋喃（l〇mL·)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（1.24g，91 %)。 H NMR(300 MHz，CDCI3) δ 1.01(t，1=7.4, 3 Η)，1 58-1 77 (m，2 Η)，2.19(s，3 Η)，2.57-2.72(m，2 Η), 3.94(s，3 Η) 3.96(s，2 H)，6·90-7·79(πι，11 Η) 319720 725 200829581
244b) 3-(3_氟-4-曱氳某茉某V2-甲基-5-(「2’_(5-侧氳甚_ 二4,5-二氫-1，2,4-_二唾-3-基）聯茉_4_基1甲基丨-6_丙基哺吩 -4(3HV 酮 於40°C下授拌氯化經銨（1.74g)、碳酸氫納（2.5g)及二 曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(3-氟-4- 曱氧基苯基）-2-曱基-6-側氧基-4 -丙基-1,6-二氫^密咬-5-基] 曱基}聯苯-2-甲腈（1.24g)，並於90°C下攪拌混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添 加N，N，-羰基二咪唑（0.45g)，然後添加二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（0·42 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（l.〇4g，74%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t, J=7.4, 3 H) l-45-1.62(m, 2 H), 2.09(s, 3 H), 2.45-2.53(m, 2 H)1 3.87(s! 319720 726 200829581 2 H)，3.90(s, 3 Η)，7·14_7·73(ιη，11 H)，12.39(s，1 Η) 實施例245 基）_2_ 甲基 氳某 _4>二 聯笨_4_基1甲某•丙某嘧嘧_4nm_ 酮
245a) 異丙氧基笨基V2-甲基-6-側氳篡-4- 否.基-ι，6·二氳|雙_5_基1甲某μ餘篆_2_甲崎 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(2_甲基_6_側氧基_4_丙基4,6· 二氳嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、（3_氟_4_異丙氧基 苯基）领酸（l.Og) -、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（10 mL)及分子筛 4A(3.0g)於一氯曱烷（i〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除: 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物〇15g，8〇%)。丁、、、 NMR(300 MHz, GDC13) δ l.〇1(t> 39r J=6.6, 6 H)，1.60-1.79(m，2 H)，2.19(s, 3 H)，2.队2 ? 士， 2 H), 3.96(s, 2 H), 4.51-4.68(^ 1 H)) 6.90-7.78(m, U R) 319720 727 200829581
245b) 基）-2-甲基側氳甚 -4(3HV 酮 於4〇。0下攪拌氯化羥銨（17g)、碳酸氫鈉（2 5幻及二 甲基亞硬（1G mL)的混合物3G分鐘，添加4’][1-(3-氟-4- 異丙氧基苯基）-2-甲基_6_側氧基_4_丙基_Μ_二氯喷咬_5_ 基]甲基}聯苯_2·甲腈（l.15g)，並於9〇c>c下擾拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙i旨萃取混合物。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫 酸镇餘。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（ι〇扯）。 添加N，N’-幾基二口米口坐（〇 52g)，鈇饴、、天 。 山 g)…、後添加1,8-二氮雜雙環 [5·4·〇]十一碳 烯（〇·47 mL)， ’ %至/皿下攪拌混合物3小 日π。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 $ μ 俘以1Μ鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 叙乾燥。於減壓下墓發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法谁 “、、& 進订純化而獲得益多因财 之標題化合物（〇.83g，64%)。 …、色口版 ΐ NMR(300 MHz，DMSO〇》π。 6) ό 〇.89(t, j=7 4 3 m 1.32(dd，>5.9, 2.5, 6 Η), 1·45_1·62^，τ ’ Η)， (m，2 Η)，2.09(s，3 Η)， 319720 728 200829581 2.46 2.54(m，2H)，3.87(s，2H)，4.63_4.81(m, 1H), 7.08-7.74 (m, 11 H), 12.39(s，1 H) 實施例246 側氳某-4.5-二 甲基}-6-丙某嘧嘧-4Γ3Η)- 里
246a) 1^「1_(4-拜4苯基）-2-甲基-6-側氳某-4_丙某-1.6-二 A-!密唆_5_基1甲某}g等苇-9-甲睛 將三漠化硼（1·〇 Μ二氯甲烷溶液，50 mL)加至 4’-{[1-(4_曱氧基苯基）_2_曱基_6_側氧基|丙基」，卜二氫 嘴啶-5-基]甲基}聯苯甲腈（118g)於二氣甲烷（1〇〇 mL) 之溶液中，於室溫下攪拌混合物2天。將乙酸乙酯及水加 至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以播水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱 層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (12.22g，1〇〇〇/0) 〇 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.97(t，J=7.4，3 H)， 1.51_1.69(m，2 H)，2.27(s，3 H)，2.69(t，J=7.8, 2 H)，3.96(s， 2 H)，6.85-8.00(m，12 H)，9.97(s，1 H) 729 319720 200829581
246b) 氧基）苯基氧基 _4_ 否^_1，6_二氫嘧i5-基}甲基）聯茉_2_甲1 將碳酸鉋（1.5g)加至4，_{[1_(4_羥基苯基>2_甲基_6_侧 氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯^甲腈（i 〇g) 及（溴曱基）環丙烷（0·70 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL) 之溶液中，並於70。(：下攪拌混合物12小時。使反應混合 物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗條有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性 物質之標題化合物（〇.93§，83%)。- !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.3 l-0.40(m? 2 H)? 0.61-0.71 (m，2 H)，1.01(t，J=7.2，3 H)，1.21-1.36(m，1 H)，1·63-1·76 (m，2 H)，2.17(s，3 H)，2.60-2.70(m，2 H)，3.83(d, J=7.2, 2 H)，3.96(s，2 H)，6.96-7.77(m，12 H)
319720 730 200829581 246c) M4_(環氧基）茉某1_2_甲基丨氫其^ -二氫-1，2,4-1 二唑-弘某）聯笠_4_基1甲某丙基嘧$ -4(3H)-酉同 於40 C下攪拌氯化經銨（1.3g)、碳酸氫納（1 9g)及二 甲基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(環丙 基曱氧基）苯基]-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氳嘧啶_5_ 基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.93g)，並於90。(：下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙S曰卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1() mL)。 添加N，N -氣基一_^(0.3 7g)，然後添加i，l二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0·35 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 曰守。反應混合物以乙酸乙S旨稀釋’以1 ]y[鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（〇.84g ’ 81%)。 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.3〇.〇.39(m, 2 Η), 〇.53-〇.63(m? 2 Η), 0.89(t? J=7.4? 3 H)? 1.19-1.32(m? 1 H) 1.45_1.62(m，2 H)，2.06(s，3 H)，2.46-2.55(m，2 H)，3.86(s 2 H)，3·85-3·91(πι, 2 Η)’ 6.98-7.74(m，12 H)，12.39(s 1 H) 實施例247 319720 731 200829581
1:11:(2,2_二甲基_丙氧基）笨基]_2•甲篡_5_{[?，_义^^ 二氫-l，2,4_jg二唑_3_基1聯笨-4-基1甲基}-6-丙^密π定 -4(3HV 酮 將碳酸铯（1.5g)加至4’-{[1-(4-羥基苯基）-2-曱基-6-侧 氧基-4·丙基-1，6-二氳嘧啶-5-基]曱基}聯苯_2_甲腈（1〇g) 及1-蛾-2,2-一甲基丙烧（〇·92 mL)於N，N-二曱基甲酿胺（1〇 mL)之溶液中，並於70〇C下攪拌混合物η小時。使反應 混合物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，將殘留物加至預先於40〇C下攪拌30分鐘的氯化 經銨（1.3g)、碳酸氫鈉（1.9§)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物 中，並於90°C下攪拌混合物18小時。使該混合物冷卻至 至溫’將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取水 層。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑’並將殘留物溶於四氫呋喃（1() mL)。添加N，N、羰基二 咪唑（0.37g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_、烯 (〇.35mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 319720 732 200829581 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.78g，60%) 〇 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7A, 3 H)? l.〇2(s? 9 H)，1.45-1.63(m，2 H)，2.06(s，3 H)，2.46_2.54(m, 2 H)， 3.69(s，2 H)，3.87(s，2 H)，6.99-7.79(m，12 H)，12.38(s，1 H) ， 實施例248 iiL4二(2-羥基-2_甲幕一丙氧基）裟某甲基侧氳篡 二.4_A-二氫基）聯 1-4-基1 甲基}-6-丙基嘧嘧 酮
248a) ^({1-「4-(2-辩茱_2_甲^^氣基）芏美1_2_甲篡_6-細 里一棊丙基-I，6-二氫嘧啶_5_某丨甲基）聯苯_2_甲吟 將石反酸鎚（1.5g)加至4’-{[1-(4-經基苯基）_2_甲基側 氧基-4-丙基_1，6_二氫嘧啶基]甲基}聯苯_2_甲腈（1〇g) 及2,2-二甲基環氧乙烷（0·70 „^)於N，N_二甲基甲醯胺（ι〇 mL)之溶液中，並於70cC下攪拌混合物12小時。使反應 混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。墓 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色 319720 733 200829581 黏性物質之標題化合物（0·9 1 g，78%)。 lH NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ 1.01(t9 J-7.2, 3 H)5 1.36(s? 6 H)，1·63-1·77(ιη，2 h)，2.18(s，3 H)，2.20(s，1 H)，2.62-2.68 (m，2 H)，3.83(s，2 H)，3.97(s，2 H)，6.99-7.80(m，12 H)
248b) ϋΐιίΐ-羥基-2_甲某丙氣某）茉某1_2-甲某 姐A-基氫-1，2,4·曙二唑_3_基）聯茉-4-基1甲篡卜 基口密ϋ定_4(3H)-i同 於40QC下攪拌氯化羥銨（i.3g)、碳酸氫鈉（19幻及二 曱基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(2-羥基 -2-甲基丙氧基）苯基]_2_曱基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫口密 ϋ疋-5-基}曱基）聯苯-2-甲腈（〇.91g)，並於90°C下攪拌混合 物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加n，N’-羰基二咪唑（0.37g)，然後添加二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.35 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 319720 734 200829581 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（0.69g，68%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.4? 3 H)? 1.22(s? 6 H)，1.46-1.61(m，2 H)，2.06(s，3 H)，2.46-2.54(m，2 H)， 3.77(s，2 H)，3.86(s，2 H)，4.68(s，1 H)，6.99_7.75(m，12 H)， 12.38(s，1 H) 實施例249 g二 L 基，側氣某 _4·5-二 |[‘_1·2·4-曙二某、聯羊 '_4二基]甲基卜3-(4-丙氧基笨基）_6_丙基嘧
二氳哺啶基1甲基丨聯苯 249a) 否氧基蓋甚'芯早彳〈 將碳酸鉋（1.5g)加至4，-{[1_(4_經基$ 氧基-4-丙基·1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}塌 及1_蛾丙烷（1.1 mL)於Ν，Ν_二甲基甲酸) 中，並於80〇C下攪拌混合物5小時。使 至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙醋 飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡 %基]甲基}聯苯-2-甲腈（i.0g) 二甲基甲醯胺（10 mL)之溶液 時。使反應混合物冷卻
標題化合物（〇.91g，83%)。 lH NMR(300 MHz, COCU 以乙酸乙酯萃取混合物。以 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘 化而獲得淡黃色黏性物質之 CDC13) δ l.01(t，j=7.2 3 H)，1·26(ΐ， 319720 735 200829581 J=7.0, 3 Η)，1·63-1·90(ιη，4 H)，2.17(s，3 H)，2.59-2.69(m， 2 H)，3.91_4.00(m，4 H)，6.94_7.77(m，12 H)
’ 249b) 2_ 曱基二嘌二吨-3-基） 聯苯 _4_基1 圼^ 密啶 _4GHV_ 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（1.32g)、碳酸氫鈉（L92g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[2_曱基·6_ 侧氧基-1-(4-丙氧基苯基）_4_丙基心二氫嘧啶_5_基]曱基} 聯苯-2^甲腈（0.91g)，並於9〇cC下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 、萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加 Ν，Ν、羰基二咪唑（0.37g)，然後添加^-二氮雜雙環[5·4·〇] 十一碳-7-烯（0.34mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.73g，71%)。 H NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.89(t5 J=7.4, 3 H)? i.〇〇(t? 319720 736 200829581 J=7.4, 3 Η)，1·44-1·62(ιη，2 Η)，1·68-1.83(ηι，2 H)，2.06(s， 3 H)，2.46.2.54(m，2 H)，3.86(s，2 H)，3.98(t，J=6.4, 2 H)， 6.99-7.75(m? 12 H)? 12.38(s9 1 H) 將以上所獲得之2-曱基-5-{[2，_(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯-4-基]甲基}-3-(4-丙氧基苯基）-6-丙基嘴淀-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列 鹽類。 2-甲羞-5-{[2：_(芝.:側羞基_4,5-二氣」上4__二唑-3_某)遵^ 基」-甲基丨丙氣某1某）-6-丙某嘧啶-4ΠΗ)-酮鈉1 2-m-{「2M5.-側氧基_4,5-二 ft/1,2,4-曙二唑-3-某 -4-棊丄f基}-3-(4-丙氧基茉某V6-丙某嘧啶酮每^ 2-甲基-5-{『2’-(5-側-氧基-4,5-二氤-L2.4-_ 二唑-3-某 -4-基jg基卜3-(4-丙氧基茉基）_6-丙某嘧啶-4(3H)-酮 鹽， - 2-甲基.二5-{「2’-(5-侧氧基-4,5-二氣-1，2,4-曙二唑-3-基^^^ ,-4-基1^_基}-3_(4-丙i基茉基）-6-丙基嘧啶-4(3HVg同 1 2- 甲基二5-{f2 -(5-側 $ 基 _4,5-二氫-1，2,4-曙二嗤-3_基、聯 -4-基1_里基卜3-(4-丙氣基笨基）_6_丙基嘴咬-4(311)-酮|||色 酸鹽 實施例250 3- (4-晃__西氧基-3-甲^^基）-2-甲基-5-{「2，-Γ5-側氳甚 二虱- L?2,4-t% 一唾_3_基）聪笨_4_基甲基}_6_丙基痛土 -4GHV酮 737 319720 200829581
Ni；xx：r
^^、CN 25〇a) 4^(4-.異丙甲某冬相，丨鏡j i— :._4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5_^1甲某μ鮮y γ咕 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基_6_側氧基_4_丙基十心 二氫鳴咬-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（i.0g)、（‘異丙氧基^甲 基苯基）硼酸（l.Og)、三乙胺（2·〇 mL)、吡啶〇·〇 mL)及分子 篩4A(3.0g)於二氣曱烷（1〇 mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌 /心合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以石夕藻土渡^ 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（134g，94%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ Ό·97-1·03(πι，3 H)，1.34(d J=6.1，3 Η)，1.38(d，J=6.1, 3 Η), 1.60-1.78(m，2 Η)，2.18(s’ 3 H)，2.22(s，3 H)，2.58-2.72(m，2 H)，3.97(s，2 H)，4 45 4.65(m，1 H)，6.86-7.78(m，11 H)
738 319720 200829581 l-4,5-二曙二唑_3_基）聯茉_4_基1甲篡卜6_丙某。密_ p定-4(3HV 綱 於40°C下攪拌氯化羥銨G.9g)、碳酸氫鈉（2.7g)及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[ΐ-(4·異丙氧 基曱基苯基）-2-曱基側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶_5_ 基]曱基}聯苯-2-曱腈（1.34g)，並於90QC下攪拌混合物18 小日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1()mL)。 添加N，N’-羰基二咪唑（0.55g)，然後添加•二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（〇·51 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 之標題化合物(1.09g，73%)。 " H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.88(t，J=7.4 3 Η) 1 30(d J=3.4, 3 H), 1.32(d, J=3.4, 3 H), 1.45-1.62^, 2 H)! 2.07(3^ 3 H), 2.15(s，3 H)，2.47-2.55(m，2 H)，3.86(s, 2 H)， 4.56-4.75(m，1 H)，7.01-7.74(m，11 H)，12.38(s，l H) 實施例251 ’ 基-4,5·二 上4-_二唑_3_基）聯芨-4-篡1帀茸\ < τ β、 319720 739 200829581
251a)生異丁基，苯基）-2-甲基^^則氣某_4_丙基_16· ^氫嘧啶_5_基1甲基丨聯菜-2-甲睛 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基-6_側氧基_4_丙基_丨,心 二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-曱腈（l.0g)、（4_異丁基苯基） f硼酸（l.〇g)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1〇 mL)及分子筛 4A(3.0g)於二氣曱烷（10mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（1 34g，97%)。 ln NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.92(d, J=6.8, 6 H), ! 〇1(t >7.4, 3 H), 1.61-1.77(m，2 H)，1.8〇-l.98(m，i H)，2’16(s’ 、3 H)，2.53(d，J=7.2, 2 H)，2.60-2.70(m，2 H), 3.97(s，2 H)’ 7.06:7.78(m，12 H) ’ ’
251b) 基苯基）-2-曱基 士{「2’-(5-側氳暮^£& 一& 319720 740 200829581 ：^2,4_曙二唾-3_基）聯苯二基1甲基}_6_丙某嘧 於40。〇下攪拌氯化羥銨（19§)、碳酸氫鈉（27g)及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(4-異丁基 苯基）-2-曱基-6-侧氧基-4-丙基二氫嘧啶_5-基]曱基} 聯苯-2-甲腈（l.34g)，並於9〇γ下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 煉。瘵發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加 N，N焱基一咪唑（〇.55g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環[5.4 〇] 十一碳-7-烯（〇·51 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以11^鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（0.60g，40%)。 lHNMR(3〇〇MHz，DMSO-d6)3〇.8〇-〇.94(m，9H)142- ,2 H), 1.80-1.97(m, ! H), 2.05(s, 3 H), 2.47-2.59(m, 4 H)，3.87(s，2 H), 7.16-7.75(m，12 H), 12.39(s，1 H) 實施例252
319720 741 200829581
-1,6-二氫嘧啶-5-某1甲某丨聯茉-2-甲腈 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基-6_侧氧基丙基q 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（1.0g)、（4_異丁氧基苯基） 硼酸（l.Og)、三乙胺（2·〇 mL)、吡啶（1〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於一氣甲烧(i〇mL)之懸浮液中，於室溫下擾拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土遽除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而狻得淡黃色黏性物質之標題化合物（13〇g，91%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(t，J=7.2，3 H)，1.03(d， J=6.4, 6 H)，1.59-1.77(m，2 H)，2.04-2.16(m，1 H)， 2.18(s， 3 H)，2.65(dd，>9.1，6.8, 2 H)，3.75(d，卜6.4, 2 H)，3.97(s， 2 H)，6.94-7.79(m，12 H)
252b) 異丁 氧基基^>2-甲基-5-ί「2，-Γ5·側氳某-4.5•二 星二I，2,4-D等二嗤-3-基)基1甲基μ6_丙基嘧啶_4(31^_ 於40。〇下攪拌氯化羥銨（19g)、碳酸氫鈉（2.7g)及二 甲基亞砜（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[i_(4_異丁氧 742 319720 200829581 基苯基）-2-甲基-6-側氧基_4_丙基_丨，心二氫嘧啶-5_基]甲基} 聯苯_2_甲腈（1.30g)，並於9〇〇c：下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 餘。条發溶劑’並將殘留物溶於四氫呋喃（丨〇 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（〇.55g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（0.51 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化 合物（L07g，40%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4, 3 H), 1.00(d, J=6.8, 6 H), 1.46-1.62(m, 2 H), 1.96-2.12(m, 1 H), 2.06(s, 3 H), 2:46-2.54(m, 2 H), 3.80(d, J=6.4, 2 H), 3.86(s, 2 H), 7.00-7.73(m，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例253 基-4.5_ 二氣 -1,2,4::½—唑3-棊）聯苯丙基嘧嗦-4门订、_岬 二氫f虎-5-基1甲某}聯萃 319720 743 200829581 將乙酸銅（l.〇g)加至丨 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2 硼酸（l.Og)、三乙胺（2.〇 m 甲基-6-侧氧基-4-丙基-l，6-•2-甲腈（l.〇g)、（4-異丙基苯基） mL)、吼啶（ι·〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於二氯甲烷（10mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（121g，9〇%)。 H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.01(t? J=7.4? 3 H)5 1.27(d? J=7.2, 6 H)，1.60_1.79(m，2 H)，2.17(s，3 H)，2.55-2.78(m， 2 H)，2.85-3.09(m，1 H)，3.97(s，2 H)，7.01-7.83(m，12 H)
253b) 3_(4'1_丙基苯基）-2-甲基-5-(「2’^5_相，丨氣某-4.5_二氤 -1，2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-基1甲基丨-6·丙某嘧咬-4(3HV酮 於〜40°C下攪拌氯化羥銨（1.82g)、碳酸氫鈉（2.64g)及 二甲基亞颯（1〇 mL)的混合物30分鐘，添加4’-{[1-(4-異丙 基苯基）-2 -甲基-6-側乳基-4 -丙基-1，6-二氮。密唆_5_基]甲基} 聯苯-2-甲腈（1.21g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾 744 319720 200829581 燥。蒸發溶齊卜並將殘留物溶於四氮咬味（1〇叫。添加 N，N’-幾基二㈣（0.51g)’然後添加1>8_二氮雜雙環[54〇] 十一石炭-7-烯（0.47 mL)，於室溫下授掉混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗務’然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以發膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.90g，66%)。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.89(t，J=7.4, 3 H)，1 25(d J=6.8, 6 H), 1.46-1.62(m, 2 H), 2.05(s, 3 H), 2.50^2.55(m! 2 H), 2.87-3.06(m, 1 H), 3.86(s, 2 H), 7.16-7.74(m, 12 H), 12.38(s5 1 H) ’ 5 實施例254 2二(1:..第三 丁基苯 則氣某-4,5-— 嗜二峻·3_ 基遂
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254a) 二L_6」二氫嘧啶_5_某1甲某}聯笨_2-甲色 將乙酸銅（l.Og)加至4，_[(2_甲基_6_側氧基_4_丙基^ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、‘第三丁基苯』 硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（10 及ς子- 4A(3.0g)於二氯甲烷（10mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌 319720 745 200829581 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不 溶物，滤液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（112g，81%)。 !H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 1.02(t? 1=7A, 3 H)? 1.35(s? 9 H)，1.59-1.80(m, 2 H)，2.17(s，3 H)，2.56-2.73(m，2 H)， 3.97(s，2 H)，7.03-7.79(m，12 H)
254b) 第^丁 基茉某）-2-甲基-5-(Γ2,-(5-側氲篡-4,5-二 1-1，2,4-D亏二j -3_基）聯笨’ -4-某1甲某卜6_丙基口密。定-4HHV· 酮 於40°C下攪拌氣化經銨（Ug)、碳酸氫納（2e6g)及二 甲基亞石風（12 mL)的混合物30分鐘，添加4,_{[ 1-(4-第三丁 基苯基）-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫鳴咬-5-基]曱基} 聯苯_2_曱腈（1.12g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（1 〇 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（0.51g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯（0·47 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 746 319720 200829581 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸诜滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.91g，72%)。 、 NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.45 3 H)? ι.33(δ? 9 H)，1.42-1.64(m，2 H)，2.05(s，3 H)，2.49-2.57(m，2 h)， 3.86(s，2 H)，7·18_7·73(ηχ，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例2 5 5 嗶二唑基丨-6-丙某嘧晗-4^!^酮
255a) 氫嘧啶-5-基丄甲基）聯苇甲呤 將石炭酸铯（1.5g)加至4，_{[1_(4_m基苯基）_2_甲基·6_侧 氧基_4·丙基{6-二氫喷咬_5_基]曱基}聯苯_2_甲猜，⑽ 及演環丁烧（1.1 mL)於N，N_:f基曱酸胺⑽址)之溶液 中=於㈣下櫈拌混合物5小時。使反應混合物冷卻 至至溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以 飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘 =勿以發膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之 標題化合物（l.〇2g，91%)。 319720 747 200829581 }H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.01(t9 J=7.4? 3 H)? 1.61-1.98 (m，4 H)，2.14_2.27(m，2 H)，2.17(s，3 H)，2·39-2·53(ηι，2 H)，2.65(dd，J=9.8, 5.7, 2 H)，3.96(s，2 H)，4·58-4·74(πι5 1 H)? 6.87-7.78(m? 12 H)
255b) 3.-.[4_(環丁基氧某）策某1-2-甲基側氫某 -4 二U，2,4-D萼二唑_3_基）聯茉_4_基1曱基丙某嘧啶 -4ΠΗ)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（1.45g)、碳酸氫鈉（2.10g)及 二曱基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(環 丁基氧基）本基]-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫鳴σ定-5_ 基}曱基）聯苯-2-曱腈（i.〇2g)，並於90°C下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1() mL)。 添加N，N 厌基一。米σ坐（〇·41 g) ’然後添加1 二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.37 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 日守。反應;^合物以乙酸乙酯稀釋，以1 ]y[鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓了蒸發 319720 748 200829581 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物（0.73g，64%)。 1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)5 0.89(t，J=7.4，3H)，1.46-L90(m，4 Η)，1·97-2·14(πι，2 H)，2.06(s，3 Η)，2·41-2·54(ιη， 4 H)，3.86(s，2 H)，4.67-4.82(m，1 H)，6.92-7.75(m，12 H)， 12.38(s，1 H) 將以上所獲得之3-[4-(環丁基氧基）苯基]_孓甲基 -5_{[2 -(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-D等二唾-3-基）聯苯-4-基] 甲基卜6-丙基嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲 得下列鹽類。 笨基】-2_甲基_5-U2’-(5-侧氳其」^^ 二唾-3-基）聯菜-4-基1甲基-丙基。密哈 基）茉某 1-2甲某-5_{「2’_(5-側氳基_4,5_二 ^ 基）聯蓋-4-基1甲某丙某嘧啶 卸鹽_ ^1^!11^基）苯基1-2-甲基-5-{「2’-(5_側氳基-4,5-二 ^ 基）聯茉-4-基1甲基丙基嘧啶_4(3HVil 基）笨基 1-2-曱基-5-{「2’-(5-侧氣某-4,5-二 l ~4 1½ — 0坐_3-基）聯笨·4-基1甲基}-6 -丙基p密咬-li^ 笨基 1-2-甲基-5-ί「2’-(5-侧氣基-4,5-二氧_ 基）聯茉-4-某1甲某V6-丙基嘧啶-4HHV酮 749 319720 200829581 氫溴酸鹽 實施例256 3-「4_1〇;乙基丙_；1基）茉基1-2-曱基-5-{「2’-^5_侧氧莘_4,5-二 虱-1·，.2,4_%一基）聯笨-4-基 1 甲基而蓽 口密喷 _4ΠΡΠ-酮
256a) U{ 1 -「4-(1 -乙基丙乳基）苯基1-2 -甲基-6-铜氳某-4-丙U，6-二氫嘧啶-5_某}甲基）聯茉-2-甲睛 將碳酸鉋加至（1.5g)4，-{[l-(4-羥基苯基>2•甲基-6_側 氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5·基]曱基}聯苯_2_甲腈（1〇g) 及3-溱’戊烷（1·40 mL)於N，N-二甲基曱醯胺（10 mL)之溶液 中，並於80°C下攪拌混合物5小時。使反應混合物冷卻 至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取水層。以飽 和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留 物以石夕务管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標 題化合物（0.98g 5 84%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.91-1.05(m5 6 H)? 1·62·1·76(ιη，6 H)，2.19(s，3 H)，2·59-2·71(ιη，2 H)，3.97(s， 2 H)? 4.1〇-4.18(m? 1 H)? 6.94-7.79(m5 12 H) 319720 750 200829581
256b) 乙基丙氣基）茉基1-2-甲基-5-{[~2’_(5_侧氣基 ^.，5""—_虱-1，2,4-曙二嗤-3-基）聯笨-4-基1甲基丨-6_丙基0密咬 •4(3H)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（i.45g)、碳酸氳鈉（2.10g)及 二曱基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4·(1-乙基丙氧基）本基]-2 -曱基-6-側氧基-4·丙基-1,6 -二氳哺。定 -5-基}甲基）聯苯_2_曱腈（0 98g)，並於9〇。〇下攪拌混合物 18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氳呋喃G 〇 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇.4ig)，然後添加丨，8_二氮雜 雙裱[5.4.0]十一碳-7-烯（0.37 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.77g，71%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.99(m, 9 H) 1.44-1.72(m, 6 H), 2.07(s, 3 H), 2.46-2.55(m, 2 hI 3.86(s! 319720 751 200829581 2 H), 4.21-4.34(m, 1 Η), 6.93-7.75(m, 12 Η), 12.38(s, 1 Η) 將以上所獲得之3_[4_(1_乙基丙氧基）苯基卜2_曱基 -5-{[2’-(5·側氧基 _4,5_二氫],2,4_嗜二唾_3_基）聯苯_4_基] 曱基}-6-丙基嘧啶_4(3Η)_酮以習知之鹽形成方法處理而庐 得下列鹽類。 ^ A 1’2’4-P可一U-基）聯苯_4_基1甲基丙基口密〇定 I同納鹽 * 乙基沒急彳5-側氲其L - H2,4-嗎二复基1 甲某}-6-而甚 !同卸鹽 Η1：：Π-乙基丙甲基_5_U2，彳5_棚一 m，4-D琴二唑_3_苺)_j|_苯-4-基1甲基}-6-而甚嘧啶_4nm- j同〇·5鈣_ - 1ιΙ4·(1_乙基丙氧幕）炙基1_2_甲某-5-{「2，_ί5-彻丨氰H5-二 屋二丨，2,4-噚二唑-3-基）聯笨-4-基1甲基1-6-丙某嘧咬-4ΠΗ)_ 调鹽酸鹽 乙基丙氧茱）笨基V2-甲基_5]『2，-(5-#1 ’基-4,5-二
复二1，274_曙二唑-3-暮）聯茉-4-某1甲某丨-6-丙某嘧啶_4HHV 氫溴酸骧 實施例257 U基-3-「4_(曱基硫某）茉基ι_5-{「2，_(5-侧氳其-灰5-二氫 丄2,4-〇等二唾-3-基）聯笨-4-某1甲基}-6-丙基痛难-4Γ3ΗΠ-酮 752 319720 200829581
SMe
257a) 甲基U4-(甲基苯基1_6_側氫盖士丙某 二1，6-二氫嘧咬-5-基}甲基）聯U-甲睛 將乙酸銅（l.Og)加至4’-[(2-曱基-6-侧氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（L〇g)、[4气曱基硫基）苯 基]硼酸（l.Og)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（ι·〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於一氯曱院（1 〇 mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土溏除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.24g，17%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ l.〇l(t? J=7.35 3 H)? 1·62-1·76(πι，2 H)，2.18(s，3 H)，2.51(s，3 H)，2.60-2.71(m， 2 H)，3.96(s，2 H)，7·05-7·80(ιη，12 H)
257b) 1甲·_基(甲基硫某）茉基 H4.5- 虱-1，2,4-曙二峻-3 -基）聯茉_4_基1甲基丨_6_雨基喊咬 753 319720 200829581 4f3HV 酮 於40〇C下攪拌氯化羥銨（0·35§)、碳酸氫鈉（〇51§)及 一曱基亞石風（3 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-甲基 -1-[4_(曱基硫基）苯基]-6_侧氧基-4-丙基_1，6-二氫,咬-5-基}甲基）聯苯-2-曱腈（〇.24g)，並於90QC下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（3 mL)。 添加N，N’-羰基二咪唑（〇.l〇g)，然後添加二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.091 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物（〇.17g，64%)。 - NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.4，3 H) 1.46-1.62(m? 2 H)? 2.07(s? 3 H)? 2.48-2.52(m? 2 H)? 2.53(s? 3 H)，3.86(s，2 H)，7.17-7.73(m，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例258 2-甲基- 5-Π2’- (5-侧氧基-4,5 -二氫-1，2,4-曙二口♦ -3 -某）聯苯 -4-基1甲基}-6 -丙基-3-「4-(三氟曱氧基）策基1 口密难_4(3H)-i同
319720 754 200829581 258a) 基-β·侧氧皋(三氩 f 基]-1，6-二虱口密唆_>5-基}甲基）聯茉_2_甲睛 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基_6_側氧基_4_丙基^,6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（1.〇g)、[4_(三氟甲氧基） 苯基]硼酸（l.Og)、二乙胺（2.0 mL)、吡啶（1〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於二氯甲烷（i〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， ;谷物’濾液加以濃縮。殘留物以欲朦答1± 以石夕藻土濾除不 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（112g，76%)。 JH NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇2(t, J=7.3, 3 H), 1.62 1.78(m, 2 H), 2.17(s, 3 H), 2.60-2.73(m, 2 H), 3.96(s, 2 H) 7.22-7.79(m? 12 H)
於40 C下攪拌氯化羥銨〇.54g)、碳酸氫納（2.23幻及 二曱基亞砜（11 mL)的混合物30分鐘，添加4，·（{2_曱基-6-側氧基4-丙基444-(三氟曱氧基）苯基卜込^二氫嘧啶_5_基} 319720 755 200829581 曱基）聯苯-2 -曱腈（1.12g)，並於90oc下攪拌混合物18小 日寸。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙g旨及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1 〇 mL)。添 加N，N’-羰基二咪唑（〇.43g)，然後添加1，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.40 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 日守。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物(1.04g，83%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(t，J=7.4，3 H)， 1.45-1.64(m，2 H)，2.07(s，3 H)，2.49-2.57(m，2 H)，3.87(s， 2 H)，7.15_7.76(m，12 H)，12.39(s，1 H) …實施例259 - 基_5_{『2’-(5-侧氧K5_二m4_曙二唑_3_某）聯苯 I 基〗甲-基苯氧基苯基V6-丙基痛咬酮
259a) H2-甲基-6 袈氫某 1 某）-4-丙 m , p定-5-基1甲基}聯苯_2_甲睛 將乙酸銅（1.0g)加至4，-[(2-甲基_6_侧氧基_4_丙基_丨，6_ 二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（1〇g)、（4_苯氧基苯基） 756 319720 200829581 酸（l.Og)、二乙胺（2·〇 mL)、口比啶（ι·〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於二氯曱烷（i〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（137g，92%)。 lH NMR(3〇〇 MHz? CDC13) δ Ι.οΐα 3 Η)? 1.62-1.82 (m，2 Η)，2.20(s，3 Η)，2.52-2.78(m，2 Η)，3.97(s，2 Η), 6.89-7.83(m? 17 Η) ’
259b) 侧二氤-1·2·4-口罢二 4 基） %聯基丄艺羞.}-3_(4·苯氣羞笨基）_6_丙篡嘧晗 _4(3HVi 同— 於40。(：下攪拌氯化羥銨（186g)、碳酸氳鈉（27〇幻及 一甲基亞颯（13 mL)的混合物3〇分鐘，添加甲基 側氧基-1-(4-苯氧基苯基）-4-丙基_1，6_二氫嘧啶基]甲基} 聯苯-2_甲腈（1.37g)，並於9〇cC下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 卒取此δ物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 耜。瘵發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃mL)。添加 N，N\羰基二咪唑（0.52g)，然後添加丨，8•二氮雜雙環[5.4〇] 319720 757 200829581 十一碳-7-烯（0.48 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠官柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（1.15g，75°/〇)。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.89(t，J=7.4，3 H)， 1.46-1.64(m，2 H)，2.1〇(s，3 H)，2·48-2·57(ιη，2 H)，3.87(s， 2 H)，7.05-7.74(m，17 H)，12.38(s，1 H) 實施例260 3-(4-第三丁氧基甲基_5_U2，彳5·側董其二蔚 二12,4-% 一唑-3-皋）聯苯·4-基1甲苺卜6-丙某嘧咕_4(3Ιί)-酮
260a) 基-6-倔氳甚I U二二氫喷鳴：基1甲某}聯茉-2 -甲崎 將乙酸銅（1.(^)加至4’-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6_ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_曱腈（1〇g)、（4_第三丁氧基苯 基）酸（l.Og)、三乙胺（2·〇 mL)、吡啶（1〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於一氯甲烧（1 〇mL)之懸浮液中，於室溫下授拌該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（139g，97%)。 319720 758 200829581 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，J=7.3, 3 H)，1.39(s，9 H)，1.61_1.77(m, 2 H)，2.16(s，3 Η)，2·59-2·69(ιη，2 H)， 3.97(s，2 H)，7.08-7.78(m，12 H)
260b) 1ιί··4-第三丁氧基笨基甲基側氧H5- ζΞι_氫]，2,4-Df二唑基）聯苯_4_基1曱基u•丙基嘧啶 -4(3 Η V酉同 於40°C下攪拌氯化羥銨（L97g)、碳酸氳鈉（2.86g)及 二甲基亞石風（14 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(4_第三 丁氧基本基）-2 -甲基-6·側氧基·4-丙基-1，6-二氫p密咬-5-基] 甲基}聯苯-2-甲腈（1.39g)，並於90oC下攪拌混合物18小 日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（14 mL)。添 加N，N’_羰基二咪唑（〇 55g)，然後添加丨，^二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳烯（0·51 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 4。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結^ 319720 759 200829581 之標題化合物（1.21g，78%)。 巾 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3, 3 Η) 1 35(s 9 H)，1·44-1·63(ιη，2 H)，2.06(s，3 H)，2·5Κ2·55(1η，2 H) 3.87(s，2 H)，7.04-7.73(m，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例261 3-(3-異丙氧基茉基）-2-甲基-5-{「2’-Γ5-側^^_4^_二 _ _ ί，2,4-D^r^一 17坐 _3-基）聯笨-4-基1 甲基}_6 -丙某_
261a) 4 -異丙氧基茉基）-2-甲某基_4_雨甚^ -1，6-二氫嘧啶_5_基1甲基1聯芡甲吟 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基_6_側氧基_4_丙基 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（l.0g)、（3_異丙氧基苯基） 、棚酸（1.0g)、二乙胺（2.0 mL)、吼咬（1 ·〇 mL)及分子篩 4A(3.0g)於一氯甲烧（1 〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（124g，89%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，j=7 3，3 H)，！ 33(d， J=6.0, 3 H)，1.35(d，>6.0, 3 H)，1·62-1·77(πι，2 H)，2.20(s， 3 H)，2.57-2.72(m，2 H)，3.97(s，2 Η), 4·49-4·62(πι，1 H)， 6.70-7.78(m? 12 H) 319720 760 200829581
鳩)甲基-5-{I2’-(5側氳基_4.5_二 1-1，2,4-%一味聯苯_4_基1甲基ι_6•丙某嘧啶 酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（181g)、碳酸氫鈉（2·62幻及 一甲基亞砜（13 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[ΐ-(3-異丙 氧基苯基）-2-曱基側氧基-4-丙基-1,6-二氳嘧啶_5_基]曱 基}聯苯-2-甲腈（i.24g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。 使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 、煉。瘵發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（13 mL)。添加 N，N’_羰基二咪唑（〇.51g)，然後添加二氮雜雙環[5.4〇] 十一碳-7-烯（0.47 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 混合物以乙酸乙g旨稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.96g，68%)。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.89(t，J=7.3, 3 H), i.26(d J=4.0, 3 H)，1.28(d，J=4.0, 3 H)，1.44-1.63(m，2 H)，2.09(s， 319720 761 200829581 3 H), 2.49-2.55(m, 2 Η), 3.87(s, 2 Η), 4.58-4.74(m, 1 Η), 6.83-7.74(m，12 Η)，I2.38(s，1 Η) 實施例262 m吞基硫基側氳某-4.5-二— L^4-nf 二唑^嘧啶 酮
262&) 基二1，6-二氫嘴啶甲基）聯装_2_^ 將乙酸銅（l.〇g)加至4，·[(2甲基七側氧基冰丙基·认 二氫t定-5-基）甲基]聯苯_2_曱腈（l 0g)、[4_(異丙基硫基) 苯基]删酸（l.Og)、三乙胺（2.〇 mL)、，比唆（1〇叫及分子筛 4A(3.0g)於三氯甲即〇 mL)之懸浮液中，於室溫下授掉該 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（l 2〇g，84%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(t，Τ=7·3，3 H)，1 34(d J=6.8, 6 H)，1.62-1.77(m，2 H), 2.17(s，3 H)，2.59-2.71(m， 2 H)，3.35-3.55(m，} h)，3.97(s，2 H)，7.10_7.20(m，2 H): 7.36-7.78(m，10 H) 319720 762 200829581
262b) 丙基硫某）茉某Ί-2•甲基_5-{「2’45-側氳^ 二—虱-1，2,4-曙二α坐-3-基）聯茉-4-基1曱基丨_6_丙基p密咬 -4(3H)-酉同 於40 C下攪;掉氯化經按（i .7〇g)、碳酸氫納（2.46g)及 二曱基亞砜（12 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1·[4-(異 丙基硫基）苯基]-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氳嘧啶-5- 基}曱基）聯苯-2-甲腈（1.20g)，並於90。〇下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（12 mL)。 添加N，N’-羰基二咪唑（0.48g)，然後添加二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（0.44mL)，於室溫下授拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以丨“鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下墓發 溶劑，殘留_膠管柱層析法進行純化而獲得無色結‘ 之標題化合物（〇.90g，67%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇 τ，， 6； u.89(t? J-7.3? 3 H)? 1.29(d? J=6.6? 6 H)? 1.45-1.64(m? 2 H) ? air 〇 λ 2.07(s，3 H)，2.49-2·56(πι5 319720 763 200829581 2 H)，3.51-3.70(m，1 h)，3.87(s，2 H)，7.17-7.73(m，12 H)， 12.38(s9 1 H) ? 實施例263
3二1^(_1_丙基石兔|^1^基1-2-甲某-5-{「2，彳5-侧孝.羞_4,5_二 氫二嗟聯茉_4_篡1甲基μ6-丙某嘧^_4(3H> 酉同 將3-氯過氧苯甲酸（0 26g)加至3-[4-(異丙基硫基）苯 基]-2-甲基-5-{[2’_(5-侧氧基-4,5-二氫·1，2,4_Π琴二唑-3-基） 聯苯_4_基]曱基}_6_丙基嘧啶_4(3H)__(0.28g)於乙腈（3 mL) 之溶液中，並於0〇C下攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯、 水及硫代硫酸鈉加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（0.21g，71%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(t? J=7.3? 3 H)? 1.20(d? J=6.8, 6 H)，1·47-1·65(ιη，2 H)，2.07(s, 3 H)，2.48_2.58(m， 2 H)，3.32(m，1 H)，3.88(s，2 H)，7.16-8.08(m，12 H)， 12.38(s，1 H) 764 319720 200829581 實施例264 N，N' 曱基甲其c 二1,2,4-曙二唑-3-甚 基1笨甲醯胺 二ir基1 T基Ml丙基嘧喷七仰' 〇
Me n^naJj 1
264a) 基1-2_曱1冬側氣某土 1基口密咬-1(6Η)-基甲某芏甲醯脸 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-曱基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯曱腈（1〇g)、{4_[(二曱基胺基） 爹厌基]本基}棚酸（1.〇8)、三乙胺（2 〇 mL)、吼咬（1〇 mL)及 分子篩4A(3.0g)於二氣甲烷（10mL)之懸浮液中，於室溫下 攪拌該混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻 土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以;5夕膠管柱層析法 進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇 92g， 64%) 〇 !H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 1.01(t? J=7.3? 3 H)? 1.61_1.79(m，2 H)，2.16(s，3 H)，2.60-2.71(m，2 H)，3.01(s， 3 H)，3.13(s，3 H)，3.97(s，2 H)，7.27_7.78(m，12 H) 319720 765 200829581
264b) 二甲氧某-5“「2,幺5-侧氣基 # -二氫-1丙基嘧啶 -1 (6H)-基1装甲酿胺 於4〇cC下攪拌氯化羥銨（1.3〇幻、碳酸氫鈉（188幻及 一曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4-[5-[(2，-氰基 耳外本-4-基）甲基]-2-曱基_6_側氧基_4_丙基哺唆](6H)_ 基]-N，N-二甲基苯甲醯胺（0.92g)，並於9〇〇c下攪拌混合物 18小B守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（12 mL)。添加N，N’-幾基二咪唑（0.48g)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·44 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.37g，36%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(t，J=7.3, 3 Η)，1·45_ 1.65(m，2 H)，2.08(s，3 H)，2.50-2.59(m，2 H)，2.94(s，3 H)， 766 319720 200829581 3.01(s，3 H)，3.88(s，2 H)，7.16-7.73(m，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例265 _3二基）苯基[2·甲基-512則氣基 _4,5_二氳
265a) 環丙基氧基）苯基1-U基_6_側氧暮_4_而 基二1，6-二氤嘧啶-5-基丨曱基）聯茉_2_甲i 將碳酸鉋（1.5g)加至4，-{[l-(4-羥基苯基）_2_曱基則 氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_曱腈（1〇g) 及溴環丙烷〇1·8 mL)於N，N-二曱基曱醯胺（1〇 mL)之溶液 中，並於8〇cC下攪拌混合物5小時。使反應混合物冷卻 至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以 飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之 標題化合物（〇.〇97g，9%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.76.〇.84(m? 4 H)? !.〇!〇, J 7·3，3 H)，1.61-1.77(m，2 H)，2.18(s，3 H)，2.59-2.70(m， 2 H)，3.71-3.80(m，1 H)，3.97(s，2 H)，7.09-7.78(m，12 H) 319720 767 200829581
265b) (環丙某氮某）茉篡1_2_甲基-5-{『2’-(5-側氣某 二氫_1，2,4-嘌二唑_3_基）聯芏-4_某1甲基）-6•丙基嘧啶 -4(3HV 酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.014g)、碳酸氫鈉（〇.〇2g)及 二甲基亞砜（1 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(環丙 基氧基）苯基]-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基} 曱基）聯苯-2-曱腈（〇.〇97g)，並於90°C下攪拌混合物18小 日守使/又應合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥蒸發溶劑，將殘留物溶於四氫呋喃（1 mL)。添加 N，N _幾基一味嗤（〇.〇4〇g)’然後添加1，^二氮雜雙環[5.4川 十一碳-7-烯（0.040 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒗發溶巧， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之㈣ 化合物（0.046g，43%)。 '、 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.59-〇.84(m, 4 Η), 〇 g9(t J=7.3, 3 H), 1.45-1.62(m, 2 H), 2.07(s, 3 H), 2.49-2.56(m! 319720 768 200829581 2 H)，3.86(s，2 H)，3.87-3.95(m，1 H)，7.12-7.75(m，12 H)， 12.38(br s，1 H) 將以上所獲得之3-[4-(環丙基氧基）苯基；μ2_曱基 -5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫 _1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯 _4_基] 甲基卜6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲 得下列鹽類。 ^7「4_(知1丙基風，基）笨基"|_2-甲基-5-{「2’-(5-侧氣某-4,5-二氮 亏二嗤_3_某）聯苯-4_基1甲基丙基。密咬_4n~RV西同 鈉鹽 Μ4_(環丙某氳篡、苯基i_2_甲基-5-{f2，_(5-侧氣某-4夂二翁， ^Ι，2,4-曙二嗤-3-基）聯装-4-某1甲基卜6-丙基啼啶-4(3酮 鉀鹽 iiL4-(環丙基氧基）苯基1_2_甲某Κ「2，-Γ5-#丨氣篡-4J-二氤 z!^，4-d琴二唑-3-基）聯苯-4-基1甲基}-6_丙I嘧啶_4nm·酮 0.5飼鹽 k (環丙蓋氧基）苯基1_2_曱某ϋ「2，_Γ5-侧氣某_4,5_二氫 il，2,4_D亏二峻-3-基）聯苯-土基1甲基μ6_而基嘧啶_4(3出_酮 鹽酸鹽 izli:(環丙基氧基）苯基曱基-5_(「2Ό-侧氣某_4·5-二氤 m-%二唑_3_基）聯^甲基丙基嘧啶_4(311)_酮 氫溴酸鹽 實施例266 M_4_.：：(2-羥基-1，_L:.二^^甲基 _5_U2，_(5•側 1基-4,5-二氫基1甲篡卜6_丙某 319720 769 200829581 嘧啶-4Γ3Η)-酮
266a) 氰基聯笔-6-侧氣某
將碳酸鉋（1.5g)加至4，-{[1-(4-羥基苯基）_2-甲基侧 氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_ ▼腈（1〇幻 及2_溴_2_甲基丙酸甲酯（L25g)於N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)之溶液中，並於80cC下攪拌混合物5小時。使反應混 合物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混 合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 溶劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（〇.97g，79%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.00(t5 J=7.4? 3 H)? 1.63(s? 6 H)，1.64_1.76(m，2 H)，2.15(s，3 H)，2·59-2·69(πι，2 H)， 3.78(s，3 H)，3.96(s，2 H)，6.89_7.79(m，12 H)
266b) 經基-LJ二基乙氣基）笑某 i_2_ 甲其 二6_侧氧基-4 -丙基-1,6-二氮0密p定-5-暮丨曱基）聯菜_2_甲骑 319720 770 200829581 將四氫硼化鋰（〇.〇48g)加至2_(4_{5_[(2、氰基聯苯 基）甲基]-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基嘧啶_1(611)-基}苯氧 基）-2-甲基丙酸甲酯（〇.97g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液中， 於室溫下攪拌混合物24小時。將乙酸乙酯及水加至混合物 中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（0.49g，53%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(t，J=7.4, 3 H)，1.33(s, 6 H)，1.61-1.77(m，2 H)，2.17(s，3 H)，2·61-2·70(πι, 2 H)， 3.56-3.64(m? 3 H)? 3.97(s, 2 H)5 7.1〇-7.78(m? 12 H)
266c) 基-1,1-二甲基乙氣基）茉某1_2-甲某 二氤-1丄4-曙二唑-3-某）聯茉-4_基1 史„基}-6二g基嘧咭_4(3H)·酮 於40°C下擾拌氯化經銨（〇.68g)、碳酸氫納（0.98g)及 二甲基亞砜（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(2-羥 基二甲基乙氧基）苯基]-2-曱基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫，啶-5-基}甲基）聯苯_2_曱腈（〇.49g)，並於90oC下攪 拌混合物1 8小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙 771 319720 200829581 酉曰及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋 南（5 mL)。添加n，N、羰基二咪唑（〇.i9g)，然後添加ι，8_ 二氮雜雙環[5·4·0]十一碳烯，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發 /谷劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.14g，26%)。 H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.4? 3 H)? 1.25(s 6 H), 1.45-1.63(m, 2 H), 2.06(s, 3 H), 2.50-2.56(m, 2 H), 3.42(d, J=5.5, 2 H), 3.87(s, 2 H), 4.94(t, J=5.5, 1 H), 7.09-7.73(m, 12 H), 12.36(br s, 1 H) 貫施例2 6 7 ^!1二(1_羥基乙基）苯基1_2-甲幕·5_{「2，_(5_倒氣某_4·5_二氤 二唑·3_ 基）聯苯-4_基 密啶
267a) 乙函| ··
;氫嘧啶-5-基1甲基U葬茉_2_甲色 甲基-6-側氧基_4_丙基_ι，6_ 腈（3.〇g)、（4-乙醯基苯基） 、吼啶（3,0 mL)及分子篩 將乙酸銅（3.0g)加至4’-[(2-甲基-6_側 二氫，咬-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（3. 〇g)、 硼酸（3.0g)、三乙胺（6·0 mL)、吡咬Γ3 319720 772 200829581 4A(6.0g)於二氯甲烷（3〇mL)之懸浮液中，於室溫下攪拌混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土遽除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（2 34g，58%)。 lU NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.78-0.98(m? 3 H)? 1.46].70(m，2 H)，2.07(s, 3 H)，2.52-2.60(m，2 H)，2.64(s，， 3 H)，3.93(s，2 H)，7.33ll6(m，12 H)
將四氫硼化鈉（O.llg)加至4，-{[1-(仁乙醯基笨基）_2_甲 基-6-側氧基-4-丙基_1，6-二氫嘧啶-5_基]甲基}聯苯甲腈 (l.Og)於甲醇（10 mL)之溶液中，並於〇〇c下攪拌混合物2 小日守。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混 合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 /合劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏 性物質之標題化合物（1.02g，1〇〇%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ l.〇l(t? j.7.45 3 H)5 1.51(d5 J 6·4, 3 H)，1.61-1.78(m，2 H)，2.16(s，3 H)，2.59_2.73(m， 2 H)，3.97(s，2 H)，4·88-5·03(ιη，1 H)，7·15·7·80(ηι，12 H) 319720 773 200829581
267c) 乙基）笨基1-2-甲基侧氣基 唑-3-基）聯笨-4-基1曱基ϋ丙某嘧啶 -4(3HV 酮 於40 C下攪拌氯化羥銨（3.3〇g)、碳酸氫鈉（4.8〇g)及 二甲基亞硬（20 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4_(1_ 羥基乙基）苯基]-2_甲基-6-側氧基_4_丙基-l，6-二氫嘧啶_5_ 基}甲基）聯苯-2_甲腈（2.22g)，並於90〇C下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氯 m ^N,N^^^(0.77g),,^, [5.4.0]十一碳_7_烯（ο.” mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，卩1M鹽酸絲，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下墓發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結曰^ 之標題化合物（0.57g，23%)。 。曰曰 3 H)，1.37(d， 2.50-2.55(m5 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t, J-7.4 J=6.4, 3 H)，1·46-1·63(πι，2 H)，2.05(s，3 H)， 319720 774 200829581 2 H)，3.87(s，2 H)，4.74-4.86(m，1 H)，5.28(d，J=4.2，1 Η), 7.18-7.72(m，12 H)，12.36(s, 1 H) 實施例268
芝二(..4.-羥基苯基）_2-曱某-5-(1"2，-(5-侧氳基-4.5-二氤-1么4-曙 二咬-3-基）聯苯-4-某1甲基丙基嘴哈·4(3Η)_酮 於40°C下攪拌氣化羥銨（l.4〇g)、碳酸氫鈉p.OOg)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4,-{[ 1-(4-羥基 苯基）-2-曱基_6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫喷α定-5-基]曱基} 聯苯-2-曱腈（〇.87g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯 十取此a物以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。，蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加 N，N羰基一咪唑（039g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5 * 十-碳-7·烯（().36mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應 乙：乙酯稀釋，以1^酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗條’並以益太坊祕雜 A…不石爪酉夂鎂乾耜。於減壓下基 留物以鄉管柱層析法進行純化 〜 合物（〇.48g，49〇/〇)。 于…、巴、、、口日日之標題化 319720 775 200829581 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.88(t? J-7.2, 3 H), 1.45-1.63(m，2 H)，2.06(s，3 H)，2.46-2.54(m，2 H)，3.86(s， 2 H)，6·79-7·76(πι，12 H)，9.78(s，1 H)，12.36(s，1 H) 實施例269 3_(3二氳-4-羥基苯基）-2-甲幕二^£2，_(5_侧氳篡_4.5_二氤 醫二唾-3-棊）聯苯-4-皋丄里^丨_6_丙基嘧嘧_4(311)_酮
Me f^Y〇H
269a) 轉基J^_2_甲某冬侧氳某_4_丙某 iLh二氫嘧 笨-2-甲赔 將三溴化蝴（1·〇 Μ二氯曱烷溶液，27 mL)加至 4’“{[1-(3-氟_4-甲氧基苯基>2-曱基._6_側氧基4_丙基_1，6- 一氫唯啶_5-基]甲基}聯苯·2-甲腈（6.40g)於二氯曱烷（30 mL)之溶液中’於室溫下攪拌混合物2天。將乙酸乙酯及 水加至混合物中’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗 滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠 官柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (6.27g，100%) 〇 H NMR(3GG MHz，CDC13) δ l.GG(t，Τ=7·3，3 H)， 1.56-1.80(m，2 H)，2.19(s，3 H)，2.56-2.74(m，2 H)，4.01(s， 2 H)，6·69·8·05(ιη，12 H) 776 319720 200829581
269b) 苯基）-2-甲每二1^{「2，彳5-#丨 1 基-4,5- 風-1，2,4-噚二唾ϋ )聯苯_4_基Ί甲某μ·6_丙基嘧啶 -4(3Η) -1同 於40°C下攪拌氯化羥銨（i.4〇g)、碳酸氫鈉（2〇〇g)及 一甲基亞礙（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_ {[ 1 _(3·氟-4-羥基苯基）-2-曱基-6-側氧基_4_丙基_丨，6_二氫嘧啶基]曱 基}聯苯-2-曱腈（〇.91g)，並於9〇cC下攪拌混合物18小時。 使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（0.39g)，然後添加M_二氮雜雙環 十-碳·7-稀（0.36 mL)，於室溫下授拌混合物3小時。反岸 混合物以乙酸乙_釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗條’並以無水硫酸鎮乾燥。於減屢下蒸發溶劑，殘 留物以謂管柱層析法進行純化而獲得無色 合物（〇.66g，64%)。 〈知喊化 δ 〇.88(t，J=7.2，3 h)， 2.42.2.55(m? 2 H)5 3.86(s, JH NMR(30〇 MHz, DMSO-d6) 1.41-1.64(m，2 H)，2.09(s，3 H)， 319720 777 200829581 2 H)，6.95,7.72(m, 11 H)，l〇.25(s，1 H), 12.36(s，1 Η) 實施例270
ϋ基側氳某_5々「2，-(5_側氳某_4,5_二氫 二1，2,4-—二交!1:基jjl笨_4_基1甲基μ4_丙某嘧啶_1ίβΗ)-基1 苯氣基}丙酸甲酉旨 於4〇C>C下攪拌氯化羥銨（〇.67g)、碳酸氫鈉（1.〇〇§)及 二曱基亞礙（5 mL)的混合物30分鐘，添加2_{4-[5-[(2，-氰 基聯苯-4-基）曱基]-2_曱基_6_側氧基_4_丙基嘧啶-l(6H)-基] 苯氧基卜2-甲基丙酸甲酯（087g)，並於9〇〇c下攪拌混合物 18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 石瓜酸鎮乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（5 。 添加N，N’-羰基二咪唑（0.20g)，然後添加丨，心二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7-烯（〇·2〇 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以丨Μ鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 心劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（〇,24g，41%)。 319720 778 200829581 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t, J=7A> 3 H) 1.44-1.65(m，8 H)，2.05(s 3 H) 2 45 9 ， 1 ? h 2-4^2-56(m, 2 H)? 3.72(s 3 H), 3.86(s, 2 H), 6.83-7.76(m, 12 H), l2.36(s 1 H) 實施例271 ’ 3-(4 -弟二丁氧某苯莘 甲基 氧基-4.5 基1甲卷^嘧啶_4Γ3Η)-酮
271a) dL,6-二氫嘧啶_5_基1甲某丨聯苯_2_甲睛 产將碳酸鉋（1.5g)加至4，_{[H4_㈣苯基）_2甲基·6•側 氧基_4_丙基]，6_二氫嘧咬_5_基]甲基}聯苯_2·甲腈（1·㈣ 及2-溴Τ烧（0.66 mL)於N，N_: f基甲酸胺（1〇叫之溶液 中，並於80〇C下擾拌混合物4M、時。使反應混合物冷卻 至室溫’添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙醋萃取混合物。以 飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘 留物以树管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之 標題化合物（0.85g，76%)。 、 NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.91.1.〇6(m, 6 H), l.32(dj J-6.2, 3 H), 1.58-1.86(m5 4 H), 2.18(s, 3 H), 2.57-2.72(m! 2 H)，3.97(s，2 H)，4.23-4.41(m，；[ H)，6 89_7 81(m，12 h) 319720 779 200829581
271b) 二JA基苯基）-2-甲基-5_{「2、(5_側氣基-4_5_ 二風-1，2,4-1% 基）聯苯」4_基1曱卷丙基嘧啶 -4(3HV 酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（1.21幻、碳酸氳鈉（1.76g)及 一曱基亞颯（8 mL)的混合物30分鐘，添加4,_d(4_第二 丁氧基苯基）-2-甲基-6-侧氧基丙基_1，6_二氫嘧啶基] 甲基}聯苯_2_甲腈（〇.34g)，並於9〇γ下授拌混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙醋萃取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫。 加N約炭基W，然後添加^南i氣雜)雙; [5.4.0]十一碳-7-烯（0·31 mL)，於室溫下攪拌混合3 時。反應混合物以乙酸乙S旨稀釋，以1M鹽酸洗務，铁後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下^ 溶劑’殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得無色結^ 之標題化合物（〇.47g，49%)。 曰曰 NMR(3GG MHz，DMS0_d6) δ G ㈣"加，6 H)，〗d 2.45.2.54(mj 2 η, 3；^； 319720 780 200829581 2 H)，4.36-4.51(m，1 H)，6.94_7.75(m，12 H)，12.36(s，1 Η) 將以上所獲得之3-(4-第二丁氧基苯基）-2-甲基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基] 甲基}_6_丙基嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲 得下列鹽類。 乐一 丁氧基苯基）-2-甲基-5-{「2’-(5-側氣基-4,5-二氳 二l,2,4-曙二唑-3_某）聯笨-4-基l甲某丨_6-而篡嘧啶-4nH>l·酮 鈉鹽 ,1_丄4.-第二丁氧基笨基）-2-甲基_5-(「2，-/5-側氣某-4,5-二氫 ιΐ,ϋ- —二唑-3-基）聯茉-4-基1甲某丨-6-丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮 鉀鹽 3-(4-第二丁氣某茇某）_2_曱基_5_(「2，_(5_側氳基_4,5_二氫 二m腭二唑-3-基）聯茉-4_基1甲某丨-6-丙基嘧啶-4Γ3Η)-酮 0.5鈣鹽 * - 3-(4-第二丁氣基茉某V2-曱基-5-(「2，_(5_側氣篡_4,5_二氳 ::1，2，4二卩3 -一 °坐-3-基）聯笨-4-基1甲基丨-6-丙基ρ密咬-4(3 H)-酉同 鹽酸鹽 3-(4-第二丁氣基茉基）-2-甲某-5-{「2，-(5-側氳某-4.5-二§ ，2,4二轉二。坐_3·基）聯笨_4_某1甲基卜6 -丙基口密唆-4ΠΗΠ-Ι同 氫漠酸鹽 實施例272 3-『4-ΙΜ丙基曱氣基V3-氟茉某1-2-甲基_5-{「2，_(5-伽氧色 -4,5 -二_乳-1，2,4·Π·^^一嗅-3_基）聯笨-4-基"I甲基Κ -丙基口密咬 -4Γ3Η)- S同 781 319720 200829581
272a) 氟茉某】-2-甲篡 yi 基_4·丙基·1 密啶_5_基}甲甚苄_9_甲晴 將石厌酸鉋（1.5g)加至4’-{[l-(3-氟-4-羥基苯基）_2·甲基 -6·側氧基-4_丙基-1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2_甲腈 (l.Og)及（溴曱基）環丙烷（0.64 mL)於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（/〇 mL)之溶液中，並於80。(：下攪拌混合物48小時。使反應 混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃^ 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃= 黏性物·質之標題化合物（〇.95g，85%)。 4 NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 0.33-0.42(m，2 H) (m，2 H)，2.19(s，3 H)，2.59_2.7〇(m，2 H)，3 84 4 〇3(m，* H)，6.88-7.83(m，11 H)
319720 782 200829581 272b) 氟苯基 1-2-甲某-5_(「2，-Γ5-伽 二氣二Ι^ΙτΜ^-3-基）聯苯-4_ 基 1 甲基}_6-丙某 嘧啶-4i3HV_ 於4〇 C下撥拌氯化赵銨（1 ·3 lg)、碳酸氫納（1 9〇g)及 —甲基亞礙（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1 -[4-(環 丙基甲氧基）-3-氟苯基]-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫 %啶-5-基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇 95g)，並於9〇。(：下攪拌混 合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（〇.37g)，然後添加1，8_二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.34 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 Μ鹽酸洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗蘇’並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（0.74g，70%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-dg) δ 0.31-0.41 (m? 2 Η) 〇·56-0·64(ιη，2 H)，0.88(t，J=7.2, 3 H)，1·21-1·34(ιη，1 H)， 1.45-1.61(m，2 H)，2.08(s, 3 H)，2.45-2.53(m，2 H)，3.86(s， 2 H)，3·91-4·02(πι，2 H)，7.10-7.74(m，11 H)，12.37(s，1 H) 實施例273 經基-1-曱基乙氧> 基）本基1-2 -甲某- -側氣某 lU-二氮_1上4-_二嗤3—_基）聯笨_4_某1甲其μ6-丙某嘧嘧 319720 783 200829581
273a)述™ _1 2 3二丙暴嘧啶基丄 將碳酸铯（3.0g)加至[{Π*經基苯基）_2_甲基冬側 氧基-4-丙基密咬_5_基]甲基}聯苯_2_甲猜（2〇g) 及2-漠丙酸甲醋（2.50g)於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mL)之溶 液中，並於8CTC下攪拌混合物15小時。使反應混合物冷 卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質 之標題化合物（2.12g，89%)。· NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇i(t, j=73> 3 H)? ^ 1.61-1.76(m, 5 H), 2.16(s, 3 H), 2.57-2.71(m, 2 H), 3.78(s, 3 H), 3.96(s, 2 H), 4.78(q, J=6.8, 1 H), 6.89-7.82(m, 12 H)
319720 784 1 ”b) i -({l-|~4-(2-經基-1-甲基乙氣某）！某~j_2-甲基-6-侧 2 氧基.j-丙基-1·6-二氫嘧唆-5-基}甲其）聯茉_2-甲時 3 將四氫硼化鋰（80 mg)加至2_(4-{5-[(2，_氰基聯苯-4-基） 200829581 曱基]-2-甲基-6_侧氧基-4-丙基嘧啶](6H)-基}笨5矣）丙 酸甲酯（1.60g)於四氫呋喃（30mL)之溶液中，於室溫+下授= 混合物40小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙=乙 酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸^乾 燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純::獲^ 淡黃色黏性物質之標題化合物（1.34g，88〇/。）。 " 3 H)? 1.30(d? 1 H)，2.19(s， 3.97(s，2 H)， ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.01(t5 J=7.3? J=6.2, 3 H)，1.61-1.78(m, 2 H)，2.05-2.15(m， 3 H)，2.60_2.71(m，2 H)，3.69-3.82(m，2 H)， 4.45-4.62(m，1 H)，6.99-7.79(m，12 H)
273c) 4_(2_ 經基甲基ϋ 基）茉某 1_2-甲基-54「2，_r5_ 基）聯笨甲其 基嘧啶_4HFn-西因 於40°C下攪拌氯化羥銨（136幻、碳酸氫鈉（218g)及 一甲基亞砜（5 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_({i_[4_(2_· 基-1-甲基乙氧基）苯基>2-甲基_6_側氧基_4-丙基心二氫 嘴啶-5-基}曱基）聯苯_2_甲腈（〇 64g)，並於9〇。〇下攪拌混 口物1 8小柃。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 785 319720 200829581 水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（工〇 niL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然後添加丨，^二氮雜 雙環[5·4·0]Η 碳浠（〇·23 mL)，於室溫下擾拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（0.20g，27%)。 1η NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.4, 3 Η>，1·24(ά J=6.1，3 H)，1.47-1.61(m，2 H)，2.07(s，3 H)，2.47-2.54(m， 2 H)，3.44-3.64(m，2 H)，3.86(s，2 H)，4.42-4.54(m，1 H)， 4.88(t? J=5.5? 1 H)? 7.02.7.73(m? 12 H)? 12.32(s? 1 H) 實施例274 甲乳基-1，1 -一甲基乙氣基）苯基i_2_甲某_5_ (「2ή_ iilA基-4,5_二氤-1，2,4_噚二唾基）聯茉_心基1曱某卜心丙 , 基嘧咬-4(3Η)-酮
274a) 甲氧基-1,1_二甲基乙氧基、苯篡I-9二 氧基冬丙基-1，6_二氫口密咬_5_某}甲D聯菜_2_甲睛 在0°C下將60%氳化納（〇.〇65g)加至4，-({1-[4-(2-經基 -1，1-一甲基乙氧基）苯基]_2_甲基_6_側氧基_4•丙基 319720 786 200829581
劑，殘留物㈣膠管㈣析法進行純化㈣得淡黃色黏性 物質之標題化合物（0.52g，74%)。
3.38(s, 2 H), 3.43(s, 3 H), 3.97(s, 2 H), 7.06-7.78(m, 12 Η)
274b) 3-「4-(?-甲氧皋-LO^_二甲基乙氳篡）装某甲其 全{「2’_(5_侧氧 曙二唑-3-甚、辦茉-4-某 1 _g基丨-6-丙基嘧啶-4ί3Η)Ί 於40。(：下攪拌氣化羥銨（〇83g)、碳酸氫鈉（126g)及 一甲基亞礙（5 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，-({1-[4_(2-甲 氧基-1，1-二甲基乙氧基）苯基]-2·曱基-6_侧氧基_4_丙基 -1，6_二氳嘧啶-5-基}曱基）聯苯1曱腈（〇52g)，並於9〇〇c 下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 787 319720 200829581 機層並以無水硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物容於 氫呋喃（5 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（0.21幻，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0·19 mL)，於室溫;^ 拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以赜 酸洗滌’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.27g，41%)。 iH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，JU，3 H)，1 28(s 6 H)，1.47_1.62(m，2 H)，2.06(s，3 H)，2.47-2.55(m，2 H)，’ 3.33(s，3 H)，3.36(s，2 H)，3.87(s，2 H)，7.07-7.74(m，12 H) 12.38(s? 1 H) ’ 實施例275 M7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氣-1-笨_并咹喃_5_其 ::1-{『2-(5-側氧基-425-二氫-1,2,4-腭二唑_3-基、_策_4_其1 王基}-6-丙基难咬-4(3HVi同 275a) hrop-2-烯-1-基）氳甚 將石厌酸_(29$)加至4_溴-2-氟盼（26.8g)及3-氯·2-甲基 丙-1-烯（13.7 mL)於丙酮（420 mL)之溶液中，並於7〇〇c下 攪拌混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，將水加至 反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 319720 788 200829581 (29.9g，87%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDCl3) δ 1.83(s，3 H)，4.48(s，2 Η), 5.04(d, J—23·5，2 H)，6.84(t，8.9，1 H)，7·ΐ3-7·26(πι，2 H) βγΛ< 275b) 5-溴二氟：2,2_二甲某-2,3_二氳-1-笔並^夫喊 在190°C下攪拌4-溴-2-氟-l-[(2-甲基丙_2-烯_ι_基）氧 基]苯（29.9g)於N，N_二乙基苯胺（3〇 mL)之溶液5小時。使 該/tb合物冷卻至室溫’以二異丙基鱗稀釋反應混合物，以 1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於曱苯（240 mL)， 添加三氟化硼乙醚複合物，並於6〇QC下攪拌混合物丨5小 時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至吸應混合物，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（18.9g，63%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.51(s，6 H)，3.04(s，2 H) 6.97.7.24(m5 2 H) ’ h〇sbX^〇<
OH 275c)(_7.-狀二曱基-2,3-二氫_1-笨共咬喃-5_笔 於氬氣雾圍及-780C下將丁基鋰（53 mL，1·6〇 M已烧 溶液）加至5-溴_7-氟-2,2-二曱基二氳-1-苯并咬口南 319720 789 200829581 (18.9g)於四氫呋喃（250 mL)之溶液中，並攪拌混合物i小 時。添加硼酸三異丙酯（21 mL)，並在混合物回溫至室溫時 攪拌混合物12小時。添加1 μ鹽酸（150 mL)，並攪；拌混合 物1小時，以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色結晶之標題化合物（6.54g，40%)。 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45(s? 6 Η)5 3.02-3.15(m, 2 Η)，7.26-8.00(m, 4 Η)
苯-2-甲腈 將乙酸銅（l.Og)加至4，-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基4,6_ 二氳嘧啶-5-基）甲基]聯苯_孓曱腈（1〇g)、（'氟_2,2_二甲基 -2,3-二氳-1-苯并呋喃_5_基）硼酸（122g)、三乙胺（2.〇 mL)、 吡啶（1.0 mL)及分子篩4A(2.0g)於二氯曱烷（15mL)之懸浮 液中，於室溫下攪拌該混合物3天。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以 石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色輯物質之標題化 合物（1.20g，81%)。 lH NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ J=7.3, 3 H), l.53(s, 3 319720 790 200829581 H)，1.57(s，3 Η)，1·64-1·76(πι，2 H)，2.22(s，3 Η)，2·61·2·69 (m5 2 H)? 3.04-3.18(m? 2 H)? 3.90-4.02(m? 2 H)5 6.77-6.85 (m? 2 H)? 7.36-7.77(m? 8 H)
275e) 甲基-2,3-二氫-1-茉# 呋喃-5-某 V2_ 甲 二氫 _1·2·4-曙二 4 _3_某）聯 H 基J甲基}士1^^嘧啶-4ΠΗν獅 於40。〇下攪拌氯化羥銨（195g)、碳酸氫鈉（2.95g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加('氟 -2,2-一曱基_2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基）_2_曱基側氧基 -4-丙基_1，6_二氫嘧啶_5-基]曱基}聯苯_2_甲腈〇19幻，並 於90CC下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室 溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和鹽 水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留 物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇.49g)， 然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（0·45 mL)，於 室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 319720 791 200829581 行純化而獲得無色結晶之標題化合物（〇.95g，71%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.88(t, J=7.4，3 H) 1.42-1.62(m，8 H)，2.11(s，3 H)，2.45-2.54(m，2 H)，3.13(S 2 H), 3.86(s，2 H)，6.98-7.73(m, 10 H)，12.36(s，1 H) 將以上所獲得之3-(7 -氟-2,2-二甲基- 2,3-二氮笨并 呋喃-5-基）-2_甲基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5_二氫-1，2,4_啤二 唑-3_基）聯苯_4_基]曱基}-6-丙基嘴咬-4(3H)-酮以習知之 鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 .3-(7-狀U- 一甲某-2,3-二氫-1-笨并咬喃-5-某 :卜側氧二氫-1，2,4-曙二唾-3-某、聯节二 甲基卜6-丙基哺啶-4ΠΗ)-酮鈉鹽
-5-{『2’-(^__倒氣羞-4,5-二氫_1，2,4-曙二。坐-3-篡、1_荒〜^^^ 曱基}-6-丙基嘧咬-4ΠΗ)-酮鉀鹽 3-(7-氟二i基-2,3-二氳-1-笨并呋喃-5-其' 5-{「2mi 氣^-4,5-二氫-1,2,4-暉二 4 -V 苓） 曱基}-6-丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮0.5鈣鹽 3-(7-氟-2,2-二甲基 _5-{「2 -($ -側礼差^ _4,5_二见-1，2,4_曙二 口坐 _3_某）聯^ 美__1 甲基}-6-丙基嘧啶_4(311)-酮鹽酸鹽 _(7_ 氟-2,2二二甲基-2. — -—--—~^-2-^-~1 ，」—a 附-我卜甲 ^ -5-{「2 -(5 -侧氧_4,5·二 Mi-1，2,4 -曙二吨 _3基）聯苹』甘 ---— 甲基卜6-丙基嘧啶_4(3HV酮氫溴酸鹽 實施例276 319720 792 200829581
氟-1-(氟甲基）乙氧基1苯基}_2_甲某 噚二嗤-3-基）聯笨-4-某1甲甚 口定-4(3H)_i 同 將偶氮二羧酸二異丙酯（0.90 mL，1·9 Μ甲苯溶液）加 至4’-{[1-(4-羥基苯基）-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-ΐ，6_二氯 唯°疋-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（1 .〇g)、ι，3-二氟丙_2_醇（q.66 mL)及二本基麟（1.2g)於四氳咬喃（7 mL)之溶液中，於室溫 下攪拌混合物.1小時將乙酸乙酯及水加至混合物中/，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步 純化。將該初步純化之產物加至預先於4〇°C下攪拌3〇分 鐘的氯化羥銨（1.21g)、碳酸氫鈉（138§)及二曱基亞颯（8 mL)之混合物，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應 混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-幾 基二咪唑（0.35g)，然後添加二氮雜雙環[5·4〇]十一碳 -7-烯（〇·32 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物 793 319720 200829581 以乙酸乙酯稀釋，以iM鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗 知、，並以热水石;||_ 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (〇.68g，72%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t, J=7.2, 3 H), 1.46-1.62(m, 2 H), 2.07(s, 3 H), 2.47-2.54(m, 2 H), 3.87(s, 2 H), 4.58-5.14(m, 5 H), 7.14-7.73(m, 12 H), 12.37(s, 1 H) 實施例277 ’
U4-(2-氣_1-甲基乙氧基）苯基[2-曱基侧氣基 ϋ-二111^1^二唑-3-基）聯笨-4-基1甲甚！^丙基痛咬 -4HHVi 同— 山 將偶氮二羧酸二異丙酯（0.59 mL，1·9 Μ甲苯溶液）加 至4’·{[1-(4-羥基苯基）_2_曱基側氧基_4_丙基q，6_二氫 心疋5基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇 65g)、1 -氟丙_2_醇（〇.23g) 及二笨基膦（〇.78g)於四氳吱喃（5 mL)之溶液中，於室溫下 攪拌混合物2小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎮乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 319720 794 200829581 化。將該初步純化之產物加至預先於40。〇：下攪拌30分鐘 的氯化經銨（1.24g)、碳酸氫納（1 88g)及二甲基亞颯（8 mL) 之混合物，並於90。(：下攪拌混合物1 8小時。使反應混合 物冷卻至室溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（8 mL)。添加N，n，-羰基二 米唾（0.48g)’然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_浠 (0.45 mL) ’於至溫下授拌混合物3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (〇.47g，57%)。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.4? 3 H)? 1.27(dd，J=6.4, 1.5, 3 H)，1.47-1.61(m，2 H)，2.07(s，3 H)， 2.46_2.55(m，2H)，3.86(s，2H)，4.39-4.92(m，3H)，7.04- 、7.72(m，12 H)，12.36(s，1 H) 將以上所獲得之3-[4-(2•氟甲基乙氧基）苯基]_2_ 甲基-5-{[2-(5-侧氧基_4,5-二氫-1，2,4-口琴二唑—3-基）聯苯 -4-基]曱基卜6-丙基嘧啶_4(3Η>酮以習知之鹽形成方法處 理而獲得下列鹽類。 氣-1-甲幕^甲基 側氣基 ：：1^1^11_1’2’4_’5^1^)聯笨_4_某1甲某^6_丙基嘧啶 酮#g _ 苯基卜2-甲某-5-(Γ2，-Γ5-側氣某 795 319720 200829581 聯苯-4-基1甲基丨_6_丙基嘧噔 -4(3Ή〇-酉同名甲轉 mn ]-甲某λ y -4，5 -二氫-1，2·4-D琴- 口a匕 -4(3H)-酮 〇·5」^^ 基 1_2-甲基-5-ί「2’-(5-侧氳某
基 1-2-甲基-5-(「2’-(5-侧氳篡 聯茉_4_基1甲基}_6_丙基嘧咭 3-[4rQ二氟 _1 二^^笨某 μ2_ 甲某 _5」「2，_Γ5-侧氳 | H_=—基）聯笈_4_基1甲基}_6_丙基嘧咭 •4(3H)-酮氧漠酸, 實施例278
796 319720 200829581 及三苯基膦（0.79g)於四氫呋喃（5 mL)之溶液中，於室溫下 攪拌混合物2小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 化。將該初步純化之產物加至預先於4〇〇c下擾拌3〇分鐘 的氯化羥銨（1.24g)、碳酸氫鈉（L88g)及二甲基亞砜mL) 之混合物，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混合 物冷部至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 d，並將殘留物溶於四氳π夫喃（8 mL)。添加n，n，_幾基二口米 唑（0.48g)，然後添加l58_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳烯 (〇·45 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並·以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸·發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (〇.21g，25%)。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.25-0.59(m，4 H)，0.89(t， J=7.4? 3 H)? 1.05-1.20(m? 1 H)? 1.31(d? 3 H), 1.45-1.63(m，2 H)，2.07(s，3 H)，2.47-2.53(m，2 H)，3.86(s， 2 H)，3.96-4.09(m，1 H)，6.97-7.73(m，12 H)，12.36(s，1 H) 實施例279
甲基-5_U2’_(5_侧氫某 _4.5-二 1 」’2’4~一上*"3-基）聯本_4_基1曱基-丙某p密n定-4Γ3Η)-顏L 797 319720 200829581
F 279a) 4’-(「M4-乙氣基-3-1. 1 其 基-1,6-二氫嘧啶_5_基1甲某1聯苯 將碳酸絶（1.44g)加至4，-{[1_(3_氟_4_經基苯基）_2•甲 基-6·側氧基-4-丙基-1，6-二氫t定_5_基]甲基}聯苯_2_甲腈 (l.Og)及破乙烧（0.53 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（1〇瓜^之 溶液中’ ϋ於，拌混合物2小時。使反應混合物 冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水，以乙酸乙醋萃取混合物。 以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以♦膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質 之標題化合物（〇.96g，91%)。·· ' %: NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇i(t? J=? 3? 3 H)? 1 J=7.1, 3 H), 1.60-1.77(m, 2 H), 2.19(s, 3 H), 2.59-2.71(m! 2 H)，3.96(s，2 H)，4.15(q，J=7.0, 2 H)，6.90-7.77(m，11 Η)
279b) 3·(4_ ^ 基 _3_ 氟苯某 _5_Η2，_ί5_側氳某 4,5-二氫-1，2U等二吐-3-基_11^^_基1甲某丙某嘧咭 319720 798 200829581 -4(3HV 酮 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（i.40g)、碳酸氫鈉（2.〇〇g)及 一曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4，- {[ 1 -(4-乙氧 基-3-氟苯基）-2-甲基_6_侧氧基_4_丙基_丨,6_二氫嘧啶_5_基] 甲基}聯苯-2-甲腈（0.96g)，並於9〇CJC下授拌混合物18小 時。使^應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙醋萃取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸 ,鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（1〇mL)。添 加N，N’-幾基二味唾（〇.42g)，然後添力口 μ-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.39 mL)，於室溫下授掉混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗務，然後 再以餘和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下落發 溶劑，殘留物以石夕勝管柱層析法進行純化而獲得無色結曰; 之標題化合物（0.76g，70%)。 NMR(300 MHz，DMS0_d6) s 〇 89(t，j=7 3, 3 h) u ^ J=7.0? 3 H), 2 H), 2.09(s, 3 H), 2.46-2.53(m! 2 H), 3.87(s, 2 H), 4.17(q, J=7.〇, 2 H), 7.12-7.74(m, 11 H) 12.38(s，1 H) )， 實施例280 -6-丙某礆 -4Γ3Η)-酮 - 319720 799 200829581 280a) 4’-(〇_吐_(環丙笨某甲奚 乂_例 y -_4二沒^二1，6-二—氫上密咬-5_p甲某）聯茉a·甲睛 將碳酸鉋（3.60g)加至4，_{[1_(3_氟_4_羥基苯基）_2_甲 基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2_曱腈 (l.Og)及溴環丙烷（1.8 mL)於N，N-二甲基曱醯胺（1〇 mL)之 溶液中，亚於150QC下攪拌混合物2天。使反應混合物冷 卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質 之標題化合物（0.15g，14%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·78-0·90(ιη，4 H)，0.97-1.04 (m，3 Η)，1·62-1·76(ιη，2 Η)，2.19(d，>3·4, 3 Η)，2.61-2.69 (m，2 Η)，3.80-3.89(m，1 Η)，3·92·4·〇2(πι，2 Η)，6·82-7·78 (m，11 Η) ·
280b) 基氧某 V3-氯茉基 1_2-甲^& 319720 800 200829581 曙二唑_3_基）聯茉-4-某1甲基）-6-1¾篡趣 iLzMmiim, 於4〇C>C下攪拌氯化羥銨（〇.32g)、碳酸氫鈉（〇.52g)及 二甲基亞砜（3 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(環丙 基氧基）-3-氟笨基]_2_甲基_6_侧氧基_4_丙基“，心二氫嘧啶 -5-基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇15g)，並於9〇〇c下攪拌混合物 18 ] B守使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氳呋喃（3 mL)。 添加n，n，-羰基二咪唑（0.075g)，然後添加二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.070 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 日π。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結曰^ 之標題化合物（0.077g，45%)。 ^ !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇.69-〇.95(m? 7 Η), 1 43-2 H)，2.09(S，3 H)，2.46_2.54(m，2 h)，’3 8取 2 H), 3.98-4.11(m，1 H)，7.16-7.74(m，11 H), 12.38(s，1 H) 實施例281
ch3 N入NH
319720 801 200829581 基J鱗本-4_基1甲基密哈酮 於4〇QC下攪拌氯化羥銨（1.56§)、碳酸氳鈉（2.35幻及 二甲基亞颯（14mL)的混合物30分鐘，添加4，_[(4_丁基-2_ 甲基6側氧基-1,6- 一風°密11 定-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈 (1.20g)，並於90Y下攪拌混合物18小時。使反應混合物 冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (0.48g) ’然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4 〇]^--碳-7-烯（0·46 mL) ’於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.37g， 310/0)〇 : ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.82(t? J=7.2? 3 H)? 1·21-1·49(πι，4 H)，2.24(s，3 H)，2.38-2.49(m，2 H)，3.81(s， 2 H)，7.17_7.72(m，9 H)，12.32(s，1 H) 實施例282 m-3·(蓬^^曱基）_2_甲基側氳某_4,5_二氳 咢二聯苯-仁基】甲基p密啶_4ΠΗ)_酮
802 319720 200829581 282a) (環丙某甲基V2-甲基-6-侧氳某-L6-二 皇·尸密咬_5_基1甲某丨聯装_2_甲崎 將60%氫化鈉（0.17g)加至4，_[(4_ 丁基-2-曱基-6-侧氧 基-1，6_二氫嘧啶_5_基）甲基]聯苯-2-甲腈（0.75g)及（溴曱基) 環丙烧（1.36 mL)於N，N-二曱基曱醯胺（1〇 mL)之溶液中， 於室溫下攪拌混合物15小時。將乙酸乙酯及水加至混合物 中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇 55g，63%)。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.37-0.68(m? 4 H)? 〇.91(t? J=7.3, 3 H)，1·〇8·1·64(ηι，5 H)，2·53·2·62(πι，2 H)，2.58(s， 3 H)，3.94-4.01(m，2 H)，3.96(s，2 H)，7.31-7.78(m，8 H)
酮 於40CC下攪拌氯化羥銨（〇.74g)、碳酸氫鈉（llg)及二 甲基亞硬（6 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基(環 丙基甲基）-2-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯 319720 803 200829581 -2-曱腈（0.55g) ’並於90。(^下攪拌混合物丨8小時。使反應 混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)。添加N，N、羰基 二咪唑（0.29g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳-7- 烯（0.27 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以猴水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.089g，14%) 〇 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.28-0.70(m，4 H)，0.93(t， J=7.3, 3 H)，1.02-2.11(m，5 H)，2.51-2.69(m，2 H)，2,55(s，3 H)，3.86-3.96(m，4 H)，7.18-7.88(m，9 H) 實施例283 - . U基-3-異丙基_2-甲暮-5-(「2，_i5_铡氳某_4,5_二氫
283a) ^1二丨(4-丁基-1-異丙苺側氮某-1.6-二氫嘧 沒>5-基）曱基1聯笨-2-甲腈 將60%氫化鈉（〇.34g)加至4，_[(4_丁基-2-曱基_6_側氧 基-1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2-曱腈（2.〇〇g)及2_碘丙 804 319720 200829581 烧（2.8 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)之溶液中，於室溫 下攪拌混合物15小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.23g，l〇〇/0。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.90(t，J=7.3，3 h) 1.27-1.68(m，4 H)，1.60(d，>1.9, 6 H)，2.47_2.60(m，2 H)， 2.55(s，3 H)，3.93(s，2 H), 4.63(s，1 H)，7·29-7·78(ιη，8 H)
283b) 6二丁基 _3-異丙基-2 -曱基 _5-{「2’_d氧其 _4,5_二氤 —二唑-3-基）聯笨-4-基1甲基h密咭麵 於40。〇下攪拌氯化羥銨（(K32g)、碳酸氳鈉（〇.48g)及 二曱基亞礙（3 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(4-丁基-1-異丙基-2-曱基_6_侧氧基-1，6-二氫續咬-5-基）曱基]聯苯-2-曱腈（0.23g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混 合物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙醋萃取混 合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 溶劑’並將殘留物溶於四氫吱喃（4 mL)。添加n，N，-獄基二 咪唑（0.092g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳 805 319720 200829581 烯（ mL)於至溫下攪拌混合物3小時。反應混合物 以乙I乙，稀釋 '以1M鹽酸洗滌，然、後再以飽和鹽水洗 趴$ …、水；LI鎂乾煉。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 石夕膝官柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.14g，53%) 〇 !Η NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.91(t? J=7.3? 3 H)5 1.29 1.65(m? 4 H)5 1.53(d5 J=6.85 6 H)? 2.47-2.58(m5 2 H)； 2.52(s，3 H)，3.84(s，2 H)，4·42-4·68(ιη，1 H)，7.17-7.87(m， 9 H) 實施例284 氫-K2.4-瞟 基_2,3二-查_-3_基）聯本_4-基i甲某卜密咬_4(3^^_醜
Me NJvN.Me
284a) 丁基-I，2·二甲基_6•側氧基-1,6-二 j·喃咬 _5_甚 基〗聯笨-2_甲腊 將60%氫化鈉（〇.i7g)加至4，-[(4_ 丁基-2-甲基_6_側氧 基」，6-二氫喷咬-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（l.〇〇g)及蛾甲燒 (〇·87 mL)於N，N_二曱基甲醯胺（1〇 mL)之溶液中，於室溫 下授掉混合物15小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 319720 806 200829581 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（〇.95g，91%)。 ]H NMR(300 MHz? CDCI3) δ 0.91(t? J-7.3, 3 Η), 1.30-1.61(m9 4 H)? 2.51(s5 3 H)? 2.54-2.64(m? 2 H)? 3.53(s? 3 H)，3.96(s，2 H)，7.32_7.78(m，8 H)
284b) 二二甲-基-5_{「2’·（5-侧氣基 _4,5-二氫 二ί，2,4_Π萼；。坐-3'基）聯装_4_基1甲某！嘧啶_4(3hv酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（14〇&)、碳酸氳鈉（21〇g)及 二甲基亞礙（13 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(4-丁基 -1，2-二甲基_6_侧氧基-1,6-二氫嘧啶基）甲基]聯苯_2-曱 腈(〇.95g)，並於90QC下攪拌混合物18小時。使反應混合 物冷郃至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_羰基二 米唾（0.32g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5·4·〇]^|--碳烯 (〇.3〇mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙 酉文乙酯稀釋，以11V[鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 g柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 319720 807 200829581 (0.64g，59%) 〇 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.92(t? J=7.3? 3 H)? 1.27_1.67(m，4 H)，2.50(s，3 H)，2.52-2.65(m，2 H)，3.47(s， 3 H)，3.87(s，2 H)，3.93-4.05(m，1 H)，7.15-7.84(m，8 H) 實施例285 6-丁基-2-(2-茉某乙 1)-5-{「2，彳5_側氣基-4.5-二氫-1,2,4-曙 二唑-3-基）聯茉-4-某1曱基丨嘧啶
285a) 4’丁基-6-側氣某-2彳2-茉基乙某二氫禮唆 -5-基1甲基丨聯茉-2-甲睛 - 將28%曱醇鈉-曱醇溶液（1·7 mL)加至2-[(2，-氰基聯苯 -4-基）甲基]-3-侧氧基庚酸曱酯（0.7〇g)及3-苯基丙脒（〇 63g) 於曱醇（10 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物24小時。 將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。基發溶 殘留物以㈣管㈣析法進行純化㈣得淡黃色黏性 之標題化合物（〇.71g，79%)。 4 丽RC MHz,⑶Cl3) s 〇 叫，卜7 3, 3 h 1.21-1.71(m, 4 H), 2.53-2.70(m, 2 H), 2.84-3.21(m, 4 H/ 3.98(s，2 H)，6.98-7.91(m，13 H)，12.73(S，工 H) ， 319720 808 200829581
285b) tJ·基-2-(2-苯表上基）-5-{「2’_(5-側氣某 '4,5_二氤 腭二唑-3-基）聯苯基1甲某}嘧啶-4ΠΗ)-酮 於40QC下攪拌氯化羥銨（〇88g)、碳酸氫鈉（l34g)及 一曱基亞颯（8 mL)的混合物30分鐘，添加4,-{[4-丁基-6- 側氧基_2-(2_苯基乙基）-i，卜二氫嘧啶_5_基]甲基》聯苯_2_ 甲腈（0.71g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混 合物冷部至室溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混 合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，-幾基 一口米峻（0.30g)’然後添加ι，8_二氮雜雙環[n〇]十一碳 烯（0·27 mL)，於室温下攪拌混合物3小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾無。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.43g，53%) 〇 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.87(t，>7·2, 3 Η)，1·21_1·54 (m，4 Η)，2·44-2·61(ηι，2 Η)，2.77-2.90(m，2 Η)，2·94-3·〇7 (m，2 Η)，3.77(s，2 Η)，7·10-7·84(ιη，13 Η)，ll.〇8(s，1 Η), 11.63(s? 1 Η) ? 實施例286 319720 809 200829581 基，3,3,二.，甲甲某-3_(「2Ά伽 ^ 基^475·^1^1，2,4-口琴；嗤.zlr基J聯茉-4- I 1甲基}嘧咭 -4(3HVi 同
w \jtzi 286a) 基-5,5-二甲基-4-侧氧基已醢乙酯 將1->臭-3,3-二曱基丁-2-_(2·〇 mL)加至4-乙氧基-4- 侧氧基丁-2-烯-2-醇鈉（1.50g)於N，N-二曱基曱醯胺（50 mL) 之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水 加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (1.51g，53%) 〇 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.17(s? 9 H)? 1.28(t5 J=7.2? 3 H)，2.37(s，3 H)，2.96-3.06(m，1 H)，3·17-3·29(ιη，1 H)， L 4.01(dd，J=8.3, 5.7, 1 H)，4.19(q，J=7.2, 2 H)
286b) ^1_基_5-(3,3二^曱基·2-側1某丁基）-6-曱基嘧啶 -4(3HV I同 將28%甲醇鈉·甲醇溶液（3·7 mL)加至2-乙醯基-5,5-二 曱基冰侧氧基已酸乙酯（L〇4g)及戊脒（0.89g)於曱醇（1〇 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物24小時。將乙酸乙酯 及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水 810 319720 200829581 洗滌有機層並以無水硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕 膠官柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合 物（0.34g，36〇/〇) 〇 lH NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.93(t，>7.3, 3 H)，L26(s, 9 H)，1.3(M.50(m，2 H)，1.62_1.79(m，2 H)，2.21(s，3 H), 2.49-2.66(m，2 H)，3.73(s，2 H)，12.59(br s，1 H)
286c)生^『2-丁基_5_(3,3-二甲某-2-侧氣某丁基）_4_甲篡_6_ 側氧基嘧啶基1甲某}聪笨甲時 將碳酸_ (0.75g)加至2-丁基-5-(3,3-二曱基_2_側氧基 丁基）冬曱基嘧啶-4(3H)-酮（〇.48g)及4，_(溴曱基）聯苯_2-甲腈（〇.99g)於N，N-二曱基甲醯胺（9 mL)之溶液中，並於 80°C下授掉混合物24小時。使反應混合物冷卻至室溫， 添加乙酸乙酯及水，且以乙酸乙酯萃取水層。以飽和鹽水 洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕 膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合 物（〇.33g，40%) 〇 lR NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.90(t? J-7.3, 3 H)? 1.27(s5 9 H)，1.3(M.78(m，4 H)，2.60-2.71(m，2 H)，3.82(s，2 H)， 5.34(s，2 H)，7.20-7.83(m，8 H) 811 319720 200829581
苯-2-曱腈（〇.33g)於乙醇（4mL)之溶液中，於室溫下攪拌混 合物3小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙= 萃取水層。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂=燥: 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得=黃 色黏性物質之標題化合物（〇.20g，62%)。 、 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.90(t, J=7.3, 3 H), l.〇〇(s5 9 H), 1.31-1.74(m, 4 H), 2.34(s, 3 H), 2.62-2.85(m, 4 H) 3.32-3.45(m, 1 H), 3.59-3.67(m,l H), 5.36(s/2 m 7.24-7.80(m? 8 H) ’ ’
286e) 2- 丁 基-1-(2-羥某-3·3-二甲 319720 812 200829581 聯装—4-基 1 侧氳某-4.夂二 曱基丨嘧啶_4(3HV酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（0.24g)、碳酸氫鈉（〇.36g)及 二甲基亞砜（4 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[2_ 丁基 -5-(2-經基-3,3-二甲基丁基曱基_6_側氧基嘧咬_ι(6Η)_ 基]甲基}聯苯-2-甲腈（0.20g)，並於9〇〇c下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾煉。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（3 mL)。 添加N，N’-羰基二咪唑（0.057g)，然後添加u_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.052 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 柃。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以丨Μ鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.082g，37%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·83·〇·97(ιη，12 H)，1·32·1·81 (m，4 Η)，2.30(s，3 Η)，2.50_2.8l(m，4 Η), 3.21-3.39(m，1 Η)，3·67_3·82(ιη，1 Η)，5.17_5.38(m，2 Η)，7·18_7·83(ηι，8 Η)，8,67(s，1 Ή) 實施例287 二3-基）聯茉_4_基1甲基丄-2_丙某变
319720 813 200829581 287a) 基-2-丙基嘧嘧_4nm_酮 將28〇/〇曱醇鈉_甲醇溶液（58g)加至入苯曱基_3_侧氧基 丁酸乙酯（2·13 mL)及丁胨鹽酸鹽（2e〇5g)於曱醇（5〇 mL)之 溶液中，於室溫下攪拌混合物24小時。將乙酸乙酯及水加 至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 枝層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物 (1.61g，66%)。 H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t? J=7.3? 3 H)? 1.69-1.86
(m，2 H)，2.34(s，3 H)，2.52-2.62(m，2 H)，3.89(s，2 H)， 7.12-7.30(m，5 H)，12.99(s，1 H) ▽ CN 287b)生1ιί(5_苯甲基-4-甲基-6-侧丙某嘧啶·K6H)_ 基）甲基1聯笨-2_甲赔 將60〇/〇氳化鈉（O.Hg)加至5_苯甲基_6_f基_2_丙基嘧 啶-4(3H)-酮（0.80g)及4’-(溴甲基）聯苯-2_甲腈（1〇8g)於 N，N-一甲基曱醯胺（15 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物 3小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，殘留物以梦膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色' 黏性物質之標題化合物（0.61g，35%)。 319720 814 200829581 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.98(t，J二7.4, 3 Η), 1.64-1.82 (m，2 H)，2.34(s，3 H)，2.60-2.70(m，2 H)，3.95(s，2 H)， 5.37(s，2 H)，7.08-7.83(m，13 H)
287c) 苯甲基_6_ 甲基-3_(Γ2，-〔5·側氫基-4,5_二氫-h2,4-_ p唾-3-基）聯笨-4_某1甲某丙某嘧啶·4(3Η)-酮 於40QC下攪拌氯化羥銨（i.2〇g)、碳酸氫鈉（1.80g)及 二甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(5-苯曱基 -4-甲基-6-側氧基-2-丙基嘧啶-i(6H)-基）甲基]聯苯-2-曱腈 (0·93g)，並於90 C下攪拌混合物18小時。使反應混合物 冷部至至溫’將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯 萃取水層。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。 瘵發浴劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_ 羰基一咪唑（〇.38g)，然後添加-二氮雜雙環[5·4〇]十一 石厌-7-婦（0.36 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 洗I，以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行έφ彳卜 π 丁、、、电化而獲侍無色固體之標題化合物 (〇.59g v 56%) 〇 319720 815 200829581 !H NMR(300 MHz9 CDC13) δ 0.95(t? J-7.39 3 H)? 1.59-1.81 (m，2 H)，2.27(s，3 H)，2.50-2.67(m, 2 H)，3.79(s，2 H)， 5.23(s，2 H)，7.08-7.75(m，13 H)，9.18(s，1 H) 將以上所獲得之5-苯甲基-6-曱基-3-{[2，-(5-侧氧基 -4,5-二氫-l，2,4-H等二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜2-丙基嘧啶 -4(3H)-酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 1 二苯甲幕二基-3-{『2，-(_5-側氳基 _4,5_二氫-1,2,4-曙二^ ilz.基）聯苯-4-基1甲基丨-2-丙基嘧啶-4(3HV酮鈉鹽 基-3-{「2’-(5_侧氳臬-4,5-二氫-1，2,4·嘌二生 苯_4_篡1甲基}-2-丙基嘧啶-4HHV酮鉀鹽 基-3-{「2’-(5-侧氣某-4.5_ 二氤-1,2.4-曙二岫 ^ιΜΛΜ苯-4_篡1甲基}-2-丙基嘧咭-4(3Η)-酮0.5網鹽 甲基-3-(「2’-(5-侧氣某-4.5_二氫-1,2.4-瞟二岫 ：^A1SL^4-基1甲基}-2-丙基嘧啶-4Γ3ΚΠ-酮鹽酸驂 甲基 _3-(「2’_(5·側氳某-4,5_二氤·1·2,4·曙二唑 基1曱某}-2-丙基嘧啶-4(3Η)-酮氤溴酸鹽 實施例288 侧氣基 _4,5_二 iM 上4-_二崦-3-某、旒 1 二4二基1甲基1-5 -笨基-2-丙基口密口定一4(3K〇-§同
288a) ϋ基_5_茉基-2-丙基嘧啶酮 將1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（5.0 mL)加至3-側氧基-2-苯基丁酸乙酯（2.28g)及丁脒鹽酸鹽（2.04g)於 816 319720 200829581 N，N-二甲基甲醯胺（3〇 mL)之溶液中，並於i 〇代下擾摔混 =物15小時。將乙酸乙醋及水加至混合物中，以乙酸乙酉旨 萃取水層。以飽和鹽水洗㈣機層並以無水硫酸鎮乾燥。 蒸發溶劑，殘㈣㈣料柱層析法進行純化轉得淡黃 色黏性物質之標題化合物（〇.26g，1〇%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 〇.72-l.2〇(m, 3 Η), 1.71-1 86 (m, 2 Η), 2.22(s? 3 Η), 2.52-2.63(m, 2 Η), 7.27-7.48(m 5 Η), 12.06(s? 1 Η) ’
288b) u(.4-曱棊丙基嘧咭 _-某） 甲基1聯笨-2-甲赔 - 將60%氫化納（〇.〇6g)加至6_甲基_5_苯基_2_丙基嘧啶 -4(3H)·酮（0.26g)及 4，_(溴甲基）聯苯 _2_曱腈（〇37§)於 ν，ν· 二曱基甲醯胺（6 mL)之溶液中，於室溫下擾摔混合物3小 時。加入乙酸乙S旨及水，以乙酸乙_萃取混合物。以餘和 鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色黏性物質之標題 化合物（〇.30g，62%)。 lH NMR(3〇° MHZ^ CDC13) δ 1.02(t5 J^7.3? 3 H), 1.65-1.93 (m，2 H)，2.23(s，3 H)，2.63_2.81(m，2 H)，5.39(br s，2 H)， 7.27-7.85(m? 13 H) ’ 319720 817 200829581
288c) —^ 基-3-{『2’_£^二侧氡基 _4,5-二氲-1·2·4-,二唑 _3_基） 避苯-4-基1甲基ϋ苯其_2_丙基嘧啶_4(3出-酮_ 於40。(：下攪拌氯化羥銨（〇39g)、碳酸氫鈉（〇.59g)及 二曱基亞砜（4 mL)的混合物30分鐘，添加4,-[(4-曱基-6- 侧氧基-5-苯基-2-丙基嘧啶_1(611)_基）曱基]聯苯_2_甲腈 (〇.,3〇g)，並於9〇°C下攪拌混合物丨8小時。使反應混合物 冷部至室溫，加入乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氳呋喃（5 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (〇」4g)，然後添加丨，^二氮雜雙環[54〇]十一碳·7_烯 =L)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水&馱鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱
層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物B 55%)。 · S NMR(3〇〇 MHz, cDC13) δ l.〇2(t, J=7.3, 3 H), 1.71-1.86 2 H), 2.17(s, 3 H), 2.66-2.77(m, 2 H), 5.25(s, 2 H), 7.17-7.74(m，13 H)，8 75(s，j H) 319720 818 200829581 實施例289
基氣某 _4·5_ 二箭 一1’2’4 ^一复甲基 VzSi-lMH)-甚1Λ 醯 Λ 酯 於4〇°C下攪拌氯化羥銨（L2〇g)、碳酸氫鈉（1.90§)及 二甲基亞砜（20mL)的混合物3〇分鐘，添加[4_ 丁基_5_[(2，_ 氰基聯苯-4-基）甲基]|甲基冬側氧基喷咬」（叫基]乙酸 乙酯（〇.5〇g)，並於9〇。(：下攪拌混合物16小時j反應混合 物以乙&乙酯稀釋’以水洗務，然後再以飽和鹽水洗務， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於 四氫呋喃（20mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇27g)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳·7^(〇·25 mL)，於室溫下 攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和 硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水 &I鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析 法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物（0.29g，51%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·94(3Η，t，J=7.5)，1·29(3Η，t, J- 7.2)，1·34-1·48(2Η，m)，1·58_1·74(2Η，m)，2·45(3Η，s)， 319720 819 200829581 2.56-2.68(2H, m), 3.92(2H, s), 4.24(2H, q, J=7.2), 4.74(2H, s), 7.18-7.32(4H, m), 7.36-7.42(lH, m)} 7.44-7.51 (1H, m), 7·55-7·62(1Η，m), 7·84-7·90(1Η, m) 實施例290
O
Ur—丁基-2-里^_:6_ 側氧基 _5-ηΐ：^5_ 侧氳某 _4<5_ 二 j 喝二唾二聯苯_4_基1曱基某1乙酴 於至溫下授拌[4· 丁基-2-甲基-6-侧氧基_5_{[2,-(5-侧 氧基-4,5-二氫_1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_4._基]曱基}嘧啶 -U6H)-基]乙酸乙酯（0.25g)、！ M氫氧化鈉水溶液（1.2
mL)、四氫呋喃（3 mL)及乙醇（3 mL)的混合物3小時。將J Μ鹽酸（1.2 mL)加至反應溶液，並攪拌混合物1〇分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑而獲得無色結晶之標題化合 物(0.22g，92%) 〇 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.94(3H, t, J=7.5), i.34.L48 (2H，m)，1.58-1.74(2H，m)，2.50(3H，s)，2.64-2.72 (2H，m), 3.83(2H，s)，4.56(2H，s)，7.15-7.28(4H, m)，7.44-7 52(2H, m), 7.58-7.66(lH, m), 7.79-7.85(lH, m) 319720 820 200829581 實施例291
6·丁·.基二2-曱基-3'(_2·:嗎啉-4-基二乙某）_5-U2，-(5_側 氧基,4,5-二氫_1，2,4-口咢二。坐笨一4一基"[甲基} 口密咬 -4(3H)-酉同 於室溫下攪拌[4- 丁基-2-曱基-6-側氧基-5-{[2,-(5_側 氧基-4,5 -二氳-1，2,4-曙二嗤-3 -基）聯苯基]曱基}嘴咬 -1(6H)-基]乙酸（0.12g)、嗎啉(0.033g)、1-羥基苯并三唾 (0.035g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙·基）碳二亞胺鹽酸鹽 (0.05g)及N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)的混合物15小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以謂管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.080g，59%) 〇
^ 丽R(300 MHZ，CDCl3) S 〇 94(3h，t，J=7 5)，i HU (2H，m)，1·56_1·70(2Η，m)，2·63(3Η，s)，2·66-2·76(2Η，m) 3.54-3.80(8H5 m)5 3.89(2H? s)? 4.88(2H? s)? 7.17-7.28(4H? m)，7·37_7·52(2Η，m)5 7·55-7·63(1Η，m)，7·75-7·82(1Η m) 實施例292 ’ 319720 821 200829581
ch3 N人N
H CH3 n^ch3 ch3 HNt 三丁基甲基 _6_侧氣某 _5_{
Hi-二氫- 基）聯苯甚]甲其丄嘧啶 -U6H)-基1乙醯胺 於室溫下攪拌[仁丁基-2-甲基-6-側氧基-5-{[2，-(5-侧 氧基-4,5-二氫_1，2,44萼二唑_3-基）聯苯-4_基]甲基}嘧啶 -1(6H)_基]乙酸（0.i0g)、第三丁基胺（〇〇2g)、丨_羥基苯并三 唑（0.03g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (〇.〇44g)及N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)的混合物15小時。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥$於減壓下蒸發溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化 合物（0.074g，66%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·93(3Η，t，J=7.5)，1·33(9Η，s)， 1·36-1·48(2Η，m)，1·52-1·70(2Η，m)，2·66-2·76(5Η，m)，’ 3·88(2Η，s)，4·58(2Η，s)，6·37(1Η，s)，7·14-7·26(4Η，m)， 7·36-7·52(2Η，m)，7·55-7·63(1Η，m)，7·75-7·80(1Η，m) 實施例293 -甲氧基-1-甲基乙乱基）茉某"1-2 -甲基側氧 基-4,5-二氫-1，2,4_曙二唑-_3·基）聯茏_4_基1甲篡卜6_丙基口密： 口定-4(3Η)-嗣 319720 822 200829581
293a) 二曱基乙氧某）茉某[2-甲某
在〇〇C下將60%氫化鈉（0.07g)加至4，_({1_[4_(2-羥基 -1-甲基乙氧基）苯基]_2_甲基_6_侧氧基_4_丙基二氫嘧 碇-5-基}曱基）聯苯_2_甲腈（〇7〇&)於N，N_二曱基甲醯胺（7 mL)之溶液中，然後添加碘甲烷（〇18 mL)，並攪拌混合物 1小日守。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色 黏性物質之標題化合物（〇. 53g，74%)。 H NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(t，J=7.3，3 H)，1.33(d， >6.4, 3 H)，1.61-1.78(m，2 H)，2.17(s，3 H)，2.59-2.71(m， 2 H)，3.42(s，3 H)，3.46-3.65(m，2 H)，3.97(s，2 H)， 4.5(M.63(m，1 H)，7·01-7·78(πι，12 H)
319720 823 200829581 293b) 基乙氧 i)苯基 1-2-甲某 _乏二{「2’-(5-側皇二复__3_基）聯茉 _4_某·] 甲基}-6-丙某嘧啶_4(3HV西i 於4〇QC下攪拌氯化羥銨（〇.88g)、碳酸氫鈉（1.32§)及 一甲基亞石風（5 mL)的混合物30分鐘，添加曱 氧基-1-甲基乙氧基）苯基]-2_甲基_6_侧氧基_4_丙基_丨，6_二 氫嘧啶-5-基}甲基）聯苯_2_曱腈（〇 52g)，並於9〇〇c下攪拌 混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃 (5 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（0·22§)，然後添加M_二氮 雜雙％ [5·4·0]十一碳-7-烯（〇·2〇 mL)，於室溫下攪拌混合物 3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌1並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 瘵發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（〇.36g，41 %)。 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.3? 3 H)5 l.25(d? >6.2, 3 H)，1·46-1·61(πι，2 H)，2.07(s，3 H)，2.47-2.53(m， 2 H)，3.30(s，3 H)，3.42_3.56(m，2 H)，3.86(s，2 H)， 4.62-4.74(m，1 H)，7·02-7·73(ιη，12 H)，12.38(s，1 H) ， 將以上所獲得之3_[4_(孓甲氧基甲基乙氧基）苯 基 >2_ 甲基-5-{[2，-(5_側氧基 _4,5_二氳 _1，2,44琴二唑 _3-基） 聯苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮以習知之鹽形成方 法處理而獲得下列鹽類。 319720 824 200829581
啶-4(3H)-酮鈉鹽 3_「4-(t甲氧基甲某-5-U2,彳5-彻丨氱 基-4,5-二氫基）聯茉_4_其1甲某卜6_丙某嘧 啶-4(3H)-酮鉀_ 3-「A-(2:甲·乳基小基）苯某甲基_5]『2，_(5_侧氣 基-4A-二氫基）聯茉_4_某1甲基}_6_丙基嘧 啶_4(311)-酮 0.5 柄 __ 3-|Ίί^·甲氧基-1-氣基）茉基μ、甲某_5_〇2，_(5_侧氧 基士氫_3-基）聯茉-4-某1甲基} -6-丙基嘧 咬-4(3H)· S同鹽酿_ 3-「4__iU氧基^氣基）茉某i_2_甲基_5_|「2，_(5_侧氧 基氫·丄唑-3_基）聯茉-4-基1甲基>-6-丙基痛 咬-4(3H)-酮氣湟鹼鹽 實施例294
3,6'士_：1基.::^£_基_5_(「2，^5_#|氳基-4,5_二氫_1么4_曙二 嗤-3：；.基J聯^曱基 >嘧嘧_4Πη)-酮 825 319720 200829581 於室溫T攪拌4、[(4_ 丁基·2_甲基I侧氧基]，6-二氫 口㈣_5_基）甲基]聯苯_2_甲腈⑽、氫化納（(M7g)及N，N-二 甲基甲fe月女（iomL)的混合物1〇分鐘，添加卜埃丁烧（〇·64 =L)，於室溫下授拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋、，，以5%硫酸氫鉀水溶液洗蘇，然後再以飽和鹽水 洗I —並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將經由 石夕膠官柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞硬（5叫並將 其加至預先於40。(：下混合30分鐘的氯化羥銨（127g)、碳 酸氫鈉（2.05g)及二曱基亞砜（1〇 mL)i混合物。於下 擾拌該反應混合物16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸赉/谷劑，將殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)。添加N，N，_羰 基一咪唑（〇.24g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳 -7-烯（0.20 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以 i飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 化合物（0.24g，42%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3H? t5 J=7.3)? 0.92(3H? t，J=7.3)，1·18-1·48(6Η，m)5 1·51·1·66(2Η，m)，2.41-2.50 (5H，m)，3.84(2H，s)，3·88·4·〇〇(2Η，m)，7·13·7·30(4Η，m), 7·44-7·59(2Η，m)，7·63-7·72(2Η，m)，12·38(1Η，s) 將以上所獲得之3,6-二丁基-2-曱基-5-{[2，-(5-侧氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶-4(3H)- 826 319720 200829581 酮以習知之鹽形成方法處理而獲得下列鹽類。 嗤-1二基）聯^：4_基1見__基}嗜_重_4(311払酮鈉轉 丁基二^：甲基么_{「2’i5-侧氳某氫 _1,2,4-口咢二 唾基1甲―基丨哺上定_4门出_酮__ 3，L二„丁基^甲基:丄_{〖2’」：5_侧氣某u-二氪-1义4-腭二 嗤:3:·基）辨L^4_基1曱基卜密咬_4ΠΗΠ_Ι同0.5鈣鹽 3，-6二^_.丁1：：21^...1:_5__{「2’二(5_侧氳某-4^-二氤-1丄4-曙二 唾,,ϋ)聯苯_4_基1曱基卜密啶_4(3HV嗣鹱酸鹽 ϋ^Ξ：_丁棊二2-甲某-5_i「2O_側氳基-4,5-二氫 _1,2,4_曙二 0坐ill,基）聯苯-4-基1甲基}嘧嗦_4Γ3Η)_酮氳溴酸鹽 實施例295 6二ΧΑ_3-(2-環己基-2-羥某乙篡V2-f某-5“「2，-(5-侧氣基 氫‘1,2,4-噚二唑-3-基）聯茉-4-某1甲ϋ嘧啶-4GHV 酮
295a) 璟己篡-2-麵某乙基:L2-甲基-6_· 氧基二1，6_二氫嘴基·}甲甚}聯茉-2-甲腈 在〇°C下將甲基鋰（21 μ乙醚溶液、13.9 mL)加至環 已炫甲醛（1.6g)、二碘甲烷（139 mL)及四氫呋喃（40 mL)的 混合物。於室溫下攪拌混合物4小時，以飽和氯化銨水溶 827 319720 200829581 液及乙_卒取。以飽和鹽水洗條乙峻層並以無水硫酸鎮乾 餘。於減壓下蒸發溶劑。將所得之油狀物溶於N，N_二甲基 甲醯胺（15 mL)，添加4，-[(4·丁基-2-曱基-6-侧氧基-1，6-二 氫％ σ疋-5-基）曱基]聯苯_2_曱腈（2.〇g)及碳酸鉀（L5g)，並於 90°C下攪拌混合物24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物（丨·7&， 65%) 〇 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·90(3Η，t，J=7.3)，1.10-1.92 (14H，m)，2·52-2·63(5Η，m)，3·07(1Η，d，J=4.9)，3·71-3·83 (1H，m)，3·92·4·09(3Η，m)，4·13-4·27(1Η，m)，7·29-7·52(6Η， m)，7·58-7·66(1Η，m)，7.74(1H，d，J=7.7)
295b) u 基己基-2_鞀某 Λ 基甲某-5-(「2, W 盤-氧基_4,5_二曙二唑_3_某）聯笨-4-基1甲基^密咭 -4(3HV 酮 於4〇C>C下攪拌氯化羥銨（3.80g)、碳酸氳鈉（6.08g)及 二甲基亞礙（30 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 828 319720 200829581 -1-(2-環己基羥基乙基）_2_甲基_6_側氧基“，心二氫嘧啶 -5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（1.75g)，並於9〇。〇下攪拌混合物 16小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再 以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 齊1J。將殘留物溶於四氫呋喃（4〇 mL)。添加n，N，-羰基二咪 唑（0.7g)，然後添加二氮雜雙環[5·4〇]^--碳_7_烯（0.6 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌：，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (〇.51g，26%) 〇 !H NMR(300 MHz9 DMSO-d6) δ 0.83(3H, t? J=7.2)? 1·09-1·52(10Η，m)5 1·55-1·88(5Η，m)，2·41·2·47(2Η5 m)， 2.53(3H，s)，3·50_3·70(2Η，m)，3·84(2Η，dd，>23.6, 15.3)， 4.18(1H，d，4·91(1Η，d，卜5.5)，7·17-7·30(4Η，m)， 7·41·7·60(2Η，m)，7·60-7·76(2Η，m)，12·38(1Η，s) 實施例296
829 319720 200829581 基二二唑-3-基）聯i_4_某1甲篡}嘧哈 -4(3HV 酮 於室溫下攪拌6_ 丁基_3_(2_環己基_2_羥基乙基）_2•甲 基5 {[2 (5-側氧基·4,5_二氫_ι，2,4-喝二哇_3_基）聯苯_4_ 基]曱基密唆-4(3Η)_酮（〇.3g)、l5U_參（乙醯氧基）_u二 虱_1，2_苯碘醯_3(1H)-酮（〇.35g)及二氯甲烷（15 mL)的混合 物2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加至反應 〆混合物，於室溫下攪拌混合物2小時且以氯仿萃取。以飽 和鹽水洗滌氯仿層，並以無水硫酸鎂乾嫖。於減壓下蒸發 溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 結晶之標題化合物（〇.22g，74%)。 ]H NMR(300 MHz9 DMSO-d6) δ 〇.83(3H? t5 J=7.3)? 1.13-1.37(7H5 m)? 1.35-1.55(2H5 m)? l .58-l .78(3H5 m)? 1·83 1·97(2Η，m)，2.27(3H，s)，2·42-2·49(2Η，m)，2·57_2·71 (1H? m)? 3.83(2H5 s)? 5.07(2H? s)? 7.20(4H5 s)? 7.42-7.60 、（2H，m)，7·62-7·75(2Η，m)，12·38(1Η，s) 實施例297 £-丁棊-3-(2-龜^_2-甲棊丙_^〇：^：1^基_5_|「2，^<;_例氧其 二唑-3-基]甲某 p密咭 _4nm_
319720 830 200829581 297a) 羥基-2-甲基丙 基二1，6-二氫甲基}聯笨_2-甲睛 在100°C下攪拌4，_[(4_丁基-2-甲基-6-侧氧基4,6_二 氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（lg)、2,2_二甲基環氧乙烷 (2.5 mL)、碳酸鉋（1』3幻及N，N_二甲基乙醯胺（i〇 mL)的混 合物24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫 鉀水溶液诜滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 乾煉。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇92g，76%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·91(3Η，t，J=7.3)，1·29(6Η，s)5 1.32-1.44(2H5 m)? 1.50-1.60(2H? m)? 2.53-2.65(5Η5 m)? 3·97(2Η，s)，4·17(2Η，s)，4·35(1Η，s)5 7·30-7·37(2Η，m)， 7·37-7·51(4Ή，m)，7·57_7·67(1η，m)，7 74(m，dd，j==7 7, 0.9) ’
297b) 丁基基-2_ 甲基丙某 V2-甲某 乳一基-4,5-二氣唇二唑_3_基）聯苯_4_某·！甲基} 口 -4(3 Η) -酉同 於40 C下授拌氯化經銨（2.23g)、碳酸氳納（3.60g)及 二甲基亞砜（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[4-丁基 -1-(2-羥基-2-甲基丙基）_2_曱基_6_側氧基“，^二氫嘧啶_5_ 831 319720 200829581 基]甲基}聯苯-2-甲腈（0.92g)，並於90oC下攪拌混合物16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗條’並以無水硫酸鎂乾燥。於減遷下蒸發溶劑， 將殘留物溶於四氳呋喃（20 mL)。添加N，N，_幾基二味嗤 (0.42g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7·烯（〇·35 mL) ’於至溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋’以飽和硫酸氫卸水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (0.25g，24%)。 H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.83(3H5 t, J=7.4)? 1.13(6H? s)，1·20-1·35(2Η, m)，1·38_1·50(2Η，m)，2·40_2·48(2Η，m)， 2·61(3Η，s)，3.85(2H，s)，4·05(2Η，br)，4.83(1H，s)， 7·13_7·27(4Η，m)，7·44-7·58(2Η，m)，7·60-7·75(2Η，m)， 12.37(1H，s) 實施例298 % 3-{「5-(11系基__^基）吼啶-2-某1甲基}-2-甲基_5-(「2，^5-側氣 基-4,5:..二U，2,4-噚二唑-3-基）聯茉_4_某1甲某丨丙基嘧 口定酉同
298a) 2·溴『第三JLAi二甲基）石夕烷基1氣基丨甲某η匕啶 在〇。(：下將硼氫化鈉（2.44g)加至6-溴菸鹼醛（10g)及 曱醇（100 mL)的混合物中，於室溫下攪拌混合物2小時。 832 319720 200829581 以飽和氣化銨水溶液及乙酸乙酯萃取
〇物2小日守。以水洗滌反應混合物，然後再以飽和鹽水洗 於減壓下蒸發溶劑 所得殘留物。以飽 鎂乾燥。於減m下 滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠官柱層析法進行純化而獲得無色油狀物之標題化合物 (llg，64%) 〇 !H NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·11(6Η，s)，〇·93(9Η，s)， 4·71(2Η，s)5 7·42_7·58(2Η，m)，8·32(1Η，s)
298b) !!：.({「第三丁基_(二甲基）矽烷篡i氣基丨甲基）吡啶_2_ 基1甲醇 在-78°C下將正丁基鋰（L6 M已烷溶液，25·3 mL)加至 2-漠-5-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨曱基）σ比啶（ng) 及四氫呋喃（450 mL)的混合物，攪拌混合物1小時。之後， 在-78°C下加入N，N-二曱基曱醯胺（317 mL)，使混合物的 溫度回溫至室溫並攪拌16小時。以乙醚稀釋反應混合物， 以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將所得殘留物溶於曱醇（2〇〇 mL)，在0°C下加入硼氫 化納（1 · 9 5 g) ’於至溫下擾摔混合物2小時。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯萃取。以飽 833 319720 200829581 和鹽水洗滌乙酸乙酯層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劍，殘留物以㈣管㈣析法進行純化而獲得益色 結晶之標題化合物（7.53g，64%；)。 W NMR(300 MHz，CDCl3) S 0.11(6H, s)，〇 92(9h，s), * 乃 (4H, s), 7.15-7.37(1H, m), 7.50-7.77(lH, m), 8.5〇(iH, s) I 3 _ 298C) 氳某π 其、 1咳-2-基1 甲基氧基-4__^]，6_二蔚 m 基）甲基1聯苯-2_甲_ 於室溫下攪拌4，_[(2_甲基·6_侧氧基_4_丙基“，心二氫 喷咬-5-基-)甲基]聯苯_2·甲腈（〇6g)、u、(偶氮二幾基）二旅 啶（〇.48g)、三丁基膦（0.95g)、[5_({[第三丁基（二曱基）矽烷 基]氧基}甲基:Kb啶-2-基]甲醇（〇.48g)及四氫呋喃（5〇 mL) 的此5物4小日守。濃縮混合物，以乙酸乙酯稀釋殘留物， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下条發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇54g，49%)。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.09(6H, s), 0.89-1.01(12H, m), 1.54-1.70(2H, m), 2.52-2.63(5H, m), 3.98(2H, s), 4.73(2H, s), 5.36(2H, s), 7.21-7.28(1H, m), 7.34-7.50(6H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.74(1H, d, J=6.8), 8.48(1H, s) 319720 834 200829581
298d) 盤.爲基二4,5-=虱_1，2,4-_二唾-3-基）聪苯_4_某~|甲基}_6-丙 基嘧啶_4(3H)_酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（097g)、碳酸氫鈉（丨.56§)及 二曱基亞砜（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，-[(1_{[5-({[第 二丁基（二曱基）石夕烧基]氧基}甲基）吼唆-2-基]曱基}-2-甲 基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氳嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-曱腈 (〇.54g)，並於9(TC下攪拌混合物16小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於四氫 咬喃（20 mL)。添加N,N，_幾基二咪唑（0.18g)，然後添加丨，^ 一氮雜雙環[5·4·0]-] 碳-7-烯（〇·15 mL)，於室溫下攪拌混 合物2小時。以水及1 μ鹽酸調整反應混合物至pH 5，以 乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，並以無水硫 酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL) ’添加氟化四丁基銨（1〇 μ四氫吱喃溶液，2.7 mL)， 於室溫下攪拌混合物3小時。以水及1 Μ鹽酸調整反應混 合物至pH 5，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌乙酸乙 835 319720 200829581 酯層’並以無水硫酸鎂乾燥 以矽膠管柱層析法進行純化 (0.27g，56%) 〇 。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 而獲得無色結晶之標題化合物 iH NMR(30〇 MHz，_〇如 δ 〇 叫姐，t，> 1·62(2Η, m), 2.43-2.51(5H, m)> 3i85(2h> s)> 4 49 ；h· - 5.24-5.360H, m), 7.H-7.27(4H, m), 7.30(lHj d, J=8.0)； 7.44-7.56(2H, m), 7.60-7.77(3H, m), 8.41(1H, s), 12.37(1H, s) ’ ’ 實施例299 二氫-1_苯~並^^基）-6-乙氳篡-2-甲 I二^{r2，_f5· M..氧基-4,5-二氡二唑_3_某、聯苯曱某}嘧咜 -4(3Η)_ 酮 0 0
299a) £{2 -氰基聯茉-4-基）甲基1丙二酸二乙酯 將丙二酸二乙酯（16·7 mL)於四氫呋喃(1〇〇 mL)之溶液 加至氫化納（2.86g)及四氫ϋ夫喃（250 mL)的混合物中，然後 添加4’-(溴曱基）聯苯_2_曱腈（15g)，於室溫下攪拌混合物 16小時。於減壓下濃縮反應混合物，以5%硫酸氫鉀水溶 液及乙酸乙酯萃取所得殘留物。以飽和鹽水洗滌乙酸乙醋 層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色油狀物之標題化合物 (18.3g，95%)。 836 319720 200829581 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·23(6Η，t，>7·2)，3·28(2Η，d， J=7.6)，3·70(1Η, s)，4·18(4Η，q，J=7.2)，7·34(2Η，d5 J=8.3)， 7·41_7·54(4Η，m)，7·63(1Η，s)，7·75(1Η，d5 J=7.6)
299b) 4’-「(4-羥基-2-甲基-6-侧氣基二氫嘧啶-5-基）曱 基1聯笨-2-甲腈 在0°C下將乙醇鈉（20%乙醇溶液，14.5g)加至乙脒鹽 酸鹽（2.68g)於乙醇（30 mL)之溶液中，然後添加[(2’-氰基聯 苯-4-基）曱基]丙二酸二乙酯於乙醇（30 mL)-l，4-二噚烷（15 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物， 以水（50 mL)及50%乙酸水溶液調整殘留物至pH 5。過濾 收集所得之結晶產物並以水洗滌而獲得無色結晶之標題化 合物（1.8g，40%)。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23(3H，s)，3·62(2Η，s)， 7·27-7·49(4Η，m)，7·48_7·63(2Η，m)5 7·77(1Η, t，J=7.6)， 7·92(1Η，d，J=7.6)，11·56-12·08(2Η，m)
299c) 4’-「(4-乙氣基-2-甲基-6-侧氣基-1，6-二氫嘧啶-5-基） 837 319720 200829581 基1聯茉-2-甲赔 在〇°C下攪拌4’-[(4-羥基-2_曱基-6_側氧基二氣 嘧啶·5-基）甲基]聯苯-2-曱腈（lg)、碳酸鉋（3.01g)、疏酸二 乙酯（0.41 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（20 mL)的混合物16 ^ 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫卸水、、容、广 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而莽 得無色結晶之標題化合物（〇.17g，16%)。 ^ 咕 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1·25(3Η，t5 J=7.〇), 2·27(3Η s)，3·67(2Η，s)，4·31(2Η，q，J=7.2)，7·35(2Η，d，j=8 〇) 7·39_7·49(2Η，m)，7·48-7·60(2Η，m)，7·72-7·81(ιΗ，m)’ 7·92(1Η，d，J=7.6)，12·35(1Η，s)
士側氧基-1，6-二氤嘧咬-5-基1曱某}聯茉-2-甲時 將乙酸銅（0.17g)加至4，-[(4-乙氧基-2-曱基-6-側氧基 -1，6-二氳嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇.17g)、2,3-二氫-；[_ 苯并呋喃-5-基硼酸（〇.l6g)、三乙胺（〇·17 mL)、吡啶（〇·34 mL)及分子篩4A(0.34g)於四氫呋喃（5mL)之懸浮液中，並 攪拌混合物1天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以石夕藻土 濾除不溶物，濾、液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進 319720 838 200829581 行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇21g，92%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.41(3H，t，J=7.0)，2·17(3Η，s)， 3·16-3·35(2Η，m)，3·84(2Η，s)，4·44(2Η，q，J=6.9)，4·63(2Η， t，J = 8.9)，6·82-6·95(2Η，m)，7·01(1Η，s)，7·35-7·65(7Η，m)， 7.74(1H，d，J-8.0)
299e) 二^^1-笨并呋喃-5_某）-6-乙氧基-2-甲基 ：^_{「2’_(5_侧氧^5_ 二氫 4,2,4-曙二唑 _3_ 其、聯笼-‘基] 一曱-基丨嘧唆西同 .. 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.47g)、碳酸氫鈉（〇.76g)及 二曱基亞礙（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(2,3-二 氫-1-苯并呋喃-5-基）-4-乙氧基-2-甲基-6-側氧基-i，6-二氫 唯啶-5-基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.2lg)，並將混合物於9〇〇c 攢:拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 条發溶劑’殘留物溶於四氳吱喃（2〇 mL)。添加N，N，-幾基 二咪唑（0.088g)，然後添加L8-二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7_ 稀（0.074 mL)，於室溫下㈣混合物2小時。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後再以 319720 839 200829581 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶 殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之^員 化合物（0.083g，35%). 不〜
ln NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29(3H, t, J=7.1), 2.10(3H s)，3.22(2H，t，J=8.7)，3·68(2Η，s)，4.37(2H，q，J==7〇)’ 4.61(2H，t，J=8.9)，6·86(1Η，d，J=8.5), 7.03(1H, dd，J=8 5’ 2.3), 7.17-7.24(3H, m), 7.26-7.33(2H, m), 7.47-7.58(2H 7.61-7.71(2H, m), 12.39(1H, s) ’ ’ 實施例3 0 0 ϋ2,3-二虱丰甲基甲基-3]「2，-(5-側氧暮# 丄^4_-二唑二基1曱基@丙基嘧嗦·4η
二氟笨甲某）_3·側氳某丁酸乙酯 將1-(溴甲基）-2,3-二氟苯（l.6g)及乙醯乙酸乙酯鈉鹽 (2.36g)於四氫呋喃（20 mL)之溶液攪拌12小時。濾除不溶 物’濾液加以》辰縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而 獲得標題化合物（1.56g，79%)呈無色黏性〇η. ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.29(3H? t? J=7.2)5 2.28(3H? s) 3.21(1H，t，J=7.2)，4·09-4·25(4Η，m)，6·90-7·13(3Η，m)
3〇〇b) 5-(2，3-二氣i笨甲基）-6 -甲某-2-丙基口密tr定-4(3 h)-酮 319720 840 200829581 將甲醇鈉（28%曱醇溶液，3.53 mL)加至2-(2 3-二氣苯 甲基）-3-侧氧基丁酸乙酯（i.56g)及丙脒鹽酸鹽（h5g)於甲 醇（10 mL)之溶液中，攪拌混合物12小時。濃縮混合物， 將殘留物溶於水及乙醚。分離該水層且以1 M鹽酸使之微 酸化。過濾收集沈澱物且於減壓下乾燥而獲得無色結晶之 標題化合物（0.55g，22%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(3H5 t9 J-7.4) 1 59. 1·73(2Η，m)，2.15(3H，s)，2·40-2·48(2Η，m)，3·79(2Π，s) f 6·89(1Η，t，>7·2), 7·01-7·13(1Η，m)5 7·17-7·33(1Η，m)， 12·32(1Η，br)
3〇〇c)乏-(2,3-二乱笨甲基）-6-曱基-3-{『2’-(5-侧氧基- 4·5 -二 蓋_1，2,4-卩亏^一嗤-3-基）聯笨-4_基1甲基}-2 -丙某漆ττ定_4|3Η")- 酉同 將碳酸鉋（0.44g)加至5-(2,3-二氟苯甲基）-6_曱基_2_丙 基嘧啶-4(3H>酮（0.55g)及3_[4，_(溴甲基）聯苯_2_基]-5-(三 氯甲基）-1，2,4-噚二唑（1.03g)於N，N-二曱基甲醯胺（5 mL) 之溶液中，攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以1M鹽酸洗滌，然後以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 319720 841 200829581 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於丙酮（ι〇 mL)，添加1M氫氧化鈉（2 mL)，並攪拌混合物3〇分鐘。 以1M鹽酸微酸化反應混合物，以乙酸乙酯萃取。以飽和 鹽水洗滌該有機層並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（O.llg，20%)。 H NMR(30Q MHz, DMSO_d6) δ Q.86(3H，t，>7.4)， 1·47-1·70(2Η，m)，2·25(3Η，s)，2·62(2Η，t，J=7.4)，3·90(2Η， s)，5·33(2Η，s)，6·94(1Η，t，J=7.0)，7·02-7·40(6Η，m)， 7·55(2Η，dd，>17.4, 7·6)，7·63-7·77(2Η，m)，12·40(1Η，S) 實施例301
344’-({3二丁基^111]^=£4_甲氧基苯基）_2_側敷|&基1_5_侧氳 基4-三唑-4_基}甲某、聯笨-2-基M，2,4•曙 二口坐-5(4HV 酮 於室溫下攪拌4’-[(3 - 丁基-5-侧氧基_1，5_二氫-4H-1，2,4-二嗤-4-基）甲基]聯苯-2-曱腈（〇6§)、氫化鈉（〇.11§)及 N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL)的混合物1〇分鐘，添加溴 842 319720 200829581 -1-(4-曱氧基苯基）乙酮（〇.54g)，於室溫下攪拌混合物i6小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將自矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於 二甲基亞砜（5 mL)，將其加至預先於4〇〇c下混合分鐘 的氯化羥銨（0.83g)、碳酸氫鈉（1.25§)及二甲基亞1(2〇=lS) 之混合物中。於90〇C下攪拌混合物16小時，以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（(Ki9g)，然後添加i，訌二氮雜 雙環[5·4·0]Η碳烯（0·16 mL)，於室溫下擾拌混合物2 小日守。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氳鉀水溶 液洗滌，然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.〇29g，3%；)。 !H NMR(300 MHz；CDC13) δ 0.86(3H? t? J=7.3)? 1.27-1.41 (2H，m)，1·51-1·66(2Η，m)，2·37_2·48(2Η，m)，3·88(3Η，s)， 4.84(2H，s)，5·16(2Η，s)，6·95(2Η，d，J=9.0)，7·24-7·36(4Η， m)，7·36-7·49(2Η，m)，7·53-7·61(1Η，m)，7·71(1Η，d，J=7.7)， 7·91(2Η，d，J=8.9) 實施例302 基二甲基-2-側氣基丁某側氧其 ：：υ_Ζ·ζΞ^Α：ι4Η_1，2,4_三唑 _4_基1 甲基}聯茉-2_某 曙二 岭-5 (4 Η)-酉同 843 319720 200829581
―丄一乳~~甲 1丨聯茉-2- 於室溫下攪拌4、(3_ 丁基_5_侧氧基]，5-二氣 U，2,4-三唾+基）甲基]聯苯1甲腈（0.7g)、第三丁醇鉀 (ι·〇 Μ 四 Μ翁液，175 mL)及 N，m 甲賴（1〇 mL)的混合物10分鐘，添加m3-二甲基丁-2·酮（0.22 mL) ’於室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙 S曰稀釋’卩5%硫g线鉀水溶液洗務，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥_。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色粉末之標題化合物 (〇.58g，92%) 〇 !Η NMR(300 MHz，CDC13) δ 〇·86(3Η，t，J=7.3)，1·26(9Η，s)， 1·27-1·40(2Η，m)，1·50-1·60(1Η，m)，2·39-2·46(2Η，m)， 4·81(2Η，s)，4·91(2Η，s)，7·34-7·51(4Η，m)，7·53_7·59(2Η, m)，7·61_7·69(1Η，m)，7·77(1Η，dd，>7·7, 〇·9) 844 319720 200829581
302b) 丁 基 K3,3·.二甲基 基丁基）-5_侧氧 基_-1，5-二風-4iiri，2,4-三唑-4_基1甲基}避^_2_基^亿厶‘曙 二哇 _5f4KH-i 同 於4〇c>C下攪拌氯化羥銨（i.i2g)、碳酸氳鈉（i^g)及 二曱基亞颯（15 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[弘丁基 _1_(3,3-二甲基_2_侧氧基丁基；)_5-側氧基二氫 -4H_1，2,4-三唑_4_基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇58g)，並於9〇g>c 下攪拌混合物16小時。"反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)。添加 N，N’-羰基二味唑（0·24§)，然後添加二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（〇·21 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物_膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（〇.42g，63%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79(3Η> t, 1=7.3), Ll6(9H s), 1.20-1.31(2H, m), 1.37-1.51(2^ m), 2.42(2H, 1=7.4)/ 319720 845 200829581 • ( ，S), 4.90(2H, s), 7.24-7.35(4H, m)> 7.49-7.62(2H, m)? 7.64-7.76(2H9 m)? 12.41(1H, s) 實施例303 ^
將8 M氫氧化鉀溶液（0·〇22 mL)加至2_丁基_5_(2,3_二 氮小苯%并咬喃-5_基）_6_甲基冬{[2，_(5_侧氧基_4,5_二氳 -1，2,4_ 噚二唑-3_基)聯苯 _4_基]甲基}喷啶_4(3H)__(〇.1〇g) 於乙醇（2 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以 二異丙基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（〇〇9g， 84%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3H5 t5 J=7.2)? 1.24- 1.40(2H，m)，1·53-1·68(2Η, m)，2·12(3Η，s), 2·70(2Η，t， J=7.2)，3.20(2H，t，J=8.7)，4·55(2Η，t，>8·7)，5·30(2Η，s)， 6.78(1H，d，J=8.1), 7·01(1Η，d，J:8.1)，7·12(2Η，d，J=8.4)， 7·18(1Η，s)，7·30(3Η，d，J=8.1)，7.33-7·47(2Η，m)，7·51(1Η， d，J=5.7) 實施例304 319720 846 200829581
也-本4基1甲幕基）-6_甲基哺愛-4(3HV酮鉀鹽 將8 Μ氫氧化卸溶液（〇〇98 mL)加至2_ 丁基_3-{[3_氟 2 (5側氧基_4,5-二氫署二唑-3_基）聯苯_4_基]甲 基}_5_(4-鼠苯基）_6_甲基嘧啶，3H)，（〇 4lg)於乙醇（5 1111〇之/奋液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙基 峻礙碎而獲得益g固雜 …、邑口 之‘喊化合物（0.42g，95%)。 H NMR_ MHz，DMS〇_d6) δ 〇.86(3H，t，风从⑺-
^43(2H5 m)? 1.55-1.72(2H? m)? 2.12(3H? s)? 2.73(2H? U 7·5)，5·32(2Η，s)，6·89_7·〇〇(1Η ) 7 〇卜7 48(9H ) 7.49-7.58(lH，m) 實施例305
847 319720 200829581 基-4,5-一虱二基）聯ι_4_某1甲某^6_甲甚嘧 口定-4(311)寒酮纪夏 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇〇86 mL)加至2_ 丁基_5_(2,3_二 氫小苯并呋喃_5_基）-3_{[3-氟-2，_(5-侧氧基_七5_二氫 -1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基}_6•曱基嘧啶_4(3H)_酮 (〇.38g)於乙醇（5 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘 留物以二異丙基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物 (0.25g，62%) 〇 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(3H? t5 J=7.5)? 1.26-1.41(2H5 m)? 1.55.1.71(2H5 m)? 2.13(3H? s)? 2.71(2H5 t? >7.5)，3·19(2Η，t，>8.4)，4.54(2H，t，H.4)，5·31(2Η，s)， 6·77(1Η，d，J = 8.4)，6·87·7·03(2Η，m)，7·07-7·19(3Η，m)， 7·28-7·35(1Η，m)，7·35-7·48(2Η，m)，7·53(1Η，d，J=9.〇) 實施例306 .
二曱基-1H-吡崦-3-甚 •侧氧基 _A_5-二氫-1,2,4-,二唑^^^^^^ 啶-4ΠΗ)-酮鹽酸鹽 於室溫下將4 Μ鹽酸-乙酸乙酯（0.14 mL)加至6_丁美 319720 848 200829581 -3-[(l，5-二曱基-1H-吡唑 _3_基）曱基]_2_ 曱基 _5_{[2，_(5_侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯_4_基]甲基丨嘧啶 -4(3H)-酮（0.25g)及乙酸乙酯（1〇 mL)的混合物中。過濾收集 所得之結晶產物而獲得無色結晶之標題化合物（〇18g， 68%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇·84(3Η，t，J=7 2) 1·27_1·39(2Η，m)，1·44-1·55(2Η，m)，2·07(3Η，s)，2·61_2·μ (2Η，m)，2·75(3Η，s)，3·78(3Η，s)，3·91(2Η，s)，5·29(2Η，s)， 5·91(1Η，s)，7·17-7·32(4Η，πι)，7·45·7·61(2Η，m)，7.62-7 78 (2Η，m)，12·48(1Η，s) 實施例307
iJ：羞_-2·_ 甲基二(5_側氣基_4,5_二上4-嘌二 基ill笔-4-基1甲基丄^比畊_2_基曱基）嘧咭 酸鹽 於室溫下將4 IV[鹽酸-乙酸乙酯（〇·22 mL)加至6-丁基 -2_ 曱基-5-{[2’-(5-側氧基 _4,5_二氫-l，2,4_Uf 二唑-3-基）聯 苯-4-基]曱基}-3七比明：-2_基曱基）嘧啶_4(3Η>酮（〇.4g)與乙 酸乙酯（10 mL)的混合物中。過濾收集所得之結晶產物而獲 849 319720 200829581 得無色結晶之標題化合物（0 37g，86%)。 NMR(30〇 MHz，DMSO-d6) δ 0.84(3H，t，J=7.3)， 1·25-1·41(2Η，m)，1·4ΐ-ΐ·58(2Η，m)，2·62-2·90(5Η，m)， 3·88(2Η，s)，5·49(2Η，s)，7·22(4Η，s)，7·45-7·60(2Η，m)， 7.63-7.72(2H5 m)? 8.53-8.62(2H5 m)? 8.84(1H? d5 J-3.2)? 12.48(1H? s) ’ 實施例308
—基•基）甲基 吖5-側氣 基-4.，5-__二.氫-l^^jg^嗓冬基）聯茉_4•某1甲篡丙基嘧 啶-4(3Η)-酮鹽酴_ 於室溫下將4 Μ鹽酸-乙酸乙酯（〇·19 mL)加至2-曱基 -3-[(l-曱基-1H-吲唑-3·基）曱基]-5-{[2，_(5-侧氧基-4,5_二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嘧啶-4(3H> 酮（0.38g)與乙酸乙酯（10 mL)的混合物中。過濾收集所得之 結晶產物而獲得無色結晶之標題化合物（〇.33g，83%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·86(3Η，t，J=7.4)，1.37_ 1·60(2Η，m)，2·55-2·69(2Η，m)，2·84(3Η, s)，3·92(2Η，s)， 3.95-4.05(3H? m)? 5.62(2H? s)? 7.06-7.17(lH? m)? 7.24(4H5 850 319720 200829581 q，J=8.3)，7·36-7·46(1Η, m) J=8.3)，12·44(1Η，s) 實施例309 7·47-7·75(5Η，m)，7·84(1Η，d
基）聯笨-4-某Ί甲某丨嘧啶 -4(3Η)-酮鉀 _ 將6- 丁基-3-(3,3_二曱基_2-側氧基丁基）_2_乙基 _5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基] 甲基}嘧啶_4(3Η)_酮（2.9g)溶於乙醇（3〇 mL)，添加8 Μ氫 氧化鉀溶液（0·68 mL)，並攪游混合物3天。於減壓下移除 溶劑，添加乙醚及已烷，過濾收集沈之澱固體而獲得非晶 形固體之標題化合物（2.4g，76%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.86(3 H, t，J=7.1)，1.14(3 H，t，J二7.1)，1.21(9 H，s)，1·23-1·39(2 H，m)，1·47-1·60(2 Η, m)，2.47-2.59(4 H，m)，3.79(2 H，s)，5·14(2 H，s)，7.05-7.09 (2 H，m)，7·16-7·22(2 H，m)，7·25-7·48(4 H，m) 實施例310 851 319720 200829581
灸二工_基侧氣基 _一3二基)聯苯曱基}_3_1某嘧啶_4(3H)二酮麵鹽 將6-丁基_2_環丙基_5-{[2，_(5_側氧基_4,5-二氫 -1，2,4__一唾-3-基）聯苯-4-基]曱基}-3-苯基口密^_4(3Η)-酮 (0.52g)浴於乙醇（5 mL) ’添加8 Μ氫氧化钟溶液（〇· η mL)，並攪拌混合物1小時。將乙醚及二異丙基醚加至反 應混合物，過濾收集沈澱之固體而獲得非晶形固體之標題 化合物（0.46g，83%)。 lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.82(2 H? m)? 0.86(3 H，t，J=7.2)，0·96_1·13(2 H，m)，1·22-1·40(3 H，m)，1·45_ 1·53(2 H，m)，2.45-2,56(2 H，m)，3.80(2 H，s)，7.08-7.63(13 H，m) 實施例311
3-(2,3-二氫-1-笨开咬喃-5-基）_2-乙某_5-{「2’-(5-侧氧其 -4,5-二氫-1，2,4-_二唑_3-基）聯苯_4-某1甲基}_6_丙某嘧！ _4〔3H)-酮鉀鹽 852 319720 200829581 將3-(2,3_二氫-1-苯并呋喃-5-基）-2-乙基-5-{[2’-(5-侧 氧基-4,5-二氳-1，2,4-曙二嗤-3-基）聯苯-4-基]甲基}-6 -丙基 嘧啶-4(3H)-酮（2.2g)溶於乙醇（21 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀 溶液（0·50 mL)，攪拌混合物一夜。將乙醚及二異丙基醚加 至反應混合物，過濾收集沈澱之固體而獲得非晶形固體之 標題化合物（2.1g，92%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(3 H，t，J=7.3)，1·05(3 H，t，J=7.0)，1·54_1·71(2 H，m)，2.30(2 H，q，J二7·1)， 2.48-2.61(2 H，m)，3.23(2 H，t，J=8.6)，3.82(2 H，s)，4.60(2 H，t，J=8.6)，6.85(1 H，d，J=8.2)，7.05(1 H，dd, J=8.2, 2.0)， 7.11-7.50(9 H，m) 實施例312
2 _ 乙基- 3-(2-甲基-2,3-二氫-1-笨并口夫口南-5-基）-5- {「2’ 乳基-4,5_一乱-1，2,4_口亏二17坐-3-基）聯笨_4_基1曱基}_6_丙某 嘧啶-4ΠΗ)-酮鉀鹽 將2_乙基-3_(2_曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5_ 基）-5-{[2’_(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（2.3g)溶於乙醇（22 mL)，添 加8 Μ氫氧化鉀溶液（〇·51 mL)，攪拌混合物一夜。將乙醚 及二異丙基醚加至反應混合物，經過濾收集沈殿之固體而 853 319720 200829581 獲得非晶形固體之標題化合物（2.3g，94〇/〇)。 4 丽11(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(3 H，t，J=7.3)， 1.02-1.12(3 H，m)，138_146(3 H，m)，^55-1.70(2 H，m)， 2·24-2·36(2 H，m)5 2.47-2.60(2 H，m)，2·76-2·89(1 H，m)， 3.30-3.50(1 H，m)5 3·81(2 h，s)，4·92_5·〇6(1 H，m)，6.82(1 H，d，J=8.4)，7.04(1 h，dd，J=8.4，1.8)，7.11-7.51(9 H，m) 實施例313
OK 2.二L基-3-(4-曱氢^笨某V5“「2, 侧氣基二氫 UJ：-—二嗤苯_4_某1甲篡μ6_丙基嘧啶_4(3in_酮 鉀鹽 - 。 將2-乙基-3-(4-曱氧基苯基）_5-{[2，-(5-側氧基-4,5-二 氳-1，2,4-嘿二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}-6-丙基嘧咬-4(311)- 酮（2.2g)溶於乙醇（22 mL)，添加8 Μ氫氧化鉀溶液（0.53 mL)，並攪拌混合物丨小時。於減壓下濃縮混合物，將丙 酮及已烷加至殘留物。過濾收集沈澱之固體而獲得非曰形 固體之標題化合物（2.3g，95%)。 ^ NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.94(3 H，t 詞 3) 1·〇〇·1·13(6 H，m)，1.55-1.70(2 H，m)，2.27(2 H，q，J==7 2)’ 2.48-2.63(2 H，m)，3·38-3·52(2 H，m)，6.99-7.53(12 h m) 實施例314 ’ 319720 854 200829581
Kir.氳苯基）_2_ 曱.基-5_{『2’-(5-側氣某-4·5-二氤-1·2,4-Π 琴二 U二基）聯苯-4-基1曱基丨-6-丙基η密咬_4(3HV酮钟鹽 將3-(4-氟苯基）-2-甲基-5-{[2,-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}_6_丙基嘧啶4(311)-酮 (0.4g)溶於乙醇（10 mL) ’添加8 Μ氫氧化_溶液（0.51 mL) ’攪拌混合物一夜。將乙酸乙酯及二異丙基醚加至反 應混合物。過濾收集沈殿之固體而獲得非晶形固體之標題 化合物（0.35g，81%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.88^0.98(3 H? m) 1 48- 1.68(2 H，m)，2.05(3 H，s)，2.46-2.57(2 H，m)，3.82(2 H，s)， 7.10-7.54(12 H? m) ? ? 實施例315
-5-{「2’-(5-側氧基-4,5 -二風-1，2·4 -吗- 口坐 甲基丨嘧啶-4Γ3Η)-酮鉀鹽 319720 855 200829581 將8]\4氫氧化卸溶液（〇.〇93社）加至6_丁基_3々，2_二 甲基-2^二氫小苯并吱味_5_基）_2_甲基_5_{[2，_(5_側氧基 -4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_心基]甲基}嘧啶·4(3Η)_ 酮（〇.42g)於乙醇（4叫之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以二異丙基_碾碎而獲得無色固體之標題化合物 (0.42g，94%) 〇 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87(t, J=7.2, 3 H), 1.20-1.64(m, 10 H), 2.07(s, 3 H), 2.49-2.62(m, 2 H), 3.05(s, 2 H)? 3.80(s? 2 H)? 6.60-7.62(m? 11 H) 實施例316
3-(2,2- 基 _2’3-二 夫喃 _5_ 基）_2_ 甲 I 甲基}-6-丙基哺咬-4(311)_§同鉀|| 將8 M虱氧化鉀溶液（〇·65 mL)加至3_(2 2--甲其 _2,3_二氫d苯并•基）巧基·㈣，_(5_1嶋 二氫-1，2,4-Pf二唑-3-基）聯苯_4_基]曱基}_6_丙基嘧啶 -4(3H)-酮（2.8g)於乙醇（15 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發 溶劑。殘留物以二異丙基醚碾碎而獲得無色固體之標題化 合物（2.9g，95%h 319720 856 200829581 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.92(ts J=7.4, 3 H), 1.44(s 3 H), 1.45(s, 3 H), 1.50-1.66(m, 2 H), 2.07(s, 3 H), 2.51· 2.58(m, 2 H), 3.05(s, 2 H), 3.80(s, 2 H), 6.73-7.53(m, Π H) 實施例317
J基1-2-甲基嘧嗦_4nm-酮 -u~~^L 虱-1,2,4-曙二唑-3-其） 基基亞胺某、_3 八二 在100°C下攪拌6-丁基-3-(3,3-二曱基_2_侧氧基丁 基）-5-{[3-氟-2’_(5-側氧基-4,5-二氫 _ι，2,4_嗜二唾 I基）聯 苯_4_基]甲基}_2_甲基嘧啶-4(3H)_酮（0.15g)、2_(胺基氧基） 丙烧鹽酸鹽（0.63g)及吡啶（5 mL)的混合物16小時。使該混 合物冷卻至室溫，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽 酸洗條，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.〇36g，22%；)。 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82(3Η5 t? J-7.4)5 〇.88(6Η d，>6·2)，1·15(9Η，s)，1·20-1·31(2Η，m)，1·36-1·51(2Η，m)，’ 2·39-2·48(5Η，m)5 3·81(2Η，s)，3·90-4·02(1Η，m)，4·81(2η s)，6·95(1Η，dd，J=7.9, 1·7)，7·〇6(1Η，t，J二8·0)，7·15(1η, dd， J=ll.l，1·7)，7·48-7·61(2Η，m)5 7·63-7·74(2Η，m)，12·45(1Η 319720 857 200829581 br) 實施例318
318a) 環丁基氧基）_3_氟苯基1-2-甲邊_6_侧氧& -雨基-1，6·二氫嘧啶-5_某}曱基）聯苯_2-甲跨 將碳酸鉋（1.44g)加至4，-{[1_(3_氟-4-羥基苯基）_2_曱 基-6-侧氧基-4_丙基-1，6-二氳嘧啶-5 —基]甲基}聯苯_2_曱腈 (l.〇g)及溴環丁烷（0.90g)於N，N-二曱基曱醯胺（1〇 mL)之 溶液中，並於80°C下攪拌混合物15小時。使之冷卻後， 將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固 體之標題化合物（〇.96g，86%)。 'H NMR(300 MHz? CDC13) δ l.〇l(t? J^7.3 3 H)9 1.6(M.98(m，4 H)，2.14-2.56(m，7 H)，2.60-2.70(m，2 H)， 3.96(s，2 H)，4.61-4.79(m，1 H), 6.87-7.82(m，11 h) 319720 858 200829581
318b) M-4_(環丁基氧基氤茉基μ2-甲某侧氳 基二1^-二氫-1，2,4-_二^^3-基）聯笨_4_基1甲某卜6_丙基嘧 啶-4(3HV酮 於40 C下授拌氣化經銨（ugg)、碳酸氫納（】.39g)及 二曱基亞颯（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加（環 丁基氧基）-3-氟苯基]-2_甲基_6_侧氧基丙基q，6_二氫嘧 啶-5-基}曱基）聯苯-2-曱腈（〇.96g)，並於9〇。(：下攪拌混合 物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（0.37g)，然後添加M_二氮雜 雙裱[5.4.0]十一碳_7烯（〇·34 mL)，於室溫下攪拌混人物3 小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗然 後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以謂管柱層析法進行純化而獲得無㈣ 晶形固體之標題化合物（0.56g，52%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t, j=7 3 3 H) l-43-2.24(m? 9 H), 2.40-2.55(m, 4 H), 3.86(s, 2 H), 4.72-4.91(m, 1 H)，7.08-7.74(m，11 H), 12.38(s，1 H) ’ 319720 859 200829581 實施例319 2二1"4二(環戍氧甚上y Άΐ 1 W Ml _ 2 侧氳某-4.5-二 i.
Ο _1么4’二唆丙某嘧啶-4(3Η、. Me
319a) ί1ιί1ΙιΙ1::ί·^·ΑΑΑ1^Αΐ-2-曱某 _6_.氣基-4_ 丙某 -1」.互二二氫嘴咬甲基）聯1 甲崎 將碳酸铯（1.44g)加至4，-{[1-(4-羥基苯基）-2-曱基-6_ 側氧基_4_丙基·1，6-二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯_2-甲腈（1〇g) 及溴環戊烷（l.OOg)於N，N-二曱基曱醯胺（1〇 mL)之溶液 中，並於8 0 C下攪;摔混合物15小時。使之冷卻後，將乙 酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物以飽
和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固體之 標題化合物（1.05g，91%)。 ]H NMR(300 MHz5 CDCI3) δ 1.01(t5 J=7.3? 3 H)5 1.53-1.99 (m，10 H)，2.18(s, 3 H)，2.58_2.73(m，2 H)，3.97(s，2 H)， 4.73-4.82(m，1 H)，6·90-7·78(πι，12 H) 860 319720 200829581
1 319b) ϋΙιίΛΑΑ 基）茉某 1-2-甲某-5-{「2’彳5-側氳某-4,5-i氳 _3-基）聯茉-4-基1甲基}-6_丙基嘧啶 -4(3H)-i同 於40QC下攪拌氯化羥銨（1.70§)、碳酸氫鈉（2.62g)及 二甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(環 戊氧基）本基]_2_甲基-6-侧氧基-4-丙基-1,6-二氫，咬-5-基} 甲基）聯苯-2_甲腈（〇.96§)，並於90。(：下攪拌混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（1 〇 。添 加N，N’-羰基二咪唑（0·41§)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（0·37 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酉旨稀釋’以说鹽酸洗務，然後 再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減麼下轉 溶劑’殘留物以㈣管㈣析法進行純化而獲得無色= 形固體之標題化合物（〇.78g，66%)。 09 JH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t j-7 3 3 H) 2 H), 4.82-4.94(m, 1 Η), 6.98-7.73(in, l2 H), 12.37(s, 1 H) ? 319720 861 200829581 實施例320
2-甲基- 5- {『2’-(5 -侧氣基-4,5_>一 風-1，2,4 -口等二。坐-3-某、聯 二4-基1曱基丙基-3-「4-(_四氫吱味-3-基氫某）茉農1 _4(3HV 酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 Μ甲苯溶液，〇·9ΐ mL)加 至4’-{[l-(4-經基苯基）-2-甲基-6-側氧基_4_丙基_i，6-二气 口密咬-5-基]甲基}聯苯-2 -曱腈（l.OOg)、四氫吱π南_3_醇（〇·37 mL)及三苯基膦（i.21g)於四氫呋喃（7 mL)之溶液中，並將 混合物攪拌1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎮乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 化。將該初步純化之產物加至預先於4〇。匚下授拌30分鐘 的氯化羥銨（1.90g)、碳酸氫鉀（2.90g)及二甲基亞砜（1〇 mL) 之混合物，並於90。〇下攪拌混合物18小時。使反應混合 物~部至至溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶 刎’並將殘留物溶於四氳呋喃（2〇 mL)。添加N，N，-羰基二 米哇（0.45g)’然後添加w二氮雜雙環[5·4〇计—碳1稀 (〇·41 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙 862 319720 200829581 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.69g，53%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3，3 H)， 1.43-L65(m, 2 H)5 1.91-2.36(m? 5 H)? 2.45-2.56(m? 2 H)? 3.67-3.99(m，6 H)，5.03-5.14(m，1 H)，7.00-7.74(m，12 H)， 12.38(s，1 H) 實施例321
M-M2-氟，1_甲基乙氳基）装基i_2_甲篡_5_{「2，_(5_侧氳篡 —虱-1，2,4-卩亏二嗤-3-基）聯苯-4-基1甲基丨-6 -丙某痛难 二4(3 H)-酮鉀鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0.079 mL)加至3-[4_(2_氟_1_曱 基乙氧基）苯基]-2-曱基_5-{[2，-(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-1%一唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜6-丙基嘧啶_4(311)-酮 (〇.35g)於乙醇（3 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物工小 蚪於減壓下》辰縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚礙碎 而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物（〇.38g，1〇〇%)。 4 醒R(300 MHz，DMS〇_d6) s 〇 93(t，4, 3 印，工 ^ 319720 863 200829581 (dd，J=6.4，l.l，3H)，1.53-1.67(m，2H)，2.06(s，3H),2.47-2.57(m，2 H)，3.81(s，2 H)，4.40-4.92(m，3 H)，7.04-7.5l(m， 12 H) 實施例322 ii£3-氯-4-異丙j 基茉某）_2_ 甲某 _5_{『2’-(5-侧 屋哼一 基）聯笨_4_基i甲基}_6_丙基口密j 酮
322a) 氯異丙氧基苯基V2-甲某氧基_4_ i基-1，6-二氫嘧啶基1甲甚}聯y _0_甲腈 -·將乙酸銅O.OOg)加至4，-[(2-甲基_6_侧氧基_4_丙基 -M-二氫t定-5-基）甲基]聯苯_2_甲猜（1〇幻、（3_氯冰盈二 氧基苯基）硼酸（1.〇〇g)、三乙胺（2.〇〇 mL)、吡啶（1〇〇瓜 及分子_ 4A(2.0g)於二氯甲燒〇5叫之懸浮液中， 混合物…反應混合物以乙酸乙酿稀釋，以石夕 不溶物’濾液加以濃縮。殘留物”膠管柱層析法進二 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物〇〇 。丁、、，屯 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1-〇1(t ^10.6, 6,, 6 H), 1.60-,78(mj ^ 3 ^ 2.71(m, 2 Η)，3.96(s，2 Η)，4.51-4 68(’ · 9(S，3 Η)，2.58_ 11Η) 1 4.68(瓜，1 Η)，6·98-7.79(ίη， 319720 864 200829581
322' 甲基-5-U2’彳5-側氮基 -4’5〜莉丄1"111*^^^!^:羞1曱基"-丙基嘧啶 -4HHVi 同 -- 於40。〔下攪拌氯化羥銨（163幻、碳酸氫鈉（2 46幻及 ^曱基亞砜(l〇mL)的混合物3〇分鐘，添加4，_{[1_(3'氯_4_ …丙氧基笨基）_2_曱基_6_側氧基4-丙基_；[，心二氫嘧啶_5_ 基]甲基}聯苯-2-曱腈（i.〇〇g)，並於9〇〇c下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酉义鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫σ夫喃（1 〇 。 添加N，N’-幾基二咪唑（0.41g)，然後添加〗，8•二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.39 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 k。反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以1 ]y [鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.63g，57%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88(t? J=7.3，3 η) 1.33(dd，J=5.9，3·3，6 H)，1·44-1·61(ηι，2 H)，2.09(s，3 Η) 2.45_2.53(m，2 H)，3.86(s，2 H)，4.66_4.84(m，1 h)，7·16_ 319720 865 200829581 7.74(m，11 H), 12.38(s，1 Η) 實施例323 2-曱基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基）-5-{「2’_65-側氧基-4,5-二氫 -1,2,4-噚二嗤-3-基）聯苯-4-基1曱基丨-6-丙篡啼啶-4Γ3Η)-酮
323a) .4一’-{「2-甲羞-1-(2_甲基丙-1-嫌-1_基）_6_侧氣某_4_丙 基-1，6 -二氮定基1甲基丨聯苯-2 -甲腈 將乙酸銅（1 .〇〇g)加至4’-[(2-曱基-6-側氧基-4-丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（L〇g)、（2_甲基丙小 烯-1-基）硼酸（l.OOg)、三乙胺（2.00 mL)、口比咬（ι·〇〇 mL)及 刀子師4A(2.0g)於一氣甲烧（15mL)之懸浮液中，並擾摔混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土淚除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（0.080g，7%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.97(t，JK 3 H) 1·49-1.73(m，8 Η)，2.34(s，3 Η)，2.51-2.65(m，2 Η)，3.95(s’ 2 H)，6.05(s，1 H)，7·31-7·78(ιη，8 H) ’ 319720 866 200829581
^"-—乳_1，2，4 -曙二嗤-3-基）聯未-4-基1甲基丨-6 -丙基0密咬 -4(3HV 酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（(K21g)、碳酸氫鈉（0.34g)及 二甲基亞颯（2 mL)的混合物30分鐘，添加4,-{[2-曱基 -1-(2-甲基丙-1-稀-1-基）-6·側氧基-4-丙基-1，6_二氫,σ定 -5-基]曱基}聯苯_2_甲腈（〇.〇80g)，並於90。(：下攪；拌混合物 18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（2 mL)。 添加N，N’-幾基二啤嗤（〇.〇5〇g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.050 mL)，於室溫下授拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以砍膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.029g，32%>。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.84(t，J=7.3, 3 H)，1.42(d， J=0.9, 3 H)，1.45-1.58(m，2 H)，1.84(d，>1·3, 3 H)，2.27(s， 3 H)? 2.42-2.52(m? 2 H)? 3.84(s? 2 H)? 6.12(s? 1 H)， 319720 867 200829581 7.16-7.74(m，8 H)，12.36(s，1 Η) 實施例324
r0rxH
N 基丁 -3二^小某）氳基 1 茉基卜5_{「2，·。- .....y ^)-6-1¾ 基嘧啶-4nHVsi^ 將偶氮二羧酸二異丙酯（L9 M曱苯溶液，〇.91 mL)加 至4 -{[l-(4-羥基苯基）_2_曱基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫 口治°疋-5-基]曱基}聯苯_2_甲腈（1〇〇g)、戊_ 4_炔_2_醇（〇·43 mL)及二苯基膦（uig)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液中，並攪 拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸 乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂 乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純化。 將該初步純化之產物加至預先於4〇cC下攪拌3〇分鐘的氯 化羥銨（0.81g)、碳酸氫鈉（1.31幻及二甲基亞砜（8 mL)之混 合物，並於9〇。〇下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷 卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氳呋喃（20 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (〇」5g)，然後添加二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7_烯（〇14 319720 868 200829581 mL) ’於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（0.0772， 6%) 〇 醒阳⑻ MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，H3, 3 H)，L36(d， J=6.0? 2 H)? 1.47-1.61(m? 2 H)5 2.07(s? 3 H)? 2.49-2.59(m? 2 H)，2.91(t，J=2.6, 1 H)，3H34(m，2 H)，3.86(s，2 H), 4.61_4.71(m，1 H)，7.00_7.72(m，12 H)，12.38(s, 1 H) 實施例325 啶-3-基 V2·甲篡氣某二 见1½一 _ _3-基）聯笨-4-基1曱基卜6_丙某口密哈_4(3H)-
325a) ϋιϋ!_(6·異丙氧定冬基y2_甲甚童甚_4· 丙基-1β-二氫痛唆-:5-基1甲某丨聯苯_2-甲赔 將乙酸銅（l.OOg)加至4，·[(2-甲基-6-侧氧基_4_丙基 -1，6 - —虱疋_5-基）甲基]聯苯-2 -甲猜（l.〇g)、（6_異丙氧基 吡啶-3-基）硼酸（l.OOg)、三乙胺（2.00 mL)、吡啶（1.00 mL) 及分子篩4A(2.0g)於二氯曱烷（15mL)之懸浮液中，並擾拌 319720 869 200829581 混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除 不溶物’濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色黏性物質之標題化合物（0.98g，70%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(t，J=7.4，3 H)，1.35(d， J=6.1，3 H)，1.38(d，J=6.4, 3 H)，1·64-1·78(πι，1 H)，2.21(s， 3 H)，2·61·2·70(ηι，2 H)，3.97(s，2 H)，5.27-5.40(m, 1 H)， 6.76-8.03(m? 11 H)
325b) ϋ6_異丙氧_基吡啶-3-基甲基-5W「2，V5-侧氣基 ~^’5""二風*-1，2,4-口亏二唾-3-基）聯笨-4_基1曱基丨-6_丙基0密11定 -4ΠΙΡ-酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（i.7〇g)、碳酸氫鈉（2.57g)及 二曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，·{[1-(6-異丙 氧基σ比咬-3-基）_2_曱基-6-側氧基_4_丙基-1，6-二氫嘧啶-5_ 基]甲基}聯苯-2_曱腈（〇.98§)，並於90°C下攪拌混合物18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾煉。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（1 〇 mL)。 添加N，N’-羰基二咪唑（0.4〇g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4.0]十一碳-7-烯（〇·37 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 870 319720 200829581 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以]Ayr故^ ^ M 1M鹽酸洗滌，麸德 再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓下玄 溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.81g，73%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t J=7 4 , m ,. ? 7 -T·, -tij, 1 -32((1, J=6.1，6 H)，1.46-1.62(m，2 H)，2.10(S，3 h)，2 48_2 54(m， 2 H), 3.87(s, 2 H), 5.21-5.34(m, 1 H), 6.84-8.22(m, 11 Η)? 12.37(s5 1 H) 5 實施例326 甲棊-6-側氧幕二氤-mDgg ]苯氫某^ 丙酿胺
326a) U.4「5_K2’-氰基麈差^·4_基）甲基_2_甲某_6_側氣基 ziz丙基嘧啶·1(6Η)_基1苯氧基}丙醯胺 將碳酸鉋（1.50g)加至4，_{[1_(4_羥基苯基）_2_曱基-6_ 側氧基-4-丙基_1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基}聯苯_2_曱腈 (l.OOg)及2-溴丙醯胺（〇.7〇§)於N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL) 之溶液中，並於80°C下攪拌混合物15小時。使之冷卻後， 將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 871 319720 200829581 以飽和鹽水洗㈣機層並以無水硫酸鎂 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 l每/谷劑， 體之標題化合物（丨柳，88%)。 黃色非晶形固 ^nmrooomhz, €Βα3)δ1.〇1(ί5^74 3 J=6.8, 3 H), 1.65-1.76(m, 2 Η) 2 17r ^ ? ( 5 9 m , 〇 )，2.17(s，3 H), 2.61-2.68(m, 1H ^ 94 7 )，4'69(q，J=6*?5 1 ^ 5·65(^ H), 6.38(s, 1 H)，6.94-7.79(m，12 H)
326b) 氧基七二箭. 基）聯苯^基嘧其] 羞氧基}丙醯脸 於40 C下攪拌氯化羥銨（I4ig)、碳酸氳鈉（2〇5g)及 —曱基亞石風（1〇 mL)的混合物30分鐘，添加2-{4-[5-[(2，_ 氰基聯苯-4-基）甲基]-2-甲基-6-側氧基-4-丙基嘧啶-ΐ(6Η)-基]苯氧基}丙醯胺（1.03g)，並於90。(：下攪拌混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酉文乙自日％取混合物。以飽和鹽水洗條有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（10 mL)。添 加N，N、羰基二咪唑（〇.39g)，然後添加1，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.36 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 872 319720 200829581 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非晶 形固體之標題化合物（〇.63g，55%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.2, 3 H)? 1.47(d? J=6.8, 3 H)，1·49-1·61(πι，2 H)，2.06(s，3 H)，2.46-2.53(m， 2 H)，3.86(s，2 H)，4.69(q，J=6.7, 1 H)，6.98.7.74(m 14 m 12.36(s? 1 H) ， (實施例327
甲基-6二氧基-5-{「2，-(5-侧氫 m二o 4二基）聯苯基1甲基卜4_丙基嘧啶-K6HV11苯氧 一丙腈 將三氟乙酸酐（0·28 mL)加至2-{4-[2-甲基-6-側氧基 _5-{[2’_(5-側氧基 _4,5_二氫-1，2,4-噚二唑 基）聯苯 |基] 甲基}4_丙基嘧啶_1(611)_基]苯氧基}丙醯胺（〇 57g)及三乙 胺（〇·42 mL)於乙腈（5 mL)之溶液中，攪拌混合物12小時。 將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 319720 873 200829581 化合物（〇.35g，64%)。 lU NMR(300 MHz? DMS〇-d6) δ 0.89(t, J=7.2? 3 H)? 1.44-1.63(m，2 H)，1.73(d，J=6.8，3 H)，2.07(s，3 H)，2·46_2·56 (m，2 H)，3.87(s，2 H)，5.54(q，J=6.4, 1 H)，7·18-7·73(πι，12 H)，12.37(s，1 H) 實施例328
3-(6二1丙氧基吡啶-3-其、甲基_5_{「2，_(5_側氣基-4,5_二
氫H,_4_噚二唑-3-基）聯1-4-某1曱某丨-6-丙基嘧啶-4(3HV 酮_鹽 - 將8 Μ氫氧化鉀溶液（013 mL)加至3-(6-異丙氧基吡 咬-3-基）_2_ 曱基-5-{[2，-(5_側氧基 _4,5_二氫 _1，2,4_噚二唑 -3-基）聯苯-4-基]甲基}_6_丙基嘧啶—ΑΡΗ)-酮（0.54g)於乙 醇（3 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小時。於減壓 下浪縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎而獲得無色 非晶形固體之標題化合物（〇.54g，93%)。 lU NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.93(t? J=7.3, 3 H)? 1.33(d? J=6.2，6 H)，1.50-1.69(m，2 H)，2.09(s，3 H)，2.48-2.58(m， 2 H)，3.82(s，2 H)，5·21-5·35(πι，1 H)，6.84-8.21(m，11 H) 實施例329 319720 874 200829581
側氳甚-4.5-二 i.-1.2.4-腰 二ι_^-3-基）敬蓋j-基]甲某）_4_兩基嘧啶彳“⑴-基]袈氳某} 丙腈麵鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（013 mL)加至2_{4_[2_甲基_6-側 氧基-5-{[2 -(5-侧氧基 _4,5·二氫 -4-基]甲基丙基㈣j(叫基]苯氧基}丙腈（〇54幻於 乙醇（3 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物丨小時。於減 Μ下濃縮反應混合物’殘留物以二異丙基峻碾碎而獲得無 色非晶形固體-之標題化合物（0.54g，93%)。 、 lH NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 〇.24(t j=7 3 〇.82-0.97(m，2 H), l.〇3(d，J=6.8，3 m i , H)’ h 1.36(s? 3 H)5 1.78-1.89(m，2 H)，3.13(s，2 H)，4.84(q，>6 6,工 6.43-6.80(m? 12 H) ’ 實施例330
319720 875 200829581 亙_甲基侧氣基 _4,5_ 二氳 ij·-基1甲基卜6 -丙基- 3-「4-(四氫_2H-P比口南-4-基氣某 啶-4(3HV酮 將偶氮二叛酸二異丙酯（1·9 μ .甲苯溶液，0.91 mL)加 至4’-{[1-(4-羥基苯基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫 嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（LQOg)、四氫_2H_吡喃_4_醇 (0.44 mL)及三苯基膦（ι·21 g)於四氫呋喃（5 mL)之溶液中， 並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以 乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫 酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步 純化。將該初步純化之產物加至預先於4〇dc下攪拌3〇分 鐘的氣化羥銨（1.90g)、碳酸氫鈉（2e90g)及二曱基亞颯（1〇 mL)之混合物，並於9〇〇c下攪拌混合物18小時。使反應 δ物冷卻至至溫’添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取 此合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 ι么命劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加ν，ν，_羰 基一咪唑（〇.45g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳 烯（0·41 mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物 、、乙S欠乙g曰稀釋，以丨μ鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗 I γ亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 夕膠s柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.81g，61%) 〇 NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.89(t5 J-7.3? 3 H)? !-46 1.69(m? 4 H)? 1.95-2.11 (m? 5 H)? 2.45-2.54(m? 2 H)9 876 319720 200829581 4 Η)，4.57-4.7〇(m，1 Η), 3·44-3·55(πι5 2 H)，3.81-3.91(m， 7·04-7·74(ιη，12 Η)，12.38(s, 1 η) 實施例331
將8 Μ氫氧化卸溶液（〇13叫加至2_甲基 側氧基-4,5-二氫·以心曙二唾_3_基）聯苯_4_基]甲基}冬丙 基-3.-[4-(四氫_2H_啦喃_4_基氧基）章基]喷。定_4阳)_酮 (〇.58g)於乙醇（3 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物i小 呀。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚礙碎 而獲付無色非晶形固體之標題化合物（〇.61g，99%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3，3 H) 1.46-1.69(m? 4 H)9 1.95-2.ll(m? 5 H)5 2.45-2.54(m? 2 H) 3.44-3.55(m, 2 H)，3.81_3.91(m，4 H)，4.57-4.70(m，1 H) 7.04-7.74(m5 12 H), 12.38(s? 1 H) 實施例332 319720 877 200829581
U 4 - {「(2 R, 4 s，6 S) - 2 · 6 -二曱基四氮-2 Η - 口比喃-4 -基 1 氧基}苯 基J-2-甲基_5_{J2’-(5-側氣某-4·5-二氫-1上4-曙二皇二3_某） 避..苯_4_基1曱基}-6-丙基哺咬-4(3Η)-酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1.9 μ曱苯溶液，1.21 mL)加 至4’-{[1-(4-羥基苯基）-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6_二氫 喷啶-5-基]甲基}聯苯_2_ 甲腈（Q^og)、（2R，4s，6S)-2,6^f 基四氫-2H·-比喃_4_醇（〇.30g)及三苯基膦（〇.60g)於四氫吱 喃（3 mL)之溶液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及 •水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗 I有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠 f柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物加至預先 於40°C下攪拌30分鐘的氯化羥銨（〇96g)、碳酸氫納（1.45g) 及一甲基亞石風（6 mL)之混合物中，並於9〇。〇下攪拌混合物 18小日^。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃0 mL)。 添加n，n，-羰基二咪唑（(K22g)，然後添加M_二氮雜雙環 =·4·0]十一碳烯（0·21 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 ¥。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後 319720 878 200829581 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒗發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固'體 之標題化合物(〇.43g，62%)。 NMR(300 MHz, DMSO_d6) δ 〇.89(t，J=7.3, 3 H)，工 〇8(s 3 H), l.l〇(s, 3 H), 1.36-1.63(m, 4 H), 1.8l-1.90(m, 2 H) 2.07(s, 3 H), 2.47-2.54(m, 2 H), 3.77-3.9〇(m, 4 H)! 4.81-4.87(m? 1 H)? 7.04-7.73(m5 12 H)? 12.38(s? 1 H) 實施例333
~-(4·{i(2R’4_s,6S)-2,6-一 曱基四窗· ·2Η-ρι^ 喃 _4-基 l 氧基}茉 基>2_ 甲基側氣基-4,5-二 ϋ·-ΐ，2·4-瞟二唑-3-某） 聯笨-4-基1曱基}-6-丙基哺咬-4(3HV酮鉀鹱 將8 Μ氳氧化鉀溶液（〇·〇63 mL)加至 3-(4-{[(211，45,68)-2,6-二曱基四氫-21^比喃_4-基]氧基}苯 基）-2-曱基-5-{[2’_(5-側氧基-455-二氫-1，254-_二唑-3-基） 聯苯-4-基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(3H)__(0.30g)於乙醇（2 mL) 之 >谷液中’於室溫下授掉混合物1小時。於藏壓下濃縮反 應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎而獲得無色非晶形固 體之標題化合物（0.28g，86%)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3, 3 Η)，1·46· 319720 879 200829581 1.69(m, 4 H), 1.95-2.11(m, 5 Η), 2.45-2.54(m, 2 Η), 3.44-3.55(m, 2 H), 3.81-3.91(m, 4 H), 4.57-4.70(m, 1 Η), 7.04-7.74(m? 12 H)? 12.38(s? 1 H) 實施例334 3-{4-『(4_m篆上^基·|茉基卜2_甲基·5_(「m倒，基 -4,5-二.._1:丄2，^1遭二^-3_基）聯茉_4-基~|甲其}』_丙某嘧克 -4(3 H) -
l34a)基（二甲基）矽烷某·ι氳其？芊） 羞基1苯基卜2 側氳某_4.5二翁·1·2.4·腰一 逢-3-基）聯苯-iAL^i-6-丙某嘧咹 將偶氮二羧酸二異丙酯（19 Μ甲苯溶液，7.3 mL)加至 4 {[1-(4-羥基苯基）_2_甲基_6_側氧基_4_丙基二氫嘧 σ疋-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（3 〇〇g)、4_([第三丁基（二甲基） 石夕烧基]氧基}環已醇（3.2〇g)及三苯基膦（36Gg)於四氨^南 (20msL)之溶液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水 至此s物中，以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層並以無水硫酸鎮乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管 柱層析法進行好純化。將該初步純化之產物加至預先於 4〇 一C下授拌30分鐘的氯化經銨（3.〇〇g)、碳酸氫納（5.80g) 及一甲基亞颯（16 mL)之混合物中，並於9〇〇c下攪拌混合 319720 880 200829581 物1 8小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（2〇 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（〇.59g)，然後添加1，8-二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.54 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發 >谷劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（1.74g，88%)。 'H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.06(s? 6 Η)? 0.89-0.92(m? 9 Η)，1.03(t，J=7.3, 3 Η)，1·41-2·02(ιη，10 Η)，2.11(s, 3 Η)， 2·62-2·69(πι，2 Η)，3.74_3.88(m，3 Η)，4.24-4.35(m，1 Η), 6·88-7·74(πι，12 Η)，8.86(s，1 Η)
334b) 基1 茉某甲某 一風-丄^•基）聯ι_4_基1甲基丨_6•丙 i嘴啶_4Γ3Ην嗣 將氟化四丁基銨（1·0 Μ四氫呋喃溶液，3.7 mL)加至 3 {4_[(4-{[第=丁基（二甲基)發烧基]氧基$環己基）氧基]苯 土 } 2甲基5 {[2 -(5-側氧基_4,5_二氫β1，2,心噚二σ坐冬基） 881 319720 200829581 聯苯-4-基]甲基卜6·丙基嘧啶-4(3H)-酮（1.74g)於四氫呋喃 (6 mL)之溶液中，並於60°C下攪拌混合物12小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 非晶形固體之標題化合物（〇.99g，68%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t5 J=7.35 3 H)5 1.26-2.10(m? 13 H)9 2.45-2.55(m? 2 H)? 3.47-3.71(m? 1 H)? 3.86(s? 2 H)9 4.30-4.64(m? 2 H)? 7.01-7.72(m? 12 H)? 12.37(s? 1 H) 實施例335
氳基環己某）氣基卜側氳 二唑-3-基）聯苯_4-基1甲基1-6-丙基嘧 啶酮 將1，1，1-參（乙醯氧基二氫4,2_苯碘醯-3(m)_酮 (〇.52g)加至3-{4_[(4_羥基環己基）氧基]苯基卜2_甲基 -5-{[2、(5_側氧基 _4,5-二氳·1，2,4-噚二唑 _3_基）聯苯-4-基] 甲基卜卜丙基嘧啶-4(3Η)-酮（0.49g)於二氯甲烷（4 mL)之溶 液中’並授拌混合物2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸 882 319720 200829581 納加至反應混合物，授拌混合物3G分鐘並以乙酸乙醋萃 取。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎮乾燥。基發溶 劑，殘留物以石夕勝管柱層析法進行純化而獲得無㈣晶形 固體之標題化合物（0.38g，79%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t, J=7.4? 3 H) 1.46-1.64(m，2 H)，1.97_2.55(m，13 H)，3.87(s，2 H)， 4.81-4.94(m，1 H)，7·13-7·73(πι，12 H)，12.39(s，1 H) 實施例3 3 6
嚷基紅基）氧基]苯基制羞其—
_4(3H)_酮钟 _ 將8 Μ鼠氧化钟溶液（0 063 mL)加至3-{4-[(4-經基環 己基）氧基]苯基}-2_曱基-5-{[2，-(5-侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-%一唾-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嗜咬-4(311)-酮 (0.30g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小 日守。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基趟碾碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.29g，93%)。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.3，3 H)， 1.21-2.10(m，13 H)，2·44-2·62(πι，2 H)，3.47-3.68(m, 1 H)， 883 319720 200829581 3.81(s? 2 H)? 4.3l.4.80(m? 2 H)? 7.0〇.7.51(m? 12 H) 實施例337
咬- 4(3H)-嗣 _ sj 將8 M氫氧化鉀溶液（〇 〇63 mL)加至2_曱基 側氧基環己基）氧基]苯基}_5-{[2，-(5_側氧基4,5_二氫 -1，2,4·Π亏一嗤-3-基）聯苯_4_基]甲基}-6-丙基喷唆_4(311)-酮 (0.30g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物工小 時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基驗礙碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.3lg，98%>。 屯 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.3，3 H) 1.51_1.68(m, 2 H)，1.99_2.23(m，7 H)，2·31-2·58(ιη，6 H)， 3.82(s，2 H)，4.83-4.92(m，1 H)，7.11-7.51(m，12 H) 實施例338 319720 884 200829581
氫_2仏吡喃-4-某 m m 基上立:{「3_ 氟·氫-1 么4-腭二唑 _3-1、琊 主-4-基1甲基卜2_ [^_6_丙某嘧啶-4(3H)-酮 將偶氮二魏酸二異丙酯（19 M曱苯溶液，116 mL)加 至3’-氟-4’-{[1-(4-羥基苯基）_2-曱基-6-侧氧基_4_丙基_1，6_ 二氯。密唆-5-基]甲基}聯苯 _2_ 甲腈（〇e5〇g)，(2R，4s，6S)_2,6_ 一曱基四氫_2H-吡喃·‘醇（〇j9g)及三苯基膦（〇.5 8g)於四 氫呋喃（2 mL)之溶液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙 酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽 水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物加至 預先於40CC下攪拌30分鐘的氯化羥銨（115g)、碳酸氫鈉 (I85g)及二曱基亞砜（6 mL)之混合物，並於9〇。〇下攪拌混 ό物1 8小日^。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氳呋喃（6 mL)。添加Ν，Ν、羰基二咪唑(〇.21g)，然後添加丨，卜二氮雜 雙％[5·4·0]十一碳烯（〇·2〇 mL)，於室溫下攪拌混合物3 >日寸。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 319720 885 200829581 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發〉谷划’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（〇.52g，76%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.3? 3 H), l.〇8(d? J=6.2, 6 H)，1.36-1.63(m，4 H)，1.79-1.90(m，2 H)，2.08(s， 3 H)，3·75·3·89(ιη，4 H)，4.8(M.87(m，1 H)，6.97-7.74(m， 11 H)，12.47(s，1 H) 實施例339
1^(4-{「(2145,6豈)_2,6-二甲基四氤_211-吡喃_4-某1氧苺^ ~~側私基 _4,5- 一 虱 _1，2,4-啤二峰-3_ 某、;g鮮 蓋基1 T基卜2_甲篡-6-丙某嘧啶-4(3HV_ 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·060 mL)加至 3*"(4-{[(2义’43,68)_2,6_二甲基四氫_2^口比喃_4_基]氧基}苯 基）·5_{[3-氟 _2’-(5_側氧基·4,5-二氫-1，2,4-噚二唑 _3_基）聯 苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（〇.3〇g)於乙醇 (3 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小時。於減壓下 /辰縮反應混合物’殘留物以二異丙基驗碾碎而獲得無色非 晶形固體之標題化合物（〇.27g，85%)。 W NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.92(t，J=7.4, 3 Η) 1 〇8(d 319720 886 200829581
J=6.4? 6 H)? I.35.1 fzlr A h67(m，4 H)，1.80-1.90(m，2 H)，2.07(s 3 H)，2.47-2.55(m 9 m， ， 2 H)? 3.76-3.90(m? 4 H)? 4.79-4.88(m/l H), 6.98-7.52(m，11 h) 實施例340
liliiO經基^基i_2_曱基_5_{r2卜（5_侧氣某 ~2 ^~基）聯茉-4-某1甲基}_匕-丙基p密啶 -4ΠΗ)_酮鈿骧 將8 Μ氫氧化鉀溶液（ο·· mL)加至S-[4_(2_羥基小 甲基乙氧基）苯基]_2_甲基-5_{[2，-(5-侧氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二唾_3_基）聯苯_4_基]甲基}冬丙基嘧啶_4(3H), (〇.l〇g)於乙醇（1 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小 日t。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異兩基鍵礙碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.1 lg，100%)。 lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(t? 1=7A, 3 H)5 1.24(d? J=6.1，3 Η), 1·46·1·70(ιη，2 H)，2.06(s，3 H)，2.42-2.62(m， 2 H)，3.42-3.64(m，2 H)，3.81(s，2 H)，4·37-4·57(ιη，1 H)， 4.68-5.13(m, 1 H)? 6.95-7.51(m? 12 H) 實施例341 ϋ『3·氟侧氣基 _4,5-二氫 二唑-3-基）聯 887 319720 200829581 基1甲基1:1:11-(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基）苯基1_2_甲篡 丙基口密口定_4(3PI)_酉同
341a) ^_4二15-『(2’_氰基_3_氟聯笨-4-某）曱某1-2_甲筝_^^ 氧基·_4·:Α·.棊嘧啶-U6H)_基1茉氧基1_2_甲基丙醅甲醢 將碳酸鉋（0.72g)加至3，-氟-4、{[l-(4-羥基苯基）_2_甲 基-6_側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2-曱腈 (0.50g)2-溴-2-甲基丙酸甲酯（L〇〇g)於N，N•二甲基曱醯胺 (5 mL)之溶液中，並於80。(：下攪拌混合物12小時。使之 冷卻後’將乙酸乙’醋及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取 混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡普色 非晶形固體之標題化合物（〇.58g，96%)。 iH 匪R(30G MHz，CDC13) δ l.GG(t，>7.3, 3 Η)，1·6(Μ·78 (m，8 H)，2.16(s，3 Η)，2.59-2.68(m，2 Η)，3.78(s 3 Π) 3.98(s，2 H)，6.89-7.78(m，11 H)
319720 888 200829581 341b) 氟-4’_((1-「4彳2-經基-1，1-二甲基乙氳某、苯其1：^ 兄盖_-6-側氣某_4_而基-1，6-二氫嘧啶-5-基丨甲某V聯苯见
It 將四氫硼酸鋰（〇.〇56g)加至2-{4-[5-[(2，_氰基-3-氟聯 苯-4-基）曱基]-2_曱基-6-側氧基-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]笨 氧基}-2-曱基丙酸甲酯（L〇〇g)於四氫呋喃（11 mL)之溶液 中，並攪拌混合物24小時。將乙酸乙酯及水加至反應混合 物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物（〇 41g， 73%) 〇 ]H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 1.01(t? J=7.3? 3 H)5 1.33(s? 6 H)，1·59-1·77(ιη，2 H)，2.13(t，J=6.6，1 H)，2.17(s, 3 H)， 2·61-2·67(πι，2 H)，3.62(d，J=6.4, 2 H)，3.99(s，2 H)，7.09- 7.78(m，11 H)
341c) 氟-2丄丄U 氣某-4·5_二氫 _1·2·4_曙二唑 _3p 麗主-4-基_1—f基}_上[~4_(2-教< 基_ι，ι_二甲某乙孝某）茉基 甲基_6_丙基嘧啶_4Πίη, 於40CC下攪拌氯化羥銨（〇81g)、碳酸氫鈉（129g)及 889 319720 200829581 二甲基亞颯（4 mL)的混合物30分鐘，添加3，_氟 _4、（{1-[4-(2·羥基-L1-二甲基乙氧基）苯基>2_甲基_6_側氧 基-4-丙基-1，6_二氫嘧啶-5-基}曱基）聯苯_2_曱腈（〇 4ig)， 並於90QC下攪拌混合物is小時。使反應混合物冷卻至室 溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和 鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘 留物溶於四氫呋喃（4 mL)。添加n，N，-羰基二咪唑（〇.15g)， 然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳烯（〇14 mL)，於 室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽酸洗蘇，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇28g，61%)。 H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.2? 3 H)? 1.24(s? 6 H)，1.47-1.64(m，2 H)，2.07(s，3 H)，2:46-2.53(m，2 H)， 3.41(d，J=5.3，2 H)，3.86(s，2 H)，4.96(t，卜5·7，1 H)， 、6.99-7.74(m，11 H)，12.47(s，1 H) 實施例342
侧 lA-4,5-二氤-1·2,4-曙二唑-3_基）聯 1-4-U-二甲基乙氣基）茉某μ2-甲其_6_ 890 319720 200829581 丙基口密σ定-4(3Η)-I同钟鹽 將8 Μ氳氧化鉀溶液（0.043 mL)加至5-{[3_氟-2、（5_ 侧氧基-4,5_二氫-1，2,4-曙二峻-3-基）聯苯-4-基]甲 基}-3-[4-(2-赵基-1，1- 一甲基乙氧基）苯基]-2-曱基-6-丙基 定-4(3H)-酮（0.20g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下授 拌混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二 異丙基醚碾碎而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.21g，98%) 〇 NMR(300 MHz, DMSO-d6) 6 0.92(t? J=7.3, 3H), 1.24(s? 6H)，l.5〇-1.68(m，2H)，2.06(s，3H), 2.48-2.57(m，2H)， 3.41(s? 2H)5 3.82(s? 2H)5 6.99-7.55(m? 11H) 實施例343
乏，氧基-土5議二氤-uj画瞟二唑_3-篡）聯茉画4_ 基1_m3_^丨(4_羥基遷己基）氳某1茉基丨-2-甲某·6-丙某 嘧啶-4(3HVig[_ 將偶氮二叛酸二異丙酯（19 Μ甲苯溶液，2·9 mL)加至 3’-氟-4’-{|>(4_羥基苯基）_2_曱基冬侧氧基|丙基_Μ•二 氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（123g)、4_{[第三丁基（二甲 基）石夕烧基]氧基}環已醇〇·25幻及三苯基膦（1.42g)於四氫 891 319720 200829581 呋鳴（5 _之溶液中，並擾拌混合物1小時。將乙酸乙酯 及水加至混合物中，以乙酸乙醋萃取混合物。以飽和鹽水 洗務有機層亚以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物 踢管柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物加至預 先於歡下㈣3G分鐘的氯化賴（2 26g)、碳酸氯鋼 (3.42g)及二f基亞礪（14 mL)之混合物中，並於下攪 掉混合物18 +時。使反應混合物冷卻至室s，添加乙酸乙 酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 亚以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋 喃(j4 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇57g)，然後添加^，8_ 一氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-稀（〇·54 mL)，於室溫下擾拌混 合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下条發溶劑。將殘留物溶於四，氫呋喃（6 mL)，添加說化 四丁基銨（1·0 Μ四氫呋喃溶液，3.7 mL)，並於60oC下授 拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙 酉曰及水’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.71g， 43%) 〇 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.89(t，J=7.3，3H)， Ul.94(m，10H)，2.06-2.10(m，3H)，2.45-2.53(m，2H)， 3·47_3·69(πι，1H)，3.85(s，2H)，4·29-4·63(πι，2H)，6.95-7.75 (叫 11H)，12.44(s，1H) 319720 892 200829581 實施例344
氧基]笨基}_2_甲某_5_{「2，_(5_側氳某 _4,5二^_|^1：：^：^-3_基）聯茉_4-某·]甲某卜卜丙基嘧咭 -4ΠΗ)-酮 將偶氮二鲮酸二異丙酯（1.9 Μ曱苯溶液，2.4 mL)加至 羥基苯基）_2_曱基側氧基_扣丙基二氫嘧 啶-5-基]甲基}聯苯-2_甲腈（1〇〇g)、3_《[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}環已醇（1.06g)及三苯基膦（L21g)於四氫呋喃 (5 mL)之溶液中’並攪拌混·合物1小時。將乙酸乙酯及水 加至他合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌 有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物加至預先於 4〇°C下攪拌3〇分鐘的氯化羥銨（1.90g)、碳酸氫鈉（2.90g) 及二曱基亞砜（12 mL)之混合物，並於90。(：下攪拌混合物 18 ]日$ 使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（12 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇 49g)，然後添加丨，^二氮雜 雙環[5·4·〇]十一碳_7-烯（〇·45 mL)，於室溫下攪拌混合物3 319720 893 200829581 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加氟化四丁基 叙（1 · 0 Μ四虱σ夫喃〉谷液，3 · 5 mL)，並於6 0。C下攪;摔混合 物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及 水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 恶水硫酸鎮乾爍。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進 行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇69g，5〇%)。 ('H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3，3H)， l.〇4-2.34(m，13H)，2.46_2.54(m，2H)，3.45-3.97(m，3H), 4·24-4·79(ιη，2H)，6·99-7·73(πι，12H)，12.37(s，1H) 實施例345 3^Iiz.{f(lS，2S)_2-羥基環己基1氣基}苯其夂2_甲其 侧氧基 _4,5_二氫·1，2,4-_二唾-3-甚、聯笑-4-莘 1 i基丨-6-丙基嘧啶_4(3HV酮
OH
羞^6-側氧基-4-丙基-1，6-二氮哺咬-5-某1曱某丨聯笨_2_甲睛 將碳酸鉋（2.25g)加至4、{[1-(4_羥基苯基甲基冬 侧氧基-4-丙基-1，6-二氫鳴唆-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（L〇g) 及環己稀氧化物（1·20 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL)之 319720 894 200829581 溶液中，並於1〇〇。(：下攪拌混合物20小時。使之冷卻後， 將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非晶形固 體之標題化合物（0.93g，76°/〇〇。 NMR(300 MHz9 CDC13) δ l.〇l(t5 J=7.4? 3H)5 1.23- 1.51(m，4H)，1.61-1.84(m5 4H)，2.06-2.23(m，5H)，2.56(d， >1.5，1H)，2·59-2·71(ιη，2H)，3·68-3·80(ηι，1H)，3.96(s， 2H)，3.98-4.09(m，1H)，7.01-7.77(m，12H)
345b) 轉基環己基i氳某}策盖）_2_甲甚 U「2 _(5_側乳基-4,5_二氫-1，2·4_曙二碎—_3_某）聯茉_4_基1 甲基丨_6_丙基嘧啶-4〔3HV酮 於40CC下攪拌氯化羥銨（i.46g)、碳酸氫鈉（2.2ig)及 二曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加 4’_{[1-(4-{[(13,23)-2-羥基環己基]氧基}苯基）_2_甲基_6_侧 氧基-4-丙基-1，6_二氳嘴咬-5-基]甲基}聯苯_2-甲腈 (0.94g)，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反應混合物 冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。 以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑， 319720 895 200829581 並將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑 (〇.34g)，然後添加it二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·3ι mL)於至皿下授拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (〇.〇77g，45%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.89(t? J=7.3? 3H)? 1.20-2.14(m，13H)，2.45-2.54(m，2H)，3.48_3.60(m，1H)， 3.86(s，2H)，4.04_4.15(m，lH)，4.93(d，J=4.3，lH)，7.04-?.73(m，12H)，12.37(s，1H) , 實施例346
[JH-氣’2 _(5-側乳羞二4,5_二氲_；[，2,4-Π琴二峻_3_基）聪苯冰 基JXA1:2_甲基氣某璟己基）氣某1苯其卜心石 i嘧啶綱 將ι，ι，ι-參（乙醯氧基；二氫— It苯碘醯_3(111)-酮 (〇.42g)加至 5-{[3_氟 _2’_(5_側氧基-4,5-二氫 _1，2,4-噚二唑 -3-基）聯苯-4-基]甲基卜3-{4-[(4-羥基環己基）氧基]苯 基卜2-曱基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（0.40g)於二氯甲烷（4 mL) 319720 896 200829581 之洛液中’並攪;样混合物1 5小時。將乙酸乙酯、水及硫代 石”l酸納加至反應混合物’撲摔混合物3 0分鐘並以乙酸乙西旨 萃取。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色非曰曰曰 形固體之標題化合物（〇.35g，88%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.89(t，J=7.2, 3 H)， 1·48-1·64(πι，2 H)，1.97-2.23(m，7 H)，2.29-2.49(m，6 H)， 3.86(s，2 H)，4.81-4.93(m， 1 H)，6.97-7.75(m， 11 H)， i 12.46(s? 1 H) 實施例347
2二甲_基-3-{4_[(3-側氣基璟己基）氣基1茉基y 基_4,5·一風-1，2,4 -口亏一唾_3_基）聯笨-4-基1甲基}_6_丙基口密 σ定-4(3Η)-酉同 將1，1，1-參（乙酿氧基二氫-1，2-苯蛾驢·3(1Η)_酮 (0.43g)加至3-{4-[(3-羥基環己基）氧基]苯基}_2_曱基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氳-1，2,4-噚二嗤-3-基）聯苯-4-基] 曱基}-6-丙基嘧啶·4(3Η)-酮（0.40g)於二氯甲烧（4 mL)之溶 液中’並擾拌混合物15小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸 納加至反應混合物，攪拌混合物3 0分鐘並以乙酸乙酯萃 897 319720 200829581 取。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫酸錢乾燥。 劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化 固體之標題化合物（0.33g，84%)。 又传’、、、色非日日形 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇 〇0/+ J = 7.3, 3 H) 1.47-1.62(m，2 H)，1.71-2.12(m，7 H) u ^.22-2.86(m, 6 H) 3.86(s，2 H)，4.95-5.03(m，1 h) 7 7 ^ /·ι»υ-7·73(ιη，12 H) 12.38(s，1 H) ’， 實施例348
N1 2 子基彳5-辦 基-4,5-二氫二1，2,4-吗^^基·1甲基^_兩糞被 啶-4(3Η)-酮 將1，1，1-參（乙釀氧基）_U_二氫_u_苯碘醯部Η)_嗣 (0.32g)加至3-(4-{[(1S,2S)_2·經基環己基]氧基}苯基)_2_甲 基-5-{[2，-(5-侧氧基_4,5_二氫^㈣二嗤-^基熵苯-心 基]甲基}冬丙基嘧啶_4(3H)_酮（〇 3〇g)於二氯曱烷（3社） 之溶液中，並攪拌混合物15小時。將乙酸乙酯、水及硫代 硫酸鈉加至反應混合物，攪拌混合物3〇分鐘並以乙酸乙酯 萃取。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得淡黃色非 319720 898 200829581 晶形固體之標題化合物（〇.27g，90%)。 iH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.3，3 H)， 2.23-2.77(m，5 H)，3.86(s，2 H)，5.05-5.14(m，1 H)， 6.92_7.73(m，12 H)，12.37(s，1 H) 實施例349
圣1「3_氟-211(^:_側氧基_4,5-士1^1，2,4_瞟二4-3-基）聪茉-4-基經基環己D氧臬1芨某丨甲某·丙某 口密咬-4(3Η)__ _ _ 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇·041 mL)加至5_{[3_氟_2，_(5_ 側氧基-4,5-二氳-l，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}-3-{4-[(4-羥基％己基）氧基]苯基卜2_甲基丙基嘧啶_4(3只)_酮 (〇.20g)於乙醇（2、mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物i小 時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇19g，86%)。 lH 丽叩⑼ MHz，DMSO_d6) S G.92(t，K3, 3 H)， 1.25-2.11(m，10 H)，2·47-2·54(ιη5 2 H)，3·46-3·68(ιη，1 H)， 3.81(s? 2 H)? 4.31.4.65(m? 2 H)5 6.96.7.54(m? 11 H) ， 實施例350 319720 899 200829581
基 1 菜某 i-2-甲篡-5-{f2’-(5-侧 -基）聯茉_4_某~J曱基卜6_兩某% -4(3H)_酮卸 _ 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇 〇41 mL)加至3_{4_[(3_經基環 己基）氧基]苯基}_2_甲基-5-{[2，-(5_侧氧基_4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑基）聯苯_4_基]甲基卜6-丙基嘧啶_4(3]^_酮 (〇.20g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物j小 時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎 而獲得無色非晶形固體之標，題化合物（O.Dg，86%；)。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ O.93(t，>7.3，3 H)， l.〇7-2.34(m，10 Η)，2·47_2·56(πι5 2 Η)，3·44-3·97(ιη，3 Η)， 4·23-4·79(πι，2 Η)，6·97-7·50(πι，12 Η) 實施例3 51 319720 900 200829581
OH
i基卜6_丙基^〇定_4f3HV^^鹽 ^ 將8 M氫氧化鉀溶液（〇 〇42 mL)加至3_(4_{[(u 2S)_2 經基環己基]氧基}苯基）_2_曱基i{[2，_(M則氧基^二氫 1 ’2,4 b一吐_3_基）聯本-4-基]甲基}-6 -丙基。密咬_4(3H)_酮 (0.20g)於乙醇（2- mL)之溶液中，於室溫下攪拌混_合物1小 時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.18g，83%)。 lB NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.3，3 H)， 1·21·2·12(ιη，13 H)，2.46-2.58(m，2 H)，3.46-3.64(m，1 H)， 3.82(s，2 H)，4.02-4.16(m, 1 H)，4.89-5.00(m，1 H)， 7.00-7.51(m? 12 H) 實施例352 901 319720 200829581
唑-3_ 某㈣芏-4- 基1甲基卜基）m笑其卜6-呙 基嘧啶-4i3HV__ _ 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇·〇41 mL)加至5_{[3_氟_2,_(5_ 側氧基-4,5-二氫_1，2,4-_二唑_3-基）聯苯_4_基]甲基卜2_曱 基-3-{4-[(4-侧氧基環己基）氧基]苯基}_6_丙基嘧啶_4(3印_ 酮（0.20g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物j 小％。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾 碎而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物（〇:18g，86%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92(t? J=7.3? 3 H), 1.5(M.70(m，2 H)，1.94-2.58(m，13 H)，3.82(s，2 H)， 4.81_4.94(m，1 H)，6.98_7.53(m，11 H) 實施例353
甲基_3_{4-「（2-魁—氧基環己某）氣某i芏基卜5·{「2,45-·琴 902 319720 200829581 羞_-4,5-二氫-U，4-噚二唑_3·基）聯苯^丙甚嘧 啶-4(311)-酮_騸 山 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0.042 mL)加至2_甲基-3-{‘[(2_ 側氧基環己基）氧基]苯基卜5_{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4_噚二唾_3_基）聯苯_4_基]甲基}_6_丙基嘧啶_4阳), (0.20g)於乙醇（ι·5 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物工 小時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾 碎而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物(〇19g，88%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(t? J-7.3? 3 H) 1.49_2.74(m，15 H)，3.81(s，2 H)，5.03-5.15(m，1 η/ 6.91_7.50(m，12 H) ’ ’ 實施例354
H4_「(4-轉基_土^環己基）氣某笼篡卜甲基_5_(「2，_丄 ΜΑ 基-4,5-二 嘌二唑 _3_ 某、旒笨 _4· 基嘧啶-4ΠΗ)_酿; 將偶氮二羧酸二異丙酯（1.9 μ曱苯溶液，2·42 mL)加 至4 羥基苯基）-2-曱基-6·侧氧基-4-丙基-1，6-二氫 嘧啶·5-基]曱基}聯苯_2_甲腈（1〇〇g)，^甲基環已烷_丨，4_ 二醇（〇.60g)及三苯基膦（121g)於四氫呋喃（5 mL)之溶液 903 319720 200829581 中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中， 以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初 步純化。將該初步純化之產物加至預先於40。(：下攪拌30 分鐘的氯化羥銨（0.73g)、碳酸氫鈉（1.20g)及二甲基亞颯（4 mL)之混合物中，並於90°C下攪拌混合物18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸鎮乾燥。 蒸發溶劑’並將殘留物溶於四氫π夫喃（1 〇 mL)。添加n，n，- 幾基二咪唾（0·1 lg)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4 〇]^|-- 碳-7-烯（0.10 mL)，於室温下攪拌混合物3小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以11V[鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以矽膠官柱層析法進行純化而獲得·無色非晶形固體之標題 化合物（〇.25g，17%)。 H NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ 0.89(t，卜7.4, 3 H)，1.15(s， 3 H)，1·35-1·71(ιη，8 H)5 1.85-1.98(m，2 H)，2.06(s，3 H)， 2.47-2.54(m，2 H)，3.86(s，2 H)，4.20(s，1 H)，4·51-4·59(ιη， 1 H)，7.01-7.72(m，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例355 904 319720 200829581
Κ4-(Ϊ4_羥基-3-甲基璟己基）氣某1菜某}_2_〒其 ΜΑ基_4,5_二氳-1，2,4-曙二查_3-基）聯茉_4_某1甲I卜 基嘧啶-4GHV酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1·9 Μ曱苯溶液，4.84 mL)加 至4’-{[1-(4-羥基苯基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-i，6-二氫 % °疋-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈（2·00g)、4-經基-2-甲基環己酉同 (M8g)及三苯基膦（2.42g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液中，並 擾拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 化。將該初步純化之產物溶於乙醇（2〇 mL)，添加四氫硼酸 鈉（〇· 17g) ’並攪拌混合物丨小時。將乙酸乙酯及水加至混 口物中，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層 並以热水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，將殘留物加至預先於 40 C下攪拌30分鐘的氯化羥銨（127g)、碳酸氫鈉仏85幻 及—甲基亞石風（IQ mL)之混合物中，並於9〇 °c下攪拌混合 J日守。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙醋及 ，，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（8 319720 905 200829581 mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（0.36g) ’然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.33 mL)，於室溫下攪拌混合物3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇，然 後再以飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色非 晶形固體之標題化合物（0.91g，33%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.82-l.〇〇(m? 6 H)， 1.22_2.16(m，12 H)，2.46-2.54(m，2 H)，2.93_3.11(m，1 H)， 3.86(s，2 H)，4.26-4.71(m，2 H)，6.98-7.73(m，12 H)， 12.37(s? 1 H) 實施例356
甲基_3-{4_「(3_一见_基_4-側氳基璟某、氣基1茉 側氣羞二4,5_二氫-ΐ，2·4-瞟二岫-VI)聯茉-4-基1甲基卜6-丙基嘴^定-4(3HV酮 將ι，ι，ι-夢（乙醯氧基）4，^二氫苯碘醯-3(111>酮 (0.52g)加至3-{4-[(4-羥基-3-甲基環己基）氧基]苯基）_2_曱 基-5_{[2 -(5-側氧基 _4,5 _二氫-l，2,4-嗜二哇-3-基）聯苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（〇·5〇§)於二氯曱烷（4 mL) 之溶液中，並攪拌混合物丨小時。將乙酸乙酯、水及硫代 906 319720 200829581 硫酸納加至反應混合物，擾拌混合物3 〇八姓、， 切川分鐘亚以乙酸乙酯 萃取。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫_乾烤。某發 溶劑，殘留物以石夕谬管柱層析法進行純化而獲得淡黃^ 晶形固體之標題化合物（0.38g，77%)。 iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 〇.83_〇.99(m, 6 Η) 1 43 1.63(m, 2 H), 1.67-2.93(m, 12 H), 3.87(s, 2 H), 4.81-5.04 (m，1 Η)，7·10-7·73(ιη，12 H)，12.38(s，1 H) 實施例357
經基-4-甲皋考P, 氧基】苯某曱某 盤-氧基-4,5-二氳_1，2,4-噚二唑-3_某）聯装·4_其1甲芊卜r ή 基口密咬-4(3Η)-酮#驂 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0 041 mL)加至3-{4_[(4_羥基·心 甲基環己基）氧基]苯基卜2_甲基_5-{[2，_(5_侧氧基_4,5_二氫 1,2,4_D亏一唾_3_基）聯苯_4_基]曱基}-6-丙基口密咬-4(3H)-酮 (0.20g)於乙醇（2 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小 日守。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇18g，83。/〇)。 lH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.93(t，J=7.3, 3 H)，1.15(s， 3 H), 1.32-2.〇〇(m? i〇 H)? 2.05(s? 3 H)? 2.46-2.57(m? 2 H)? 907 319720 200829581 3.81(s，2 Η)，4·48·4·59(ιη，1 Η)，6·99-7·50(ηι，π H) 實施例358
殫基-3二甲基環己基）氣基1茉某卜甲某 Μ乳基-失，5-一風-1，2,4__二唾-3-基）聯| -4-基~1甲基}-6·丙 基口密ϋ定-4(3Η)-酮鉀鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·061 mL)加至3_{‘[(4_經基_3_ 甲基環己基）氧基]苯基卜2-甲基-5-{[2,-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶_4(311)-酮 (0.30g)於乙醇（2_ mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物1小 時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚礎碎 而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.3〇g，96%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.86-0.99(m? 6 Η) 1.23-2.11(m? 12 H), 2.47-2.57(m5 2 H)? 2.93-3.13(m5 1 3.81(s，2 H)，4·27_4·69(πι，2 H)，6.98_7.50(m，12 H) 實施例359 908 319720 200829581
基Ί甲基卜丙基同钿鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（〇〇62 mL)加至2_甲基_3-{4-[(3-甲基-4-側氧基環己基）氧基]苯基}-5-{[2，气弘侧氧基_4,5_二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]曱基卜6-丙基嘧啶-斗^只)· 酮（0.30g)於乙醇（2.0 mL)之溶液中，於室溫下攪拌混合物j 小時。於減壓下濃縮反應混合物，殘留物以二異丙基醚碾 碎而獲得淡黃色非晶形固體之標題化合物(〇、31g，96%)。 JH NMR(300 MHz5 DMS〇.d6) δ 〇.89.〇.97(m5 6 Η) 1.44-2.90(m，Η H)，3.8取 2 H)，4·84_5·〇2(ιη，丨 H)，7·队 7.49(m5 12 Η) ’ · 實施例360
319720 909 200829581 D聯茉-4-基1 氧基-4,5^^2,2,4_瞟二 4 _^基卜6-丙基,^-4(3Β)^^\ 將偶氮二羧酸二異丙酯(19 M甲苯溶液，2·3〇 mL)加 至4，-{[1·(4-經基苯基）_2_甲基冬側氧基_4_丙基-^•二氫 嘧咬_5_基]甲基}聯苯·2_甲腈（1〇〇g)、4_{[第三丁基（二甲基) 石夕烧基]氧基}-3,3-二甲基環已醇（113g)及三苯基麟(i j5g) 於四氫呋喃（5 mL)之溶液中，並攪拌混合物丨小時。將乙 酸乙酉旨及水加至混合物中，以乙酸乙酉旨萃取混合物。以飽 和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留 物以謂管柱層析法進行初步純&。㈣初步純化之產物 加至預先於4(TC下攪拌30分鐘的氯化羥銨（16〇§)、碳酸 氫鈉（2.32g)及二甲基亞砜（1〇 mL)之混合物中，並於 下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙醋及水，以乙酸乙酯萃取混合物。·以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 氳呋喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇41g)，然後添加 1’8 —氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7-烯（〇·41 mL)，於室溫下授 拌混合物3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以im鹽 酉文洗務’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加 氟化四丁基銨（1.0 M四氫呋喃溶液，5 8 mL)，並於6〇〇c 下攪拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙 酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有 機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱 319720 910 200829581 層析法進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物 (0.65g，46%)。 lU NMR(300 MHz5 DMSO-d6) δ 0.85-0.98(m? 9H)? 1.45- 1.84(m，8H)，2.07(s，3H)，2.46-2.54(m，2H)，3.20-3.27 (m， 1H)，3.86(s，2H)，4·43-4·60(ιη, 2H), 6.98-7.73(m，12H)， 12.37(s? 1H) 實施例361
二甲某氧基環己某）氣基甚卜甲芊 二丄_{「2 _(5-侧氧基_4,5_二氮-1，2,4_曙二唾-3-基）聯笨-4-某1 丙基嘧啶同 將1，151-參（乙酿氧基）-1，1_二氫_1，2_苯埃醯_3(ι;η)-酉同 (〇.34g)加至3_{4_[(4_經基-3,3·二甲基環己基）氧基]苯 基甲基-5_{[2，-(5-側氧基-4,5_二氫 _1，2,4-噚二唑基） 聯苯-4-基]甲基}_6_丙基嘧啶-4(3Η)-酮（〇.33g)於二氯曱烧 (3 mL)之溶液中，並攪拌混合物〗小時。將乙酸乙酯、水 及硫代硫酸鈉加至反應混合物，攪拌混合物3〇分鐘並以乙 酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色非晶形固體之標題化合物（0.20g，61%)。 319720 911 200829581 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89(t，J=7.4, 3H)，1.06(s， 3H)? 1.20(s? 3H)? 1.47-1.62(m? 2H)? 1.78-1.91(m? 2H)? 3.87(s，2H)，4·94-5·〇5(ιη，1H)，7.10-7.73(m，12H)，12.39(s， 1H) 實施例362 2-乙基-3-(4-屋」^基苯某V5-(「2，-(5_侧氣某二氣 -1，2,i4二二唑_li基）聯笨-4-基1甲基丙基喃咬_4(3HV酮
362a) d2-乙基_1-(4_異丙氳某I某）_6_側氳甚_4_石芊 _1，6_二氫嘧啶-5_基1甲某U鮮苯-夂甲睛 將乙酸銅（0.51g)加至4M(2-乙基-6-側氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶-5_基）甲基]聯苯_2_曱腈（〇5g)、仁異丙氧基 苯基酸（0.5g)、三乙胺（0.97 mL)、吡啶（〇·57 mL)及分子 篩4A(lg)於二氯甲烷（10mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色固體之標題化合物（0.5 lg，77%>。 丽11(300 MHz，CDC13) δ l,〇l(3H，t，了=7.5)，t， J=7.5)，1.36(6H，d，J=6.0)，1·65-1.79(2Η，m)，2.39(2H，q，’ J=7.5), 2.67(2H, t, J=7.5), 3.97(2H, s), 4.49-4.64(lH, m), 6.98(2H, d, J=8.7), 7.10(2H, d, J=8.7), 7.36-7.51 (6H, m) 319720 912 200829581 7·57-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.8)
362b) 苯基）-5-{「2’-(5·側，其-4.5-二 氯-1，2,4-曙二唾基·|甲某卜6_而ι嘧咭_4(3m_ ί、歷 於40°C下攪拌氯化羥銨（12g)、碳酸氫鈉（17g)及二 甲基亞礙（10 mL)的混合物3〇分鐘，添加4,-{[2-乙基-1-(4-異丙氧基苯基）-6-侧氧基丙基_丨，&二氫嘧啶_5_基]曱基} 聯苯-2-甲腈（〇.51g)，並於90cC下攪拌混合物24小時。使 該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈 澱之固體。將所得之固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇25g)，然後添 加1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇23 mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M 鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.36g，63%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·90(3Η，t，J=7.5)，1 〇5(3H， t，J=7.2)，1·30(6Η，d，J=6.0)，1·50-1·65(2Η，m)5 2·28(2Η，q， 319720 913 200829581 J=7.2)，2·45-2·58(2Η，m)，3·86(2Η5 s)，4·61_4·74(1Η，m)， 7·02(2Η，d，J-9·0)，7·18_7·32(6Η5 m)，7·46-7·58(2Η，m)， 7·61-7·72(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例363 2-乙基'3二(.3-氟-4-異^笨基）_5_n2，_i5_ 摘氰早 _4,5_二 氫_1，2士1导二嗤基[甲基！_6_雨篡嘧咭_4ητ：η_
363a)沒二二i『2_乙基-1(11-4-異丙氣基茉基氧其_4_ 丙基-1，6-二氫續唆-5-基1甲基丨聯策-2-甲睛 將乙酸銅（0.51g)加至4，-[(2-乙基_6_側氧基_4‘丙基 -M-二氳嘧咬-5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（〇^)、3_氟-4_異丙 氧基苯基硼酸（0.55 g)、三乙胺（〇·97 mL)、口比咬（〇57 mL) 及分子篩4A(lg)於二氯甲烧（1〇 mL)之懸浮液中，並擾掉混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得淡黃色固體之標題化合物（0.43g，61%>。 !H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.10(3H? t? J=7.5)? 1.16(3H5 t J=7.5)，1·35-1·45(6Η，m)，1.64-1.80(2H，m)，2·39(2Η q J-7.5)，2·61_2·71(2Η，m)，3·96(2Η，s)，4·52-4·66(1Η m) 6·89-7·11(3Η, m)5 7·37-7·51(6Η，m)，7·57-7·66(1Η，m): 319720 914 200829581 7.74(1H, d? J=7.8)
一虱-l，2,4_ti琴二唑_3-基笨_4_基甲甚卜6_丙基嘧啶 -4ΠΕΠ-酮 於40。(：下攪拌氯化羥銨（12g)、碳酸氫鈉（1.7g)及二 甲基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，·{[2-乙基-1-(3-氟-4-異丙氧基苯基>6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氳嘧啶_5_基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇.43g)，並於90oC下攪拌混合物24小 時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾 收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水 洗務該〉谷液並以然水硫酸納乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物 溶於四氳呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然 後添加1，8_二氮雜雙環[5·4·Ό]十一碳_7_烯（0.23 mL)，於室 溫下攪拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納 乾餘。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.23g，48%)。 屯 NMR(300 MHz，DMSOd6) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1·06(3ή t，J=7.2)5 1·20-1·35(6Η, m)，1·49·1·65(2Η，m)，2·31(2Η。 5 Η， 915 319720 200829581 J=7.2)，2·46-2·58(2Η，m)，3·87(2Η，s)，4·65-4·79(1Η，m)， 7.09.7.44(7H5 m)? 7.46-7.58(2H? m)9 7.61-7.72(2H? m)? 12·38(1Η，br) ’ 實施例364 苯基）二2-乙基-5_{C2，_f5-側氣基 _4.5-二氣 -mjg二^基 1 甲某丙某嘧
364a) 苯基氧基_4-丙基 -1_，6-二氫哺咬-:5-基"I甲某}聯茉_2-甲睛 將乙酸銅（0.51g)加至4，-[(2-乙基-6-側氧基_4_丙基 -1，6_二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈(〇 5g)、4_第三丁氧 基苯基硼酸（0.54g)、三乙胺（〇·97 mL)、吡啶（〇·57 mL)及分 子篩4A(lg)於一氯甲烧（i〇 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物 2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色固體之標題化合物(0.47g，66%)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t5 J=7.5)，1 π(3Η t J=7.5), 1.39(9H? s)5 1.64-1.79(2H? m)5 2.36(2H5 q? J=7.5)?? 22·62-2·71(2Η，m)，3·97(2Η, s)，7·07-7·14(4Η，m)，7·35: 7·51(6Η，m)，7·57·7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，>7·8) 319720 916 '3 200829581
364b) 1^4-._第—；丁.1基笨基）-2-乙某-5-{「2，彳[顧氳基-4,5-氫-1，2,4__嘿二唑-3_基）聯笨_4_某1甲其卜6_丙基嘧啶 -4ΠΗ)·酮 於40°C下攪拌氯化經銨（1 2g)、碳酸氫納（1.7g)及二 曱基亞砜（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(4-第三丁 氧基苯基）-2-乙基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲 基}聯苯-2-曱腈（〇.47g)，並於90QC下攪拌混合物24小時。 使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯·。以飽和鹽水洗務 该溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物落於 四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇·25§)，然後添 加1，8_二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（〇·23 mL)，於室溫下 攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.28g，54%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3H5 t J-7 , 一 ，J ’·2)，1·05(3Ή t, J=7.2)? 1.35(9H9 s), 1.51-1.65(2H? m)5 2.28(2¾ T=7 2·51-2·59(2Η, m)，3·87(2Η, s)，7·09(2Η，d5 j=8 7) ? χη 319720 917 200829581 7.31(6H9 m)? 7.46-7.58(2H5 m)? 7.61-7.71 (2H5 m)? 12.39(1H? br) ， 實施例365 _2二經基 _1 二^^ )茉基·氣基 iH·二氫-1，2,4-曙二唾二^^笨-扣某]甲某基嘧啶 -4(3H)-酉同
365a) 乙酿乙某•側1篡_4_丙篡6_ :一虱嚷咬-5-基1甲基}聯苯-2_甲睛 -將乙酸銅（L〇g)加至4，-[(2-乙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5_基）曱基]聯苯-2·甲腈（L〇g)、3_乙醯基苯基硼 酸（L〇g)、三乙胺（2.0 mL)、吡啶（1」mL)及分子篩4A(2g) 於二氯曱烷（20 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.63g，47%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.02(3H? t? J=7.5)5 1.15(3H? t? J=7.5)，1·66-1·81(2Η，m)，2·27-2·39(2Η，m)，2·63(3Η，s)， 2·65-2·74(2Η，m)，3·97(2Η，s)，7·37·7·52(7Η，m)，7·57-7·69 (2H，m)，7·71-7·77(1Η，m)，7·82(1Η，s)，8·05(1Η，d5 J二6.3) 918 319720 200829581
365b) 乙某羥基-1·甲基乙基）茉基1-6··氧_ 基j：.4-丙基二 1,6-二氤嘧啶-5-基丨甲某）聯茉-2·甲腈 於冰冷卻下將曱基鋰（1.2 mL，2.2 Μ乙醚溶液）加至 4’-{[1-(3-乙醯基苯基）_2_乙基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫 ’嘧啶-5_基]甲基}聯苯_2_甲腈（0.63g)於四氳呋喃（10 mL)之 溶液中’並攪拌混合物1小時。將飽和氯化銨水溶液加至 反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌並 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管 柱層析法進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物 (0.54g，83%)， 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t，J=7.5)，1·14(3Η，t， J=7.5)，1·59(3Η，s)，1·61(3Η，s)，1·65-1·81(2Η, m)，2·01(1Η， s)，2·34(2Η，q，J=7.5)，2·63-2·74(2Η，m)，3·89-4·05(2Η，m)， 7.10(1H? d? J=7.5)? 7.35-7.66(10H9 m)? 7.73(1H5 d9 J=7.8)
365c) 2_乙基-3_「3-Π-羥基-1-曱基乙基）茉某側 919 319720 200829581 旦基-4,5-一風_1，14_D琴二。坐_3_基）聯茉-4-基"I甲某-丙基 嘧啶·4Γ3Η)·酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（13g)、碳酸氫鈉（19g)及二 甲基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-乙基 羥基-1_甲基乙基）苯基]-6_側氧基_‘丙基“，^二 氫嘧啶-5-基}甲基）聯苯-2-甲腈（〇.54g)，並於90°C下攪拌 混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混 合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (0.22g)，然後添加l58_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·2〇 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物3 65%)。 · !H NMR(30〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3H? t? J^7.5)5 1.04(3H? t，J=7.2)，1·44(6Η，s)，1·5(Μ·68(2Η5 m)，2·25(2Η，q，J=7.2)， 2.51-2.60(2H? m)? 3.88(2H? s)? 5.14(1H? s)? 7.13-7?.33(5H9? m)，7·36-7·73(7Η，m)，12·39(1Η，br) ’ 實施例366 芝(4弟基本基）-6- 丁基二2_甲基二^£2，_(5_側氧其 二唑 _3_ 基遽叫 酮 319720 920 200829581
366a) 第三氧基苯基V4-丁基-2-甲篡倒’ i 二氫ϋ密咬_5_基1甲某}聯苯-2-甲睛 將乙酸銅（0.54g)加至4，-[(4-丁基-2-甲基-6-侧氧基 -1，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇 5g)、4_第三丁氧 基苯基硼酸（0.54g)、三乙胺（0.97 mL)、吡啶（0·57 mL)及分 子篩4A(lg)於一氯甲烧（1〇 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物 2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以石夕藻土濾除不溶物， 濾液加以》辰縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色固體之標題化合物（0.51 g，72%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.94(3H? t? J=7.2)? 1.30-1.49 (11H，m)，1·55·1·68(2Η，m)，2.1〇(3H，s)，2·61-2·71(2Η，m) 3·97(2Η，s)，7·07_7·15(4Η，m)，7·36-7·51(6Η，s)，7·51-7·65 (1H，m)，7·74(1Η，d，J=7.8)
366b) 二第三丁氧基苯基甲基_5_U2^^ 氧i-4,5-士氫-1，2,4_哼二唾 二笨 _4_ 基 1 甲某上 319720 921 200829581 -4(3HV 酮 於4〇QC下攪拌氯化羥銨（1.2g)、碳酸氫鈉（1.7g)及二 甲基亞砜（1〇 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(4-第三丁 氧基苯基）-4•丁基曱基_6j則氧基d，心二氫嘧啶基]甲 基}聯苯-2-甲腈（〇 5ig)，並於9〇。〇下攪拌混合物24小時。 使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然後添 加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]^•—碳-7-烯（〇·23 mL)，於室溫下 攪拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ 鹽酸洗蘇’然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.27g，48%)。 - ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.86(3H? t? J=7.2)5 1.26- 1·39(11Η，m)，1·42-1·57(2Η，m)，2·06(3Η，s)5 2·50-2·59(2Η， m)，3·86(2Η，s), 7·10(2Η，d，J=8.7)，7·18-7·31(6Η，m)， 7·45·7·57(2Η，m)，7·61-7·71(2Η，m)，12·41(1Η，br) 實施例3 6 7 l"『4-(2,2-二甲基丙氣基）笨基1-—2•乙基-側氧甚— -4,5 -二氫_ 1,2,4-曙二吐-3-基）聯苯_-4_基1甲某卜6 -丙某确 -4(3HV 酮 319720 922 200829581
36?a) 二曱基丙氣某）茉基1-2-乙基-6-側1其
啶_5_基}甲基）聯茉_2_甲腈 ，2-二甲基丙烷（(K26g)及碳酸鉋（〇.44g)加至 (4_羥基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧 將 1-她〇 ， ^ 〃 _2,2-二甲基丙烷（〇 26g)及碳酸| 4’-{[2 -乙基 _1彳4 疋5基]甲基》聯笨-2-曱腈（〇.4g)於N，N-二甲基乙醯胺（1〇 mL)之溶液中，並於12〇°C下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷部至室溫且濾除不溶物質。以乙酸乙酯稀釋濾液， 以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（〇.4〇g，87%)。 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(3H? t? 1=7,2), 1.04(9H? s)? 1·14(3Η，t, J=7.2)，1.63-1·79(2Η，m)，2·39(2Η，q，j=7.2)， 2·61-2·72(2Η，m)，3.62(2H，s)，3·97(2Η，s)，7·〇ΐ(2Η，d， J=8.7)，7.11(2H，d，J=8.7)，7.36-7·51(6Η，m)，7·57-7·65(1Η， m)，7·74(1Η，d，J二7·8)
319720 923 200829581 367b) 二甲基丙氣某）苯基 1_2_ 乙基 見基_4,5_二氳丄2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基1甲某}_6而甚 嘧啶-4HHV酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.91g)、碳酸氫鈉（L3g)及二 甲基亞礙（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1-[4-(2,2_ 二甲基丙氧基）苯基]-2-乙基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧 °疋-5-基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇.46g)，並於90°C下攪拌混合 物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合 物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以 飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並 將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，-羰基二味嗤 (〇.19g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_烯，於 至溫下授拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（0.33g，73%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3H? t, J-7 2) 〇·98-1·09(12Η，m)，1·5〇-1·66(2Η，m)，2·28(2Η，q，j=7 2) 2·50-2·58(2Η，m)，3·69(2Η，s)，3·87(2Η，s)，7.05(2h，d， J=9.0)，7·18-7·32(6Ή，m)，7·46-7·58(2Η，m)，7·61-7·71(2η m)，12·39(1Η，br) 實施例368 li(4•異基苯基）_2/甲氳某_5_(「2’_(5_側 基）聯笨-4-某1甲基}-6-丙某嘧 319720 924 200829581
368a) 4’-{Π-(4-1丙氧基苯基氢基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基1甲某丨聯笼-2-甲度 將乙酸銅（0.51g)加至4，-[(2-甲氧基_6_侧氧基-4_丙基 -1，6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇.5g)、4-異丙氧基 :苯基硼酸（〇.56g)、三乙胺（〇·97 mL)、吡啶（0·57 mL)及分子 篩4A(lg)於二氯甲烷（1〇 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物2 天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 淡黃色固體之標題化合物（〇.56g，82%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.10(3H? t? J=7.5)? 1.35(6H5 d? J=6.3)，1·64-1·79(2Η，m)，2·57·2·66(2Η，m)，3.88(3H，s)， 3·93(2Η，s)，4·49-4·62(1Η，m)，6·90(2Η，d，J=9.0)，7.1〇(2H， d，J=9.0)，7·35-7·52(6Η，m)，7·57-7·75(1Η，m)，7·74(1Η，d J 二 7.8) ’ ’
319720 925 200829581 L.2,4細曙二口φ _3· 麵4Γ3Η)-酮 -基~1甲基} - 6 -丙基口密免 於40 C下攪拌氯化羥銨（1·4幻、碳酸氫鈉（19名）及二 甲，亞砜（1〇mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1-(4-異丙氧 基本基）2甲氧基側氧基丙基_1，心二氫ρ密唆基]甲 基}聯苯I甲腈（0.56g)，並於90°C下櫈拌混合物5小時。 使该此口物冷郃至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集 沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌 :該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於 四氬呋喃（5 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇13g)，然後添加 一氮雜雙ί衣[5·4·0]-{碳-7-稀（〇· 12 mL)，於室溫下授 拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以I%鹽 酉欠洗;ft、，然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（0.2lg，33%)。
^ H NMR(300 MHz, DMSO-d^) δ 0.90(3H? t5 1=7.2), 1 29(6H d，J=6.0)，1·49-1·66(2Η, m)，2·46-2·56(2Η，m)，3·81(3Η，s)， 3·83(2Η，s)，4·57·4·71(1Η，m)5 6·97(2Η，d，>9·〇)，7·14_ 7.30(6H? m)? 7.46-7.58(2H? m)5 7.60-7.71(2H? m)? 12.41(1H5 br) 實施例369 _3-(4-第三丁氣基茉基）-2-曱氧基-5-{「2，-(5-诞^^基_4。5_二 -乳-1，2,4-時二峻-3-基）聯笨·4_基1曱基-丙某豐τ^_4(3Η)- 酮 319720 926 200829581
369a) 4’-{「1-(4_|三丁氧基苯基）-2二側氣篡 _4_兩 基-二氮^密17定基1甲基}聯笨-2_甲崎 將乙酸銅（〇.51g)加至4’-[(2-甲氧基-6-侧氧基-4-丙基 •1,6-二氳嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（0·5§)、本第三丁氧 基苯基调酸（0.54g)、三乙胺（0.97 mL)、吼唆（〇·57 mL)及分 子篩4A(lg)於二氯甲烷（10 mL)之懸浮液中，並攪拌混合物 2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得 無色固體之標題化合物（0.53g，75%)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·1〇(3Η，t，J:7.5)，1·38(9Η，s)， 1·64_1·80(2Η，m)，2·56_2·66(2Η，m)，3·88(3Η，s)，3·94(2Η， s), 7·02-7·14(4Η，m)，7·34-7·52(6Η，m)，7·56-7·66(1Η，m) 7·73(1Η，d，J=7.8)
369b) 第三丁氧基苯基曱氣基_5-m，w細yj 噚二唑_3_基）聯茉_4_基1甲某丙某确^ 319720 927 200829581 -4f3H) -酉同 於40Y下擾拌氯化經銨（1.2g)、碳酸氫納（i7g)及二 甲基亞颯（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[1_(扣第三丁 氧基苯基）-2-甲氧基_6_側氧基|丙基]，6_二氫嘧啶_5_基] 甲基}聯苯-2-甲腈（〇·53§)，並於9〇〇c下攪拌混合物5小 時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾 收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水 洗蘇該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物 溶於四氫呋喃（10 mL)。添加n，N，-羰基二咪唑（〇.i〇g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.095 mL)，於 室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1Μ鹽酸洗)條’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇」6§，26%)。， !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(3H? t, J=7.2), L35(9H? s)，1·5(Μ ·67(2Η，m)，2·44-2·58(2Η，m)，3·82(5Η，s)， 7·05(2Η，d，J=9.0)，7·14-7·31(6Η，m)，7·45-7·58(2Η，m)， 7·58_7·73(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例370 928 319720 200829581
_鹽 笨基 1-2-乙基-5-(「2’-(5-侧氳盖 ii^.5-一乳唑_3_基）聯装_4_篡1甲基丨_6_丙基嘧免 -4(4H)_酉同鉀 將8 M氫氧化鉀溶液（〇·〇32 mL)加至3-[4-(2,2-二曱基 丙氧基）苯基]-2-乙基-5-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫_1，2,4-口萼 一唑-3-基）聯苯_4_基]甲基卜6-丙基嘧啶_4(311>酮（〇15幻 於乙醇（2 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。/殘留物以 二異丙基醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（〇.15g， 91%) 〇 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·93(3Η，t，J=7.2), 0·98-1·08(12Η，m)，1·54-1·71(2Η，m)，2·27(2Η，q5 J=7.2)， 2·51-2·61(2Η，m)，3·68(2Η，s)，3·82(2Η，s)，7.04(2H，d, >9.0)，7·11-7·49(10Η，m) 實施例371 319720 929 200829581
鉀鹽 ι_(4-異丙氣某m ?田-…Γ「… _ 側氣基 _4.5_ 二气 曱基}_6•丙某嘧嘧 _4Mm_ 細 鉀鹽 將8 M氫氧化鉀溶液（0.035 mL)加至3-(4-異丙氧基苯 基）_2_ 甲氧基-5-{[2’-(5_侧氧基 _4,5_二氫-1，2,4-噚二唑 _3_ 基）聯苯基]甲基}-6-丙基嘧啶_4(3H)_酮（0.15g)於乙醇（2 mL)之溶液’中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留··物以二異丙基 醚碾碎而獲得無色固體之標題化合物（〇15g，90%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(3H? t9 1=7.2), 1.29(6H5 d，J=6.0)，1·56-1·70(2Η，m)，2·48-2·57(2Η，m)，3·78(2Η，s)， 3.80(3H，s)，4.57-4.71(lH，m)，6.96(2H，d，J=9.0)57.11-7·23(6Η，m)，7·25-7·49(4Η，m) 實施例372 930 319720 200829581
1^_4-第三1^基笨基）-2-甲氧基_5-(「2，-〔5_侧氣某-4.5_二
基）聯苯-4-基1甲基}-6-丙某嘧啶-4MHV 酮鉀鹽 將8 Μ氫氧化鉀溶液（0·〇26 mL)加至3_(4_第三丁氧基 苯基）-2-曱氧基側氧基二氫-n;噚二唑 _3-基）聯苯基]甲基卜6-丙基嘧啶-4(3H)·酮（0.12g)於乙 醇（2 mL)之溶液中，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異 丙基驗碾碎而獲得無色固體之標題化合物（〇1〇g，81〇/〇)。 H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·95(3Η，t，J=7.2)，1·35(9Η， s)，1·56·1·71(2Η，m)，2·50-2·57(2Η，m)，3·78(2Η，s)， 3·81(3Η，s)，7·〇4(2Η，d，J=8.7)，7.11-7·24(6Η，m)，7·25-7·49(4Η，m) 實施例373 吡啶-3-基）-5-Π2，-(5-侧氣基-4,5_ 二 聯菜-4-基1甲某丙基嘧啶-4(3H> 酮 931 319720 200829581
透一基-1,6-二氫嘧啶-5-基1甲基丨聯芨^：甲腈 將乙酸銅（0.51g)加至4，-[(2-乙基-6_側氧基-4_丙基 二氫嘧啶-5_基）曱基]聯苯-2-甲腈（0.5g)、6_異丙氧基 -3-吼啶基硼酸（〇·51§)、三乙胺（0·97 mL)、吡啶（〇·57 mL) 及分子篩4A(lg)於二氯甲烷（10 mL)之懸浮液中，並授摔混 合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以石夕藻土、廣☆不 溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 而獲得無色固體之標題化合物（0.39g，56%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(3H，t，J=7.2)，U7(3H t J=7.2)，1·31-1·42(6Η，m)，1·64-1·80(2Η，m)，2·3(Κ2 48(2H’ m)，2·62-2·73(2Η，m)，3·96(2Η，s)，5·25-5·38(1η m)’ 6·80(1Η，d，>8·7)，7·36-7·51(7Η，m)，7·57-7·66(1ή m)’ 7·70_7·78(1Η，m)，7·99(1Η，d，卜2·4) ’ ’
373b) 2_乙基_3_Γ6_異丙氧基吡啶-3-篡^ 319720 932 200829581 lU-二氫^唑_3_基）聯茉_4_某1甲基卜6_丙基嘧龙 -4HHV 酮 於40 C下授拌氯化經銨（0.92g)、碳酸氫納（1.3g)及二 曱基亞硬（10 mL)的混合物30分鐘，添加4,-{[2-乙基-1_(6-異丙氧基扯啶-3-基）-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基] 曱基}聯苯-2-甲腈（〇.39g，並於90oC下攪拌混合物24小 時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾 收集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水 、洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物 溶於四氫呋喃（10 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇19g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇18 mL)，於室 溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1Μ鹽I洗蘇’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸納 ’乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇3〇g，68%)。 f iH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·91(3Η，t，>7·5)，1·〇7(3Η， t，J=7.5)，1·32(6Η，d，J=6.0)，1·50-1·66(2Η，m)，2.20-2.42 (2H，m)，2·52·2·59(2Η，m)，3·87(2Η，s)，5·20-5·34(1Η，m)， 6·89(1Η，d，>8·7)，7·21(2Η，d，J=8.1)，7·28(2Η，d，>8.1)， 7·46_7·59(2Η，m)，7·61-7·79(3Η，m)，8·16(1Η，s)5 12·39(1Η， br) ， 實施例374 k乙基_3_「4_(1 曱基乙基）茉某1_5_{「2,彳5-伽 土5·二氳 基）聯苯-4_某 甲基}-6-丙甚^^ 933 319720 200829581 酮
374a) 乙.基本基）基_6_側氳甚-4_丙基_ι,6_ 土氫嘧啶-5-某1甲某}聯1-2-甲i 將乙酸銅（1.2g)加至4，-[(2…乙基-6-侧氧基_4_丙基q，6_ 二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（1.2g)、4_乙醯基苯基硼 酸（l.lg)、三乙胺（2.2 mL)、姹啶（1·3 mL)及分子篩4A(24g) 於二氯曱烷（3OmL)之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.78g，5 1 %)。 一 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·02(3Η，t，J=7.2)，ι·15(3Η t J=7.2)，1·65-1·80(2Η，m)，2·34(2Η, q，J=7.2)，2·65(3Η O’ 2·66_2·73(2Η，m)，3·97(2Η，s)，7·32_7·51(8Η，m)，7·58_7 65’ (1H，m)，7·74(1Η，d，J=7.8)，8·11(2Η，d，J=8.7)
319720 934 200829581 374b) ({2基-「4_(；[經基· 1 -曱基乙基）笨基i_6_侧氧 •二氤嘧嘧-5-篡丨甲基）聯茉-2-甲赔 於冰冷卻下將甲基鋰（2.4 mL，1·4 Μ乙醚溶液）加至 4’-{[1-(4-乙醯基苯基）_2_乙基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫 口密咬_5<"基]曱基}聯苯-2-曱腈（〇.78g)於四氫呋喃（20 mL)之 /谷液中’並撥掉混合物1小時。將飽和氯化錢水溶液加至 反應混合物，以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗條， 並以热水硫酸鋼乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (〇.30g，37%)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.01(3H，t，>7.2)，M5(3H，t， J=7.2)，1·61(6Η，s)，2·66-1·79(2Η，m)，1·82(1Η，s)，2·36(2Η， q，J=7.2)，2·62-2·72(2Η，m)，3·97(2Η，s)，7·19(2Η5 d，J=8.7)， 7·37-7·51(6Η，m)，7·57-7·68(3Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.5)
374c) i2({2-乙基-1丄4_-(1二f 氧基_丄二^某乙篡、茉某i_6_· jl基_4·丙基-1,6-二氫17密17定_5·基丨甲美立鹽笨_2_甲睛 將氫化鈉（0.049g，60%)加至4\({2_乙基小+⑴經基 -1-曱基乙基）苯基]_6-侧氧基-4 -丙基二氳鳴。定_5_基} 曱基）聯苯-2-曱腈（〇.30g)於N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)之溶 319720 935 200829581 液中’並棍掉混合物1 $八於 再授拌混合物2小時。=、二後心綠㈣叫， 、 ^ 將小冰塊加至反應混合物中，反庳 混合物以乙酸乙酷蘇德 μ V Μ鹽酸、飽和碳酸氫納水溶 液和飽和鹽水洗條，廿 亚以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下墓於 溶劑。殘留物以石夕膜瞢 …、又 / g柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（〇.l〇g，32%)。 ^NMROOOMHz, CDC13) δ 1 .〇2(3H, t, Τ=7.5), !.!5(3H, t, J-7.5), 1.56(6H, s), 1.66-1.80(2H, m), 2.36(2H, q, J=7.5), • 64 2.70(2H，m)，3.12(3H，s), 3.97(2H, s)，7.20(2H，d， J=8.4), 7.36-7.51(6H, m), 7.52-7.65(3H, m), 7.40(1H, d, J=7.5)
374d) 基曱氣某-1-甲基乙基）茉某 1-5-ί「2，-ί5- 迦氧基-4,5_二曙二崦_3_基）聯茉_4_基1甲某丙 基嘧啶獅 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.23g)、碳酸氫鈉(〇.33g)及 二曱基亞砜（4 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-乙基 甲氧基_1_曱基乙基）苯基]-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇.ig)，並於90。(：下攪拌 混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混 936 319720 200829581 合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑， 亚將殘留物溶於四氳呋喃（4 mL)。添加n,n，-羰基二咪唑 (0.05g)，然後添加u-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇、.仍 mL)，於室溫下櫈拌混合物％分鐘。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋卩1Μ鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗條，並以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進订純化而獲得無色固體之標題化合物 22%)。 ^ ]Η 匪R(3〇〇 MHz，DMS〇_d6) s 〇 9i(3h，t,风 t, J=7.2), 1.5〇(6H S) 1 54 1 ^ ^ ? 2 52 2 (，蚧 2.26(2H，q，J=7.2)， .-.62(2H，m)，3·03(3Η，s)，3 86(2H，s)，7 i7_7 3〇(4h m), 7.30-7.37(2H5 m), 7.44-7.56(4H, m), 7.58-7.68(2H m) 12.44(lH，bi〇 V 5 h 實施例375 甲基丨-6-而某嘧 °疋-4(3HV 嗣
319720 937 200829581 惠基丙美二氫嘧啶_5-基}曱基）聯笨-2-甲腈 將2,2_二曱基環氧乙烷（〇.77g)及碳酸鉋（0.70g)加至 4 -{[2-乙基-1-(4-經基苯基）_6_侧氧基-4 -丙基-1，6-二氫。密 咬-5-基]曱基}聯苯-2_甲腈（〇 48g)於N，N-二曱基乙醯胺（1〇 mL)之溶液中，並於12〇〇c下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷卻至室溫。濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以 1 Μ鹽酸、飽和碳酸氳鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 :行純化而獲得淡黃色固體之標題化合物（0.36g，64%)。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.09(3H? t5 J=7.2)? 1.15(3H9 t? J=7.2)，1·36(6Η，s)，1·65·1·79(2Η，m)，2.19(1H，s)，2·37(2Η， q，>7·2)，2·62-2·71(2Η，m)，3·83(2Η，s)，3·97(2Η，s)， 7·〇4(2Η，d，J=9.0)，7·14(2Η，d，J=9.0)，7·37-7·51(6Η，m)， 7·58-7·65(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=9.0)
375b)生’-({2 -乙基-l-『4-(2-曱氧基-2-曱基丙氧某）苯基i_匕 Μ氡基-4-丙篡-L6-二氫嘧啶·％基}甲某）聯笨-2-甲赔 將氫化鈉（〇.〇5g，60%)加至4’-({2-乙基-ΐ-[4-(2-經基 -2_甲基丙氧基）苯基]-6-側氧基-4 -丙基-1，6-二氫。密唆_5_基} 甲基）聯苯-2-甲腈（〇.33g)於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5 mL)之溶 319720 938 200829581 液中並攪拌混合物15分鐘。之後加入碘曱烷mL)， 再攪拌混合物2小時。將小冰塊加至反應混合物中，並攪 拌混合物15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以丨％ 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酉文鈉乾煉。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇1〇g，29%)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t，J=7.2)，1·14(3Η，t， J=7.2)，1·31(6Η，s)，1·64-1·79(2Η，m)5 2·38(2Η，q，J=7.2)， :2·62_2·71(2Η，m)，3·31(3Η，s)，3·85(2Η，s)，3·96(2η，s)， 7·〇5(2Η，d，卜9·0)，7·13(2Η，d，J=9.0)，7.36-7.51(6H，m)， 7·57_7·65(1Η，m)，7·73(1Η，d，J=7.8)
375c) k乙基曱氮篡-2-甲基丙氳甚>> y 基側 Al基 _4,5_二 j.-1·2·4-曙二唑 _3-篡、聯 1-4-基]曱基}_6_丙基嘧啶 於40°C下攪拌氯化羥銨（〇 23g)、碳酸氫鈉（〇 33幻及 二曱基亞礙（4 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-乙基 -l-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基）苯基]-6-侧氧基-4-丙基 二氳嘧啶-5-基}曱基）聯苯曱腈（0elg)，並於9〇〇c下 攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反 939 319720 200829581 應混合物’過濾、收集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙 醋。以飽和鹽水洗條該溶液並以無水硫酸納乾燥。蒸發溶 劑’並將殘留物溶於四氳呋喃（4 mL)。添加n，N，-羰基二咪 唑（0.05g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_'烯 (0.05 mL) ’於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸納乾無。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (0.048g，43%) ° 4 丽R(300 MHz，DMSO-d6) δ 0·90(3Η，t，J=7.2)，1·〇5(3Η， t，J=7.2)，1·23(6Η，s)，1·5(Μ·66(2Η，m)，2·28(2Η，q5 J=7.2)， 2·50-2·57(2Η，m)，3·18(3Η，s)，3·87(2Η，s)，3·90(2Η，s)， 7·08(2Η，q，J=9.0)，7·18-7·32(6Η，m)，7·46·7·57(2Η，m)， 7·60-7·72(2Η，m)，12.39(1H，br) 實施例376 乙基二3_『4-(2-甲氧基_1，1_二j基乙氳篡、 倒氧基二4,5-二氫-1，2,4-曙二唑_3_基）聯茉-4_基·[甲某 基嘧啶-4ΠΗ)-酮
376a) 二氰基聯装-4-某）甲基1-2-乙某-6… 319720 940 200829581 某1苯氣某K2-甲基丙酸乙酯 將2-溴-2-曱基丙酸乙酯（〇.98g)及碳酸鉋（1.6g)加至 4、{[2-乙基_i-(4-羥基苯基）-6-側氧基-4-丙基-1，6·二氫嘧 唆基]甲基}聯苯1甲腈（1々)於ν，ν_二曱基乙醯胺（20 mL)之溶液中，並於120QC下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷部至室溫，濾除不溶物質。以乙酸乙酯稀釋濾液， 以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色固體之標題化合物（1.6g，83%>。 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 1.00(3H5 t? J=7.2)? M2(3H? t? J=7.2)，1·25(3Η，t，J=7.2)，1·63(6Η，s), 1·66-1·77(2Η, m)， 2·34(2Η，q，>7·2)，2·61_2·7〇(2Η，m)，3 96(2H，s)，4·25(2Η， q，J=7.2)，6·95(2Η，d，J=9.0)，7·08(2Η，d，J=9.0)，7.36-7.51 (6H，m)，7·57-7·66(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.8) -
376b) 二乙基_l_「4-(2-經基-1，1-二曱某乙氣某）苯 基丄^丙基-1,6-二氫嘧啶_5_某}甲篡、聯苹甲 疲 於冰冷卻下將氯化鈣（1.2g)加至硼氫化鈉（〇.84g)於乙 醇（20 mL)_四氫呋喃（2〇 mL)之溶液中，並攪拌混合物15 分鐘。於其中加入2-{仁[5-[(2，_氰基聯苯_4_基）甲基]_2_乙 319720 941 200829581 基_6_侧氧基_4_丙基㈣](叫基】苯氧基卜甲基丙酸乙 醋（1.6g)於四氫咬喃（20 mL)之溶液，再揽拌混合物2小 時。將小冰塊加至反應混合物，並㈣混合物丨5分鐘，以 乙酸乙S旨及1 Μ鹽酸稀釋。分離有機層，以飽和碳酸氯納 及飽和鹽水洗蘇，並以無水硫_乾燥。於減壓下某發溶 劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 標題化合物（1.0g，71%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇l(3H, t，J=7.2), 114(3H, t， J=7.2)，1.33(6H，s)，1.64-1.80(2H，m)，2.36(2H, q, j=7.’2)，’ 2.62-2.71(2H, m), 3.62(2H, d, J=5.7), 3.97(2H, s), 7.〇8- 7.18(4H, m), 7.37-7.51(6H, m), 7.58-7.66(lH, m), 7.74(1H d，J=7.8) ’
將氫化鈉（0.07g，60%)加至4，-({2-乙基-經基 -1，1·一曱基乙氧基）苯基]-6-侧氧基-4-丙基_1，6_二氫嘧啶 -5-基}曱基）聯苯_2-曱腈（(K48g)於N，N-二甲基甲醯胺⑽ mL)之溶液中，並攪拌混合物15分鐘。之後加入碘曱烷 (0· 11 mL·)，再攪拌混合物2小時。將小冰塊加至反應混合 319720 942 200829581 物中，並攪拌混合物丨5分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以1 Μ 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇24g，48%)。 ]H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 1.00(3H5 t, J=7.2)? 1.13(3H5 U 2·62_2·70(2Η，m)，3·39(2η，s)，3·43(3Η，s)，3·97(2Η，s)， 7·09-7·17(4Η，m)，7.37-7·50(6Η，m)，7·57-7·66(1Η，m)， 7.74(1H? d? J=7.5)
基丄^{|"2,’二(1:侧氧基-4,5-二氫_1么4_曙二唑_3-其）聯茉_4-基1曱某}-6_丙基嘴咬-4ΠΒΠ-ίΜ
於40°C下攪拌氯化羥銨（〇.52g)、碳酸氫鈉（〇.74g)及 一曱基亞石風（1〇 mL)的混合物30分鐘，添加4’·（{2-乙基 -1-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙氧基）苯基]_6_側氧基_4_丙基 _1，6_二氳嘧啶-5-基}甲基）聯苯-2-曱腈（0.24g)，並於90oC 下攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至 反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸 乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發 319720 943 200829581 溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N、羰基 二咪唑（O.llg)，然後添加It二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_ 烯（0.1 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物 (〇.16g，61%) 〇 ]H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 1.03(3H? t5 J=7.2)? 1.12(3H? t9 >7.2)，1·33(6Η，s), 1·69-1·85(2Η，m)5 2·32(2Η，q, J=7.2)， 2·65-2·75(2Η，m)，3·38(2Η，s)，3·42(3Η，s)，3.89(2H，s)， 6·98-7·12(4Η，m)，7·20(2Η，d，J=8.1)，7·29(2Η，d，J=8.1)， 7·37-7·49(2Η，m)，7·53-7·62(1Η，m)，7·75(1Η，d，J=7.5) 實施例377 L乙 —基_3_『4-(2-轉基:丄二二甲某乙氧其、芣基i_5_(「2,彳5_伽 AA:4,5-二 基）聯 mi 甲基 ϋ 丙某 ί ρ密啶-4(3HVi同
377a) ^({1-「4-(2_几笔-^]1^(二曱某烷基1 氣基 Ml-.基乙氧基）苯基側氣某_4-丙基-1，6_二氫嘧 直-5-基丨甲基）聯茉-2-甲時 於冰冷卻下將第三丁基（二曱基）矽烷基三氟曱烷磺酸 944 319720 200829581 酯（〇·32 mL)加至4，_({2-乙基-1-[4·(2-羥基-1，1-二曱基乙氧 基）苯基]-6-侧氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基}甲基）聯苯 -2-甲腈（0.49g)及2,6_二甲吡啶（〇·33 mL)於二氯甲烷（1〇 mL)之溶液中，並攪拌混合物i小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以播水石爪酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管 柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 5〇g， 85%) 〇 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0·08(6Η，s)，〇·93(9Η，s)， l.l〇(3H，t，J=7.2)，1.13(3H，t，J=7.2)，1.30(6H，s)，：L64-1·80(2Η，m)，2·36(2Η，q,卜7.2)，2·62_2·71(2Η，m)，3·59(2Η， s)，3.97(2H，s)，7.06_7.18(4H，m)，7.36-7.51(6H，m)，7.58- 7·65(1Η，m)，7·74(1Η，d，J=7.8)
377b) 羥基-1，1_ 二甲某 Λ 氣某）1 基m「2 -(5-侧和· |_4,5_二氫 _1，2,4-_二唾_3_ 甚、聯 n 丙某嘧啶_4f3m-g同 於40°C下攪拌氯化羥銨（0·93§)、碳酸氫鈉（1.3§)及二 甲基亞石風（10 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({1_[4-(2-{[第 二丁基（二甲基）矽烷基]氧基I1，1-二甲基乙氧基）苯基]_2_ 319720 945 200829581 乙基-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘴唆-5-基}甲基）聯苯·2-甲 腈（〇.5g)，並於90°C下攪拌混合物24小時。使該混合物 冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈殿之固體。 將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無 水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋味（1() mL)。添加N，N’-羰基二咪唑（〇.19g)，然後添加；[，8_二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-煉(〇·18 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然 後再以飽和鹽水洗蘇’並以無水硫酸鋼乾燥。於減壓下蒸 發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（10 mL)，添加氟化四丁基 銨（2.1 mL，1·0 Μ四氫呋喃溶液），並攪拌混合物2小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸與飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以 石夕膠管柱層析法進行純化而獲得.無色固體之標題化合物 (0.33g，72%)。 f H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.91(3H, t, J=7.2), l.〇5(3H, t, J=7.2), 1.25(6H, s), 1.49-1.66(2H, m), 2.28(2H/q, J=7.2)! 2.51-2.5，，m)，3.41(2H，d, J=5.7)，3.87(2h，s)，4’96(m，’ t, J=5.7), 7.13(2H, t, J=8.7), 7.19-7.32(6H, m), 7.46-7.58 (2H，m)，7.60_7·72(2Η，m)，12·40(1Η，br) 實施例378 319720 946 200829581
〇f 〇 2_-乙棊-5-{『2-(.5二_倒乳基二^5-二氫-1，2,4-曙^^^_某）聯羊 土基1甲基}-6-丙基氫_i_H_吡淹笨某1嘧 咬"·4(3Η)-酉同 將偶氣二叛酸一異丙酯（1 · 3 mL ’ 1 · 9 Μ甲笨溶、夜）力口至 4’-{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-；[，6_二氫嘧 啶-5_基]甲基}聯苯-2_甲腈（〇.37@)、四氫-4_吨喃醇（〇.26g) 及二苯基膦（〇.66g)於四氫咬喃（ι·5 mL)之溶液中，於室溫 下攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行 初步純化。將該初步純化之產物溶於二曱基亞砜（1〇 mL)， 添加氯化羥銨（0.98g)及碳酸氫鈉（L4g)，並於9〇。(：下攪拌 混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混 合物，過濾收集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。 以飽和鹽水洗蘇該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑， 並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N、羰基二咪唑 (〇.20g)，然後添加1，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳冬稀（〇19 mL) ’於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 947 319720 200829581 無水硫_乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以替管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇1 35%)。 δ ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.90(3h, t, J=7.2)j L〇5(3H? t, J=7.2), 1.50-1.69(4H, m), 1.95-2.〇7(2H, m), 2.28(2H q? J=7.2), 2.51-2.57(2H, m), 3.43-3.56(4H, m), 3.81-3.92(iH m), 4.58-4.70(lH, m), 7.10(2H, d, J=8.7)5 7.16-7.31(6H 7.46-7.58(2H, m), 7.61-7.72(2H, m), 12.40(1H, br) ’ ， 實施例379
379a) 甲基-6-側氧^-4-丙某 _】 6_二薪 _5·基）甲基1聯苯-2 -甲腈 將4，-[2-甲基-6-側氧基_4_丙基_1ί6_二氫嘧啶巧_基]甲 基}聯苯-2-甲腈（L〇g)、氯三甲基矽烷（〇·36 mL)及六甲基二 砍氮燒（20 mL)的混合物回流加熱12小時。濃縮混合物， 將殘留物溶於二氯甲烷（20 mL)。於其中加入五氧化鉬/六 甲基鱗醯三胺（hexamthyiphosphoramide)/吡啶複合物 (2.3g) ’於室溫下攪拌混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反 319720 948 200829581 應混合物’添加飽和乙二胺四乙酸四納，並攪拌混合物2 小時。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得無色固體之標題化合物（0.53g，50%)。 ]H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0·86(3Η，t，J=7.2)，
1.45-1·62(2Η，m)，2·41(3Η，s)，2·45-2·55(2Η，m)，3 9l(2H s)，7·34(2Η，d，>8.1)，7·47(2Η，d，>8·1)，7·51-7·62(2Η，m) 7·72-7·82(1Η，m)，7.92(1H，d5 J=7.8), 11·75(1Η，br) 379b) 基-5-{「2’-(5_側氧暮^唑 _3_某) -4ΠΒΠ-酮 將偶氮二羧酸二異丙醋⑽一㈣甲苯溶旬加至 4’-[(1-羥基-2-曱基-6-側氧基-4-丙基_丨，6·二氫嘧啶_5_基 甲基]聯苯_2·曱腈（0.4lg)、四氫比喃醇（ο.%)及三苯某 膦（〇.9lg)於四氳吱喃（4 mL)之溶液中，於室溫下騎混^ 物12小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以m鹽酸洗務， ，後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鋼乾燥。於減塵下 蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行初步純化^ 初步純化之產物溶於二甲基亞砜（1〇诅 以 添加氣化羥銨 319720 949 200829581 y.4g)及碳酸氫鈉（h9g)，並於9〇c>c下攪拌混合物24小 時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾 收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水 洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物 溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇 28g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（〇·26 mL)，於室 溫下撥拌混合物3 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1M鹽1洗條’然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鋼 乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行 純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.29g，49%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3H? t9 J=7.2)5 1·39·1·56(2Η，m)，1·58-1·75(2Η，m)，1·84-1·96(2Η, m)， 2·40-2·53(5Η，m)5 3·27-3·40(2Η，m)，3·83-3·95(4Η, m)， 4·56-4·69(1Η，，m)5 7·18-7·27(4Η，m)，7·46-7·57(2Η，m)， 7·61·7·71(2Η，m)，12.38(1H，br) 實施例380
基1甲基卜6-丙基-3_「4-(四氫-2H-吼喃-4_某甲^基）茉某i
Zi 啶-4HHV酮 319720 950 200829581 將偶氮二緩酸二異丙酯（1·2 mL，1·9 Μ曱笨溶液）加至 4’·{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-側氧基_4_丙基_丨，6_二氫嘧 °疋-5-基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.5g)、四氫σ比喃基_4_曱醇 (〇.26g)及三苯基膦（0.58g)於四氫呋喃（5 mL)之溶液中，於 至Μ下攪拌混合物1 2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，
1.. 以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行初步純化。將該初步純化之產物溶於二曱基亞硬（1 〇 mL)，添加氯化羥銨（10g)及碳酸氫鈉（l 5g)，並於下 攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反 應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙 酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶 劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（10mL)。添加NN，^Z 口米嗤（〇.2lg)，然後添力口 1ί8-二氮雜雙環[54〇];一‘^ (〇·19 mL)，於室溫下攪拌混合物％分鐘。反库混 乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以 二/ 、， …、便丹Μ飽和鹽水洗滌， ，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑1留物以石夕膠 管柱層析法進行純化而獲得益辛 (〇.49g，73〇/〇) 〇 '、，、色固體之標題化合物
4麵( MHz，DMS⑽州鄉H,、^ 2)，〗〇戰 t, J-7.2), 1.25-1.45(2H, m), 1.49-1.65(2H, m)? L65.176 (2H, m), 1.94-2.1K1H, m), 2.27(2H, q, ^2)? 2 ^ (2H? m), 3.26-3.4K2H, m), 3.83-3.94(6H, m), ?.〇5(2H d J-B.7), 7.16-7.3K6H, m), 7.44-7.58(2H, m), 7.6〇.7.72(；H 319720 951 200829581 m)，12·39(1Η，br) 實施例381 乙_基士(4_jj^R)-2哉基氣灰氣某}笼篡）_5_(「2，_〜侧 1 基.-4:-5..-二龜〔1，2,4·噚二哇聯茉_4•基[甲 | }_6_丙基 嘧啶-4(3HV_
OH
rx> 381a) 乙基-W4-{『(2RV2-經基環戊某1氧某}苯 基J-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-某1甲基丨聯黎-7-甲
It · 將6 -氣雜雙壤[3·1·0]已烧（〇·5 6 g)及碳酸絶（1 · 4 g)加至 4 -{[2_乙基小(4-經基苯基）-6-侧氧基-4 -丙基-1，6 -二氫口密 咬-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（0.99g)於N，N-二甲基乙醯胺（1〇 mL)之溶液中，並於12〇cc下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷卻至室溫。濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋，以1 M 鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得固體之標題化合物（0.59g，50%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t，J=7.2)，1·14(3Η, t， J=7.2)，1·62-1·90(6Η，m), 2·00·2·25(2Η，m)，2·38(2Η，q， JU)5 2·61-2·72(2Η，m)，3·96(2Η，s)，4·26_4·36(1Η，br)， 319720 952 200829581 4.48-4.59(lH, br), 6.96-7.16(4H, m), 7.36-7.51 (6H, m), 7.57-7.66( 1H? m)? 7.74(1H? d? 1-7.8)
381b) 羥基環戍i l 氣某！ 1
於40。〇下攪拌氯化羥銨（13g)、碳酸氫鈉（19g)及二 甲基亞石風（10 mL)的混合物分鐘，添加4，_{[2_乙基 -l-(4-{[(2R)-2-羥基環戊基]氧基}苯基）_6_側氧基丙基 _1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2‘，甲腈（〇59g)，並於9〇。〔 下攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至 反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸 乙酉日。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發 溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇mL)。添加n，n，_羰基 一咪唑（0，18g)，然後添加it二氮雜雙環[5·4〇]十一碳 烯;於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以益 水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物㈣膠管柱層
319720 953 200829581 t，J=7.2)，1·48-1·95(7Η, m)，2·05·2·20(1Η，m)5 2·28(2Η，q， J=7.2)，2·46-2·59(2Η，m)，3·86(2Η，s)，4·08(1Η，br)， 4.49(1H，br)，5.02(1H? d，J=3.9)，7·01-7·09(2Η，m)， 7·17-7·30(6Η，m)，7·44-7·56(2Η，m)，7·60-7·69(2Η，m)， 12·42(1Η，br)
實施例382 O
L乙基侧氣某環戍某）氣基1苯基卜側孝: H5-二氫-1，2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-基1曱某芊$ 咬-4ΠΗ)-酮 - \ 將參（乙醯氧基）_1，1_二氳_1，2_苯埃酿- 3(1 H)_酮 (〇.22g)加至2-乙基-3_(4-{[(2R)-2_羥基環戊基]氧基}苯 基）-5-{[2’-(5·側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_心 基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮（〇.2g)於二氯甲烷（4 mL)之 溶液中，並攪拌混合物2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫 酸鈉加至反應混合物，攪拌混合物3〇分鐘並以乙酸乙酯萃 取。以飽和鹽水洗蘇有機層’並以無水硫酸納乾燥。蒸發 溶劑’殘留物以㈣管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.13g，65%)。
NMR(300 MHz9 DMSO-d6) δ 〇 9〇(3Η，t5 J=7.2)，1·05(3Η， 319720 954 200829581 t，J=7.2)，1·49-1·66(2Η，m)，1.75-2·04(3Η，m)5 2·22-2·37 (4Η，m)，2·44-2·59(3Η，m)，3·87(2Η，s)，5·00(1Η，d，J=9.6)， 7·10(2Η，d，J二8.4)，7·17-7·32(6Η，m)，7·45·7·59(2Η，m)， 7·60-7·73(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例383 3-{f(2R，6S)-2,6-二曱基四氮-2H_P比喃-4-某1氣基卜2-甲某 二 -側氧基-4,5-二氫·1，2,4 -嘻二口坐-3-基）聯笨-4-基 1 甲基16-丙某口密唆-4(3 Η)-酮
383a) 1^「（1-(「（2尺，68)-2,6-二甲基四氲_21^-吡喃-4-某1氧 基}-2·甲基-6-側氧基-4-丙某-1 ·6-二氫嘴tr定-5-基）甲基1聯 蓋-2-甲暗 將偶氮二羧酸二異丙酯（2·2 mL，1·9 Μ曱苯溶液）加至 4’-[(1-羥基-2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶-5-基） 甲基]聯苯 _2_ 曱腈（0.50g)、（211，43,68)-2,6_二曱基四氫_211-°比喃-4-醇（〇.54g)及三苯基膦（l.lg)於四氫呋喃（5 mL)之溶 液中’並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物 中’以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（0.62g，95%)。 | H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.95(3H? J=7.2)? 1.07-1.30 955 319720 200829581 (6H，m)，1·39-1·53(2Η，m)，1·87-1·97(2Η，m), 1·99-2·10(2Η， m)，2·48-2·59(5Η，m)，3·38·3·53(2Η，m)，3·95(2Η, s)5 3·98,4·14(1Η，m)，7·30-7·51(6Η，m)，7·56_7·66(1Η，m)5 7.74(1H? d? J=8.1)
383b) 二甲某四氪_211_吡喃-4-某1氫基}-2- 基-5-基 _4·5_ 二 ft -H4-曙二唑 基）聯茉 ilr基1甲基}_6-丙基痛咜酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（1.6§)、碳酸氩鈉（2 2g)及二 曱基亞石風（8 mL)-的混合物30分鐘，添加4’-[(1- {[(2R，6S)_2,6-二曱基四氳_2H_吡喃_4_基]氧基}_2_曱基_6-側氧基-4-丙基-i，6-二氫嘧啶_5_基）曱基]聯苯_2_曱腈 (0.62g) ’並於90。(：下攪拌混合物24小時。使該混合物冷 卻至室溫’將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。 將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無 水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇·32§)，然後添加丨，8_二氮雜 雙環[5.4.G]十-碳_7_稀（〇·29 mL)，於室溫下授拌混合物 分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，卩1M鹽酸洗務，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於減壓下基 319720 956 200829581 發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固 體之標題化合物（〇.25g，35%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3H? t? J=7.2)5 1.09(6H? d，J=6.6)，1·26-1·41(2Η，m)，1·41·1·56(2Η，m)，1.86-1.98 (2H，m)，2·40-2·53(5Η，m)，3·85(2Η，s)，3·87-4·01(2Η，m)， 4.60(lH，br)，7.15_7.29(4H，m)，7.45-7.58(2H，m)，7.61- 7·72(2Η，m)，12.37(1H，br) 實施例384 2-4 基·__3-(4_{「ΠΚ，2Ι〇-2·經基環己基1氳某}苯 基）-5 - {「2_二(5_側乳基-4，5- ^一 逾,· 1，2，4-D亏二唾-3-基）聯笨 _4-基1甲基•丙篡嘧啶-4ΠΚΠ-酮
384a) ^1^^-1_(4-{「（1尺，210-2_羥某環己篡~1氣某^ 基氧基二1-丙基·1，6-二氳嘧啶-5-基1甲某苹_9-甲
It
將7-氧雜雙環[4丄0]庚烷（0.66§)及碳酸鉋（1^§)加至 4’-{[2_乙基4-(4-羥基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫哺 唆-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（1〇g)於n，N-二甲基乙醯胺（2〇 mL)之溶液中，並於120〇c下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷卻至室溫。濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋，以1 M 319720 957 200829581 鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純 化而獲得淡黃色固體之標題化合物（〇.76g，62%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t，J=7.2)，1.15(3H，t J=7.2)，1·24-1·48(4Η，m)，1·63-1·83(4Η，m)，2·07-2·23(2Η m)，2·31-2·44(2Η，m)5 2·38(2Η，q，J=7.2)，2·51(1Η，br)， 2·61-2·72(2Η，m)，3·67-3·80(1Η，m)，3·96(2Η，s)，3.98-4.10 (1H，m)，7·00-7·17(4Η，m)，7·35-7·51(6Η，m)5 7·56-7·66(1Η， ’ m)，7·74(1Η，d，J=7.8) ’
基）-5-{「2’-(5-側氣某-4,5 -二氫曙二唾-3_基）聯苯-4-基_1曱基}-6_丙基嘧啶-4ΠΗ)-酮 於40。(^下攪拌氯化經銨（i.6g)、碳酸氫納（2.3g)及二 甲基亞颯（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{|>乙基 _l-(4-{[(lR，2R)-2-羥基環己基]氧基}苯基）-6-側氧基-4-丙 基-1，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2·甲腈（0.76g)，並於 90°C下擾拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將 水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶 於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾 958 319720 200829581 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氳呋喃（10 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（0.22g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環[5.4〇] 十一碳-7-烯（〇·21 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽酸洗滌，然後再以飽 和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題 化合物（〇.46g，55%)。 !Η NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·90(3Η，t，J二7·2), 1·〇5(3Η，t， J=7.2)，1·23-1·43(4Η，m)，1·47-1·68(4Η，m)，1·80-1·94(1Η， m)，2·00-2·09(1Η，m)，2·29(2Η，q，]Γ=7·2)，2·49·2·58(2Η，m)， 3·46-3·61(1Η，m)，2·86(2Η，s), 4·04-4·15(1Η，m)，4·93(1Η， d，J=4.5)，7·02-7·13(2Η，m)，7·16-7·31(6Η，m)，7·46-7·59 (2H，m)，7·60·7·73(2Η，m)，12·38(1Η，br) 實施例385 . 6_ 丁—_基 _2-乙基二曱基乙說基）笨 基1:1-{「2’-(}側氧基-4,51^£_1义4_嘌二岫儿芊）骑策_4_ 基Ί甲基}嘧啶·4Γ3Ην酮 CH3 385a) 苯氧.羞HU丙氣某扑篦二丁基）二甲篡石々 烧 於冰冷卻下將三氟甲烷磺酸第三丁基（二甲基）矽烷酯 (28.6 mL)加至2_(4-溴苯氧基）_2_甲基丙_丨_醇（25 4g)及2,6_ 二甲吡啶（30.2 mL)於二氯甲烷（300 mL)之溶液中，並攪拌 319720 959 200829581 混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，，、，4 * Μ 1Μ鹽酸 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸納乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而多雈 得無色油狀物之標題化合物（37.1g，1〇〇%)。 又 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0.07(6H，s)，〇·92(9η §) 1·25(6Η，s)，5·53(2Η，s)，6·90(2Η，d，J=8.7)，7·35(2Η d’ J=8.7) ’ ’
385b)差^丁基（二甲基）{2-.甲基 一1’3,2 - 一氧雜蝴雜极戍烧-2-基）笨氧基1丙氧基丨软炫 將[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（2 3g)加至[2_(4_ 溴苯氧基>2-曱基丙氧基](第三丁基）二甲基矽烷（33.8g)、 4,4,4,4,5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-雙-1，3,2-二氧雜硼雜環戊 烧（28.7g)及乙酸卸（27.7g)於N，N-二甲基甲驢胺（4〇〇 mL) I之溶液中，並於氬氣雾圍及9〇〇C下攪拌混合物12小時。 以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以矽藻土濾除不溶物。以 1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水洗滌濾液，並 以無水硫酸鋼乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以石夕膠管 柱層析法進行純化而獲得淡黃色油狀物之標題化合物 (27.3g，71%)。 NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.07(6H? s)? 0.92(9H? s)5 1-28(6H? s)5 1.34(12H? s)? 3.56(2H? s)? 7.〇l(2H? d5 J=8.7)? 7-71(2H? d? J-8.7) 960 319720 200829581
385c) 基Vhl-二甲基乙氣基1苯基丨硼酸 將第三丁基（二甲基）{2-曱基2_[4_(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧雜爛雜環戊烷-2-基）苯氧基]丙氧基}矽烷（5.〇g) 於乙酸（30 mL)-四氫呋喃（1〇 mL)-水（10 mL)之溶液攪拌2 天。以甲苯稀釋反應混合物，並於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物〉谷於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 溶於二氯甲烷（2〇 mL)，添加吡啶（2.4 mL)、乙酸酐（i.5g) 及N，N_二甲基-4-胺基吡啶（(Ug)，並攪拌混合物2小時。 將小冰塊加至反應混合物，並攪拌混合物3〇分鐘，以乙酸 乙酯萃取，以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水 洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。.於減壓下蒸發溶劑。將殘留 物溶於1Μ鹽酸（l〇mL)_ra氫呋喃（1〇mL)yM1〇mL)，添 加過碘酸鈉（3.2g)，於室溫下攪拌混合物3小時。以水稀 釋反應混合物，以乙酸乙s旨萃取，以1M鹽酸、飽和碳酸 氫納水溶液及飽和鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥。於減 星下蒸發溶劑。殘留物以二異丙基㈣碎而獲得淡黃色固 體之標題化合物（1.6g，52%)。 ]H NMR(3〇〇 MHz, CDC13) δ 1 、… 〇 1.28(6Η5 s)5 2.09(3Η? s) 4·〇4(2Η，s)，6·97(2Η，d，>7·8)，7·79(2η，d，>7·8) ， 319720 961 200829581
基U則氧基嘧啶-1 (6HV基1苯氳_2_甲某丙酯 將乙酸銅（0.68g)加至4’-[(4-丁基-2-乙基冬侧氧基 -1,6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇.5g)、{4-[2兴乙醯 氧基:二曱基乙氧基]苯基}硼酸（〇 68g)、三乙胺（〇 % mL)、吼咬（0·56 mL)及分子篩4A(lg)於二氯甲烷（i〇 mL) 之懸浮液中，並攪拌混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽 膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之標題化人 (0.6g，76%)。 . 、 ° 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 0·95(3Η, t，J=7.2)，i 14(3H t J=7.2)，1·36(6Η，s)，i.37-L46(2H，m)，L5M 71阳叫’ 2·15(3Η，s)，2·35(2Η，q，J=7.2)，2·63·2·73(2Η，m)，3·9;(2η s)，4·15(2Η，s)5 7·14(4Η，s)，7·37-7·52(6Η，m)，7 58_7 66’ (1H，m)，7·74(1Η，d，>7.5) ·
319720 962 200829581 385e) 丁基-2-乙基-344-(2-羥基-1,1-二甲基乙氳某、苯 基J_5-{|~2’_(5-侧氧基-4,5-二氫-1,2·4-曙二唑-3-某）聯茇 _4_ 基1甲基卜密啶-4i3FH_酮 將碳酸鉀（0.29g)加至乙酸2-{4-[4-丁基-5-[(2，-氰基聯 苯_4_基）甲基]_2_乙基_6_側氧基嘧啶-l(6H)-基]苯氧基卜2-甲基丙酯（0.6g)於甲醇（4 mL)-四氫呋喃（4 mL)之溶液中， 並攪拌混合物1小時。將1 Μ鹽酸加至反應混合物，以乙 酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於二氯甲烷〇 mL)， 於冰冷卻下加入2,6-二曱吡啶（〇·3 mL)及三氟甲烷磺酸第 二丁基（二甲基）石夕烧酯（〇·36 mL)，並攪拌混合物1小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗條，然後再以 飽和鹽水洗務，並以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 將殘留物溶於二甲基亞砜（8 mL)，添加氯化羥銨（12g)及碳 酸氳鈉（1.8g)，並於90°C下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之 固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液 並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋 喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（0.25g)，然後添加 一氮錶雙環[5 ·4·0]十一碳-7-烯（〇·23 mL)，於室溫下授拌混 合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗 滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)，添加氟化 四丁基銨（2.4 1111，1.〇%四氫呋喃溶液），並攪拌混合物2 319720 963 200829581 小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以1M鹽酸與飽和趟 水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑 : 物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體之 物（0.28g，45〇/〇)。 下、， ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.2), i.〇5(3H t, J=7.2), 1.25(6H, s), 1.27-1.40(2H? m), 1.45-1.59(2H, m)/ 2.28(2H, q, J=7.2), 2.52-2.60(2H, m), 3.41(2H, d, J=4 5) 3.86(2H, s), 4.90-4.98(lH, m), 7.13(2H, d, J=8.7), 7 ΐ 7.31(6H, m), 7.47-7.58(2H, m), 7.62-7.73(2H, m), ^^(ΙΗ br) ， 實施例386
做環己基）氣基1笨基卜54「^，_(5_侧氳 基-4J二士氫聯茉-4_基1甲某 口定-4(3H)-闕 將1，1，1-參（乙醯氧基）_u•二氫4,2_苯碘醯_3(111)_酮 (0.21g)加至2-乙基-3-(4-{[(lR，2R)-2-羥基環己基]氧基}苯 基）-5-{[2’-(5-侧氧基 _4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4- 基]曱基卜6·丙基嗜啶-4(3H)__(〇.2g)於二氣曱烷（5 mL)之 964 319720 200829581 溶液中’並授拌混合物2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫 酸鈉加至反應混合物，攪拌混合物30分鐘並以乙酸乙醋萃 取。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發 容劑’殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（〇.13g，65%)。
!H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(3H? t? J=7.2)? 1.05(3H t’ J一7·2)，1·48-1·67(3Η，m)，1·73-1·93(3Η，m)，2.21-2 43 ,(5H，m)，2·51-2·58(2Η，m)，2·58-2·75(1Η，m)，3·8ό(2ϋ5 s)， 5.04-5·15(1Η，m)，6·97(2Η，d，J=7.8)，7·16-7·32(6Η，m), 7·45-7·58(2Η，m)，7·60-7·72(2Η，m)，12·39(1Η，br) 實施例387 2·^基-3·(4-{「4-(輕基甲基）環己基1氳基}茉某） 說基-4,5-士氳-1，2,4-噚二唾_3_某）聯茉_4_基1甲基}_6_丙 基口密口定麵4(3H)-酮 -
387a) 氰基聯笨-4-某）甲某1-2-乙某-6-彻I氧莘 二ir丙基嘧啶-1(6HV基1笨氣基丨環已烷甲酸乙酯 將偶氮二羧酸二異丙酯（5·3 mL，1·9 Μ曱苯溶液）加至 4’-{[2-乙基-1-(4-經基苯基）-6-側氧基-4 -丙基-1，6-二氳口密 啶-5-基]甲基}聯苯-2-曱腈（1.50g)、4-羥基環已烷羧酸乙酯 (1.7g)及三苯基膦（2.6g)於四氫吱喃（15 mL)之溶液中，並授 965 319720 200829581 拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物 '5 乙酸 乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 …、水硫酸錐 乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化 ^ 得無色固體之標題化合物（1.78g，88%)。 獲
!H NMR(300 MHz? CDCls) δ 1.01(3H? J^7.2)5 M4(3H J-7.2), 1.20-1.32(5H? m)? 1.43-1.82(4H? m)5 1.91.2.27(4^ m)，2·32-2·45(3Η，m)，2·61-2·72(2Η，m)，3·96(2η ^ 4.〇8.4.30(3H? m)? 6.95-7.04(2H? m)? 7.11(2H? d? jJ9 〇/
7·36·7·51(6Η，m)，7.57-7.65(1H，m)，7·74(1Η，d，>;·8)， 387b) 11:{「2_乙-基_-1_(4-{『4-(羥基曱基）琴？基1氧其}节 基1_6_侧氧基-4-丙基-1，6-二氫嘧啶_5-其[甲n聯苯_9_ It 於冰冷卻下將氣化鈣（1.3g)加至硼氫化鈉队85幻於乙 醇（10 mL)-四氬吱喃（1〇 mL)之溶液中，並授拌混合物15 分鐘。於其中加入4-{4_[5-[(2’-氰基聯苯_4_基）甲基]-2-乙 基-6-側氧基_4_丙基嘧啶·1(6Η)_基]苯氧基}環已烷羧酸乙 酯（1.7g)於四氫吱喃（1〇 mL)之溶液，再授拌混合物2小 時。將小冰塊加至反應混合物，攪拌混合物15分鐘，以乙 酸乙酯及1 Μ鹽酸稀釋。分離有機層，以飽和碳酸氫鈉及 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 319720 966 200829581 而獲得固體之標題化合 殘留物以矽膠管柱層析法進行純化 物（l.lg，71%) 〇 ]H NMR(30G MHz, CDCL) x ! ^ 1 ·〇 1 (3H，t J=7 2、I i 〇 1.19(4H? m), 1.30-1.64(5H5 J 7·2)，1·1〇_ 5 1·64-1·79(2Η m) 185· 1·98(1Η，m)，2·02-2·12(1Η，9 、n，叫，u5 α J=7 2W 62 2 77mi )S 2·ΐ4-2.27〇Η, m)，2.39(2H， 入 乂45_3·56(2Η，br)，3·96(2Η s)
4.13-4.25(1H5 m)? 4.58(1H5 br) . A ^ 1c/OTT 、 ' 6-95-7.04(2H? m)? 7.06- 7·15(2Η，m)，7·36_7·52(6Η，m)，7 57 d，J = 7.8)
7-7·65(1Η，m)，7·73(1Η， 387C) 基）環己甚 j ’ 茸} y 基）-5-{「2，-(5-盤嘌二唑 _3_某、旒笑 _4_ 基]甲.基}_6_丙基嘧啶_4(3HV西g_ 於冰冷卻下將三氟甲烷磺酸第三丁基（二甲基）矽烷酯 (0.33 mL)加至4’_{[2-乙基-1气4_{[4-(羥基甲基）環己基]氧 基}苯基）-6-侧氧基丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯 -2-甲腈（0.4g)及2,6·二甲吡唆（0.25 mL)於二氯甲烧（6 mL) 之浴液中’並攪拌混合物〗小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋’以1Μ鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水洗務，並以無 水硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於二甲基 967 319720 200829581 亞砜（6 mL)，添加氯化羥銨（0.85g)及碳酸氫鈉（1.2g)，並於 90QC下攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將 水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶 於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗蘇該溶液並以無水硫酸納乾 燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫吱喃（8 mL)。添加Ν,Ν，-幾基二咪唑（〇.17g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一 碳_7_烯（0.16 mL)，於室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇，然後再以飽和鹽 :水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘 留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加氟化四丁基銨（16 mL，ΐ·〇 Μ四氫呋喃溶液），並攪拌混合物2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1M鹽酸與飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 納乾無。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.26g，77%)。 H NMR(3〇〇 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(3H? J-7.2), ‘ 〇·98· 1.22(6H，m)，1.26-1 ·67(6Η，m)，1·72-7·92(2Η，m)， 2·04-2·18(1Η，m)，2·29(2Η，q，J=7.2)，2·50-2·60(2Η，m)， 3·19-3·30(2Η，m)，3·87(2Η，s)，4·23-4·37(1Η，m)，7·04(2Η， d，J=9.0)，7·17-7·32(6Η，m)，7·46-7·58(2Η，m)，7.61-7.72 (1H，m)5 12·38(1Η，br) 實施例388 968 319720 200829581
1^(4-{『(211，45,68)-2,6-二甲1四氤-211-吡喃_4-基1氧其}苹 基上2_-曱氧基-5—-{『2V5-#I 氧 Ι-4·5-二氫·1·2·4-瞟二岫-t 基）聯苯-4-基1甲基}-6-丙基p密唆-4(3H)-酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1 ·75 mL，1·9 Μ曱苯溶液）加 至4 -{[1-(4-赵基苯基）_2_甲氧基-6-側氧基-4-丙基-1，6 -二 氫喷啶-5-基]甲基}聯苯_2_ 曱腈（0.5〇g)、（2R，4s,6S)-2,6c 甲基四氳_211^比喃_4-醇（〇.43g)及三苯基膦（0.87g)於四氫 吱喃（5 mL)之溶液中，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯 及水加至、/tb合物中’以乙酸乙g旨卒取混合物。以飽和鹽水 洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以石夕 膠管柱層析法進行初步純化。將該初步純化之產物溶於二 甲基亞砜（10 mL)，添加氯化羥銨（L3g)及碳酸氳鈉（ijg)， 並於90°C下攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室 溫’將水加至反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得 固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸 納乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1〇 mL)。添 加N，N’-幾基二咪唑（(K27g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳_7_烯（〇 25 mL)，於室溫下攪拌混合物3〇分 知。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後 329720 969 200829581 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒗發 溶劑。殘留物以破膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（0.21g，31%)。 咕丽R(300 MHz，DMS0-d6) δ 〇·9〇(3Η，t，η 2)，i 〇9(6h， d? 1=6.0), 1.34-1.48(2H? m)5 1.50^1.66(2H5 m)； 1.78-1.91 (2H，m)，2·45_2·55(2Η，m)，3·75_3·91(7Η，m)，4·81(1Η，s)， 7·01(2Η，d，J=9.0)，7·16-7·31(6Η，m)，7·45-7·58(2Η，m)， 7·60-7·72(2Η，m)5 12·33(1Η，br) 實施例389 2_ 戊某1氳基j笨某V上 {「2’·(_.卜倒氣基」，5-二氫_l，i土^二唑冬某）聯苯_4某1甲 基}-6-丙基嘧啶
389a) 氰基聯‘某）甲篡1-2-乙基-6-側氳甚 _4_戊烷韃酸甲酯 將1-漠環戊烷羧酸曱酯（L4g)及碳酸鉋（2.2g)加至 4 -{[2_乙基-丨气4-羥基苯基）-6-側氧基-4-丙基-1，6-二氳嘧 咱>5-基]曱基}聯苯-2_曱腈（1.〇g)於N，N_二曱基乙醯胺（1〇 mL)之溶液中，並於12〇〇c下攪拌混合物24小時。使該混 合物冷部至室溫。濾除不溶物，以乙酸乙酯稀釋，以1 Μ 970 319720 200829581 鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法=行^ 化而獲付淡只色固體之標題化合物（〇..94g，77%)。 '' ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ l.〇〇(3H, t, J=7.4), l.i3(3H t J=7.4)，1·63-1·90(6Η, m)，2·15-2·41(6Η5 m)，2·62_2 7〇(2Η，’ m)，3·75(3Η，s)，3·96(2Η，s)，6·80-6·88(2Η，m)，7 〇2 7 11 (2H，m)，7·35-7·51(6Η，m)，7·57-7·65(1Η，m)，7.74(ih d J=7.6) 5
389b) d[2_乙基羥基甲環戍某1氣基}苯 基·)_γ6*ι側戰-4-丙基-1，6-—览咬-5-基1甲基}聯茉_2_甲
Jt 於冰冷卻下將氯化鈣（0.57g)加至蝴氫化納（〇.39g)於 甲醇（10 mL)-四氫呋喃（10 mL)之溶液中，並攪拌混合物15 分鐘。於其中加入1-{4-[5-[(2、氰基聯苯_4_基）曱基]_2_乙 基_6_側氧基-4-丙基鳴咬-1(6H)-基]苯氧基}環戊烧叛酸曱 酯（0.94g)於四氫呋喃（10 mL)之溶液，再攪拌混合物2小 時。將小冰塊加至反應混合物，並攪拌混合物15分鐘。以 乙酸乙酯及1 Μ鹽酸稀釋混合物。分離有機層，以飽和碳 酸氫納及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 319720 971 200829581 蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 固體之標題化合物（0.83g，93%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1·01(3Η，t，>7.2)，1·15(3Η，t J=7.2)，1·61-1·88(8Η，m)，1·95-2·14(3Η，m)，2·37(2Η，q >7·2)，2·61-2·72(2Η，m)，3·77(2Η，d，J=5.4)，3·97(2Η，s)， 7·06-7·15(4Η，m)，7·37-7·50(6Η，m)，7·58-7·65(1Η 7·74(1Η，d，J-7.8) ，
389C) ^乙基-3_(4-{「l-(曱氧基曱基）環戍基1氧早}节 側氧基-4,5-二氫嘌二崎H m 基丄甲基}-6_丙基嘧嘧-4(3HV酮 將氫化鈉（0.06g，60%)加至4、{[2-乙基-1·(4_{[1_(經基 甲基）¼戊基]氧基}本基）-6 -側氧基-4 -丙基-1，6 -二氫ρ密σ定 基]甲基}聯苯-2-甲腈（0.41g)於N，N_二曱基甲醯胺（5 mL) 之溶液中，並攪拌混合物15分鐘。之後加入碘甲烷（〇〇9 mL)，再攪拌混合物2小時。將小冰塊加至反應混合物， 並授拌混合物15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和鹽水洗蘇，並以無水 硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物溶於二曱基亞颯 (5 niL)，添加氯化羥銨（0e9ig)及碳酸氫鈉（13g)，並於9〇〇c 319720 972 200829581 下撥拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至 反應混合物，過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸 乙酉日。以飽和鹽水洗條該溶液並以無水硫酸納乾燥。蒸發 《谷劑’並將殘留物溶於四氫π夫喃（6 mL)。添加N，N，-幾基二 咪嗤（o.i9g)，然後添加ι，8_二氮雜雙環[5.4 〇]十一碳_7_ 烯，於室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙醋 稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層 ί析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇17g，36%)。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 0.90(3H，t，J=7.2)，1·〇5(3Η， t，J=7.5)，1·49-2·00(10Η，m)，2·28(2Η，q，J=7.2)，2.51-2.58 (2H，m)，3·28(3Η，s)，3.55(2H，s)，3·87(2Η，s)，7·07(2Η，d， J=8.7)，7·18-7·31(6Η，m)5 7·46·7·58(2Η，m)，7·61-7·72(2Η， m)，12·38(1Η，s) . ’ 實施例390
侧氧基」1，5-^^1^1^^唑_3_—基）麗主_4_基1甲甚卜6_而 基嘧啶 於冰θ πρ下將二氟甲烧石黃酸第三丁基（二甲基）石夕烧酯 319720 973 200829581 (0.35 mL)加至4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羥基曱基）環戊基]氧 基}苯基）_6_側氧基丙基^/―二氫嘧啶_5_基]甲基}聯苯 -2-甲腈（〇.42g)及2,6_二曱吡啶（〇·27 mL)於二氯曱烷（ι〇 mL)之溶液中，並攪拌混合物丨小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以11V[鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並 以恶水石;IL酸納乾燥。於減塵下蒸發溶劑。將殘留物溶於二 曱基亞砜（5 mL)，添加氯化羥銨（0·9ΐδ；)及碳酸氫鈉（13g)， 並於90°C下攪拌混合物24小時。使該混合物冷卻至室 酿，將水加至反應混合物，過濾收集沈殿之固體。將所得 固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸 鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（6 mL)。添 加N，N’-羰基二咪唑（〇19g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳烯，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗滌，然後再以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將 殘留物溶於四氫呋喃（5 mL)，添加氟化四丁基銨（4 mL，1〇 Μ四氫呋喃洛液），並攪拌混合物2小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸與飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進 打純化而獲得無色固體之標題化合物（〇.27g，58%)。 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.9〇(3Η5 ^7.2). L〇5(3H? t. J-7.2), 1.49-1.96(10H5 m)? 2.8(2H? q9 7.2). 2.50-2.59 (2H，m)5 3·61(2Η，d，J=4 8)，3 86(2H，s)，4 97(ih，t，j=4 8)， 7·〇8(2Η，d，>8·7)，7·16-7·32(6Η，m)，7·45-7·58(2Η，m)， 319720 974 200829581 7·60_7·73(2Η，m)，12·38(1Η，br) 實施例391
圣，乙基-3-{4-「(4_羥基-4-曱基環己基）氳盖其卜 C Μ-氧基-4,5-二氫-1上4-_二唑-3_某）聯茉_4-篡丙 基嘧啶-4ΠΗ)-酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（1.8 mL，1.9 Μ甲苯溶液）加至 4’_{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-1，6-二氫口密 啶_5_基]甲基}聯苯_2_曱腈（〇.5〇g)、1-甲基環已烷q，4_二醇 (0.43g)及三苯基膦（〇.88g)於四氳呋喃（3 mL)之溶液中，並 攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯％取混合物。以飽和鹽水洗務有機層並以無水硫酸 % …、 鎂乾燥。蒸發溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析法進行初步純 化。將該初步純化之產物溶於二甲基亞颯（6 mL)，添加氯 化經铵（0.76g)及碳酸氫納（l.lg)，並於9〇。(：下擾拌混合物 24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物， 過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和 鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸納乾燥。蒸發溶劑，並將殘 留物溶於四氳呋喃（6 mL)。添加N，N，-羰墓二味σ坐（〇j〇g)， 然後添加1，8-— II雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（〇·1〇 mL)，於 319720 975 200829581 室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進 行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇13g，19%)。 !H NMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3H, t, J=7.2), l.〇5(3H t, J=7.2), 1.16(3H, s), 1.35-1.71(8H, m), 1.84-2.〇3(2H, m), 2.28(2H, q, J=7.2), 2.44-2.59(2H, m), 3.86(2H, s), 4.20(1H! s), 4.48-4.60(lH, m), 7.05(2H, d, J=9.3), 7.17-7.3 1 (6H, m)[ 7.46-7.59(2H, m), 7.60-7.74(2H, m), 12.39(1H, br) ’ 實施例392 k乙棊『反-4-Π -羥基-1-曱某乙甚 基）_5_ {〖2 -(5-側乳基_4,5_二氫_1，2,4_曙二__3_甚、聯苯4 基1甲基卜6-丙基哺π定-4HHV西同
基-1，6-二氫嘧啶-5-某1甲基丨聯1-2-甲啤 將偶氮二羧酸二異丙酯（2.0 mL，1·9 Μ甲苯溶液）加至 4’-{[2-乙基-1-(4-羥基苯基）-6-側氧基-4-丙基_1，6_二氫嘧 口定-5-基]曱基}聯苯-2-甲腈（0.58g)、順[第三丁灵（一 甲基）石夕烧基]氧基}-1-甲基乙基）環已醇（1〇 5g)及三苯基膦 319720 976 200829581 (l.Olg)於四氫呋喃（10 mL)之溶液中，並授4 時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙酸 並攪拌混合物丨小 〔乙酸乙酯萃取混合 l酉文鎂乾燥。蒸發溶 i而獲得無色固體之 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。 劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得益色 標題化合物（〇.49g，54%)。]H NMR(300 MHz5 CDC13) δ 0.07(6H5 s)9 0·87(9Η，s)，1·01(3Η，t，>7.2)，l.HM π/, I3) δ 0.07(6H5 S)5 0.86(6H? s) J=7.2)，1.hm.28(6h m), 1.30- 1·50(2Η，m)，1·63·1·79(2Η，m)，1·79-1·97(2Η，m) 2 14 2·28(2Η，m)5 2·38(2Η，q，J=7.2)，2·62_2·72(2Η，叫，3’ 97(2h s)，4·05-4·20(1Η，m)，6.99(2H，d5 >9.0)，7·08(2η，d，J=9 〇) 7·36-7·52(6Η，m)，7·56_7·66(1Η，m)，7.74(1H，d，ji6.’9)
基丄炎基側氧基-4,5-二氫-1，2.4_階^^坐_3_某、g鮮 蓋-4_基1甲基}-6•丙基嘧啶_4(3ΚΠ-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨（0.82g)、碳酸氫鈉（12幻及二 甲基亞石風（5 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[1_(4-«[[反 4(1 {[弟一 丁基（一曱基）石夕烷基]氧基}-1_甲基乙基）環己 基]氧基}本基）-2-乙基-6-側氧基-4 -丙基-1，6 -二氫π密σ定_5_ 基]曱基}聯苯_2_曱腈（〇.48g)，並於90°C下攪拌混合物8 319720 977 200829581 小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過 濾、收集沈殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽 水洗蘇該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留 物溶於四氫呋喃（5 mL)。添加n，N，-羰基二咪唑（〇.17g)，然 後添加1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_7_稀(〇·16 mL)，於室 溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 1Μ鹽S文洗蘇’然後再以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸納 乾無。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於丨，4_二曙烷（5 'mL)，添加氟化四丁基銨（21 mL，ΐ·〇 Μ四氫呋喃溶液）， 並於回流下加熱混合物24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋’以1Μ鹽酸與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（〇.〇94g，21%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.90(3H? t5 J=7.5)? 〇.99-1.09(9H5 m)5 1.13.1.40(4H9 m)? 1.42-1.65(3H? m)? :1.78-1.91(2H? m)? 2.08-2.20(2H? m)? 2.28(2H? q5 J=7.2)； 2·49·2·58(2Η，m)，3·86(2Η，s)，4 〇9(1H，s)，4 21_4 35(ih, m)，7·04(2Η，d，Ρ9·0), 7·16-7·30(6Η, m)，7·43.7·56(2Η，m) 7·58-7·70(2Η，m) ’ 實施例393 L 乙基-3-(4_ 邊^_4_ 基茉基側笔i基 _4,5_ 二氣 J ’2’4 一吐_基）聯苯_4_基1曱基}-6_丙基口密哈 319720 978 200829581
393a) 4’-{「2-乙基-1-(4-嗎淋-4-基苯基）-.6-側^^基_4_丙基 •1,6-二氫嘧啶_5_基1甲基丨聯笨-2-甲時 將乙酸銅（0.51g)加至4’-[(2-乙基-6-侧氧基_4_丙基 -1,6-二氫嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇·5§)、（4_嗎淋|基 苯基）酸（0.5 8g)、三乙胺（0.97 mL)、π比唆（〇·57 mL)及分 子篩4A(lg)於二氯曱烷（10mL)之懸浮液中，並攪拌混合物 2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物， 濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得 無色固體-之標題化合物（0.53g，73%)。 NMR(300 MHz，CDC13) δ l.〇l(3H，t，J=7.2)，1·14(3Η，t， J=7.2)，1·64-1·79(2Η，m)，2·19(2Η，q，J=7.2)，2·62-2·72(2Η， m), 3·21(4Η，t，J=4.8)，3·87(4Η，t，J=4.8)，3·96(2Η，s)5 6·99(2Η, d，J=9.0)，7·10(2Η，d，J=9.0)，7·36_7·51(6Η，m)， 7·57_7·65(1Η，m)，7·73(1Η，d，J=6.3) o
319720 979 200829581 393b) 基·LUiJ啉-4-某芏甚侧氳基-4,5· i氫-1，2,4-曙二基）聯芏-4_某1 f某}_β_丙基嘧啶 -4ΠΗ)-酮 於40°C下攪拌氯化羥銨(〗.2g)、碳酸氫鈉（i7g)及二 甲基亞颯（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，-{[2-乙基-1-(4-嗎琳-4-基苯基）-6-侧氧基-4-丙基-1，6_二氫嘧啶-5-基]甲基} 聯苯-2-甲腈（〇.53g)，並於90。(：下攪拌混合物24小時。使 該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈 殿之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌該 溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四 氫呋喃（10 mL)。添加N，N，-羰基二咪唑（〇.25g)，然後添加 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.23 mL)，於室溫下授 拌混合物30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以ιΜ鹽 酸洗·滌’然後再以飽和鹽水洗條，並以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得無色固體之標題化合物（0.32g，54%)。 ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3Η? t? J=7.2)? 1.05(3Η t，J=7.2)，1.48-1.67(2H，m)，2.29(2H，q，J=7、2)，2.45-2·58(2Η，m)，3·12_3·24(4Η，m)，3·69-3·81(4Η，m)，3·86 (2Η s)，7·04(2Η，d，J=9.0)，7·11-7·32(6Η，m)，7·45-7·60(2Η，m)， 7·61-7·73(2Η，m)，12·38(1Η，br) 實施例394 319720 980 200829581
OH H3C’、CH3 乙基-3-(4_{「順 組-u2’-(5,氧 基1曱基}-6_丙基嘴唯-4ΠΤΤυΐ5| 將偶氮二魏酸二異丙酯仏8mL，19M ?苯溶液）加至 4 -{[2-乙基小(4-經基苯基）_6_側氧基|丙基]，&二氯嘧 啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈(〇 5〇g)、反-‘（丨^[第三丁基（二 甲基）石夕烧基]氧基}+甲基乙基）環已醇（〇91幻及三苯基膦 (〇.88g)於四氳呋喃（5 mL)之溶液中，並攪拌混合物i小 1夺。將乙酸乙酯及水加至混合物冲，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。基發溶 劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行初步純化。將該^純 化之產物溶於二甲基亞颯（1〇 mL)，添加氯化羥銨（13幻及 石反酸氫鈉（1.9g)，並於9〇°C下攪拌混合物24小時。使該 混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物，過濾收集沈澱 之固體。將所得固體溶於乙酸乙醋。以飽和鹽水洗務該溶 液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫 呋喃（10 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇27g)，然後添加U — 二氮雜雙環[5·4·〇]十-碳_7_烯（〇·25 mL)，於室溫下攪拌混 口物30分釦。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以im鹽酸洗 319720 981 200829581 滌，^後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於匕仁二噚烷^ mL)，添加氟 化四丁基銨（2.1 niL，1·〇 Μ四氫呋喃溶液），並於回流下加 熱此s物24小日$。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 %鹽 酉义與飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色固體 之標題化合物（〇.16g，23%)。 !H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90(3H, t, J=7.2), 0.96-1.11(9H, m), 1.22-1.69(9H, m), 1.92-2.09(2H, m),5 2.29(2H, q, J=7.2), 2.44-2.62(2H, m), 3.86(2H, s), 4.02-4.07(1H, m), 4.65(1H, s), 7.04(2H, d, J=9.0), 7.16-7.31 (6H, m), 7.44-7.58(2H, m), 7.60-7.72(2H, m), 12.38(1H, br) 實施例395 ’
Μϋ2-乙氧基二甲基）乙氣某1笨某卜2_ Λ &
：^L2’-(5-侧氧曙二唑-3-某）聯笨-4-甚J 丙基嘧变酮 將偶氮二羧酸二異丙酯（18 mL，19 M曱苯溶液)加至 4’-{[2-乙基-1-(4•羥基苯基）_6_側氧基-4_丙基十心二氫嘧 ϋ疋-5-基]甲基}聯苯_2_甲腈（〇5〇g)、乜夂二乙氧基丙_2_醇 319720 982 200829581 (0.49g)及三苯基膦（〇.88g)於四氫呋喃（5 mL)之溶液中，並 攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加至混合物中，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗蘇有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行初步純 化。將該初步純化之產物溶於二曱基亞颯（1 〇 mL)，添加氯 化羥銨（1.3g)及碳酸氫鈉（i.9g)，並於90。(：下攪拌混合物 24小時。使該混合物冷卻至室溫，將水加至反應混合物， 過濾收集沈澱之固體。將所得固體溶於乙酸乙酯。以飽和 :鹽水洗滌該溶液並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並將殘 留物〉谷於四虱吱喃（1〇 mL)。添加N，N’ -獄基二咪tr坐 (0.27g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳-7_烯（〇25 mL) ’於至溫下擾拌混合物3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙 醋稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鈉乾燥。於減·壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析法進行純化而獲得無色固體之標題化合物（〇 42g， # 60%) 〇 V . H NMR(30〇 MHz，DMSO_d6) δ 0·90(3Ή，t，J=7.2)， 0·99-1·14(9Η，m)，ΐ·49-1·66(2Η，m)，2·29(2Η，q，J=7.2)， 2·50-2·58(2Η，m)，3·48(4Η，q，j=7.2)，3.54 -3·67(4Η，m)， 3.87(2H，s)54.58-4.68(lH5m)，7.10(2H，d，J=9.0)，7.17-7·38(6Η，m)，7·46_7·58(2Η，m)，7·60_7·72(2Η，m)，12·39(1Η， br) 實施例396 氫-1.2.4-腭二唑-3-某 um 983 319720 200829581 基J甲基}-3-(4-異^^基笨基）_2_曱基_β•而基嘧嘧_4nm_
396a) Υ-__·氯，4’-「(2二^A_6_ 側氣基 _4_ 丙基-1·6_ 二盘，嘧啶-5-基）甲基1聯茉-2-甲i ' 將丁醯乙酸乙酯（2.13g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液逐 滴加至60%氫化鈉（〇.4〇g)於四氫呋喃（2〇 mL)之懸浮液 中。攪拌30分鐘後，添加4’-(溴甲基）_3，_氯聯苯-2-曱腈 (2.06g)。於至’皿下授拌混合物15小時，加入1 μ鹽酸。 以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌有機層，以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行·純化而 獲得2-[(3-氯_2’_氰基聯苯-4_基）曱基]_3_侧氧基已酸乙 、酯。之後，將所得之2_[(3-氯-2, ·氰基聯苯-4-基）曱基]-3-側氧基已酸乙酯、乙滕鹽酸鹽（2·55g)、28%氫氧化納（7.80g) 於曱醇（50 mL)之溶液授拌一夜。於減壓下蒸發溶劑，將飽 和氯化銨水溶液加至殘留物。過濾收集沈澱之固體，並以 水及乙醚洗滌而獲得白色固體之標題化合物（〇 64g，73%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 0.93(t5 J=7.5, 3H)? 1.48-1.66 (m，2H)，2.42(s，3H)，2·45-2·54(ιη，2H)，4.06(s，2H)，7.13(d, J=8.1, 1H), 7.30-7.36(m? 1H)? 7.40-7.50(m9 2H)9 7.56(d? J=2.1，1H)，7.59-7.66(m, 1H)，7·71·7·77(πι，1H) 984 319720 200829581
396b) i^U3-氣-2’_-(5-側氣基-4,5-二 豐_苯基1曱基}-3-(4-異丙氣基苯基）_2_甲篡 (-4(3HV 酮 將乙酸銅（0.65g)加至3、氣-4，-[(2-甲基-6-侧氧基_4_丙 基-1，6-二氫嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-甲腈（〇.65g)、（4-異丙氧 基苯基）蝴酸（0.62g)、三乙胺（〇·8 mL)、°比咬（1.6 mL)及分 子篩4A(1.60g)於二氯甲烷（2〇mL)之懸浮液中，於室溫下授 拌混合物2天·。反應混合物以乙酸乙酯稀釋^以矽藻土濾 除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析法進行 *純化。將該初步純化之產物加至預先於4〇〇c下攪拌3〇分 鐘的氯化羥銨（1.30g)、碳酸氫鈉（2.i〇g)及二甲基亞砜（25 mL)之混合物中，並於9〇〇c下攪拌混合物18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃 取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。 瘵發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（2() mL)。添加n，n，_ 羰基二咪唑（〇.31g)，然後添加丨，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 碳-7-烯（〇·30 mL),於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌，然後再以飽和鹽水 985 319720 200829581 洗滌，亚以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕勝管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (0.57g，58%) 〇 lH NMR(3〇° MHz^ CDC13) δ l.OKt, J=7.2, 3H), 1.35(d, J=6.3, 6H), 1.53-1.80(m, 2H), 2.17(s, 3 H), 2.60-2.70(m, 2 H), 3.99(s, 2 H), 4.48-4.62(m, 1 H), 6.87-7.l〇(m, 6H), 7.34-7.50(m，3H), 7.54-7.62(m，1H), 7‘68-7.75(m，ih) 實施例397 ’
二氫 嘌二崠 聯笑 _4- 二氫-1-笨并呋喃-5-其、入甲 基丙基嘧啶-4AFn_ai^ 將乙酸銅（0.65g)加至3，_氯_4，_[(2-甲基-6_側氧基_4-丙 基-1，6-二氫嘧啶_5_基）曱基]聯苯_2_曱腈（〇 65幻、（2,2_二曱 基-2,3-二氫小苯并呋喃_5_基）硼酸（〇.66g)、三乙胺（〇·8 mL)、吡啶（ι·6 mL)及分子篩4A(1.6〇g)於二氯曱烷（2〇mL) 之懸浮液中，於室溫下攪拌混合物2天。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留 物以石夕膝官柱層析法進行純化。將該初步純化之產物加至 986 319720 200829581 預先於40。(：下攪拌30分鐘的氯化羥銨（i38g)、碳酸氫鈉 (2.22g)及二甲基亞砜（2〇 mL)之混合物，並於9〇〇c下授拌 混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃 (20 mL)。添加N，N，_羰基二咪唑（〇33g)，然後添加丨，8_二 氮鍊雙環[5·4·0]十一碳_7-烯（〇·3〇 mL)，於室溫下授拌混合 物3小日$。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 %鹽酸洗滌， 然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸每落劑，殘留物以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色 結晶之標題化合物（0.68g，62%)。 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t, J=7.2, 3 H), 1.47(s, 3H)，1.49(s，3H)，1.54-1.80(m，2H)，2.19(s，3H)，2.54- 2.72(m，2 H)，3.02(s，2H)，3.99(s，2 H)，6.68(d，JU 1H) 6.77_7.10(m，4H)，7·32-7·50(ιη，3H)，7.54_7.62(m，1H)， 7.66-7.75(m? 1H) 實施例398 5-{f2-氯-2，-(5-做..氧基-4,5-二 基）聯茉_4_ 基1甲基,}-3:(4-異丙氧基笨基）-2-甲甚 m_
ch3 人 N^^NH
319720 987 200829581 398a)之-乳甲基-6·側氧基-4_而果]·6-二 基）甲基1聯茉-2-甲_ 將丁醯乙酸乙酯（2.40g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶液逐 滴加至60%氫化鈉（〇.5〇g)於四氫呋喃（2〇mL)之懸浮液中。 攪拌30分鐘後，添加4，_(溴甲基）_2，_氯聯苯_2_甲腈 (2·30g)。於室溫下擾拌混合物15小時，加入！ μ鹽酸。 以乙酸乙酯卒取混合物，以飽和鹽水洗滌有機層，以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得2-[(2-氯_2’_氰基聯苯-4-基）甲基]-3-側氧基已酸乙 酯。之後，將所得之2-[(2_氯-2、氰基聯苯-4-基）甲基]_3_ 側氧基已酸乙酯、乙脒鹽酸鹽（1.35g)及28%氫氧化鋼 (4.09g)於甲醇（30 mL)之溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶 劑，將飽和氯化銨水溶液加至殘留物。過濾收集沈澱之固 •體，以水及乙醚洗滌而獲得由色固體之標題化合物 (1.95g，73%)〇 lR NMR(300 MHz? CDC13) δ 0.97(t? J=7.5, 3H), 1.52-1.72 (m，2H)，2.43(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，3.93(s，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.58-7.65(m5m)，7.71- 7.76(m，1H)，12.32(s，1H) 988 319720 200829581
398b) 5-{『2-氯-2’-(5-.側^基二4,5-二 避苯-4-基1甲基}-3-(41丙^^笨基）_2_甲某 C -4(3HV 酮 將乙酸銅（〇.65g)加至2、氯_4，-[(2-甲基-6-侧氧基-4-丙 基-1，6-二氳嘧啶-5-基）曱基]聯苯-2-甲腈（〇.65g)、（4-異丙氧 基苯基）硼酸（0.62g)、三乙胺（〇·8 mL)、吡啶（1 6 mL)及分 子篩4A(1.60g)於二氯曱烷（20 mL)之懸浮液中，於室溫下 攪拌混合物2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土 濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進 (行純化。將該初步純化之產物加至預先於4〇。^下攪拌 分鐘的氯化羥銨（1.42g)、碳酸氳鈉（23〇g)及二甲基亞砜（2〇 mL)之混合物中，並於9〇。(：下攪拌混合物18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃 取此口物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸鎂乾燥。 蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（2〇mL)。添加n，n，_ 羰基-米坐（0.33g)，然後添加 碳1稀（0.3! mL)，於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，卩1M鹽酸洗務，然後再以飽和鹽水 319720 989 200829581 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶之標題化合物 (0.75g，78%) 〇 lR NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.05(t, J=7.2, 3H) 1 35(d J=6.0, 6H), 1.53-1.80(m, 2H), 2.17(s, 3 H), 2.64-2.74(m, 2 H)，3.89(s，2 H)，4.48-4.60(m，1 H)，6.88-6.97(m，2H)， 7.02-7.10(m, 2H), 7.14(d, J=7.8, 1H), 7.22-7.37(m, 3H), 7·46-7·62(ιη，2H)，7.81(d，J=7.8, 1H) 實施例399
侧氧基氫-l，2,4_曙二唑 _3_基）聪 i_4_ m~^^(2,2·二甲基-乙弘二氫-1·笨并呋喃-5-苺、-9-甲 基基嘧咭-4ΠΗ)-酿| 將乙酸銅（0.65g)加至2，-氯_4，-[(2_曱基-6-側氧基-4_丙 基-1，6-二氫嘧啶_5_基）曱基]聯苯_2_甲腈（〇 65g)、（2,2_二曱 基-2,3-二氫q•苯并呋喃-5_基）硼酸（〇66g)、三乙胺（〇.8 mL)、吼啶（1·6 mL)及分子篩4A(1 6〇g)於二氯曱烷（2〇 mL) 之懸浮液中，於室溫下攪拌混合物2天。反應混合物以乙 酸乙g旨稀釋，以石夕藻土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留 990 319720 200829581 物以石夕膠官柱層析法進行純化。將該初步純化之產物加至 預先於4G C下擾拌3G分鐘的氯化經銨（157g)、碳酸氫納 (2.53g)及—甲基亞砜（25 mL)之混合物，並於下攪拌 此口物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯 及水，以乙酸乙酯卒取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並 以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃 (20 mL)。添加N，N、羰基二咪唑（〇 37g)，然後添加丨，8_二 氣雜雙環[5.4.0]十一碳-7-稀（〇·34 mL)，於室溫下攪拌混合 '物3小日寸。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗蘇， 然後再以飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下 蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色 結晶之標題化合物（〇·75g，75%)。 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.05(t，J=7.2, 3 H)，I47(s， 3H)，1.50(s，3HV 1.64-1.82(m，2H)，2.19(s，3 H)，2.64- 2.74(m，2 H)，3.04(s，2H)，3.89(s, 2 H)，6.73(dd，>8·ι，3·9, I 1H)，6.82-6.96(m，2H)，7·10-7·38(πι，4H)，7·45-7·62(πι，2H)， 7.78_7.86(m，1H) 實施例400 2_(4-異_丙氣某茉基甲氧基·2’-(5_側氳i -1，2,4-曙二唾_3_基）聯苯-4_基1曱基}_2_甲某_6_而每^密哈 -4(3Η)-酉同 319720 991 200829581 ch3
4〇〇a) 甲某-6-側氣基-4-丙基-1.6；^ 氫口密 重_5_基）甲基1聯苯曱腊 將丁酿乙酸乙酯（9.50g)於四氫呋喃（30 mL)之溶液逐 滴加至60%氫化鈉（uog)於四氫呋喃（5〇mL)之懸浮液中。 攪拌30分鐘後，添加4，_(溴甲基>2，_曱氧基聯苯_2_甲腈 (8·79g)。於室溫下攪拌混合物15小時，加入1 μ鹽酸。 以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌有機層，以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 獲得2_[(2’_氰基_2_甲氧基聯苯_4_基）曱基]_3_側氧基已酸 乙酯。之後，〃將所得之2-[(2，_氰基_2_曱氧基聯苯_‘基）曱 基]-3-側氧基已酸乙酯、乙肺鹽酸鹽（325g)及28%氫氧化 、鈉（9.91g)於甲醇（70 mL)之溶液攪拌一夜。於減壓下蒸發溶 劑，將飽和氯化銨水溶液加至殘留物。過濾收集沈澱之固 體，以水及乙醚洗滌而獲得白色固體之標題化合物 (5.63g ^ 52%) 〇 ]H NMR(300 MHz? CDC13) δ 〇.96(t5 J=7.5, 3H)? 1.54- 1.72(m，2H)，2.41(s，3H)，2.56_2.66(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.95(s，2H)，6·86-6·97(πι，2H)，7·〇9-7·15(πι，1H)，7·34-7·44 (m，2H)，7·54·7·62(πι，1H)，7·66-7·72(ηι，1H) 319720 992 200829581
400b) 苯基）-5-{『2-甲氫篡-2，-(5_ 側氧 m ,基）聯苯-4-基1甲某}-2-甲某4·^^ :id：(3HV 酮 將乙酸銅（0.98g)加至2，-甲氧基-4，-[(2-甲基-6-侧氧基 -4_丙基-i，6-二氫嘧啶，5-基）曱基]聯苯_2_甲腈（i.〇〇g)、（4_ 異丙氧基苯基）硼酸（l.OOg)、三乙胺（1·3 mL)、吼啶（2.5 mL) 及分子篩4A(2.50g)於二氯曱烷（30 mL)之懸浮液中，於室 溫下攪拌·混合物2天。反應混合物以乙酸，乙酯稀釋，以石夕 澡土濾除不溶物，濾液加以濃縮。殘留物以石夕膠管柱層析 ( 去進行純化。將該初步純化之產物加至預先於4 〇。c下攪 拌30分鐘的氯化羥銨（2.〇5g)、碳酸氫鈉（3.31g)及二曱基 亞砜（10 mL)之混合物中，並於90。〇下攪拌混合物18小 時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，以乙 酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層並以無水硫酸 鎂乾燥。蒸發溶劑，並將殘留物溶於四氫呋喃（1 〇 mL)。添 加N，N’-羰基二咪嗤（0.48g)，然後添加ι，8-二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-烯（0.45 mL)，於室溫下攪拌混合物3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Μ鹽酸洗條，然後 993 319720 200829581 再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下篡發 溶劑’殘留物㈣膠管柱層析法進行純化而獲得無色結晶 之標題化合物（0.88g，58%)。 4 麵R(3〇G MHz，CDCl3) δ "冲，风5, 3H)，丨 36(d， J=6.0, 6H)5 1.68-1.84(m? 2H)? 2.18(s? 3H)? 2.66-2.76(m9 2H)，3.67(s，3H)，3.93(s，2H)，4·48·4·64(ιη，1H)，6.92-7.02 (m，4H)，7.05-7.12(m，3H)，7.28-7.34(m，1H)，7·41-7·49(ηι， 1H)，7.53_7.60(m，1H)，7.81_7.86(m，1H) 實施例4 01 U[2-氟側氧基-4,5_二1^,2,4_嘌二唑_3_莫、研苄丄 基J甲基}-3-(4-異丙氧基苯基曱基_6_丙篡嘧嗦_4nm_ 酮
4〇la) d_4’-d(4_異丙氧基笨基）_2_甲基_6_相 >丨氧莘丄 透二氫嘧啶_5_基1曱某}聯苯甲時 於室溫下攪拌2，-氟-4、[(2-曱基-6-側氧基_4_丙基 -1，6-一虱喷咬-5-基）甲基]聯苯-2 -甲腈（1.0g)、（4-異丙氧基 本基）侧酸（0·5 1 g)、乙酸銅（0.5g)、。比唆（1 · 1 mL)、三乙胺（1 9 mL)、分子篩4A(2.0g)及二氯甲烷（1〇 mL)的混合物24小 時。將乙酸乙酯加至反應混合物，濾除不溶固體。於減壓 下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而 319720 994 200829581 獲得無色非晶形固體之標題化合物（0.94g，69%)。 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.02(t? J^7.4? 3 H)? 1.36(d? J=6.09 6 H), 1.63-1.79(m? 2 H)? 2.19(s, 3 H)? 2.59-2.69(m? 2 H)，3.95(s，2 H)，4.5l_4.64(m，1 H), 6.96_7.02(m，2 H)， 7.08_7.23(m，4 H)，7.27-7.33(m，1 H)，7.41-7.50(m，2 H)， 7.59-7.66(m，1 H)，7.75(dd，J=8.01，1.04, 1 H)
401b) ^『2-氟-2’-(5->(1&^^4,5-二窗：1、2 4_瞟二唑_3_基1 皇苯-4-基1甲基卜3-(4-異丙氣某苯篡八2_甲某_6_丙基嘧< 〜4(3HV酮 . 於40。(：下攪拌氯化羥銨（i.i2g)、碳酸氫鈉（ug)及二 〔甲基亞礙（10 mL)的混合物30分鐘，添加2、氟-4，-{[ 1-(4-異丙氧基苯基）-2-甲基-6-侧氧基-4-丙基-l，6-二氫嘧啶-5-基]曱基}聯苯-2-曱腈（0.94g)，並於9〇。(：下攪拌混合物12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然後再以 飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 將殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)。添加n，N，_羰基二咪唑 (〇.4g)，然後添加1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（〇·4 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以飽和硫酸氳鉀水溶液洗滌，然後再以飽和鹽水 319720 995 200829581 。於藏麗下蒸發溶劑，殘留物 而I隻得热色結晶之標題化合物 洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減麗下蒸發 以石夕膠管㈣析法進行純化而獲得無色結晶 (0.53g，50〇/〇) 〇 ，3 Η)，1.3〇(d J=6.1，6 Η)，1·47-1·63(ιη，2 H)， 2 H)，3.88(s，2 Η), 4·59-4·74(ιη， 7·20-7·31(ιη，3 Η)，7·44-7·53(Ίιι ^(m, 2 Η), 2.07(s, 3 Η), 2.47-2.54(m, 4.59-4.74(m, 1 Η), 7.00-7.l7(m, 4 Η), 7.44_7.53(m，1 Η)，7.57-7.65(m，1 Η)， Η NMR(300 ΜΗζ? DMSO-d6) δ 0.90(t5 J=7.4, J=6.1, 6 Η), 1.47-1.63(m5 2 Η), 2.07(s, 3 Η) 7.66-7.74(m? 2 Η)? 12.59(s, 1 Η) ，實施例402 3_(2，ϋ甲基·丄1呋喃-5_某 側氧基_-4,5_二氫二唑 _3_某彳聯 基-6-丙基嘧啶
4〇2a) 4—:,{[ 1 "(2?2-一 甲基-2,3 -二氫-1-茉并咬福-5 -某2二^ 基-6-侧..A·基-4·丙基_1，6-二氳嘧啶·5-基1甲基}_2，_氟 -2-甲腈 於室溫下攪拌2’-氟-4，-[(2-曱基-6-侧氧基-4-丙基-l，6-二氳嘧啶-5-基）甲基]聯苯-2-曱腈（l.〇g)、（2,2-二甲基-2,3-二氫-l-苯并σ夫喃-5_基）酸（0·53g)、乙酸銅（0·5g)、¾bσ定（l.l mL)、三乙胺（1.9 mL)、分子篩4A(2.0g)及二氯曱烷（10 mL) 的混合物24小時。將乙酸乙酯加至反應混合物，濾除不溶 996 319720 200829581 固體。於減壓下蒗菸濾、為夕、、六㈤ 戌， 、、^ …、x，慮液之岭蜊，夂留物以矽膠管柱層析 法進4丁純化而獲> 得益多曰151 «V _L；m 又行…、邑非日日形固體之標題化合物
69%) 〇 S J=7.4, 3 H)，1.50(d， 3 H)5 2.60-2.68(m? 2 2 H)? 6.79-6.84(m? 1 2 H)5 7.27-7.33(m? 1 1 H)，7.73-7.78(m，1 lR NMR(300 MHz5 CDC13) δ l.〇2(t? J=ll，6 H)，1·63-1·77(ιη，2 H)，2.21(S， H)，3.06(d，J=2.6, 2 H)，3.95(d，>1.9, H)，6.89-7.00(m，2 H)，7.10-7.22(m， H)，7.41-7.49(m，2 H)，7.59_7.66(m，
H)
4〇2b) K2,2·—甲基 _2,3_二氫-1-菜并呋喃 _5_ 基）_5_{「2“_氰 氫-1,2,4-曙二吔-3_某、旒芣丄早1甲 (羞：i-2-甲1^6-丙某嘧啶-4(3HVi同 \ ~ — 於40 C下攪拌氯化羥銨（1;l4g)、碳酸氫鈉（16g)及二 甲基亞颯（10mL)的混合物30分鐘，添加4，_{[1_(2,孓二甲 基-2,3-二氫-1苯并呋喃_5_基）_2-甲基_6_側氧基_4_丙基 -1，6-二氫嘧啶_5_基]曱基卜2，_氟聯苯甲腈（〇.98g)，並於 90°C下攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於四氫呋喃（15 mL)。添加 N，N’-羰基二咪唑（〇4g)，然後添加丨，^二氮雜雙環[5.4〇] 319720 997 200829581 十一碳-7-烯（0·4 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色結 晶之標題化合物（0.6g，55%)。 ]H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.90(t? J=7.2? 3 H)? 1.45(d, J=3.8, 6 H)，1.49-1.61(m5 2 H)，2.09(s，3 H)，2.45-2.58(m， 2 H)，3.Q5(s，2 H)，3.88(s，2 H)，6.80(d，Τ=8·3，1 H)， 7·02·7·19(ιη，4 H)，7.25(t，J=8.0, 1 H)，7.48(d，J=7.6, 1 H)， 7.57-7.64(m，1 H)，7.65_7.74(m，2 H)，12.59(s，1 H) 實施例403
319720 998 200829581 粗結晶以已烧-二異丙基鱗（5:1)進行再結晶而獲得無色奸 晶之標題化合物（0.43g，90%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.94(t? J-7.4, 3 H) 1 3〇(d J=5.75 6 H), 1.53-1.68(m? 2 H)? 2.07(s? 3H)? 2.48-2.58(m? 2 H)’ 3.85(s，2 H)，4.60-4.74(m，1 H)，6.93-7.〇6(m，4 H) 7.09-7.16(m，1 H)，7·20-7·24(πι，1 H)，7.25-7.31(m，2 H) 7·39_7·44(πι，2 H)，7.69-7.77(m，1 H) 實施例404
氫_1，—2,4_曙二唑_3·基）聯笼_4_基甲其卜9 基-6_丙基嘧咬_4(3HV酮舒_ 將0·1 Μ氫氧化鉀_乙醇溶液（8 mL)逐滴加至3_(2,2_ 二曱基_2,3_二氫小苯并呋喃_5_基）_5][2_氟_2、5_侧氧基 -4,5_二氫-1，2,4·噚二唑_3_基）聯苯-4_基]甲基卜2_甲基_6•丙 基嘧啶·4(3Η)-酮（〇.47g)及乙醇（8 mL)的混合物中，於室溫 下攪拌混合物6小時。於減壓下蒸發反應混合物中之溶劑 而獲得粗結晶。粗結晶以已烷-二異丙基醚（5:1)進行再結晶 而獲付無色結晶之標題化合物（0.4%，95%)。 !H NMR(300 MHz? DMSO-d6) δ 0.93(t? J-7.4? 3 H)? 1.45(d? J-3.8, 6 H)，1·52-1·66(πι5 2 H)，2.08(s，3 H)，2.51-2.56(m， 999 319720 200829581 2 H)，3.05(s，2 H)，3.84(s，2 H)，6.80(d，J=8.5，1 Η), 6·93-7·26(ιη，6 H)，7.39_7.46(m，2 H)，7.69-7.73(m，1 H) 實施例405 2-曱基魁氧基-二·,-1·2·4-曙二唑-3-某、释 ^ 二4_基1甲丙羞_:3-『6-(四氫-2Η·^喃_4_某氣基V比4 _3二 基1嘧啶-4(3Η)-酮
x 405a)丨6_(四氫_2Η-吡喃-4-基氳基ν比啶-3-基1硼醅 於60°C下授拌5_溴-2-氯口比口定（8.6g)、四氫·2Η_口比H 醇（5.0g)、氫化鈉（3.6g)及二甲基甲醯胺（80 mL)的混f物 12小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。以水及餃和 鹽水洗蘇乙酸乙酯層，並以無水硫酸鎮乾燥。於減壓F蒸 發溶劑*將殘留物溶於二曱基曱醯胺（1 〇〇 mL)，泰加 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八曱基-2,2’-雙_1，3,2-二氧雜硼雜農戊 《烧（13.6g)、乙酸|巴（〇.〇5g)及乙酸卸（i3jg)，並於90。(：下 攪拌混合物12小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯及私。 以水及飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，並以無水硫酸鎂乾|。 於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（26〇 mL)，添 加過埃酸鈉（19g)及〇·5 Μ鹽酸（130 mL)，並於〇°C下|拌 混合物2小時，再於室溫下攪拌12小時。於減壓下蒸务反 應混合物中之溶劑，殘留物以乙酸乙酯稀釋，以飽和炱酸 IL納水洛液、水及飽和鹽水洗務，並以無水硫酸鎂乾喿。 於減壓下蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純丨匕而 1000 319720 200829581 獲得無色固體之標題化合物（2.23g，22°/〇)。 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.74-1.89(m，2 H)，2.02-2.15 (m，2 Η)，3.56-3.70(m，2 Η)，3.92-4.07(m，2 Η)，5·23-5·35 (m，1 Η)，6.71(s，1Η)，6.74(s，m)，6 81(d，卜8 5, 1 Η)， 7.72(dd，J=8.5 2·5, 1 Η)，8.28(d，J=2.5, 1 Η)
4〇5b) 側氧基-4-丙基·Μ6-(四
於室溫下攪拌4，-[(2-曱基-6-侧氧基-4-丙基-l，6-二氫 嘧啶_5_基）甲基]聯苯_2_甲腈（〇 5g)、[6_(四氳_2Η_σ比喃_心 基氧基）吡啶-3_基]硼酸(〇·49§)、乙酸銅（〇.53g)、吡啶（〇·6 niL)、三乙胺（1 mL)、分子篩4A(lg)及二氯曱烷（1〇 mL)的 \ 汁匕ό物24小時。將乙酸乙酯加至反應混合物，濾除不溶固 於減壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進仃純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（〇.25g， 33〇/〇) 〇 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t9 J=7.4? 3 H)? 1.62-1.91 (m，4 H)，2.01，2.14(m5 2 H)，2.21(s，3 H)，2.62-2.70(m，2 H)，3·55-3·68(ιη，2 H)，3.92-4.05(m, 4 H)，5.21_5.34(m，1 Ή)，6.87(d，J=8.9, 1 H)，7·37_7·50(πι，7 H)，7·58_7·65(πι，1 Ή)，7.74(dd，J=7.7, 1·1，1 h)，8.00(d，>2.6, 1 H) 1001 319720 200829581
〇 405C) 氧某_4·5-二氫-1·2,4-_二唑-3_臬^ 聯—苤：4-基四氳_2丑_吡喃_4_某氣某）口比_ 啶-3-基1嘧啶 於4〇°c下攪拌氯化羥銨（〇 28g)、碳酸氫鈉（〇·4幻及二 曱基亞砜（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，_((2_曱基_6_側 氧基-4-丙基·1_[6_(四氫·2Η_ π比嗔_4_基氧基）π比啶·3_ 基]-1，6-二氫嘧啶_5_基}甲基）聯苯_2_甲腈（〇 25g)，並於 9 〇。C下攪拌混合物！ 2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫吱喃（5社）。添加 N，N，-幾基二咪娜.12g)，然後添加Γ,8_二氮雜雙環[54〇] 十一碳-7-烯（0.11 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，： 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下基 發溶劑，殘留物以”管㈣析法進行純化而獲得無㈣ 晶形固體之標題化合物（0.1 8g，64%)。 ^ NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 〇.84.〇.94(ιη? 3 Η) 1.46_1.76(m，4 Η)，2.〇〇_2.13(m，5 Η)，3 27_3 3如 2 η)’ 3.44-3.56(m，2 Η)，3.81_3,96(m，4 Η), 5 17_5 28(m i η)’ 319720 1002 200829581 6.96(d，J=8.7，1 H)，7.18-7.32(m，4 Η)，7·46-7·58(πι，2 H)， 7.63-7.72(m，2 H)，7.79(dd，JT=8.9，2·6，1 H)，8.19(d，J=2.3, 1 H)，12.38(s，1 H) 實施例406 乙基侧氧基-4·5_二氫_ι·2·4_曙二唑_3_基）聯笨 土基·]甲基卜6_丙基_3_「6_(四氫-2H_吡喃-4·-基氣基）吡啶-3- 基"μ密咬酮
406a) 乙基-6·側氧基_4_丙基·146-Γ四氫-2H-吡味-4- 基ΑΑΙ坠啶_3_基卜1,6-二氡嘧啶_5_某}甲篡、聯茉-2-甲睛 於室溫下攪拌4’-[(2-乙基-6-侧氧基-4-丙基4,6·二氫 口迭、啶-5-基）甲基]聯苯_2_曱腈（(K52g)、[6_(四氫-2Η_。比喃-4· \基氧基）吼唆-3-基]酸（〇.49g)、乙酸銅（〇.53g)、°比咬（〇.6 mL)、三乙胺（1 mL)、分子篩4A(lg)及二氯曱烷（1〇 mL)的 此合物24小時。將乙酸乙酯加至反應混合物，濾除不溶固 體。於減壓下蒸發濾液之溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法 進行純化而獲得無色非晶形固體之標題化合物（0 2g， 26%) 〇 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.01(t? J=7.4? 3 H)? 1.17(t5 ^7.5? 3 H)? 1.65-1.91(m? 4 H)? 2.06-2.13(m? 2 H)5 2.31. 2.48(m，2 H)，2·65-2·73(πι，2 H)，3.56-3.67(m，2 H)，3.94. 1003 319720 200829581 4·07(πι，4Η)，5·21-5·32(ιη，1Η)，6·77·6·90(πι，1Π)，7·36-7.50(m，7 Η)，7.57_7.65(m，1 Η)，7·68-7·76(πι，1 Η)，7.99(d， J=2.6? 1 Η)
4〇6b) 基侧氧基 _4,5-二氲二1，2,4-曙二咄-3-篡） 1苯I基]1f基卜6-丙基-3-上6-(四比喃冰甚晕其、口比 重_-3_基1嘧啶 於40。〇下攪拌氯化羥銨（〇.23g)、碳酸氫鈉（〇.32g)及 一甲基亞石風（8 mL)的混合物30分鐘，添加4，-({2-乙基-6_ 側氧基-4-丙基-1-[6-(四氫-2H-吼喃-4-基氧基”比啶_3_ 基]-1，6-二氫嘧啶-5-基}曱基)聯苯_2_曱腈（〇 2g)，並於9〇〇c 下攪拌混合物12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水 洗滌，然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於 減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃（4 mL)。添加 N，N -羰基一咪唑（〇 〇9g)，然後添加丨，8_二氮雜雙環[5 4 十一碳-7-烯（〇.〇9 mL)，於室溫下攪拌混合物2小時。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌，然 後再以飽和鹽水洗滌，並以無水.硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸 發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法進行純化而獲得無色^ 日日形固體之標題化合物（0· 6g，27%)。 319720 1004

Claims (1)

  1. 200829581 十、申請專利範圍： 1· 一種如下式（I)所示之化合物或其鹽：
    (I) 式中， R1為 (1) 側氧基； (2) 硫酮基； (3) 式：=N-R所示之基； 式中， R為 (i)可視需要經取代之C1_C6烷基； (U)可視需要經取代之C3_C6環烷基； (出）式-0_Ra所示之基； 式中，Ra為氫、可視需要經取代之C1-C6烷 基或可視需要經取代之C3-C6環烷基；或 (iv)式-N(Rb)_Rc所示之基 式中’Rb及Rc各自獨立為氫、可視需要經取代之C1_C6 烷基或可視需要經取代之C3-C6環烷基、或Rb及Rc 彼此鍵結’且與氮原子鍵結而形成可視需要經取代之含 氣雜壞基， (4) 式=N-CO_R，所示之基 式中’R為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要^ 12Π4 200829581 取代之環狀基； (5) 式=N_CO-OR’所示之基 式中，R’係如上述定義；或 (6) 式=N-S02-R’所示之基 式中，R’係如上述定義； 下式所示之基
    R2 R2 R2 式中， R2為下式所示之基
    式中，R6為下式所示之基
    式中，Z為Ο或S(0)n (η為0至2之整數）， 及 1275 319720 200829581 Y為可視需要經取代之C1-C4伸烷基或 下式所不之基- Ο-W^，-\V-0-，-N(Rd)-或-W^N(Rd)- ’ 式中，W為鍵或可視需要經取代之C1-C4伸烷基，Rd 為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要經取代之 C3-C6環烷基（該聯苯基可視需要再經取代）； R3及R4各自獨立為 ⑴氫、 (2) 可視需要經取代之C1-C6烷基、 (3) 可視需要經取代之C3-C6環烷基、 (4) 可視需要經取代之C1-C6烷氧基， (5) 可視需要經取代之C3-C6環烷氧基， (6) 可視需要經取代之C1-C6烷胺基， (7) 可視需要經取代之二（C1-C6)烷基胺基或 (8) 可視需要經取代之C1-C6烷硫基； R5為 ⑴氫、 (2) 可視需要經取代之C1-C6烷基、 (3) 可視需要經取代之C2-C6烯基， (4) 可視需要經取代之環狀基， (5) 下式所不之基· _CO-R8 式中，R8為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要 經取代之環狀基，或 (6) 下式所示之基：-0-R8’ 式中，R8’為可視需要經取代之C1-C6烷基或可視需要 1276 319720 200829581 經取代之環狀基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1為侧氧基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為下式所 示之基：
    式中，R6為下式所示之基：
    n 〇 式中，Z為Ο或S(0)n (η為0至2之整數），及 Υ為C1-C4伸烷基， (該聯苯基可視需要再經取代）。 - 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中，R2為下式所 示之基：
    式中，R13為 ⑴氫、 (2) 鹵素、 (3) C1-C6烷氧基，或 1277 319720 200829581 ⑷CL烧基，可視需要具有m個選自下列 、'且群之取代基：齒素及C1_C6烷氧基，及 z為0或s。 ，其中，下式所示之基： 5·如申請專利範圍第1項之化合物
    為 R4
    R2 式中，R2, R3, R4及R5係如如申技直制μ m斤 一 那甲明專利範圍第1項所 疋義。 ， 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中，為 (1) C1_C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列 組群之取代基取代：C1-C6⑨氧基，时，經基及 環烷基； (2) C3_C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基。 7·如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R4為 ⑴氫； (2) C1-C6烧基’其可視需要經1至3個選自下列 319720 1278 200829581 組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、環狀 烴基及雜環基； (3) C3-C6環烷基； ⑷C1-C6烷氧基；或 (5)二（C1-C6)烷基胺基。 8· 9· 10 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R5為可視需 要經取代之C1-C6烷基或可視需要經取代之環狀基。 如申请專利範圍第8項之化合物，其中，R5為可視需 要經取代之C6-C14芳基。 •如申請專利範圍第9項之化合物，其中，R5為C6-C14 芳基，其可視需要經1至3個選自下列組群之取代基取 代： ^ ⑴鹵素； (ii) 羥基； (iii) C1-C6烷基，其可視需要經1至3個選自下列 組群之取代基取代：鹵素、羥基、C1_C6烷氧基及C1_C6 烧基-祿基； (lv) C2_C6烯基，其可視需要經1至3個選自下列 組群之取代基取代：齒素及羥基； (v) C1-C6烧氧基，其可視需要經丨至3個選自下 列組群之取代基取代：C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵 素、氰基、羥基、C3_C6環烷基、ci_C6烷氧基-幾基及 胺基甲醯基； (vi) C2-C6 烯氧基； 319720 1279 200829581 (vii) C2-C6 炔氧基； (viii) C1_C6烷基-羰基胺基； (ix) C1-C6 烷硫基； (x) C1-C6烷基亞磺醯基； (xi) C1-C6烷基磺醯基； (xii) C1-C6烷基-羰基； (xiii) C1-C6烷基-胺基甲醯基； (xiv) 二（C1_C6)烷基-胺基曱醯基。 11.一種下列化合物或其鹽： 3-(4-異丙氧基苯基>2_曱基，-(5-側氧基_4,5_二氫 1,2,4·%一哇_3_基）聯苯-4-基]甲基} _6_丙基哺π定_4(3H)_ 酮； 6-丁基·2_甲氧基_5][2，_(5_側氡基-4,5-二氫q，2,肛噚二 唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}_3_苯基嘧啶_4(311)-酮； 6-丁基-3-(3,4-二曱基苯基）_2_曱基-5_{[2,气5_側氧基 (-4,5-二氳，2，‘噚二唑-3·基）聯苯-4-基]甲基}嘧啶 -4(3Η)__ ; 6-丁基-3-[3_(1_羥基甲基乙基）苯基]_2_甲基_5_([2，_ (5-側氧基-4,5-二氫-i，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]甲基} 嘧啶-4(3Η)-酮，· 基-3-(4-乙氧基苯基）_2_甲基_5_{[2，-(5_側氧基_4,5_ 一氫_1，2,4_%二唑_3_基)聯苯_4_基]甲基}嘧啶_4(3H)_ 酮； 3_[4_(1_乙基丙氧基）苯基甲基-5-{[2，-(5-侧氧基 319720 1280 200829581 -4,5-二氫-i，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}-6-丙基嘧 咬_4(311)-酉同； 3-(4-第三-丁氧基苯基）_入乙基-5_{[2，_(5-侧氧基_4,5_二 虱1,2’4-—唾-3-基）聯苯-4-基]甲基}-6-丙基口密π定 -4(3H)，； 2-乙基-3-[4-(2-羥基-1,1-二曱基乙氧基）苯基]_5_ {[2’-(5-側氧基_4,5_二氫{2,4--二唑|基）聯苯_4_基] 甲基卜6-丙基嘧啶_4(311)-酮；或 2-乙基-3-[4-(2-羥基-1，1-二曱基丙氧基）苯基]_5_ {[2’-(5-侧氧基_4,5_二氫_丨，2,4_噚二唑-3_基）聯苯_4_基] 甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)_酮。 12·如申請專利範圍第9項之化合物，其中，R5為C6-C14 芳基，其可視需要經1至3個選自下列組群之取代基取 代： 土 (i) C3-C6環烧基； (ii) C3-C10環烧氧基，其可視需要經丨至3個選 自下列組群之取代基取代：齒素、側氧基、羥基、ci_M 烷基、可視需要經1至3個！i素取代之C1_c6烷氧基、 經基-C1-C6烷基及C1-C6烷氧基-C1_C6烷基； (iii) C6-C14芳基氧基； (iv) 雜環基-氧基，其可視需要經1至3個（：：1_(：：6 烷基取代； 〇)雜環基-C1-C6烧氧基；以及 (vi)雜環基。 319720 1281 200829581 13種下列化合物或其鹽： 環丁基氧基）苯基]-2-甲基-5_{[2,-(5-側氧基_4,5_ 二氫-1，2,4-Π萼二唑_3_基）聯笨_4_基]甲基}_6-丙基嘧啶 -4(3Η)_ 酮； [4 (環丙基氧基）苯基卜2-甲基-5-{[2，-(5-側氧基_4,5- 二氫-1，2,4-噚二唑_3_基）聯苯_4_基]曱基卜心丙基嘧啶 _4(3Η)，； (環戊基氧基）苯基]-2_甲基_5-{[2，-(5_側氧基_4,5_ * 二氫-1，2,4·噚二唑-3-基）聯苯-4·基]甲基卜6_丙基嘧啶 _4(3Η)-酮； * 疋 2乙基_5-{[2 -(5-側氧基_4,5_二氫-1，2,4-爾二唾基）聯 本_4_基]甲基}_6_丙基-3-[4-(四氫喃-4-基氧基）苯 基]嘧咬-4(3H)-酮； 2_乙基-3-(4-{[(2R)_2_羥基環戊基]氧基}苯 基）-5_{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑I基）聯笨 、 -4-基]甲基}-6_丙基嘧啶-4(3H)-酮； 2-乙基-3_{4-[(反式-4-經基環己基）氧基]笨 基卜5-{[2’-(5_側氧基-4,5-二氫-1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯 -4-基]甲基卜6·丙基嘧啶-4(3H)-酮； 2-乙基-3-{4_[(順式-4_經基環己基）氧基]苯 基}-5-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫_1，254-噚二唑-3-基）聯笨 •4-基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮； 2-乙基-3-{4-[(4-侧氧基環己基）氧基]苯基}-5-{[2，-(5_侧 氧基_4,5_二氳-1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯-4-基]甲基丙 319720 1282 200829581 基嘴咬-4(3H)-酮； 苯基）_2_乙基_5-{[2’-(5_侧氧基_4,5_二氫4,2,4^等二唑 -3-基）聯苯-4-基]曱基卜6-丙基嘧啶_4(3^1)-酮；或 2-乙基-3-{4-[(3-羥基環己基）氧基]苯基}_5-{[2，_(5_侧氧 基_4,5-二氫-1，2,4-_二唑基）聯苯·心基]甲基卜&丙基 嘧啶-4(3H)-酮。 土 14·如申請專利範圍第8項之化合物，其中，R5為可視兩 ’ 要經取代之雜環基。 而 15.如申請專利範圍第14項之化合物，其中，R5為雜環基， 其可視需要經1至3個選自下列組群之取代基取代： ⑴鹵素； (H)側氧基； (ii〇羥基； - (iv)胺基； 、 （V) C1_C6烷基，其可視需要經i至3個選自下列 組群之取代基取代：鹵素、羥基及C1_C6烷氧基； (vi) C1-C6烷氧基，其可視需要經i至3個選自下 列組群之取代基取代··鹵素、羥基及C3-C6環烷基； (vii) 雜環基-氧基； (viii) C1_C6烷基·幾基胺基；以及 (ix) C1_C6烷氧基_幾基。 6 ·種下列化合物或其鹽： 6 丁基-2_環丙基_3_(2,弘二氫：〗_苯并呋喃_5•基）、夂 319720 1283 200829581 {[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮； 6-丁基-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基）-2-異丙基-5-{|；2，-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-曙二唾-3-基）聯苯-4-基]甲基} 嘧啶-4(3H)-酮； 6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并吱喃_5-基）_2-曱 基- 5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-嗟二唾-3-基）聯苯 -4-基]甲基}嘧啶-4(3H)_酮； 3-(2,2_二曱基-3,4-二氫·2Η-笨并口比喃-6-基）_2_曱基 -5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-11等二哇_3-基）聯苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮； 3-(4-羥基_2,2_二曱基_3,4_二氫-2Η_苯并吡喃-6_基）_2_ 甲基-5_{[2’-(5_側氧基-4,5-二氫-1，2,4_曙二11坐-3-基）聯 苯-4-基]曱基}-6-丙基嘧啶-4(3Η)-酮； 6 -丁基-3-(2，2_二甲基-2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基）-2-甲 基-5-{[2’-(5_侧氧基-4,5_二氫-1，2,4-噚二唾_3_基）聯笨 - 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮； 2- 曱基-3-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基 侧氧基-4,5-二虱-1，2,4-曙二°坐-3-基）聯苯-4-基]曱基卜6_ 丙基嘧啶_4(311)_酮； 3- (2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基）_2_甲基 -5_{[2’_(5-侧氧基 _4,5_二氫 _1，2,4_噚二唾 _3·基）聯苯 _4_ 基]甲基}-6·丙基ϋ密咬- 4(3H) -酉同；或 3-(7 -氟-2,2·一甲基-2,3-二鼠-1-本并咬喃-5-基）-2•曱基 319720 1284 200829581 -5-{[2 -(5-侧氧基-4,5 -二氫-1，2,4_ 嗜二。坐_3_ 基）聯笨 基]曱基}-6-丙基，咬-4(3H)-酮。 17·如申请專利範圍第8項之化合物，其中，R5為可視需 要經取代之C1_C6烷基。 18·如申請專利範圍第17項之化合物，其中，R5為C1_C6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列組群之取代基取 代·· ^ ⑴羥基； (ϋ)羧基； (ii〇 C1-C6烷氧基-羰基； (iv) C1-C6烷基-羰基； (v) C3-C10環烷基-獄基； 〇i) C6-C14芳基-羰基，其可視需要經}至3個選 自下列組群之取代基取代：鹵素及C1—C6烷氧基； (vii) 雜環基-羰基； (viii) C1_C6烷基_胺基甲醯基； (ix) C3-C6 環烷基； (X) 金剛烷基，· (XI) C6-C14芳基，其可視需要經i至3個選自下列 組群之取代基取代··鹵素；C1_C6烷基，其可視需要經 1至3個選自下列組群之取代基取代：南素、羥基及 (J1-C6烷氧基；C1_C6烷氧基，其可視需要經^至3個 遠自下列組群之取代基取代：鹵素及羥基；C1_C6烷基 ，、I基，竣基；C1_C6烧氧基省基；C1_C6烷基_幾基； 319720 1285 200829581 及雜環基-羰基； (χι〇雜環基，其可視需要經1至3個選自下列級 群之取代基取代：鹵素；羥基；C1-C6烷基，其可視需 要經1至3個選自下列組群之取代基取代：i素，羥基 及C1-C6烧氧基；C6-C14芳基；C7-C16芳烷基；雜壤 基；及1-C6烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列 組群之取代基取代：鹵素及羥基；以及 (xiii) C1-C6烷氧基亞胺基。 19 •一種下列化合物或其鹽： 丁基 _2_ 甲基-5-{[2、(5-側氧基-4,5-二氳·1，2,4-噚二唑 •I基）聯苯基]曱基}-3·(2-噻吩基曱基）嘧啶-4(3Η> 酉同； 6-丁基 _3_(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-2-甲基-5-{[2，-(5- 側氧基_4,5、二氫_ι，2,4-噚二唑冬基）聯苯-4-基]曱基}嘧 啶-4(3Η)-酮； 苯甲基_6-丁基-2-甲基-5_{[2，_(5_側氧基-4,5-二氫 十2,4·曙二唾-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶-4(3Η)·酮； 丁基-3*"(環己基甲基）-2-甲基-5-{[2、(5-側氧基-4,5-二 氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3Η)-酮； 丁基2甲基_5_{[2’-(5_侧氧基- 4,5-二氮-1，2,4-曙二唾 _3_基）聯苯基]甲基}·3-(口比啶-2_基甲基）嘧啶-4(3Η)-酮； 6- 丁基-3-(4-甲氧基苯甲基）_2_曱基_5-{[2，-(5_側氧基 _4,5-二氫-1，2,4·噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}嘧啶 1286 319720 200829581 ，4 (3 Η) _ 酉同； 3-(1，3-苯并嗟唑_2-基甲基）-6-丁基_2 -甲基_5-{[2，-(5-侧 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3_基）聯苯_4_基]甲基}嘧啶 -4(3Η)_ 酉同； 2-甲基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5_二氫-l，2,4-曙二唑-3-基）聯 本-4-基]曱基}-6-丙基-3-(四氫喃_2_基曱基）喷唆 -4(3H)-酮； 6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫 _ι，2,4-噚二唑 基）聯苯_4_基]甲基}_3_[(5_苯基-1,2,4-噚二唑_3_基） 甲基]°密啶-4(3H)-酮；或 6-丁基-3-(2,6-二氟苯曱基）-2-曱基_5_U2，_(5_側氧基 _4,5-二氫_ι，2,4-噚二唑-3-基）聯苯_4_基]甲基}嘧啶 _4(3H)__ 〇 山 2〇·如申清專利範圍第1項之化合物，其中·，下式所示之美·
    為下式所示之基者： R4
    R2 第1項所定義。 5 R3 a 式中，R2, R3, R4及R5係如申請專利範圍 21·如申請專利範圍第2〇項之化合物，其中 319720 1287 200829581 (1) Cl-C6烷基，其可視需要經i至3個選自卞列 組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、鹵素、羥基及cpC6 環烷基； (2) C3-C6環烷基； (3) C1-C6烷氧基；或 (4) C1-C6烷硫基。 22·如申請專利範圍第2〇項之化合物，其中，為 ⑴氫； # (2) C1-C6烧基，其可視需要經1至3個選自下列 組群之取代基取代：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、環狀 烴基及雜環基； (3) C3-C6環烷基； (4) C1-C6烷氧基；或 (5) 二（C1-C6)烷基胺基。 23.如申請專利範圍第2〇項之化合物，其中，^為可視需 要經取代之C1-C6烷基或可視需要經取代之環狀基。 24·—種下列化合物或其鹽： 5-苯甲基-2-乙氧基_6_曱基_3-{[2，-(5_側氧基_4,5_二氫 -1，2,4-噚二嗤-3-基）聯苯-4-基]曱基}口密唆-4(311)-酮； 甲基-3-{[2’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯 笨-4·基]甲基丙基-5-(四氫-2H-吼喃-2-基甲基）喂咬 -4(3H)-酮； 異丙氧基苯基）-6-曱基-3-{[2，-(5-側氧基-4,5-二氫 1’2,4 1½一吐-3-基）聯苯-4-基]曱基}-2 -丙基。密。定- 4(3H)_ 1288 319720 200829581 酮； 土 6 甲基 _3_{[2’_(5_侧氧基 _4,5-二氳 _1，2,4_嗜二 坐3_基）聯苯_4_基]甲基卜2_丙基嘧咬-4(3H)-酮； 丁基^[羥基（苯基）甲基]_6_甲基-3-{[2，-(5-側氧基 4’5 —氫]，2,4-D等二唑_3-基）聯苯|基]甲基 -4(3H)，； 疋 苯甲I基_2-丁基甲基！{[2，_(5_側氧基_4,5_二氫 ’ ^ —上基）聯苯-4-基]甲基}口密咬-4(3H)-酮； 乙基嗎啉基甲基）·3-{[2，-(5-侧氧基-4,5-二氫 ’ ’4亏一唾基）聯苯-4-基]甲基}-2-丙基口密。定-4(3H)_ 酮； ^乙基-5-(1-羥基_2-甲基丙基>弘{[2，_(5•側氧基_4,5_二 氫_1，2，仁噚二唑_3-基）聯苯-心基]甲基卜2_丙基嘧啶 * "4(3H)-ng ; - 6-乙基-5-(6-異丙氧基吼啶-3-基）_3_{[2，_(m則氧基_4,5_ κ 一氫-1，2,4-—二唑_3_基）聯苯-4-基]甲基卜2_丙基嘧啶 -4(3H)-酮；或 6-乙基-5-[4-(2-羥基_1，1_二曱基乙氧基）苯基]_3_{[2，_ (5 -側氧基_4,5 -二氫-1，2,4-噚二嗤_3_基）聯苯_4_基]曱 基卜2-丙基嘧啶_4(3H)_酮。 25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，下式所示之基：
    319720 1289 1 200829581 為下式所示之基者： /R5 N~ N
    式中’ R2, R3及R5係如申請專利範圍第】項所定 請專利範圍第25項之化合物，其中’幻為Cm 火元基° 27:申請專利範圍第25項之化合物，其中，R5為可視需 I取代之C1_C6烷基或可視需要經取代之環狀基。 ·—種下列化合物或其鹽： -4H Ψ ^ ^ A 4 ，，_二唑基]曱基}聯苯-2-基）-1,2,4_嘴一 •ΜΑΗ)-酮； 唑 (4 {[3:丁基-1_(2,2·二甲基_2,3_二氯」苯并咳喃 二二側氧基^’5_二氫n”三唾_4_基]甲基}聯笨 土）_1，2,4-嗜二唾 _5(4Η)-酉同； 3-(4’-{[3- 丁基_5_側氧基小(2_苯基乙基…& 4Η-1，2,4-三唑-4-基]甲基}聯苯_2_基Η，2， 一 = ~5(4ίΙ)·酮； $一唑 ·[(3_ 丁基小第二-丁基_5-側氧基-1,5·二麵 0(4Η)__ ; 主 3-Η’.丁基_5_側氧基小苯基」，5_二氯-购η 一 唑+基）甲基]聯苯_2_基Η,2,4《二哇_5(4η),;，— 319720 1290 200829581 3-(4 -{[3- 丁基_5_側氧基小（四氫口比喃I基甲 基H，5-二氫_4H-1，2,4-三唑-4_基]甲基}聯苯-2-基）-1，2,4-Π§二唑 _5(4H)_ 酮； 3_[4 -({3-丁基-i_[2_(4-氟苯基侧氧基乙基]_5_侧氧 基-1，5-二氫-4H-1，2,4-三唑_4-基}甲基）聯苯_2_基]_ 12,4-噚二唑 _5(4H)_g 同； 3*^ _({3_ 丁基-1-[2_(4-甲氧基苯基）-2-侧氧基乙基]-5-, 侧氧基^5-二氫-4H」又‘三唑_4_基}甲基）聯苯_2_ % 基]-1，2,4-噚二唑-5(411)-酮；或 3_(4 _{[3-丁基-1_(3,3_二甲基側氧基丁基）_5_側氧基 一15_—氫_4Η_1，2,心三唑_4_基]甲基}聯苯_2_基）]，2,心曙 二唑-5(4Η)-酮。 29.一種如申請專利範圍帛1項之化合物之前驅藥物。 3〇.=種藥劑’係包括如申請專利範圍第1項之化合物或其 前驅藥物作為活性成分。 /、 、31.!\申請專利範圍第30項之藥劑，其具有血管收縮素II 党器抑制活性及/或過氧化體增殖器活化受器之促效活 32. ^請專利範圍第％項之藥劑，其為循環性疾病、代 身性疾病及/或中樞神經系統疾病之預防或治療劑。 33. 如申請專利範圍第30項之藥劑，其為高血壓、心臟疾 病、動脈硬化、腎臟疾病、腦溢血、高脂血症、肥胖: 34，尿病、、失智症及/或阿茲海默症之預防或治療劑。 .種在哺乳動物中抑制血管收縮素Π受器及/或活化過 319720 1291 200829581 氧化體增殖器活化受器之方法，1 範圍第1項之化合物或其前驅藥物至該ί乳動:請專利 1-種預防或治療哺乳動物之循環性疾病、代謝性疾病及 /或中枢神經系統疾病之方法，其包括投予： ί 範圍第1項之化合物或其前驅藥物至該喷乳動物 36·-種在哺乳動物中預防或治療高血壓、心臟疾病、動脈 硬化n疾病、腦溢血、高脂血症、肥胖、糖尿病、 失智症及/或阿茲海默症之方法，其包括投予如申請專 利範圍第1項之化合物或其前驅藥物至該哺乳動物。 途，係用於製造具有血管收縮素π受器抑制活性及/或 過氧化體增殖器活化受器促效活性之藥劑。 3入如申請專利範圍第}項之化合物或其前驅藥物之用 38·如申請專利範圍第}項之化合物或其前驅藥物之用 途，係用於製造預防或治療循環性疾病、代謝性疾病及 /或中枢神經系統疾病之藥劑。 39·如申明專利範圍弟1項之化合物或其前驅藥物之用 途，係用於製造預防或治療高血壓、心臟疾病、動脈硬 化、腎臟疾病、腦溢血、高脂血症、肥胖、糖尿病、失 智症及/或阿茲海默症之藥劑。 1292 319720 200829581 序列表 <110> 武田藥品工業股份有限公司 <120〉 雜單環化合物及其用途 <130> 091161 <150〉 JP 2006-317839 <151〉 2006-11-24 <150〉 JP 2007-232106 <151〉 2007-09-06 <160〉 8 <170〉 Patent In version 3. 3 〈210〉 1 <211〉 33 <212〉 DNA 〈213〉 Artificial " <220〉 〈223〉 primer 〈400〉 1 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag <210〉 〈211〉 2 33 <212〉 DNA 〈213〉 Artificial <220〉 <223〉 primer 200829581 <400> 2 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33 〈210〉 3 〈211〉 33 <212〉 DNA <213> Artificial <220〉 <223> primer <400> 3 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210〉 4 〈211〉 33 <212> DNA 〈213〉 Artificial 〈220〉 -<223> primer <400〉 4 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc etc 33 <210〉 5 〈211〉 36 <212〉 DNA 〈213〉 Artificial 〈220〉 〈223〉 primer 〈400〉 5 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt egggag 36 2 319720 200829581 〈210〉 6 〈211〉 36 <212> DNA <213〉 Artificial <220> <223> primer <400> 6 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg <210〉 〈211〉 7 28 <212〉 DNA 〈213〉 Artificial 〈220〉 〈223〉 primer 〈400〉 7 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg <210〉 8 〈211〉 28 〈212〉 DNA 〈213〉 Artificial 〈220〉 〈223〉 primer 〈400〉 8 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 200829581 七、指定代表圖：本案無圖式 * (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    ⑴ 319720
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