CN101589037A - 杂单环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
右式(I)表示的化合物或其盐;其中R1为氧代基团、=N-R等;右式①表示的基团为右中式表示的基团;R2为右下式表示的基团;本发明的化合物为用于循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病的预防或治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及作为药物具有优良性质的新颖的杂单环化合物、其制备方法及其用途。具体而言,本发明涉及杂单环化合物或其盐、或其前药、其制备方法及其用途,所述化合物具有特定的结构和例如强大的和持续的降压作用、胰岛素增敏活性等优良的药理作用,以及结晶性和稳定性等优良的性质,其用作循环系统疾病例如高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等),动脉硬化、肾脏疾病(糖尿病性肾病变、慢性肾小球性肾炎等)、脑卒中等;代谢性疾病例如高脂血症、肥胖症、糖尿病等;和/或中枢神经系统疾病例如抑郁症、痴呆、阿尔兹海默氏病等的预防或治疗药物。
发明背景
美国专利5,183,899(JP-A-3-218371)描述了下式化合物或其盐
其中R为烷基,且D为烷氧基、羟基、卤素原子或可被取代的氨基,该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和降压作用,并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、脑卒中等的治疗剂。
美国专利5,162,326(JP-A-4-330072)描述了下式化合物或其盐
其中R1是氢或可取代的烃残基;R2是氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、甲酰基或可取代的烃残基;R3为可取代的烃残基;R4为氢、卤素或硝基;R5为能形成阴离子残基或能转化成阴离子的残基;X为直接键或具有1个原子长度的并含有氧原子、氮原子或硫原子的间隔基;Y为亚苯基和苯基之间的直接键或具有2个或2个以下原子长度的间隔基;n是1或2的整数;该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和降压作用并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、脑卒中等的治疗剂。
美国专利5,304,565(JP-A-5-155862)描述了下式化合物或其盐
其中R1为可取代的烃残基,所述R1可任选经杂原子结合;R2和R3可相同或不同,各自独立地为氢、氰基、硝基、任选取代的低级烷基,或式-COD的基团,其中D为烷氧基、羟基、卤素或任选取代的氨基,或者R2和R3一起形成可被取代的苯环;Y为N或CH;Z结合至环氮原子并为具有下式的基团
其中R4为氢、卤素或硝基,R5为能形成阴离子的基团或能转化成阴离子的基团;X为为亚苯基和苯基之间的直接键或具有2个或2个以下原子长度的间隔基;n是1或2的整数;虚线表示存在1个双键;该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和降压作用并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、脑卒中等的治疗剂。
美国专利5,243,054(JP-A-5-271228)描述了下式化合物或其盐
其中R1为任选取代的烃残基,其任选经杂原子结合;R2为任选取代的5-7元杂环残基,其具有羰基、硫代羰基、任选被氧化的硫原子或能转化成它们的基团作为构成环的基团;X是Y环和W环之间的直接键或是2个或2个以下的原子长度的间隔基;W和Y独立地为任选取代的任选含有杂原子的芳香烃残基,或任选取代的杂环残基;n是1或2的整数;形成杂环残基的a和b相互独立地是1个或2个任选取代的碳原子或杂原子;c是任选取代的碳原子或杂原子;并且,下式表示的基团中相邻的2个构成环的原子上的取代基任选互相结合与该2个构成环的原子一起形成5-6元环
并且该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用、降压作用以及中枢神经系统作用,并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、脑卒中、肾炎、动脉硬化等或阿尔兹海默氏病或老年痴呆的治疗剂。
美国专利5,500,427(JP-A-6-239859)描述了下式化合物或其盐
其中R1为任选经杂原子结合并且任选取代的烃残基、或任选取代的酰基;R2为任选取代的5-7元杂环残基,其具有羰基、硫代羰基、任选被氧化的硫原子或能转化成它们的基团作为构成环的基团;Q为CH或N;X为Y环和W环之间的直接键或2个或2个以下的原子长度的间隔基;环W和Y独立地为任选取代的且任选含有杂原子的芳香烃残基,或任选取代的杂环残基;n是1或2的整数;A环为任选取代的5-8元环状基团,取代基中的2个任选互相结合形成环,并且该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和降压作用,并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、肾炎、脑卒中等的治疗剂,或脑功能改善剂。
美国专利5,496,835(JP-A-7-070118)描述了下式化合物或其盐
其中A环为5-10元芳香杂环基,所述A环除了R1和R2外还任选具有其它取代基;R1为任选经杂原子结合的任选取代的烃残基;R2为生物体内能释放质子的基团或能转化成它们的基团;R3为5-7元任选被取代的杂环残基,其具有能构成环的羰基、硫代羰基、任选被氧化的硫原子或能转化成它们的基团;X表示Y环和W环互相直接结合或经2个或2个以下的原子长度的间隔基结合;W环和Y环各自为任选取代的芳族烃或芳族杂环残基;并且n为1-3的整数,该化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和降压作用并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病、脑卒中等的治疗剂,或改善脑功能的药物。
然而,并没有上述化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatot-activated receptor)(PPAR)激动作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供作为药物优良的新颖的化合物,其用于预防或治疗循环系统疾病例如高血压等;代谢性疾病例如糖尿病等;中枢神经系统疾病例如痴呆等;等。
本发明人为了提供作为循环系统疾病、代谢性疾病、中枢神经系统疾病等的预防或治疗药物的更有用的医药品,进行了锐意研究,发现了兼备优良的药理作用和优良物理化学性质的新颖的化合物。结果发现了下式(I)表示的化合物或其盐(在本说明书中称作“化合物(I)”)具有血管紧张素II受体拮抗作用和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动作用(包括部分激动作用),并用作循环系统疾病例如高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、动脉硬化、肾脏疾病(糖尿病性肾病变,慢性肾小球性肾炎等)、脑卒中等;代谢性疾病例如高脂血症,肥胖症,糖尿病等;和/或中枢神经系统疾病例如抑郁症、痴呆、阿尔兹海默氏病等的预防或治疗药物,从而完成了本发明。
本发明涉及
[1]下式(I)表示的化合物,
或其盐:
其中
R1为
(1)氧代基团;
(2)硫代基团;
(3)下式表示的基团:=N-R
其中
R为
(i)任选取代的C1-C6烷基;
(ii)任选取代的C3-C6环烷基;
(iii)下式表示的基团:-O-Ra
其中Ra为氢,任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6
环烷基;或
(iv)下式表示的基团:-N(Rb)-Rc
其中Rb和Rc各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基,或Rb和Rc相互结合,与其结合的氮原子一起形成任选取代的含氮的杂环基;
(4)下式表示的基团:=N-CO-R’
其中R’为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
(5)下式表示的基团:=N-CO-OR’
其中R’如上定义;或
(6)下式表示的基团:=N-SO2-R’
其中R’如上定义;和
下式表示的基团:
为
其中
R2为下式表示的基团:
其中R6为下式表示的基团:
其中Z为O或S(O)n(n是0至2的整数),和
Y为任选取代的C1-C4亚烷基或下式表示的基团:-O-W-、-W-O-、-N(Rd)-W-或-W-N(Rd)-
其中W为键或任选取代的C1-C4亚烷基,并且Rd为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基,
(本文中,所述联苯基任选被进一步取代);
R3和R4各自独立地为
(1)氢,
(2)任选取代的C1-C6烷基,
(3)任选取代的C3-C6环烷基,
(4)任选取代的C1-C6烷氧基,
(5)任选取代的C3-C6环烷氧基,
(6)任选取代的C1-C6烷基氨基,
(7)任选取代的二(C1-C6)烷基氨基或
(8)任选取代的C1-C6烷基硫基;和
R5为
(1)氢,
(2)任选取代的C1-C6烷基,
(3)任选取代的C2-C6烯基,
(4)任选取代的环状基团,
(5)下式表示的基团:-CO-R8
其中R8是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团,或
(6)下式表示的基团:-O-R8’
其中R8’是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
[2]上述[1]的化合物,其中R1为氧代基团;
[3]上述[1]的化合物,其中R2为下式表示的基团:
其中R6为下式表示的基团:
其中Z为O或S(O)n(n是0至2的整数),和
Y为C1-C4亚烷基,
(本文中,所述联苯基任选被进一步取代);
[4]根据上述[3]的化合物,其中R2为下式表示的基团:
其中R13为
(1)氢,
(2)卤素,
(3)C1-C6烷氧基,或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S;
[5]根据上述[1]的化合物,其中下式表示的基团:
为
其中R2、R3、R4和R5如上述[1]定义;
[6]根据上述[5]的化合物,其中R3为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基;
[7]根据上述[5]的化合物,其中R4为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基、环烃基和杂环基;
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基;
[8]根据上述[5]的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
[9]根据上述[8]的化合物,其中R5是任选取代的C6-C14芳基;
[10]根据上述[9]的化合物,其中R5是C6-C14芳基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)卤素;
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基;
(iv)C2-C6烯基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基;
(v)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vi)C2-C6烯基氧基;
(vii)C2-C6炔基氧基;
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基;
(ix)C1-C6烷基硫基;
(x)C1-C6烷基亚磺酰基;
(xi)C1-C6烷基磺酰基;
(xii)C1-C6烷基-羰基;
(xiii)C1-C6烷基-氨基甲酰基;和
(xiv)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基;
[11]3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐;
[12]根据上述[9]的化合物,其中R5是C6-C14芳基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)C3-C6环烷基;
(ii)C3-C10环烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(iii)C6-C14芳基氧基;
(iv)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基;
(v)杂环基-C1-C6烷氧基;和
(vi)杂环基;
[13]3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
2-乙基-3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐;
[14]根据上述[8]的化合物,其中R5是任选取代的杂环基;
[15]根据上述[14]的化合物,其中R5为杂环基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)卤素;
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基;
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基;
(vii)杂环基-氧基;
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基;和
(ix)C1-C6烷氧基-羰基;
[16]6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐;
[17]根据上述[8]的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基;
[18]根据上述[17]的化合物,其中R5是C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)羟基;
(ii)羧基;
(iii)C1-C6烷氧基-羰基;
(iv)C1-C6烷基-羰基;
(v)C3-C10环烷基-羰基;
(vi)C6-C14芳基-羰基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和C1-C6烷氧基;
(vii)杂环基-羰基;
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基;
(ix)C3-C6环烷基;
(x)金刚烷基;
(xi)C6-C14芳基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素;C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基;C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基;C1-C6烷基磺酰基;羧基;C1-C6烷氧基-羰基;C1-C6烷基-羰基;和杂环基-羰基;
(xii)杂环基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素;羟基;C1-C6烷基(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基);C6-C14芳基;C7-C16芳烷基;杂环基;和C1-C6烷氧基(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基);和
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基;
[19]6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮;或
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐;
[20]根据上述[1]的化合物,其中下式表示的基团:
为下式表示的基团:
其中R2、R3、R4和R5如上述[1]定义;
[21]根据上述[20]的化合物,其中R3为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基;
[22]根据上述[20]的化合物,其中R4为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基、环烃基和杂环基;
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基;
[23]根据上述[20]的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
[24]5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
5-苯甲酰基-2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐;
[25]根据上述[1]的化合物,其中下式表示的基团:
为下式表示的基团:
其中R2、R3和R5如上述[1]定义;
[26]根据上述[25]的化合物,其中R3为C1-C6烷基;
[27]根据上述[25]的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
[28]3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-{4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-{4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;或
3-(4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
或它们的盐;
[29]根据上述[1]的化合物的前药;
[30]药物,其包含上述[1]的化合物或其前药作为活性成分;
[31]根据上述[30]的药物,其具有血管紧张素II受体抑制活性和/或过氧化物酶体增殖物激活受体激动活性;
[32]根据上述[30]的药物,其为循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病的预防或治疗药物;
[33]根据上述[30]的药物,其为高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病的预防或治疗药物;
[34]在哺乳动物中抑制血管紧张素II受体和/或激动过氧化物酶体增殖物激活受体的方法,该方法包括向所述哺乳动物给药上述[1]的化合物或其前药;
[35]在哺乳动物中预防或治疗循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病的方法,该方法包括向所述哺乳动物给药上述[1]的化合物或其前药;
[36]在哺乳动物中预防或治疗高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病的方法,该方法包括向所述哺乳动物给药上述[1]的化合物或其前药;
[37]上述[1]的化合物或其前药在制备具有血管紧张素II受体抑制活性和/或过氧化物酶体增殖物激活受体激动活性的药物中的用途;
[38]上述[1]的化合物或其前药在制备用于预防或治疗循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病中的用途;
[39]上述[1]的化合物或其前药在制备用于预防或治疗高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病中的用途。
发明详述
以下对本说明书中所用的各符号进行详细的说明。
在本说明书中,“卤素”为氟、氯、溴或碘。
在本说明书中,“C1-C6烷基”为,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、-CH2CH2C(CH3)3等。
在本说明书中,“C2-C6烯基”为例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基等。
在本说明书中,“C2-C6炔基”为,例如,乙炔基、丙-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-5-炔-1-基等。
在本说明书中,“C3-C6环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中,“C6-C14芳基”为例如苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基等,优选苯基或萘基,更优选苯基。
在本说明书中,“C7-C16芳烷基”为例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、萘基甲基(1-萘基甲基、2-萘基甲基)、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等。
在本说明书中,“C1-C6烷氧基”为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、-OCH(CH2CH3)2等。
在本说明书中,“任选卤化的C1-C6烷基”为任选被1-5个上述“卤素”取代的上述“C1-C6烷基”。例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基等。
在本说明书中,“任选卤化的C1-C6烷氧基”为任选被1-5个上述“卤素”取代的上述“C1-C6烷氧基”。例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基等。
在本说明书中,除非另有说明,“杂环基”为例如,4-至14-元(优选5-至10-元)(单环、双环或三环)杂环基,优选(i)5-至14-元(优选5-至10-元)芳香杂环基,(ii)4-至10-元(优选5-至10-元)非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子。
“芳香杂环基”为例如单环芳香杂环基,例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等;或芳香稠杂环基例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、α-咔啉基(carbolinyl)、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基(indolizinyl)、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基等。
“非芳香杂环基”为例如单环非芳香杂环基例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等;或非芳香稠杂环基例如异色满基(isochromanyl)、二氢苯并吡喃基、异色烯基、色烯基(2H-色烯基、4H-色烯基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基,1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等。
在本说明书中,“C2-C6烯基氧基”为例如乙烯基氧基、烯丙基氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、丁-3-烯-1-基氧基、戊-4-烯-1-基氧基、己-5-烯-1-基氧基等。
在本说明书中,“C2-C6炔基氧基”为例如乙炔基氧基、丙-2-炔-1-基氧基、丁-3-炔-1-基氧基、戊-4-炔-1-基氧基、己-5-炔-1-基氧基、1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等。
在本说明书中,“C3-C6环烷氧基”为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
在本说明书中,“C3-C10环烷氧基”为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
在本说明书中,“C6-C14芳基氧基”为例如苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
在本说明书中,“C7-C16芳烷氧基”为例如苄基氧基、苯乙基氧基等。
在本说明书中,“杂环基-氧基”可例举其中所述杂环基部分为5-或6-元芳香或非芳香杂环的杂环基-氧基,所述杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子。“杂环基-氧基”优选的实例包括四氢呋喃基氧基(例如四氢呋喃-3-基氧基)、四氢吡喃基氧基(例如四氢吡喃-4-基氧基)、哌啶基氧基(例如哌啶-4-基氧基)等。
在本说明书中,“杂环基-C1-C6烷氧基”可例举其中所述杂环基部分为5-或6-元芳香或非芳香杂环的杂环基-(C1-C6)烷氧基,所述杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子。所述“杂环基-C1-C6烷氧基”优选的实例包括四氢呋喃基甲氧基(例如四氢呋喃-3-基甲氧基)、四氢吡喃基甲氧基(例如四氢吡喃-4-基甲氧基)、哌啶基甲氧基(例如哌啶-4-基甲氧基)等。
在本说明书中,“C1-C6烷基氨基”可例举被上述“C1-C6烷基”单取代的氨基。例如,甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基等。
在本说明书中,“二(C1-C6)烷基氨基”为例如被上述“C1-C6烷基”二取代的氨基。例如,二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在本说明书中,“C6-C14芳基氨基”为例如被上述“C6-C14芳基”单取代的氨基。例如,苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。
在本说明书中,“二(C6-C14)芳基氨基”为例如被上述“C6-C14芳基”二取代的氨基。例如,二苯基氨基、二萘基氨基等。
在本说明书中,“C7-C16芳烷基氨基”为例如被上述“C7-C16芳烷基”单取代的氨基。例如,苄基氨基、苯乙基氨基等。
在本说明书中,“二(C7-C16)芳烷基氨基”为例如被上述“C7-C16芳烷基”二取代的氨基。例如,二苄基氨基、二苯乙基氨基等。
在本说明书中,“N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基氨基”为例如被上述“C1-C6烷基”和“C6-C14芳基”取代的氨基。例如,N-甲基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基等。
在本说明书中,“N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基”为例如被上述“C1-C6烷基”和上述“C7-C16芳烷基”取代的氨基。例如,N-甲基-N-苄基氨基、N-乙基-N-苄基氨基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基-羰基氨基”为例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、戊酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基硫基”为例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基亚磺酰基”为例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基磺酰基”为例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
在本说明书中,“任选被酯化的羧基”为例如羧基、C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、C6-C14芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基等)、C7-C16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等)等。
在本说明书中,“C1-C6烷基-羰基”为例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基等。
在本说明书中,“C3-C10环烷基-羰基”为例如环戊基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基(adamantylcarbonyl)等。
在本说明书中,“C6-C14芳基-羰基”为例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。
在本说明书中,“C7-C16芳烷基-羰基”为例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基等。
在本说明书中,“C1-C6烷氧基-羰基”为例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在本说明书中,“C6-C14芳基氧基-羰基”为例如苯氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基等。
在本说明书中,“C7-C16芳烷基氧基-羰基”为例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等。
在本说明书中,“杂环基-羰基”为例如其中所述杂环基部分为5-或6-元芳香或非芳香杂环的杂环基-羰基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子。“杂环基-羰基”优选的实例包括1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-哌嗪基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基-氨基甲酰基”为例如被上述“C1-C6烷基”单取代的氨基甲酰基。例如,甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
在本说明书中,“二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基”为例如被上述“C1-C6烷基”二取代的氨基甲酰基。例如,二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基等。
在本说明书中,“C6-C14芳基-氨基甲酰基”为例如被上述“C6-C14芳基”单取代的氨基甲酰基。例如,苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等。
在本说明书中,“二(C6-C14)芳基-氨基甲酰基”为例如被上述“C6-C14芳基”二取代的氨基甲酰基。例如,二苯基氨基甲酰基、二萘基氨基甲酰基等。
在本说明书中,“C1-C6烷基氨基磺酰基”为例如被上述“C1-C6烷基”单取代的氨基磺酰基。例如,甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等。
在本说明书中,“二(C1-C6)烷基氨基磺酰基”为例如被上述“C1-C6烷基”二取代的氨基磺酰基。例如,二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基等。
在本说明书中,“C6-C14芳基氨基磺酰基”为例如被上述“C6-C14芳基”单取代的的氨基磺酰基。例如,苯基氨基磺酰基、1-萘基氨基磺酰基、2-萘基氨基磺酰基等。
在本说明书中,“二(C6-C14)芳基氨基磺酰基”为例如被上述“C6-C14芳基”二取代的氨基磺酰基。例如,二苯基氨基磺酰基、二萘基氨基磺酰基等。
在本说明书中,“C1-C6烷氧基亚氨基”为例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、丁氧基亚氨基、异丁氧基亚氨基、仲丁氧基亚氨基、叔丁氧基亚氨基、戊氧基亚氨基、己氧基亚氨基等。
在本说明书中,“羟基-C1-C6烷基”为例如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基等。
在本说明书中,“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”为例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基等。
在本说明书中,“任选取代的C1-C6烷基”、“任选取代的C2-C6烯基”、“任选取代的C2-C6炔基”、“任选取代的C1-C6烷氧基”或“任选取代的C1-C6烷基硫基”为例如各自任选被1-5个,优选1-3个选自下列的取代基取代的“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C1-C6烷氧基”或“C1-C6烷基硫基”:
(1)卤素,
(2)羟基,
(3)氨基,
(4)硝基,
(5)氰基,
(6)任选卤化的C1-C6烷氧基,
(7)C3-C6环烷氧基,
(8)C6-C14芳基氧基,
(9)C7-C16芳烷氧基,
(10)C1-C6烷基氨基,
(11)二(C1-C6)烷基氨基,
(12)C6-C14芳基氨基,
(13)二(C6-C14)芳基氨基,
(14)C7-C16芳烷基氨基,
(15)二(C7-C16)芳烷基氨基,
(16)N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基氨基,
(17)N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基,
(18)C1-C6烷基-羰基氨基,
(19)C1-C6烷基硫基,
(20)C1-C6烷基亚磺酰基,
(21)C1-C6烷基磺酰基,
(22)任选被酯化的羧基,
(23)C1-C6烷基-羰基,
(24)C3-C10环烷基-羰基,
(25)任选取代的C6-C14芳基-羰基,
(26)C7-C16芳烷基-羰基,
(27)杂环基-羰基,
(28)氨基甲酰基,
(29)硫代氨基甲酰基,
(30)C1-C6烷基-氨基甲酰基,
(31)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基,
(32)C6-C14芳基-氨基甲酰基,
(33)二(C6-C14)芳基-氨基甲酰基,
(34)氨基磺酰基,
(35)C1-C6烷基氨基磺酰基,
(36)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基,
(37)C6-C14芳基氨基磺酰基,
(38)二(C6-C14)芳基氨基磺酰基,
(39)任选取代的环状基团,
(40)C1-C6烷氧基亚氨基,等。
本文中,“任选取代的环状基团”包括例如与下述R5中的“任选取代的环状基团”类似的基团。
在本说明书中,“任选取代的C6-C14芳基-羰基”的“C6-C14芳基-羰基”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。这些取代基的实例包括卤素、羟基、任选卤化的C1-C6烷基、任选卤化的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、羧基、C1-C6烷氧基-羰基、C1-C6烷基-羰基等。
在本说明书中,“任选取代的C1-C6烷基氨基”为例如被上述“任选取代的C1-C6烷基”单取代的氨基。
在本说明书中,“任选取代的二(C1-C6)烷基氨基”为例如被上述“任选取代的C1-C6烷基”二取代的氨基。
前述式中,R5为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环状基团、式-CO-R8表示的基团(其中R8为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团)或式-O-R8’表示的基团(其中R8’为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团)。
R5优选为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团,更优选任选取代的环状基团。
R5中的“任选取代的环状基团”的“环状基团”为例如环烃基或杂环基。
“环烃基”为例如由3-14个碳原子构成的脂环烃基或由6-14个碳原子构成的芳烃基等。
“脂环烃基”为例如C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C3-C6环烯基(例如环戊烯基、环己烯基等)、C5-C14环二烯基(例如2,4-环戊二烯基、1,3-环己二烯基等)、茚满基、金刚烷基等。
“芳烃基”为例如C6-C14芳基(例如苯基、萘基、蒽基、菲基等)等。
“杂环基”为例如除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子的4-至14-元(优选5-至10-元)(单环、双环或三环)杂环基,优选(i)5-至14-元(优选5-至10-元)芳香杂环基或(ii)4-至10-元(优选5-至10-元)非芳香杂环基等。
“芳香杂环基”为例如单环芳香杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等;或芳香稠杂环基例如苯并呋喃基、构苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基,2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基,嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基等。
“非芳香杂环基”为例如单环非芳香杂环基例如环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等;或非芳香稠杂环基例如异色满基、二氢苯并吡喃基、异色烯基、色烯基(2H-色烯基、4H-色烯基)、1、2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等。
R5中的“任选取代的环状基团”的“环状基团”优选为C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、茚满基、C6-C14芳基、杂环基等,更优选C6-C14芳基或杂环基。
R5中的“任选取代的环状基团”的“环状基团”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。所述取代基包括,例如:
(1)卤素,
(2)氧代基团,
(3)羟基,
(4)氨基,
(5)硝基,
(6)氰基,
(7)C1-C6烷基,
(8)C2-C6烯基,
(9)C2-C6炔基,
(10)C3-C6环烷基,
(11)C6-C14芳基,
(12)C7-C16芳烷基,
(13)杂环基,
(14)C1-C6烷氧基,
(15)C2-C6烯基氧基,
(16)C2-C6炔基氧基,
(17)任选取代的C3-C10环烷氧基(优选C3-C10环烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基),
(18)C6-C14芳基氧基,
(19)C7-C16芳烷氧基,
(20)任选取代的杂环基-氧基(优选任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基),
(21)杂环基-C1-C6烷氧基,
(22)C1-C6烷基氨基,
(23)二(C1-C6)烷基氨基,
(24)C6-C14芳基氨基,
(25)二(C6-C14)芳基氨基,
(26)C7-C16芳烷基氨基,
(27)二(C7-C16)芳烷基氨基,
(28)N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基氨基,
(29)N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基,
(30)C1-C6烷基-羰基氨基,
(31)C1-C6烷基硫基,
(32)C1-C6烷基亚磺酰基,
(33)C1-C6烷基磺酰基,
(34)任选被酯化的羧基,
(35)C1-C6烷基-羰基,
(36)C3-C6环烷基-羰基,
(37)C6-C14芳基-羰基,
(38)C7-C16芳烷基-羰基,
(39)杂环基-羰基,
(40)氨基甲酰基,
(41)硫代氨基甲酰基,
(42)C1-C6烷基-氨基甲酰基,
(43)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基,
(44)C6-C14芳基-氨基甲酰基,
(45)二(C6-C14)芳基-氨基甲酰基,
(46)氨基磺酰基,
(47)C1-C6烷基氨基磺酰基,
(48)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基,
(49)C6-C14芳基氨基磺酰基,
(50)二(C6-C14)芳基氨基磺酰基等。
本文中,“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”和“C2-C6炔基”各自任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基。而且,该“C1-C6烷氧基”任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基,羟基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基。
R5中的“任选取代的环状基团”优选环状基团,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(1)C1-C6烷基,
(2)C2-C6烯基,
(3)C3-C6环烷基,
(4)氧代基团,
(5)羟基,
(6)氨基,
(7)C1-C6烷氧基,
(8)C2-C6烯基氧基,
(9)C2-C6炔基氧基,
(10)任选取代的C3-C10环烷氧基(优选C3-C10环烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基),
(11)C6-C14芳基氧基,
(12)任选取代的杂环基-氧基(优选,任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基),
(13)杂环基-C1-C6烷氧基,
(14)C1-C6烷基氨基,
(15)二(C1-C6)烷基氨基,
(16)C1-C6烷基-羰基氨基,
(17)C1-C6烷基硫基,
(18)C1-C6烷基亚磺酰基,
(19)C1-C6烷基磺酰基,
(20)C1-C6烷氧基-羰基,
(21)C1-C6烷基-羰基,
(22)C1-C6烷基-氨基甲酰基,
(23)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基,
(24)杂环基,
(25)卤素
(其中“C1-C6烷基”和“C2-C6烯基”各自任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基,并且该“C1-C6烷氧基”任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基,C1-C6烷氧基,卤素,氰基,羟基,C1-C6烷基氨基,二(C1-C6)烷基氨基,C3-C6环烷基,C1-C6烷基-羰基,C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基)等。
R5的“任选取代的环状基团”更优选:
(1)C3-C6环烷基(例如环丙基等),
(2)C3-C6环烯基(例如环己烯基等),
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基,
(4)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等,优选苯基),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,新戊氧基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基,C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基,环丁基氧基,环戊基氧基,环己基氧基,环庚氧基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中所述杂环基为5-或6-元的芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基,四氢吡喃基氧基,哌啶基氧基等);
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中所述杂环基为5-或6-元的芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基,异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基,异丙基亚磺酰基等)
(xvi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基,异丙基磺酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xviii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xix)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xx)杂环基(优选5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等),
(5)任选被选自下列的1-3个取代基所取代的杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基,噻吩基,异噁唑基,吡唑基,吡啶基,二氢苯并吡喃基,色烯基(chromenyl)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、四氢吡喃基、吲哚基等):
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中所述杂环基为5-或6-元的芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等。
R5的“任选取代的C1-C6烷基”的“C1-C6烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”的“C2-C6烯基”,任选在可取代的位置具有1-5个,优选1-3个取代基。所述取代基包括,例如,
(1)卤素,
(2)羟基,
(3)氨基,
(4)硝基,
(5)氰基,
(6)任选卤化的C1-C6烷氧基,
(7)C3-C6环烷氧基,
(8)C6-C14芳基氧基,
(9)C7-C16芳烷氧基,
(10)C1-C6烷基氨基,
(11)二(C1-C6)烷基氨基,
(12)C6-C14芳基氨基,
(13)二(C6-C14)芳基氨基,
(14)C7-C16芳烷基氨基,
(15)二(C7-C16)芳烷基氨基,
(16)N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C14)芳基氨基,
(17)N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基,
(18)C1-C6烷基-羰基氨基,
(19)C1-C6烷基硫基,
(20)C1-C6烷基亚磺酰基,
(21)C1-C6烷基磺酰基,
(22)任选被酯化的羧基,
(23)C1-C6烷基-羰基,
(24)C3-C10环烷基-羰基,
(25)任选取代的C6-C14芳基-羰基,
(26)C7-C16芳烷基-羰基,
(27)杂环基-羰基,
(28)氨基甲酰基,
(29)硫代氨基甲酰基,
(30)C1-C6烷基-氨基甲酰基,
(31)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基,
(32)C6-C14芳基-氨基甲酰基,
(33)二(C6-C14)芳基-氨基甲酰基,
(34)氨基磺酰基,
(35)C1-C6烷基氨基磺酰基,
(36)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基,
(37)C6-C14芳基氨基磺酰基,
(38)二(C6-C14)芳基氨基磺酰基,
(39)任选取代的环状基团,
(40)C1-C6烷氧基亚氨基等。
R5中作为上述“任选取代的C1-C6烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”的取代基的“任选取代的C6-C14芳基-羰基”,优选C6-C14芳基-羰基,所述C6-C14芳基-羰基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和C1-C6烷氧基。
R5中作为上述“任选取代的C1-C6烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”的取代基的“任选取代的环状基团”的实例包括与上述R5中“任选取代的环状基团”类似的基团。
“任选取代的环状基团”的“环状基团”优选C3-C6环烷基、金刚烷基、C6-C14芳基、杂环基等。
“任选取代的环状基团”的“环状基团”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。这些取代基的实例优选包括
(1)卤素,
(2)羟基,
(3)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基,
(4)C6-C14芳基,
(5)C7-C16芳烷基,
(6)杂环基,
(7)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基,
(8)C1-C6烷基磺酰基,
(9)羧基,
(10)C1-C6烷氧基-羰基,
(11)C1-C6烷基-羰基,
(12)杂环基-羰基等。
R5中的“任选取代的C1-C6烷基”优选为任选被选自下列的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基:羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、羧基、C1-C6烷氧基-羰基、C1-C6烷基-羰基、C3-C10环烷基-羰基、任选取代的C6-C14芳基-羰基、杂环基-羰基、C1-C6烷基-氨基甲酰基、卤素、任选取代的环状基团和C1-C6烷氧基亚氨基。
R5中的“任选取代的C1-C6烷基”更优选为C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(1)羟基,
(2)C1-C6烷氧基,
(3)C1-C6烷基氨基,
(4)羧基,
(5)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(6)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(7)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(8)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(9)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(10)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该所述杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(11)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(12)金刚烷基,
(13)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基,三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)等,
(14)杂环基(优选,4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)等,
(15)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基)等。
对于R5,“任选取代的C2-C6烯基”优选C2-C6烯基(例如乙烯基,烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基),所述烯基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、羧基、C1-C6烷氧基-羰基、C1-C6烷基-羰基、C3-C10环烷基-羰基、任选取代的C6-C14芳基-羰基,杂环基-羰基、C1-C6烷基-氨基甲酰基、卤素、任选取代的环状基团和C1-C6烷氧基亚氨基。
对于R8或R8’,“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中上述“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。
对于R8或R8’,“任选取代的环状基团”的实例包括那些与R5中上述“任选取代的环状基团”类似的基团。
R8和R8’优选任选取代的环状基团。
对于R8或R8’,“任选取代的环状基团”的“环状基团”优选C6-C14芳基、杂环基等。
对于R8或R8’,“任选取代的环状基团”的“环状基团”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。这些取代基的实例包括
(1)卤素,
(2)羟基,
(3)氨基,
(4)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基,
(5)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基,
(6)C1-C6烷基氨基,
(7)二(C1-C6)烷基氨基,
(8)C1-C6烷基硫基,
(9)C1-C6烷基磺酰基,
(10)羧基,
(11)C1-C6烷氧基-羰基,
(12)C1-C6烷基-羰基等。
对于R8,“任选取代的环状基团”的实例优选包括
(1)C6-C14芳基(例如苯基),
(2)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基,优选吗啉基)等。
式-CO-R8表示的基团的实例优选包括:
(1)C6-C14芳基(例如苯基)-羰基,
(2)杂环基-羰基(杂环基-羰基的杂环基优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基,噻唑基,异噁唑基,吡唑基,1,2,4-噁二唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,苯并[b]噻吩基,1H-吲唑基,苯并咪唑基,苯并[d]异噁唑基,苯并噻唑基,1H-苯并三唑基,喹啉基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基,吗啉基,四氢吡喃基,1,3-苯并间二氧杂环戊烯基,2,3-二氢苯并呋喃基)),等。
对于R8’,“任选取代的环状基团”的实例优选包括:
(1)C6-C14芳基(例如苯基),其任选具有1-3个选自下列的取代基:卤素;C1-C6烷基;和任选被羟基取代的C1-C6烷氧基,
(2)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基))等。
式-O-R8’表示的基团的实例优选包括:
(1)C6-C14芳基(例如苯基)-氧基,其任选被1-3个选自下列的取代基所取代:卤素;C1-C6烷基;和任选被羟基取代的C1-C6烷氧基,
(2)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基(优选,所述杂环基-氧基的杂环基为5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基))等。
R6为下式表示的单环杂环基
其中Z为O或S(O)n(n是0至2的整数)。Z优选O或S。
R6的取代位置可以是邻位、间位和对位的任意位置,其中优选邻位。
R6的单环杂环基包括下列3种互变异构体a’、b’和c’。
上述杂环基(R6)任选被R10表示的基团所取代,如下所示。
上述R10表示的基团,可例举式-CH(R11)-OCOR12表示的基团
[其中R11为氢、具有1至6个碳原子的直连或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等)、具有2至6个碳原子的直连或支链烯基或具有3至8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等);并且R12为具有1至6个碳原子的直连或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等)、具有2至6个碳原子的直连或支链烯基、具有3至8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)、具有1至3个碳原子的烷基(所述烷基被具有3至8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)取代或被任选取代的具有6至14个碳原子的芳基例如苯基取代)(例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等)、具有2或3个碳原子的烯基(其被具有3至8个碳原子的环烷基取代或被任选取代的具有6至14个碳原子的芳基例如苯基取代)(例如具有烯基部分例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等的那些基团(例如肉桂基(cinnamyl)等))、任选取代的具有6至14个碳原子的芳基例如苯基(例如苯基、对甲苯基、萘基等)、具有1至6个碳原子的直连或支链烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)、具有2至8个碳原子的直连或支链烯基氧基(例如烯丙基氧基、异丁烯基氧基等)、具有3至8个碳原子的环烷氧基(例如环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等)、具有1至3个碳原子的烷氧基(其被具有3至8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)取代或被任选取代的具有6至14个碳原子的芳基例如苯基所取代(例如那些具有烷氧基部分(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)的苄基氧基、苯乙基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基等))、具有2或3个碳原子的烯基氧基(其被具有3至8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)取代或被任选取代的具有6至14个碳原子的芳基例如苯基所取代(例如具有烯基氧基(例如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等)的那些基团(例如肉桂基氧基等)))、或任选取代的具有6至14个碳原子的芳基氧基例如苯氧基(例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)];
任选取代的烷基(例如C1-C6烷基);
或酰基(例如C2-C5烷酰基、任选取代的苯甲酰基等);等。
取代基R10的实例包括甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、三苯基甲基、氰基乙基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基,5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(乙酰基氧基)乙基、1-(异丁酰氧基)乙基、环己基羰基氧基甲基、苯甲酰基氧基甲基、肉桂基、环戊基羰基氧基甲基等。这些基团可以是任意的基团,只要该取代基在生物学即生理条件下(经生物体内的酶发生生物体内反应例如氧化、还原或水解等)或化学地易转化为下式表示的原始的杂环基即可(称为前药)
此外,除了上述R10表示的基团,取代基R6还可具有取代基。该取代基的实例包括:例如任选取代的C1-C6烷基(例如甲基、三苯基甲基等)、卤素(例如F、Cl、Br等)、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基等)、二(C1-C6)烷基氨基(例如二甲基氨基等)等。
R1为氧代基团;硫代基团;或下式表示的基团:=N-R、=N-CO-R’、=N-CO-OR’或=N-SO2-R’。
R为任选取代的C1-C6烷基;任选取代的C3-C6环烷基;下式表示的基团:-O-Ra;或下式表示的基团:-N(Rb)-Rc。
Ra为氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
Rb和Rc各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基、或Rb和Rc互相结合,与其相连的氮原子一起形成任选取代的含氮的杂环基。
对于R、Ra、Rb或Rc,“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中的“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。对于R、Ra、Rb或Rc,“任选取代的C1-C6烷基”优选C1-C6烷基。
对于R、Ra、Rb或Rc,“任选取代的C3-C6环烷基”的“C3-C6环烷基”在可取代的位置任选具有1-5(优选1-3)个取代基。这些取代基的实例包括R5中“任选取代的环状基团”引用的作为实例的取代基。对于R、Ra、Rb或Rc,“任选取代的C3-C6环烷基”优选C3-C6环烷基。
Rb和Rc可相互结合,与相连的氮原子一起形成任选取代的含氮的杂环基。所述“含氮的杂环基”为例如4-8元(优选5-至7-元,更优选5-或6-元)非芳香杂环基,其除了碳原子外含有1个氮原子作为构成环的原子,还可含有选自下列的杂原子作为构成环的原子:氮原子、硫原子和氧原子。优选的含氮的杂环基的实例包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-噻唑烷基、3-恶唑烷基、1-氮杂环庚烷基(azepanyl)、1-氮杂环辛烷(1-azocanyl)、1,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基、1,4-硫杂氮杂环庚烷(thiazepan)-4-基等。所述“含氮的杂环基”在可取代的位置任选具有1或2个取代基。取代基的实例包括羟基、任选卤化的C1-C6烷基、C6-C14芳基、C7-C16芳烷基、C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基等。
R’为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团。
对于R’,“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中的“任选取代的C1-C6烷基”相类似的基团。对于R’,“任选取代的C1-C6烷基”的优选实例包括C1-C6烷基。
对于R’,“任选取代的环状基团”的实例包括那些与R5中的“任选取代的环状基团”相类似的基团。对于R’,“任选取代的环状基团”的优选实例包括C6-C14芳基。
R1优选氧代基团或下式表示的基团:=N-SO2-R’(R’优选C1-C6烷基或C6-C14芳基),更优选氧代基团。
下式表示的基团:
优选为
Y为任选取代的C1-C4亚烷基或下式表示的基团:-O-W-、-W-O-、-N(Rd)-W-或-W-N(Rd)-、其中W为键或任选取代的C1-C4亚烷基、和Rd为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
对于Y或W,“C1-C4亚烷基”可为直连或支链的,例如,亚甲基、亚乙基、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-等。
对于Y或W,“C1-C4亚烷基”在可取代的位置任选具有1-3个取代基。取代基的实例包括卤素(例如F、Cl、Br等)、氧代基团、羟基、硝基、氰基、任选卤化的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、氨基、C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基等)、二(C1-C6)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等)等。
对于Rd,“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。对于Rd,所述“任选取代的C1-C6烷基”优选C1-C6烷基。
对于Rd,“任选取代的C3-C6环烷基”的实例包括那些与R、Ra、Rb或Rc中的“任选取代的C3-C6环烷基”类似的基团。对于Rd,所述“任选取代的C3-C6环烷基”优选C3-C6环烷基。
Y优选C1-C4亚烷基,更优选亚甲基或亚乙基,特别优选亚甲基。
下式表示的基团中:
所述联苯基可进一步被任选取代。取代基的实例包括1-3个选自下列的取代基:卤素(例如F、Cl、Br等)、羟基、硝基、氰基、任选卤化的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、三氟甲基等)、任选卤化的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、氨基、C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基等)、二(C1-C6)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等)等。
所述联苯基任选还具有的取代基的优选实例包括1-3个选自下列的取代基:
(1)卤素(例如F、Cl、Br等);
(2)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);和
(3)C1-C6烷基,任选具有1-3个选自下列的取代基:卤素和C1-C6烷氧基等。更优选卤素(例如F、Cl、Br等),特别优选氟。
下式表示的R2的优选实例
(各符号如上定义,所述联苯基可进一步被取代)为例如,下式表示的基团
[其中
R13为
(1)氢,
(2)卤素(例如F、Cl、Br等),
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基等),或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,更优选卤素(例如F、Cl、Br等),
特别优选氟;和
Z为O或S]
具体而言,优选下列结构
对于R3或R4,“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。
对于R3,“任选取代的C1-C6烷基”优选为任选被选自下列的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基:C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素、羟基、氧代基团和C3-C6环烷基,更优选C1-C6烷基(其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代),特别优选C1-C6烷基。
对于R4,“任选取代的C1-C6烷基”优选为任选被选自下列的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基:C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)、杂环基(优选5-或6-元芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉基等)和C1-C6烷氧基-羰基。
对于R3或R4,“任选取代的C3-C6环烷基”的实例包括那些与R、Ra、Rb或Rc中的“任选取代的C3-C6环烷基”类似的基团。对于R3或R4,所述“任选取代的C3-C6环烷基”优选C3-C6环烷基。
对于R3或R4,“任选取代的C1-C6烷氧基”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。取代基的实例包括那些R5中作为“任选取代的C1-C6烷基”的取代基引用的基团。对于R3或R4,所述“任选取代的C1-C6烷氧基”优选C1-C6烷氧基。
对于R3或R4,“任选取代的C1-C6烷基氨基”的实例包括被“任选取代的C1-C6烷基”单取代的氨基。所述“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中的“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。对于R3或R4,所述“任选取代的C1-C6烷基氨基”优选C1-C6烷基氨基。
对于R3或R4,“任选取代的二(C1-C6)烷基氨基”的实例包括被“任选取代的C1-C6烷基”二取代的氨基。所述“任选取代的C1-C6烷基”的实例包括那些与R5中的“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。对于R3或R4,所述“任选取代的二(C1-C6)烷基氨基”优选二(C1-C6)烷基氨基。
对于R3或R4,“任选取代的烷基硫基”在可取代的位置任选具有1-5个,优选1-3个取代基。取代基的实例包括那些与R5中的“任选取代的C1-C6烷基”类似的基团。对于R3或R4,所述“任选取代的烷基硫基”优选C1-C6烷基硫基。
作为R3,优选:
C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,C3-C6环烷氧基、卤素、羟基、氧代基团和C3-C6环烷基;
C3-C6环烷基;
C1-C6烷氧基;
C3-C6环烷氧基;或
C1-C6烷基硫基;
更优选:
C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
C3-C6环烷基;
C1-C6烷氧基;或
C1-C6烷基硫基;
特别优选C1-C6烷基。
作为R4,优选:
氢;
C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基),杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉基等)和C1-C6烷氧基-羰基;
C3-C6环烷基;
C1-C6烷氧基;
C3-C6环烷氧基;或
二(C1-C6)烷基氨基;
更优选C1-C6烷基。
本发明的化合物中,当R1为氧代基团,且R5与杂环上的氮原子结合并且为氢时,存在下式表示的互变异构体。
当R1为=N-R、=N-CO-R’、=N-CO-OR’或=N-SO2-R’,且R5与杂环上的氮原子结合并且为氢时,存在下式表示的互变异构体。
其中R1’为=N-R、=N-CO-R’、=N-CO-OR’或=N-SO2-R’,R1”为-NH-R、-NH-CO-R’、-NH-CO-OR’或-NH-SO2-R’,且R和R’如上定义。
这些互变异构体也包括在本发明的范围内。
式(I)表示的化合物的优选的实施方案包括下列化合物。
[化合物A]
下式表示的化合物或其盐:
其中R3a、R4a和R5a分别如对R3、R4和R5的定义,其它符号的定义如上所述。
[化合物A-I]
化合物A,其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基(adamantylcarbonyl)等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等));C1-C6烷氧基(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基(例如甲氧基,乙氧基,三氟甲氧基等));C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等);C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等)等;
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等,优选苯基),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等);
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xviii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xix)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xx)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;
(5)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等;
(6)C2-C6烯基;或
(7)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基(优选杂环基-氧基的杂环基部分为5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基)),
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
优选地,
R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
(1)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等,优选苯基),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)任选被1-3个C1-C6烷基所取代的杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等);
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xviii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xix)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xx)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;
(2)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等;或
(3)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基、环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C1-C6烷氧基[其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等)];羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等),等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物A-II]
化合物A,其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
C6-C14芳基(例如苯基,萘基等,优选苯基),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)C2-C6烯基(例如乙烯基等),所述C2-C6烯基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基;
(v)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vi)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(vii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(x)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等);
(xi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xiii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xiv)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物A-IIA]
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例88);
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(实施例108);
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例202);
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例217);
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例222);
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例256);
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例364);
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例377);或
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例444);
或它们的盐.
[化合物A-III]
化合物A,其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
C6-C14芳基(例如苯基、萘基等,优选苯基),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(ii)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(iii)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(iv)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等),其任选被1-3个C1-C6烷基所取代;
(v)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(vi)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物A-IIIA]
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例255);
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例265);
3-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例319);
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例378);
2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例381);
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例414);
2-乙基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例415);
2-乙基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例416);
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例417);或
2-乙基-3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例422);
或它们的盐.
[化合物A-IV]
化合物A其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物A-IVA]
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例112);
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例118);
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例128);
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例131);
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例144);
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例234);
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例235);
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例239);或
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例275);
或它们的盐。
[化合物A-V]
化合物A,其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基、金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)];C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等),
等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物A-VA]
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例32);
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例37);
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例47);
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例48);
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例50);
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例58);
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例64);
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例81);
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例152);或
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例165);
或它们的盐.
[化合物A1]
化合物A其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和卤素;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基、环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)];C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等),等;
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:氧代基团、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等),所述杂环基-氧基任选被1-3个C1-C6烷基所取代;
(vxii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xviii)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xix)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;或
(5)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等,
R13为氢、卤素或C1-C6烷氧基,和
Z为O或S。
[化合物A2]
化合物A其中R3a为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基和卤素;
(2)C3-C6环烷基;或
(3)C1-C6烷氧基,
R4a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基,卤素和环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5a为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)];C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选,4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),该杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等)];C1-C6烷氧基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等;
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基-羰基;
(vii)C3-C6环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基等);
(viii)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(ix)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(x)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xiii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xiv)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等)等;或
(5)杂环基[(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等)],所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);
(vii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(viii)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等,
R13为氢或卤素,和
Z为O或S。
[化合物B]
下式表示的化合物或其盐:
其中R3b、R4b和R5b分别如对于R3、R4和R5的定义,其它符号与上述定义相同。
[化合物B-I]
化合物B,其中R3b为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基,卤素,环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该该环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基,异噁唑基,噻唑基,吡唑基,1,2,4-噁二唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,苯并[b]噻吩基,1H-吲唑基,苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等)];任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等);
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等),所述杂环基-氧基任选被1-3个C1-C6烷基所取代;
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xviii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xix)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xx)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;
(5)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等;
(6)C6-C14芳基(例如苯基)-羰基;
(7)杂环基-羰基(该基团的杂环基部分为优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基));
(8)任选具有1-3个选自下列的取代基的C6-C14芳基(例如苯基)-氧基:卤素;C1-C6烷基;任选被羟基取代的C1-C6烷氧基;或
(9)杂环基-氧基(优选该基团的杂环基部分为5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合)(例如噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基)),所述杂环基-氧基任选被1-3个C1-C6烷基所取代,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
优选地,
R3b为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基的1-3个取代基所取代;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基,卤素,环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5b为
(1)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该所述环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等),该杂环基-氧基任选被1-3个C1-C6基取代;
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环作为构成环的原子,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xviii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xix)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xix)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;
(2)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等;或
(3)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基,三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选,4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基,异噁唑基,噻唑基,吡唑基,1,2,4-噁二唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,苯并[b]噻吩基,1H-吲唑基,苯并咪唑基,苯并[d]异噁唑基,苯并噻唑基,1H-苯并三唑基,喹啉基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基,吗啉基,四氢吡喃基,2,3-二氢苯并呋喃基等),杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基,吡啶基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基,三氟甲氧基等)等,
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等),等,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基,乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物B-IA]
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例4);
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例7);
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例28);
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例287);
2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例452);
5-苯甲酰基-2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(实施例453);
6-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例455);
6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例473b);
6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例483);或
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(实施例512);
或它们的盐.
[化合物B1]
化合物B其中R3b为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基和卤素;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基,
R4b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基,卤素,环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基)和杂环基[(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)];
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基[(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)]等、
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基(例如异丙氧基亚氨基等),等;
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vii)C2-C6烯基氧基(例如乙烯基氧基等);
(viii)C2-C6炔基氧基(例如1-甲基丁-3-炔-1-基氧基等);
(ix)C3-C10环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等),所述C3-C10环烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:氧代基团、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(x)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(xi)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基[(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基等)];
(xii)杂环基-C1-C6烷氧基(优选杂环基-C1-C6烷氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基甲氧基等);
(xiii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(xiv)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xv)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xvi)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xvii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xviii)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等);
(xix)杂环基(优选5-或6-元的芳香或非芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基等)等;或
(5)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吲哚基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、三氟甲氧基等);
(vii)杂环基-氧基(优选杂环基-氧基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基氧基等);
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(ix)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等,
R13为氢、卤素或C1-C6烷氧基,和
Z为O或S。
[化合物B2]
化合物B其中R3b为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和卤素;
(2)C3-C6环烷基;或
(3)C1-C6烷氧基,
R4b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基,羟基、卤素和环烃基(优选C3-C6环烷基或C6-C14芳基);
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基,
R5b为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基,
(ii)羧基,
(iii)C1-C6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基等),
(iv)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(v)C3-C10环烷基-羰基(例如环己基羰基,金刚烷基羰基等),
(vi)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(vii)杂环基-羰基(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,例如,吗啉代羰基等),
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如叔丁基氨基甲酰基等),
(ix)C3-C6环烷基(例如环丙基,环己基等),
(x)金刚烷基,
(xi)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);C1-C6烷基[(其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基)(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等)];任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基等);羧基;C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等);C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);杂环基-羰基[(优选杂环基-羰基,其中该杂环基为5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉代羰基等)]等,
(xii)杂环基(优选4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子,或稠合的杂环基(其中所述4-至6-元(优选5-或6-元)杂环基与苯环稠合))(例如噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素(例如F、Cl、Br等);羟基;任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);C6-C14芳基(例如苯基等);C7-C16芳烷基(例如苄基等);杂环基(优选5-或6-元芳香杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如噻吩基、吡啶基等);任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)等;
(3)任选被氧代基团或羟基取代的茚满基;
(4)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)羟基;
(iii)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(iv)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C2-C6烯基(例如乙烯基等);
(v)C3-C6环烷基(例如环丙基等);
(vi)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基等),所述C1-C6烷氧基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基-羰基;
(vii)C3-C6环烷氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基等);
(viii)C6-C14芳基氧基(例如苯氧基等);
(ix)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(x)C1-C6烷基硫基(例如甲硫基、异丙硫基等);
(xi)C1-C6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、异丙基磺酰基等);
(xii)C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基等);
(xiii)C1-C6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等);
(xiv)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基等),等;或
(5)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、二氢苯并吡喃基、色烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等),其任选被选自下列的1-3个取代基取代:
(i)卤素(例如F、Cl、Br等);
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基等);
(vi)任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等);
(vii)C1-C6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基等);
(viii)C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基等)等,
R13为氢或卤素,和
Z为O或S。
[化合物C]
下式表示的化合物或其盐:
其中R3c和R5c分别如对于R3和R5的定义,其它符号如上述定义。
[化合物C-I]
化合物C其中R3c为C1-C6烷基,
R5c为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(ii)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(iii)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等),
(iv)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基等),等;
(2)C6-C14芳基(例如苯基,萘基等,优选苯基);或
(3)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如2,3-二氢苯并呋喃基等),其任选被1-3个C1-C6烷基所取代,
R13为
(1)氢;
(2)卤素(例如F、Cl、Br等);
(3)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等);或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
[化合物C1]
化合物C,其中R3c为C1-C6烷基,
R5c为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)C1-C6烷基-羰基(例如新戊酰基等),
(ii)任选被选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代的C6-C14芳基-羰基(例如苯甲酰基等),
(iii)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等),
(iv)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子)(例如四氢吡喃基等)等;
(2)C6-C14芳基(例如苯基、萘基等,优选苯基);或
(3)杂环基(优选5-或6-元杂环基,该杂环除了碳原子外还含有1种或2种选自氮原子、硫原子和氧原子的1-4个杂原子作为构成环的原子,或稠合的杂环基(其中所述5-或6-元杂环基与苯环稠合))(例如2,3-二氢苯并呋喃基等),所述杂环基任选被1-3个C1-C6烷基所取代,
R13为氢或卤素,和
Z为O或S。
[化合物C-IA]
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例14);
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例136);
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例180);
3-{4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例181);
3-{4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例182);
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例183);
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例200);
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例301);或
3-(4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(实施例302);
或它们的盐。
式(I)表示的化合物的盐为药理学可接受的盐等。这些盐的实例包括与下列酸形成的酸加成盐:例如三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、肉桂酸、富马酸、磷酸、盐酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、硫酸等;与金属例如钠、钾、镁、钙等形成的金属盐;与有机碱例如三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等形成的盐等。
化合物(I)的前药是指在活体内在生理条件下通过酶、胃酸等而反应转化为化合物(I)的化合物,即,随着酶促氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物,由于胃酸等通过水解等转化为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药可为通过化合物(I)中的氨基进行酰化反应、烷基化反应或磷酸化反应得到的化合物(例如,通过化合物(I)中的氨基进行二十酰化、丙氨酰化、戊基氨基酰化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基酰化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物);通过化合物(I)中的羟基进行酰化反应、烷基化反应、磷酸化反应或硼化反应得到的化合物(例如,通过化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基酰化得到的化合物);通过化合物(I)中的羧基进行酯化反应或酰胺化反应等得到的化合物(例如,得到的化合物通过化合物(I)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化得到的化合物)。任何这些化合物可从化合物(I)根据本身已知的方法来制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物,诸如那些描述于IYAKUHIN NO KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,由HIROKAWA SHOTEN(1990)出版中的化合物。
当化合物(I)具有异构体,例如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体(rotational isomer)等时,任何异构体和异构体的混合物包括在本发明的化合物(I)中。例如,当化合物(I)具有光学异构体时,从外消旋化合物中分离的光学异构体也包括在化合物(I)中。这些异构体是根据本身已知的合成方法或分离方法(例如浓缩,溶剂萃取,柱色谱,重结晶等)得到的单一产物。
化合物(I)可以是结晶或无定形形式。当化合物(I)为结晶时,单一的结晶和结晶的混合物均包括在化合物(I)中。结晶可通过本身已知的结晶方法进行结晶化而制备。
化合物(I)可以是溶剂合物(例如水合物等)或非溶剂合物,它们均包括在化合物(I)中。
化合物(I)可用同位素(例如,3H、14C、35S、125I等)标记等。
其中1H已被转化为2H(D)的氘转化的化合物也包括在化合物(I)中。
由于本发明的化合物具有强的血管紧张素II拮抗活性(或抑制活性)(特别是AT1受体拮抗活性),对于哺乳动物(例如人,猴,猫,猪,马,牛,小鼠,大鼠,豚鼠,狗,兔),本发明的化合物用作经血管紧张素II受体介导而表现血管收缩或增殖或器官障碍、或由于存在血管紧张素II、或经血管紧张素II的存在而诱导的因子而发病的疾病(或促进发病的疾病)的预防或治疗药物。
这些疾病例如,高血压,血压昼夜节律异常,心脏病(例如心脏肥大,心力衰竭(例如急性心力衰竭,慢性心力衰竭,包括充血性心力衰竭),血管舒张功能受损(impaired vasodilation),心肌疾病(cardiac myopathy),心绞痛,心肌炎,心房纤维颤动,心律失常,心动过速,心肌梗塞等),脑血管病(例如无症状脑血管病,一过性脑缺血,脑卒中,脑血管性痴呆,高血压性脑病,脑梗塞等),脑水肿,脑循环障碍,脑血管障碍复发及后遗症(例如神经官能症(neurotic symptom),精神症状(psychic symptom),自觉症状,日常生活活动障碍(disorder in daily living activities)等),缺血性外周循环障碍,心肌缺血,静脉机能不全,心肌梗塞后心功能不全的进展,肾脏病(例如肾炎,肾小球肾炎,包括慢性肾小球性肾炎,肾小球硬化症,肾衰竭,血栓形成的血管病变,糖尿病性肾病变,透析疗法并发症,器官机能障碍包括辐射损伤导致的肾病等),动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如动脉瘤,冠状动脉硬化,脑动脉硬化,外周动脉硬化等),血管肥厚,介入(例如经皮穿刺冠状动脉腔内成形术,支架术,冠脉内镜,血管内超声,冠状动脉内血栓溶解等)后的血管肥厚或闭塞和器官障碍,分流术后血管再闭塞和再狭窄,移植后红细胞增多症、高血压、器官障碍和血管肥厚,移植后排斥反应,眼睛疾病(例如青光眼,高眼压等),血栓形成,多器官功能障碍,内皮机能障碍,高血压性耳鸣,其它心血管疾病(例如深静脉血栓形成,闭塞性外周循环障碍,闭塞性动脉硬化,血栓闭塞性血管炎,缺血性脑循环障碍,雷诺氏症,伯格氏病等),代谢和/或营养性疾病(例如肥胖症,高脂血症,高胆固醇血症,高尿酸血症,高钾血症,高钠血症等),神经退行性疾病(例如阿尔兹海默氏病,帕金森氏症,肌萎缩侧索硬化,AIDS脑病等),中枢神经系统障碍(例如脑出血,脑梗塞等,和它们的后遗症和合并症,颅脑损伤,脊髓损伤,脑水肿,感觉机能障碍(sensory malfunction),感觉功能异常(sensory functionaldisorder),植物神经系统紊乱,植物神经系统紊乱(autonomic nervous systemmalfunction),多发性硬化症等),痴呆,记忆缺陷,意识障碍,健忘症,焦虑症,紧张性精神症,不快精神障碍(discomfort mental state),精神病(例如抑郁症,癫痫,酒精中毒等),炎性疾病(例如风湿性关节炎,骨关节炎,风湿性脊髓炎,骨膜炎等关节炎;术后和损伤后炎症;肿胀的缓解(remissionofswelling);咽炎;膀胱炎;肺炎;特应性皮炎;炎性肠疾病例如克罗恩病,溃疡性结肠炎等;脑膜炎;炎性眼疾病;炎性肺疾病例如肺炎,硅肺病,肺结节病,肺结核等),变应性疾病(例如过敏性鼻炎,结膜炎,胃肠道变态反应,花粉症,过敏反应等),慢性阻塞性肺疾病,间质性肺炎,卡氏肺囊虫肺炎,胶原疾病(例如系统性红斑狼疮,硬皮病,多动脉炎等),肝病(例如肝炎包括慢性肝炎,肝硬化等),门静脉高血压,消化系统疾病(例如胃炎,胃溃疡,胃癌,术后胃疾病,消化不良,食管溃疡,胰腺炎,结肠息肉(colon polyp),胆石病,痔病,胃和食道的静脉曲张破裂(varices ruptures)等),血液和/或髓细胞生成疾病(例如红细胞增多症,血管性紫癜,自身免疫性溶血性贫血,弥散性血管内凝血综合征(disseminated intravascularcoagulation syndrome),多发性骨髓病(multiple myelopathy)等),骨疾病(例如骨折,再骨折,骨质疏松症,骨软化症,骨佩吉特病(bone Paget’s disease),间质性脊髓炎,风湿性关节炎,膝骨关节炎和这些类似疾病导致的关节组织功能障碍等等),实体瘤,肿瘤(例如恶性黑色素瘤,恶性淋巴瘤,消化器官癌(例如胃,肠等)等),癌症和癌后的恶病质(cachexia following cancer),转移癌,内分泌病(例如艾迪生氏病,库兴氏综合征,嗜铬细胞瘤,原发性醛固酮增多症等),克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease),泌尿器官和/或男性生殖疾病(例如膀胱炎,前列腺肥大,前列腺癌,性感染病等),女性疾病(female disorders)(例如更年期障碍,妊娠中毒,子宫内膜异位症,子宫肌瘤,卵巢疾病,乳腺疾病,性感染病等),环境和职业性因素相关的疾病(例如辐射损害,紫外线、红外线或激光引起的障碍,高空病等),呼吸系统疾病(例如寒证,肺炎,哮喘,肺性高血压,肺性血栓形成和肺栓塞等),感染性疾病(例如巨细胞病毒、流行性感冒病毒,疱疹病毒等的病毒性感染性疾病、立克次体病,细菌性传染病等),毒血症(例如败血病,败血症性休克,内毒素休克,革兰氏阴性败血病,中毒性休克综合征等),耳鼻喉疾病(例如美尼尔综合征(Meniere’s syndrome),耳鸣,味觉障碍,眩晕,平衡失调,吞咽困难等),皮肤疾病(例如瘢痕瘤,血管瘤,银屑病等),透析低血压(intradialytic hypotension),重症肌无力,全身性疾病例如慢性疲乏综合征等。
由于本发明的化合物能够昼夜维持一定的降压作用,和给药本发明以外的化合物的情况比较,本发明的化合物不仅可减少给药量和给药频率,还可更有效地抑制高血压患者所特有的起床前后血压的上升。
此外,通过本发明的化合物能长期持续地抑制血管紧张素II的作用,对导致成人疾病和与老化相关的各种疾病的生物体机能和生理作用障碍或异常进行改善或抑制其亢进,对由此导致的疾病或临床症状进行一级和二级预防或抑制其进展。作为生物体机能和生理作用障碍或异常,可以提及例如,脑循环和/或肾循环自动调节功能障碍或异常、循环障碍(例如外周、脑、微循环等)、脑-血屏障障碍、盐敏感性(salt sensitivity)、凝血和纤溶系统异常(abnormal state of coagulation and fibrinolysis system),血液和血细胞成分异常(abnormal state of blood and blood cell components)(例如血小板凝集功能亢进、红细胞变形功能异常(malfunction of erythrocytedeformability)、白细胞黏附功能亢进(accentuation of leukocyteadhesiveness)、血粘度上升等)、生长因子和细胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白介素、TNF-α、MCP-1等)的产生和功能亢进、炎性细胞的产生及浸润亢进、自由基产生亢进、促进脂肪沉着、内皮机能障碍、内皮、细胞及器官机能障碍、水肿、平滑肌等细胞的形态变化(向增殖型等的形态变化)、作用于血管的物质和诱导血栓形成的物质的产生和机能亢进(例如内皮素(endothelin),血栓素A2(thromboxane A2)等)、血管等的异常收缩、代谢异常(血清脂质异常、血糖代谢障碍(dysglycemia)等)、细胞等的异常增殖、血管新生(angiogenesis)(包括在动脉硬化损伤的外膜形成异常毛细血管网期间的异常的脉管的形成)等。其中,本发明的化合物能作为药物一级和二级(primary and secondary)预防或治疗与多种疾病相关的器官障碍(例如脑血管障碍以及相关的器官障碍、与微循环相关的器官障碍、与糖尿病相关的器官障碍、与介入后相关的器官障碍等)。特别是,本发明的化合物具有抑制蛋白尿的作用,因此可作为肾保护药物。
因此,当胰岛素抵抗、糖耐量受损(impaired glucose tolerance)、糖尿病或高胰岛素血症的患者并发了上述疾病或临床症状时,可有利地使用本发明的化合物。
本发明的化合物可用作胰岛素敏化剂(insulin sensitizer)、增强胰岛素敏感性的药物(agent for enhancing insulin sensitivity)、视黄醇类相关受体功能调节剂(retinoid related receptor function regulator)、过氧化物酶体增殖物激活受体配体、视黄醇类X受体配体(retinoid X receptor ligand)等。本文中所述的功能调节剂包括激动剂和拮抗剂。
本发明的化合物具有降血糖作用、降血脂作用、胰岛素抵抗改善作用、胰岛素增敏作用和过氧化物酶体增殖物激活受体(以下缩写为PPAR)γ(GenBank Accession No.L40904)激动作用。本文中,PPARγ可与视黄醇类X受体(以下有时缩写为RXR)α(GenBank Accession No.X52773)、RXRβ(GenBank Accession No.M84820)或RXRγ(GenBank Accession No.U38480)形成异源二聚体受体。本发明的化合物对PPARγ具有选择性激动作用。
本发明的化合物使主要导致胰岛素抵抗的细胞内胰岛素信号传导机制正常化,因此降低胰岛素抵抗并增强胰岛素作用,并具有改善糖耐量的作用。因此,本发明的化合物或其盐或其前药(含有本发明的化合物)对于哺乳动物(例如人、猴、猫、猪、马、牛,小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔),可用作与胰岛素抵抗相关的疾病的改善药物或预防和/或治疗药物。
本发明的化合物可用作用于预防或治疗糖尿病(例如,I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病等)的药物;用于预防或治疗高脂血症(例如,高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低-HDL-血症(hypo-HDL-emia)、餐后高脂血症等);胰岛素敏化剂;胰岛素敏感性增强剂;用于预防或治疗糖耐量受损(IGT)的药物;和用于预防糖耐量受损发展为糖尿病的药物。
此外,本发明的化合物可用作下列疾病的预防或治疗药物:例如高胰岛素血症、与胰岛素抵抗相关的高血压、与糖耐量异常相关的高血压、与糖尿病(例如II型糖尿病等)相关的高血压、与高胰岛素血症相关的高血压、与高血压并发的胰岛素抵抗、与高血压并发的糖耐量异常、与高血压并发的糖尿病、与高血压并发的高胰岛素血症。
而且,本发明的化合物还可用于治疗显示正常高血压值的糖尿病患者。
本发明的化合物也可用作用于预防或治疗下述疾病的药物,例如,糖尿病并发症[例如,神经病、肾病、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染性疾病(例如,呼吸道感染、尿路感染、肠胃道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉减退、脑血管疾病、外周血液循环障碍(peripheral blood circulationdisorder)]、肥胖症、骨质疏松、恶病质(例如,癌性恶病质、结合性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病恶病质、内分泌障碍性疾病恶病质、感染性疾病恶病质或由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾脏疾病(例如,糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化(hypertensive nephrosclerosis)、晚期肾脏疾病)、肌肉萎缩症、心肌梗死、心绞痛、脑血管疾病(例如,脑梗死、大脑卒中)、胰岛素抵抗综合征、X综合征、代谢综合征(显示选自高甘油三酯血症、低-HDL-血症(hypo-HDL-emia)、高血压、腹部肥胖症及糖耐量异常中的至少三种的临床症状)、高胰岛素血症、高胰岛素血症-引起的感觉障碍、肿瘤(例如,白血球过多症、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌)、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如,动脉硬化(例如动脉粥样硬化等)、类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎(oseoarthritis)、腰痛、痛风、术后或外伤后炎症、肿胀的缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰腺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎、内脏肥胖综合征等。
本发明的化合物可用于改善与消化性溃疡、急性或慢性胃炎、胆囊运动障碍、胆囊炎等有关的症状例如腹痛、恶心、呕吐、上腹不适等。
本发明的化合物还用作与TNF-α相关的炎性疾病的预防或治疗药物。本文中,与TNF-α相关的炎性疾病指用于存在TNF-α而发生的炎性疾病,通过TNF-α抑制效果而能得到治疗的炎性疾病。所述炎性疾病的实例包括糖尿病性并发症(例如视网膜炎、肾病、神经障碍、大血管障碍等)、类风湿性关节炎、变形性脊髓炎、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或外伤后炎症、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜损伤(包括由阿斯匹林造成的胃粘膜损伤)等。
本发明的化合物具有凋亡抑制活性,用作通过促进细胞凋亡而介导的疾病的预防或治疗药物。通过促进细胞凋亡而介导的疾病的实例包括病毒疾病(例如AIDS、暴发性肝病等)、神经退行性疾病(例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化、色素性视网膜炎、小脑变性等),脊髓发育不良(myelodysplasia)(例如再生障碍性贫血等)、缺血性疾病(例如心肌梗塞、脑卒中等)、肝病(例如酒精性肝炎、乙肝、丙肝)、关节疾病(例如骨关节炎等)、动脉粥样硬化等。
本发明的化合物也可用于降低内脏脂肪、抑制内脏脂肪的累积、改善糖代谢、改善脂类代谢、改善胰岛素抵抗、抑制氧化性LDL产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢(coronary artery metabolism)、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、降低血液残留(bloodremnant))、预防或治疗不排卵、预防或治疗多毛症、预防或治疗雄激素过多症等。
本发明的化合物也可用于二级预防和抑制上述多种疾病(例如,心血管事件如心肌梗死等)的进展。
对于糖尿病的诊断标准,日本糖尿病协会(Japan Diabetes Society)于1999年报导了新的诊断标准。
根据此报告,糖尿病为显示空腹血糖水平(静脉内葡萄糖浓度)不小于126mg/dl,75g口服葡萄糖耐受测试(75g OGTT)2小时水平(静脉内葡萄糖浓度)不小于200mg/dl,且非空腹血糖水平(静脉内葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。没有落入上述糖尿病以及不同于“显示空腹血糖水平(静脉内葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受测试(75g OGTT)2小时水平(静脉内葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症”(正常型)称为“边缘型”。
此外,ADA(American Diabetes Association)于1997年和WHO于1998年报导了糖尿病新的诊断标准。
根据这些报告,糖尿病为显示空腹血糖水平(静脉内葡萄糖浓度)不小于126mg/dl,或75g口服葡萄糖耐受测试2小时水平(静脉内葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。
根据上述报告,糖耐量受损显示为空腹血糖水平(静脉内血浆葡萄糖浓度)小于126mg/dl且75g口服葡萄糖耐受测试2小时水平(静脉血浆葡萄糖浓度)不小于140mg/dl且小于200mg/dl的病症。根据ADA的报告,显示空腹血糖水平(静脉内血浆葡萄糖浓度)不小于110mg/dl且小于126mg/dl的病症称为IFG(空腹葡萄糖受损,Impaired Fasting Glucose)。根据WHO的报告,在IFG(空腹葡萄糖受损)中,显示75g口服葡萄糖耐受测试2小时水平(静脉内血浆葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症称为IFG(空腹血糖受损,Impaired Fasting Glycemia)。
本发明的化合物也可用作用于改善或预防或治疗根据上述新诊断标准确定的下述疾病的药物:糖尿病、边缘型、糖耐量异常、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损),以及不小于上述诊断标准(例如空腹血糖126mg/dl)以上的高血压患者的高血压症。此外,本发明的化合物可预防边缘型、糖耐量异常、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)向糖尿病的发展。
本发明的化合物,在有糖尿病的心脏病患者(例如心脏肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、血管舒张功能受损、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维颤动、心律失常、心动过速、心肌梗塞等)中有效用作心脏功能减退、心脏重塑(cardiac remodeling)的进展、病症恶化的抑制或改善药物或生存率低下的抑制药物。而且,有效用于防止糖尿病患者的心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、血管舒张功能受损、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维颤动、心律失常、心动过速、心肌梗塞等)和脑血管障碍(例如无症状脑血管病,一过性脑缺血发作(transient cerebral ischemic attack)、脑卒中、脑血管性痴呆、高血压性脑病(hypertensive encephalopathia)、脑梗塞等)的发病。
由于本发明的化合物具有抑制体重增加的活性,本发明的化合物可用作哺乳动物体重增加抑制剂。靶标哺乳动物为想要避免体重增加的任何哺乳动物。所述哺乳动物具有遗传性体重增加的风险或患有例如糖尿病,高血压和/或高脂血症等与生活习惯相关的疾病。体重增加可能由于摄食过多或缺乏营养平衡引起,或由于例如下列药物的组合使用而导致:具有增加PPARγ-激动活性的胰岛素敏感性的药物例如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮等等。另外,体重增加可以是肥胖症前的体重增加,或肥胖症患者的体重增加。本文中,肥胖症定义为:BMI(体重指数:体重(kg)/[身高(m)]2)对于日本人至少为25(根据日本肥胖学会的标准),或对于西方人至少为30(根据WHO的标准)。
本发明的化合物用作代谢综合征的预防或治疗药物。代谢综合征患者和单一的生活习惯相关疾病的患者相比,心血管疾病的发病率显著提高,因此,预防或治疗代谢综合征对防止心血管疾病尤为重要。
WHO于1999年,NCEP于2001公布了代谢综合征的诊断标准。根据WHO的诊断标准,除了高胰岛素血症或糖耐量异常以外具有腹部肥胖症、血脂障碍(dyslipidemia)(高血清甘油三酯或低HDL胆固醇)和高血压中的至少2种的患者被诊断为代谢综合征(世界卫生组织:Definition,Diagnosis andClassification of diabetes Mellitus and Its Complications.Part I:Diagnosis andClassification of diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。根据作为美国缺血性心脏病的管理指标的Adult Treatment Panel III of NationalCholesterol Education Program,具有腹部肥胖症、高甘油三酯血症、低-HDL胆固醇血症、高血压和糖耐量异常中的至少3种以上的患者被诊断为代谢综合征(National Cholesterol Education Program:Executive Summary of theThird Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel onDetection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultsTreatment Panel III).The Journal ofthe American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001)。
本发明的化合物用于治疗具有代谢综合征的高血压患者。
由于本发明的化合物具有抗炎作用,本发明的化合物可用作抗炎药物用于预防或治疗炎性疾病。炎性疾病的实例包括:例如关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性脊髓炎、痛风性关节炎、滑膜炎(synovitis))、哮喘、变应性疾病、动脉硬化包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)、消化道疾病例如炎性肠疾病(例如克罗恩病,溃疡性结肠炎)、糖尿病并发症(糖尿病性神经障碍、糖尿病性血管障碍)、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮、内脏炎性疾病(visceralinflammatory disease)(肾炎、肝炎)、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、神经退行性疾病(例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化、AIDS脑病)、中枢神经疾病(例如脑出血和脑梗塞等脑血管障碍、头部外伤、脊髓损伤、脑水肿、多发性硬化症)、脑膜炎、心绞痛、心梗、充血性心力衰竭,介入治疗(经皮穿刺冠状动脉腔内成形术、支架术、冠脉内镜、血管内超声、冠状动脉内血栓溶解)后的血管肥厚或闭塞或器官障碍、分流手术后的血管再闭塞或再狭窄、内皮功能障碍、其它循环系统疾病(间歇性跛行(intermittent claudication)、闭塞性外周循环障碍、闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性血管炎、缺血性脑循环障碍、雷诺氏症、Buerger’s疾病),炎性眼疾病,炎性肺疾病(例如慢性肺炎、硅肺、肺结节病、肺结核)、子宫内膜异位、血毒症(toxemia)(例如败血病、败血症性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克综合征等)、恶病质(例如,感染性恶病质、癌性恶病质、或由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、癌、艾迪生氏病,克罗伊茨费尔特-雅各布病、病毒感染(例如巨细胞病毒、流行性感冒病毒、疱疹病毒等的病毒感染)、弥散性血管内凝血综合征(disseminated intravascular coagulation.)等各种疾病引发的炎性疾病。
另外,由于本发明的化合物具有镇痛作用,本发明的化合物还可用作镇痛药以预防或治疗疼痛。疼痛疾病的实例包括:炎症引起的急性疼痛、慢性炎症伴有的疼痛、急性性炎症伴有的疼痛、手术后疼痛(切割伤疼痛(pain ofincisional、深部痛(deep pain)、内脏痛(organ pain)、术后慢性痛等)、肌肉痛(慢性痛疾病伴有的肌肉痛、肩部强直(shoulder stiffness)等)、关节痛、牙痛、颚关节痛(gnathicarthralgia)、头痛(偏头痛、紧张性头痛(catatonic headache)、发热伴有的头痛、高血压伴有的头痛)、内脏痛(心脏痛、心绞痛、腹痛、肾脏痛、尿路痛、膀胱痛)、产科领域疼痛(经间痛(mittelschmerz)、月经困难(dysmenorrheal)、阵痛(labor pain))、神经痛(椎间盘突出(disc hernia)、神经根痛(nerve root pain)、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛(trigeminal neuralgia))、癌性疼痛、反射性交感神经萎缩症、复杂局部疼痛综合征(complex local painsyndrome)等。本发明的化合物对如神经性疼痛、癌性疼痛和炎性疼痛各种疼痛直接有效地镇痛,对于痛觉阈值低的患者或病症尤其具有优良的镇痛效果。
特别地,本发明的化合物作为慢性炎症伴有的疼痛或高血压伴有的头痛的镇痛剂,或者作为预防或治疗下列疾病引起的炎症或疼痛的药物:(1)动脉硬化包括动脉粥样硬化,(2)介入后的血管肥厚、闭塞或器官障碍,(3)分流手术后的血管再闭塞、再狭窄或内皮功能障碍,(4)间歇性跛行(intermittentclaudication),(5)闭塞性外周循环障碍,或(6)闭塞性动脉硬化。
在一个实施方案中,由于本发明的化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用(特别是AT1受体拮抗作用)和PPAR激动作用(特别是对PPARγ的选择性激动作用),所述化合物用作预防或治疗下列疾病的药物:循环系统疾病例如高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、动脉硬化、肾脏疾病(糖尿病性肾病变、慢性肾小球性肾炎等)、脑卒中等;代谢性疾病例如高脂血症、肥胖症、糖尿病等;和/或中枢神经系统疾病例如抑郁症、痴呆、阿尔兹海默氏病等。
在另一个实施方案中,本发明的化合物用作预防或治疗下列疾病的药物:高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、动脉硬化、肾脏疾病(糖尿病性肾病变、慢性肾小球性肾炎等)、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆、阿尔兹海默氏病等。
在药物组合物中,相对于制剂的总量,本发明的化合物的含量通常为约0.01-约99.9wt%,优选约0.1-约50wt%。
本发明的化合物的给药量根据年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物组合、患者进行治疗时的病症水平,和其它因素进行考虑决定。
给药剂量根据目标疾病、病症、给药对象、给药方法等的不同而不同,作为成人的原发性高血压的治疗药口服给药时,日剂量0.1-600mg优选以单一剂量或分成2或3份给药。
另外,本发明的化合物安全性优良,可以长期给药。
本发明的化合物可与下列药物组合使用:例如糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、抗高脂血症剂、抗动脉硬化药、降压药、抗肥胖症药、利尿剂、抗痛风剂、抗血栓药、抗炎药、化学治疗药、免疫治疗药、骨质疏松症治疗药、抗痴呆药、勃起功能障碍改善药(an erectile dysfunctionamelioration agent)、尿失禁/尿频治疗药、排尿困难治疗药等的药物(以下缩写为并用药物(concomitant drug))。这些并用药物可以是低分子量化合物、高分子量蛋白、多肽、抗体或疫苗等。在这种情况下,本发明的化合物和并用药物的给药方式没有具体限制,只要本发明的化合物和并用药物能组合给药。这样的给药方式的实例包括:
(1)给药由本发明的化合物和并用药物同时加工而得到的单一制剂,(2)经同一给药途径同时给药由本发明的化合物和并用药物分别制剂而得到的两种制剂,(3)经同一给药途径以错开的方式给药由本发明的化合物和并用药物分别制剂而得到的两种制剂,(4)经不同的给药途径同时给药由本发明的化合物和并用药物分别制剂而得到的两种制剂,(5)经不同的给药途径以错开的方式给药由本发明的化合物和并用药物分别制剂而得到的两种制剂(例如以本发明的化合物、并用药物的顺序给药,或以相反的顺序给药)等。并用药物的给药量可根据临床上采用的剂量适当地选择。本发明的化合物和并用药物的混合比可根据给药对象、给药途径、目标疾病、病症、组合以及其它因素适当地选择。当给药对象为人时,例如,相对于每重量份的本发明的化合物,所述联合用药可以以0.01至100重量份给药。
用于糖尿病的治疗药物的实例包括胰岛素制剂(例如,从牛或猪的胰腺提取的胰岛素制剂;通常使用使用大肠菌(Escherichi Coli)或酵母合成的人胰岛素制剂;锌胰岛素;精蛋白锌胰岛素;胰岛素的片段或衍生物(例如,INS-1),口服胰岛素制剂),胰岛素敏化剂(例如,吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、来格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325中公开的化合物、泰沙格列赛(Tesaglitazar)(AZ-242)、罗格里扎(Ragaglitazar)(NN-622)、Muraglitazar(BMS-298585)、依格列宗(Edaglitazone)(BM-13-1258)、Metaglidasen(MBX-102)、Naveglitazar(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG131(T-131)或其盐,THR-0921)、α-糖苷酶抑制剂(例如,伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍(例如,苯乙双胍、二甲双胍、丁福明或其盐(例如,盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促分泌剂[磺酰脲(例如,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如,Vidagliptin(LAF237),P32/98,Sitagliptin(MK-431),P93/01,PT-100,Saxagliptin(BMS-477118),T-6666,TS-021)、β3激动剂(例如,AJ-9677)、GPR40激动剂、GLP-1受体激动剂[例如,GLP-1、GLP-1MR剂、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、糊精激动剂(例如,普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如,钒酸钠)、糖异生抑制剂(例如,正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如,T-1095)、11β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂(例如,BVT-3498)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(例如,AS-2868)、来普汀抵抗改善药物、生长抑素受体激动剂(WO01/25228,WO03/42204,WO98/44921,WO98/45285,WO99/22735等中描述的化合物)、葡糖激酶激活剂(例如,Ro-28-1675)等。
用于糖尿病并发症的治疗药物的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如,托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112、雷尼瑞斯(ranirestat)(AS-3201))、神经营养因子和其增强药物(例如,NGF、NT-3、BDNF,描述于WO01/14372中的神经营养因子产生-分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))、PKC抑制剂(例如,鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制剂(例如,ALT-946、匹马吉定、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT-766)、EXO-226、Pyridorin、吡多胺)、活性氧清除剂(active oxygen scavengers)(例如,硫辛酸)、脑血管扩张药(例如,tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(BIM23190)、凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。
用于抗高脂血症药物的实例包括作为胆固醇合成抑制剂的他汀类化合物(例如,西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀和其盐(例如,钠盐等))、鲨烯合酶抑制剂(例如,TAK-475等)、具有降低甘油三酯效果的贝特化合物(例如,苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)、阴离子交换树脂(例如,考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如,尼可莫尔、戊四烟酯)、植物甾醇类(例如,大豆甾醇、γ-谷维素)、EPA、DHA等。
抗动脉硬化药物的实例包括:酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(acyl-Coenzyme A cholesterol acyltransferase)(ACAT)抑制剂(例如甲亚油酰胺(melinamide)、阿伐麦布(Avasimibe)、Eflucimibe等)和脂质斑块退化药(alipid rich plaque regressing agent)(例如WO 02/06264,WO 03/059900等中描述的药物)等。
抗高血压药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如,卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如,坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、olmesartan medoxomil等)、钙拮抗剂(例如,马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定等。
减肥药的实例包括作用于中枢神经系统的减肥药(例如,右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等);MCH受体拮抗剂(例如,SB-568849;SNAP-7941;描述于WO01/82925和WO01/87834中的化合物);神经肽Y拮抗剂(例如,CP-422935);大麻素受体拮抗剂(例如,SR-141716、SR-147778);ghrelin拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498)、胰脂肪酶抑制剂(例如,奥利司他等)、β3激动剂(例如,CL-316243,SR-58611-A,UL-TG-307,SB-226552,AJ-9677,BMS-196085,AZ40140等)、肽减食欲剂(例如,来普汀、CNTF(Ciliary Neurotropic Factor)等)、胆囊收缩素激动剂(例如,林替曲特、FPL-15849等)、拒食剂(例如,P-57)等。
利尿药的实例包括黄嘌呤衍生物(例如,水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱等)、噻嗪类制剂(例如,乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、五氟利多、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如,螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(例如,乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制剂(例如,氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
抗痛风的药物的实例包括:别嘌呤醇、丙磺舒、秋水仙碱、苯溴马隆、febuxostat、柠檬酸盐等。
抗血栓药的实例包括抗凝剂[例如,肝素钠、肝素钾、华法林钾(华法林)、抗凝血酶药(例如,阿加曲班(aragatroban))、活化的凝血因子X抑制剂(例如在WO 2004/048363等中描述的化合物)等]、溶血栓药(例如,tPA、尿激酶)、血小板聚集抑制剂(例如,阿司匹林、磺吡酮(Anturan)、双嘧达莫(Persantin)、噻氯匹定(Panaldine)、西洛他唑(cilostazol)(Pletal),GPIIb/IIIa拮抗剂(例如ReoPro)、氯吡格雷]等。
抗炎药物的实例包括:非甾体抗炎药,例如乙酰氨基酚、非那西丁(fenasetin),乙水杨胺、安乃近(sulpyrine)、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲灭酸、氟芬那酸、双氯酚酸钠、环氧洛芬钠、苯基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、加贝酯(gabexatemesylate)、卡莫司他(camostat mesylate)、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、硫代苹果酸金钠(sodium gold thiomalate)、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、左啡诺、酮洛芬、萘普生、羟吗啡酮及其盐等。
化学治疗药物的实例包括烷化剂(例如,环磷酰胺、异环磷酰胺等)、代谢拮抗物(例如,甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗肿瘤抗生素(例如,丝裂霉素、阿霉素等)、源自植物的抗肿瘤剂(例如,长春新碱、长春地辛、泰素等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。这些中,优选氟铁龙或新氟铁龙(其为5-氟尿嘧啶衍生物)等。
免疫治疗药物的实例包括微生物或细菌成分(例如,胞壁酰二肽衍生物、溶链菌等)、具有免疫增强活性的多糖(例如,蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖等)、由基因工程技术得到的细胞因子类(例如,干扰素、白细胞介素(IL)等)、集落刺激因子(例如,粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等)等,优选白细胞介素IL-1、IL-2、IL-12等。
用于骨质疏松的治疗药物的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、伊卡膦酸二钠等。
抗痴呆药物的实例包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、雪花胺等。
勃起机能障碍改善药的实例包括阿扑吗啡、枸橼酸西地那非等。
用于尿频或尿失禁的治疗药物的实例包括盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等。
用于排尿困难的治疗药物的实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如,地斯的明(distigmine))等。
此外,在动物模型和临床病例中确立的具有恶病质-改善功能的药物,诸如环氧合酶抑制剂(例如,吲哚美辛)[Canceer Research,Vol.49,pages5935-5939,1989]、孕酮衍生物(例如,醋酸甲地孕酮)[Journal of ClinicalOncology,Vol.12,pages 213-225,1994]、糖甾类(例如,地塞米松)、甲氧氯普胺药、四氢大麻酚药(如上述文献中公开)、脂肪代谢改善药物(例如,二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer,Vol.68,pages 314-318,1993]、生长激素、IGF-1,或对恶病质-诱导因子如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M等,可与本发明的化合物组合使用。
此外,并用药物的实例包括神经再生促进剂(例如Y-128,VX853,prosaptide),抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪)、抗癫痫剂(例如拉莫三嗪)、抗心律不齐药(例如美西律)、乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)、单胺摄取抑制剂(例如曲马多)、麻醉性镇痛药(例如吗啡)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁)、α2受体激动剂(例如可乐定)、局部镇痛药(例如辣椒辣素(capsaicin))、抗焦虑药(例如苯并二氮类)、多巴胺激动剂(例如阿扑吗啡)、咪达唑仑、酮康唑等。
组合药物优选包括利尿剂、胰岛素制剂、胰岛素抵抗改善剂(insulinsensitizer)、α-糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌剂(优选磺酰脲)等。特别地,优选利尿剂如氢氯噻嗪等、胰岛素抵抗改善剂如盐酸吡格列酮等。
两种或更多种上述组合药物可以适宜的比例组合使用。
当本发明的化合物与组合药物组合使用时,其量可在考虑这些药剂的对抗作用的安全范围内降低。具体地,与正常剂量相比,胰岛素抵抗改善剂、胰岛素促分泌剂和双胍的剂量降低。因此,可以安全地预防由这些药物造成的副作用。此外,用于糖尿病并发症的治疗药物,抗高脂血症药物或抗高血压药物的剂量可以降低,从而可以有效地阻止由这些药物所造成的副作用。
由于本发明的化合物增强其它胰岛素抵抗改善剂的降血糖作用,本发明的化合物或其盐或其前药(尤其本发明的化合物)和其它胰岛素抵抗改善剂(优选盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride))的组合使用,能显著增强对胰岛素抵抗相关的疾病例如II型糖尿病等的预防和/或治疗效果。
本发明的药物中,化合物(I)可以其自身或以其与药理学上可接受的载体的混合物的形式口服或胃肠外给药。
含有式(I)化合物的本发明的药物的口服给药物剂型包括片剂(包括糖包衣片,膜包衣片、舌下片、口腔崩解片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、糖浆剂、乳剂、混悬液、膜剂(如口腔崩解膜剂)等;及胃肠外给药的剂型为,例如,注射剂、注入剂、滴注剂、栓剂等。另外,可通过将本发明的化合物与适宜的基质(例如丁酸的聚合物、羟乙酸的聚合物、丁酸-羟乙酸的共聚物、丁酸的聚合物和羟乙酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)混合制成缓释制剂。
作为制备本发明的化合物的上述剂型的方法,可以采用相关领域中常用的已知的制备方法。当制备上述剂型时,可以根据制备需要适当地添加适量的相关领域常用的添加剂,如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等。
当本发明的化合物制成片剂时,例如,其可通过添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等进行制备;且当要制备丸剂或颗粒剂时,其可通过添加赋形剂、粘合剂、崩解剂等进行制备。当制备散剂和胶囊时,其可通过添加赋形剂等进行制备;当制备糖浆剂时,其可通过添加甜味剂等进行制备;当制备乳剂或混悬剂时,其可通过添加助悬剂、表面活性剂、乳化剂等进行制备。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉末、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙等。
粘合剂的实例包括5~10wt%淀粉液体糊、10~20wt%阿拉伯胶溶液或明胶溶液、1~5wt%黄蓍胶溶液、羧甲基纤维素溶液、海藻酸钠溶液、甘油等。
崩解剂的实例包括淀粉、碳酸钙等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、精制的滑石粉等。
甜味剂的实例包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、单糖浆等。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、去水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯等。
助悬剂的实例包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土等。
乳化剂的实例包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、聚山梨酯80等。
而且,当制备本发明的化合物的上述剂型时,可根据需要添加适量的制剂领域常用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂等。
化合物(I)为胃肠外给药时,通常以液体制剂(如注射剂)的形式给药。其给药剂量根据给药对象、目标器官、病症、给药方法等的不同而变化,例如以注射剂的形式,相对于1kg的体重,为约0.01mg至约100mg,优选约0.01至约50mg,更优选约0.01至约20mg。注射剂,除了静脉内注射剂,还包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、滴注等,缓释制剂包括离子电渗疗法经皮制剂(iontophoresis transdermal agent)等。这类注射剂通过本身已知的方法制备,或将化合物(I)通过溶解、混悬或乳化本发明的化合物于灭菌的水性或油性液体中进行制备。作为注射用的水性液体,可提及生理盐水,含葡萄糖或其它佐剂(如D-山梨糖醇、D-甘露醇、氯化钠等)的等渗溶液等,而且它们可与适宜的溶解助剂,如醇类(例如乙醇),多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇),非离子表面活性剂(例如聚山梨酯80、HCO-50)等组合使用。作为油性液体,可提及芝麻油,大豆油等,其可与溶解助剂如苯甲酸苄酯、苄醇等组合使用。另外,可提及缓冲剂(例如磷酸缓冲剂,乙酸钠缓冲剂),安抚剂(例如苯扎氯铵,盐酸普鲁卡因等),稳定剂(例如人血清白蛋白,聚乙二醇等),防腐剂(例如苄醇,苯酚等)等。制得的注射剂通常装填在安瓿中。
制备方法
下面说明本发明的化合物的制备方法。
在下面的制备方法中,除非另有说明,起始化合物为市售可得的,或可通过本身已知的方法或其类似的方法制得。
本发明的化合物(I)可通过例如以下所示的方法或其类似的方法制备。在下面的合成方法中,起始化合物可使用盐的形式,所述盐可使用作为那些示例的化合物(I)的盐。
下列各方法所得的化合物(I)的收率,根据所用的反应条件而不同,通过常规的分离和纯化方法(重结晶、柱色谱等)由所得的产物能容易地得到高纯度的化合物(I)。
反应(a)
其中R1、X、X2和Y如上定义,X3为碳或氮,联苯基可进一步具有取代基。
在反应(a)中,将下述反应(d)中所得的5-三氯甲基噁二唑化合物(Ia)在碱性水溶液存在的条件下进行反应得到噁二唑酮(oxadiazolone)化合物(Ib)。通常,该反应在惰性溶剂中进行,相对于化合物(Ia)使用约1-3摩尔当量的碱性水溶液。
对于反应呈惰性的溶剂的实例包括:醚类例如1,4-二噁烷、四氢呋喃等;醇类例如甲醇、乙醇等;水等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
用于碱性水溶液的碱的实例包括:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约0℃至约60℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
反应(b)
其中R1、X、X2、X3和Y如上定义,联苯基可进一步具有取代基。
在反应(b)中,将在下述反应(d)至(g)中所得的氰基化合物(II)转化为偕胺肟(amidoxime)化合物(III),然后将其闭环得到噁二唑酮化合物(Ib)。
得到化合物(III)的反应在惰性有机溶剂中进行,每1mol的化合物(II)使用约1至20mol的羟胺。
所述有机溶剂的实例包括:亚砜类例如二甲亚砜等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;醇类例如甲醇,乙醇等;醚类例如1,4-二噁烷、四氢呋喃等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
当无机酸盐例如盐酸羟胺、硫酸羟胺等,或有机酸盐例如草酸羟胺等用作羟胺时,该反应在等量的或稍过量的合适的碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠、氢化钠等的存在下进行。
使用羟胺的无机酸盐或有机酸盐时,可向有机溶剂中加入约5至20wt%的水进行该反应。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约25℃至约100℃。
该反应时间通常为约3至约48小时。
在溶剂(对反应没有不良影响的)中,在等量的或稍过量的碱的存在下,相对于氨肟化合物(III)使用约1-2摩尔当量的羰基化试剂进行由氨肟化合物(III)得到噁二唑酮化合物(Ib)的反应。
羰基化的试剂的实例包括:N,N’-羰基二咪唑、三光气(triphosgene)、氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。
碱的实例包括有机胺例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等;无机酸盐例如碳酸钾、碳酸钠等等。
溶剂的实例包括卤化的烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;醚类例如乙醚、1,4-二噁烷,四氢呋喃等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约100℃,优选约0℃至约50℃。
该反应时间通常为约0.1至约5小时。
反应(c)
其中R1、X、X2、X3和Y如上定义,联苯基可进一步具有取代基。
在反应(c)中,将反应(b)中得到的氨肟化合物(III)闭环得到噻二唑酮(thiadiazolone)化合物(Ic)。
在有机溶剂(对反应没有不良影响)中,在Lewis酸的存在下,相对于1mol的化合物(III)使用约1-2mol的1,1’-硫代羰基二咪唑进行得到化合物(Ic)的反应。
所述Lewis酸没有特别限定,只要能进行反应即可,例如,三氟化硼乙醚复合物、氯化锡(II)、氯化锌、氯化亚铜(copper(I)chloride)、硅胶等。每1mol化合物(III)使用的Lewis酸的量优选为约1-3mol。
溶剂的实例包括:卤化烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;二甲亚砜等;醚类例如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约100℃,优选约0℃至约50℃。
该反应时间通常为约0.1至约5小时。
反应(d)
其中R1、X和X2如上定义,R7为氰基或5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑-3-基,E1为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;羟基等),联苯基可进一步具有取代基。
在反应(d)中,化合物(IV)与化合物(V)反应,制备在上述反应(a)中使用的起始化合物(Ia)中X3氮为原子的化合物(Iab)或上述反应(b)中使用的起始化合物(II)中X3为氮原子的化合物(IIa)。通常,该反应在有机溶剂(对反应没有不良影响)中,每1mol的化合物(IV)使用1-3mol的化合物(V)进行。
用于上述反应(d)的起始化合物(V)可根据已知的方法例如美国专利5,243,054(JP-A-5-271228)中描述的方法或类似的方法制备。
在反应(d)中,当E1为卤素原子或取代的磺酸酯时,该反应在溶剂(对反应没有不良影响)中,在碱的存在下,根据常规方法进行。
碱的实例包括碱金属盐例如氢氧化钾,氢氧化钠,碳酸氢钠,碳酸钾等;胺例如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等;金属氢化物例如氢化钾、氢化钠等;碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等等。
相对于化合物(IV),使用的碱的量优选为约1至约5摩尔当量。
对反应没有不良影响的溶剂的实例包括:芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;腈例如乙腈、丙腈等;醚类例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醚等;酮例如丙酮、2-丁酮等;卤化烃例如氯仿、二氯甲烷等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
在反应(d)中,当E1为羟基时,该反应根据本身已知的方法例如描述在Synthesis第1页(1981)中的方法或其类似的方法进行。即,该反应通常在有机磷化合物和偶氮试剂的存在下,在对反应没有不良影响的溶剂中进行。
所述有机磷化合物的实例包括:三苯基膦、三(正-丁基)膦等。
偶氮试剂的实例包括:偶氮二羧酸二乙酯,偶氮二羧酸二异丙酯,1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶等。
相对于化合物(IV),有机磷化合物和偶氮试剂的使用量优选为约1至约5摩尔当量。
对反应没有不良影响的溶剂的实例包括:醚类例如乙醚,四氢呋喃,1,4-二噁烷等;卤化烃例如氯仿、二氯甲烷等;芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
反应(e)
其中R1、X、X3和R5如上定义,E2为离去基团(如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;硼酸或硼酸酯;羟基等)。所述联苯基可进一步具有取代基。
在反应(e)中,化合物(VI)与化合物(VII)反应得到化合物(IIb),所述化合物(IIb)为起始化合物(II)(上述反应(b)中所用的)(其中X2为N-R5基)。相对于起始化合物(VI),该反应通常使用1-4摩尔当量的化合物(VII)进行。
上述反应(e)中所用的起始化合物(VI)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法进行。
当E2为卤素原子、取代的磺酸酯或羟基时,上述反应(e)可通过与反应(d)中所示的方法类似的方法进行。
尤其当E2为卤素原子或取代的磺酸酯、R5为芳基时,反应(e)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of the American Chemical Society,vol.124,p.7421(2002)中的方法或其类似的方法,在金属催化剂的存在下进行。金属催化剂的实例包括钯络合物(例如乙酸钯、氯化钯,四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯,二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯等),铜化合物(例如铜粉,氯化亚铜(I),碘化亚铜(I),乙酸亚铜(I)等),镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等),铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等),铂化合物等。
相对于化合物(VII),金属催化剂的使用量为约0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。
上述反应可使用碱和配体进行。碱的实例包括金属醇盐例如苯酚钾、叔丁醇钠等;无机酸盐例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。配体的实例包括有机磷化合物例如三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)等;有机胺化合物例如N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺,2,2’-联吡啶(bipyridyl)等。
当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
在反应(e)中,当E2为硼酸或硼酸酯时,该反应可通过本身已知的方法例如描述于Tetrahedron Letters,vol.39,p.2933(1998)中的方法或其类似的方法,在碱和金属催化剂的存在下,在对反应没有不良影响的溶剂中进行。
碱的实例包括无机酸盐例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等;金属醇盐例如甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾等;胺例如吡啶,三乙胺,N,N-二甲基苯胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等。这些碱可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
金属催化剂的实例包括铜或其盐(例如乙酸铜(II),氯化铜(II)等),钯络合物(例如乙酸钯,氯化钯,四(三苯基膦)钯,二氯双(三苯基膦)钯,二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯等),镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等),铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等),铂化合物等。其中优选铜或其盐。
对反应没有不良影响的溶剂的实例包括:芳族烃例如苯,甲苯,二甲苯等;醚类例如四氢呋喃,1,4-二噁烷,乙醚等;酮例如丙酮,2-丁酮等;卤化烃例如氯仿,二氯甲烷等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
当铜或其盐用作金属催化剂时,该反应优选优选在空气气氛下或氧气氛下进行。当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。此外,该反应可使用分子筛进行。
相对于化合物(VII),金属催化剂使用量为约0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。
该反应温度通常为约0℃至约200℃,优选10℃至约100℃。
该反应时间通常为约2至约96小时。
反应(f)
其中R1、X、Y和R5如上定义,E3为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等等),M为金属(例如钾、钠、锂、镁、铜、汞、锌、铊、硼、锡等,它们可形成络合物)。所述联苯基可进一步具有取代基。
在反应(f)中,离去基团E3引入化合物(VIII)中形成化合物(IX),然后所述化合物(IX)与化合物(X)反应得到化合物(IIc),其为起始化合物(II)(上述反应(b)中所用的)(其中X2为C-R5基)。
上述反应(f)中的起始化合物(VIII)可通过反应(d)中所示的方法或其类似的方法制备。
在上述反应(f)中,由化合物(VIII)得到化合物(IX)的反应可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of the Chemical Society,vol.37,p.3478中的方法或其类似的方法,使用卤化剂(例如氯、溴、碘、卤化的琥珀酰亚胺、二卤化巴比妥酸等)制备。相对于化合物(VIII),卤化剂的用量优选为约1至约5摩尔当量。
在上述反应(f)中,由化合物(VIII)得到化合物(IX)的反应在对反应没有不良影响的溶剂中进行。所述溶剂的实例包括:醇类(例如甲醇,乙醇,乙二醇等)、卤化烃(例如二氯甲烷、氯仿等),有机酸(例如乙酸,甲酸等)等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
上述反应(f)中使用的化合物(X)可通过本身已知的方法或其类似的方法制备。相对于化合物(IX),化合物(X)的用量优选为约1至约5摩尔当量。
在上述反应(f)中,由化合物(IX)和化合物(X)得到化合物(IIc)的反应在对反应没有不良影响的溶剂中进行。这样的溶剂的优选实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、乙二醇等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、芳族烃(例如甲苯,二甲苯等)等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。此外,可将水以合适的比例加入到上述溶剂中。
在上述反应(f)中,由化合物(IX)和化合物(X)得到化合物(IIc)的反应通常可使用金属催化促进。金属催化剂的实例包括各种具有配体的金属络合物,例如,钯化合物(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基磷)二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯等)、镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等)、铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等)、铂化合物等。其中优选钯化合物。相对于化合物(IX),金属催化剂使用量为约0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。
在上述反应(f)中,由化合物(IX)和化合物(X)得到化合物(IIc)的反应可使用无机盐进行。无机盐的实例包括:碳酸钾,碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氯化锂、氯化钠等。相对于化合物(IX),无机盐的用量优选为约1至约10摩尔当量。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约24小时。
反应(g)
其中X、X2、X3、Y和R如上定义,联苯基可进一步具有取代基。
在反应(g)中,化合物(XI)与化合物(XII)在碱存在下反应得到化合物(IId),其为起始化合物(II)(上述反应(b)中所使用的)(其中R1为=N-R基团)。通常,相对于化合物(XI),化合物(XII)的用量优选为约1至约5摩尔当量。
碱的实例包括碱金属盐例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等;胺例如吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。相对于化合物(XI),碱的用量优选为约1至约5摩尔当量。
上述反应(g)中使用的起始化合物(XI)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法制备。上述反应(g)化合物(XII)可通过本身已知的方法或其类似的方法制备。
上述反应(g)在对反应没有不良影响的溶剂中进行。所述溶剂优选的实例包括醚类(例如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷等),酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮等),芳族烃(例如甲苯,二甲苯等)等。
该反应温度通常为约-50℃至约250℃,优选约50℃至约170℃。
该反应时间通常为约0.5至约48小时。
反应(h)
其中X、X2、X3、Y、R1和R6如上定义,R90和R91之一为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;羟基等),另一个为金属(例如钾、钠、锂、镁、铜、汞、锌、铊、硼、锡等)。
在上述反应(h)中,化合物(XIII)与化合物(XIV)反应得到化合物(Id)。
得到化合物(Id)的反应在对反应没有不良影响的有机溶剂中,相对于1mol的化合物(XIII),使用1至3mol的化合物(XIV)进行。
所述溶剂的实例包括醇类例如甲醇、乙醇、乙二醇等;醚类例如乙醚,四氢呋喃、1,4-二噁烷等;卤化烃例如氯仿,二氯甲烷等;芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。此外,可将水以合适的比例加入到上述溶剂中。
用于上述反应(h)中的起始化合物(XIII)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)或其类似的方法,或上述反应(d)至(g)中所示的方法或其类似的方法制备。
上述反应(h)还可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of theAmerican Chemical Society,vol.124,p.7421(2002)中的方法或其类似的方法,在金属催化剂存在下促进反应。
金属催化剂的实例包括钯化合物(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基磷)二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯等)、铜化合物(例如铜粉、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、乙酸亚铜(I)等)、镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等)、铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等)、铂化合物等。
相对于化合物(XIII),金属催化剂的用量为约0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。
上述反应可使用碱和配体进行。
碱的实例包括金属醇盐例如苯酚钾、叔丁醇钠等;无机酸盐例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。
相对于化合物(XIII),碱的用量为约0.1至10摩尔当量,优选约1至3摩尔当量。
配体的实例包括有机磷化合物例如三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)等;有机胺化合物例如N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺,2,2’-联吡啶等等。
相对于化合物(XIII),配体的用量约为0.000001至5摩尔当量,优选约0.0001至1摩尔当量。
当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约120℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
反应(i)
其中X、X2、X3、Y、R1、R6、R90和R91如上定义。
在上述反应(i)中,化合物(XV)与化合物(XVI)反应得到化合物(Id)。
上述反应(i)可通过与反应(h)中所示的方法相似的方法进行。
用于上述反应(i)的起始化合物(XV)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法,或上述反应(d)至(g)所示的方法或其类似的方法制备。
反应(j)
其中X、X2、X3、Y、R1、R90和R91如上定义。
在上述反应(j)中,化合物(XV)与化合物(XVII)反应得到化合物(IIe)。
上述反应(j)可通过与反应(h)中所示的方法相似的方法进行。
反应(k)
其中X、X2、X3、Y和R1如上定义,E4为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等等;取代的磺酸酯例如三氟甲磺酸酯等等),M为金属(例如钾、钠、锂、镁、铜、汞、锌、铊、硼、锡、硅等)。
在上述反应(k)中,化合物(XVIII)与化合物(XIX)反应得到化合物(IIe)。相对于化合物(XVIII),化合物(XIX)的用量优选为约1至约5摩尔当量。
在上述反应(k)中,由化合物(XVIII)得到化合物(IIe)的反应在对反应没有不良影响的溶剂中进行。
所述溶剂优选的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、乙二醇等),醚类(例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、芳族烃(例如甲苯、二甲苯等)等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。此外,可将水以合适的比例加入到上述溶剂中。
在上述反应(k)中,由化合物(XVIII)得到化合物(IIe)的反应可通过本身已知的方法例如,描述于Tetrahedron Letters,vol.40,p.8193(1999)中的方法或其类似的方法,在金属催化剂存在下促进反应。
金属催化剂的实例包括钯化合物(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基磷)二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯等)、铜化合物(例如铜粉、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、乙酸亚铜(I)等)、镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等)、铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等)、铂化合物等。
相对于化合物(XVIII),金属催化剂的用量约为0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。
上述反应可使用配体进行。配体的实例包括有机磷化合物例如三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)等;有机胺化合物例如N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺,2,2’-联吡啶等等。
相对于化合物(XVIII),配体的用量约为0.000001至5摩尔当量,优选约0.00001至1摩尔当量。
当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。
该反应温度通常为约-50℃至约300℃,优选约-10℃至约150℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
用于上述反应(k)中的起始化合物(XVIII)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法,或上述反应(d)至(g)所示的方法或其类似的方法制备。
反应(l)
其中X、X3、Y和R1如上定义,R101为C6-C14芳基或芳香杂环基,和R100为C1-C6烷基或C3-C10环烷基(这些基团各自可被1-3个选自卤素、羟基等的取代基任选取代)。E5和E6均为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等),和/或羟基。
在上述反应(l)中,化合物(XX)与化合物(XXI)反应得到化合物(IIf)。
得到化合物(IIf)的反应使用每1mol化合物(XX)约1至10mol的化合物(XXI),在对反应没有不良影响的有机溶剂中进行。
用于上述反应(l)中的起始化合物(XX)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法,或上述反应(d)至(g)所示的方法或其类似的方法制备。
在上述反应(l)中,当E5为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如三氟甲磺酸酯等等),E6为羟基时,该反应可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of the American Chemical Society,vol.127,p.8146(2005)中的方法或其类似的方法,在金属催化剂的存在下促进。
金属催化剂的实例包括钯化合物(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯等)、铜化合物(例如铜粉、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、乙酸亚铜(I)等)、镍化合物(例如四(三苯基膦)镍等)、铑化合物(例如三(三苯基膦)氯化铑等)、铂化合物等。
相对于化合物(XX),金属催化剂的用量约为0.000001至5摩尔当量,优选0.0001至1摩尔当量。
上述反应可使用碱和配体进行。
碱的实例包括金属醇盐例如苯酚钾、叔丁醇钠等无机盐例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。
相对于化合物(XX),碱的用量为约0.1至10摩尔当量,优选约1至3摩尔当量。
配体的实例包括有机磷化合物例如三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)等;有机胺化合物例如N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺,2,2’-联吡啶等。
相对于化合物(XX),配体的用量约为0.000001至5摩尔当量,优选约0.00001至1摩尔当量。
对反应没有不良影响的有机溶剂的实例包括:醇类例如甲醇、乙醇、乙二醇等;醚类例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等;卤化烃例如氯仿、二氯甲烷等;芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。此外,可将水以合适的比例加入到上述溶剂中。
当使用对氧不稳定的金属催化剂时,该反应优选在惰性气体(例如氩气、氮气等)气氛下进行。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约120℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
在上述反应(l)中,当E5和E6均为羟基时,该反应可通过本身已知的方法例如,描述于Organic Reactions,vol.42,p.335(1992)中的方法或其类似的方法进行。该反应在有机磷化合物和偶氮试剂存在下进行。
有机磷化合物的实例包括三苯基膦、三(正-丁基)膦等。
偶氮试剂的实例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶等。
相对于化合物(XX),有机磷化合物和偶氮试剂的用量分别为优选约1至约5摩尔当量。
对反应没有不良影响的有机溶剂的实例包括:醚类例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等;卤化烃例如氯仿、二氯甲烷等;芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
在上述反应(l)中,当E5为羟基且E6为离去基团(例如卤素原子例如氯、溴、碘等;取代的磺酸酯例如三氟甲磺酸酯等等)时,该反应可通过常规方法,在对反应没有不良影响的溶剂中,在碱存在下进行。
碱的实例包括碱金属盐例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾等;胺例如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等;金属氢化物例如氢化钾、氢化钠等;碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
相对于化合物(XX),碱的用量优选为约1至约5摩尔当量。
对反应没有不良影响的溶剂包括:芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等;腈例如乙腈、丙腈等;醚类例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙醚等;酮例如丙酮、2-丁酮等;卤化烃例如氯仿、二氯甲烷等;酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺等;亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可以以2种或更多种按合适的比例混合使用。
该反应温度通常为约-50℃至约150℃,优选约-10℃至约100℃。
该反应时间通常为约0.5至约20小时。
用于上述反应(l)中的起始化合物(XX)可通过本身已知的方法例如,描述于Journal of Medicinal Chemistry,vol.37,p.2371(1994)中的方法或其类似的方法,或上述反应(d)至(g)和(j)至(k)中所示的方法或其类似的方法进行。
在上述各反应中,当起始化合物具有羟基、氨基、羧基或羰基作为取代基,可向这些基团中引入通常在肽化学等中使用的保护基。在反应后,必要时通过除去保护基可得到目标化合物。
羟基的保护基的实例包括:C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、苯基、三苯甲基、C7-C10芳烷基(例如苄基)、甲酰基、C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)、苯甲酰基、C7-C10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、硅烷基(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基,叔丁基二乙基硅烷基)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等。
氨基保护基的实例包括:甲酰基、C1-C6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)、C1-C6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、苯甲酰基、C7-C10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C7-C14芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基(phthaloyl group)、N,N-二甲基氨基亚甲基、硅烷基(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二乙基硅烷基)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等。
羧基保护基的实例包括:C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、C7-C10芳烷基(例如苄基)、苯基、三苯甲基、硅烷基(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二乙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基)、C2-C6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等。
羰基保护基的实例包括:环状缩醛(例如1,3-二噁烷)、无环缩醛(例如二-C1-C6烷基缩醛)等。
这些保护基可根据本身已知的方法例如,描述于Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)中的方法去除。例如,使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基硅烷基卤化物(例如三甲基硅烷基碘化物、三甲基硅烷基溴化物)等的方法、还原方法等。
当化合物(I)包含光学异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时,其也包括在化合物(I)中,且根据本身已知的合成方法和分离方法得到单一产物。例如,当化合物(I)具有光学异构体时,从该化合物拆分得到的光学异构体也包括在化合物(I)中。
光学异构体可通过本身已知的方法制备。具体而言,使用光学活性的合成中间体、或通过常规方法将最终的外消旋产物进行光学拆分得到光学异构体。
所述的光学拆分方法可以是本身已知的方法,例如分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体法等。
1)分级重结晶法
将外消旋体和光学活性化合物(例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼丁、马钱子碱、等)形成盐,将其通过分级重结晶法分离,根据需要经中和步骤得到游离的光学异构体的方法。
2)手性柱法(Chiral column method)
将外消旋体或其盐过用于分离光学异构体的柱子(手性柱)而分离的方法。例如在液相色谱的情况下,将光学异构体的混合物加到手性柱例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造),CHIRAL系列(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.制造)等,并用水、各种缓冲液(磷酸盐缓冲液等)和有机溶剂(乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺等)单独或混合的溶液展开以分离光学异构体。
3)非对映异构体法(Diastereomer method)
通过与光学活性试剂的化学反应,将外消旋混合物制备成非对映异构体混合物,将其经通常的分离方法(分级重结晶法、色谱法等)制备成单一物质后,通过化学处理例如水解等分离光学活性试剂的部分得到光学异构体的方法。例如,当化合物(I)分子中含有羟基、或伯氨基、仲氨基时,所述化合物和光学活性有机酸(MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸],(-)-氧基(menthoxy)乙酸,等)进行缩合反应分别得到酯形式或酰胺形式的非对映异构体。当化合物(I)具有羧酸基时,该化合物和光学活性胺或醇试剂进行缩合反应分别得到酰胺形式或酯形式的非对映异构体。所述分离的非对映体经酸水解或碱水解转化成原始化合物的光学异构体。
实施例
本发明在下面通过引用下面的实验实施例、参考实施例、实施例和制剂实施例详细地说明,其并不构成限制。
在下面参考实施例和实施例中的术语“室温”是指从1℃至30℃。
在质子NMR谱中,δ表示化学位移,Hz表示耦合常数。混合溶剂中的()内的数值是各溶剂的体积混合比。此外,溶液中的%表示100ml溶液中的g数。本说明书使用的其它缩写意义如下:
s:单峰
d:二重峰
t:三重峰
q:四重峰
dd:双二重峰
dt:双三重峰
m:多重峰
br:宽峰
J:耦合常数
CDCl3:氘代氯仿
DMSO-d6:二甲亚砜-d6
1H-NMR:质子核磁共振
TBS:叔丁基(二甲基)硅烷基
TBDMS:叔丁基(二甲基)硅烷基
TIPS:三异丙基硅烷基
实施例1
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
1a)4’-[(2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
在室温,将亚氨基氨基甲酸甲酯硫酸盐(methyl imidocarbamate sulfate)(10g)、28%甲醇钠(26mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯(15.8g)在甲醇(100mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,然后加入水和乙酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤,得到无色固体状标题化合物(2.62g,16%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.46-1.64(2H,m),2.46(2H,t,J=7.2),3.82(2H,s),3.86(3H,s),7.32(2H,d,J=8.4),7.47(2H,d,J=8.4),7.52-7.63(2H,m),7.72-7.82(1H,m),7.92(1H,d,J=6.6),12.21(1H,br)
1b)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.6g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(2.78g)、三乙胺(5.0mL)、吡啶(2.9mL)和分子筛4A(5.2g)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.6g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.85g,51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.44(6H,s),1.55-1.70(2H,m),2.54(2H,t,J=7.2),3.04(2H,s),3.82(3H,s),3.83(2H,s),6.75(1H,d,J=8.4),6.99(1H,d,J=8.4),7.09(1H,s),7.37(2H,d,J=8.4),7.48(2H,d,J=8.4),7.52-7.62(2H,m),7.73-7.81(1H,m),7.93(1H,d,J=7.8)
1c)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(4.33g)、碳酸氢钠(6.16g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.85g),然后将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化,得到无色结晶状标题化合物(0.74g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.44(6H,s),1.50-1.67(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.04(2H,s),3.81(3H,s),3.83(2H,s),6.75(1H,d,J=8.4),6.97(1H,d,J=8.4),7.08(1H,s),7.17-7.32(4H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.37(1H,s)
实施例2
2-(二甲基氨基)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
2a)4’-{[2-(二甲基氨基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯(6.41g)和N,N-二甲基胍硫酸盐(5.0g)在乙醇(100mL)的溶液中加入20%乙醇钠-乙醇溶液(11mL),并将混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温,将溶剂在减压下蒸发。将残余物用水和乙醚洗涤,得到浅黄色固体状标题化合物(2.06g,30%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.5),1.42-1.63(2H,m),2.37(2H,t,J=7.5),3.02(6H,s),3.78(2H,s),7.31(2H,d,J=7.8),7.46(2H,d,J=7.8),7.50-7.63(2H,m),7.70-7.82(1H,m),7.92(1H,d,J=8.1),10.94(1H,br)
2b)4’-{[2-(二甲基氨基)-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧 代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[2-(二甲基氨基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.1g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(2.1g)、三乙胺(3.8mL)、吡啶(2.2mL)和分子筛4A(4g)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.31g,11%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.47(6H,s),1.52-1.62(2H,m),2.17(2H,s),2.61(2H,t,J=7.2),2.99(6H,s),4.04(2H,s),6.65(1H,d,J=9.3),6.78-6.87(2H,m),7.30-7.52(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
2c)2-(二甲基氨基)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.71g)、碳酸氢钠(1.01g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-(二甲基氨基)-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.31g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化,得到无色结晶状标题化合物(0.1g,33%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.40(6H,s),1.49-1.65(2H,m),2.50-2.58(2H,m),2.91(6H,s),2.99(2H,s),3.98(2H,s),6.66(1H,d,J=8.7),6.81(1H,d,J=8.7),6.90(1H,s),7.25(4H,s),7.47-7.59(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.36(1H,br)
实施例3
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
3a)5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向5-苄基-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.2g)和碳酸钾(0.24g)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.035mL),将混合物搅拌4小时。将不溶物滤出。将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,得到浅黄色固体状标题化合物(0.22g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,t,J=7.5),2.18(3H,s),3.08(2H,q,J=7.5),3.74(2H,s),7.02-7.34(5H,m)
3b)5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.22g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.44g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.36g),将混合物搅拌12小时。将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥.将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃-乙醇(1∶1,4mL)中,加入1M氢氧化钠(2mL),并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱的酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化,得到无色固体状标题化合物(0.025g,6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(3H,t,J=7.5),2.27(3H,s),3.17(2H,q,J=7.5),3.76(2H,s),5.20(2H,s),7.07-7.30(9H,m),7.37-7.47(2H,m),7.52-7.62(1H,m),7.66(1H,d,J=7.5)
将上述所得的5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法处理得到下述盐。
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
5-苄基-2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例4
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
4a)5-苄基-2-乙氧基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向亚氨基氨基甲酸乙酯四氟硼酸盐(ethylimidocarbamatetetrafluoroborate)(2.4g)和2-苄基-3-氧代丁酸乙酯(1g)在甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液,5.25mL),将混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩,并将残余物溶于水中。将溶液用乙酸进行微弱的酸化,用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用异丙醚结晶,得到无色固体状的标题化合物(0.27g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,t,J=7.2),2.12(3H,s),3.70(2H,s),4.31(2H,q,J=7.2),7.03-7.33(5H,m),12.17(1H,br)
4b)5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向5-苄基-2-乙氧基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.27g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.58g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入碳酸铯(0.44g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃-乙醇(1∶1,4mL),加入1M氢氧化钠(2mL),并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱的酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.11g,20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J=7.2),2.20(3H,s),3.78(2H,s),4.43(2H,q,J=7.2),5.14(2H,s),7.10-7.30(7H,m),7.34-7.51(4H,m),7.55-7.64(1H,m),7.75(1H,d,J=7.8)
将上述所得的5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法处理得到下述盐。
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例5
2-丁基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
5a)4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向2-丁基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3.38g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(6.64g)在乙腈(50mL)的溶液中加入碳酸铯(8.61g),并将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(2.09g,29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.30-1.46(2H,m),1.61-1.74(2H,m),2.29(3H,s),2.68(2H,t,J=6.6),5.36(2H,s),6.29(1H,s),7.23-7.32(2H,m),7.40-7.57(4H,m),7.59-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
5b)4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.8g)的乙酸(40mL)溶液中加入溴(0.77mL),并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.96g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.5),1.30-1.47(2H,m),1.60-1.75(2H,m),2.49(3H,s),2.69(2H,t,J=7.5),5.39(2H,s),7.31(2H,d,J=8.1),7.40-7.58(4H,m),7.60-7.70(1H,m),7.76(1H,d,J=6.9)
5c)4’-{[2-丁基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和4-氟苯基硼酸(0.48g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入2M碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g)并将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.0g,97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.34-1.52(2H,m),1.66-1.81(2H,m),2.22(3H,s),2.75(2H,t,J=7.8),5.38(2H,s),7.09-7.17(2H,m),7.28-7.38(4H,m),7.40-7.58(4H,m),7.59-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
5d)2-丁基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.62g)、碳酸氢钠(3.72g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.81g,72%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.21-1.38(2H,m),1.50-1.66(2H,m),2.11(3H,s),2.69(2H,t,J=7.5),5.36(2H,s),7.18-7.42(8H,m),7.47-7.62(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例6
2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
6a)4’-{[2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.96g)和2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.54g)在1,4-二噁烷中的溶液中加入2M碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.09g),并将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.75g,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.33-1.51(2H,m),1.65-1.81(2H,m),2.24(3H,s),2.74(2H,t,J=7.8),3.24(2H,t,J=8.4),4.59(2H,t,J=8.4),5.38(2H,s),6.83(1H,d,J=8.1),7.05(1H,d,J=8.1),7.19(1H,s),7.34(2H,d,J=8.1),7.40-7.57(4H,m),7.59-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
6b)2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.86g)、碳酸氢钠(2.65g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.75g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.63g,74%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.21-1.38(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.12(3H,s),2.68(2H,t,J=7.2),3.20(2H,t,J=8.4),4.55(2H,t,J=8.4),5.35(2H,s),6.78(1H,d,J=8.1),7.00(1H,d,J=8.1),7.16(1H,s),7.25(2H,d,J=8.1),7.32(2H,d,J=8.1),7.48-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例7
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
7a)6-甲基-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)丁酸乙酯(0.73g)和盐酸丁脒(0.78g)在甲醇(50mL)的溶液中加入甲醇钠(25mL,28%甲醇溶液),并将混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩,并将残余物溶于水和乙醚中。将水层分离,用1M的盐酸进行微弱的酸化,混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥得到无色固体状标题化合物(0.46g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.08-1.80(8H,m),2.18(3H,s),2.41(2H,t,J=7.2),2.48-2.50(2H,m),3.12-3.28(1H,m),3.33-3.47(1H,m),3.79(1H,d,J=10.8),12.15(1H,br)
7b)6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向6-甲基-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(0.46g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.95g)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.51g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃-乙醇(1∶1,4mL),加入1M氢氧化钠(2mL)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱的酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.15g,17%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.2),1.15-1.32(1H,m),1.32-1.49(3H,m),1.49-1.64(3H,m),1.75(1H,m),2.25(3H,s),2.54-2.66(4H,m),3.16-3.29(1H,m),3.37-3.51(1H,m),3.81(1H,d,J=10.2),5.31(2H,s),7.17(2H,d,J=8.4),7.29(2H,d,J=8.4),7.46-7.62(2H,m),7.63-7.75(2H,m),12.38(1H,br)
将上述所得的6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理得到下述盐。
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例8
2-丁基-5-环己-1-烯-1-基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
8a)4’-[(2-丁基-5-环己-1-烯-1-基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联 苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.67g)和2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolane)(0.48g)在四氢呋喃(40mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.06g),并将混合物在氩气氛下在70℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.58g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.5),1.31-1.46(2H,m),1.61-1.83(6H,m),2.11-2.24(4H,m),2.28(3H,s),2.67(2H,t,J=7.8),5.33(2H,s),5.63(1H,s),7.27-7.34(2H,m),7.39-7.57(4H,m),7.58-7.69(1H,m),7.75(1H,d,J=7.8)
8b)2-丁基-5-环己-1-烯-1-基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.78g)、碳酸氢钠(1.11g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(2-丁基-5-环己-1-烯-1-基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.58g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.33g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(3H,t,J=7.5),1.18-1.35(2H,m),1.47-1.73(6H,m),2.11(4H,br),2.18(3H,s),2.62(2H,t,J=7.5),5.29(2H,s),5.53(1H,s),7.20(2H,d,J=8.4),7.30(2H,d,J=8.4),7.47-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.41(1H,br)
实施例9
6-乙基-5-(4-氟苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
9a)4’-[(4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向6-乙基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(5.0g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(9.0g)在乙腈(150mL)的溶液中加入碳酸钾(8.32g),然后将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,将滤液浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(4.95g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.5),1.25(3H,t,J=7.2),1.67-1.83(2H,m),2.56(2H,q,J=7.2),2.66(2H,t,J=7.5),5.36(2H,br),6.29(1H,s),7.29(2H,d,J=8.1),7.40-7.59(4H,m),7.60-7.70(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
9b)4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(4.95g)和乙酸钠(1.25g)在乙酸(100mL)溶液中加入溴(0.78mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(4.3g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.2),1.26(3H,t,J=7.2),1.70-1.83(2H,m),2.68(2H,t,J=7.2),2.79(2H,q,J=7.2),5.39(2H,br),7.32(2H,d,J=8.1),7.42-7.55(4H,m),7.62-7.67(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
9c)4’-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和4-氟苯基硼酸(0.48g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),并将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.94g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.5),1.73-1.90(2H,m),2.45(2H,q,J=7.5),2.74(2H,t,J=7.2),5.37(2H,s),7.04-7.16(2H,m),7.24-7.39(4H,m),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=8.1)
9d)6-乙基-5-(4-氟苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.46g)、碳酸氢钠(3.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.94g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.77g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.5),1.10(3H,t,J=7.2),1.57-1.75(2H,m),2.34(2H,q,J=7.2),2.69(2H,t,J=7.5),5.35(2H,s),7.18-7.40(8H,m),7.48-7.62(2H,m),7.62-7.76(2H,m),12.40(1H,br)
实施例10
5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
10a)4’-{[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.56g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.09g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.95g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.2),1.71-1.91(2H,m),2.49(2H,q,J=7.2),2.73(2H,t,J=8.1),3.24(2H,t,J=8.4),4.58(2H,t,J=8.4),5.37(2H,s),6.83(1H,d,J=8.4),6.98-7.06(1H,m),7.16(1H,br),7.35(2H,d,J=8.1),7.41-7.57(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=6.9)
10b)5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.36g)、碳酸氢钠(3.36g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.95g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.46mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.69g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.5),1.10(3H,t,J=7.5),1.58-1.73(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5),2.68(2H,t,J=7.5),3.20(2H,t,J=8.1),4.55(2H,t,J=8.1),5.33(2H,s),6.79(1H,d,J=8.1),6.98(1H,d,J=8.1),7.12(1H,s),7.21-7.35(4H,m),7.46-7.61(2H,m),7.62-7.76(2H,m),12.40(1H,s)
实施例11
5-环丙基-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
11a)4’-[(5-环丙基-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲 腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、环丙基硼酸(0.26g)、磷酸钾(1.7g)和三环己基膦(0.064g)在甲苯-水(20∶1,21mL)溶液中加入乙酸钯(0.026g),将混合物在在氩气氛下100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.79g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77-0.86(2H,m),0.89-1.04(5H,m),1.26(3H,t,J=7.2),1.50-1.60(1H,m),1.65-1.82(2H,m),2.64(2H,q,J=7.2),2.79(2H,t,J=7.2),5.30(2H,s),7.27-7.37(2H,m),7.39-7.57(4H,m),7.59-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
11b)5-环丙基-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.35g)、碳酸氢钠(3.34g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(5-环丙基-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.79g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,42%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.91(7H,m),1.18(3H,t,J=7.2),1.51-1.66(3H,m),2.55(2H,t,J=7.2),2.69(2H,q,J=7.5),5.26(2H,s),7.17(2H,d,J=7.8),7.29(2H,d,J=7.8),7.49-7.60(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.39(1H,br)
实施例12
2-丁基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5- (4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
12a)4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈
向2-丁基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2.24g)和4’-(溴甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈(4.3g)在乙腈(30mL)的溶液中加入碳酸钾(3.72g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(1.48g,29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.31-1.47(2H,m),1.63-1.76(2H,m),2.29(3H,s),2.68(2H,t,J=7.2),5.39(2H,s),6.29(1H,s),7.08-7.19(1H,m),7.24-7.35(2H,m),7.42-7.52(2H,m),7.60-7.71(1H,m),7.77(1H,d,J=8.1)
12b)4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2- 甲腈
向4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.48g)和乙酸钠(0.36g)在乙酸(20mL)的溶液中加入溴(0.22mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.07g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.32-1.48(2H,m),1.63-1.76(2H,m),2.50(3H,s),2.69(2H,t,J=7.2),5.42(2H,s),7.15-7.36(3H,m),7.48(2H,t,J=7.5),7.60-7.71(1H,m),7.77(1H,d,J=8.1)
12c)4’-{[2-丁基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟 联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.5g)和4-氟苯基硼酸(0.23g)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.51g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.37-1.51(2H,m),1.67-1.81(2H,m),2.23(3H,s),2.74(2H,t,J=7.8),5.41(2H,s),7.06-7.16(2H,m),7.21-7.36(5H,m),7.43-7.53(2H,m),7.61-7.71(1H,m),7.77(1H,d,J=6.9)
12d)2-丁基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-5-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.02g)、碳酸氢钠(1.45g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.51g),并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.41g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.5),1.24-1.41(2H,m),1.52-1.70(2H,m),2.13(3H,s),2.71(2H,t,J=7.5),5.36(2H,s),6.96-7.14(2H,m),7.18-7.29(3H,m),7.30-7.39(2H,m),7.50-7.64(2H,m),7.65-7.75(2H,m),12.49(1H,br)
实施例13
2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
13a)4’-{[2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶- 1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.5g)和2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.27g)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.43g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.35-1.51(2H,m),1.66-1.82(2H,m),2.25(3H,s),2.73(2H,t,J=8.1),3.25(2H,t,J=8.7),4.59(2H,t,J=8.7),5.41(2H,s),6.83(1H,d,J=8.1),7.05(1H,d,J=8.4),7.19(1H,s),7.24-7.36(3H,m),7.43-7.53(2H,m),7.61-7.71(1H,m),7.77(1H,d,J=7.2)
13b)2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.02g)、碳酸氢钠(1.45g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.43g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.5),1.24-1.40(2H,m),1.53-1.70(2H,m),2.13(3H,s),2.70(2H,t,J=7.5),3.19(2H,t,J=8.7),4.55(2H,t,J=8.7),5.34(2H,s),6.78(1H,d,J=8.4),6.94-7.17(4H,m),7.19-7.29(1H,m),7.50-7.64(2H,m),7.65-7.75(2H,m),12.49(1H,br)
实施例14
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基] 甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
14a)4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.24g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-碘-2,2-二甲基丙烷(2mL),将混合物在40℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.6g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.01(9H,s),1.35(2H,dq,J=7.5,7.3),1.52-1.65(2H,m),2.39-2.46(2H,m),3.61(2H,s),4.90(2H,s),7.35(2H,d,J=8.5),7.42-7.57(4H,m),7.65(1H,dt,J=7.7,1.3),7.77(1H,dd,J=7.6,0.8)
14b)3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑- 4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(1.24g)、碳酸氢钠(1.88g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.6g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.46g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(3H,t,J=7.3),0.93(9H,s),1.17-1.33(2H,m),1.37-1.54(2H,m),2.43(2H,t,J=7.4),3.48(2H,s),4.88(2H,s),7.20-7.36(4H,m),7.47-7.61(2H,m),7.64-7.76(2H,m),12.40(1H,s)
实施例15
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向6-甲基-2-丙基-5-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(0.51g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.0g)在乙腈(20mL)的溶液中加入碳酸钾(0.58g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃-乙醇(1∶1,4mL),加入1M氢氧化钠(2mL)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱的酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.043g,4%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.52-1.67(2H,m),2.27(3H,s),2.62(2H,t,J=7.2),4.00(2H,s),5.33(2H,s),7.15-7.27(4H,m),7.30(2H,d,J=8.1),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.75(3H,s),8.44(1H,d,J=3.6),12.41(1H,br)
实施例16
5-(3-乙酰基苄基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
16a)2-(3-乙酰基苄基)-3-氧代丁酸乙酯
将3-乙酰基苄基溴化物(4g)和乙酰乙酸乙酯钠盐(3.42g)在四氢呋喃(50mL)的溶液搅拌12小时。将不溶物滤出并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘稠油状的标题化合物(2.42g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(3H,t,J=7.2),2.20(3H,s),2.59(3H,s),3.21(2H,d,J=7.2),3.80(1H,d,J=7.2),4.15(2H,q,J=7.2),7.31-7.47(2H,m),7.74-7.86(2H,m)
16b)5-(3-乙酰基苄基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-(3-乙酰基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(2.39g)和盐酸丁脒(1.68g)在甲醇(20mL)中的溶液中加入28%甲醇钠-甲醇溶液(5.27mL),将混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩,并将残余物溶于水和乙醚中。将水层分离,并用1M的盐酸进行微弱的酸化。经过滤收集沉淀,并在减压下干燥得到无色固体状标题化合物(2.02g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.5),1.55-1.74(2H,m),2.18(3H,s),2.45(2H,t,J=7.5),2.54(3H,s),3.83(2H,s),7.33-7.52(2H,m),7.68-7.86(2H,m),12.31(1H,br)
16c)5-(3-乙酰基苄基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向5-(3-乙酰基苄基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.68g)在乙腈(30mL)的溶液中加入碳酸钾(0.98g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃-乙醇(1∶1,8mL),加入1M氢氧化钠(2mL),将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱的酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.40g,21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.2),1.51-1.66(2H,m),2.25(3H,s),2.54(3H,s),2.62(2H,t,J=7.2),3.93(2H,s),5.36(2H,s),7.20(2H,d,J=8.4),7.31(2H,d,J=8.4),7.39-7.61(4H,m),7.63-7.74(2H,m),7.75-7.83(2H,m),12.40(1H,s)
实施例17
5-[3-(1-羟基乙基)苄基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向5-(3-乙酰基苄基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在四氢呋喃-甲醇(1∶1,4mL)的溶液中加入硼氢化钠(0.014g),将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.2),1.27(3H,d,J=6.6),1.52-1.65(2H,m),2.23(3H,s),2.61(2H,t,J=7.2),3.85(2H,s),4.58-4.71(1H,m),5.10(1H,d,J=4.2),5.36(2H,s),7.01-7.25(6H,m),7.29(2H,d,J=8.1),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,s)
实施例18
2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-(2-噻吩基)嘧啶-4(3H)-酮
18a)4’-{[2-丁基-4-甲基-6-氧代-5-(2-噻吩基)嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯- 2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、三丁基(2-噻吩基)锡(tributyl(2-thienyl)tin)(0.64g)和氯化锂(0.15g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入二氯双(三苯基磷)钯(0.04g),将混合物在氩气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释。加入20%氟化钾水溶液,并将混合物搅拌2小时。经硅藻土滤出不溶的物料。分离滤液的有机层,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘稠油状的标题化合物(0.38g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.33-1.49(2H,m),1.67-1.79(2H,m),2.45(3H,s),2.74(2H,t,J=8.1),5.41(2H,s),7.07-7.14(1H,m),7.16-7.22(1H,m),7.34(2H,d,J=8.1),7.40-7.57(5H,m),7.60-7.59(1H,m),7.75(1H,d,J=7.5)
18b)2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-5-(2-噻吩基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-4-甲基-6-氧代-5-(2-噻吩基)嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.38g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.22-1.38(2H,m),1.51-1.66(2H,m),2.38(3H,s),2.71(2H,t,J=7.2),5.38(2H,s),7.09-7.16(1H,m),7.20-7.28(3H,m),7.31(2H,d,J=8.4),7.48-7.74(5H,m),12.42(1H,br)
实施例19
2-丁基-6-环丙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
19a)2-丁基-6-环丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.39g)和盐酸戊脒(pentylamidinehydrochloride)(1.68g)在甲醇(20mL)的溶液中加入28%甲醇钠-甲醇溶液(5.27mL),将混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩,并将残余物溶于水和乙醚中。将水层分离,并用1M的盐酸进行微弱的酸化。经过滤收集沉淀,并在减压下干燥得到无色固体状标题化合物(2.02g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87-0.99(5H,m),1.01-1.10(2H,m),1.29-1.46(2H,m),1.61-1.85(3H,m),2.61(2H,t,J=7.5),6.15(1H,s),12.89(1H,br)
19b)4’-[(2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向2-丁基-6-环丙基嘧啶-4(3H)-酮(6g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(9.34g)在乙腈(180mL)的溶液中加入碳酸钾(8.63g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(5.23g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.2),0.90-1.00(2H,m),1.03-1.12(2H,m),1.24-1.42(2H,m),1.57-1.70(2H,m),1.73-1.84(1H,m),2.62(2H,t,J=7.5),5.33(2H,s),6.32(1H,s),7.28(2H,d,J=8.1),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
19c)4’-[(5-溴-2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.22g)在乙酸(60mL)的溶液中加入溴(1.39mL),并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(5.4g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.79(3H,t,J=7.5),1.06(4H,d,J=6.0),1.16-1.32(2H,m),1.46-1.61(2H,m),2.29-2.41(1H,m),2.66(2H,t,J=7.5),5.38(2H,s),7.30(2H,d,J=8.4),7.53-7.65(4H,m),7.74-7.84(1H,m),7.95(1H,d,J=7.2)
19d)4’-{[2-丁基-4-环丙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代 嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.29g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.47g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.87(2H,m),0.91(3H,t,J=7.2),1.10-1.19(2H,m),1.30-1.44(2H,m),1.48(3H,d,J=6.3),1.62-1.76(2H,m),1.86-1.97(1H,m),2.67(2H,t,J=7.2),2.86(1H,dd,J=15.3,7.8),3.25(1H,dd,J=15.3,8.7),4.87-5.01(1H,m),5.34(2H,s),6.80(1H,d,J=8.1),7.17(1H,d,J=8.1),7.25-7.78(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1),7.40-7.55(4H,m),7.60-7.58(1H,m),7.76(1H,d,J=8.1)
19e)2-丁基-6-环丙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-4-环丙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.46g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.43g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.75-0.87(5H,m),0.96-1.17(2H,m),1.18-1.34(2H,m),1.40(3H,d,J=6.0),1.48-1.62(2H,m),1.72-1.85(1H,m),2.64(2H,t,J=7.2),2.75-2.87(1H,m),3.25-3.41(1H,m),4.85-5.01(1H,m),5.31(2H,s),6.77(1H,d,J=8.1),7.06(1H,d,J=8.1),7.18(1H,s),7.24(2H,d,J=8.4),7.31(2H,d,J=8.4),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例20
2-丁基-6-环丙基-5-(4-乙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
20a)4’-{[2-丁基-4-环丙基-5-(4-乙氧基苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和4-乙氧基苯基硼酸(0.27g)在1,4-二噁烷(10mL)中溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.38g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76-0.87(2H,m),0.91(3H,t,J=7.5),1.10-1.20(2H,m),1.31-1.47(5H,m),1.61-1.75(2H,m),1.83-1.96(1H,m),2.67(2H,t,J=7.5),4.06(2H,q,J=7.5),5.35(2H,s),6.96(2H,d,J=8.1),7.31-7.56(8H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
20b)2-丁基-6-环丙基-5-(4-乙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-4-环丙基-5-(4-乙氧基苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.38g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.76-1.89(5H,m),0.97-1.09(2H,m),1.19-1.39(5H,m),1.47-1.62(2H,m),1.70-1.82(1H,m),2.64(2H,t,J=7.2),4.05(2H,q,J=7.2),5.32(2H,s),6.98(2H,d,J=8.4),7.19-7.36(6H,m),7.47-7.62(2H,m),7.63-7.75(2H,m),12.41(1H,s)
实施例21
2-丁基-6-乙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
21a)4’-[(2-丁基-4-乙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向2-丁基-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(4g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(6.64g)在乙腈(120mL)的溶液中加入碳酸钾(6.1g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,将滤液浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.09g,25%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.25(3H,t,J=7.5),1.31-1.46(2H,m),1.61-1.76(2H,m),2.56(2H,q,J=7.5),2.68(2H,t,J=7.2),5.36(2H,s),6.29(1H,s),7.29(2H,d,J=8.1),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
21b)4’-[(5-溴-2-丁基-4-乙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(2-丁基-4-乙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.67g)在乙酸(20mL)的溶液中加入溴(0.46mL),并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.26g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.2),1.19(3H,t,J=7.5),1.23-1.36(2H,m),1.52-1.67(2H,m),2.65-2.78(4H,m),5.41(2H,s),7.32(2H,d,J=8.4),7.53-7.64(4H,m),7.74-7.84(1H,m),7.95(1H,d,J=7.5)
21c)4’-{[2-丁基-4-乙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代嘧 啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-乙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.30g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.46g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.5),1.35-1.52(5H,m),1.68-1.83(2H,m),2.49(2H,q,J=7.5),2.75(2H,t,J=7.2),2.86(1H,dd,J=15.6,8.1),3.34(1H,dd,J=15.6,8.7),4.86-5.02(1H,m),5.36(2H,s),6.79(1H,d,J=8.4),7.01(1H,d,J=8.4),7.12(1H,s),7.36(2H,d,J=8.1),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
21d)2-丁基-6-乙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-4-乙基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.46g),将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.45g,88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.5),1.10(3H,t,J=7.5),1.38-1.45(2H,m),1.40(3H,d,J=6.0),1.53-1.68(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5),2.69(2H,t,J=7.5),2.74-2.86(1H,m),3.26-3.40(1H,m),4.86-5.00(1H,m),5.33(2H,s),6.75(1H,d,J=8.1),6.96(1H,d,J=8.1),7.09(1H,s),7.25(2H,d,J=8.1),7.32(2H,d,J=8.1),7.48-7.62(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例22
2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮
22a)4’-[(2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向2-乙氧基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(4.9g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(10.3g)在乙腈(120mL)的溶液中加入碳酸钾(5.24g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(6.15g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(3H,t,J=7.2),2.18(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2),5.21(2H,s),6.03(1H,s),7.39-7.56(6H,m),7.58-7.69(1H,m),7.75(1H,d,J=7.8)
22b)4’-[(5-溴-2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(6.15g)和乙酸钠(1.46g)在乙酸(100mL)的溶液中加入溴(0.91mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(7.12g,94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2),2.36(3H,s),4.42(2H,q,J=7.2),5.19(2H,s),7.43(2H,d,J=8.1),7.51-7.66(4H,m),7.74-7.85(1H,m),7.95(1H,d,J=7.8)
22c)4’-[(2-乙氧基-4-甲基-6-氧代-5-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲 腈
向4’-[(5-溴-2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)和苯基硼酸(0.43g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.77g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2),2.07(3H,s),4.45(2H,q,J=7.2),5.19(2H,s),7.23-7.50(7H,m),7.53-7.65(4H,m),7.74-7.84(1H,m),7.95(1H,d,J=7.8)
22d)2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.08g)、碳酸氢钠(1.53g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(2-乙氧基-4-甲基-6-氧代-5-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.77g),将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.44g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.21g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J=7.5),2.06(3H,s),4.42(2H,q,J=7.5),5.14(2H,s),7.21-7.48(9H,m),7.48-7.61(2H,m),7.62-7.75(2H,m),12.40(1H,br)
实施例23
2-乙氧基-6-甲基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
23a)4’-{[2-乙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代 嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)和2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.63g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.77g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2),1.40(3H,d,J=6.6),2.07(3H,s),2.79(1H,dd,J=15.6,7.8),3.32(1H,dd,J=15.6,9.0),4.43(2H,q,J=7.2),4.84-4.99(1H,m),5.17(2H,s),6.73(1H,d,J=8.1),6.95(1H,d,J=8.1),7.08(1H,s),7.45(2H,d,J=8.4),7.54-7.63(4H,m),7.74-7.84(1H,m),7.95(1H,d,J=7.5)
23b)2-乙氧基-6-甲基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.95g)、碳酸氢钠(1.35g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙氧基-4-甲基-5-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.77g),将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.39g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.58g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,t,J=7.5),1.41(3H,d,J=6.6),2.06(3H,s),2.80(1H,dd,J=15.6,7.5),3.33(1H,dd,J=15.6,9.0),4.40(2H,q,J=7.5),4.81-5.03(1H,m),5.13(2H,s),6.73(1H,d,J=8.4),6.95(1H,d,J=8.4),7.07(1H,s),7.23-7.40(4H,m),7.49-7.61(2H,m),7.61-7.76(2H,m),12.40(1H,br)
实施例24
2-丁基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
24a)4’-{[2-丁基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)和3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(0.48g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.32g,31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.5),1.33-1.50(2H,m),1.64-1.81(2H,m),2.18(6H,s),2.29(3H,s),2.74(2H,t,J=7.5),5.38(2H,s),7.28-7.35(2H,m),7.39-7.58(4H,m),7.60-7.70(1H,m),7.77(1H,d,J=7.5)
24b)2-丁基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.42g)、碳酸氢钠(0.6g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.32g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.12g,19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.8),1.23-1.37(2H,m),1.53-1.65(2H,m),2.05(3H,s),2.10(3H,s),2.23(3H,s),2.70(2H,t,J=7.5),5.29-5.45(2H,m),7.22(2H,d,J=8.4),7.31(2H,d,J=8.4),7.48-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例25
2-丁基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
25a)4’-{[2-丁基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧 代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.76g)和2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.50g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.72g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.5),1.35-1.50(2H,m),1.49(6H,s),1.65-1.79(2H,m),2.25(3H,s),2.76(2H,t,J=7.5),3.04(2H,s),5.38(2H,s),6.76(1H,d,J=8.1),7.04(1H,d,J=8.1),7.13(1H,s),7.35(2H,d,J=8.1),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
25b)2-丁基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.84g)、碳酸氢钠(1.2g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.72g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.68g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.5),1.22-1.37(2H,m),1.43(6H,s),1.49-1.65(2H,m),2.13(3H,s),2.68(2H,t,J=7.5),3.30(2H,s),5.34(2H,s),6.72(1H,d,J=8.1),7.00(1H,d,J=8.1),7.12(1H,s),7.25(2H,d,J=8.1),7.32(2H,d,J=8.1),7.49-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.43(1H,s)
实施例26
2-丁基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
26a)4’-{[2-丁基-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.72g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.44g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.34-1.48(2H,m),1.64-1.78(2H,m),2.49(3H,s),2.72(2H,t,J=7.2),3.94(3H,s),5.40(2H,s),7.30(2H,d,J=8.4),7.40-7.50(2H,m),7.53(2H,d,J=8.4),7.60-7.67(1H,m),7.71(1H,s),7.75(1H,d,J=7.5),7.95(1H,s)
26b)2-丁基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.7g)、碳酸氢钠(1g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.44g),将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.13g,27%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.5),1.21-1.37(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.38(3H,s),2.67(2H,t,J=7.5),3.87(3H,s),5.37(2H,s),7.22(2H,d,J=8.4),7.30(2H,d,J=8.4),7.48-7.60(2H,m),7.63-7.73(3H,m),8.05(1H,s),12.41(1H,br)
实施例27
2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮
27a)4’-{[2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向2-乙硫基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6.1g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(10.6g)在乙腈(120mL)的溶液中加入碳酸钾(5.9g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(3.83g,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(3H,t,J=7.2),2.24(3H,s),3.18(2H,q,J=7.2),5.31(2H,s),6.12(1H,s),7.38-7.55(6H,m),7.59-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=7.8)
27b)4’-{[5-溴-2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲 腈
向4’-{[2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(3.83g)和乙酸钠(0.87g)在乙酸(40mL)的溶液中加入溴(0.54mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(4.66g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J=7.2),2.46(3H,s),3.20(2H,q,J=7.2),5.34(2H,s),7.40-7.53(6H,m),7.60-7.68(1H,m),7.75(1H,d,J=7.8)
27c)4’-{[2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向4’-{[5-溴-2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.76g)和苯基硼酸(0.32g)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(2mL)和四(三苯基膦)合钯(0.1g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.2g,26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J=7.5),2.20(3H,s),3.24(2H,q,J=7.5),5.34(2H,s),7.28-7.36(3H,m),7.36-7.59(8H,m),7.59-7.68(1H,m),7.75(1H,d,J=8.1)
27d)2-(乙硫基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.27g)、碳酸氢钠(0.38g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-(乙硫基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.20g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.11g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2),2.13(3H,s),3.19(2H,q,J=7.2),5.26(2H,s),7.28-7.47(9H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.75(2H,m),12.43(1H,br)
实施例28
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
28a)4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(8g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(15.7g)在乙腈(200mL)的溶液中加入碳酸钾(14.5g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(8.44g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.2),1.66-1.81(2H,m),2.29(3H,s),2.66(2H,t,J=7.2),5.36(2H,s),6.29(1H,s),7.27(2H,d,J=8.1),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=6.9)
28b)4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(8.44g)和乙酸钠(2.22g)在乙酸(100mL)的溶液中加入溴(1.39mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(6.68g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.55-1.70(2H,m),2.40(3H,s),2.67(2H,t,J=7.2),5.39(2H,s),7.29(2H,d,J=8.1),7.50-7.63(4H,m),7.72-7.82(1H,m),7.92(1H,d,J=7.5)
28c)4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和4-异丙氧基苯基硼酸(0.64g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.01g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.34(6H,d,J=6.0),1.71-1.85(2H,m),2.25(3H,s),2.72(2H,t,J=7.2),4.50-4.63(1H,m),5.38(2H,s),6.93(2H,d,J=8.7),7.23(2H,d,J=8.7),7.30-7.38(2H,m),7.39-7.57(4H,m),7.58-7.68(1H,m),7.75(1H,d,J=7.5)
28d)5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.49g)、碳酸氢钠(3.54g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.01g),将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.75g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.29(6H,d,J=6.3),1.52-1.71(2H,m),2.13(3H,s),2.66(2H,t,J=7.2),4.55-4.73(1H,m),5.35(2H,s),6.93(2H,d,J=8.1),7.16-7.37(6H,m),7.47-7.62(2H,m),7.63-7.75(2H,m),12.40(1H,br)
将上述所得的5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例29
5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
29a)4’-{[5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙 基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.68g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.03g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.49(6H,s),1.69-1.85(2H,m),2.25(3H,s),2.71(2H,t,J=7.2),3.04(2H,s),5.37(2H,s),6.76(1H,d,J=8.4),7.03(1H,d,J=8.4),7.13(1H,s),7.28-7.38(2H,m),7.39-7.57(4H,m),7.59-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
29b)5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.49g)、碳酸氢钠(3.54g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.03g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.18g,16%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.43(6H,s),1.55-1.70(2H,m),2.13(3H,s),2.66(2H,t,J=7.2),3.02(2H,s),5.34(2H,s),6.72(1H,d,J=7.8),7.11(1H,d,J=7.8),7.12(1H,s),7.24(2H,d,J=8.4),7.31(2H,d,J=8.4),7.49-7.60(2H,m),7.63-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例30
5-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
30a)4’-{[5-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基 嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)和(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(0.73g)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.58g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(3H,t,J=7.2),1.35(6H,s),1.72-1.86(4H,m),2.25(3H,s),2.67-2.74(2H,m),2.80(2H,t,J=6.6),5.38(2H,s),6.81(1H,d,J=8.1),7.00-7.08(2H,m),7.34(2H,d,J=8.1),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
30b)5-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.37g)、碳酸氢钠(1.95g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.58g),将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.46g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.30(6H,s),1.55-1.70(2H,m),1.78(2H,t,J=6.6),2.13(3H,s),2.60-2.70(2H,m),2.74(2H,t,J=6.6),5.34(2H,s),6.72(1H,d,J=8.1),6.95-7.05(2H,m),7.21-7.35(4H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,br)
实施例31
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
31a)4’-({4-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.77g,并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.68g,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.29-1.43(2H,m),1.45-1.61(2H,m),2.45(3H,s),2.65-2.73(2H,m),3.87(3H,s),4.13(2H,s),5.62(2H,s),6.93-6.99(2H,m),7.32-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,0.9),7.92-8.00(2H,m).
31b)6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.12g)、碳酸氢钠(1.69g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.68g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.051g,7%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.4),1.20-1.38(2H,m),1.40-1.59(2H,m),2.35(3H,s),2.51-2.57(2H,m),3.76-3.93(5H,m),5.60(2H,s),7.13(2H,d,J=9.0),7.17-7.34(4H,m),7.44-7.58(2H,m),7.59-7.72(2H,m),8.08(2H,d,J=8.9),12.41(1H,br)
实施例32
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-(溴甲基)噻吩(5g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.1g)、碳酸氢钠(1.66g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.41g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.3),1.21-1.32(2H,m),1.35-1.47(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.54(3H,s),3.89(2H,s),5.38(2H,s),6.99(1H,dd,J=5.1,3.4),7.16-7.28(5H,m),7.44-7.58(3H,m),7.62-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
将上述所得的6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例33
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
33a)4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(1.82g)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.74mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在130℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.36g,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.00(9H,s),1.32-1.44(2H,m),1.51-1.63(2H,m),2.51-2.62(5H,m),3.80-4.10(4H,m),7.31-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
33b)6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.7g)、碳酸氢钠(1.06g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.36g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),0.91(9H,s),1.20-1.34(2H,m),1.38-1.52(2H,m),2.41-2.48(2H,m),3.32(3H,s),3.84(2H,s),3.95(2H,br),7.16-7.26(4H,m),7.45-7.58(2H,m),7.62-7.71(2H,m),12.37(1H,s)
实施例34
6-丁基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
34a)4’-{[4-丁基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-溴乙醇(0.40mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.26g,23%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.31-1.45(2H,m),1.53-1.62(2H,m),2.58(3H,s),2.69-2.79(2H,m),3.17(1H,t,J=5.2),3.84(2H,d,J=3.6),4.03(2H,s),4.45-4.53(2H,m),7.21-7.28(2H,m),7.39-7.51(4H,m),7.59-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.4,1.0)
34b)6-丁基-3-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-丁基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.26g)、叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.45mL)、2,6-二甲基吡啶(0.25mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(10mL)并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.4g)、碳酸氢钠(0.61g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.094g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.08mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。向其中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.08mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1M的盐酸和乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.055g,19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.21-1.33(2H,m),1.39-1.50(2H,m),2.45(3H,s),2.57-2.66(2H,m),3.66-3.73(2H,m),3.98(2H,s),4.30-4.37(2H,m),4.79-4.89(1H,m),7.18-7.26(4H,m),7.46-7.58(2H,m),7.62-7.71(2H,m),12.36(1H,s)
实施例35
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
35a)4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(2-噻吩基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-(溴甲基)噻吩(4.5g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.74g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.53-1.65(2H,m),2.51-2.59(2H,m),2.61(3H,s),4.00(2H,s),5.38(2H,s),6.96(1H,dd,J=5.1,3.6),7.07(1H,dd,J=3.4,0.9),7.23-7.28(1H,m),7.34-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
35b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.41g)、碳酸氢钠(2.13g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(2-噻吩基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.74g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.40-1.53(2H,m),2.45(2H,dd,J=8.6,6.7),2.54(3H,s),3.90(2H,s),5.38(2H,s),6.99(1H,dd,J=5.1,3.4),7.16-7.28(5H,m),7.44-7.58(3H,m),7.63-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
实施例36
6-丁基-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
36a)4’-{[4-丁基-1-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.75g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于甲醇(10mL)中,加入硼氢化钠(0.092g),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩,并用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取残余物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,16%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.03(9H,s),1.31-1.44(2H,m),1.49-1.65(2H,m),2.53-2.63(5H,m),3.64(1H,dd,J=10.3,1.8),3.96(2H,s),4.01-4.11(1H,m),4.17-4.28(1H,m),7.29-7.36(2H,m),7.37-7.50(4H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.1)
36b)6-丁基-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-丁基-1-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.21g)、叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.36mL)、2,6-二甲基吡啶(0.16mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.47g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.14g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.5mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1M的盐酸和乙酸乙酯萃取,并将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定型结晶(amorphous crystals)的标题化合物(0.2g,55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),0.93(9H,s),1.22-1.33(2H,m),1.38-1.50(2H,m),2.41-2.48(2H,m),2.55(3H,s),3.42-3.51(1H,m),3.63(1H,dd,J=13.2,10.5),3.84(2H,q,J=15.1),4.24(1H,d,J=11.9),5.03(1H,d,J=5.7),7.18-7.27(4H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例37
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.19g)、1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.18g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并于室温将该混合物搅拌2小时,然后用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。所得的残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶的标题化合物(0.13g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22(9H,s),1.25-1.34(2H,m),1.38-1.51(2H,m),2.28(3H,s),2.45-2.49(2H,m),3.83(2H,s),5.16(2H,s),7.21(4H,s),7.52(2H,dd,J=16.3,7.6),7.62-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例38
3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
38a)4’-{[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.23g)、三丁基膦(1.52mL)、1-苯并噻吩-2-基甲醇(0.56g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.31-1.43(2H,m),1.49-1.57(2H,m),2.55-2.62(2H,m),2.64(3H,s),4.02(2H,s),5.48(2H,s),7.24-7.28(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.37-7.51(5H,m),7.57-7.68(1H,m),7.68-7.81(3H,m)
38b)3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.91g)、碳酸氢钠(1.38g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.55g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.31g,51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.20-1.33(2H,m),1.36-1.48(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.57(3H,s),3.92(2H,s),5.51(2H,s),7.21-7.30(4H,m),7.30-7.39(2H,m),7.45-7.58(3H,m),7.64-7.71(2H,m),7.79-7.86(1H,m),7.89-7.96(1H,m),12.39(1H,s)
实施例39
6-丁基-3-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
39a)4’-({4-丁基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-氯-5-(氯甲基)噻吩(2.39g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.37(2H,dq,J=7.3,7.1),1.48-1.59(2H,m),2.53-2.66(5H,m),3.99(2H,s),5.24(2H,s),6.76(1H,d,J=3.8),6.85(1H,d,J=3.8),7.34-7.51(6H,m),7.55-7.67(1H,m),7.74(1H,d,J=7.3)
39b)6-丁基-3-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.1g)、碳酸氢钠(1.64g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.64g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.32g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.3),1.20-1.32(2H,m),1.35-1.46(2H,m),2.43-2.50(2H,m),2.55(3H,s),3.89(2H,s),5.28(2H,s),7.00(1H,d,J=3.8),7.11(1H,d,J=3.8),7.19-7.28(4H,m),7.47-7.58(2H,m),7.63-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例40
6-丁基-2-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
40a)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.44g)、三丁基膦(1.78mL)、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.44g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.78g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.34-1.46(2H,m),1.55-1.69(2H,m),2.17(3H,s),2.59(3H,s),2.71-2.82(2H,m),4.02(2H,s),4.26-4.48(6H,m),7.20(2H,d,J=8.1),7.38-7.52(4H,m),7.57-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=7.7)
40b)6-丁基-2-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.47g)、碳酸氢钠(2.23g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.78g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粉末状标题化合物(0.048g,5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.4),1.20(3H,s),1.25-1.37(2H,m),1.44-1.57(2H,m),2.47(3H,s),2.65-2.75(2H,m),3.96(2H,s),4.20(2H,d,J=6.0),4.31-4.39(4H,m),7.13-7.24(4H,m),7.46(1H,d,J=7.7),7.54(1H,dt,J=7.5,1.3),7.62-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例41
6-丁基-3-[(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
41a)6-氟-3-甲基-1,2-苯并异噁唑
将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(20g),氯化羟胺(18.1g),乙酸钠(16g)和甲醇(500mL)的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物加到冰水中,通过过滤收集所得的结晶产物并溶于四氢呋喃(400mL)中。依次加入N,N’-羰基二咪唑(22.5g)和三乙胺(22.3mL)在四氢呋喃(100mL)中的溶液,并将混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到无色结晶的标题化合物(13.7g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),6.52-6.74(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.8,6.3)
41b)6-丁基-3-[(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
在80℃向6-氟-3-甲基-1,2-苯并异噁唑(2.0g)和四氯化碳(100mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.58g)和过氧化苯甲酰(0.43g)的混合物,将混合物在相同的温度搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩,用水和乙酸乙酯萃取所得的残余物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发将所得的油状物加到预先在室温搅拌10分钟的4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。将混合物依次用5%硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL)并加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.03g)、碳酸氢钠(1.65g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.4),1.22-1.38(2H,m),1.39-1.54(2H,m),2.50-2.55(2H,m),2.57(3H,s),3.88(2H,s),5.69(2H,s),7.17-7.27(4H,m),7.33(1H,dt,J=9.1,2.3),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.71(2H,m),7.76(1H,dd,J=9.0,2.3),7.97(1H,dd,J=8.9,5.3),12.39(1H,br)
实施例42
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)金刚烷(1.9g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.1g)、碳酸氢钠(1.78g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.11g,19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22-1.34(2H,m),1.39-1.48(2H,m),1.49-1.67(12H,m),1.91(3H,s),2.44(2H,m),2.50(3H,s),3.57-4.13(4H,m),7.16-7.26(4H,m),7.44-7.57(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.37(1H,br)
将上述得到的3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(1-金刚烷基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例43
6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
43a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氰基亚甲基三-正丁基膦(1g),2-甲基-2-苯基丙-1-醇(0.63g)和甲苯(30mL)的混合物在100℃搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.30-1.48(8H,m),1.49-1.63(2H,m),1.70(3H,s),2.51-2.61(2H,m),3.94-4.00(4H,m),7.19-7.51(11H,m),7.56-7.66(1H,m),7.73(1H,dd,J=7.7,1.3)
43b)6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.27g)、碳酸氢钠(0.45g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.13g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.052g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.044mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.036g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.20-1.48(10H,m),1.72(3H,s),2.38-2.48(2H,m),3.87(2H,s),4.18(2H,s),7.19-7.34(8H,m),7.46-7.57(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例44
3-[2-(1-金刚烷基)-2-羟基乙基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
44a)4’-{[1-(2-(1-金刚烷基)-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4-丁 基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(1-金刚烷基)-2-溴乙酮(1.08g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于甲醇(20mL),加入硼氢化钠(0.12g),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩,并用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取残余物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,并浓缩。将所得的残余物溶于四氢呋喃(20mL)中,并在0℃加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47mL)和2,6-二甲基吡啶(0.24mL)。将反应混合物在0℃搅拌3小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.56g,31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87-0.93(18H,m),1.31-1.44(2H,m),1.47-1.82(14H,m),2.01(3H,br),2.56-2.70(5H,m),3.64-3.78(1H,m),3.81-3.91(1H,m),4.43(1H,d,J=13.0),7.33-7.50(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
44b)3-[2-(1-金刚烷基)-2-羟基乙基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.90g)、碳酸氢钠(1.44g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2-(1-金刚烷基)-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.9mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1M的盐酸和乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.11g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.20-1.33(2H,m),1.36-1.48(2H,m),1.51-1.74(12H,m),1.96(3H,s),2.39-2.48(2H,m),2.52(3H,s),3.25-3.31(1H,m),3.62-3.72(1H,m),3.74-3.93(2H,m),4.24(1H,d,J=12.1),4.88(1H,d,J=5.8),7.17-7.28(4H,m),7.45-7.59(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例45
3-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将3-[2-(1-金刚烷基)-2-羟基乙基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.078g),1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.067g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠加入到反应混合物中。将混合物在室温搅拌2小时,然后用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。所得的残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶的标题化合物(0.057g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.19-1.35(2H,m),1.39-1.55(2H,m),1.63-1.79(6H,m),1.82-1.96(6H,m),2.03(3H,s),2.26(3H,s),2.43-2.48(2H,m),3.83(2H,s),5.13(2H,s),7.20(4H,s),7.45-7.58(2H,m),7.60-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例46
6-丁基-3-(4-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
46a)4’-{[4-丁基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-氟苯(0.52mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.76g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.31-1.46(2H,m),1.51-1.61(2H,m),2.46(3H,s),2.56-2.66(2H,m),4.00(2H,s),5.26(2H,s),6.98-7.10(2H,m),7.15-7.22(2H,m),7.33-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.75(1H,d,J=8.5)
46b)6-丁基-3-(4-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.7g)、碳酸氢钠(2.74g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.76g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.21-1.36(2H,m),1.38-1.56(2H,m),2.39(3H,s),2.43-2.51(2H,m),3.90(2H,s),5.26(2H,s),7.14-7.36(8H,m),7.44-7.59(2H,m),7.60-7.76(2H,m),12.40(1H,s)
实施例47
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮
47a)4’-[(1-苄基-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2- 甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,(溴甲基)苯(0.67mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.64g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.32-1.45(2H,m),1.52-1.62(2H,m),2.45(3H,s),2.55-2.67(2H,m),4.01(2H,s),5.30(2H,s),7.16-7.23(2H,m),7.26-7.41(6H,m),7.43-7.51(3H,m),7.61(1H,dd,J=7.6,1.2),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
47b)3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.49g)、碳酸氢钠(2.40g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-苄基-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.64g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.36g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.23-1.38(2H,m),1.37-1.56(2H,m),2.38(3H,s),2.46-2.57(2H,m),3.91(2H,s),5.29(2H,s),7.13-7.42(9H,m),7.47-7.61(2H,m),7.61-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
将上述所得的3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例48
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
48a)4’-{[4-丁基-1-(环己基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入(溴甲基)环己烷(0.70mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.38g,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),0.99-1.26(4H,m),1.32-1.43(2H,m),1.50-1.78(8H,m),1.79-1.92(1H,m),2.53(3H,s),2.54-2.61(2H,m),3.86(2H,d,J=7.0),3.95(2H,s),7.31-7.49(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
48b)6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.88g)、碳酸氢钠(1.41g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(环己基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.38g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),0.97-1.90(15H,m),2.40-2.50(5H,m),3.84(4H,s),7.03-7.27(4H,m),7.43-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.37(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮二氢溴酸盐
实施例49
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入(2-溴乙基)苯(0.76mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.9g)、碳酸氢钠(1.45g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.17-1.33(2H,m),1.35-1.50(2H,m),2.37(3H,s),2.41-2.48(2H,m),2.94(2H,t,J=7.5),3.87(2H,s),4.14(2H,t,J=8.1),7.18-7.36(9H,m),7.47-7.57(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例50
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
50a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸钾(0.77g)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.06g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在50℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.87g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.4),1.30-1.44(2H,m),1.49-1.64(2H,m),2.56-2.65(5H,m),3.98(2H,s),5.38(2H,s),7.16-7.29(2H,m),7.32-7.52(6H,m),7.56-7.69(2H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9),8.51-8.57(1H,m)
50b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.02g)、碳酸氢钠(3.24g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.87g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH为5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.076g,8%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.3),1.22-1.38(2H,m),1.39-1.54(2H,m),2.42-2.52(5H,m),3.85(2H,s),5.34(2H,s),7.13-7.25(4H,m),7.25-7.40(2H,m),7.44-7.60(2H,m),7.59-7.76(2H,m),7.74-7.86(1H,m),8.42-8.55(1H,m),12.38(1H,s)
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例51
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
51a)4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(5g)、碳酸铯(8.4g)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(3.4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)的混合物在130℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.76g,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.4),0.98(9H,s),1.30-1.45(2H,m),1.52-1.67(2H,m),2.57-2.66(2H,m),3.38(3H.s),3.97(2H,s),4.13(2H,br),4.54(2H,br),7.31-7.50(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.8)
51b)6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(4.01g)、碳酸氢钠(6.50g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.76g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.75g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.63mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.78g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),0.90(9H,s),1.20-1.36(2H,m),1.41-1.55(2H,m),2.45-2.59(5H,m),3.88(2H,s),4.00(2H,s),4.47(2H,s),7.15-7.29(4H,m),7.52(2H,dd,J=18.3,7.5),7.61-7.75(2H,m),12.37(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例52
6-丁基-3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
52a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.5g)、氢化钠(0.25g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-溴-1-苯基乙酮(1.25g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.87g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.3),1.31-1.49(2H,m),1.53-1.68(2H,m),2.41(3H,s),2.58-2.67(2H,m),3.97(2H,s),5.51(2H,s),7.31-7.68(10H,m),7.73(1H,dd,J=7.7,1.3),8.00-8.08(2H,m)
52b)4’-{[4-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-苯基乙基)-2-甲 基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.87g)、硼氢化钠(0.21g)和甲醇(25mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将所得的残余物溶于四氢呋喃(20mL),并在0℃加入2,6-二甲基吡啶(0.50mL)和叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.98mL)。将反应混合物在0℃搅拌3小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.73g,29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.29-0.22(6H,m),0.78(9H,s),0.92(3H,t,J=7.3),1.32-1.45(2H,m),1.50-1.64(2H,m),2.51-2.75(5H,m),3.75(1H,br),3.98(2H,dd,J=25.6,15.1),4.33-4.43(1H,m),5.22(1H,dd,J=9.9,2.9),7.28-7.50(11H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
52c)6-丁基-3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.29g)、碳酸氢钠(2.07g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-苯基乙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.73g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.7mL),并将混合物在70℃搅拌6小时。将反应混合物用1M的盐酸和乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.37g,56%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.20-1.36(2H,m),1.35-1.53(2H,m),2.39-2.62(5H,m),3.78-3.99(3H,m),4.16(1H,dd,J=13.7,3.1),4.86-5.07(1H,m),5.77(1H,d,J=4.5),7.16-7.33(5H,m),7.34-7.47(4H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.77(2H,m),12.39(1H,s)
实施例53
6-(甲氧基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
53a)2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
在室温,将4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(10.7g)在四氢呋喃(150mL)的溶液加入到氢化钠(1.91g)和四氢呋喃(150mL)的混合物中,并于室温将该混合物搅拌30分钟。将4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(10g)加入到反应混合物中,并在室温将反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩。依次向残余物中加入5%的硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯,萃取混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色油状标题化合物(12.1g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.25(2H,t,J=7.4),3.34(3H,s),3.71(3H,s),3.88-4.12(3H,m),7.25-7.34(2H,m),7.39-7.51(4H,m),7.60-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=7.7)
53b)4’-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯- 2-甲腈
在0℃,向盐酸乙脒(3.4g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液,10.3g),加入2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯在甲醇(60mL)-1,4-二噁烷(20mL)中的溶液,并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩,将水(50mL)和50%乙酸水溶液加到残余物中并调节pH至5。将所得的结晶产物通过过滤收集并用水洗涤得到无色结晶的标题化合物(5.27g,86%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(3H,s),3.27(3H,s),3.89(2H,s),4.30(2H,s),7.33-7.39(2H,m),7.45-7.51(2H,m),7.53-7.61(2H,m),7.77(1H,dt,J=7.7,1.0),7.93(1H,d,J=7.7),12.49(1H,s)
53c)4’-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-(溴甲基)噻吩(4.5g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.68g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s),3.44(3H,s),4.06(2H,s),4.38(2H,s),5.39(2H,s),6.95(1H,dd,J=5.1,3.4),7.06(1H,dd,J=3.5,1.0),7.22-7.29(1H,m),7.37-7.43(3H,m),7.43-7.50(3H,m),7.62(1H,dt,J=7.7,1.4),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
53d)6-(甲氧基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.29g)、碳酸氢钠(1.94g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.68g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.4g,52%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56(3H,s),3.23(3H,s),3.93(2H,s),4.27(2H,s),5.39(2H,s),6.99(1H,dd,J=5.1,3.4),7.14-7.24(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.43-7.58(3H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例54
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-氧代-2-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.25g)、1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.3g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并于室温将该混合物搅拌2小时,然后用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。所得的残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶的标题化合物(0.2g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.3),1.22-1.39(2H,m),1.39-1.58(2H,m),2.37(3H,s),2.51-2.56(2H,m),3.85(2H,s),5.65(2H,s),7.21(4H,s),7.43-7.83(7H,m),8.02-8.15(2H,m),12.37(1H,s)
实施例55
6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(羟基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.5g)、三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,2.9mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌3小时,加入0.5M氢氧化钠水溶液(10mL),并将混合物再搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸并调节至pH5。加入乙酸乙酯,萃取混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.48g,98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.3),0.90(9H,s),1.21-1.36(2H,m),1.41-1.53(2H,m),2.50-2.57(2H,m),3.87(2H,s),4.03(2H,s),4.50(2H,d,J=5.3),5.51(1H,t,J=5.7),7.15-7.28(4H,m),7.44-7.60(2H,m),7.60-7.74(2H,m),12.37(1H,s)
实施例56
6-丁基-3-(4-氯苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
56a)4’-{[4-丁基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-氯苯(0.69g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.84g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.31-1.46(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.44(3H,s),2.56-2.65(2H,m),4.00(2H,s),5.25(2H,s),7.14(2H,d,J=8.3),7.25-7.52(8H,m),7.58-7.66(1H,m),7.75(1H,d,J=7.3)
56b)6-丁基-3-(4-氯苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.81g)、碳酸氢钠(2.92g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.84g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.42g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.19-1.36(2H,m),1.36-1.54(2H,m),2.38(3H,s),2.43-2.49(2H,m),3.90(2H,s),5.27(2H,s),7.16-7.30(6H,m),7.37-7.47(2H,m),7.53(2H,dd,J=15.6,7.7),7.60-7.79(2H,m),12.39(1H,s)
实施例57
6-丁基-2-甲基-3-(4-甲基苄基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
57a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基苄基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.62g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.79g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.30-1.46(2H,m),1.49-1.65(2H,m),2.32(3H,s),2.45(3H,s),2.55-2.64(2H,m),4.01(2H,s),5.26(2H,s),7.11(4H,q,J=8.1),7.34-7.52(6H,m),7.58-7.65(1H,m),7.75(1H,d,J=9.0)
57b)6-丁基-2-甲基-3-(4-甲基苄基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.79g)、碳酸氢钠(2.87g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基苄基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.79g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.53g,59%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.18-1.37(2H,m),1.36-1.53(2H,m),2.27(3H,s),2.38(3H,s),2.44-2.49(2H,m),3.90(2H,s),5.24(2H,s),7.06(2H,d,J=8.1),7.17(2H,d,J=7.9),7.20-7.29(4H,m),7.46-7.61(2H,m),7.62-7.79(2H,m),12.39(1H,s)
实施例58
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
58a)4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.46mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.83g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.31-1.45(2H,m),1.49-1.66(2H,m),2.47(3H,s),2.54-2.64(2H,m),3.78(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.88(2H,d,J=8.7),7.15(2H,d,J=8.7),7.34-7.52(6H,m),7.58-7.69(1H,m),7.72-7.79(1H,m)
58b)6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.81g)、碳酸氢钠(2.92g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.83g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.51g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.21-1.36(2H,m),1.36-1.51(2H,m),2.39(3H,s),2.45-2.49(2H,m),3.73(3H,s),3.90(2H,s),5.21(2H,s),6.92(2H,d,J=8.7),7.14(2H,d,J=8.7),7.19-7.33(4H,m),7.47-7.61(2H,m),7.60-7.77(2H,m),12.39(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例59
6-丁基-3-(4-叔丁基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
59a)4’-{[4-丁基-1-(4-叔丁基苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-叔丁基苯(0.62mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.86g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.29(9H,s),1.34-1.45(2H,m),1.49-1.59(2H,m),2.47(3H,s),2.54-2.65(2H,m),4.01(2H,s),5.27(2H,s),7.13(2H,d,J=8.3),7.31-7.54(8H,m),7.55-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,1.3)
59b)6-丁基-3-(4-叔丁基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.79g)、碳酸氢钠(2.87g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-叔丁基苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.86g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22-1.37(11H,m),1.39-1.54(2H,m),2.39(3H,s),2.45-2.49(2H,m),3.90(2H,s),5.24(2H,s),7.10(2H,d,J=8.5),7.19-7.32(4H,m),7.38(2H,d,J=8.3),7.47-7.61(2H,m),7.61-7.75(2H,m),12.39(1H,s)
实施例60
6-丁基-2-甲基-3-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
60a)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(0.75g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.29-1.43(2H,m),1.48-1.60(2H,m),2.43(3H,s),2.54-2.64(5H,m),4.02(2H,s),5.45(2H,s),7.10-7.19(2H,m),7.34-7.53(7H,m),7.56-7.67(2H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
60b)6-丁基-2-甲基-3-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.28g)、碳酸氢钠(2.07g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.63g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.25g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.2),1.16-1.34(2H,m),1.35-1.53(2H,m),2.39(3H,s),2.43-2.49(2H,m),2.56(3H,s),3.91(2H,s),5.49(2H,s),7.12-7.35(5H,m),7.38(1H,s),7.44-7.74(5H,m),7.79(1H,d,J=8.1),12.38(1H,s)
实施例61
6-丁基-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
61a)4’-({4-丁基-1-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲 基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(0.75g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.67g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.31-1.42(2H,m),1.44(6H,s),1.49-1.60(2H,m),2.48(3H,s),2.55-2.64(2H,m),3.01(2H,s),4.00(2H,s),5.23(2H,s),6.76(1H,t,J=7.5),6.92(1H,d,J=7.3),7.04(1H,dd,J=7.2,0.9),7.32-7.52(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.8)
61b)6-丁基-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.35g)、碳酸氢钠(2.17g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.67g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.16g,21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.22-1.33(2H,m),1.36-1.51(8H,m),2.39(3H,s),2.45-2.49(2H,m),3.01(2H,s),3.88(2H,s),5.13(2H,s),6.67-6.81(2H,m),7.10(1H,d,J=7.0),7.18-7.27(4H,m),7.46-7.59(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例62
6-丁基-3-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
62a)4’-({4-丁基-1-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将(6-乙基吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(0.74g)和饱和碳酸钾(10mL)的混合物用氯仿萃取。将氯仿层用该无水硫酸镁干燥,并将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中,并加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)和三丁基膦(1.56mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.93g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t),1.22-1.45(7H,m),2.49(3H,s),2.57-2.65(2H,m),2.75-2.89(2H,m),3.99(2H,s),5.26(2H,s),7.15(1H,d,J=8.1),7.32-7.53(7H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.8),8.44(1H,d,J=2.3)
62b)6-丁基-3-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.04g)、碳酸氢钠(3.28g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将水加到反应混合物中,加入1M盐酸并调节至pH5,混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,36%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.15-1.36(5H,m),1.37-1.55(2H,m),2.36-2.51(5H,m),2.72(2H,q,J=7.5),3.90(2H,s),5.26(2H,s),7.17-7.35(5H,m),7.45-7.58(3H,m),7.62-7.75(2H,m),8.40(1H,d,J=1.9),12.40(1H,s)
实施例63
6-丁基-3-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
63a)4’-({4-丁基-1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g),三丁基膦(1.56mL)、(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(0.6g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.33g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.4),1.31-1.74(4H,m),2.47(3H,s),2.51-2.57(5H,m),2.59(3H,s),4.00(2H,s),5.26(2H,s),7.33-7.51(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
63b)6-丁基-3-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.9g)、碳酸氢钠(4.7g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.33g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.42g,27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.15-1.35(2H,m),1.34-1.52(2H,m),2.39(3H,s),2.41-2.48(2H,m),2.49(3H,s),2.52(3H,s),3.89(2H,s),5.29(2H,s),7.17-7.32(4H,m),7.43-7.61(2H,m),7.61-7.80(2H,m),12.39(1H,s)
实施例64
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
64a)4’-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、1,3-苯并噻唑-2-基甲醇(0.69g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.30-1.43(2H,m),1.48-1.63(2H,m),2.52-2.66(2H,m),2.70(3H,s),4.02(2H,s),5.63(2H,s),7.36-7.53(8H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7),7.87(1H,d,J=7.3),8.01(1H,d,J=8.1)
64b)3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.31g)、碳酸氢钠(2.1g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.63g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.2g,28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22-1.36(2H,m),1.38-1.52(2H,m),2.51-2.55(2H,m),2.58(3H,s),3.89(2H,s),5.66(2H,s),7.17-7.29(4H,m),7.41-7.58(4H,m),7.62-7.72(2H,m),8.02(1H,d,J=8.7),8.11(1H,d,J=8.7),12.38(1H,s)
将上述所得的3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例65
6-丁基-3-(4-氟苄基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}嘧啶-4(3H)-酮
65a)4’-{[4-丁基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲 腈
将4’-[(4-丁基-2-巯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.3g)、碘甲烷(0.54mL)、氢氧化钾(0.44g)和甲醇(20mL)的混合物在室温搅拌3小时。通过过滤收集所得的结晶产物,并用水和乙醚洗涤得到无色结晶状标题化合物(1.98g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.26-1.42(2H,m),1.51-1.66(2H,m),2.52-2.64(5H,m),3.95(2H,s),7.37-7.50(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3),12.56(1H,br)
65b)4’-[(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.98g)、兰尼镍(15g)和1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(25mL)的混合物在160℃搅拌16小时。滤出不溶物,并浓缩滤液得到无色结晶的标题化合物(1.09g,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.19-1.35(2H,m),1.35-1.56(2H,m),2.51-2.58(2H,m),3.89(2H,s),7.34(2H,d,J=8.3),7.43-7.64(4H,m),7.71-7.82(1H,m),7.93(1H,d,J=7.7),8.06(1H,s),12.42(1H,br)
65c)4’-{[4-丁基-1-(4-氟苄基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2- 甲腈
将4’-[(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、氢化钠(0.07g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-氟苯(0.22mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.54g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.4),1.29-1.42(2H,m),1.51-1.63(2H,m),2.57-2.68(2H,m),3.99(2H,s),5.06(2H,s),7.01-7.10(2H,m),7.30-7.50(8H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9),8.06(1H,s)
65d)6-丁基-3-(4-氟苄基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.25g)、碳酸氢钠(2.02g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-氟苄基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.23g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.38g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.4),1.20-1.33(2H,m),1.37-1.55(2H,m),2.51-2.56(2H,m),3.87(2H,s),5.09(2H,s),7.14-7.27(6H,m),7.37-7.45(2H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),8.55(1H,s),12.37(1H,s)
实施例66
6-丁基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
66a)4’-{[4-丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丙基)- 2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(4.1g)、(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.36g)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在130℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.03-0.11(6H,m),0.86-0.99(18H,m),1.32-1.46(2H,m),1.49-1.62(2H,m),2.50-2.65(5H,m),3.33(2H,s),3.95(2H,s),4.13(2H,br),7.31-7.40(2H,m),7.40-7.52(4H,m),7.57-7.67(2H,m),7.74(2H,dd,J=7.7,0.9)
66b)6-丁基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.17g)、碳酸氢钠(1.88g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.63g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.7mL),并将混合物在70℃搅拌6小时。将反应混合物用1M的盐酸和乙酸乙酯萃取,并将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.24g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.74-0.90(9H,m),1.19-1.35(2H,m),1.36-1.53(2H,m),2.41-2.48(2H,m),2.54(3H,s),3.09(2H,d,J=4.7),3.85(2H,s),3.97(2H,s),4.84(1H,t,J=5.2),7.12-7.27(4H,m),7.43-7.58(2H,m),7.61-7.74(2H,m),12.37(1H,s)
实施例67
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
67a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(2.73g)、(1-溴乙基)苯(1.15mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.24g,19%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.30-1.43(2H,m),1.48-1.63(2H,m),1.91(3H,d,J=7.2),2.27(3H,s),2.49-2.59(2H,m),3.98(2H,s),6.51(1H,br),7.16-7.51(11H,m),7.58-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
67b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.87g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.24g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.1g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.09mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.07g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.21-1.34(2H,m),1.36-1.50(2H,m),1.86(3H,d,J=7.0),2.33-2.47(5H,m),3.81(2H,s),6.09(1H,br),7.14-7.30(7H,m),7.32-7.39(2H,m),7.52(2H,dd,J=17.6,7.6),7.62-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
将上述所得的6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例68
6-丁基-3-(2-氯苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
68a)4’-{[4-丁基-1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.13g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-2-氯苯(0.44mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.6g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3),1.31-1.48(2H,m),1.54-1.69(2H,m),2.39(3H,s),2.59-2.70(2H,m),4.01(2H,s),5.39(2H,s),6.74-6.82(1H,m),7.17-7.25(2H,m),7.36-7.51(7H,m),7.62(1H,t,J=7.6),7.74(1H,d,J=7.7)
68b)6-丁基-3-(2-氯苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(2.1g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[-丁基-1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.6g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.45g,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.2),1.24-1.35(2H,m),1.41-1.55(2H,m),2.36(3H,s),2.52-2.58(2H,m),3.89(2H,s),5.30(2H,s),6.68-6.74(1H,m),7.17-7.28(4H,m),7.30-7.38(2H,m),7.46-7.58(3H,m),7.62-7.71(2H,m),12.39(1H,s)
实施例69
6-丁基-3-(2,6-二氯苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.13g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(0.81mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.4g)、碳酸氢钠(0.65g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.075g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.064mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.047g,3%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.4),1.16-1.31(2H,m),1.36-1.51(2H,m),2.41-2.49(5H,m),3.79(2H,s),5.46(2H,s),7.10-7.20(4H,m),7.27-7.37(1H,m),7.41-7.58(4H,m),7.61-7.71(2H,m),12.39(1H,br)
实施例70
6-丁基-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
70a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、2-吗啉-4-基乙醇(0.51mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.34g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.31-1.49(4H,m),2.44-2.50(4H,m),2.57(3H,s),2.65-2.75(4H,m),3.59-3.69(4H,m),4.01(2H,s),4.50(2H,t,J=5.7),7.22-7.29(2H,m),7.38-7.50(4H,m),7.59-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=7.7)
70b)6-丁基-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.9g)、碳酸氢钠(4.77g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.34g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.55g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.58g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.19-1.37(2H,m),1.41-1.54(2H,m),2.37-2.48(7H,m),2.58-2.71(4H,m),3.44-3.53(4H,m),3.95(2H,s),4.45(2H,t,J=5.6),7.18-7.26(4H,m),7.44-7.61(2H,m),7.58-7.74(2H,m)
实施例71
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
71a)4’-({4-丁基-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢 嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.58g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.09g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.31-1.44(2H,m),1.49-1.63(2H,m),2.50(3H,s),2.55-2.65(2H,m),3.91(3H,s),3.99(2H,s),5.19(2H,s),6.68-6.78(1H,m),7.32-7.65(8H,m),7.74(1H,d,J=7.7),8.08(1H,s)
71b)6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.37g)、碳酸氢钠(3.83g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.09g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.44g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.38mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.38g,32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.19-1.33(2H,m),1.36-1.52(2H,m),2.42-2.47(5H,m),3.83(3H,s),3.89(2H,s),5.21(2H,s),6.82(1H,d,J=8.7),7.17-7.30(4H,m),7.47-7.59(3H,m),7.62-7.74(2H,m),8.12(1H,s),12.39(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例72
6-丁基-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
72a)4’-({4-丁基-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲醇(0.83g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.82g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.4),1.32-1.47(2H,m),1.52-1.67(2H,m),2.48(3H,s),2.60-2.68(2H,m),4.02(2H,s),5.45(2H,s),7.05(1H,s),7.32-7.51(7H,m),7.59-7.67(1H,m),7.72-7.84(3H,m)
72b)6-丁基-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.62g)、碳酸氢钠(2.6g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.82g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.58g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22-1.35(2H,m),1.41-1.52(2H,m),2.41-2.51(5H,m),3.92(2H,s),5.50(2H,s),7.25(4H,q,J=8.2),7.42-7.60(4H,m),7.63-7.74(2H,m),8.03-8.15(2H,m),12.38(1H,br)
实施例73
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
73a)4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1,6-二氢 嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(0.8g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.93g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.29-1.46(2H,m),1.50-1.62(2H,m),2.55-2.63(2H,m),2.82(3H,s),3.97(2H,s),5.37(2H,s),7.24-7.50(10H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9),7.88-7.96(2H,m)
73b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.83g)、碳酸氢钠(2.94g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.6g,58%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.20-1.35(2H,m),1.38-1.53(2H,m),2.44-2.49(2H,m),2.66(3H,s),3.86(2H,s),5.35(2H,s),7.14-7.25(4H,m),7.42-7.61(6H,m),7.59-7.69(2H,m),7.84-7.91(2H,m),12.36(1H,s)
实施例74
6-丁基-3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
74a)4’-({4-丁基-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.53g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.80g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87-0.95(3H,m),1.33-1.48(4H,m),2.19(3H,s),2.54(3H,s),2.56-2.66(2H,m),3.82(3H,s),3.97(2H,s),5.22(2H,s),5.74(1H,s),7.30-7.50(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
74b)6-丁基-3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.79g)、碳酸氢钠(2.89g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.8g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.22-1.49(4H,m),2.05(3H,s),2.42-2.48(5H,m),3.77(3H,s),3.87(2H,s),5.23(2H,s),5.61(1H,s),7.19-7.25(4H,m),7.52(2H,dd,J=17.8,7.2),7.62-7.73(2H,m),12.43(1H,br)
实施例75
6-丁基-2-甲基-3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
75a)4’-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(1.82g)、2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.12g)、碘化钾(0.046g)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在130℃搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.24g,18%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.26-1.41(2H,m),1.47-1.61(2H,m),2.52-2.64(2H,m),2.83(3H,s),4.02(2H,s),5.40(2H,s),7.20-7.30(3H,m),7.34(1H,d,J=8.3),7.38-7.52(5H,m),7.57-7.68(1H,m),7.71-7.80(2H,m)
75b)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.24g)、碘甲烷(0.036mL)、碳酸钾(0.14g)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.31-1.44(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.54-2.65(2H,m),2.85(3H,s),3.87(3H,s),3.95(2H,s),5.51(2H,s),7.20-7.49(9H,m),7.57-7.66(1H,m),7.68-7.76(2H,m)
75c)6-丁基-2-甲基-3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.51g)、碳酸氢钠(0.82g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.25g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.096g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.08mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.18g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.25-1.39(2H,m),1.41-1.56(2H,m),2.52-2.56(2H,m),2.59(3H,s),3.84(2H,s),3.90(3H,s),5.51(2H,s),7.12-7.29(6H,m),7.43-7.59(4H,m),7.61-7.71(2H,m),12.37(1H,br)
实施例76
2-甲基-3-(4-甲基苄基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(4g)、氢化钠(0.7g)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(2.57g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(15mL),加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(7.78g)、碳酸氢钠(12.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(2.42g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.4),1.41-1.60(2H,m),2.27(3H,s),2.38(3H,s),2.44-2.48(2H,m),3.91(2H,s),5.24(2H,s),7.06(2H,d,J=8.1),7.17(2H,d,J=7.9),7.20-7.30(4H,m),7.53(2H,dd,J=13.4,7.2),7.59-7.75(2H,m),12.38(1H,s)
实施例77
6-丁基-2-甲基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
77a)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.5g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.59g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.29-1.46(2H,m),1.49-1.64(2H,m),2.31(3H,s),2.55-2.68(5H,m),3.98(2H,s),5.33(2H,s),7.16(1H,d,J=8.0),7.33-7.53(7H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,d,J=8.0),8.35(1H,d,J=1.9)
77b)6-丁基-2-甲基-3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.59g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.42g,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.3),1.23-1.37(2H,m),1.39-1.53(2H,m),2.27(3H,s),2.44-2.51(5H,m),3.84(2H,s),5.29(2H,s),7.15-7.26(5H,m),7.45-7.74(5H,m),8.32(1H,d,J=0.8),12.38(1H,s)
实施例78
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(吡嗪-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
78a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡嗪-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.56mL)、吡嗪-2-基甲醇(0.46g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.87g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87-0.98(3H,m),1.35-1.50(4H,m),2.55-2.68(5H,m),3.96(2H,s),5.37(2H,s),7.29-7.53(6H,m),7.56-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.6),8.53(2H,s),8.71(1H,s)
78b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(吡嗪-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.1g)、碳酸氢钠(3.2g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡嗪-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.87g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.4g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.0),1.22-1.36(2H,m),1.38-1.53(2H,m),2.42-2.58(5H,m),3.83(2H,s),5.40(2H,s),7.17-7.23(4H,m),7.43-7.59(2H,m),7.61-7.71(2H,m),8.56(2H,s),8.76(1H,s),12.02(1H,br)
实施例79
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
79a)4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(7g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(9.9g)、三丁基膦(12.2mL)、吡啶-2-基甲醇(2.8mL)和四氢呋喃(350mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩,将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(2.6g,31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7.3),1.56-1.72(2H,m),2.54-2.64(5H,m),3.99(2H,s),5.38(2H,s),7.12-7.27(2H,m),7.32-7.52(6H,m),7.56-7.71(2H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3),8.54(1H,dd,J=4.0,0.9)
79b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(6.23g)、碳酸氢钠(10.1g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.6g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.16g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.99mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(2.07g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.42-1.60(2H,m),2.43-2.49(5H,m),3.85(2H,s),5.34(2H,s),7.16-7.25(4H,m),7.27-7.38(2H,m),7.46-7.57(2H,m),7.62-7.73(2H,m),7.76-7.85(1H,m),8.46-8.51(1H,m),12.37(1H,s)
实施例80
6-丁基-3-(3-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
80a)4’-{[4-丁基-1-(3-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,1-(溴甲基)-3-氟苯(0.41g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.82g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.30-1.46(2H,m),1.52-1.66(2H,m),2.44(3H,s),2.54-2.67(2H,m),4.01(2H,s),5.28(2H,s),6.85-7.02(3H,m),7.24-7.51(7H,m),7.62(1H,t,J=7.8),7.74(1H,d,J=8.0)
80b)6-丁基-3-(3-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.83g)、碳酸氢钠(2.96g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.86g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.64g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.22-1.35(2H,m),1.38-1.53(2H,m),2.39(3H,s),2.46-2.53(2H,m),3.91(2H,s),5.29(2H,s),6.94-7.07(2H,m),7.08-7.18(1H,m),7.19-7.29(4H,m),7.36-7.46(1H,m),7.46-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
实施例81
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
81a)4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g),2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.45mL)、碳酸钾(0.60g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.64g,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7.4),1.27-1.37(1H,m),1.43-1.68(5H,m),1.69-1.79(1H,m),1.80-1.90(1H,m),2.53-2.64(5H,m),3.24-3.36(1H,m),3.62-3.75(2H,m),3.86-4.04(3H,m),4.19-4.31(1H,m),7.32-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.6)
81b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.47g)、碳酸氢钠(2.37g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.64g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.48g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.3),1.22-1.35(1H,m),1.37-1.55(5H,m),1.63(1H,d,J=13.9),1.78(1H,br),2.40-2.55(5H,m),3.17-3.28(1H,m),3.56(1H,t,J=8.3),3.74-3.92(4H,m),4.04-4.15(1H,m),7.16-7.28(4H,m),7.44-7.57(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.36(1H,s)
将上述所得的2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例82
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(1,3-噻唑-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
82a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.41g)、三丁基膦(1.74mL)、1,3-噻唑-2-基甲醇(0.48g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.96g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.32-1.48(4H,m),2.53-2.63(2H,m),2.70(3H,s),3.99(2H,s),5.52(2H,s),7.31-7.50(7H,m),7.57-7.67(1H,m),7.70-7.78(2H,m)
82b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(1,3-噻唑-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.2g)、碳酸氢钠(3.5g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.47g,44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.21-1.35(2H,m),1.36-1.51(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.58(3H,s),3.87(2H,s),5.52(2H,s),7.16-7.28(4H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.73(3H,m),7.77(1H,d,J=3.2),12.38(1H,s)
实施例83
2-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.48g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(0.87g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.51g)、碳酸氢钠(0.82g)和二甲亚砜(10mL)的混合物。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.096g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.081mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.19g,11%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.3),1.46-1.61(2H,m),2.48(3H,s),2.59-2.69(2H,m),3.19(3H,s),4.03(2H,s),5.52(2H,s),7.13-7.26(4H,m),7.46-7.60(4H,m),7.62-7.72(2H,m),7.88(2H,d,J=8.5),12.38(1H,s)
实施例84
2-[(2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]苯甲酸甲酯
84a)2-({5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)- 基}甲基)苯甲酸甲酯
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2g)、氢化钠(0.28g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.6g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.15g,40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(3H,t,J=7.3),1.60-1.77(2H,m),2.39(3H,s),2.58-2.68(2H,m),3.93(3H,s),4.01(2H,s),5.76(2H,s),6.78(1H,d,J=7.7),7.30-7.51(8H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9),8.07(1H,dd,J=7.8,1.4)
84b)2-[(2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]苯甲酸甲酯
将氯化羟铵(2.44g)、碳酸氢钠(3.93g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入2-({5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基}甲基)苯甲酸甲酯(1.15g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.39mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.48g,37%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(3H,t,J=7.4),1.46-1.61(2H,m),2.32(3H,s),2.51-2.56(2H,m),3.90(5H,s),5.59(2H,s),6.70(1H,d,J=7.3),7.19-7.28(4H,m),7.39-7.72(6H,m),8.00(1H,dd,J=7.7,1.3),12.38(1H,s)
实施例85
6-丁基-2-(羟基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
85a)4’-{[4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(2.1g)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.81g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在50℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.62g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.30-1.45(2H,m),1.55-1.67(2H,m),2.61-2.71(2H,m),3.98(2H,s),4.75(2H,s),5.09(1H,br.),5.21(2H,s),7.18-7.25(1H,m),7.30-7.35(2H,m),7.37-7.50(5H,m),7.57-7.78(3H,m),8.49-8.53(1H,m)
85b)6-丁基-2-(羟基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.39g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.62g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.18g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.3),1.21-1.39(2H,m),1.41-1.59(2H,m),2.51-2.61(2H,m),3.86(2H,s),4.48(2H,d,J=5.7),5.41(2H,s),5.63(1H,t,J=5.7),7.21(4H,s),7.24-7.41(2H,m),7.52(2H,dd,J=18.2,7.6),7.64(2H,d,J=7.0),7.74-7.85(1H,m),8.46(1H,s),12.38(1H,s)
实施例86
3-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
86a)4’-({1-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在0℃,向四氢-4H-吡喃-4-酮(0.73g)、二碘甲烷(0.7mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入甲基锂(2.1M乙醚溶液,6.95mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时,并用饱和氯化铵水溶液和乙醚萃取。将乙醚层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将所得的油状物溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),加入4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)和碳酸钾(0.8g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.7g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.4),1.48-1.81(6H,m),2.55-2.63(5H,m),3.80(4H,d,J=7.7),3.97(2H,s),4.16(2H,s),4.71(1H,s),7.25-7.50(5H,m),7.62(1H,t,J=7.6),7.74(1H,d,J=7.5),8.02(1H,s)
86b)3-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.57g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.7g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,18%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.2),1.13-1.73(6H,m),2.43(2H,t,J=7.6),2.61(3H,s),3.49-3.67(4H,m),3.85(2H,s),3.97-4.11(2H,m),4.96(1H,s),7.14-7.29(4H,m),7.52(2H,dd,J=18.1,7.5),7.60-7.72(2H,m),12.37(1H,s)
实施例87
2-甲基-3-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
87a)4’-({2-甲基-1-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(1.47g)、三丁基膦(1.81mL)、(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(0.51g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.67g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.4),1.52-1.65(2H,m),2.48-2.58(2H,m),2.72(3H,s),4.03(5H,s),5.64(2H,s),7.01-7.12(1H,m),7.30-7.53(8H,m),7.58-7.67(1H,m),7.75(1H,d,J=8.0),7.86(1H,d,J=8.0)
87b)2-甲基-3-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.43g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-甲基-1-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.67g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.38g,51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.40-1.56(2H,m),2.40-2.48(2H,m),2.62(3H,s),3.89(2H,s),4.00(3H,s),5.58(2H,s),7.10(1H,t,J=7.4),7.22(4H,q,J=8.2),7.40(1H,t,J=8.0),7.47-7.72(5H,m),7.79(1H,d,J=8.3),11.96(1H,br)
实施例88
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
88a)4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.88g,68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.36(d,J=6.1,6H),1.54-1.82(m,2H),2.18(s,3H),2.47-2.79(m,2H),3.97(s,2H),4.41-4.81(m,1H),6.72-7.81(m,12H)
88b)3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.5g)、碳酸氢钠(5.0g)和二甲亚砜(25mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.88g),将混合物在90℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(25mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.97g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.54g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.30(d,J=6.1,6H),1.42-1.66(m,2H),2.07(s,3H),2.45-2.56(m,2H),3.86(s,2H),4.55-4.78(m,1H),6.98-7.73(m,12H),12.39(s,1H)
实施例89
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
将3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.50g)溶于乙酸乙酯(3mL)中,并加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(0.28mL)。再加入二异丙醚并经过滤收集沉淀的固体得到无色固体状标题化合物(0.40g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.30(6H,d,J=6.0),1.49-1.65(2H,m),2.27(3H,s),2.65(2H,t,J=7.7),3.91(2H,s),4.63-4.74(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.20-7.37(6H,m),7.48-7.59(2H,m),7.63-7.73(2H,m),12.43(1H,s)
实施例90
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
将3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.50g)溶于乙酸乙酯(10mL),并加入10%溴化氢-乙醇溶液(0.75mL)。在室温放置过夜后,经过滤收集沉淀的固体得到无色固体状标题化合物(0.41g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.1),1.30(6H,d,J=6.0),1.47-1.62(2H,m),2.22(3H,s),2.62(2H,t,J=7.5),3.91(2H,s),4.59-4.75(1H,m),7.07(2H,d,J=9.0),7.20-7.36(6H,m),7.46-7.60(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.41(1H,s)
实施例91
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.42g)在乙醇(10.0mL)中加入8M氢氧化钾水溶液(0.33mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色固体状标题化合物(1.45g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.30(d,J=6.1,6H),1.51-1.66(m,2H),2.05(s,3H),2.51-2.57(m,2H),3.81(s,2H),4.59-4.75(m,1H),6.97-7.49(m,12H)
实施例92
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
向3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.07g)在乙醇(1.0mL)的溶液中加入8M氢氧化钠水溶液(0.25mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色固体状标题化合物(1.13g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.49-1.68(m,2H),2.05(s,3H),2.51-2.57(m,2H),3.81(s,2H),4.58-4.74(m,1H),6.95-7.52(m,12H)
实施例93
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
向3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐(0.56g)在水(2.0mL)中的溶液中加入氯化钙(0.056g),并在室温将混合物搅拌1小时。经过滤收集所得的固体得到无色固体状标题化合物(0.40g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.2,3H),1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.47-1.68(m,2H),2.06(s,3H),2.51-2.61(m,2H),3.82(s,2H),4.60-4.75(m,1H),6.96-7.56(m,12H)
实施例94
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(0.95g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.41g)、碳酸氢钠(0.59g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.24g,17%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.25(2H,tt,J=14.5,7.2),1.36-1.47(2H,m),2.37(3H,s),2.82-2.92(2H,m),3.27-3.45(2H,m),3.67-3.75(3H,m),3.88(2H,s),4.04-4.14(2H,m),6.84-6.89(2H,m),7.11-7.17(2H,m),7.20-7.26(4H,m),7.48-7.57(2H,m),7.63-7.71(2H,m),11.72-12.92(1H,br)
将上述所得的6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例95
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(2-苯基丙基)嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入(2-溴-1-甲基乙基)苯(1.1g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.28g)、碳酸氢钠(0.40g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.078g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.066mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.12g,9%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.20-1.30(5H,m),1.33-1.45(2H,m),2.16(3H,s),2.36-2.48(2H,m),3.83-3.91(4H,m),4.22(1H,dd,J=13.5,6.9),7.16-7.30(9H,m),7.46-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),11.98-12.74(1H,m)
实施例96
6-丁基-2-甲基-3-[2-(1-萘基)乙基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(2-溴乙基)萘(1.0g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.64g)、碳酸氢钠(0.92g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.33g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.86(3H,m),1.17-1.31(2H,m),1.35-1.46(2H,m),2.34(3H,s),2.40-2.48(2H,m),3.38-3.50(2H,m),3.88-3.95(2H,m),4.18-4.29(2H,m),7.21-7.30(4H,m),7.42-7.46(2H,m),7.48-7.58(4H,m),7.63-7.71(2H,m),7.82-7.96(2H,m),8.27-8.33(1H,m),12.39(1H,d,J=2.8)
实施例97
6-丁基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(2-溴乙基)-3-氟苯(0.9g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.64g)、碳酸氢钠(0.92g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.20-1.32(2H,m),1.36-1.48(2H,m),2.41(3H,s),2.91-3.04(2H,m),3.26-3.42(2H,m),3.87(2H,s),4.10-4.22(2H,m),7.03-7.14(3H,m),7.20-7.27(4H,m),7.29-7.40(1H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),11.86-12.78(1H,m)
实施例98
6-丁基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-(2-溴乙基)-4-氟苯(0.9g),将混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.9g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.29g,16%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.12-1.31(2H,m),1.36-1.47(2H,m),2.41(3H,s),2.90-3.00(2H,m),3.34(2H,s),3.87(2H,s),4.07-4.17(2H,m),7.09-7.17(2H,m),7.22(4H,s),7.24-7.30(2H,m),7.47-7.58(2H,m),7.63-7.71(2H,m),12.17-12.63(1H,m)
实施例99
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-(乙氧基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
99a)4’-{[4-(乙氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯- 2-甲腈
将4-乙氧基-3-氧代丁酸乙酯(15.0g)和四氢呋喃(150mL)用冰冷却至0℃、逐步加入氢化钠(2.58g),将混合物原位搅拌30分钟。向混合物中加入4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(11.7g),将混合物搅拌30分钟。然后将混合物逐步升温至室温,将混合物搅拌4小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。向冰冷却的盐酸乙脒(6.3g)和甲醇(50mL)的混合物中滴加28%甲醇钠-甲醇溶液(19.3mL),然后滴加上述残余物(12.2g)、1,4-二噁烷(20mL)和甲醇(30mL)的混合物。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,用0.1M盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到粗晶。将粗晶用二异丙醚洗涤得到无色结晶的标题化合物(8.3g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(3H,t,J=7.0),2.43(3H,s),3.59(2H,q,J=7.0),4.04(2H,s),4.45(2H,s),7.38-7.48(6H,m),7.62(1H,td,J=7.7,1.4),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9),12.94(1H,s)
99b)3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-(乙氧基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-(乙氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(5.0g)、(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(5.0g)、乙酸铜(II)(5.0g)、吡啶(5.0mL)、三乙胺(10mL)、分子筛4A(10g)和二氯甲烷(100mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化。将得到的残余物溶于二甲亚砜(10mL)中,并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(7.3g)、碳酸氢钠(10.5g)和二甲亚砜(42.5mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(50mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.9g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.7mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(3.5g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09(3H,t,J=7.1),2.09(3H,s),3.23(2H,t,J=8.8),3.51(2H,q,J=7.0),3.90(2H,s),4.36(2H,s),4.61(2H,t,J=8.8),6.87(1H,d,J=8.5),7.05(1H,dd,J=8.3,2.3),7.21(3H,d,J=8.3),7.28-7.32(2H,m),7.48-7.57(2H,m),7.63-7.71(2H,m),12.39(1H,s)
实施例100
6-(环丙基甲基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
100a)4’-{[4-(环丙基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将4-环丙基-3-氧代丁酸乙酯(15.0g)和四氢呋喃(150mL)的混合物用冰冷却至0℃,逐步加入氢化钠(2.6g),将混合物原位搅拌30分钟。向混合物中加入4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(12.0g),将混合物搅拌30分钟。然后将混合物逐步升温至室温,将混合物搅拌4小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。向冰冷却的盐酸乙脒(6.4g)和甲醇(50mL)的混合物中滴加28%甲醇钠-甲醇溶液(20mL),并滴加上述残余物(12.0g)、1,4-二噁烷(20mL)和甲醇(30mL)的混合物。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,用0.1M盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到粗晶。将粗晶用二异丙醚洗涤得到无色结晶的标题化合物(8.3g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.08(2H,q,J=4.8),0.34(2H,ddd,J=8.0,5.8,4.0),0.93-1.06(1H,m),2.27(3H,s),2.42(2H,d,J=6.4),3.84(2H,s),7.31(2H,d,J=8.0),7.46(2H,d,J=8.3),7.52-7.60(2H,m),7.73-7.80(1H,m),7.92(1H,d,J=8.0),12.19(1H,s)
100b)6-(环丙基甲基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-(环丙基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(1.0g)、乙酸铜(II)(1.0g)、吡啶(1.0mL)、三乙胺(1.0mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(15mL)的混合物搅拌6天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化。将得到的残余物溶于二甲亚砜(2.5mL)中,并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.8g)、碳酸氢钠(2.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(50mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.44g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.61g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.06-0.20(2H,m),0.38(2H,ddd,J=8.0,5.8,4.1),0.97-1.07(2H,m),2.07-2.14(3H,m),2.45(1H,d,J=6.8),3.23(2H,s),3.84(2H,s),4.61(2H,t,J=8.8),6.87(1H,d,J=8.3),7.07(1H,dd,J=8.5,2.3),7.19-7.27(5H,m),7.48-7.57(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.40(1H,s)
实施例101
6-(环丙基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-(环丙基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、苯基硼酸(1.0g)、乙酸铜(II)(1.0g)、吡啶(1.0mL)、三乙胺(1.0mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(15mL)的混合物搅拌6天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化。将得到的残余物溶于二甲亚砜(2.5mL),并加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.8g)、碳酸氢钠(2.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(50mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.44g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.91g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.10-0.17(2H,m),0.39(2H,ddd,J=8.0,5.7,4.1),1.03(1H,s),2.07(3H,s),2.46(1H,s),3.34(1H,s),3.86(2H,s),7.24(4H,q,J=8.3),7.37-7.43(2H,m),7.50(2H,d,J=7.0),7.55(3H,td,J=7.4,1.6),7.63-7.72(2H,m),12.40(1H,s)
实施例102
3-苄基-6-丁基-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
102a)4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将2-甲氧基乙脒盐酸盐(10g),28%甲醇钠(24mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(15g)在甲醇(150mL)和1,4-二噁烷(50mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,然后加入水和乙酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(11g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.19-1.34(2H,m),1.37-1.51(2H,m),2.47-2.57(2H,m),3.33(3H,s),3.88(2H,s),4.23(2H,s),7.33(2H,d,J=8.2),7.44-7.62(4H,m),7.73-7.81(1H,m),7.90-7.95(1H,m),12.38(1H,s)
102b)4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.5g)、苄基溴(1.5mL)和碳酸铯(4.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(45mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(1.8g,32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.29-1.44(2H,m),1.53-1.67(2H,m),2.73-2.82(2H,m),3.54(3H,s),4.06(2H,s),4.57(2H,s),5.45(2H,s),7.21(2H,d,J=8.1),7.24-7.36(5H,m),7.37-7.51(4H,m),7.58-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,1.3)
102c)3-苄基-6-丁基-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.6g)、碳酸氢钠(3.8g)和二甲亚砜(18mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.8g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(18mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.92g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.85mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(1.4g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.20-1.37(2H,m),1.42-1.56(2H,m),2.65-2.74(2H,m),3.38(3H,s),4.02(2H,s),4.44(2H,s),5.44(2H,s),7.12-7.73(13H,m),12.4(1H,s)
实施例103
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
103a)4’-{[4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2- 甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.0g)溶于二氯甲烷(20mL)中,并在0℃加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M,16mL)。在室温搅拌3小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。残余物从乙酸乙酯和乙醚中结晶得到无色固体状标题化合物(1.7g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.28-1.43(2H,m),1.49-1.63(2H,m),2.57-2.68(2H,m),3.74(1H,s),3.96(2H,s),4.56(2H,s),7.30-7.51(6H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.94),11.95(1H,s)
103b)4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.4g),苄基溴(0.49mL)和碳酸铯(1.3g)在N,N-二甲基乙酰胺(14mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(0.86g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.31-1.46(2H,m),1.56-1.70(2H,m),2.62-2.73(2H,m),4.04(2H,s),4.32(1H,t,J=4.2),4.48(2H,d,J=3.9),5.15(2H,s),7.16-7.22(2H,m),7.27-7.52(9H,m),7.58-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,0.94)
103c)4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.86g)溶于二氯甲烷(20mL)中,并在-78℃加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.34mL)。将混合物在0℃搅拌3小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(0.35g,41%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.31-1.46(2H,m),1.53-1.66(2H,m),2.61-2.69(2H,m),4.04(2H,s),5.13(1H,s),5.29(1H,s),5.42(2H,s),7.17-7.23(2H,m),7.27-7.52(9H,m),7.58-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,0.94)
103d)3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.52g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(3.5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.35g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(3.5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.17g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.33-1.48(2H,m),1.51-1.80(2H,m),2.63-2.73(2H,m),3.98(2H,s),5.12(1H,s),5.28(1H,s),5.34(2H,s),7.12-7.18(2H,m),7.23-7.51(9H,m),7.55-7.63(1H,m),7.82(1H,dd,J=7.7,1.3)
将上述所得的3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-苄基-6-丁基-2-(氟甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例104
3-苄基-6-丁基-2-(羟基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.75g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-苄基-4-丁基-2-(羟基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.20g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.22-1.38(2H,m),1.42-1.55(2H,m),2.52-2.60(2H,m),3.91(2H,s),4.37(2H,d,J=5.7),5.35(2H,s),5.60(1H,t,J=5.7),7.12-7.40(9H,m),7.53(2H,dd,J=15.7,7.7),7.62-7.73(2H,m),12.37(1H,s)
实施例105
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮
105a)4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将盐酸丙脒(3.9g)、28%甲醇钠(11mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(6.5g)在甲醇(65mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,然后加入水和乙酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(5.5g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.5),1.17(3H,t,J=7.5),1.21-1.34(2H,m),1.37-1.51(2H,m),2.45-2.57(4H,m),3.86(2H,s),7.33(2H,d,J=8.2),7.48(2H,d,J=8.2),7.52-7.62(2H,m),7.74-7.81(1H,m),7.89-7.96(1H,m),12.30(1H,s)
105b)4’-[(1-苄基-4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.5g),苄基溴(0.58mL)和碳酸铯(1.6g)在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(1.0g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(3H,t,J=7.25),1.23(3H,t,J=7.3),1.31-1.46(2H,m),1.55-1.68(2H,m),2.59-2.72(4H,m),4.01(2H,s),5.32(2H,s),7.16(2H,d,J=6.9),7.22-7.51(9H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
105c)3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-苄基-4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.58g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.53mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.80g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.09(3H,t,J=7.2),1.21-1.37(2H,m),1.45-1.57(2H,m),2.48-2.58(2H,m),2.67(2H,q,J=7.1),3.92(2H,s),5.31(2H,s),7.14(2H,d,J=6.9),7.20-7.40(7H,m),7.48-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
将上述所得的3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-苄基-6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例106
6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
106a)4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.5g)、苯基硼酸(0.99g)、乙酸铜(II)(1.5g)、吡啶(1.6mL)、三乙胺(2.8mL)、分子筛4A(1.5g)和二氯甲烷(30mL)的混合物搅拌6天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(1.0g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.4),1.35-1.51(2H,m),1.57-1.73(2H,m),2.36(2H,q,J=7.4),2.69(2H,q,J=7.2),3.97(2H,s),7.19-7.28(2H,m),7.36-7.57(9H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.1)
106b)6-丁基-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.68g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.26-1.41(2H,m),1.46-1.60(2H,m),2.26(2H,q,J=7.2),2.56(2H,m),3.87(2H,s),7.19-7.32(4H,m),7.34-7.40(2H,m),7.45-7.58(5H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例107
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
107a)4’-[(4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将亚氨基氨基甲酸甲酯硫酸盐(methyl imidocarbamate sulfate)(10g),28%甲醇钠(29mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(9.8g)在甲醇(100mL)中的溶液在70℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,然后加入水和乙酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(3.9g,37%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.2),1.20-1.34(2H,m),1.40-1.54(2H,m),2.43-2.53(2H,m),3.82(2H,s),3.86(3H,s),7.28-7.65(6H,m),7.73-7.82(1H,m),7.90-7.96(1H,m),12.26(1H,s)
107b)4’-[(1-苄基-4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.5g),苄基溴(0.53mL)和碳酸铯(1.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(0.93g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.27-1.41(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.49-2.58(2H,m),3.94(2H,s),3.97(3H,s),5.18(2H,s),7.22-7.52(11H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
107c)3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2.0g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-苄基-4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.18g,17%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.20-1.36(2H,m),1.42-1.56(2H,m),2.44-2.54(2H,m),3.85(2H,s),3.91(3H,s),5.11(2H,s),7.17-7.39(9H,m),7.46-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-苄基-6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例108
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
108a)4’-[(4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g)、苯基硼酸(1.3g)、乙酸铜(II)(2.0g)、吡啶(2.2mL)、三乙胺(3.7mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(54mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(1.6g,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.3),1.35-1.49(2H,m),1.60-1.72(2H,m),2.64(2H,q,J=7.3),3.88(3H,s),3.94(2H,s),7.20-7.25(2H,m),7.36-7.52(9H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.1)
108b)6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.4g)、碳酸氢钠(3.5g)和二甲亚砜(16mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲氧基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.6g),将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(16mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.57g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.52mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.40g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.26-1.40(2H,m),1.47-1.61(2H,m),2.48-2.56(2H,m),3.81(3H,s),3.84(2H,s),7.19-7.35(6H,m),7.40-7.58(5H,m),7.63-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
将上述所得的6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例109
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
109a)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(4.4g)、乙酸铜(II)(4.9g)、吡啶(5.4mL)、三乙胺(9.4mL)、分子筛4A(10g)和二氯甲烷(200mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(5.4g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.34-1.50(2H,m),1.59-1.72(2H,m),2.41(2H,q,J=7.4),2.63-2.73(2H,m),3.21-3.31(2H,m),3.90-4.03(2H,m),4.64(2H,t,J=9.0),6.83-6.97(2H,m),7.02(1H,d,J=1.5),7.37-7.52(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.94)
109b)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(9.4g)、碳酸氢钠(13.6g)和二甲亚砜(60mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(5.4g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(60mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(3.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.0mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(4.5g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.3),1.25-1.40(2H,m),1.46-1.59(2H,m),2.31(2H,q,J=7.3),2.47-2.59(2H,m),3.23(2H,t,J=8.7),3.86(2H,s),4.61(2H,t,J=8.7),6.86(1H,d,J=8.4),7.04(1H,dd,J=8.4,2.2),7.18-7.31(5H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例110
6-丁基-2-乙基-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
110a)4’-{[4-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(20g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(8.7mL)和碳酸铯(21g)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(3.8g,15%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.22-1.43(14H,m),1.53-1.66(2H,m),2.49(2H,q,J=7.3),2.56-2.63(2H,m),3.95(2H,s),5.06(2H,s),7.29-7.50(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.73(1H,dd,J=7.7,0.94)
110b)6-丁基-2-乙基-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(3.8g)溶于甲醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中,并在0℃加入硼氢化钠(0.92g)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲亚砜(40mL)中,并加入氯化羟铵(5.6g)和碳酸氢钠(8.2g),将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(3.5g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92-0.99(12H,m),1.32(3H,t,J=7.3),1.36-1.51(2H,m),1.64-1.77(2H,m),2.67-2.86(4H,m),3.79-3.89(3H,m),4.30(1H,dd,J=13.9,10.7),7.20-7.31(5H,m),7.43-7.50(2H,m),7.57-7.64(1H,m),7.78-7.83(1H,m)
实施例111
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-2-乙基-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(2.9g)溶于二氯甲烷(60mL)中,加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.8g),并将混合物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠五水合物,并将混合物再搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(2.9g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.1),1.14(3H,t,J=7.1),1.21(9H,s),1.23-1.39(2H,m),1.47-1.60(2H,m),2.47-2.59(4H,m),3.79(2H,s),5.14(2H,s),7.05-7.09(2H,m),7.16-7.22(2H,m),7.25-7.48(4H,m)
实施例112
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
112a)4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将盐酸环丙烷甲脒(cyclopropanecarboxyimidamide hydrochloride)(7.7g),28%甲醇钠(17mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(10g)在甲醇(100mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到无色固体状标题化合物(8.0g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(3H,t,J=7.3),0.98(4H,d,J=6.0),1.15-1.30(2H,m),1.34-1.45(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.42(2H,t,J=7.3),3.83(2H,s),7.32(2H,d,J=7.9),7.47(2H,d,J=7.9),7.52-7.61(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5),7.92(1H,d,J=7.5),12.52(1H,s)
112b)4’-{[4-丁基-2-环丙基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.58g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.49g)、乙酸铜(II)(0.55g)、吡啶(0.61mL)、三乙胺(1.1mL)、分子筛4A(1.2g)和二氯甲烷(12mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.75g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83(2H,dd,J=7.7,3.9),0.93(3H,t,J=7.1),1.15-1.21(2H,m),1.30-1.65(5H,m),2.57-2.64(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.88-4.00(2H,m),4.64(2H,t,J=8.7),6.86-6.90(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.11(1H,d,J=1.89),7.36-7.50(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=7.5)
112c)6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.5g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-环丙基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.75g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(12mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(0.70g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.87(5H,m),0.95-1.13(2H,m),1.21-1.52(5H,m),2.43-2.53(2H,m),3.24(2H,m),3.84(2H,s),4.57-4.66(2H,m),6.89(1H,d,J=8.4),7.07(1H,dd,J=8.4,2.2),7.18-7.29(5H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例113
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
113a)4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2- 甲腈
将盐酸丙脒(propanimidamide hydrochloride)(7.5g)、28%甲醇钠(23mL)和2-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(8.4g)在甲醇(84mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(4.7g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.13-1.34(5H,m),1.39-1.52(2H,m),2.43-2.59(4H,m),3.84(2H,s),7.21(1H,t,J=7.9),7.28-7.34(1H,m),7.42(1H,dd,J=10.9,1.8),7.55-7.65(2H,m),7.74-7.83(1H,m),7.91-7.98(1H,m),12.33(1H,s)
113b)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.58g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.49g)、乙酸铜(II)(0.55g)、吡啶(0.61mL)、三乙胺(1.1mL)、分子筛4A(1.2g)和二氯甲烷(12mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.60g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.16(3H,t,J=7.3),1.33-1.50(2H,m),1.57-1.72(2H,m),2.42(2H,q,J=7.3),2.63-2.72(2H,m),3.16-3.36(2H,m),3.98(2H,s),4.64(2H,t,J=9.2),6.84-6.97(2H,m),7.03(1H,d,J=1.7),7.18-7.25(2H,m),7.40-7.49(3H,m),7.58-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.8,0.85)
113c)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.5g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.60g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(0.62g,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.06(3H,t,J=7.3),1.22-1.39(2H,m),1.47-1.60(2H,m),2.32(2H,q,J=7.3),2.47-2.57(2H,m),3.22(2H,t,J=8.7),3.85(2H,s),4.60(2H,t,J=8.7),6.86(1H,d,J=8.2),6.98-7.07(2H,m),7.11-7.21(3H,m),7.50-7.62(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.46(1H,s)
实施例114
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
114a)4’-[(4-丁基-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将盐酸丁脒(3.5g)、28%甲醇钠(8.7mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(5.0g)在甲醇(50mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(4.5g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.3),0.90(3H,t,J=7.3),1.19-1.33(2H,m),1.38-1.51(2H,m),1.60-1.74(2H,m),2.43-2.55(4H,m),3.86(2H,s),7.33(2H,d,J=8.3),7.48(2H,d,J=8.3),7.52-7.62(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.92(1H,d,J=7.9),12.30(1H,s)
114b)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.58g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.49g)、乙酸铜(II)(0.55g)、吡啶(0.61mL)、三乙胺(1.1mL)、分子筛4A(1.2g)和二氯甲烷(12mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.59g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7.4),0.94(3H,t,J=7.2),1.34-1.49(2H,m),1.56-1.74(4H,m),2.31-2.39(2H,m),2.64-2.72(2H,m),3.27(2H,t,J=8.7),3.89-4.03(2H,m),4.57-4.72(2H,m),6.84-6.96(2H,m),7.02(1H,d,J=1.1),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
114c)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.5g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.59g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(0.61g,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.3),0.86(3H,t,J=7.3),1.22-1.39(2H,m),1.46-1.66(2H,m),2.27(2H,t,J=7.4),2.47-2.59(4H,m),3.23(2H,t,J=8.6),3.86(2H,s),4.61(2H,t,J=8.6),6.87(1H,d,J=8.2),7.03(1H,dd,J=8.2,2.2),7.16-7.30(5H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
实施例115
6-丁基-2-(环丙基甲基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
115a)4’-{[4-丁基-2-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将2-环丙基乙脒盐酸盐(3.9g)、28%甲醇钠(8.7mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(5.0g)在甲醇(50mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(4.3g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24(2H,q,J=4.8),0.42-0.49(2H,m),0.82(3H,t,J=7.3),1.02-1.18(1H,m),1.20-1.34(2H,m),1.40-1.52(2H,m),2.39(2H,d,J=7.1),2.46-2.55(2H,m),3.87(2H,s),7.34(2H,d,J=8.3),7.45-7.51(2H,m),7.52-7.62(2H,m),7.73-7.81(1H,m),7.92(1H,d,J=6.8),12.30(1H,s)
115b)4’-{[4-丁基-2-(环丙基甲基)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.58g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.49g)、乙酸铜(II)(0.55g)、吡啶(0.61mL)、三乙胺(1.1mL)、分子筛4A(1.2g)和二氯甲烷(12mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.59g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(2H,q,J=4.8),0.42-0.52(2H,m),0.88-1.04(4H,m),1.35-1.51(2H,m),1.60-1.73(2H,m),2.34(2H,d,J=6.5),2.65-2.74(2H,m),3.21-3.31(2H,m),3.96(2H,d,J=2.6),4.59-4.70(2H,m),6.83-6.98(2H,m),7.03(1H,s),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
115c)6-丁基-2-(环丙基甲基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.5g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-(环丙基甲基)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.59g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(0.54g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.00-0.08(2H,m),0.36-0.44(2H,m),0.86(3H,t,J=7.25),0.87-1.00(1H,m),1.26-1.40(2H,m),1.47-1.61(2H,m),2.25(2H,d,J=6.5),2.52-2.59(2H,m),3.23(2H,t,J=8.6),3.86(2H,s),4.61(2H,t,J=8.6),6.86(1H,d),7.03(1H,dd,J=8.2,2.2),7.17-7.32(5H,m),7.47-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例116
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
116a)4’-{[4-丁基-2-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将盐酸3-甲氧基丙脒(4.0g),28%甲醇钠(8.7mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(5.0g)在甲醇(50mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(2.5g,44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.1),1.18-1.34(2H,m),1.37-1.52(2H,m),2.46-2.54(2H,m),2.75(2H,t,J=6.6),3.23(3H,s),3.68(2H,t,J=6.4),3.86(2H,s),7.33(2H,d,J=7.9),7.48(2H,d,J=7.9),7.51-7.61(2H,m),7.77(1H,t,J=7.5),7.92(1H,d,J=7.9),12.34(1H,s)
116b)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-氧 代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-丁基-2-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.5g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(2.0g)、乙酸铜(II)(2.3g)、吡啶(2.5mL)、三乙胺(4.3mL)、分子筛4A(5.0g)和二氯甲烷(50mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(2.3g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.25-1.39(2H,m),1.47-1.60(2H,m),2.56(4H,q,J=7.0),3.16(3H,s),3.23(2H,t,J=8.7),3.61(2H,t,J=6.8),3.90(2H,s),4.61(2H,t,J=8.9),6.88(1H,d,J=8.3),7.04(1H,dd,J=8.3,2.2),7.20(1H,d,J=1.89),7.34-7.40(2H,m),7.45-7.62(5H,m),7.93(1H,d,J=7.9)
116c)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.1g)、碳酸氢钠(4.5g)和二甲亚砜(24mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.3g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(24mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.1g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.0g,55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.24-1.41(2H,m),1.44-1.59(2H,m),2.44-2.60(4H,m),3.16(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5),3.61(2H,t,J=6.8),3.86(2H,s),4.61(2H,t,J=8.7),6.88(1H,d,J=8.2),7.04(1H,d,J=8.2),7.16-7.31(5H,m),7.47-7.59(2H,m),7.63-7.73(2H,m),12.40(1H,s)
实施例117
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-羟基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(1.0g)、2-丁酮(10mL)、水(6mL)和浓盐酸(2mL)的混合物在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温,减压下移除溶剂。将水加到残余物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.57g,59%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.25-1.40(2H,m),1.44-1.58(2H,m),2.44-2.59(4H,m),3.23(2H,t,J=8.6),3.67(2H,q,J=6.4),3.86(2H,s),4.53-4.67(3H,m),6.88(1H,d,J=8.4),7.00-7.08(1H,m),7.17-7.31(5H,m),7.40-7.60(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.40(1H,s)
实施例118
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
118a)4’-[(4-丁基-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将盐酸2-甲基丙脒(10g)、28%甲醇钠(25mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(14g)在甲醇(140mL)和1,4-二噁烷(70mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(9.7g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.19(6H,d,J=6.8),1.21-1.35(2H,m),1.40-1.53(2H,m),2.46-2.56(2H,m),2.72-2.86(1H,m),3.86(2H,s),7.34(2H,d,J=7.9),7.48(2H,d,J=7.9),7.52-7.61(2H,m),7.73-7.81(1H,m),7.92(1H,d,J=7.5),12.25(1H,s)
118b)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.85g)、乙酸铜(II)(0.94g)、吡啶(1.1mL)、三乙胺(1.8mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(12mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(1.1g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.3),1.15(6H,d,J=6.7),1.34-1.49(2H,m),1.60-1.74(2H,m),2.62-2.76(3H,m),3.22-3.31(2H,m),3.95(2H,d,J=2.8),4.64(2H,t,J=8.9),6.90(2H,q,J=8.5),7.02(1H,s),7.36-7.52(6H,m),7.62(1H,t,J=7.7),7.74(1H,d,J=7.7)
118c)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.8g)、碳酸氢钠(2.6g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.1g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.63g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.58mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.88g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.15(6H,d,J=6.7),1.32-1.48(2H,m),1.56-1.72(2H,m),2.59-2.76(3H,m),3.27(2H,t,J=8.2),3.93(2H,d,J=1.5),4.64(2H,t,J=9.3),6.83-6.95(2H,m),7.01(1H,d,J=1.3),7.30-7.40(6H,m),7.41-7.48(1H,m),7.53-7.59(1H,m)
将上述所得的6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例119
6-丁基-2-环丙基-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
119a)4’-{[4-丁基-2-环丙基-1-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(4-乙氧基苯基)硼酸(0.87g)、乙酸铜(II)(0.95g)、吡啶(1.1mL)、三乙胺(1.8mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(20mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(1.1g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77-0.86(2H,m),0.93(3H,t,J=7.2),1.13-1.22(2H,m),1.30-1.66(8H,m),2.56-2.64(2H,m),3.94(2H,s),4.07(2H,q,J=6.9),7.01(2H,d,J=8.8),7.20(2H,d,J=8.6),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.1)
119b)6-丁基-2-环丙基-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.8g)、碳酸氢钠(2.6g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-环丙基-1-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.75g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.63g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶得到无色固体状标题化合物(1.3g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.88(5H,m),0.99-1.06(2H,m),1.21-1.53(8H,m),2.43-2.53(2H,m),3.84(2H,s),4.08(2H,q,J=6.9),7.07(2H,d,J=8.8),7.18-7.32(6H,m),7.30-7.60(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例120
6-丁基-2-环丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
120a)4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、苯基硼酸(0.64g)、乙酸铜(II)(0.95g)、吡啶(1.1mL)、三乙胺(1.8mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(20mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.80g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76-0.86(2H,m),0.93(3H,t,J=7.2),1.13-1.25(2H,m),1.26-1.46(3H,m),1.53-1.67(2H,m),2.57-2.66(2H,m),3.95(2H,s),7.29-7.35(2H,m),7.36-7.57(9H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
120b)6-丁基-2-环丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.1g)、碳酸氢钠(1.6g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-环丙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.80g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(8mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化,并从二氯甲烷和二异丙醚重结晶以得到无色固体状标题化合物(0.62g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.88(5H,m),1.00-1.08(2H,m),1.22-1.37(3H,m),1.40-1.54(2H,m),2.44-2.54(2H,m),3.85(2H,s),7.19-7.31(4H,m),7.38-7.44(2H,m),7.46-7.62(5H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例121
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
121a)4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将盐酸丙脒(20g)、28%甲醇钠(56mL)和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸甲酯(34g)在甲醇(350mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,加入水和1M的盐酸。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(27g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.1),1.17(3H,t,J=7.3),1.43-1.62(2H,m),2.43-2.58(4H,m),3.86(2H,s),7.34(2H,d,J=7.9),7.48(2H,d,J=7.9),7.51-7.63(2H,m),7.77(1H,t,J=7.6),7.93(1H,d,J=7.6),12.31(1H,s)
121b)4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(2.8g)、乙酸铜(II)(3.1g)、吡啶(3.1mL)、三乙胺(3.4mL)、分子筛4A(6.0g)和二氯甲烷(60mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(4.0g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.16(3H,t,J=7.3),1.64-1.80(2H,m),2.33-2.48(2H,m),2.62-2.73(2H,m),3.12-3.34(2H,m),3.96(2H,d,J=2.6),4.50-4.72(2H,m),6.65-7.55(9H,m),7.58-7.67(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
121c)3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(5.8g)、碳酸氢钠(8.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.0g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.0g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.2g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.25),1.05(3H,t,J=7.2),1.50-1.68(2H,m),2.31(2H,q,J=7.2),2.46-2.64(2H,m),3.23(2H,t,J=8.4),3.87(2H,s),4.61(2H,t,J=8.6),6.86(1H,d,J=8.4),7.04(1H,d,J=8.4),7.18-7.32(5H,m),7.47-7.59(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.38(1H,s)
实施例122
2-乙基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
122a)4’-{[2-乙基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(3.0g)、乙酸铜(II)(3.1g)、吡啶(3.1mL)、三乙胺(3.4mL)、分子筛4A(6.0g)和二氯甲烷(60mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(4.1g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.11-1.20(3H,m),1.45-1.55(3H,m),1.64-1.80(2H,m),2.35-2.48(2H,m),2.63-2.73(2H,m),2.78-2.95(1H,m),3.29-3.42(1H,m),3.97(2H,s),4.93-5.10(1H,m),6.79-7.03(3H,m),7.36-7.53(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
122b)2-乙基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(5.8g)、碳酸氢钠(8.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.1g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.0g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.3g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.02-1.13(3H,m),1.39-1.47(3H,m),1.50-1.65(2H,m),2.25-2.37(2H,m),2.46-2.59(2H,m),2.77-2.91(1H,m),3.30-3.43(1H,m),3.86(2H,s),4.92-5.08(1H,m),6.83(1H,d,J=8.2),7.03(1H,dd,J=8.2,1.8),7.13-7.33(5H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例123
2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
123a)4’-{[2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g)、4-甲氧基苯基硼酸(2.5g)、乙酸铜(II)(3.1g)、吡啶(3.1mL)、三乙胺(3.4mL)、分子筛4A(6.0g)和二氯甲烷(60mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(4.0g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.14(3H,t,J=7.3),1.64-1.79(2H,m),2.38(2H,q,J=7.3),2.63-2.72(2H,m),3.85(3H,s),3.97(2H,s),6.98-7.07(2H,m),7.10-7.18(2H,m),7.37-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
123b)2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(5.8g)、碳酸氢钠(8.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.0g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.0g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.2g,51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.3),1.50-1.66(2H,m),2.28(2H,q,J=7.3),2.44-2.61(2H,m),3.82(3H,s),3.87(2H,s),7.00-7.14(2H,m),7.18-7.34(6H,m),7.47-7.60(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例124
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基- 6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
124a)4’-[(2-乙基-6-氧代-1-苯基-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g)、苯基硼酸(2.1g)、乙酸铜(II)(3.1g)、吡啶(3.1mL)、三乙胺(3.4mL)、分子筛4A(6.0g)和二氯甲烷(60mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(3.6g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.15(3H,t,J=7.3),1.65-1.82(2H,m),2.36(2H,q,J=7.3),2.63-2.75(2H,m),3.97(2H,s),7.19-7.32(4H,m),7.37-7.67(8H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.94)
124b)2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-苯基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(5.8g)、碳酸氢钠(8.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(2-乙基-6-氧代-1-苯基-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.6g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.0g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.7g,40%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.51-1.66(2H,m),2.26(2H,q,J=7.3),2.47-2.60(2H,m),3.88(2H,s),7.19-7.41(6H,m),7.45-7.59(5H,m),7.63-7.73(2H,m),12.40(1H,s)
实施例125
2-乙基-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
125a)4’-{[2-乙基-1-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g)、4-乙氧基苯基硼酸(2.8g)、乙酸铜(II)(3.1g)、吡啶(3.1mL)、三乙胺(3.4mL)、分子筛4A(6.0g)和二氯甲烷(60mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(4.0g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.14(3H,t,J=7.4),1.44(3H,t,J=6.9),1.64-1.80(2H,m),2.38(2H,q,J=7.3),2.62-2.72(2H,m),3.97(2H,s),4.07(2H,q,J=6.9),6.95-7.04(2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.94)
125b)2-乙基-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(5.8g)、碳酸氢钠(8.5g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.0g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.0g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.1g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.36(3H,t,J=6.9),1.49-1.65(2H,m),2.28(2H,q,J=7.3),2.46-2.58(2H,m),3.87(2H,s),4.08(2H,q,J=6.9),6.99-7.09(2H,m),7.18-7.32(6H,m),7.48-7.58(2H,m),7.61-7.74(2H,m),12.40(1H,s)
实施例126
6-丁基-2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
126a)4’-{[4-丁基-2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g),4-甲氧基苯基硼酸(1.6g)、乙酸铜(II)(2.0g)、吡啶(2.2mL)、三乙胺(3.8mL)、分子筛4A(4.0g)和二氯甲烷(40mL)的混合物搅拌6天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(2.6g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.4),1.34-1.53(2H,m),1.56-1.72(2H,m),2.38(2H,q,J=7.4),2.64-2.73(2H,m),3.85(3H,s),3.96(2H,s),6.98-7.18(4H,m),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3)
126b)6-丁基-2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.8g)、碳酸氢钠(5.4g)和二甲亚砜(26mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.6g),将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(26mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(2.0g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.04(3H,t,J=7.3),1.26-1.40(2H,m),1.45-1.59(2H,m),2.28(2H,q,J=7.3),2.47-2.60(2H,m),3.82(3H,s),3.86(2H,s),7.03-7.10(2H,m),7.19-7.32(6H,m),7.47-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.41(1H,s)
实施例127
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
127a)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g),(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.52g)、乙酸铜(II)(0.49g)、吡啶(0.55mL)、三乙胺(0.94mL)、分子筛4A(1.0g)和二氯甲烷(5mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.54g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.16(3H,t,J=7.3),1.48(3H,s),1.52(3H,s),1.64-1.80(2H,m),2.41(2H,q,J=7.3),2.63-2.71(2H,m),3.06(2H,s),3.96(2H,s),6.77-7.01(3H,m),7.37-7.52(6H,m),7.62(1H,t,J=7.7),7.74(1H,d,J=7.7)
127b)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.75g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.40g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.01-1.13(3H,m),1.44(3H,s),1.46(3H,s),1.50-1.65(2H,m),2.31(2H,q,J=7.3),2.47-2.57(2H,m),3.05(2H,s),3.86(2H,s),6.80(1H,d,J=8.4),7.02(1H,dd,J=8.4,2.3),7.14(1H,d,J=2.0),7.18-7.32(4H,m),7.46-7.59(2H,m),7.63-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
实施例128
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.75g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入硫代羰基二咪唑(0.21g),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,在0℃加入三氟化硼-乙醚络合物(0.71mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.086g,32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.89(3H,m),1.22-1.38(2H,m),1.39-1.54(8H,m),2.08(3H,s),2.45-2.54(2H,m),3.05(2H,s),3.84(2H,s),6.80(1H,d,J=8.4),7.04(1H,dd,J=8.4,2.2),7.12-7.27(5H,m),7.44-7.53(2H,m),7.56-7.66(2H,m),12.86(1H,s)
将上述所得的6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-
4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例129
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)
联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入硫代羰基二咪唑(0.43g),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,在0℃加入三氟化硼-乙醚络合物(1.2mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.30g,27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.30(6H,d,J=6.0),1.45-1.63(2H,m),2.06(3H,s),2.44-2.54(2H,m),3.85(2H,s),4.60-4.74(1H,m),6.98-7.06(2H,m),7.11-7.19(2H,m),7.20-7.28(4H,m),7.44-7.53(2H,m),7.55-7.67(2H,m),12.85(1H,s)
实施例130
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二
氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入硫代羰基二咪唑(0.43g),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,在0℃加入三氟化硼-乙醚络合物(1.2mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.31g,28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.2),1.41-1.61(8H,m),2.08(3H,s),2.45-2.53(4H,m),3.84(2H,s),6.80(1H,d,J=8.3),7.04(1H,dd,J=8.3,2.3),7.11-7.19(3H,m),7.21-7.27(2H,m),7.44-7.53(2H,m),7.56-7.66(2H,m),12.85(1H,s)
实施例131
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g)、(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(0.30g)、乙酸铜(II)(0.27g)、吡啶(0.59mL)、三乙胺(1.0mL)、分子筛4A(1.0g)和二氯甲烷(5mL)的混合物搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化。将所得的粗纯化的产物加入到氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.4g)和二甲亚砜(7mL)的混合物中,并将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.66g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.1),1.30(3H,s),1.32(3H,s),1.46-1.62(2H,m),1.79(2H,t,J=6.6),2.07(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.76(2H,t,J=6.4),3.85(2H,s),6.81(1H,d,J=8.7),6.98-7.09(2H,m),7.18-7.30(4H,m),7.48-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.36(1H,s)
将上述所得的3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例132
6-丁基-3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g),(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(0.30g)、乙酸铜(II)(0.27g)、吡啶(0.59mL)、三乙胺(1.0mL)、分子筛4A(1.0g)和二氯甲烷(5mL)的混合物搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化。将所得的粗纯化的产物加入到氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.4g)和二甲亚砜(7mL)的混合物中,并将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.64g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.89(3H,m),1.23-1.38(8H,m),1.41-1.55(2H,m),1.79(2H,t,J=6.5),2.07(3H,s),2.45-2.57(2H,m),2.76(2H,t,J=6.5),3.85(2H,s),6.81(1H,d,J=8.6),6.98-7.10(2H,m),7.18-7.31(4H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
实施例133
6-丙基-3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
133a)4’-({1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),碳酸钾(0.48g)和1-溴-2-氟乙烷(0.25mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(1.1g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.59-1.77(2H,m),2.17(3H,s),2.61-2.70(2H,m),3.97(2H,s),4.18-4.23(1H,m),4.27-4.33(1H,m),4.67-4.72(1H,m),4.82-4.88(1H,m),7.02-7.09(2H,m),7.12-7.19(2H,m),7.37-7.51(6H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
133b)6-丙基-3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(11mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.1g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(11mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.56g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.1g,88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.47-1.62(2H,m),2.07(3H,s),2.43-2.59(2H,m),3.87(2H,s),4.22-4.29(1H,m),4.33-4.38(1H,m),4.69(1H,dd,J=4.6,2.9),4.83-4.88(1H,m),7.05-7.14(2H,m),7.18-7.34(6H,m),7.46-7.60(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例134
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
134a)4’-{[1-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.72g),(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(0.82g)、乙酸铜(II)(0.73g)、吡啶(0.81mL)、三乙胺(1.4mL)、分子筛4A(1.5g)和二氯甲烷(10mL)的混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.73g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3),1.33(3H,s),1.37(3H,s),1.60-1.75(2H,m),1.82(2H,t,J=6.8),2.19(3H,s),2.56-2.68(2H,m),2.68-2.92(2H,m),3.98(2H,s),6.83-6.94(3H,m),7.17-7.28(2H,m),7.37-7.50(3H,m),7.58-7.67(1H,m),7.74(1H,d,J=7.9)
134b)3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.91g)、碳酸氢钠(1.4g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.73g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.42g,52%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.30(3H,s),1.32(3H,s),1.48-1.63(2H,m),1.79(2H,t,J=6.5),2.08(3H,s),2.44-2.54(2H,m),2.75(2H,t,J=6.5),3.85(2H,s),6.80(1H,d,J=8.4),6.97-7.22(5H,m),7.51-7.62(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.45(1H,s)
实施例135
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
135a)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.72g),(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.77g)、乙酸铜(II)(0.73g)、吡啶(0.81mL)、三乙胺(1.4mL)、分子筛4A(1.5g)和二氯甲烷(10mL)的混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.71g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.38),1.48(3H,s),1.52(3H,s),1.60-1.76(2H,m),2.21(3H,s),2.59-2.69(2H,m),3.05(2H,s),3.98(2H,s),6.76-6.84(1H,m),6.88-6.99(2H,m),7.22(2H,d,J=9.0),7.38-7.50(3H,m),7.63(1H,t,J=7.0),7.75(1H,d,J=7.9)
135b)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.91g)、碳酸氢钠(1.4g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.71g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.43(3H,s),1.45(3H,s),1.49-1.64(2H,m),2.09(3H,s),2.40-2.56(2H,m),3.05(2H,s),3.85(2H,s),6.80(1H,d,J=8.2),6.98-7.07(2H,m),7.10-7.23(3H,m),7.51-7.62(2H,m),7.65-7.74(2H,m),12.45(1H,s)
实施例136
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢- 4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
136a)4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5- 二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(1.2g)、乙酸铜(II)(1.1g)、吡啶(1.2mL)、三乙胺(2.1mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(10mL)的混合物搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(1.4g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.33-1.47(2H,m),1.48(6H,s),1.60-1.73(2H,m),2.47-2.55(2H,m),3.04(2H,s),4.95(2H,s),6.76(1H,d,J=8.6),7.39-7.52(4H,m),7.52-7.58(2H,m),7.60-7.69(2H,m),7.71-7.80(2H,m)
136b)3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代- 1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(2.1g)、碳酸氢钠(3.0g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.4g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.73g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.67mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.59g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.1),1.24-1.39(2H,m),1.42(6H,s),1.46-1.59(2H,m),2.47-2.57(2H,m),3.05(2H,s),4.95(2H,s),6.76(1H,d,J=8.7),7.29-7.37(4H,m),7.49-7.61(3H,m),7.65-7.74(3H,m),12.40(1H,s)
将上述所得的3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二 氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮钠盐
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二 氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮钾盐
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二 氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮0.5钙盐
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二 氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二 氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮氢溴酸盐
实施例137
N-(2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 6-丙基嘧啶-4-基)戊烷-1-磺酰胺
将4’-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.72g),戊烷-1-磺酰胺(0.61g)和碳酸钾(0.55g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液在150℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物、氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2.0g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物(0.40g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.76-0.90(6H,m),1.13-1.67(8H,m),2.40(3H,s),2.47-2.59(2H,m),3.13(2H,br s),3.92(2H,s),7.17-7.34(4H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s),12.64(1H,s)
实施例138
N-(2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 6-丙基嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将4’-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.72g)、苯磺酰胺(0.63g)和碳酸钾(0.55g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液在150℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物、氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2.0g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物(0.87g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.29-1.45(2H,m),2.28(3H,s),2.47-2.56(2H,m),3.92(2H,s),7.16-7.32(4H,m),7.39-7.60(5H,m),7.62-7.73(2H,m),7.79-7.87(2H,m),12.25-12.96(2H,m)
实施例139
3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
139a)4’-({1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-{[1-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.2g)溶于四氢呋喃(12mL)中,在-78℃加入甲基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液,6.4mL),并将混合物搅拌1小时。将5%硫酸氢钾水溶液加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.45g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.59(6H,s),1.63-1.77(2H,m),2.17(3H,s),2.62-2.70(2H,m),3.97(2H,s),7.20(2H,d,J=8.3),7.37-7.51(6H,m),7.57-7.68(3H,m),7.74(1H,d,J=7.9)
139b)3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.65g)、碳酸氢钠(0.95g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.45g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.27g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.1),1.43-1.62(8H,m),2.05(3H,s),2.46-2.57(2H,m),3.86(2H,s),5.13(1H,s),7.18-7.31(6H,m),7.47-7.73(6H,m),12.36(1H,s)
实施例140
3-(4-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
140a)4’-{[1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),4-氟苯基硼酸(0.82g)、乙酸铜(II)(1.1g)、吡啶(1.2mL)、三乙胺(2.0mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(10mL)的混合物搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(0.47g,37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.62-1.77(2H,m),2.17(3H,s),2.61-2.70(2H,m),3.96(2H,s),7.18-7.27(4H,m),7.36-7.51(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
140b)3-(4-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.74g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.47g),将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,91%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.47-1.63(2H,m),2.06(3H,s),2.46-2.56(2H,m),3.87(2H,s),7.18-7.32(4H,m),7.32-7.43(2H,m),7.42-7.59(4H,m),7.62-7.72(2H,m),12.37(1H,s)
实施例141
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙 氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
141a)3’-氟-4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),4-异丙氧基苯基硼酸(1.1g)、乙酸铜(II)(1.1g)、吡啶(1.2mL)、三乙胺(2.0mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(10mL)的混合物搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物(0.56g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3),1.36(6H,d,J=6.0),1.59-1.75(2H,m),2.19(3H,s),2.60-2.69(2H,m),3.98(2H,s),4.50-4.64(1H,m),6.95-7.02(2H,m),7.08-7.14(2H,m),7.18-7.25(2H,m),7.39-7.49(3H,m),7.59-7.67(1H,m),7.75(1H,dd,J=7.6,0.85)
141b)5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.85g)、碳酸氢钠(1.2g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.51g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.29(6H,d,J=6.0),1.47-1.63(2H,m),2.08(3H,s),2.43-2.54(2H,m),3.85(2H,s),4.60-4.74(1H,m),6.97-7.06(3H,m),7.09-7.28(4H,m),7.30-7.60(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.43(1H,s)
将上述所得的5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例142
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
142a)(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)硼酸
在-78℃,在氩气氛下,向6-溴-2,2-二甲基-2H-色烯(18g)在四氢呋喃(150mL)中的溶液加入丁基锂(53mL,1.6M己烷溶液),将混合物搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯(21mL),并将混合物搅拌3小时,同时温热至室温。将1M盐酸(150mL)加入到反应混合物中,并将混合物搅拌2小时,并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶标题化合物(13g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,s),1.37(3H,s),5.67-5.75(1H,m),6.33-6.52(1H,m),6.64-6.75(1H,m),7.43-7.65(2H,m)
142b)4’-{[1-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(21g),(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)硼酸(12g)、乙酸铜(II)(11g)、吡啶(24mL)、三乙胺(42mL)、分子筛4A(40g)和二氯甲烷(200mL)的混合物搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(15g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3),1.43(3H,s),1.48(3H,s),1.61-1.75(2H,m),2.20(3H,s),2.59-2.69(2H,m),3.96(2H,s),5.65(1H,d,J=9.8),6.28(1H,d,J=9.8),6.80-6.97(3H,m),7.36-7.51(6H,m),7.60(1H,d,J=7.5),7.74(1H,d,J=7.9)
142c)3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.70g)、碳酸氢钠(1.0g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),并将混合物在90℃搅拌过夜将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.42g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.41(3H,s),1.42(3H,s),1.46-1.62(2H,m),2.09(3H,s),2.48-2.54(2H,m),3.86(2H,s),5.83(1H,d,J=9.9),6.41(1H,d,J=9.9),6.85(1H,d,J=9.4),7.06-7.12(2H,m),7.18-7.30(4H,m),7.48-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(2,2-二甲基-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例143
3-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
143a)(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸
在氩气氛下,在90℃将6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-4H-色烯-4-酮(21g),频哪醇基二硼酸酯(pinacol diborane)(25g)、乙酸钯(0.92g)和乙酸钾(2.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液搅拌2小时。将水加到反应混合物中,用乙醚萃取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(80mL)中,在0℃加入0.5M盐酸(40mL)和高碘酸钠(7.0g)。将反应混合物在室温搅拌2小时。并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到无色固体状标题化合物(15g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(6H,s),2.79(2H,s),6.93(1H,d,J=8.3),7.93(1H,dd,J=8.3,1.7),8.06(2H,s),8.24(1H,d,J=1.7)
143b)4’-{[1-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代- 4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(10g),(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(6.6g)、乙酸铜(II)(5.5g)、吡啶(12mL)、三乙胺(21mL)、分子筛4A(20g)和二氯甲烷(100mL)的混合物搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将不溶物滤出。将滤液在减压下浓缩,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(7.0g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3),1.49(3H,s),1.50(3H,s),1.62-1.76(2H,m),2.18(3H,s),2.65(2H,dd,J=9.0,6.4),2.75(2H,s),3.96(2H,s),7.08(1H,d,J=9.0),7.30-7.51(7H,m),7.58-7.65(1H,m),7.69-7.76(2H,m)
143c)4’-{[1-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代- 4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[1-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(7.0g)溶于甲醇(35mL)和四氢呋喃(35mL)中,在0℃加入硼氢化钠(0.61g)。搅拌30分钟后,将5%硫酸氢钾水溶液加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(7.0g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95-1.05(3H,m),1.44(3H,s),1.61-1.74(2H,m),1.76(3H,s),1.78-1.91(1H,m),2.09-2.23(4H,m),2.57-2.69(2H,m),3.88-4.01(2H,m),4.74-4.88(1H,m),6.84-6.90(1H,m),6.92-7.03(1H,m),7.24-7.51(7H,m),7.61(1H,t,J=7.5),7.73(1H,d,J=7.5)
143d)4’-{[1-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧 代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.52g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入氢化钠(0.080g)和碘甲烷(0.13mL),并将混合物搅拌1小时。将5%硫酸氢钾水溶液加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.41g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.1),1.29-1.50(6H,m),1.68(2H,d,J=7.5),1.83-2.22(5H,m),2.58-2.69(2H,m),3.44(3H,s),3.89-4.04(2H,m),4.40-4.50(1H,m),6.86-6.92(1H,m),6.96-7.04(1H,m),7.22-7.30(1H,m),7.36-7.51(6H,m),7.61(1H,t,J=7.5),7.74(1H,d,J=7.5)
143e)3-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.53g)、碳酸氢钠(0.77g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.41g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(4mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(0.35g,77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.4),1.32(3H,d,J=3.0),1.40(3H,d,J=3.0),1.47-1.63(2H,m),1.80-1.95(1H,m),2.07(3H,d,J=4.7),2.12-2.26(1H,m),2.46-2.56(2H,m),3.39(3H,d,J=3.7),3.86(2H,s),4.38-4.50(1H,m),6.86(1H,dd,J=8.6,3.0),7.09-7.18(1H,m),7.18-7.32(5H,m),7.48-7.58(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例144
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
144a)4’-[(1-{2,2-二甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯- 6-基}-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(3.1g)和2,6-二甲基吡啶(2.1mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三异丙基硅烷基三氟甲磺酸酯(3.2mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(4.1g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.49(30H,m),1.60-1.80(2H,m),1.88-2.00(1H,m),2.07-2.16(1H,m),2.16-2.21(3H,m),2.55-2.75(2H,m),3.85-4.08(2H,m),5.05(1H,s),6.84-6.92(1H,m),6.95-7.02(1H,m),7.23(1H,d,J=2.2),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.8,1.04)
144b)3-{2,2-二甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-6- 基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(4.2g)、碳酸氢钠(6.1g)和二甲亚砜(40mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-{2,2-二甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-6-基}-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(4.1g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.5g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.3mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(4.4g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98-1.51(30H,m),1.65-1.85(2H,m),1.85-1.99(1H,m),2.05-2.15(1H,m),2.17(3H,s),2.57-2.78(2H,m),3.78-4.04(2H,m),4.94-5.08(1H,m),6.81-6.98(2H,m),7.16-7.25(3H,m),7.28-7.36(2H,m),7.37-7.51(2H,m),7.53-7.63(1H,m),7.80(1H,d,J=7.7)
144c)3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{2,2-二甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-6-基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(4.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,8.2mL),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到固体状标题化合物(3.0g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.28(3H,s),1.40(3H,s),1.47-1.64(2H,m),1.67-1.82(1H,m),2.05-2.17(4H,m),2.45-2.55(2H,m),3.87(2H,s),4.65-4.77(1H,m),5.44(1H,dd,J=6.0,1.3),6.82(1H,d,J=8.6),7.05-7.14(1H,m),7.18-7.34(5H,m),7.48-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸 盐
实施例145
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.40g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.44g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.34g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.4),1.43(3H,s),1.45(3H,s),1.47-1.63(2H,m),2.07(3H,s),2.46-2.55(2H,m),2.87(2H,s),3.86(2H,s),7.14(1H,d,J=8.7),7.18-7.31(4H,m),7.48-7.60(3H,m),7.62-7.73(3H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸 盐
实施例146
N-{2,2-二甲基-6-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-基}乙酰胺
将3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.0g)溶于乙腈(10mL)中,在0℃滴加浓盐酸(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.82g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.94(3H,m),1.29(3H,s),1.41(3H,s),1.46-1.62(2H,m),1.66-1.79(1H,m),1.89(3H,d,J=7.5),1.97-2.11(4H,m),2.44-2.55(2H,m),3.85(2H,s),5.02-5.19(1H,m),6.85(1H,dd,J=8.4,1.70),7.05-7.14(2H,m),7.18-7.31(4H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.73(2H,m),8.15-8.40(1H,m),12.38(1H,s)
实施例147
3-(4-氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将N-{2,2-二甲基-6-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-基}乙酰胺(0.30g)溶于6M盐酸(1mL)和1,4-二噁烷(2mL)中,将该混合物在90℃搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89-0.97(3H,m),1.26(3H,d,J=6.0),1.44(3H,s),1.52-1.84(3H,m),2.06-2.11(3H,m),2.14-2.25(1H,m),2.47-2.63(2H,m),3.74-3.91(2H,m),4.34-4.44(1H,m),6.90(1H,dd,J=8.6,1.3),7.15-7.26(5H,m),7.32-7.44(3H,m),7.44-7.54(3H,m)
实施例148
6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
148a)4’-{[4-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g)、4-异丙氧基苯基硼酸(0.31g)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.050g)溶于2M碳酸铯水溶液(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)中,将混合物在氩气氛下,在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出.将该滤液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.50g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.4),1.18(3H,t,J=7.4),1.35(3H,d,J=6.0),1.36(3H,s),1.74-1.89(2H,m),2.49(2H,q,J=7.4),2.68-2.77(2H,m),4.50-4.64(1H,m),5.37(2H,s),6.93(2H,d,J=8.67),7.22(2H,d,J=8.8),7.36(2H,d,J=8.4),7.41-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.7,0.94)
148b)6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.71g)、碳酸氢钠(1.0g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.44g,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3),1.10(3H,t,J=7.4),1.29(3H,d,J=6.0),1.58-1.73(2H,m),2.37(2H,q,J=7.4),2.68(2H,t,J=7.4),4.57-4.70(1H,m),5.34(2H,s),6.90-6.97(2H,m),7.14-7.21(2H,m),7.23-7.35(4H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例149
2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
149a)4’-{[2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g)、4-异丙氧基苯基硼酸(0.31g)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.050g)溶于2M碳酸铯水溶液(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)中,将混合物在氩气氛下,在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将该滤液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.56g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3),1.32-1.49(2H,m),1.35(3H,d,J=6.0),1.66-1.79(2H,m),2.24(3H,s),2.69-2.78(2H,m),4.50-4.65(1H,m),5.38(2H,s),6.89-6.97(2H,m),7.21-7.29(2H,m),7.35(2H,d,J=8.4),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.8,0.85)
149b)2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.79g)、碳酸氢钠(1.2g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),并将混合物在90℃搅拌过夜将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.5),1.21-1.38(8H,m),1.51-1.65(2H,m),2.13(3H,s),2.63-2.73(2H,m),4.56-4.72(1H,m),5.35(2H,s),6.89-6.97(2H,m),7.16-7.36(6H,m),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,s)
实施例150
2-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
150a)4’-{[2-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-2-乙氧基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g),4-异丙氧基苯基硼酸(0.32g)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.050g)溶于2M碳酸铯水溶液(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)中,将混合物在氩气氛下,在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将该滤液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.53g,94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(3H,d,J=6.0),1.42(3H,t,J=7.0),2.13(3H,s),4.43-4.62(3H,m),5.25(2H,s),6.87-6.96(2H,m),7.16-7.23(2H,m),7.39-7.52(4H,m),7.54-7.67(3H,m),7.75(1H,dd,J=7.7,0.94)
150b)2-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.77g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.53g),并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.32(9H,m),2.07(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2),4.56-4.71(1H,m),5.13(2H,s),6.92(2H,d,J=8.8),7.16(2H,d,J=8.8),7.26-7.39(4H,m),7.49-7.60(2H,m),7.64-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例151
6-丁基-3-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
151a)4’-({4-丁基-1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、碳酸钾(1.28g)、4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑(0.45g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.43g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.31-1.44(m,2H),1.53-1.64(m,2H),2.10(s,3H),2.21(s,3H),2.43(s,3H),2.58-2.67(m,2H),3.98(s,2H),5.06(s,2H),7.33-7.37(m,2H),7.38-7.50(m,4H),7.62(td,J=7.7,1.2,1H),7.74(dd,J=7.7,1.3,1H)
151b)6-丁基-3-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.57g)、碳酸氢钠(0.78g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.43g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.26g,55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.3,3H),1.04(d,J=6.0,3H),1.22-1.34(m,2H),1.40-1.52(m,2H),2.17(s,3H),2.42(s,3H),2.48-2.52(m,2H),3.88(s,2H),5.08(s,2H),7.18-7.26(m,4H),7.47-7.53(m,1H),7.56(dd,J=7.4,1.13,1H),7.63-7.72(m,2H),12.39(s,1H)
实施例152
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
152a)4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.24g),碳酸钾(0.94g)、3-(氯甲基)-5-苯基-1,2,4-噁二唑(0.68g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.79g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.31-1.44(m,2H),1.52-1.65(m,2H),2.57-2.64(m,5H),4.00(s,2H),5.45(s,2H),7.31-7.49(m,8H),7.50-7.59(m,2H),7.68(dd,J=7.7,0.9,1H),8.02-8.07(m,2H)
152b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.79g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.61g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.3,3H),1.24-1.38(m,2H),1.40-1.53(m,2H),2.46-2.55(m,2H),2.57(s,3H),3.87(s,2H),5.47(s,2H),7.17-7.26(m,4H),7.46-7.57(m,2H),7.58-7.78(m,5H),8.09(d,J=7.4,2H),12.38(s,1H)
将上述所得的6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-H(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例153
6-丁基-3-(2-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
153a)4’-{[4-丁基-1-(2-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.23g)、碳酸钾(0.96g)、1-(溴甲基)-2-氟苯(0.66g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.93g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.30-1.45(m,2H),1.53-1.66(m,2H),2.42(s,3H),2.58-2.65(m,2H),4.03(s,2H),5.34(s,2H),6.99-7.10(m,3H),7.16-7.26(m,1H),7.33(td,J=7.5,0.9,1H),7.38-7.50(m,5H),7.54(td,J=7.7,1.1,1H),7.67(d,J=7.7,1H)
153b)6-丁基-3-(2-氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.23g)、碳酸氢钠(1.75g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2-氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.50g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.82g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.34-1.47(m,2H),1.54-1.69(m,2H),2.40(s,3H),2.55-2.65(m,2H),3.93(s,2H),5.24(s,2H),6.90-6.99(m,1H),7.02-7.14(m,2H),7.18-7.32(m,5H),7.38-7.48(m,2H),7.57(td,J=7.6,1.1,1H),7.77(d,J=7.6,1H),12.39(s,1H)
实施例154
3-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
154a)4’-({1-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.25g)、碳酸钾(0.96g),4-苄基-2-(氯甲基)吗啉(0.87g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.62g,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76(t,J=7.2,3H),1.15-1.28(m,2H),1.36-1.49(m,2H),1.74-1.82(m,1H),1.90-2.01(m,1H),2.39-2.47(m,6H),2.76(d,J=10.6,1H),3.26-3.43(m,3H),3.55-3.66(m,2H),3.73-3.89(m,3H),4.04-4.11(m,1H),7.02-7.16(m,5H),7.17-7.33(m,6H),7.39(td,J=7.7,1.3,1H),7.52(dd,J=7.6,1.1,1H)
154b)3-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.23g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.62g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.11g,15%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J=7.2,3H),1.19-1.34(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.88-2.00(m,1H),2.06-2.19(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.63(d,J=11,1H),2.79(d,J=11,1H),3.32(s,2H),3.43(t,J=11,2H),3.53(s,2H),3.69-3.95(m,5H),4.03-4.12(m,1H),7.16-7.38(m,9H),7.45-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.30(s,1H)
实施例155
6-丁基-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
155a)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、4-[4-(氯甲基)苯甲酰基]吗啉(0.87g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.16g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.2,3H),1.30-1.45(m,2H),1.52-1.67(m,2H),2.43(s,3H),2.57-2.65(m,2H),2.83(s,1H),2.89(s,1H),3.29-3.86(m,6H),4.02(s,2H),5.32(s,2H),7.23(d,J=8.0,2H),7.38(t,J=6.8,5H),7.45-7.51(m,3H),7.60(t,J=7.6,1H),7.71(d,J=8.0,1H)
155b)6-丁基-2-甲基-3-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.33g)、碳酸氢钠(1.83g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.16g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.46g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.01g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.2,3H),1.22-1.36(m,2H),1.39-1.53(m,2H),2.40(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.32(s,3H),3.49-3.68(m,5H),3.90(s,2H),5.32(s,2H),7.18-7.28(m,6H),7.41(d,J=8.0,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8,2H),7.62-7.72(m,2H),12.39(s,1H)
实施例156
3-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4-5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
156a)4’-{[1-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、1-(氯甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑(0.62g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7.4,3H),1.28-1.41(m,2H),1.47-1.60(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.96(s,3H),3.98(s,2H),6.86(s,2H),7.30-7.40(m,4H),7.42-7.54(m,4H),7.61(t,J=7.6,1H),7.73(d,J=7.6,1H),8.02(d,J=8.3,1H),8.10(d,J=8.3,1H)
156b)3-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.73g)、碳酸氢钠(1.02g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.55g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.23g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.35g,56%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J=7.2,3H),1.18-1.34(m,2H),1.34-1.49(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.86(s,3H),3.84(s,2H),6.90(s,2H),7.16-7.24(m,4H),7.40-7.52(m,2H),7.53-7.72(m,4H),8.05-8.13(m,2H),12.38(s,1H)
实施例157
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-{[5-(3噻吩基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
157a)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-{[5-(3噻吩基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲 基}-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.23g)、碳酸钾(0.94g)、3-(氯甲基)-5-(3噻吩基)-1,2,4-噁二唑(0.75g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.79g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.30-1.45(m,2H),1.51-1.64(m,2H),2.56-2.62(m,5H),4.00(s,2H),5.43(s,2H),7.32-7.48(m,7H),7.53-7.61(m,2H),7.69(d,J=7.7,1H),8.15-8.18(m,1H)
157b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-{[5-(3噻吩基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.89g)、碳酸氢钠(1.27g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-{[5-(3噻吩基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.79g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.22g,25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.3,3H),1.22-1.36(m,2H),1.39-1.53(m,2H),2.55(s,3H),3.32(s,2H),3.86(s,2H),5.44(s,2H),7.17-7.25(m,4H),7.45-7.52(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.61-7.71(m,3H),7.84(dd,J=5.1,3.0,1H),8.60(dd,J=2.9,1.2,1H),12.37(s,1H)
实施例158
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
158a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(喹啉-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(0.73g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.49g,26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.32-1.46(m,2H),1.53-1.66(m,2H),2.58-2.65(m,5H),4.01(s,2H),5.57(s,2H),7.35-7.41(m,4H),7.42-7.56(m,4H),7.61(td,J=7.7,1.2,1H),7.67-7.76(m,2H),7.79(d,J=8.1,1H),8.01(d,J=8.5,1H),8.14(d,J=8.5,1H)
158b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(喹啉-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.51g)、碳酸氢钠(0.75g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(喹啉-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.49g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(8mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.20g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.23-1.37(m,2H),1.42-1.57(m,2H),2.42-2.57(m,2H),3.33(s,3H),3.88(s,2H),5.54(s,2H),7.17-7.28(m,4H),7.46-7.53(m,2H),7.53-7.78(m,5H),7.85(d,J=7.4,1H),7.97(d,J=7.4,1H),8.38(d,J=8.5,1H),12.37(s,1H)
实施例159
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(1,3-噻唑-4-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
159a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g),碳酸钾(0.94g),4-(氯甲基)-1,3-噻唑盐酸盐(0.58g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.01g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.28-1.42(m,2H),1.49-1.62(m,2H),2.54-2.62(m,2H),2.71(s,3H),3.98(s,2H),5.38(s,2H),7.31-7.49(m,7H),7.56(td,J=7.6,1.1,1H),7.68(d,J=8.0,1H),8.69-8.75(m,1H)
159b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(1,3-噻唑-4-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.32g)、碳酸氢钠(1.87g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.01g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.36g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.34g,30%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78(t,J=7.3,3H),1.20-1.32(m,2H),1.36-1.49(m,2H),2.42-2.48(m,2H),2.57(s,3H),3.82(s,2H),5.32(s,2H),7.19(d,J=8.3,2H),7.38-7.52(m,4H),7.54-7.60(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.46-8.48(m,1H),9.04(d,J=1.9,1H),12.35(s,1H)
实施例160
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
160a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.61g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.71g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,J=7.3,3H),1.18-1.31(m,3H),1.30-1.52(m,5H),1.62(m,1H),1.71(s,1H),2.43-2.52(m,5H),3.11-3.23(m,1H),3.52-3.65(m,2H),3.73-3.93(m,3H),4.08-4.19(m,1H),7.21-7.29(m,3H),7.30-7.38(m,3H),7.45(td,J=7.7,1.2,1H),7.58(dd,J=7.7,0.9,1H)
160b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.92g)、碳酸氢钠(1.31g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.71g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.26g,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.3,3H),1.21-1.35(m,3H),1.36-1.51(m,5H),1.63(d,J=12.1,1H),1.78(br s.,1H),2.45(d,J=7.9,1H),2.53(s,3H),3.17-3.29(m,1H),3.51-3.66(m,2H),3.76-3.94(m,4H),4.09(dd,J=14.0,2.4,1H),7.17-7.27(m,4H),7.47-7.53(m,1H),7.55(dd,J=7.4,1.1,1H),7.62-7.72(m,2H),12.38(s,1H)
将上述所得的6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例161
6-丁基-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
161a)4’-{[4-丁基-1-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(1.06g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.88g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.30-1.45(m,2H),1.54-1.66(m,2H),2.44(s,3H),2.58-2.67(m,2H),4.03(s,2H),5.31(s,2H),6.76-6.84(m,1H),6.86-6.96(m,1H),6.97-7.06(m,1H),7.31-7.51(m,6H),7.53-7.59(m,1H),7.69(dd,J=7.8,1.0,1H)
161b)6-丁基-3-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.08g)、碳酸氢钠(1.53g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.88g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.67g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.4,3H),1.24-1.35(m,2H),1.41-1.52(m,2H),2.43(s,3H),2.48-2.53(m,1H),3.88(s,2H),5.27(s,2H),6.77-6.84(m,1H),7.16-7.26(m,5H),7.28-7.37(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.56(dd,J=7.6,1.1,2H),7.63-7.72(m,2H),12.38(s,1H)
实施例162
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
162a)4’-{[4-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸铯(1.73g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.71g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.86g,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.27-1.42(m,2H),1.29(s,9H),1.50-1.62(m,2H),2.34(s,3H),2.52-2.60(m,2H),3.96(s,2H),5.08(s,2H),7.19-7.28(m,3H),7.39-7.47(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.72(d,J=7.3,1H)
162b)6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(3.82g)和甲醇(100mL)用冰冷却,逐步加入硼氢化钠(0.92g),将混合物搅拌30分钟。然后,将混合物的温度逐步升至室温,并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将氯化羟铵(1.08g)、碳酸氢钠(1.53g)和二甲亚砜(50mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入残余物(4.44g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(100mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.05mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(80mL)中,加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.78g),并于室温将该混合物搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和五水硫代硫酸钠加至反应混合物中,并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用氯仿稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.80g,18%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.27(s,9H),1.32-1.46(m,2H),1.54-1.67(m,2H),2.33(s,3H),2.56-2.64(m,2H),3.88(s,2H),5.01(s,2H),6.93-7.15(m,3H),7.40(dd,J=7.7,1.1,1H),7.49(td,J=7.6,1.3,1H),7.60(td,J=7.6,1.4,1H),7.80(dd,J=7.7,1.3,1H),12.39(s,1H)
实施例163
6-丁基-2-甲基-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
163a)4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑盐酸盐(0.63g)和N,N-二基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.94g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80(t,J=7.2,3H),1.20-1.33(m,2H),1.40-1.54(m,2H),2.46-2.52(m,2H),2.54(s,3H),2.61(s,3H),3.89(s,2H),5.20(s,2H),7.00(s,1H),7.23-7.32(m,3H),7.32-7.41(m,3H),7.47(t,J=7.7,1H),7.60(d,J=7.7,1H)
163b)6-丁基-2-甲基-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.19g)、碳酸氢钠(1.69g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.94g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(25mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.47g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.43mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.93g,87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.2,3H),1.20-1.35(m,2H),1.36-1.52(m,2H),2.43-2.49(m,2H),2.58(s,3H),2.62(s,3H),3.85(s,2H),5.23(s,2H),7.16-7.26(m,4H),7.28(s,1H),7.49(d,J=8.0,1H),7.55(d,J=7.6,1H),7.62-7.72(m,2H),12.38(s,1H)
实施例164
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
164a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-(溴甲基)四氢呋喃(0.56g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.94g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.74(t,J=7.4,3H),1.14-1.28(m,2H),1.35-1.51(m,3H),1.61-1.80(m,2H),1.87-1.99(m,1H),2.39-2.46(m,2H),2.45(s,3H),3.50-3.76(m,3H),3.80-3.97(m,2H),4.04-4.16(m,1H),4.19-4.26(m,1H),7.16-7.25(m,3H),7.26-7.33(m,3H),7.40(t,J=7.6,1H),7.53(d,J=8.0,1H)
164b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.82g)、碳酸氢钠(1.16g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.61g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.61g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.2,3H),1.20-1.35(m,2H),1.37-1.50(m,2H),1.52-1.66(m,1H),1.74-1.92(m,2H),1.92-2.06(m,1H),2.43-2.54(m,5H),3.58-3.67(m,1H),3.73-3.91(m,4H),4.04-4.25(m,2H),7.16-7.28(m,4H),7.47-7.58(m,2H),7.60-7.73(m,2H),12.37(s,1H)
实施例165
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
165a)4’-{[4-丁基-1-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(0.56g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.40g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.28-1.41(m,2H),1.49-1.62(m,2H),2.51(s,3H),2.52-2.59(m,2H),3.98(s,2H),5.38(s,2H),6.82-6.93(m,2H),7.17-7.28(m,1H),7.31-7.40(m,3H),7.45(d,J=8.3,3H),7.58(td,J=7.7,1.3,1H),7.70(dd,J=7.7,1.1,1H)
165b)6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.49g)、碳酸氢钠(0.70g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.40g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.34g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J=7.2,3H),1.20-1.32(m,2H),1.37-1.48(m,2H),2.42-2.51(m,2H),2.50(s,3H),3.81(s,2H),5.30(s,2H),7.05-7.12(m,2H),7.17-7.21(m,4H),7.35-7.43(m,1H),7.47-7.57(m,2H),7.61-7.72(m,2H),12.38(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例166
6-丁基-3-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
166a)4’-{[4-丁基-1-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(0.70g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.82g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.31-1.45(m,2H),1.53-1.64(m,2H),2.46(s,3H),2.58-2.65(m,2H),4.01(s,2H),5.29(s,2H),6.79-6.89(m,2H),7.07-7.16(m,1H),7.35-7.42(m,3H),7.45-7.50(m,3H),7.59(td,J=7.6,1.1,1H),7.70-7.74(m,1H)
166b)6-丁基-3-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.00g)、碳酸氢钠(1.43g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.82g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(25mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.38mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.85g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.4,3H),1.21-1.36(m,2H),1.38-1.51(m,2H),2.42(s,3H),3.27-3.42(m,2H),3.88(s,2H),5.25(s,2H),6.98-7.12(m,2H),7.19-7.26(m,3H),7.31(td,J=10.0,2.3,2H),7.50(d,J=8.0,1H),7.56(d,J=7.6,1H),7.62-7.72(m,2H),12.39(s,1H)
实施例167
6-丁基-3-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
167a)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(0.70g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.76g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.31-1.45(m,2H),1.54-1.67(m,2H),2.45(s,3H),2.58-2.65(m,2H),4.02(s,2H),5.36(s,2H),6.78-6.85(m,1H),6.98-7.12(m,2H),7.32-7.42(m,3H),7.42-7.51(m,3H),7.57(td,J=7.7,1.3,1H),7.67-7.71(m,1H)
167b)6-丁基-3-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.93g)、碳酸氢钠(1.33g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.76g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.72g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.1,3H),1.23-1.37(m,2H),1.38-1.53(m,2H),2.43(s,3H),2.48-2.51(m,2H),3.88(s,2H),5.33(s,2H),6.73-6.80(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.32-7.44(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.56(dd,J=7.5,1.1,1H),7.63-7.72(m,2H),12.39(s,1H)
实施例168
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
168a)4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、4-(氯甲基)-2-苯基-1,3-噻唑(0.71g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.20g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.28-1.41(m,2H),1.51-1.63(m,2H),2.55-2.61(m,2H),2.80(s,3H),3.99(s,2H),5.34(s,2H),7.26-7.42(m,8H),7.43-7.53(m,3H),7.63-7.67(m,1H),7.85-7.89(m,2H)
168b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.34g)、碳酸氢钠(1.90g)和二甲亚砜(18mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.20g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.42g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.38mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.80g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.2,3H),1.33-1.46(m,2H),1.50-1.68(m,2H),2.56-2.66(m,2H),2.81(s,3H),3.90(s,2H),5.29(s,2H),7.19-7.32(m,5H),7.37-7.50(m,5H),7.59(td,J=7.6,1.5,1H),7.82(dd,J=8.0,1.1,1H),7.87-7.94(m,2H),12.38(s,1H)
实施例169
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[(2-吡啶-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
169a)4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-吡啶-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g)、2-[4-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶(0.72g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.80g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.28-1.43(m,2H),1.52-1.63(m,2H),2.56-2.63(m,2H),2.81(s,3H),4.01(s,2H),5.39(s,2H),7.19-7.25(m,1H),7.32(t,J=7.6,1H),7.38-7.56(m,7H),7.64-7.74(m,2H),8.08(d,J=8.0,1H),8.52(d,J=4.2,1H)
169b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-[(2-吡啶-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.89g)、碳酸氢钠(1.26g)和二甲亚砜(18mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-[(2-吡啶-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,6-二嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.80g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.44g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.2,3H),1.21-1.35(m,2H),1.38-1.52(m,2H),2.44-2.53(m,2H),2.67(s,3H),3.87(s,2H),5.36(s,2H),7.17-7.28(m,4H),7.44-7.59(m,3H),7.62-7.71(m,3H),7.95(td,J=7.8,1.9,1H),8.01-8.06(m,1H),8.62(d,J=4.2,1H),12.38(s,1H)
实施例170
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
170a)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲醇(1.02g)、三丁基膦(2.1mL)、1,1’-[(E)-二氮烯-1,2-二基二羰基]二哌啶(1.72g)和四氢呋喃(60mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,滤出不溶的固体。在减压下将滤液的溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(0.86g,52%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.28-1.43(m,2H),1.52-1.65(m,2H),2.57(s,3H),2.68-2.76(m,2H),2.93(dd,J=16,6.7,1H),3.20(dd,J=15.7,9.7,1H),3.79-3.94(m,2H),4.54(s,2H),4.98-5.09(m,1H),6.71-6.82(m,2H),7.00-7.11(m,2H),7.17(d,J=7.9,2H),7.32(t,J=7.7,1H),7.38-7.45(m,3H),7.54(t,J=7.6,1H),7.66(d,J=7.6,1H)
170b)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.04g)、碳酸氢钠(1.49g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.86g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.05g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.07g,7%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.2,3H),1.23-1.36(m,2H),1.37-1.51(m,2H),2.44-2.55(m,4H),2.99-3.08(m,1H),3.34-3.46(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.82-3.95(m,2H),4.10(dd,J=14.4,9.5,1H),4.27-4.35(m,1H),5.05-5.15(m,1H),6.79(d,J=8.0,1H),6.87(t,J=7.0,1H),7.09-7.16(m,1H),7.20-7.28(m,5H),7.48-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),12.40(s,1H)
实施例171
6-丁基-3-[3-(1-羟基乙基)苄基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
171a)4′-{[1-(3-乙酰基苄基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.22g)、碳酸钾(0.94g),1-[3-(溴甲基)苯基]乙酮(0.73g)和N,N-二基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(1.02g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.2,3H),1.30-1.44(m,2H),1.52-1.65(m,2H),2.44(s,3H),2.51(s,3H),2.57-2.65(m,2H),4.04(s,2H),5.35(s,2H),7.33-7.53(m,8H),7.58(t,J=7.6,1H),7.69(d,J=7.6,1H),7.80-7.88(m,2H)
171b)6-丁基-3-[3-(1-羟基乙基)苄基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4′-{[1-(3-乙酰基苄基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.02g)和甲醇(30mL)用冰冷却,逐步加入硼氢化钠(0.24g),将混合物搅拌30分钟。然后,将混合物的温度逐步升至室温,并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将氯化羟铵(1.17g)、碳酸氢钠(1.66g)和二甲亚砜(18mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入上述所得的残余物(0.97g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.60g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.3,3H),1.19-1.34(m,3H),1.39-1.51(m,2H),1.62(d,J=6.6,1H),2.39(s,3H),2.44-2.55(m,4H),3.38(q,J=7.0,1H),3.88-3.93(m,2H),5.27-5.33(m,2H),7.12(d,J=7.2,1H),7.17-7.30(m,5H),7.34-7.45(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.63-7.73(m,2H),12.41(s,1H)
实施例172
6-乙基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
172a)4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将3-氧代戊酸甲酯(5.73g)和四氢呋喃(120mL)的混合物用冰冷却至0℃,逐步加入60%氢化钠(1.32g),将混合物原位搅拌30分钟。向混合物中加入4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(5.99g),将混合物搅拌30分钟。然后将混合物的温度逐步升温至室温,将混合物搅拌4小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。向冰冷却的盐酸乙脒(4.16g)和甲醇(36mL)的混合物中滴加28%甲醇钠-甲醇溶液(17.8mL),滴加上述残余物、1,4-二噁烷(24mL)和甲醇(36mL)的混合物。将混合物在室温搅拌12小时。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,并将稀释的溶液用0.1M盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到粗晶。将粗晶用二异丙醚洗涤以得到无色固体状的标题化合物(4.66g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(t,J=7.4,3H),2.26(s,3H),2.46-2.55(m,2H),3.86(s,2H),7.33(d,J=8.3,2H),7.48(d,J=8.3,2H),7.52-7.64(m,2H),7.73-7.81(m,1H),7.93(d,J=7.5,1H),12.35(s,1H)
172b)4’-{[4-乙基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.99g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.98g)、分子筛4A(0.49g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL),乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.08g,78%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(t,J=7.5,3H),1.50(dd,J=10.7,6.2,3H),2.20(d,J=4.7,3H),2.70(q,J=7.4,2H),2.81-2.96(m,1H),3.30-3.42(m,1H),3.97(s,2H),4.93-5.09(m,1H),6.82-6.86(m,1H),6.90-6.97(m,1H),6.99(d,J=1.1,1H),7.37-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.8,1H)
172c)6-乙基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.38g)、碳酸氢钠(1.97g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.08g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.65g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.60mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.82g,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(t,J=6.6,3H),1.42(dd,J=6.1,2.7,3H),2.09(d,J=3.0,3H),2.48-2.52(m,2H),2.77-2.89(m,1H),3.19-3.53(m,1H),3.86(s,2H),4.91-5.05(m,1H),6.83(d,J=8.3,1H),7.05(dd,J=8.3,1.7,1H),7.16(d,J=1.9,1H),7.19-7.31(m,4H),7.49-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),12.37(s,1H)
实施例173
6-乙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
173a)4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
将4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.99g)、苯基硼酸(0.73g)、分子筛4A(0.49g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL)、乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.42g,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(t,J=7.6,3H),2.17(s,3H),2.71(q,J=7.6,2H),3.98(s,2H),7.21-7.28(m,3H),7.38-7.42(m,1H),7.42-7.46(m,3H),7.46-7.57(m,4H),7.62(td,J=7.7,1.4,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9,1H)
173b)6-乙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.61g)、碳酸氢钠(0.87g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.42g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.30g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(t,J=7.5,3H),2.49-2.53(m,2H),3.35(s,3H),3.87(s,2H),7.18-7.32(m,4H),7.36-7.43(m,2H),7.48-7.59(m,5H),7.62-7.72(m,2H),12.40(s,1H)
实施例174
6-环丙基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
174a)4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(5.99g)和四氢呋喃(120mL)的混合物用冰冷却至0℃,逐步加入60%氢化钠(1.32g),将混合物原位搅拌30分钟。向混合物中加入4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(5.99g),将混合物搅拌30分钟。然后,将混合物的温度逐步升至室温,将混合物搅拌4小时。将溶剂在减压下蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。向冰冷却的盐酸乙脒(4.16g)和甲醇(36mL)的混合物中滴加28%甲醇钠-甲醇溶液(17.8mL),并滴加上述残余物、1,4-二噁烷(24mL)和甲醇(36mL)的混合物。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发,并将残余物用乙酸乙酯稀释,并将稀释的溶液用0.1M盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到粗晶。将粗晶用二异丙醚洗涤以得到无色固体状的标题化合物(3.10g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.92(m,2H),0.93-1.00(m,2H),2.10-2.18(m,1H),2.19(s,3H),3.98(s,2H),7.37-7.43(m,2H),7.46-7.65(m,4H),7.74-7.82(m,1H),7.93(d,J=7.72,1H),12.24(s,1H)
174b)4’-{[4-环丙基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧 代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.73g)、分子筛4A(0.51g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL),乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.81g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93-1.01(m,2H),1.16-1.22(m,2H),1.48(dd,J=10.7,6.2,3H),2.09-2.20(m,4H),2.79-2.91(m,1H),3.27-3.40(m,1H),4.09(s,2H),4.91-5.06(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.95(s,1H),7.39(td,J=7.6,1.1,1H),7.43-7.51(m,5H),7.61(td,J=7.7,1.3,1H),7.73(dd,J=7.8,1.0,1H)
174c)6-环丙基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.02g)、碳酸氢钠(1.19g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-环丙基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.81g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.32g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.94(m,2H),1.41(dd,J=6.3,1.7,3H),2.02(d,J=3.0,3H),2.10-2.21(m,1H),2.48-2.53(m,2H),2.75-2.88(m,1H),3.27-3.42(m,1H),3.98(s,2H),4.91-5.06(m,1H),6.82(d,J=8.3,1H),6.98-7.04(m,1H),7.13(d,J=1.9,1H),7.20-7.26(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.63-7.73(m,2H),12.41(s,1H)
实施例175
6-环丙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
175a)4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
将4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、苯基硼酸(0.73g)、分子筛4A(0.51g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL),乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.44g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94-1.02(m,2H),1.17-1.22(m,2H),2.08(s,3H),2.11-2.21(m,1H),4.10(s,2H),7.18-7.23(m,2H),7.40(td,J=7.6,1.2,1H),7.43-7.55(m,8H),7.61(td,J=7.7,1.4,1H),7.74(dd,J=7.8,1.0,1H)
175b)6-环丙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.62g)、碳酸氢钠(0.89g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.44g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.29g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87-0.95(m,2H),1.99(s,3H),2.12-2.24(m,1H),2.47-2.53(m,2H),3.99(s,2H),7.21-7.26(m,2H),7.31-7.38(m,4H),7.47-7.58(m,5H),7.63-7.73(m,2H),12.41(s,1H)
实施例176
6-乙基-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
176a)4’-{[4-乙基-1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-乙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.99g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(1.08g)、分子筛4A(0.49g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL)、乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.68g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(t,J=7.5,3H),2.69(d,J=6.0Hz,6H),2.14(s,3H),2.58(d,J=7.5,2H),3.92(s,2H),4.66-4.78(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.25-7.38(m,6H),7.49-7.53(m,1H),7.62(dd,J=7.5,1.3,1H),7.68-7.77(m,2H)
176b)6-乙基-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.86g)、碳酸氢钠(1.23g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.68g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.62g,81%)。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ1.07(t,J=7.5,3H),1.30(d,J=6.0Hz,6H),2.07(s,3H),2.54(d,J=7.5,2H),3.87(s,2H),4.61-4.73(m,1H),7.01-7.06(m,2H),7.20-7.31(m,6H),7.49-7.53(m,1H),7.56(dd,J=7.5,1.3,1H),7.63-7.71(m,2H),12.37(s,1H)
实施例177
6-环丙基-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
177a)4’-{[4-环丙基-1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-环丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(1.08g)、分子筛4A(0.51g)、三乙胺(2.1mL)、吡啶(1.0mL),乙酸铜(II)(1.09g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88-0.98(m,2H),1.02-1.13(m,2H),1.73(d,J=6.0,6H),2.12-2.25(m,1H),2.49-2.59(m,3H),4.02(s,2H),4.67-4.81(m,1H),7.01-7.08(m,2H),7.28-7.38(m,4H),7.39-7.44(m,2H),7.49-7.55(m,2H),7.66-7.72(m,2H)
177b)6-环丙基-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.48g)、碳酸氢钠(0.69g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-环丙基-1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.39g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.28g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.94(m,2H),0.99-1.05(m,2H),1.29(d,J=6.0,6H),2.11-2.22(m,1H),2.45-2.53(m,3H),3.98(s,2H),4.61-4.72(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.18-7.26(m,4H),7.29-7.36(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),12.40(s,1H)
实施例178
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
178a)4’-[(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
向冰冷却的甲脒盐酸盐(3.73g)和甲醇(25mL)的混合物中滴加28%甲醇钠-甲醇溶液(13.7mL),并滴加2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸甲酯(5.90g)、1,4-二噁烷(18mL)和甲醇(25mL)的混合物。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物的溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,并将稀释的溶液用0.1M盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到粗晶。将粗晶用二异丙醚洗涤以得到无色固体状的标题化合物(3.40g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.58-1.72(m,2H),2.57-2.67(m,2H),4.01(s,2H),7.32-7.37(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.51(m,3H),7.62(td,J=7.6,1.1,1H),7.74(dd,J=7.2,0.8,1H),8.07(s,1H),12.77-13.31(m,1H)
178b)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.78g)、分子筛4A(1.98g)、三乙胺(1.7mL)、吡啶(1.0mL)、乙酸铜(II)(0.65g)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.76g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.49(s,6H),1.64-1.78(m,2H),2.65-2.74(m,2H),3.06(s,2H),4.02(s,2H),6.80(d,J=8.3,1H),7.06(dd,J=8.5,2.5,1H),7.15-7.19(m,1H),7.37-7.51(m,6H),7.61(td,J=7.7,1.3,1H),7.74(dd,J=8.0,1.1,1H),8.08(s,1H)
178c)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.95g)、碳酸氢钠(1.35g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.76g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.46g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.44(s,6H),1.49-1.67(m,2H),2.52-2.59(m,2H),3.06(s,2H),3.92(s,2H),6.81(d,J=8.5,1H),7.14-7.32(m,6H),7.48-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),8.28(s,1H),12.38(s,1H)
将上述所得的3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例179
3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
179a)4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.02g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.65g)、分子筛4A(1.98g)、三乙胺(1.7mL)、吡啶(1.0mL),乙酸铜(II)(0.65g)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.62g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.35(d,J=6.0,6H),1.64-1.78(m,2H),2.66-2.73(m,2H),4.02(s,2H),4.51-4.65(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.37-7.50(m,6H),7.61(td,J=7.7,1.3,1H),7.73(dd,J=7.8,1.0,1H),8.08(s,1H)
179b)3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.79g)、碳酸氢钠(1.12g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.62g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.58g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.29(d,J=6.0Hz,6H),1.49-1.64(m,2H),2.48-2.52(m,1H),2.52-2.61(m,2H),3.92(s,2H),7.00-7.08(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),8.30(s,1H),12.38(s,1H)
实施例180
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联 苯-2-基)-1.2.4-噁二唑-5(4H)-酮
180a)4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入60%氢化钠(0.60g),并于室温将该混合物搅拌30分钟。向混合物中加入(2-溴乙基)苯(2.22g),并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.72g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.28-1.44(m,2H),1.56-1.62(m,2H),2.41-2.48(m,2H),3.10(t,J=7.4,2H),4.04(m,2H),4.72(s,2H),7.17(d,J=8.3,2H),7.20-7.28(m,2H),7.29-7.41(m,5H),7.44(dd,J=7.5,1.13,1H),7.47-7.58(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.81(dd,J=7.6,1.2,1H)
180b)3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4- 基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.38g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.72g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.45g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.24-1.40(m,2H),1.49-1.62(m,2H),2.35-2.43(m,2H),3.02(t,J=7.4,2H),3.91-3.99(m,2H),4.72(s,2H),7.10(d,J=8.3,2H),7.14-7.18(m,2H),7.19-7.32(m,5H),7.41(dd,J=7.5,1.1,1H),7.49(td,J=7.6,1.2,1H),7.61(td,J=7.6,1.3,1H),7.77(dd,J=7.6,1.2,1H),12.40(s,1H)
实施例181
3-{4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2- 基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
181a)4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联 苯-2-甲腈
向4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入60%氢化钠(0.60g),并于室温将该混合物搅拌30分钟。向混合物中加入2-溴丁烷(1.64g),并将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.61g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.07(t,J=7.3,3H),1.36(d,J=6.8,3H),1.33-1.45(m,2H),1.54-1.67(m,2H),1.70-1.81(m,2H),2.41-2.55(m,2H),3.99-4.20(m,1H),4.81(s,2H),7.23-7.34(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.50(dd,J=7.7,0.94,1H),7.54(dt,J=7.6,1.32,1H),7.70(dt,J=7.6,1.4,1H),7.91(dd,J=7.7,1.1,1H)
181b)3-{4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基] 联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(0.93g)、碳酸氢钠(1.33g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.61g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.10g)和1,8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.09mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.14g,20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77(t,J=7.4,3H),0.87(t,J=7.3,3H),1.27(d,J=6.8,3H),1.30-1.39(m,2H),1.48-1.65(m,2H),1.67-1.81(m,2H),2.37-2.45(m,2H),3.96-4.10(m,1H),4.75(s,2H),7.17-7.21(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.42(dd,J=7.7,0.9,1H),7.49(td,J=7.6,1.3,1H),7.61(td,J=7.6,1.4,1H),7.74(dd,J=7.7,1.1,1H),12.38(s,1H)
实施例182
3-{4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}- 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
182a)4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联 苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.80g),苯基硼酸(1.98g),分子筛4A(0.90g)、三乙胺(3.8mL)、吡啶(1.8mL),乙酸铜(II)(1.97g)和二氯甲烷(120mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.26g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.5,3H),1.31-1.47(m,2H),1.59-1.75(m,2H),2.53-2.60(m,2H),5.07(s,2H),7.33(t,J=7.4,1H),7.42(s,4H),7.43-7.51(m,3H),7.56(d,J=6.8,1H),7.66-7.71(m,2H),7.96(d,J=7.7,2H)
182b)3-{4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基] 联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(3.20g)、碳酸氢钠(4.55g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.26g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(30mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.58g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.85g,34%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.4,3H),1.26-1.41(m,2H),1.49-1.62(m,2H),2.53-2.60(m,2H),4.97(s,2H),7.22(t,J=7.4,1H),7.33(s,4H),7.43-7.51(m,3H),7.54(d,J=6.8,1H),7.62-7.68(m,2H),7.94(d,J=7.7,2H),12.39(s,1H)
实施例183
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4- 基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
183a)4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4- 三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.13g)、碳酸钾(0.94g)、2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.90g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7.4,3H),1.20-1.40(m,4H),1.46-1.68(m,5H),1.85(dd,J=6.8,3.0,1H),2.40-2.47(m,2H),3.40(td,J=11.3,2.1,1H),3.70-3.79(m,2H),3.89-4.03(m,2H),4.90(s,2H),7.35-7.41(m,2H),7.41-7.58(m,4H),7.65(td,J=7.7,1.3,1H),7.75(dd,J=7.8,1.0,1H)
183b)3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H- 1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(0.76g)、碳酸氢钠(1.08g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.55g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.31g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.33g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(t,J=7.3,3H),1.15-1.34(m,3H),1.36-1.50(m,4H),1.52-1.61(m,1H),1.72-1.81(m,1H),2.39-2.46(m,2H),3.22-3.34(m,2H),3.52-3.65(m,2H),3.70-3.87(m,2H),4.86(s,2H),7.17-7.34(m,4H),7.50-7.55(m,1H),7.58(dd,J=7.4,1.2,1H),7.62-7.74(m,2H),12.41(s,1H)
实施例184
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-羟基- 3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
184a)4’-{[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.04g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(1.53g)、碳酸钾(1.59g)和N,N-二基甲酰胺(30mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.67g,26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.28(s,9H),1.56-1.70(m,2H),2.33(s,3H),2.50-2.57(m,2H),3.96(s,2H),5.09(s,2H),7.19-7.27(m,3H),7.37-7.47(m,2H),7.60(t,J=7.6,1H),7.71(d,J=7.6,1H)
184b)5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.67g),硼氢化钠(0.17g)和甲醇的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将氯化羟铵(0.76g)、碳酸氢钠(1.08g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入浓缩物,将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.31g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.51g,67%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.2,3H),0.93(s,9H),1.43-1.57(m,2H),2.38-2.45(m,2H),2.56(s,3H),3.41-3.50(m,1H),3.64(dd,J=13.1,10.4,1H),3.76-3.91(m,2H),4.23(d,J=12.1,2H),5.02(d,J=5.7,1H),6.99(dd,J=8.0,1.14,1H),7.06-7.17(m,2H),7.53(d,J=8.0,1H),7.59(d,J=7.2,1H),7.65-7.73(m,2H),12.44(s,1H)
实施例185
3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.28g),1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.34g)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液和五水硫代硫酸钠加入至反应混合物中,并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用氯仿稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.15g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.21(s,9H),1.46-1.59(m,2H),2.29(s,3H),2.42-2.49(m,2H),3.83(s,2H),5.16(s,2H),6.98-7.09(m,2H),7.13(dd,J=11.0,1.5,1H),7.51-7.61(m,2H),7.65-7.73(m,2H),12.44(s,1H)
实施例186
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
186a)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、苯基硼酸(1.02g)、三乙胺(1.95mL)、吡啶(1.13mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.02g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.28g,23%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.33-1.71(m,4H),2.16(s,3H),2.57-2.75(m,2H),3.97(s,2H),7.19-7.81(m,13H)
186b)6丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.36g)、碳酸氢钠(0.55g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.28g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.104mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,41%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.3,3H),1.35-1.79(m,4H),2.11(s,3H),2.62-2.76(m,2H),3.87(s,2H),7.11-7.76(m,14H)
实施例187
6-丁基-2-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
187a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),4-甲基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.98g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.31-1.77(m,4H),2.17(s,3H),2.41(s,3H),2.56-2.76(m,2H),3.97(s,2H),7.02-7.81(m,12H)
187b)6-丁基-2-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.98g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.77g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.3,3H),1.32-1.84(m,4H),2.13(s,3H),2.39(s,3H),2.62-2.79(m,2H),3.89(s,2H),6.85-7.94(m,13H)
实施例188
6-丁基-2-甲基-3-(3-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
188a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-甲基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.29g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.33-1.72(m,4H),2.17(s,3H),2.40(s,3H),2.61-2.74(m,2H),3.97(s,2H),6.98-7.78(m,12H)
188b)6-丁基-2-甲基-3-(3-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.4g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.29g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.52g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.48mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.88g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.36-1.82(m,4H),2.10(s,3H),2.34(s,3H),2.58-2.75(m,2H),3.86(s,2H),6.82-7.88(m,12H),8.49-9.32(m,1H)
实施例189
6-丁基-3-(3-异丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
189a)4’-{[4-丁基-1-(3-异丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-异丙基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.04g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.27(dd,J=6.9,1.6,6H),1.34-1.70(m,4H),2.15(s,3H),2.57-2.74(m,2H),2.87-3.06(m,1H),3.91-4.05(m,2H),7.00-7.79(m,12H)
189b)6-丁基-3-(3-异丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-异丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.04g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.66g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.22(d,J=4.1,3H),1.24(d,J=4.1,3H),1.36-1.75(m,4H),2.11(s,3H),2.63-2.72(m,2H),2.84-3.02(m,1H),3.80-3.94(m,2H),6.90-7.75(m,12H),9.09(s,1H)
实施例190
6-丁基-3-(3-氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
190a)4’-{[4-丁基-1-(3-氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-氯苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.96g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.35-1.70(m,4H),2.18(s,3H),2.61-2.73(m,2H),3.96(s,2H),7.10-7.78(m,12H)
190b)6-丁基-3-(3-氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.65g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.33-1.80(m,4H),2.13(s,3H),2.60-2.84(m,2H),3.76-3.99(m,2H),6.95-7.84(m,12H),8.90(s,1H)
实施例191
6-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
191a)4’-{[4-丁基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-甲氧基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.43g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.31-1.75(m,4H),2.19(s,3H),2.56-2.78(m,2H),3.83(s,3H),3.97(s,2H),6.70-7.84(m,12H)
191b)6-丁基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氢代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.52g)、碳酸氢钠(0.77g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.43g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.23g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.33-1.77(m,4H),2.13(s,3H),2.58-2.75(m,2H),3.77(s,3H),3.87(s,2H),6.63-7.74(m,12H),8.71(s,1H)
实施例192
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
192a)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.20g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.33-1.71(m,4H),2.20(s,3H),2.56-2.75(m,2H),3.15-3.36(m,2H),3.86-4.04(m,2H),4.54-4.75(m,2H),6.83-7.79(m,11H)
192b)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2.1g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.20g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.56g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.74g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.33-1.72(m,4H),2.10(s,3H),2.53-2.74(m,2H),3.18(t,J=8.8,2H),3.74-3.92(m,2H),4.62(t,J=8.8,2H),6.62-7.73(m,11H),9.18(s,1H)
实施例193
6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
193a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),2-甲基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.12g,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.31-1.78(m,4H),2.09(s,3H),2.10(s,3H),2.62-2.72(m,2H),3.99(s,2H),7.07-7.80(m,12H)
193b)6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.30g)、碳酸氢钠(0.45g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.24g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(4mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.086g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.079mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.11g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.30-1.77(m,4H),1.95(s,3H),2.03(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.81-3.96(m,2H),6.96-7.74(m,12H),8.74(s,1H)
实施例194
6-丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
194a)4’-{[4-丁基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3,5-二氯苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.49g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.31-1.70(m,4H),2.20(s,3H),2.61-2.73(m,2H),3.95(s,2H),7.17-7.79(m,11H)
194b)6-丁基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.82g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.49g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(1mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.018g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.016mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.029g,5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.35-1.75(m,4H),2.16(s,3H),2.63-2.76(m,2H),3.88(s,2H),7.08-7.83(m,12H)
实施例195
6-丁基-3-(4-氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
195a)4’-{[4-丁基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),4-氯苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.68g,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.30-1.75(m,4H),2.17(s,3H),2.52-2.78(m,2H),3.96(s,2H),7.03-7.91(m,12H)
195b)6-丁基-3-(4-氯苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.81g)、碳酸氢钠(1.23g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.68g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.42g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.33-1.77(m,4H),2.11(s,3H),2.56-2.76(m,2H),3.85(s,2H),6.87-7.91(m,12H),8.69(s,1H)
实施例196
6-丁基-2-甲基-3-(2-萘基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
196a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-萘基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),2-萘基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.13g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.34-1.73(m,4H),2.20(s,3H),2.61-2.82(m,2H),3.90-4.09(m,2H),7.29-8.07(m,15H)
196b)6-丁基-2-甲基-3-(2-萘基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.30g)、碳酸氢钠(1.97g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-萘基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.13g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.46g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.89g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.90(m,3H),1.25-1.60(m,4H),2.10(s,3H),2.53-2.61(m,2H),3.90(s,2H),7.17-8.14(m,15H),12.40(s,1H)
实施例197
6-丁基-3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
197a)4’-{[4-丁基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.0g),(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)硼酸(9.0g)、三乙胺(10.0mL)、吡啶(5.0mL)和分子筛4A(10.0g)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(5.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中,加入四丁基氟化铵(1.7g),并将混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.71g,21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.30-1.71(m,4H),2.16(s,3H),2.50-2.74(m,2H),4.02(q,J=15.0,2H),6.37-8.08(m,13H)
197b)4’-({4-丁基-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]- 2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[4-丁基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.95mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中,加入碳酸铯(1.45g),将混合物在60℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.13g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.10(s,6H),0.90(s,9H),0.95(t,J=7.3,3H),1.33-1.72(m,4H),2.19(s,3H),2.61-2.71(m,2H),3.92-4.17(m,6H),6.70-7.79(m,12H)
197c)6-丁基-3-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2-甲 基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.03g)、碳酸氢钠(1.55g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.13g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.95g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(s,6H),0.90(s,9H),0.96(t,J=7.2,3H),1.36-1.74(m,4H),2.14(s,3H),2.62-2.72(m,2H),3.83-4.04(m,6H),6.64-7.78(m,12H),8.65(s,1H)
197d)6-丁基-3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.95g)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.56g),将混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.55g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.35-1.80(m,4H),2.15(s,3H),2.45-2.82(m,3H),3.73-4.07(m,6H),6.57-7.84(m,12H),9.10(s,1H)
实施例198
2-{[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}苯甲酸
将2-{[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.28g),2N氢氧化钠水溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)和1M的盐酸调节至pH 4,经过滤收集所得的结晶产物,得到无色结晶的标题化合物(0.22g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.3),1.44-1.63(2H,m),2.33(3H,s),2.49-2.56(2H,m),3.89(2H,s),5.61(2H,s),6.66(1H,d,J=7.7),7.22(4H,s),7.36-7.56(4H,m),7.63(2H,dd,J=7.3,2.8),7.99(1H,d,J=7.5),12.88(2H,br)
实施例199
6-丁基-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
199a)4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.0g),(3-乙酰基苯基)硼酸(5.0g)、三乙胺(10.0mL)、吡啶(5.0mL)和分子筛4A(10.0g)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(5.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.20g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.35-1.74(m,4H),2.17(s,3H),2.63(s,3H),2.64-2.73(m,2H),3.97(s,2H),7.29-8.12(m,12H)
199b)4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.20g)在乙醇(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.18g),并将混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.86g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.33-1.72(m,7H),2.06-2.22(m,4H),2.60-2.74(m,2H),3.97(s,2H),4.84-5.02(m,1H),7.08-7.78(m,12H)
199c)4’-({4-丁基-1-[3-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2- 甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.86g)、三乙胺(1.1mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.15g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入四-丁基(氯)二甲基硅烷(0.88g),并将混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.98g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.02(d,J=7.9,3H),0.06(d,J=9.4,3H),0.89(d,J=5.3,9H),0.95(t,J=7.3,3H),1.35-1.71(m,7H),2.14(d,J=3.2,3H),2.60-2.72(m,2H),3.89-4.06(m,2H),4.80-5.00(m,1H),7.01-7.83(m,12H)
199d)6-丁基-3-[3-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-甲基- 5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.86g)、碳酸氢钠(2.81g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[3-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.98g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.82g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.77mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.70g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.04(d,J=9.1,3H),0.05(d,J=9.1,3H),0.88(d,J=4.5,9H),0.96(t,J=7.2,3H),1.35-1.75(m,7H),2.10(s,3H),2.61-2.73(m,2H),3.80-3.97(m,2H),4.79-4.97(m,1H),6.93-7.77(m,12H),8.71(s,1H)
199e)6-丁基-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-[3-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(1.70g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0g),将混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.88g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.4,3H),1.38-1.80(m,7H),2.13(d,J=10.6,3H),2.67-2.78(m,2H),2.99-3.48(m,1H),3.75-3.95(m,2H),4.76-4.90(m,1H),6.92-7.78(m,12H),9.32(s,1H)
实施例200
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑- 4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
200a)4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H- 1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.7g)、叔丁醇钾(1.0M四氢呋喃溶液1.75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(0.35g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.6g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7.3),1.28-1.41(2H,m),1.53-1.67(2H,m),2.40-2.50(2H,m),4.95(2H,s),5.24(2H,s),7.13-7.22(2H,m),7.39(2H,d,J=8.1),7.43-7.52(2H,m),7.57(2H,d,J=8.1),7.65(1H,dd,J=7.6,1.2),7.74-7.80(1H,m),7.97-8.08(2H,m)
200b)3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H- 1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(1.07g)、碳酸氢钠(1.61g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.6g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.2g,29%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.79(3H,t,J=7.3),1.21-1.33(2H,m),1.36-1.55(2H,m),2.41-2.49(2H,m),4.93(2H,s),5.37(2H,s),7.27-7.37(4H,m),7.41(2H,t,J=8.8),7.51-7.64(2H,m),7.64-7.77(2H,m),8.12(2H,dd,J=8.6,5.6),12.42(1H,s)
实施例201
3-(3-乙酰基苯基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.36g),并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.36-1.78(m,4H),2.13(s,3H),2.60(s,3H),2.66-2.77(m,2H),3.90(s,2H),7.13-8.08(m,12H),8.30(s,1H)
实施例202
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
202a)4’-{[4-丁基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3,4-二甲基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.27g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.34-1.68(m,4H),2.17(s,3H),2.30(d,J=2.7,6H),2.59-2.71(m,2H),3.96(s,2H),6.82-7.83(m,11H)
202b)6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.50g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.27g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.65g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.01g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.2,3H),1.29-1.76(m,4H),2.07(s,3H),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.55-2.69(m,2H),3.83(s,2H),6.68-7.66(m,11H),9.25(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例203
6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2- 甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
203a)甲基2-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸酯
向3-氧代庚酸甲酯(10.9g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入60%氢化钠(2.07g),并将混合物搅拌1小时。加入4’-(溴甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈(10.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液,并将混合物搅拌15小时。将氯化铵和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(13.0g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77-0.96(m,3H),1.15-1.38(m,2H),1.43-1.64(m,2H),2.33-2.73(m,2H),3.24(d,J=7.3,2H),3.71(s,3H),3.93(t,J=7.4Hz,1H),7.11-7.93(m,7H)
203b)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2- 甲腈
向盐酸乙脒(6.7g)在甲醇(50mL)的混悬液中依次加入甲醇钠(28%甲醇溶液,20.5mL)和2-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(13.0g),并将混合物搅拌15小时。将水加到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到浅黄色结晶的标题化合物(9.15g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.25-1.63(m,4H),2.42(s,3H),2.52-2.68(m,2H),3.98(s,2H),7.11-7.82(m,7H),13.28(s,1H)
203c)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.0g),苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.28g,100%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H),1.32-1.71(m,4H),2.17(s,3H),2.58-2.75(m,2H),3.99(s,2H),7.16-7.78(m,12H)
203d)6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.50g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.28g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.65g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.84g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.2,3H),1.31-1.74(m,4H),2.10(s,3H),2.56-2.82(m,2H),3.87(s,2H),6.77-7.70(m,12H),9.37(s,1H)
实施例204
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
204a)2-[(2’-氰基-3,5-二氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯
向3-氧代庚酸甲酯(6.82g)在四氢呋喃(75mL)中的溶液加入60%氢化钠(1.29g),并将混合物搅拌1小时。加入4’-(溴甲基)-3’,5’-二氟联苯-2-甲腈(6.65g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液,并将混合物搅拌15小时。将氯化铵和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(7.93g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7.3,3H),1.20-1.37(m,2H),1.48-1.63(m,2H),2.38-2.72(m,2H),3.18-3.36(m,2H),3.72(s,3H),3.91(t,J=7.6,1H),6.97-7.89(m,6H)
204b)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’,5’-二氟联 苯-2-甲腈
向盐酸乙脒(3.9g)在甲醇(30mL)zhong的混悬液中依次加入甲醇钠(28%甲醇溶液,12mL)和2-[(2’-氰基-3,5-二氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(7.93g),并将混合物搅拌15小时。将水加到反应混合物中,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到浅黄色结晶的标题化合物(5.11g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.27-1.60(m,4H),2.38(s,3H),2.59-2.71(m,2H),3.95(s,2H),6.96-7.81(m,6H),13.23(s,1H)
204c)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’,5’- 二氟联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’,5’-二氟联苯-2-甲腈(1.0g),苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.21g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.79-1.05(m,3H),1.33-1.66(m,4H),2.14(s,3H),2.63-2.73(m,2H),4.00(s,2H),6.95-7.86(m,11H)
204d)6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.50g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’,5’-二氟联苯-2-甲腈(1.21g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.65g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2,3H),1.36-1.74(m,4H),2.13(s,3H),2.68-2.82(m,2H),3.91(s,2H),6.66-7.66(m,11H),9.99(s,1H)
将上述所得的6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-5-{[3,5-二氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例205
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(3噻吩基)嘧啶-4(3H)-酮
205a)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(3噻吩基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、3噻吩基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.53g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-0.97(m,3H),1.33-1.69(m,4H),2.23(s,3H),2.59-2.72(m,2H),3.96(s,2H),6.96-7.03(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.36-7.78(m,9H)
205b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-(3噻吩基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.67g)、碳酸氢钠(1.02g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(3噻吩基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.53g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.33g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4,3H),1.34-1.77(m,4H),2.17(s,3H),2.62-2.73(m,2H),3.86(s,2H),6.78-7.78(m,11H),8.81(s,1H)
实施例206
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
206a)4’-{[4-丁基-1-(3-呋喃基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-呋喃基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.13g,11%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.28-1.76(m,4H),2.32(s,3H),2.49-2.77(m,2H),3.95(s,2H),6.46(s,1H),7.31-7.82(m,10H)
206b)6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.31g)、碳酸氢钠(0.50g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-呋喃基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.13g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.073g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.067mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.067g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.34-1.80(m,4H),2.29(s,3H),2.64-2.74(m,2H),3.89(s,2H),6.41(d,J=1.1,1H),7.13-7.86(m,10H),8.18(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例207
6-丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
207a)4’-{[4-丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.11g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.33-1.73(m,4H),2.17(s,3H),2.32(d,J=1.9,3H),2.55-2.78(m,2H),3.96(s,2H),6.97-7.79(m,11H)
207b)6-丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.5g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.11g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.58g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.53mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.85g,68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2,3H),1.34-1.76(m,4H),2.12(s,3H),2.26(s,3H),2.59-2.76(m,2H),3.86(s,2H),6.83-7.80(m,11H),
8.65(s,1H)
实施例208
6-丁基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
208a)4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.31g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-0.97(m,3H),1.32-1.74(m,4H),2.18(s,3H),2.24(s,3H),2.59-2.72(m,2H),3.86(s,3H),3.96(s,2H),6.85-7.80(m,11H)
208b)6-丁基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.5g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.31g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.67g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.61mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.96g,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2,3H),1.31-1.79(m,4H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),2.56-2.74(m,2H),3.85(s,3H),3.86(br s.,2H),6.79-7.78(m,11H),8.66(s,1H)
实施例209
6-丁基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
209a)4’-{[4-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.28g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.34-1.70(m,4H),2.20(s,3H),2.59-2.73(m,2H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),3.97(s,2H),6.69-7.78(m,11H)
209b)6-丁基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.5g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.28g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.63g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.58mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.84g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4,3H),1.37-1.75(m,4H),2.14(s,3H),2.60-2.73(m,2H),3.78(s,3H),3.87(s,2H),3.90(s,3H),6.50-7.76(m,11H),8.80(s,1H)
实施例210
6-丁基-3-(3-乙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
210a)4’-{[1-(3-溴苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-溴苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.00g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.31-1.71(m,4H),2.18(s,3H),2.59-2.74(m,2H),3.96(s,2H),7.08-7.87(m,12H)
210b)4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(3-乙烯基苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
在90℃,在氩气氛下将4’-{[1-(3-溴苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、乙烯基三丁基锡(0.86mL)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和氯化锂(0.25g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混悬液搅拌3小时。将混合物冷却至室温,加入20%的氟化钾水溶液,将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.45g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.34-1.72(m,4H),2.18(s,3H),2.58-2.76(m,2H),3.97(s,2H),5.33(d,J=11.0,1H),5.78(d,J=17.4,1H),6.72(dd,J=17.4,11.0,1H),7.06-7.17(m,1H),7.34-7.84(m,11H)
210c)6-丁基-3-(3-乙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(3-乙烯基苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.25g)在乙醇(4mL)中的溶液加入10%钯碳(50%湿,0.015g),并将混合物在氢气氛下搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,将溶剂在减压下蒸发。将残余物加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.57g)、碳酸氢钠(0.92g)和二甲亚砜(5mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.10g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.096mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,48%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=7.6,3H),1.37-1.76(m,4H),2.11(s,3H),2.58-2.75(m,4H),3.88(s,2H),6.87-7.79(m,12H),8.58(s,1H)
实施例211
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(3-乙烯基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.44g)、碳酸氢钠(0.71g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(3-乙烯基苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.19g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.06g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.056mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.088g,40%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.96(t,J=7.2,3H),1.33-1.76(m,4H),2.11(s,3H),2.58-2.77(m,2H),3.86(s,2H),5.32(d,J=11.0,1H),5.76(d,J=17.4,1H),6.67(dd,J=17.4,11.0,1H),6.95-7.76(m,12H),8.87(s,1H)
实施例212
6-丁基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
212a)4’-({4-丁基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢
嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[4-丁基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.69g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.43mL)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.99g),并将混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.69g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.2,3H),1.33-1.70(m,4H),2.18(s,3H),2.61-2.71(m,2H),3.44(s,3H),3.75(t,J=4.5,2H),3.97(s,2H),4.03-4.23(m,2H),6.74-7.79(m,12H)
212b)6-丁基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.95g)、碳酸氢钠(1.40g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.69g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.34g,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.34-1.78(m,4H),2.15(s,3H),2.62-2.77(m,2H),3.43(s,3H),3.73(t,J=4.7,2H),3.88(s,2H),4.00-4.18(m,2H),6.65-7.83(m,12H),8.51(s,1H)
实施例213
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基- 6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
213a)4’-[(2-甲基-6-氧代-1-苯基-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),苯基硼酸(1.00g)、三乙胺(1.95mL)、吡啶(1.13mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.02g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.83g,68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98-1.04(m,3H),1.58-1.80(m,2H),2.16(s,3H),2.56-2.73(m,2H),3.98(s,2H),7.16-7.79(m,13H)
213b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-苯基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.40g)、碳酸氢钠(2.00g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(2-甲基-6-氧代-1-苯基-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.83g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.57g,41%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.55-1.87(m,2H),2.09(s,3H),2.51-2.73(m,2H),3.86(s,2H),6.87-7.82(m,13H),8.97(s,1H)
实施例214
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
214a)4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.40g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.31-1.72(m,4H),2.20(s,3H),2.48-2.81(m,2H),3.08-3.47(m,2H),3.98(s,2H),4.64(t,J=9.1,2H),6.68-7.96(m,10H)
214b)6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.85g)、碳酸氢钠(2.68g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(1.40g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.56g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.52mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.89g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.2,3H),1.22-1.60(m,4H),2.09(s,3H),2.44-2.55(m,2H),3.22(t,J=8.7,2H),3.84(s,2H),4.60(t,J=8.5,2H),6.81-7.76(m,10H),12.46(s,1H)
实施例215
6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2- 甲基-3-(3-甲基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
215a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(1.0g),(3-甲基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.35g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.30-1.73(m,4H),2.17(s,3H),2.40(s,3H),2.53-2.77(m,2H),3.98(s,2H),6.54-8.02(m,11H)
215b)6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-(3-甲基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.85g)、碳酸氢钠(2.68g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(1.35g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.56g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.52mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.94g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.88(m,3H),1.22-1.60(m,4H),2.07(s,3H),2.36(s,3H),2.48-2.58(m,2H),3.86(s,2H),6.95-7.75(m,11H),12.46(s,1H)
实施例216
6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- [3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
216a)4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(2.0g),(3-乙酰基苯基)硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(40mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.99g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.32-1.72(m,4H),2.17(s,3H),2.63(s,3H),2.65-2.73(m,2H),3.99(s,2H),7.12-8.13(m,11H)
216b)4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(1.17g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.11g),并将混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.97g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-0.97(m,3H),1.34-1.70(m,7H),2.09-2.27(m,4H),2.58-2.71(m,2H),3.98(s,2H),4.86-5.01(m,1H),7.05-7.81(m,11H)
216c)6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.36g)、碳酸氢钠(1.97g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈(0.97g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.89g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.3,3H),1.31-1.80(m,8H),2.13(d,J=10.0,3H),2.42-2.92(m,2H),3.85(s,2H),4.72-4.91(m,1H),6.75-7.73(m,12H)
实施例217
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
217a)4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在-78℃,在氩气氛下,向4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),将混合物搅拌12小时同时温热至室温。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.54g,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.33-1.75(m,10H),2.07-2.21(m,4H),2.56-2.77(m,2H),3.88-4.06(m,2H),7.05-7.78(m,12H)
217b)6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.6g)、碳酸氢钠(0.92g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({4-丁基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.33g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.3,3H),1.36-1.82(m,10H),2.13(s,3H),2.58-2.84(m,2H),3.29(s,1H),3.74-3.96(m,2H),6.87-7.77(m,12H),9.48(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例218
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-戊 基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),苯基硼酸(1.00g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.87g)、碳酸氢钠(2.71g)和二甲亚砜(14mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.57g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.52mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.67g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88-0.95(m,3H),1.31-1.84(m,6H),2.11(s,3H),2.56-2.76(m,2H),3.87(s,2H),7.04-7.83(m,13H),8.77(s,1H)
实施例219
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-吡啶-3-基嘧啶-4(3H)-酮
219a)4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基] 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),吡啶-3-基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.45g,37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.34-1.73(m,4H),2.17(s,3H),2.51-2.80(m,2H),3.88-4.03(m,2H),7.33-7.80(m,10H),8.54(d,J=2.3,1H),8.73(dd,J=4.9,1.5,1H)
219b)6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-3-吡啶-3-基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.70g)、碳酸氢钠(1.0g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.17g,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.2,3H),1.31-1.81(m,4H),2.13(s,3H),2.58-2.80(m,2H),3.89(s,2H),7.08-7.86(m,11H),8.32-8.46(m,1H),8.54-8.72(m,1H)
实施例220
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
220a)4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(5.0g)、三乙胺(10.0mL)、吡啶(5.0mL)和分子筛4A(10.0g)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(5.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(5.41g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.55-1.80(m,2H),2.20(s,3H),2.56-2.72(m,2H),3.14-3.35(m,2H),3.98(s,2H),4.64(t,J=9.1,2H),6.74-7.85(m,10H)
220b)3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(7.80g)、碳酸氢钠(11.4g)和二甲亚砜(55mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(5.41g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(55mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(2.74g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.57mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(2.94g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.45-1.66(m,2H),2.09(s,3H),2.39-2.50(m,2H),3.22(t,J=8.7,2H),3.85(s,2H),4.60(t,J=8.9,2H),6.81-7.75(m,10H),12.45(s,1H)
实施例221
6-丁基-3-(3-环丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
221a)4’-{[4-丁基-1-(3-环丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,在100℃,将4’-{[1-(3-溴苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、环丙基硼酸(0.34g)、乙酸钯(0.04g)、三环己基膦(0.11g)和磷酸钾(1.45g)在甲苯-水(95∶5,10mL)中的混悬液搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.95g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.61-0.83(m,2H),0.96-1.06(m,2H),1.26(t,J=7.2,3H),1.35-1.50(m,2H),1.56-1.69(m,2H),1.86-1.99(m,1H),2.16(s,3H),2.59-2.73(m,2H),3.97(s,2H),6.83-7.83(m,12H)
221b)6-丁基-3-(3-环丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.10g)、碳酸氢钠(1.64g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-环丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.95g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.45-1.04(m,7H),1.31-1.77(m,4H),1.79-1.98(m,1H),2.12(s,3H),2.55-2.77(m,2H),3.88(s,2H),6.76-7.81(m,12H),8.72(s,1H)
实施例222
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
222a)4’-{[4-丁基-1-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(4-乙氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.25g,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.3,3H),1.35-1.49(m,5H),1.55-1.71(m,2H),2.17(s,3H),2.62-2.70(m,2H),3.96(s,2H),4.07(q,J=7.0,2H),6.96-7.16(m,4H),7.36-7.79(m,8H)
222b)6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.82g)、碳酸氢钠(2.64g)和二甲亚砜(13mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.25g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(13mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.03g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.36-1.73(m,7H),2.10(s,3H),2.60-2.71(m,2H),3.84(s,2H),4.04(q,J=7.0,2H),6.84-7.73(m,12H),9.10(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例223
6-丁基-3-(3-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
223a)4’-{[4-丁基-1-(3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3-氟苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.16g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.32-1.72(m,4H),2.18(s,3H),2.60-2.74(m,2H),3.96(s,2H),6.96-7.24(m,3H),7.36-7.80(m,9H)
223b)6-丁基-3-(3-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.79g)、碳酸氢钠(2.60g)和二甲亚砜(13mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.16g),将混合物在90℃搅拌18小时。
将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(13mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.87g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.3,3H),1.36-1.74(m,4H),2.11(s,3H),2.64-2.73(m,2H),3.79-3.91(m,2H),6.82-7.70(m,12H),8.92(s,1H)
实施例224
3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
224a)4’-{[1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),1,3-苯并二氧戊环-5-基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.99g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.30-1.74(m,4H),2.21(s,3H),2.53-2.76(m,2H),3.96(s,2H),5.87-6.19(m,2H),6.55-7.02(m,3H),7.34-7.80(m,8H)
224b)3-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.45g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.99g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.46mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.86g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92-1.01(m,3H),1.36-1.76(m,4H),2.18(s,3H),2.58-2.78(m,2H),3.87(s,2H),6.03(dd,J=10.4,1.3,2H),6.47-7.87(m,11H),8.57(s,1H)
实施例225
N-{3-[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]苯基}乙酰胺
225a)N-{3-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶- 1(6H)-基]苯基}乙酰胺
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),[3-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.38g,28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.72-1.08(m,3H),1.34-1.71(m,4H),1.84(s,3H),2.19(s,3H),2.58-2.75(m,2H),3.91-4.09(m,2H),6.71-7.81(m,12H),8.66(s,1H)
225b)N-{3-[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]苯基}乙酰胺
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.78g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入N-{3-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]苯基}乙酰胺(0.38g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(4mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.26g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.89(m,3H),1.22-1.58(m,4H),2.06(s,3H),2.07(s,3H),2.50-2.58(m,2H),3.87(s,2H),6.96-7.74(m,12H),10.16(s,1H),12.40(s,1H)
实施例226
6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
226a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(1.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.42g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.31-1.82(m,7H),2.20(d,J=4.9,3H),2.59-2.70(m,2H),2.78-2.95(m,1H),3.26-3.44(m,1H),3.96(s,2H),4.88-5.09(m,1H),6.75-7.79(m,11H)
226b)6-丁基-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.95g)、碳酸氢钠(2.82g)和二甲亚砜(14mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.42g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(14mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.68g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.63mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.11g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.74-0.94(m,3H),1.21-1.57(m,7H),2.08(d,J=3.4,3H),2.48-2.56(m,2H),2.74-2.93(m,1H),3.31-3.44(m,1H),3.85(s,2H),4.89-5.10(m,1H),6.73-7.79(m,11H),12.40(s,1H)
实施例227
6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2- 甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
227a)4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.5g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.63g,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.31-1.74(m,7H),2.20(d,J=4.5,3H),2.56-2.72(m,2H),2.74-3.01(m,1H),3.14-3.58(m,1H),3.97(s,2H),4.50-5.42(m,1H),6.55-7.89(m,10H)
227b)6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.86g)、碳酸氢钠(1.25g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.63g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(14mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.42g,59%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.22-1.58(m,7H),2.09(d,J=3.4,3H),2.44-2.54(m,2H),2.73-2.89(m,1H),3.28-3.42(m,1H),3.84(s,2H),4.76-5.14(m,1H),6.67-7.87(m,10H),12.47(s,1H)
实施例228
6-丁基-3-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g),(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硼酸(2.87g)、三乙胺(6.0mL)、吡啶(3.0mL)和分子筛4A(6.0g)在四氢呋喃(50mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(3.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并经硅藻土滤出不溶的物料。将滤液浓缩并将残余物经硅胶柱色谱进行粗纯化。向粗纯化的产物的乙醇(8mL)溶液加入硼氢化钠(0.083g),并将混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.83g)、碳酸氢钠(1.2g)和二甲亚砜(6mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.12g,18%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.2,3H),1.21-1.59(m,4H),1.73-1.93(m,1H),2.06(d,J=6.1,3H),2.29-3.06(m,5H),3.86(s,2H),5.10(q,J=6.1,1H),5.38(dd,J=5.9,4.0,1H),7.08-7.78(m,11H),12.39(s,1H)
实施例229
6-丁基-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.055g)在乙腈(2mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.085g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.027g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.2,3H),1.35-1.78(m,4H),2.15(s,3H),2.63-2.83(m,4H),3.12-3.24(m,2H),3.91(s,2H),7.10-7.93(m,11H)
实施例230
6-丁基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
230a)4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g),(4-甲氧基苯基)硼酸(3.0g)、三乙胺(6.0mL)、吡啶(3.0mL)和分子筛4A(6.0g)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(3.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(3.03g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.31-1.85(m,4H),2.18(s,3H),2.51-2.83(m,2H),3.85(s,3H),3.96(s,2H),6.83-7.82(m,12H)
230b)6-丁基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.50g)、碳酸氢钠(2.18g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.46g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.88g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.2,3H),1.28-1.77(m,4H),2.10(s,3H),2.40-2.77(m,2H),3.83(s,2H),3.86(s,3H),6.85-7.83(m,12H),8.48(s,1H)
实施例231
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物加至加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.95g)、碳酸氢钠(2.82g)和二甲亚砜(14mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.59g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.24g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.20-1.53(m,4H),2.09(s,3H),2.46-2.57(m,2H),3.24(t,J=8.8,2H),3.86(s,2H),4.61(t,J=8.8,2H),6.70-7.74(m,11H),12.41(s,1H)
实施例232
6-丁基-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-异丙氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱粗略的纯化。将粗纯化的产物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.95g)、碳酸氢钠(2.82g)和二甲亚砜(14mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.59g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.16g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.15-1.67(m,10H),2.06(s,3H),2.50-2.56(m,2H),3.86(s,2H),4.58-4.78(m,1H),6.94-7.75(m,12H),12.41(s,1H)
实施例233
6-丁基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
233a)4’-{[4-丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g),(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(3.0g)、三乙胺(6.0mL)、吡啶(3.0mL)和分子筛4A(6.0g)在二氯甲烷(50mL)中混悬液中加入乙酸铜(II)(3.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.62g,65%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.72-1.04(m,3H),1.28-1.78(m,4H),2.19(s,3H),2.48-2.76(m,2H),3.94(s,3H),3.96(s,2H),6.91-7.82(m,11H)
233b)6-丁基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.46g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.44g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.40mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.78g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.19-1.64(m,4H),2.08(s,3H),2.41-2.58(m,2H),3.86(s,2H),3.90(s,3H),7.14-7.75(m,11H),12.41(s,1H)
实施例234
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
234a)4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧 代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.43g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.68g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.35-1.46(m,2H),1.48(s,3H),1.52(s,3H),1.55-1.71(m,2H),2.20(s,3H),2.61-2.71(m,2H),3.06(s,2H),3.96(s,2H),6.76-7.03(m,3H),7.33-7.83(m,8H)
234b)6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’- (5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.1g)、碳酸氢钠(1.69g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.68g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.46g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.2,3H),1.14-1.63(m,10H),2.08(s,3H),2.49-2.61(m,2H),3.05(s,2H),3.85(s,2H),6.68-7.79(m,11H),12.40(s,1H)
将上述所得的6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例235
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
235a)4’-{[2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.5g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将不溶物经硅藻土滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.68g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.43-1.78(m,5H),2.20(d,J=4.9,3H),2.58-2.70(m,2H),2.79-2.94(m,1H),3.25-3.43(m,1H),3.97(s,2H),4.89-5.10(m,1H),6.79-7.79(m,11H)
235b)2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.20g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(7mL),依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.37g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.36-1.64(m,5H),2.08(d,J=3.0,3H),2.45-2.55(m,2H),2.74-2.90(m,1H),3.30-3.42(m,1H),3.86(s,2H),4.89-5.09(m,1H),6.76-7.73(m,11H),12.39(s,1H)
将上述所得的2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例236
5-[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
236a)5-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g)、[7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]硼酸(1.64g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.24g,8%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.30-1.71(m,4H),2.21(s,3H),2.54-2.77(m,2H),3.11-3.45(m,2H),3.89(s,3H),3.91-4.02(m,2H),4.81(t,J=8.9,2H),7.15-7.79(m,10H)
236b)5-[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将氯化羟铵(0.31g)、碳酸氢钠(0.44g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入5-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(0.24g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(2.6mL)中。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.055g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.051mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.081g,31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.2,3H),1.22-1.58(m,4H),2.09(s,3H),2.48-2.57(m,2H),3.27(t,J=8.9,2H),3.80(s,3H),3.86(s,2H),4.73(t,J=8.7,2H),7.13-7.73(m,10H),12.41(s,1H)
实施例237
6-丁基-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
237a)4’-{[4-丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g),(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硼酸(3.07g)、三乙胺(6.0mL)、吡啶(3.0mL)和分子筛4A(6.0g)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(3.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(3.7g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14(s,6H),0.90-0.99(m,12H),1.38-1.71(m,4H),1.89-2.03(m,1H),2.18(s,3H),2.37-3.19(m,5H),3.98(s,2H),5.28(t,J=6.8,1H),6.95-8.24(m,11H)
237b)6-丁基-3-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶- 4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.50g)、碳酸氢钠(3.70g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.20g),将混合物在90℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水。混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10.0mL)。加入N,N’-羰基二咪唑(0.36g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.02g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14(s,6H),0.91(s,9H),0.97(t,J=7.2,3H),1.38-1.76(m,4H),1.89-2.03(m,1H),2.16(s,3H),2.31-3.17(m,5H),3.93(s,2H),5.25(t,J=6.8,1H),6.95-7.89(m,12H)
237c)6-丁基-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(1.02g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.60g),将混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,59%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.2,3H),1.22-1.57(m,4H),1.74-1.93(m,1H),2.06(d,J=3.8,3H),2.29-2.57(m,3H),2.67-3.08(m,2H),3.87(s,2H),5.09(q,J=6.8,1H),5.34(dd,J=8.5,5.9,1H),7.04-7.80(m,11H),12.40(s,1H)
实施例238
6-丁基-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.35g),并将混合物在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,82%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.22-1.58(m,4H),2.06(s,3H),2.47-2.57(m,2H),2.66-2.80(m,2H),3.11-3.25(m,2H),3.87(s,2H),7.07-7.80(m,11H),12.40(s,1H)
实施例239
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
239a)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(4.0g),(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(4.0g)、三乙胺(8.0mL)、吡啶(4.0mL)和分子筛4A(8.0g)在二氯甲烷(60mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(4.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(4.28g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.48(s,3H),1.52(s,3H),1.61-1.77(m,2H),2.20(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.06(s,2H),3.97(s,2H),6.75-7.81(m,11H)
239b)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(6.1g)、碳酸氢钠(8.80g)和二甲亚砜(50mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.28g),将混合物在90℃搅拌23小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(50mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(1.7g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.57mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(3.64g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.44(s,3H),1.45(s,3H),1.48-1.61(m,2H),2.08(s,3H),2.45-2.54(m,2H),3.05(s,2H),3.85(s,2H),6.74-7.74(m,11H),12.40(s,1H)
将上述所得的3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例240
6-丁基-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮
240a)4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联 苯-2-甲腈
在0℃,向2-甲氧基乙脒盐酸盐(2.1g)和甲醇(15mL)的混合物中依次加入甲醇钠(28%甲醇溶液,4.8g),和2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸乙酯(3.0g)在甲醇(25mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液,并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩,并用水(50mL)和50%的乙酸水溶液将残余物调节至pH 5,并用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(2.4g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.19-1.34(2H,m),1.37-1.50(2H,m),2.46-2.58(5H,m),3.33(3H,s),3.88(2H,s),4.23(2H,s),7.33(2H,d,J=8.3),7.48(2H,d,J=8.3),7.51-7.62(2H,m),7.72-7.82(1H,m),7.93(1H,d,J=7.7),12.37(1H,br)
240b)6-丁基-2-(甲氧基甲基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.89g)、碳酸氢钠(3.04g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-2-(甲氧基甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.70g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.37g,47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),1.19-1.37(2H,m),1.37-1.63(2H,m),2.46-2.55(5H,m),3.84(2H,s),4.23(2H,s),7.13-7.33(4H,m),7.46-7.61(2H,m),7.61-7.75(2H,m),12.36(2H,s)
实施例241
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
241a)4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.26g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.55-1.79(m,2H),2.20(d,J=2.3,3H),2.55-2.75(m,2H),3.15-3.36(m,2H),3.96(s,2H),4.50-4.71(m,2H),6.54-7.80(m,11H)
241b)3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.5g)、碳酸氢钠(5.0g)和二甲亚砜(25mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.26g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(25mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.97g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.61g,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.43-1.64(m,2H),2.09(s,3H),2.45-2.54(m,2H),3.15-3.29(m,2H),3.86(s,2H),4.61(t,J=8.7,2H),6.73-7.76(m,11H),12.39(s,1H)
实施例242
3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
242a)4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g),(4-甲氧基苯基)硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.15g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.54-1.84(m,2H),2.17(s,3H),2.54-2.78(m,2H),3.85(s,3H),3.97(s,2H),6.89-7.86(m,12H)
242b)3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.5g)、碳酸氢钠(5.0g)和二甲亚砜(25mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.15g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(25mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.97g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.46g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.42-1.64(m,2H),2.06(s,3H),2.45-2.56(m,2H),3.81(s,3H),3.87(s,2H),7.00-7.75(m,12H),12.39(s,1H)
实施例243
3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
243a)4’-{[1-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g),(4-乙氧基苯基)硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.47g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.43(t,J=7.0,3H),1.58-1.83(m,2H),2.17(s,3H),2.56-2.70(m,2H),3.97(s,2H),4.06(q,J=6.8,2H),6.93-7.79(m,12H)
243b)3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.5g)、碳酸氢钠(5.0g)和二甲亚砜(25mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.47g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(25mL)。加入N,N’-羰基二咪唑(0.97g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.18g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.35(t,J=7.0,3H),1.44-1.63(m,2H),2.06(s,3H),2.45-2.55(m,2H),3.86(s,2H),4.08(q,J=7.0,2H),7.00-7.74(m,12H),12.39(br s,1H)
实施例244
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
244a)4’-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在四氢呋喃(10mL)的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.24g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.58-1.77(m,2H),2.19(s,3H),2.57-2.72(m,2H),3.94(s,3H),3.96(s,2H),6.90-7.79(m,11H)
244b)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.74g)、碳酸氢钠(2.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.24g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.04g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.45-1.62(m,2H),2.09(s,3H),2.45-2.53(m,2H),3.87(s,2H),3.90(s,3H),7.14-7.73(m,11H),12.39(s,1H)
实施例245
3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
245a)4’-{[1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.15g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.39(t,J=6.6,6H),1.60-1.79(m,2H),2.19(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.96(s,2H),4.51-4.68(m,1H),6.90-7.78(m,11H)
245b)3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.7g)、碳酸氢钠(2.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.15g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.52g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.83g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.32(dd,J=5.9,2.5,6H),1.45-1.62(m,2H),2.09(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.87(s,2H),4.63-4.81(m,1H),7.08-7.74(m,11H),12.39(s,1H)
实施例246
3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
246a)4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(11.8g)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,50mL),并将混合物在室温搅拌2天。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(12.22g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.51-1.69(m,2H),2.27(s,3H),2.69(t,J=7.8,2H),3.96(s,2H),6.85-8.00(m,12H),9.97(s,1H)
246b)4’-({1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和(溴甲基)环丙烷(0.70mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),并将混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.93g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.40(m,2H),0.61-0.71(m,2H),1.01(t,J=7.2,3H),1.21-1.36(m,1H),1.63-1.76(m,2H),2.17(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.83(d,J=7.2,2H),3.96(s,2H),6.96-7.77(m,12H)
246c)3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL),加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.84g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.39(m,2H),0.53-0.63(m,2H),0.89(t,J=7.4,3H),1.19-1.32(m,1H),1.45-1.62(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.55(m,2H),3.86(s,2H),3.85-3.91(m,2H),6.98-7.74(m,12H),12.39(s,1H)
实施例247
3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.92mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),并将混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.78g,60%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.02(s,9H),1.45-1.63(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.69(s,2H),3.87(s,2H),6.99-7.79(m,12H),12.38(s,1H)
实施例248
3-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
248a)4’-({1-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.70mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),并将混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.91g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.36(s,6H),1.63-1.77(m,2H),2.18(s,3H),2.20(s,1H),2.62-2.68(m,2H),3.83(s,2H),3.97(s,2H),6.99-7.80(m,12H)
248b)3-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.91g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.69g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.22(s,6H),1.46-1.61(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.77(s,2H),3.86(s,2H),4.68(s,1H),6.99-7.75(m,12H),12.38(s,1H)
实施例249
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-丙 氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
249a)4’-{[2-甲基-6-氧代-1-(4-丙氧基苯基)-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和1-碘丙烷(1.1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.91g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.26(t,J=7.0,3H),1.63-1.90(m,4H),2.17(s,3H),2.59-2.69(m,2H),3.91-4.00(m,4H),6.94-7.77(m,12H)
249b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.32g)、碳酸氢钠(1.92g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-1-(4-丙氧基苯基)-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.91g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.73g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.00(t,J=7.4,3H),1.44-1.62(m,2H),1.68-1.83(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.86(s,2H),3.98(t,J=6.4,2H),6.99-7.75(m,12H),12.38(s,1H)
将上述所得的2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- (4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- (4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- (4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- (4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3- (4-丙氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例250
3-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
250a)4’-{[1-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-异丙氧基-3-甲基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.34g,94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97-1.03(m,3H),1.34(d,J=6.1,3H),1.38(d,J=6.1,3H),1.60-1.78(m,2H),2.18(s,3H),2.22(s,3H),2.58-2.72(m,2H),3.97(s,2H),4.45-4.65(m,1H),6.86-7.78(m,11H)
250b)3-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.9g)、碳酸氢钠(2.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.34g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.55g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.09g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.30(d,J=3.4,3H),1.32(d,J=3.4,3H),1.45-1.62(m,2H),2.07(s,3H),2.15(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.86(s,2H),4.56-4.75(m,1H),7.01-7.74(m,11H),12.38(s,1H)
实施例251
3-(4-异丁基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联基-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
251a)4’-{[1-(4-异丁基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-异丁基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.34g,97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(d,J=6.8,6H),1.01(t,J=7.4,3H),1.61-1.77(m,2H),1.80-1.98(m,1H),2.16(s,3H),2.53(d,J=7.2,2H),2.60-2.70(m,2H),3.97(s,2H),7.06-7.78(m,12H)
251b)3-(4-异丁基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.9g)、碳酸氢钠(2.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丁基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.34g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.55g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.60g,40%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.94(m,9H),1.42-1.66(m,2H),1.80-1.97(m,1H),2.05(s,3H),2.47-2.59(m,4H),3.87(s,2H),7.16-7.75(m,12H),12.39(s,1H)
实施例252
3-(4-异丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
252a)4’-{[1-(4-异丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-异丁氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.30g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.03(d,J=6.4,6H),1.59-1.77(m,2H),2.04-2.16(m,1H),2.18(s,3H),2.65(dd,J=9.1,6.8,2H),3.75(d,J=6.4,2H),3.97(s,2H),6.94-7.79(m,12H)
252b)3-(4-异丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.9g)、碳酸氢钠(2.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.30g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.55g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.07g,40%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.00(d,J=6.8,6H),1.46-1.62(m,2H),1.96-2.12(m,1H),2.06(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.80(d,J=6.4,2H),3.86(s,2H),7.00-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例253
3-(4-异丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
253a)4’-{[1-(4-异丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-异丙基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.21g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.27(d,J=7.2,6H),1.60-1.79(m,2H),2.17(s,3H),2.55-2.78(m,2H),2.85-3.09(m,1H),3.97(s,2H),7.01-7.83(m,12H)
253b)3-(4-异丙基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.82g)、碳酸氢钠(2.64g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.21g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳-7-烯(0.47mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.90g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.25(d,J=6.8,6H),1.46-1.62(m,2H),2.05(s,3H),2.50-2.55(m,2H),2.87-3.06(m,1H),3.86(s,2H),7.16-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例254
3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
254a)4’-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-叔丁基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.12g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.35(s,9H),1.59-1.80(m,2H),2.17(s,3H),2.56-2.73(m,2H),3.97(s,2H),7.03-7.79(m,12H)
254b)3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.8g)、碳酸氢钠(2.6g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.12g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.91g,72%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.33(s,9H),1.42-1.64(m,2H),2.05(s,3H),2.49-2.57(m,2H),3.86(s,2H),7.18-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例255
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
255a)4’-({1-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和溴代环丁烷(1.1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.02g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.61-1.98(m,4H),2.14-2.27(m,2H),2.17(s,3H),2.39-2.53(m,2H),2.65(dd,J=9.8,5.7,2H),3.96(s,2H),4.58-4.74(m,1H),6.87-7.78(m,12H)
255b)3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.45g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.02g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.73g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.46-1.90(m,4H),1.97-2.14(m,2H),2.06(s,3H),2.41-2.54(m,4H),3.86(s,2H),4.67-4.82(m,1H),6.92-7.75(m,12H),12.38(s,1H)
将上述所得的3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例256
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
256a)4’-({1-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和3-溴戊烷(1.40mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.98g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-1.05(m,6H),1.62-1.76(m,6H),2.19(s,3H),2.59-2.71(m,2H),3.97(s,2H),4.10-4.18(m,1H),6.94-7.79(m,12H)
256b)3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.45g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.98g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.77g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.99(m,9H),1.44-1.72(m,6H),2.07(s,3H),2.46-2.55(m,2H),3.86(s,2H),4.21-4.34(m,1H),6.93-7.75(m,12H),12.38(s,1H)
将上述所得的3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例257
2-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
257a)4’-({2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基} 甲基)联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),[4-(甲硫基)苯基]硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.24g,17%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.62-1.76(m,2H),2.18(s,3H),2.51(s,3H),2.60-2.71(m,2H),3.96(s,2H),7.05-7.80(m,12H)
257b)2-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.35g)、碳酸氢钠(0.51g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.24g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.10g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.091mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.17g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.46-1.62(m,2H),2.07(s,3H),2.48-2.52(m,2H),2.53(s,3H),3.86(s,2H),7.17-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例258
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
258a)4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.12g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.3,3H),1.62-1.78(m,2H),2.17(s,3H),2.60-2.73(m,2H),3.96(s,2H),7.22-7.79(m,12H)
258b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.54g)、碳酸氢钠(2.23g)和二甲亚砜(11mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.12g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.43g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.40mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.04g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.45-1.64(m,2H),2.07(s,3H),2.49-2.57(m,2H),3.87(s,2H),7.15-7.76(m,12H),12.39(s,1H)
实施例259
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-苯 氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
259a)4’-{[2-甲基-6-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-苯氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.37g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.62-1.82(m,2H),2.20(s,3H),2.52-2.78(m,2H),3.97(s,2H),6.89-7.83(m,17H)
259b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基-3-(4-苯氧基苯基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.86g)、碳酸氢钠(2.70g)和二甲亚砜(13mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-1-(4-苯氧基苯基)-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.37g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.52g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.48mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.15g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.46-1.64(m,2H),2.10(s,3H),2.48-2.57(m,2H),3.87(s,2H),7.05-7.74(m,17H),12.38(s,1H)
实施例260
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
260a)4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.39g,97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.39(s,9H),1.61-1.77(m,2H),2.16(s,3H),2.59-2.69(m,2H),3.97(s,2H),7.08-7.78(m,12H)
260b)3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.97g)、碳酸氢钠(2.86g)和二甲亚砜(14mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.39g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(14mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.55g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.21g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.35(s,9H),1.44-1.63(m,2H),2.06(s,3H),2.51-2.55(m,2H),3.87(s,2H),7.04-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例261
3-(3-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
261a)4’-{[1-(3-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(3-异丙氧基苯基)硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.24g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.33(d,J=6.0,3H),1.35(d,J=6.0,3H),1.62-1.77(m,2H),2.20(s,3H),2.57-2.72(m,2H),3.97(s,2H),4.49-4.62(m,1H),6.70-7.78(m,12H)
261b)3-(3-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.81g)、碳酸氢钠(2.62g)和二甲亚砜(13mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(3-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.24g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(13mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.96g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.26(d,J=4.0,3H),1.28(d,J=4.0,3H),1.44-1.63(m,2H),2.09(s,3H),2.49-2.55(m,2H),3.87(s,2H),4.58-4.74(m,1H),6.83-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例262
3-[4-(异丙硫基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
262a)4’-({1-[4-(异丙硫基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),[4-(异丙硫基)苯基]硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.20g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.34(d,J=6.8,6H),1.62-1.77(m,2H),2.17(s,3H),2.59-2.71(m,2H),3.35-3.55(m,1H),3.97(s,2H),7.10-7.20(m,2H),7.36-7.78(m,10H)
262b)3-[4-(异丙硫基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.70g)、碳酸氢钠(2.46g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(异丙硫基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.20g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(12mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.90g,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.29(d,J=6.6,6H),1.45-1.64(m,2H),2.07(s,3H),2.49-2.56(m,2H),3.51-3.70(m,1H),3.87(s,2H),7.17-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例263
3-[4-(异丙基磺酰基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-[4-(异丙硫基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.28g)在乙腈(3mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid)(0.26g),将混合物在0℃搅拌3小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.20(d,J=6.8,6H),1.47-1.65(m,2H),2.07(s,3H),2.48-2.58(m,2H),3.32(m,1H),3.88(s,2H),7.16-8.08(m,12H),12.38(s,1H)
实施例264
N,N-二甲基-4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯甲酰胺
264a)4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)- 基]-N,N-二甲基苯甲酰胺
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(3.0g)在二氯甲烷(10mL)的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.92g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.61-1.79(m,2H),2.16(s,3H),2.60-2.71(m,2H),3.01(s,3H),3.13(s,3H),3.97(s,2H),7.27-7.78(m,12H)
264b)N,N-二甲基-4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯甲酰胺
将氯化羟铵(1.30g)、碳酸氢钠(1.88g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.92g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(12mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.37g,36%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.45-1.65(m,2H),2.08(s,3H),2.50-2.59(m,2H),2.94(s,3H),3.01(s,3H),3.88(s,2H),7.16-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例265
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
265a)4’-({1-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和溴环丙烷(1.8mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.097g,9%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76-0.84(m,4H),1.01(t,J=7.3,3H),1.61-1.77(m,2H),2.18(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.71-3.80(m,1H),3.97(s,2H),7.09-7.78(m,12H)
265b)3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.014g)、碳酸氢钠(0.02g)和二甲亚砜(1mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.097g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(1mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.040g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.040mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.046g,43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.59-0.84(m,4H),0.89(t,J=7.3,3H),1.45-1.62(m,2H),2.07(s,3H),2.49-2.56(m,2H),3.86(s,2H),3.87-3.95(m,1H),7.12-7.75(m,12H),12.38(br s,1H)
将上述所得的3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例266
3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
266a)2-(4-{5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.25g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.97g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.63(s,6H),1.64-1.76(m,2H),2.15(s,3H),2.59-2.69(m,2H),3.78(s,3H),3.96(s,2H),6.89-7.79(m,12H)
266b)4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向2-(4-{5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(0.97g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入硼氢化锂(lithium tetrahydroboron)(0.048g),并在室温将混合物搅拌24小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.49g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.33(s,6H),1.61-1.77(m,2H),2.17(s,3H),2.61-2.70(m,2H),3.56-3.64(m,3H),3.97(s,2H),7.10-7.78(m,12H)
266c)3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.68g)、碳酸氢钠(0.98g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.49g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.25(s,6H),1.45-1.63(m,2H),2.06(s,3H),2.50-2.56(m,2H),3.42(d,J=5.5,2H),3.87(s,2H),4.94(t,J=5.5,1H),7.09-7.73(m,12H),12.36(br s,1H)
实施例267
3-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
267a)4’-{[1-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(3.0g),(4-乙酰基苯基)硼酸(3.0g)、三乙胺(6.0mL)、吡啶(3.0mL)和分子筛4A(6.0g)在二氯甲烷(30mL)的混悬液中加入乙酸铜(II)(3.0g),将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.34g,58%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.98(m,3H),1.46-1.70(m,2H),2.07(s,3H),2.52-2.60(m,2H),2.64(s,3H),3.93(s,2H),7.33-8.16(m,12H)
267b)4’-({1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.11g),将混合物在0℃搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.02g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.51(d,J=6.4,3H),1.61-1.78(m,2H),2.16(s,3H),2.59-2.73(m,2H),3.97(s,2H),4.88-5.03(m,1H),7.15-7.80(m,12H)
267c)3-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.30g)、碳酸氢钠(4.80g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(2.22g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.77g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.85mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.57g,23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.37(d,J=6.4,3H),1.46-1.63(m,2H),2.05(s,3H),2.50-2.55(m,2H),3.87(s,2H),4.74-4.86(m,1H),5.28(d,J=4.2,1H),7.18-7.72(m,12H),12.36(s,1H)
实施例268
3-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.40g)、碳酸氢钠(2.00g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.87g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.39g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.48g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.45-1.63(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.86(s,2H),6.79-7.76(m,12H),9.78(s,1H),12.36(s,1H)
实施例269
3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
269a)4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(6.40g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,27mL),并将混合物在室温搅拌2天。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(6.27g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.3,3H),1.56-1.80(m,2H),2.19(s,3H),2.56-2.74(m,2H),4.01(s,2H),6.69-8.05(m,12H)
269b)3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.40g)、碳酸氢钠(2.00g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.91g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.39g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.66g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.41-1.64(m,2H),2.09(s,3H),2.42-2.55(m,2H),3.86(s,2H),6.95-7.72(m,11H),10.25(s,1H),12.36(s,1H)
实施例270
2-甲基-2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙酸甲酯
将氯化羟铵(0.67g)、碳酸氢钠(1.00g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯(0.87g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.24g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.44-1.65(m,8H),2.05(s,3H),2.45-2.56(m,2H),3.72(s,3H),3.86(s,2H),6.83-7.76(m,12H),12.36(s,1H)
实施例271
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
271a)4’-{[1-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和2-溴丁烷(0.66mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.85g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-1.06(m,6H),1.32(d,J=6.2,3H),1.58-1.86(m,4H),2.18(s,3H),2.57-2.72(m,2H),3.97(s,2H),4.23-4.41(m,1H),6.89-7.81(m,12H)
271b)3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.21g)、碳酸氢钠(1.76g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.34g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.47g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.99(m,6H),1.26(d,J=6.1,3H),1.45-1.78(m,4H),2.45-2.54(m,2H),3.86(s,2H),4.36-4.51(m,1H),6.94-7.75(m,12H),12.36(s,1H)
将上述所得的3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(4-仲丁氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例272
3-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
272a)4’-({1-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和(溴甲基)环丙烷(0.64mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g),将混合物在80℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.95g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.33-0.42(m,2H),0.62-0.73(m,2H),1.01(t,J=7.3,3H),1.26-1.43(m,1H),1.62-1.77(m,2H),2.19(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.84-4.03(m,4H),6.88-7.83(m,11H)
272b)3-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.31g)、碳酸氢钠(1.90g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.95g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.74g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.41(m,2H),0.56-0.64(m,2H),0.88(t,J=7.2,3H),1.21-1.34(m,1H),1.45-1.61(m,2H),2.08(s,3H),2.45-2.53(m,2H),3.86(s,2H),3.91-4.02(m,2H),7.10-7.74(m,11H),12.37(s,1H)
实施例273
3-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
273a)2-(4-{5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基}苯氧基)丙酸甲酯
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.0g)和2-溴丙酸甲酯(2.50g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.0g),将混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(2.12g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.61-1.76(m,5H),2.16(s,3H),2.57-2.71(m,2H),3.78(s,3H),3.96(s,2H),4.78(q,J=6.8,1H),6.89-7.82(m,12H)
273b)4’-({1-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向2-(4-{5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基}苯氧基]丙酸甲酯(1.60g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入硼氢化锂(80mg),并在室温将混合物搅拌40小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.34g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.30(d,J=6.2,3H),1.61-1.78(m,2H),2.05-2.15(m,1H),2.19(s,3H),2.60-2.71(m,2H),3.69-3.82(m,2H),3.97(s,2H),4.45-4.62(m,1H),6.99-7.79(m,12H)
273c)3-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.36g)、碳酸氢钠(2.18g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.64g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.20g,27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.47-1.61(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.54(m,2H),3.44-3.64(m,2H),3.86(s,2H),4.42-4.54(m,1H),4.88(t,J=5.5,1H),7.02-7.73(m,12H),12.32(s,1H)
实施例274
3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
274a)4’-({1-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在0℃,向4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.69g)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中依次加入60%氢化钠(0.065g)和碘甲烷,并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.52g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.34(s,6H),1.62-1.77(m,2H),2.15(s,3H),2.60-2.69(m,2H),3.38(s,2H),3.43(s,3H),3.97(s,2H),7.06-7.78(m,12H)
274b)3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.83g)、碳酸氢钠(1.26g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.52g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.27g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.28(s,6H),1.47-1.62(m,2H),2.06(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.33(s,3H),3.36(s,2H),3.87(s,2H),7.07-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例275
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
275a)4-溴-2-氟-1-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯
向4-溴-2-氟苯酚(26.8g)和3-氯-2-甲基丙-1-烯(13.7mL)在丙酮(420mL)中的溶液中加入碳酸钾(29g),并将混合物在70℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(29.9g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83(s,3H),4.48(s,2H),5.04(d,J=23.5,2H),6.84(t,J=8.9,1H),7.13-7.26(m,2H)
275b)5-溴-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
将4-溴-2-氟-1-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(29.9g)在N,N-二乙基苯胺(30mL)中的溶液在190℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,将反应混合物用二异丙醚稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于甲苯(240mL),加入三氟化硼乙醚络合物,将混合物在60℃搅拌15小时。将混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(18.9g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(s,6H),3.04(s,2H),6.97-7.24(m,2H)
275c)(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸
在氩气氛下,在-78℃向5-溴-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(18.9g)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入丁基锂(53mL,1.60M己烷溶液),并将混合物搅拌1小时。加入硼酸三异丙酯(21mL),将混合物搅拌12小时同时温热至室温。加入1M盐酸(150mL),并将混合物搅拌1小时,并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(6.54g,40%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,6H),3.02-3.15(m,2H),7.26-8.00(m,4H)
275d)4’-{[1-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧 代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(1.22g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.0mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.20g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.53(s,3H),1.57(s,3H),1.64-1.76(m,2H),2.22(s,3H),2.61-2.69(m,2H),3.04-3.18(m,2H),3.90-4.02(m,2H),6.77-6.85(m,2H),7.36-7.77(m,8H)
275e)3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.95g)、碳酸氢钠(2.95g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.19g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.95g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.42-1.62(m,8H),2.11(s,3H),2.45-2.54(m,2H),3.13(s,2H),3.86(s,2H),6.98-7.73(m,10H),12.36(s,1H)
将上述所得的3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-(7-氟-2,2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸 盐
实施例276
3-{4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、1,3-二氟丙-2-醇(0.66mL)、三苯基膦(1.2g)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.90mL,1.9M甲苯溶液),并在室温将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.21g)、碳酸氢钠(1.38g)和二甲亚砜(8mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.68g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.46-1.62(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.54(m,2H),3.87(s,2H),4.58-5.14(m,5H),7.14-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例277
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.65g)、1-氟丙-2-醇(0.23g),三苯基膦(0.78g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.59mL,1.9M甲苯溶液),并于室温将该混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.24g)、碳酸氢钠(1.88g)和二甲亚砜(8mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.47g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.27(dd,J=6.4,1.5,3H),1.47-1.61(m,2H),2.07(s,3H),2.46-2.55(m,2H),3.86(s,2H),4.39-4.92(m,3H),7.04-7.72(m,12H),12.36(s,1H)
将上述所得的3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例278
3-[4-(1-环丙基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.65g)、1-环丙基乙醇(0.26g),三苯基膦(0.79g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.59mL,1.9M甲苯溶液),并于室温将该混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.24g)、碳酸氢钠(1.88g)和二甲亚砜(8mL)的不混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.21g,25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.59(m,4H),0.89(t,J=7.4,3H),1.05-1.20(m,1H),1.31(d,J=6.1,3H),1.45-1.63(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.53(m,2H),3.86(s,2H),3.96-4.09(m,1H),6.97-7.73(m,12H),12.36(s,1H)
实施例279
3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
279a)4’-{[1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和碘乙烷(0.53mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.44g),将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.96g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.48(t,J=7.1,3H),1.60-1.77(m,2H),2.19(s,3H),2.59-2.71(m,2H),3.96(s,2H),4.15(q,J=7.0,2H),6.90-7.77(m,11H)
279b)3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.40g)、碳酸氢钠(2.00g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.42g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.39mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.76g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.38(t,J=7.0,3H),1.47-1.61(m,2H),2.09(s,3H),2.46-2.53(m,2H),3.87(s,2H),4.17(q,J=7.0,2H),7.12-7.74(m,11H),12.38(s,1H)
实施例280
3-[4-(环丙氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
280a)4’-({1-[4-(环丙氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和溴环丙烷(1.8mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.60g),将混合物在150℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.15g,14%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.90(m,4H),0.97-1.04(m,3H),1.62-1.76(m,2H),2.19(d,J=3.4,3H),2.61-2.69(m,2H),3.80-3.89(m,1H),3.92-4.02(m,2H),6.82-7.78(m,11H)
280b)3-[4-(环丙氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.32g)、碳酸氢钠(0.52g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丙氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.15g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.075g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.070mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.077g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.69-0.95(m,7H),1.43-1.61(m,2H),2.09(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.87(s,2H),3.98-4.11(m,1H),7.16-7.74(m,11H),12.38(s,1H)
实施例281
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.56g)、碳酸氢钠(2.35g)和二甲亚砜(14mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.20g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.46mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.37g,31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J=7.2,3H),1.21-1.49(m,4H),2.24(s,3H),2.38-2.49(m,2H),3.81(s,2H),7.17-7.72(m,9H),12.32(s,1H)
实施例282
6-丁基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
282a)4’-{[4-丁基-1-(环丙基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.75g)和(溴甲基)环丙烷(1.36mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.17g),将混合物在室温搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.55g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.37-0.68(m,4H),0.91(t,J=7.3,3H),1.08-1.64(m,5H),2.53-2.62(m,2H),2.58(s,3H),3.94-4.01(m,2H),3.96(s,2H),7.31-7.78(m,8H)
282b)6-丁基-3-(环丙基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.74g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(环丙基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.55g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.089g,14%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.28-0.70(m,4H),0.93(t,J=7.3,3H),1.02-2.11(m,5H),2.51-2.69(m,2H),2.55(s,3H),3.86-3.96(m,4H),7.18-7.88(m,9H)
实施例283
6-丁基-3-异丙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
283a)4’-[(4-丁基-1-异丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.00g)和2-碘丙烷(2.8mL)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.34g),将混合物在室温搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.23g,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.27-1.68(m,4H),1.60(d,J=1.9,6H),2.47-2.60(m,2H),2.55(s,3H),3.93(s,2H),4.63(s,1H),7.29-7.78(m,8H)
283b)6-丁基-3-异丙基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.32g)、碳酸氢钠(0.48g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-1-异丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.23g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.092g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.085mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.3,3H),1.29-1.65(m,4H),1.53(d,J=6.8,6H),2.47-2.58(m,2H),2.52(s,3H),3.84(s,2H),4.42-4.68(m,1H),7.17-7.87(m,9H)
实施例284
6-丁基-2,3-二甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}嘧啶-4(3H)-酮
284a)4’-[(4-丁基-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲 腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.00g)和碘甲烷(0.87mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.17g),将混合物在室温搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.95g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.3,3H),1.30-1.61(m,4H),2.51(s,3H),2.54-2.64(m,2H),3.53(s,3H),3.96(s,2H),7.32-7.78(m,8H)
284b)6-丁基-2,3-二甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.40g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(13mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-丁基-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.95g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.64g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.27-1.67(m,4H),2.50(s,3H),2.52-2.65(m,2H),3.47(s,3H),3.87(s,2H),3.93-4.05(m,1H),7.15-7.84(m,8H)
实施例285
6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮
285a)4’-{[4-丁基-6-氧代-2-(2-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯- 2-甲腈
向2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代庚酸甲酯(0.70g)和3-苯基丙脒(0.63g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入28%甲醇钠-甲醇溶液(1.7mL),并在室温将混合物搅拌24小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.71g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.3,3H),1.21-1.71(m,4H),2.53-2.70(m,2H),2.84-3.21(m,4H),3.98(s,2H),6.98-7.91(m,13H),12.73(s,1H)
285b)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.88g)、碳酸氢钠(1.34g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-6-氧代-2-(2-苯基乙基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.71g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.30g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.43g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7.2,3H),1.21-1.54(m,4H),2.44-2.61(m,2H),2.77-2.90(m,2H),2.94-3.07(m,2H),3.77(s,2H),7.10-7.84(m,13H),11.08(s,1H),11.63(s,1H)
实施例286
2-丁基-5-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
286a)2-乙酰基-5,5-二甲基-4-氧代己酸乙酯
向4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-2-醇钠(sodium 4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-olate)(1.50g)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(2.0mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.51g,53%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(s,9H),1.28(t,J=7.2,3H),2.37(s,3H),2.96-3.06(m,1H),3.17-3.29(m,1H),4.01(dd,J=8.3,5.7,1H),4.19(q,J=7.2,2H)
286b)2-丁基-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向2-乙酰基-5,5-二甲基-4-氧代己酸乙酯(1.04g)和戊脒(pentanimidamide)(0.89g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入28%甲醇钠-甲醇溶液(3.7mL),并在室温将混合物搅拌24小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.34g,36%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.26(s,9H),1.30-1.50(m,2H),1.62-1.79(m,2H),2.21(s,3H),2.49-2.66(m,2H),3.73(s,2H),12.59(br s,1H)
286c)4’-{[2-丁基-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向2-丁基-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.48g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(0.99g)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.75g),将混合物在80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.33g,40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.27(s,9H),1.30-1.78(m,4H),2.60-2.71(m,2H),3.82(s,2H),5.34(s,2H),7.20-7.83(m,8H)
286d)4’-{[2-丁基-5-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[2-丁基-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.33g)在乙醇(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.053g),并将混合物在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.20g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.00(s,9H),1.31-1.74(m,4H),2.34(s,3H),2.62-2.85(m,4H),3.32-3.45(m,1H),3.59-3.67(m,1H),5.36(s,2H),7.24-7.80(m,8H)
286e)2-丁基-5-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.24g)、碳酸氢钠(0.36g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.20g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.057g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.052mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.082g,37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83-0.97(m,12H),1.32-1.81(m,4H),2.30(s,3H),2.50-2.81(m,4H),3.21-3.39(m,1H),3.67-3.82(m,1H),5.17-5.38(m,2H),7.18-7.83(m,8H),8.67(s,1H)
实施例287
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
287a)5-苄基-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-苄基-3-氧代丁酸乙酯(2.13mL)和盐酸丁脒(2.05g)在甲醇(50mL)中的溶液中加入28%甲醇钠-甲醇溶液(5.8g),并在室温将混合物搅拌24小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.61g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.3,3H),1.69-1.86(m,2H),2.34(s,3H),2.52-2.62(m,2H),3.89(s,2H),7.12-7.30(m,5H),12.99(s,1H)
287b)4’-[(5-苄基-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲 腈
向5-苄基-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.80g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(1.08g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.17g),并将混合物在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.61g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.4,3H),1.64-1.82(m,2H),2.34(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.95(s,2H),5.37(s,2H),7.08-7.83(m,13H)
287c)5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.20g)、碳酸氢钠(1.80g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(5-苄基-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.93g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.59g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.3,3H),1.59-1.81(m,2H),2.27(s,3H),2.50-2.67(m,2H),3.79(s,2H),5.23(s,2H),7.08-7.75(m,13H),9.18(s,1H)
将上述所得的5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例288
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-苯基- 2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
288a)6-甲基-5-苯基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-氧代-2-苯基丁酸乙酯(2.28g)和盐酸丁脒(2.04g)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.0mL),将混合物在100℃搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.26g,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.72-1.20(m,3H),1.71-1.86(m,2H),2.22(s,3H),2.52-2.63(m,2H),7.27-7.48(m,5H),12.06(s,1H)
288b)4’-[(4-甲基-6-氧代-5-苯基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲 腈
向6-甲基-5-苯基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.26g)和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(0.37g)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.06g),并将混合物在室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.30g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.3,3H),1.65-1.93(m,2H),2.23(s,3H),2.63-2.81(m,2H),5.39(br s,2H),7.27-7.85(m,13H)
288c)6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-苯基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.39g)、碳酸氢钠(0.59g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-甲基-6-氧代-5-苯基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.30g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.14g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.13mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.19g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.3,3H),1.71-1.86(m,2H),2.17(s,3H),2.66-2.77(m,2H),5.25(s,2H),7.17-7.74(m,13H),8.75(s,1H)
实施例289
[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酸乙酯
将氯化羟铵(1.20g)、碳酸氢钠(1.90g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]乙酸乙酯(0.50g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.29g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.5),1.29(3H,t,J=7.2),1.34-1.48(2H,m),1.58-1.74(2H,m),2.45(3H,s),2.56-2.68(2H,m),3.92(2H,s),4.24(2H,q,J=7.2),4.74(2H,s),7.18-7.32(4H,m),7.36-7.42(1H,m),7.44-7.51(1H,m),7.55-7.62(1H,m),7.84-7.90(1H,m)
实施例290
[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酸
将[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酸乙酯(0.25g)、1M氢氧化钠水溶液(1.2mL)、四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温搅拌3小时。将1M盐酸(1.2mL)加至反应溶液中,并将混合物搅拌10分钟.将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发得到无色结晶的标题化合物(0.22g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.5),1.34-1.48(2H,m),1.58-1.74(2H,m),2.50(3H,s),2.64-2.72(2H,m),3.83(2H,s),4.56(2H,s),7.15-7.28(4H,m),7.44-7.52(2H,m),7.58-7.66(1H,m),7.79-7.85(1H,m)
实施例291
6-丁基-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酸(0.12g)、吗啉(0.033g)、1-羟基苯并三唑(0.035g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.05g)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用稀释的盐酸和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.080g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.5),1.36-1.52(2H,m),1.56-1.70(2H,m),2.63(3H,s),2.66-2.76(2H,m),3.54-3.80(8H,m),3.89(2H,s),4.88(2H,s),7.17-7.28(4H,m),7.37-7.52(2H,m),7.55-7.63(1H,m),7.75-7.82(1H,m)
实施例292
N-(叔丁基)-2-[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酰胺
将[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-1(6H)-基]乙酸(0.10g)、叔丁胺(0.02g)、1-羟基苯并三唑(0.03g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.044g)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用稀释的盐酸和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.074g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.5),1.33(9H,s),1.36-1.48(2H,m),1.52-1.70(2H,m),2.66-2.76(5H,m),3.88(2H,s),4.58(2H,s),6.37(1H,s),7.14-7.26(4H,m),7.36-7.52(2H,m),7.55-7.63(1H,m),7.75-7.80(1H,m)
实施例293
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
293a)4’-({1-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在0℃,向4’-({1-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.70g)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中依次加入60%氢化钠(0.07g)和碘甲烷(0.18mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.53g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.33(d,J=6.4,3H),1.61-1.78(m,2H),2.17(s,3H),2.59-2.71(m,2H),3.42(s,3H),3.46-3.65(m,2H),3.97(s,2H),4.50-4.63(m,1H),7.01-7.78(m,12H)
293b)3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.88g)、碳酸氢钠(1.32g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.52g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.36g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.25(d,J=6.2,3H),1.46-1.61(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.53(m,2H),3.30(s,3H),3.42-3.56(m,2H),3.86(s,2H),4.62-4.74(m,1H),7.02-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
将上述所得的3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例294
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、氢化钠(0.17g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)在室温搅拌10分钟,加入1-碘丁烷(0.64mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,并加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.27g)、碳酸氢钠(2.05g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.24g,42%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.3),0.92(3H,t,J=7.3),1.18-1.48(6H,m),1.51-1.66(2H,m),2.41-2.50(5H,m),3.84(2H,s),3.88-4.00(2H,m),7.13-7.30(4H,m),7.44-7.59(2H,m),7.63-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
将上述所得的3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮用形成盐的常规方法进行处理,得到下述盐。
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮钠盐
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮0.5钙盐
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
3,6-二丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}嘧啶-4(3H)-酮氢溴酸盐
实施例295
6-丁基-3-(2-环己基-2-羟基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
295a)4’-{[4-丁基-1-(2-环己基-2-羟基乙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
在0℃,向环己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde)(1.6g)、二碘甲烷(1.39mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中加入甲基锂(2.1M乙醚溶液,13.9mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时,并用饱和氯化铵水溶液和乙醚萃取。将乙醚层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将所得的油状物溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,加入4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g)和碳酸钾(1.5g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(1.75g,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.10-1.92(14H,m),2.52-2.63(5H,m),3.07(1H,d,J=4.9),3.71-3.83(1H,m),3.92-4.09(3H,m),4.13-4.27(1H,m),7.29-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.7)
295b)6-丁基-3-(2-环己基-2-羟基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(3.80g)、碳酸氢钠(6.08g)和二甲亚砜(30mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2-环己基-2-羟基乙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.75g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.7g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.51g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.2),1.09-1.52(10H,m),1.55-1.88(5H,m),2.41-2.47(2H,m),2.53(3H,s),3.50-3.70(2H,m),3.84(2H,dd,J=23.6,15.3),4.18(1H,d,J=11.9),4.91(1H,d,J=5.5),7.17-7.30(4H,m),7.41-7.60(2H,m),7.60-7.76(2H,m),12.38(1H,s)
实施例296
6-丁基-3-(2-环己基-2-氧代乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-(2-环己基-2-羟基乙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)、1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(0.35g)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠加到反应混合物中,并于室温将该混合物搅拌2小时,然后用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。所得的残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶的标题化合物(0.22g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.3),1.13-1.37(7H,m),1.35-1.55(2H,m),1.58-1.78(3H,m),1.83-1.97(2H,m),2.27(3H,s),2.42-2.49(2H,m),2.57-2.71(1H,m),3.83(2H,s),5.07(2H,s),7.20(4H,s),7.42-7.60(2H,m),7.62-7.75(2H,m),12.38(1H,s)
实施例297
6-丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
297a)4’-{[4-丁基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、2,2-二甲基环氧乙烷(2.5mL),碳酸铯(1.83g)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在100℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.92g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.3),1.29(6H,s),1.32-1.44(2H,m),1.50-1.60(2H,m),2.53-2.65(5H,m),3.97(2H,s),4.17(2H,s),4.35(1H,s),7.30-7.37(2H,m),7.37-7.51(4H,m),7.57-7.67(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
297b)6-丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.23g)、碳酸氢钠(3.60g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-丁基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.92g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.42g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.25g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,t,J=7.4),1.13(6H,s),1.20-1.35(2H,m),1.38-1.50(2H,m),2.40-2.48(2H,m),2.61(3H,s),3.85(2H,s),4.05(2H,br),4.83(1H,s),7.13-7.27(4H,m),7.44-7.58(2H,m),7.60-7.75(2H,m),12.37(1H,s)
实施例298
3-{[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
298a)2-溴-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶
在0℃,向6-溴烟碱醛(6-bromonicotinaldehyde)(10g)和甲醇(100mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.44g),将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸发,将所得的残余物用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将所得的残余物溶于二氯甲烷(50mL),加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.92g)、三乙胺(8.25mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.33g),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色油状标题化合物(11g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.93(9H,s),4.71(2H,s),7.42-7.58(2H,m),8.32(1H,s)
298b)[5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇
在-78℃,向2-溴-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶(11g)和四氢呋喃(450mL)的混合物中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液,25.3mL),将反应混合物搅拌1小时。然后,在-78℃加入N,N-二甲基甲酰胺(3.17mL),将混合物的温度升至室温并搅拌16小时。将反应混合物用乙醚稀释,用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将所得的残余物溶于甲醇(200mL),在0℃加入硼氢化钠(1.95g),并将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸发,将所得的残余物用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(7.53g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.92(9H,s),4.75(4H,s),7.15-7.37(1H,m),7.50-7.77(1H,m),8.50(1H,s)
298c)4’-[(1-{[5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}- 2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)、1,1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶(0.48g)、三丁基膦(0.95g)、[5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(0.48g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩,将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.54g,49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(6H,s),0.89-1.01(12H,m),1.54-1.70(2H,m),2.52-2.63(5H,m),3.98(2H,s),4.73(2H,s),5.36(2H,s),7.21-7.28(1H,m),7.34-7.50(6H,m),7.59-7.66(2H,m),7.74(1H,d,J=6.8),8.48(1H,s)
298d)3-{[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.56g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-{[5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节到pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中,加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.7mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水和1M的盐酸调节至pH5,并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.27g,56%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.4),1.43-1.62(2H,m),2.43-2.51(5H,m),3.85(2H,s),4.49(2H,s),5.24-5.36(3H,m),7.14-7.27(4H,m),7.30(1H,d,J=8.0),7.44-7.56(2H,m),7.60-7.77(3H,m),8.41(1H,s),12.37(1H,s)
实施例299
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙氧基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
299a)[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]丙二酸二乙酯
向氢化钠(2.86g)和四氢呋喃(250mL)的混合物中依次加入丙二酸二乙酯(16.7mL)在四氢呋喃(100mL)中的溶液和4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(15g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩,将所得的残余物用5%硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色油状标题化合物(18.3g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(6H,t,J=7.2),3.28(2H,d,J=7.6),3.70(1H,s),4.18(4H,q,J=7.2),7.34(2H,d,J=8.3),7.41-7.54(4H,m),7.63(1H,s),7.75(1H,d,J=7.6)
299b)4’-[(4-羟基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
在0℃,向盐酸乙脒(2.68g)在乙醇(30mL)中的溶液中依次加入乙醇钠(20%乙醇溶液,14.5g)和[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]丙二酸二乙酯在乙醇(30mL)-1,4-二噁烷(15mL)中的溶液,并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩,将残余物用水(50mL)和50%乙酸水溶液调节至pH 5。将所得的结晶产物通过过滤收集并用水洗涤得到无色结晶的标题化合物(1.8g,40%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(3H,s),3.62(2H,s),7.27-7.49(4H,m),7.48-7.63(2H,m),7.77(1H,t,J=7.6),7.92(1H,d,J=7.6),11.56-12.08(2H,m)
299c)4’-[(4-乙氧基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
在0℃,将4’-[(4-羟基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)、碳酸铯(3.01g)、硫酸二乙酯(0.41mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.17g,16%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,t,J=7.0),2.27(3H,s),3.67(2H,s),4.31(2H,q,J=7.2),7.35(2H,d,J=8.0),7.39-7.49(2H,m),7.48-7.60(2H,m),7.72-7.81(1H,m),7.92(1H,d,J=7.6),12.35(1H,s)
299d)4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙氧基-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-乙氧基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.17g)、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.16g)、三乙胺(0.17mL)、吡啶(0.34mL)和分子筛4A(0.34g)在四氢呋喃(5mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.17g),并将混合物搅拌1天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.0),2.17(3H,s),3.16-3.35(2H,m),3.84(2H,s),4.44(2H,q,J=6.9),4.63(2H,t,J=8.9),6.82-6.95(2H,m),7.01(1H,s),7.35-7.65(7H,m),7.74(1H,d,J=8.0)
299e)3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙氧基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.47g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙氧基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.21g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.088g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.074mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.083g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J=7.1),2.10(3H,s),3.22(2H,t,J=8.7),3.68(2H,s),4.37(2H,q,J=7.0),4.61(2H,t,J=8.9),6.86(1H,d,J=8.5),7.03(1H,dd,J=8.5,2.3),7.17-7.24(3H,m),7.26-7.33(2H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.39(1H,s)
实施例300
5-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
300a)2-(2,3-二氟苄基)-3-氧代丁酸乙酯
将1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(1.6g)和乙酰乙酸乙酯钠盐(2.36g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液搅拌12小时。将不溶的物料滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘稠油状的标题化合物(1.56g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2),2.28(3H,s),3.21(1H,t,J=7.2),4.09-4.25(4H,m),6.90-7.13(3H,m)
300b)5-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-(2,3-二氟苄基)-3-氧代丁酸乙酯(1.56g)和盐酸丙脒(propylamidinehydrochloride)(1.5g)在甲醇(10mL)中的溶液中,加入甲醇钠(28%甲醇溶液,3.53mL),将混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩,并将残余物溶于水和乙醚中。将水层分离并用1M的盐酸微弱酸化。经过滤收集沉淀,并在减压下干燥得到无色结晶标题化合物(0.55g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.4),1.59-1.73(2H,m),2.15(3H,s),2.40-2.48(2H,m),3.79(2H,s),6.89(1H,t,J=7.2),7.01-7.13(1H,m),7.17-7.33(1H,m),12.32(1H,br)
300c)5-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向5-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.55g)和3-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.03g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.44g),将混合物搅拌12小时。将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥.将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于丙酮(10mL),加入1M氢氧化钠(2mL),将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M的盐酸进行微弱酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.11g,20%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.4),1.47-1.70(2H,m),2.25(3H,s),2.62(2H,t,J=7.4),3.90(2H,s),5.33(2H,s),6.94(1H,t,J=7.0),7.02-7.40(6H,m),7.55(2H,dd,J=17.4,7.6),7.63-7.77(2H,m),12.40(1H,s)
实施例301
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H- 1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)、氢化钠(0.11g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.54g),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将经硅胶柱色谱得到的残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,并加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.83g)、碳酸氢钠(1.25g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.029g,3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.27-1.41(2H,m),1.51-1.66(2H,m),2.37-2.48(2H,m),3.88(3H,s),4.84(2H,s),5.16(2H,s),6.95(2H,d,J=9.0),7.24-7.36(4H,m),7.36-7.49(2H,m),7.53-7.61(1H,m),7.71(1H,d,J=7.7),7.91(2H,d,J=8.9)
实施例302
3-(4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4- 基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
302a)4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4- 三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(3-丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.7g)、叔丁醇钾(1.0M四氢呋喃溶液,1.75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟,加入1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.22mL),并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色粉末状标题化合物(0.58g,92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(3H,t,J=7.3),1.26(9H,s),1.27-1.40(2H,m),1.50-1.60(1H,m),2.39-2.46(2H,m),4.81(2H,s),4.91(2H,s),7.34-7.51(4H,m),7.53-7.59(2H,m),7.61-7.69(1H,m),7.77(1H,dd,J=7.7,0.9)
302b)3-(4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H- 1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将氯化羟铵(1.12g)、碳酸氢钠(1.69g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.58g),将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.42g,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.79(3H,t,J=7.3),1.16(9H,s),1.20-1.31(2H,m),1.37-1.51(2H,m),2.42(2H,t,J=7.4),4.85(2H,s),4.90(2H,s),7.24-7.35(4H,m),7.49-7.62(2H,m),7.64-7.76(2H,m),12.41(1H,s)
实施例303
2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.10g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.022mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.09g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.24-1.40(2H,m),1.53-1.68(2H,m),2.12(3H,s),2.70(2H,t,J=7.2),3.20(2H,t,J=8.7),4.55(2H,t,J=8.7),5.30(2H,s),6.78(1H,d,J=8.1),7.01(1H,d,J=8.1),7.12(2H,d,J=8.4),7.18(1H,s),7.30(3H,d,J=8.1),7.33-7.47(2H,m),7.51(1H,d,J=5.7)
实施例304
2-丁基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-丁基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.41g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.098mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.42g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.5),1.24-1.43(2H,m),1.55-1.72(2H,m),2.12(3H,s),2.73(2H,t,J=7.5),5.32(2H,s),6.89-7.00(1H,m),7.06-7.48(9H,m),7.49-7.58(1H,m)
实施例305
2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-丁基-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.38g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.086mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.25g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.5),1.26-1.41(2H,m),1.55-1.71(2H,m),2.13(3H,s),2.71(2H,t,J=7.5),3.19(2H,t,J=8.4),4.54(2H,t,J=8.4),5.31(2H,s),6.77(1H,d,J=8.4),6.87-7.03(2H,m),7.07-7.19(3H,m),7.28-7.35(1H,m),7.35-7.48(2H,m),7.53(1H,d,J=9.0)
实施例306
6-丁基-3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
在室温,向6-丁基-3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.25g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M盐酸-乙酸乙酯(0.14mL)。经过滤收集所得的结晶产物得到无色结晶的标题化合物(0.18g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.27-1.39(2H,m),1.44-1.55(2H,m),2.07(3H,s),2.61-2.72(2H,m),2.75(3H,s),3.78(3H,s),3.91(2H,s),5.29(2H,s),5.91(1H,s),7.17-7.32(4H,m),7.45-7.61(2H,m),7.62-7.78(2H,m),12.48(1H,s)
实施例307
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-(吡嗪-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
在室温向6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(吡嗪-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮(0.4g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M盐酸-乙酸乙酯(0.22mL)。经过滤收集所得的结晶产物得到无色结晶的标题化合物(0.37g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.3),1.25-1.41(2H,m),1.41-1.58(2H,m),2.62-2.90(5H,m),3.88(2H,s),5.49(2H,s),7.22(4H,s),7.45-7.60(2H,m),7.63-7.72(2H,m),8.53-8.62(2H,m),8.84(1H,d,J=3.2),12.48(1H,s)
实施例308
2-甲基-3-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
在室温,向2-甲基-3-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.38g)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M盐酸-乙酸乙酯(0.19mL)。经过滤收集所得的结晶产物得到无色结晶的标题化合物(0.33g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.4),1.37-1.60(2H,m),2.55-2.69(2H,m),2.84(3H,s),3.92(2H,s),3.95-4.05(3H,m),5.62(2H,s),7.06-7.17(1H,m),7.24(4H,q,J=8.3),7.36-7.46(1H,m),7.47-7.75(5H,m),7.84(1H,d,J=8.3),12.44(1H,s)
实施例309
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(2.9g)溶于乙醇(30mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.68mL),并将混合物搅拌3天。减压除去溶剂,加入乙醚和己烷,并经过滤收集沉淀的固体,得到无定形的固体状的标题化合物(2.4g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.1),1.14(3H,t,J=7.1),1.21(9H,s),1.23-1.39(2H,m),1.47-1.60(2H,m),2.47-2.59(4H,m),3.79(2H,s),5.14(2H,s),7.05-7.09(2H,m),7.16-7.22(2H,m),7.25-7.48(4H,m)
实施例310
6-丁基-2-环丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-丁基-2-环丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.52g溶于乙醇(5mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.13mL),并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚和二异丙醚,并经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.46g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.75-0.82(2H,m),0.86(3H,t,J=7.2),0.96-1.13(2H,m),1.22-1.40(3H,m),1.45-1.53(2H,m),2.45-2.56(2H,m),3.80(2H,s),7.08-7.63(13H,m)
实施例311
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.2g)溶于乙醇(21mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.50mL),并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚和二异丙醚,并经过滤收集沉淀的固体,得到无定形的固体状的标题化合物(2.1g,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.0),1.54-1.71(2H,m),2.30(2H,q,J=7.1),2.48-2.61(2H,m),3.23(2H,t,J=8.6),3.82(2H,s),4.60(2H,t,J=8.6),6.85(1H,d,J=8.2),7.05(1H,dd,J=8.2,2.0),7.11-7.50(9H,m)
实施例312
2-乙基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将2-乙基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.3g)溶于乙醇(22mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.51mL),并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚和二异丙醚,并经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(2.3g,94%)。
1H MR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.3),1.02-1.12(3H,m),1.38-1.46(3H,m),1.55-1.70(2H,m),2.24-2.36(2H,m),2.47-2.60(2H,m),2.76-2.89(1H,m),3.30-3.50(1H,m),3.81(2H,s),4.92-5.06(1H,m),6.82(1H,d,J=8.4),7.04(1H,dd,J=8.4,1.8),7.11-7.51(9H,m)
实施例313
2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.2g)溶于乙醇(22mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.53mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,并将丙酮和己烷加入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(2.3g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.00-1.13(6H,m),1.55-1.70(2H,m),2.27(2H,q,J=7.2),2.48-2.63(2H,m),3.38-3.52(2H,m),6.99-7.53(12H,m)
实施例314
3-(4-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将3-(4-氟苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.4g)溶于乙醇(10mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.51mL),并将混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯和二异丙醚加入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.35g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.98(3H,m),1.48-1.68(2H,m),2.05(3H,s),2.46-2.57(2H,m),3.82(2H,s),7.10-7.54(12H,m)
实施例315
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.42g)在乙醇(4mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.093mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.42g,94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J=7.2,3H),1.20-1.64(m,10H),2.07(s,3H),2.49-2.62(m,2H),3.05(s,2H),3.80(s,2H),6.60-7.62(m,11H)
实施例316
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.8g)在乙醇(15mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.65mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(2.9g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.44(s,3H),1.45(s,3H),1.50-1.66(m,2H),2.07(s,3H),2.51-2.58(m,2H),3.05(s,2H),3.80(s,2H),6.73-7.53(m,11H)
实施例317
6-丁基-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[(2Z)-2-(异丙氧基亚氨基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.15g),2-(氨基氧基)丙烷盐酸盐(0.63g)和吡啶(5mL)的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.036g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.4),0.88(6H,d,J=6.2),1.15(9H,s),1.20-1.31(2H,m),1.36-1.51(2H,m),2.39-2.48(5H,m),3.81(2H,s),3.90-4.02(1H,m),4.81(2H,s),6.95(1H,dd,J=7.9,1.7),7.06(1H,t,J=8.0),7.15(1H,dd,J=11.1,1.7),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.45(1H,br)
实施例318
3-[4-(环丁氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
318a)4’-({1-[4-(环丁氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和溴代环丁烷(0.90g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.44g),将混合物在80℃搅拌15小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.96g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.60-1.98(m,4H),2.14-2.56(m,7H),2.60-2.70(m,2H),3.96(s,2H),4.61-4.79(m,1H),6.87-7.82(m,11H)
318b)3-[4-(环丁氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.58g)、碳酸氢钠(2.39g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环丁氧基)-3-氟苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.56g,52%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.43-2.24(m,9H),2.40-2.55(m,4H),3.86(s,2H),4.72-4.91(m,1H),7.08-7.74(m,11H),12.38(s,1H)
实施例319
3-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
319a)4’-({1-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和溴代环戊烷(1.00g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.44g),将混合物在80℃搅拌15小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(1.05g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.53-1.99(m,10H),2.18(s,3H),2.58-2.73(m,2H),3.97(s,2H),4.73-4.82(m,1H),6.90-7.78(m,12H)
319b)3-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.70g)、碳酸氢钠(2.62g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.78g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.44-2.01(m,10H),2.06(s,3H),2.45-2.55(m,2H),3.86(s,2H),4.82-4.94(m,1H),6.98-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例320
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g),四氢呋喃-3-醇(0.37mL)和三苯基膦(1.21g)在四氢呋喃(7mL)的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,0.91mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.90g)、碳酸氢钠(2.90g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.69g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.43-1.65(m,2H),1.91-2.36(m,5H),2.45-2.56(m,2H),3.67-3.99(m,6H),5.03-5.14(m,1H),7.00-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例321
3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-[4-(2-氟-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.35g)在乙醇(3mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.079mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到浅黄色无定形的固体状的标题混合物(0.38g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.27(dd,J=6.4,1.1,3H),1.53-1.67(m,2H),2.06(s,3H),2.47-2.57(m,2H),3.81(s,2H),4.40-4.92(m,3H),7.04-7.51(m,12H)
实施例322
3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
322a)4’-{[1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(3-氯-4-异丙氧基苯基)硼酸(1.00g)、三乙胺(2.00mL)、吡啶(1.00mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.00g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(1.00g,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.41(dd,J=10.6,6.1,6H),1.60-1.78(m,2H),2.19(s,3H),2.58-2.71(m,2H),3.96(s,2H),4.51-4.68(m,1H),6.98-7.79(m,11H)
322b)3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.63g)、碳酸氢钠(2.46g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.39mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.3,3H),1.33(dd,J=5.9,3.3,6H),1.44-1.61(m,2H),2.09(s,3H),2.45-2.53(m,2H),3.86(s,2H),4.66-4.84(m,1H),7.16-7.74(m,11H),12.38(s,1H)
实施例323
2-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
323a)4’-{[2-甲基-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(2-甲基丙-1-烯-1-基)硼酸(1.00g)、三乙胺(2.00mL)、吡啶(1.00mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.00g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.080g,7%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.49-1.73(m,8H),2.34(s,3H),2.51-2.65(m,2H),3.95(s,2H),6.05(s,1H),7.31-7.78(m,8H)
323b)2-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.21g)、碳酸氢钠(0.34g)和二甲亚砜(2mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.080g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(2mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.050g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.050mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.029g,32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.3,3H),1.42(d,J=0.9,3H),1.45-1.58(m,2H),1.84(d,J=1.3,3H),2.27(s,3H),2.42-2.52(m,2H),3.84(s,2H),6.12(s,1H),7.16-7.74(m,8H),12.36(s,1H)
实施例324
2-甲基-3-{4-[(1-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g)、戊-4-炔-2-醇(0.43mL)和三苯基膦(1.21g)在四氢呋喃(10mL)的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,0.91mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.81g)、碳酸氢钠(1.31g)和二甲亚砜(8mL),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.077g,6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.36(d,J=6.0,2H),1.47-1.61(m,2H),2.07(s,3H),2.49-2.59(m,2H),2.91(t,J=2.6,1H),3.28-3.34(m,2H),3.86(s,2H),4.61-4.71(m,1H),7.00-7.72(m,12H),12.38(s,1H)
实施例325
3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
325a)4’-{[1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),(6-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸(1.00g)、三乙胺(2.00mL)、吡啶(1.00mL)和分子筛4A(2.0g)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.00g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色粘性物质状的标题化合物(0.98g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.35(d,J=6.1,3H),1.38(d,J=6.4,3H),1.64-1.78(m,1H),2.21(s,3H),2.61-2.70(m,2H),3.97(s,2H),5.27-5.40(m,1H),6.76-8.03(m,11H)
325b)3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.70g)、碳酸氢钠(2.57g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.98g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.40g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.81g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.32(d,J=6.1,6H),1.46-1.62(m,2H),2.10(s,3H),2.48-2.54(m,2H),3.87(s,2H),5.21-5.34(m,1H),6.84-8.22(m,11H),12.37(s,1H)
实施例326
2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙酰胺
326a)2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}丙酰胺
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g)和2-溴丙酰胺(0.70g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.50g),将混合物在80℃搅拌15小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(1.03g,88%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.62(d,J=6.8,3H),1.65-1.76(m,2H),2.17(s,3H),2.61-2.68(m,2H),3.96(s,2H),4.69(q,J=6.7,1H),5.65(s,1H),6.38(s,1H),6.94-7.79(m,12H)
326b)2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙酰胺
将氯化羟铵(1.41g)、碳酸氢钠(2.05g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙酰胺(1.03g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.39g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.63g,55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.47(d,J=6.8,3H),1.49-1.61(m,2H),2.06(s,3H),2.46-2.53(m,2H),3.86(s,2H),4.69(q,J=6.7,1H),6.98-7.74(m,14H),12.36(s,1H)
实施例327
2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙腈
向2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙酰胺(0.57g)和三乙胺(0.42mL)在乙腈(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.28mL),将混合物搅拌12小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.35g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.44-1.63(m,2H),1.73(d,J=6.8,3H),2.07(s,3H),2.46-2.56(m,2H),3.87(s,2H),5.54(q,J=6.4,1H),7.18-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例328
3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.54g)在乙醇(3mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.13mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.54g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.33(d,J=6.2,6H),1.50-1.69(m,2H),2.09(s,3H),2.48-2.58(m,2H),3.82(s,2H),5.21-5.35(m,1H),6.84-8.21(m,11H)
实施例329
2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙腈钾盐
将2-{4-[2-甲基-6-氧代-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}丙腈(0.54g)在乙醇(3mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.13mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.54g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24(t,J=7.3,3H),0.82-0.97(m,2H),1.03(d,J=6.8,3H),1.36(s,3H),1.78-1.89(m,2H),3.13(s,2H),4.84(q,J=6.6,1H),6.43-6.80(m,12H)
实施例330
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g),四氢-2H-吡喃-4-醇(0.44mL)和三苯基膦(1.21g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,0.91mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.90g)、碳酸氢钠(2.90g)和二甲亚砜(10mL)的混合物,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.81g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.46-1.69(m,4H),1.95-2.11(m,5H),2.45-2.54(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.81-3.91(m,4H),4.57-4.70(m,1H),7.04-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例331
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(0.58g)在乙醇(3mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.13mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.61g,99%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.46-1.69(m,4H),1.95-2.11(m,5H),2.45-2.54(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.81-3.91(m,4H),4.57-4.70(m,1H),7.04-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例332
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-甲基-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.30g)和三苯基膦(0.60g)在四氢呋喃(3mL)中到溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.21mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.96g)、碳酸氢钠(1.45g)和二甲亚砜(6mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.43g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.08(s,3H),1.10(s,3H),1.36-1.63(m,4H),1.81-1.90(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.54(m,2H),3.77-3.90(m,4H),4.81-4.87(m,1H),7.04-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例333
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-甲基-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮钾盐
向3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(2mL)的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.063mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.28g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.46-1.69(m,4H),1.95-2.11(m,5H),2.45-2.54(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.81-3.91(m,4H),4.57-4.70(m,1H),7.04-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例334
3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)酮
334a)3-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)氧基]苯基}-2-甲 基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶- 4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(3.00g),4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(3.20g)和三苯基膦(3.60g)在四氢呋喃(20mL)的混悬液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,7.3mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(3.00g)、碳酸氢钠(5.80g)和二甲亚砜(16mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.59g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.74g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.06(s,6H),0.89-0.92(m,9H),1.03(t,J=7.3,3H),1.41-2.02(m,10H),2.11(s,3H),2.62-2.69(m,2H),3.74-3.88(m,3H),4.24-4.35(m,1H),6.88-7.74(m,12H),8.86(s,1H)
334b)3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.74g)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.7mL),将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.99g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.26-2.10(m,13H),2.45-2.55(m,2H),3.47-3.71(m,1H),3.86(s,2H),4.30-4.64(m,2H),7.01-7.72(m,12H),12.37(s,1H)
实施例335
2-甲基-3-{4-[f4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.49g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.52g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.38g,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.46-1.64(m,2H),1.97-2.55(m,13H),3.87(s,2H),4.81-4.94(m,1H),7.13-7.73(m,12H),12.39(s,1H)
实施例336
3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.063mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.29g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.21-2.10(m,13H),2.44-2.62(m,2H),3.47-3.68(m,1H),3.81(s,2H),4.31-4.80(m,2H),7.00-7.51(m,12H)
实施例337
2-甲基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-甲基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.063mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.31g,98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.51-1.68(m,2H),1.99-2.23(m,7H),2.31-2.58(m,6H),3.82(s,2H),4.83-4.92(m,1H),7.11-7.51(m,12H)
实施例338
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-5-{[3-氟-2’- (5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶- 4(3H)-酮
向3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.29g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.16mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.15g)、碳酸氢钠(1.85g)和二甲亚砜(6mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.52g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.08(d,J=6.2,6H),1.36-1.63(m,4H),1.79-1.90(m,2H),2.08(s,3H),3.75-3.89(m,4H),4.80-4.87(m,1H),6.97-7.74(m,11H),12.47(s,1H)
实施例339
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-5-{[3-氟-2’- (5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶- 4(3H)-酮钾盐
向3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(3mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.060mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.27g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.08(d,J=6.4,6H),1.35-1.67(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.76-3.90(m,4H),4.79-4.88(m,1H),6.98-7.52(m,11H)
实施例340
3-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-[4-(2-羟基-1-甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.10g)在乙醇(1mL)溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.023mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.11g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.46-1.70(m,2H),2.06(s,3H),2.42-2.62(m,2H),3.42-3.64(m,2H),3.81(s,2H),4.37-4.57(m,1H),4.68-5.13(m,1H),6.95-7.51(m,12H)
实施例341
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[4-(2-羟 基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
341a)2-{4-[5-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯
向3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.00g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.72g),将混合物在80℃搅拌12小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.58g,96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.3,3H),1.60-1.78(m,8H),2.16(s,3H),2.59-2.68(m,2H),3.78(s,3H),3.98(s,2H),6.89-7.78(m,11H)
341b)3’-氟-4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4- 丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向2-{4-[5-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯(1.00g)在四氢呋喃(11mL)中的溶液中加入硼氢化锂(0.056g),并将混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.41g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.33(s,6H),1.59-1.77(m,2H),2.13(t,J=6.6,1H),2.17(s,3H),2.61-2.67(m,2H),3.62(d,J=6.4,2H),3.99(s,2H),7.09-7.78(m,11H)
341c)5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.81g)、碳酸氢钠(1.29g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.41g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.28g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.24(s,6H),1.47-1.64(m,2H),2.07(s,3H),2.46-2.53(m,2H),3.41(d,J=5.3,2H),3.86(s,2H),4.96(t,J=5.7,1H),6.99-7.74(m,11H),12.47(s,1H)
实施例342
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[4- (2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.043mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.21g,98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.24(s,6H),1.50-1.68(m,2H),2.06(s,3H),2.48-2.57(m,2H),3.41(s,2H),3.82(s,2H),6.99-7.55(m,11H)
实施例343
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-{4- [(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.23g),4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.25g)和三苯基膦(1.42g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.9mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至预先在40℃搅拌30分钟氯化羟铵(2.26g)、碳酸氢钠(3.42g)和二甲亚砜(14mL)的混合物,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(14mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.57g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL)中,加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.7mL),将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.71g,43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.28-1.94(m,10H),2.06-2.10(m,3H),2.45-2.53(m,2H),3.47-3.69(m,1H),3.85(s,2H),4.29-4.63(m,2H),6.95-7.75(m,11H),12.44(s,1H)
实施例344
3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g)、3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.06g)和三苯基膦(1.21g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.4mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.90g)、碳酸氢钠(2.90g)和二甲亚砜(12mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(12mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.49g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL),加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,3.5mL),将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.69g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.04-2.34(m,13H),2.46-2.54(m,2H),3.45-3.97(m,3H),4.24-4.79(m,2H),6.99-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例345
3-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
345a)4’-{[1-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)和氧化环己烯(cyclohexene oxide)(1.20mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.25g),将混合物在100℃搅拌20小时。冷却后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.93g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.23-1.51(m,4H),1.61-1.84(m,4H),2.06-2.23(m,5H),2.56(d,J=1.5,1H),2.59-2.71(m,2H),3.68-3.80(m,1H),3.96(s,2H),3.98-4.09(m,1H),7.01-7.77(m,12H)
345b)3-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.46g)、碳酸氢钠(2.21g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.94g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.34g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.077g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.20-2.14(m,13H),2.45-2.54(m,2H),3.48-3.60(m,1H),3.86(s,2H),4.04-4.15(m,1H),4.93(d,J=4.3,1H),7.04-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例346
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲 基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.40g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.42g),并将混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.35g,88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.2,3H),1.48-1.64(m,2H),1.97-2.23(m,7H),2.29-2.49(m,6H),3.86(s,2H),4.81-4.93(m,1H),6.97-7.75(m,11H),12.46(s,1H)
实施例347
2-甲基-3-{4-[(3-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.40g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.43g),并将混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.33g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.47-1.62(m,2H),1.71-2.12(m,7H),2.22-2.86(m,6H),3.86(s,2H),4.95-5.03(m,1H),7.00-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例348
2-甲基-3-{4-[(2-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.32g),并将混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.27g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),2.23-2.77(m,5H),3.86(s,2H),5.05-5.14(m,1H),6.92-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例349
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-{4- [(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.041mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.19g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.25-2.11(m,10H),2.47-2.54(m,2H),3.46-3.68(m,1H),3.81(s,2H),4.31-4.65(m,2H),6.96-7.54(m,11H)
实施例350
3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.041mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.19g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.07-2.34(m,10H),2.47-2.56(m,2H),3.44-3.97(m,3H),4.23-4.79(m,2H),6.97-7.50(m,12H)
实施例351
3-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中到溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.042mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.18g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.21-2.12(m,13H),2.46-2.58(m,2H),3.46-3.64(m,1H),3.82(s,2H),4.02-4.16(m,1H),4.89-5.00(m,1H),7.00-7.51(m,12H)
实施例352
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲 基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.041mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到浅黄色无定形的固体状的标题混合物(0.18g,86%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.3,3H),1.50-1.70(m,2H),1.94-2.58(m,13H),3.82(s,2H),4.81-4.94(m,1H),6.98-7.53(m,11H)
实施例353
2-甲基-3-{4-[(2-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-甲基-3-{4-[(2-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.042mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到浅黄色无定形的固体状的标题混合物(0.19g,88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.49-2.74(m,15H),3.81(s,2H),5.03-5.15(m,1H),6.91-7.50(m,12H)
实施例354
3-{4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g),1-甲基环己烷-1,4-二醇(0.60g)和三苯基膦(1.21g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.42mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加到预先在40℃搅拌30分钟氯化羟铵(0.73g)、碳酸氢钠(1.20g)和二甲亚砜(4mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.10mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.25g,17%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.15(s,3H),1.35-1.71(m,8H),1.85-1.98(m,2H),2.06(s,3H),2.47-2.54(m,2H),3.86(s,2H),4.20(s,1H),4.51-4.59(m,1H),7.01-7.72(m,12H),12.38(s,1H)
实施例355
3-{4-[(4-羟基-3-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.00g),4-羟基-2-甲基环己烷酮(1.18g)和三苯基膦(2.42g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,4.84mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其溶于乙醇(20mL),加入四氢硼酸钠(0.17g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物加到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.27g)、碳酸氢钠(1.85g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中,将混合物在在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.36g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.91g,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-1.00(m,6H),1.22-2.16(m,12H),2.46-2.54(m,2H),2.93-3.11(m,1H),3.86(s,2H),4.26-4.71(m,2H),6.98-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例356
2-甲基-3-{4-[(3-甲基-4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(4-羟基-3-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.50g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.52g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.38g,77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.99(m,6H),1.43-1.63(m,2H),1.67-2.93(m,12H),3.87(s,2H),4.81-5.04(m,1H),7.10-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例357
3-{4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.20g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.041mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.18g,83%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.3,3H),1.15(s,3H),1.32-2.00(m,10H),2.05(s,3H),2.46-2.57(m,2H),3.81(s,2H),4.48-4.59(m,1H),6.99-7.50(m,12H)
实施例358
3-{4-[(4-羟基-3-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{4-[(4-羟基-3-甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.061mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到无色无定形的固体状的标题化合物(0.30g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86-0.99(m,6H),1.23-2.11(m,12H),2.47-2.57(m,2H),2.93-3.13(m,1H),3.81(s,2H),4.27-4.69(m,2H),6.98-7.50(m,12H)
实施例359
2-甲基-3-{4-[(3-甲基-4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-甲基-3-{4-[(3-甲基-4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.062mL),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩,将残余物用二异丙醚研制得到浅黄色无定形的固体状的标题混合物(0.31g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89-0.97(m,6H),1.44-2.90(m,14H),3.82(s,2H),4.84-5.02(m,1H),7.08-7.49(m,12H)
实施例360
3-{4-[(4-羟基-3,3-二甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.00g)、4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3,3-二甲基环己醇(1.13g)和三苯基膦(1.15g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.30mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加入到预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.60g)、碳酸氢钠(2.32g)和二甲亚砜(10mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL)中,加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,5.8mL),将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.65g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.98(m,9H),1.45-1.84(m,8H),2.07(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.86(s,2H),4.43-4.60(m,2H),6.98-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例361
3-{4-[(3,3-二甲基-4-氧代环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(4-羟基-3,3-二甲基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.33g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.34g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.20g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.06(s,3H),1.20(s,3H),1.47-1.62(m,2H),1.78-1.91(m,2H),3.87(s,2H),4.94-5.05(m,1H),7.10-7.73(m,12H),12.39(s,1H)
实施例362
2-乙基-3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
362a)4’-{[2-乙基-1-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),4-异丙氧基苯基硼酸(0.5g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.51g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.5),1.14(3H,t,J=7.5),1.36(6H,d,J=6.0),1.65-1.79(2H,m),2.39(2H,q,J=7.5),2.67(2H,t,J=7.5),3.97(2H,s),4.49-4.64(1H,m),6.98(2H,d,J=8.7),7.10(2H,d,J=8.7),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
362b)2-乙基-3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.51g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.36g,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.5),1.05(3H,t,J=7.2),1.30(6H,d,J=6.0),1.50-1.65(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.45-2.58(2H,m),3.86(2H,s),4.61-4.74(1H,m),7.02(2H,d,J=9.0),7.18-7.32(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例363
2-乙基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
363a)4’-{[2-乙基-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸(0.55g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.43g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(3H,t,J=7.5),1.16(3H,t,J=7.5),1.35-1.45(6H,m),1.64-1.80(2H,m),2.39(2H,q,J=7.5),2.61-2.71(2H,m),3.96(2H,s),4.52-4.66(1H,m),6.89-7.11(3H,m),7.37-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
363b)2-乙基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.43g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.23g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.06(3H,t,J=7.2),1.20-1.35(6H,m),1.49-1.65(2H,m),2.31(2H,q,J=7.2),2.46-2.58(2H,m),3.87(2H,s),4.65-4.79(1H,m),7.09-7.44(7H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例364
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
364a)4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),4-叔-丁氧基苯基硼酸(0.54g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.47g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.5),1.13(3H,t,J=7.5),1.39(9H,s),1.64-1.79(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5),22.62-2.71(2H,m),3.97(2H,s),7.07-7.14(4H,m),7.35-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
364b)3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.47g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.28g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.35(9H,s),1.51-1.65(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.51-2.59(2H,m),3.87(2H,s),7.09(2H,d,J=8.7),7.17-7.31(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.39(1H,br)
实施例365
2-乙基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
365a)4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g),3-乙酰基苯基硼酸(1.0g)、三乙胺(2.0mL)、吡啶(1.1mL)和分子筛4A(2g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.5),1.15(3H,t,J=7.5),1.66-1.81(2H,m),2.27-2.39(2H,m),2.63(3H,s),2.65-2.74(2H,m),3.97(2H,s),7.37-7.52(7H,m),7.57-7.69(2H,m),7.71-7.77(1H,m),7.82(1H,s),8.05(1H,d,J=6.3)
365b)4’-({2-乙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向4’-{[1-(3-乙酰基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.63g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲基锂(1.2mL,2.2M乙醚溶液),并将混合物搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液入到反应混合物中将混合物用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.54g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.5),1.14(3H,t,J=7.5),1.59(3H,s),1.61(3H,s),1.65-1.81(2H,m),2.01(1H,s),2.34(2H,q,J=7.5),2.63-2.74(2H,m),3.89-4.05(2H,m),7.10(1H,d,J=7.5),7.35-7.66(10H,m),7.73(1H,d,J=7.8)
365c)2-乙基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.5),1.04(3H,t,J=7.2),1.44(6H,s),1.50-1.68(2H,m),2.25(2H,q,J=7.2),2.51-2.60(2H,m),3.88(2H,s),5.14(1H,s),7.13-7.33(5H,m),7.36-7.73(7H,m),12.39(1H,br)
实施例366
3-(4-叔-丁氧基苯基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
366a)4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),4-叔-丁氧基苯基硼酸(0.54g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.54g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.51g,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.30-1.49(11H,m),1.55-1.68(2H,m),2.10(3H,s),2.61-2.71(2H,m),3.97(2H,s),7.07-7.15(4H,m),7.36-7.51(6H,s),7.51-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
366b)3-(4-叔-丁氧基苯基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-4-丁基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.51g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.27g,48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.26-1.39(11H,m),1.42-1.57(2H,m),2.06(3H,s),2.50-2.59(2H,m),3.86(2H,s),7.10(2H,d,J=8.7),7.18-7.31(6H,m),7.45-7.57(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.41(1H,br)
实施例367
3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
367a)4’-({1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢 嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.4g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.26g)和碳酸铯(0.44g),将混合物在120℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,将不溶物滤出。将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.40g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.04(9H,s),1.14(3H,t,J=7.2),1.63-1.79(2H,m),2.39(2H,q,J=7.2),2.61-2.72(2H,m),3.62(2H,s),3.97(2H,s),7.01(2H,d,J=8.7),7.11(2H,d,J=8.7),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
367b)3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.91g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.46g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.33g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),0.98-1.09(12H,m),1.50-1.66(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.50-2.58(2H,m),3.69(2H,s),3.87(2H,s),7.05(2H,d,J=9.0),7.18-7.32(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.39(1H,br)
实施例368
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
368a)4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),4-异丙氧基苯基硼酸(0.56g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.56g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(3H,t,J=7.5),1.35(6H,d,J=6.3),1.64-1.79(2H,m),2.57-2.66(2H,m),3.88(3H,s),3.93(2H,s),4.49-4.62(1H,m),6.90(2H,d,J=9.0),7.10(2H,d,J=9.0),7.35-7.52(6H,m),7.57-7.75(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
368b)3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.29(6H,d,J=6.0),1.49-1.66(2H,m),2.46-2.56(2H,m),3.81(3H,s),3.83(2H,s),4.57-4.71(1H,m),6.97(2H,d,J=9.0),7.14-7.30(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.60-7.71(2H,m),12.41(1H,br)
实施例369
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
369a)4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),4-叔-丁氧基苯基硼酸(0.54g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.53g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(3H,t,J=7.5),1.38(9H,s),1.64-1.80(2H,m),2.56-2.66(2H,m),3.88(3H,s),3.94(2H,s),7.02-7.14(4H,m),7.34-7.52(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.73(1H,d,J=7.8)
369b)3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.53g),将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.10g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.095mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.16g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.35(9H,s),1.50-1.67(2H,m),2.44-2.58(2H,m),3.82(5H,s),7.05(2H,d,J=9.0),7.14-7.31(6H,m),7.45-7.58(2H,m),7.58-7.73(2H,m),12.39(1H,br)
实施例370
3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(4H)-酮钾盐
向3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.15g)在乙醇(2mL)的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.032mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.15g,91%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.2),0.98-1.08(12H,m),1.54-1.71(2H,m),2.27(2H,q,J=7.2),2.51-2.61(2H,m),3.68(2H,s),3.82(2H,s),7.04(2H,d,J=9.0),7.11-7.49(10H,m)
实施例371
3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(4H)-酮钾盐
向3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.15g)在乙醇(2mL)的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.035mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.15g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.29(6H,d,J=6.0),1.56-1.70(2H,m),2.48-2.57(2H,m),3.78(2H,s),3.80(3H,s),4.57-4.71(1H,m),6.96(2H,d,J=9.0),7.11-7.23(6H,m),7.25-7.49(4H,m)
实施例372
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(4H)-酮钾盐
向3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.12g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.026mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.10g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.35(9H,s),1.56-1.71(2H,m),2.50-2.57(2H,m),3.78(2H,s),3.81(3H,s),7.04(2H,d,J=8.7),7.11-7.24(6H,m),7.25-7.49(4H,m)
实施例373
2-乙基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
373a)4’-{[2-乙基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),6-异丙氧基-3-吡啶基硼酸(0.51g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.17(3H,t,J=7.2),1.31-1.42(6H,m),1.64-1.80(2H,m),2.30-2.48(2H,m),2.62-2.73(2H,m),3.96(2H,s),5.25-5.38(1H,m),6.80(1H,d,J=8.7),7.36-7.51(7H,m),7.57-7.66(1H,m),7.70-7.78(1H,m),7.99(1H,d,J=2.4)
373b)2-乙基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.92g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.39g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.30g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.5),1.07(3H,t,J=7.5),1.32(6H,d,J=6.0),1.50-1.66(2H,m),2.20-2.42(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.87(2H,s),5.20-5.34(1H,m),6.89(1H,d,J=8.7),7.21(2H,d,J=8.1),7.28(2H,d,J=8.1),7.46-7.59(2H,m),7.61-7.79(3H,m),8.16(1H,s),12.39(1H,br)
实施例374
2-乙基-3-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
374a)4’-{[1-(4-乙酰基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.2g),4-乙酰基苯基硼酸(1.1g)、三乙胺(2.2mL)、吡啶(1.3mL)和分子筛4A(2.4g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.2g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.78g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.65-1.80(2H,m),2.34(2H,q,J=7.2),2.65(3H,s),2.66-2.73(2H,m),3.97(2H,s),7.32-7.51(8H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8),8.11(2H,d,J=8.7)
374b)4’-({2-乙基-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二 氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向4’-{[1-(4-乙酰基苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.78g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入甲基锂(2.4mL,1.4M乙醚溶液),并将混合物搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.30g,37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.61(6H,s),2.66-1.79(2H,m),1.82(1H,s),2.36(2H,q,J=7.2),2.62-2.72(2H,m),3.97(2H,s),7.19(2H,d,J=8.7),7.37-7.51(6H,m),7.57-7.68(3H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
374c)4’-({2-乙基-1-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-({2-乙基-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.30g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.049g,60%),并将混合物搅拌15分钟。然后加入甲基碘(0.076mL),并将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.10g,32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.5),1.15(3H,t,J=7.5),1.56(6H,s),1.66-1.80(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5),2.64-2.70(2H,m),3.12(3H,s),3.97(2H,s),7.20(2H,d,J=8.4),7.36-7.51(6H,m),7.52-7.65(3H,m),7.40(1H,d,J=7.5)
374d)2-乙基-3-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.23g)、碳酸氢钠(0.33g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-1-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.1g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.05g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.025g,22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.50(6H,s),1.54-1.65(2H,m),2.26(2H,q,J=7.2),2.52-2.62(2H,m),3.03(3H,s),3.86(2H,s),7.17-7.30(4H,m),7.30-7.37(2H,m),7.44-7.56(4H,m),7.58-7.68(2H,m),12.44(1H,br)
实施例375
2-乙基-3-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
375a)4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.48g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.77g)和碳酸铯(0.70g),将混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将不溶的物料滤出,将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.36g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.36(6H,s),1.65-1.79(2H,m),2.19(1H,s),2.37(2H,q,J=7.2),2.62-2.71(2H,m),3.83(2H,s),3.97(2H,s),7.04(2H,d,J=9.0),7.14(2H,d,J=9.0),7.37-7.51(6H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=9.0)
375b)4’-({2-乙基-1-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.33g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.05g,60%),并将混合物搅拌15分钟。然后加入甲基碘(0.08mL),并将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.10g,29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.31(6H,s),1.64-1.79(2H,m),2.38(2H,q,J=7.2),2.62-2.71(2H,m),3.31(3H,s),3.85(2H,s),3.96(2H,s),7.05(2H,d,J=9.0),7.13(2H,d,J=9.0),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=7.8)
375c)2-乙基-3-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.23g)、碳酸氢钠(0.33g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-1-[4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.1g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.05g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.048g,43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.23(6H,s),1.50-1.66(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.50-2.57(2H,m),3.18(3H,s),3.87(2H,s),3.90(2H,s),7.08(2H,q,J=9.0),7.18-7.32(6H,m),7.46-7.57(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例376
2-乙基-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
376a)2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.5g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.98g)和碳酸铯(1.6g),将混合物在120℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,将不溶物滤出。将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化以得到无色固体状的标题化合物(1.6g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.2),1.12(3H,t,J=7.2),1.25(3H,t,J=7.2),1.63(6H,s),1.66-1.77(2H,m),2.34(2H,q,J=7.2),2.61-2.70(2H,m),3.96(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2),6.95(2H,d,J=9.0),7.08(2H,d,J=9.0),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
376b)4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向硼氢化钠(0.84g)在乙醇(20mL)-四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氯化钙(1.2g),并将混合物搅拌15分钟。加入2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(1.6g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液,并将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌15分钟,并用乙酸乙酯和1M的盐酸稀释。将有机层分离,用饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化以得到无色固体状的标题化合物(1.0g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.33(6H,s),1.64-1.80(2H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.62-2.71(2H,m),3.62(2H,d,J=5.7),3.97(2H,s),7.08-7.18(4H,m),7.37-7.51(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
376c)4’-({2-乙基-1-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.48g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.07g,60%),并将混合物搅拌15分钟。然后加入甲基碘(0.11mL),并将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌15分钟,用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.24g,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.2),1.13(3H,t,J=7.2),1.34(6H,s),1.65-1.79(2H,m),2.34(2H,q,J=7.2),2.62-2.70(2H,m),3.39(2H,s),3.43(3H,s),3.97(2H,s),7.09-7.17(4H,m),7.37-7.50(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
376d)2-乙基-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.52g)、碳酸氢钠(0.74g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-1-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.24g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.16g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(3H,t,J=7.2),1.12(3H,t,J=7.2),1.33(6H,s),1.69-1.85(2H,m),2.32(2H,q,J=7.2),2.65-2.75(2H,m),3.38(2H,s),3.42(3H,s),3.89(2H,s),6.98-7.12(4H,m),7.20(2H,d,J=8.1),7.29(2H,d,J=8.1),7.37-7.49(2H,m),7.53-7.62(1H,m),7.75(1H,d,J=7.5)
实施例377
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
377a)4’-({1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯 基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.49g)和2,6-二甲基吡啶(0.33mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.32mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.50g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08(6H,s),0.93(9H,s),1.10(3H,t,J=7.2),1.13(3H,t,J=7.2),1.30(6H,s),1.64-1.80(2H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.62-2.71(2H,m),3.59(2H,s),3.97(2H,s),7.06-7.18(4H,m),7.36-7.51(6H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
377b)2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.93g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.5g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵(2.1mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.33g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.25(6H,s),1.49-1.66(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.51-2.58(2H,m),3.41(2H,d,J=5.7),3.87(2H,s),4.96(1H,t,J=5.7),7.13(2H,t,J=8.7),7.19-7.32(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.40(1H,br)
实施例378
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.37g)、四氢-4-吡喃醇(pyranol)(0.26g)和三苯基膦(0.66g)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.3mL,1.9M甲苯溶液),将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL),加入氯化羟铵(0.98g)和碳酸氢钠(1.4g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.17g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.50-1.69(4H,m),1.95-2.07(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.51-2.57(2H,m),3.43-3.56(4H,m),3.81-3.92(2H,m),4.58-4.70(1H,m),7.10(2H,d,J=8.7),7.16-7.31(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.40(1H,br)
实施例379
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-4(3H)-酮
379a)4’-[(1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯- 2-甲腈
将4’-[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、三甲基氯硅烷(0.36mL)和六甲基二硅氮烷(20mL)的混合物加热回流12小时。将反应混合物浓缩,将残余物溶于二氯甲烷(20mL)。加入五氧化钼/六甲基磷酰胺(hexamethylphosphoramide)/吡啶复合物(2.3g),将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,加入饱和的乙二胺四乙酸四钠,并将混合物搅拌2小时。分离有机层,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.53g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.45-1.62(2H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),3.91(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1),7.47(2H,d,J=8.1),7.51-7.62(2H,m),7.72-7.82(1H,m),7.92(1H,d,J=7.8),11.75(1H,br)
379b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)嘧啶-4(3H)-酮
向4’-[(1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.41g),四氢-4-吡喃醇(pyranol)(0.35g)和三苯基膦(0.91g)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL,1.9M甲苯溶液),将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL)中,加入氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(1.9g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.29g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.39-1.56(2H,m),1.58-1.75(2H,m),1.84-1.96(2H,m),2.40-2.53(5H,m),3.27-3.40(2H,m),3.83-3.95(4H,m),4.56-4.69(1H,m),7.18-7.27(4H,m),7.46-7.57(2H,m),7.61-7.71(2H,m),12.38(1H,br)
实施例380
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g),四氢吡喃基-4-甲醇(0.26g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(5mL)的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.2mL,1.9M甲苯溶液),将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL)中,加入氯化羟铵(1.0g)、碳酸氢钠(1.5g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.04(3H,t,J=7.2),1.25-1.45(2H,m),1.49-1.65(2H,m),1.65-1.76(2H,m),1.94-2.11(1H,m),2.27(2H,q,J=7.2),2.46-2.58(2H,m),3.26-3.41(2H,m),3.83-3.94(6H,m),7.05(2H,d,J=8.7),7.16-7.31(6H,m),7.44-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例381
2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
381a)4’-{[2-乙基-1-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.99g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入6-氧杂双环[3.1.0]己烷(0.56g)和碳酸铯(1.4g),将混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将不溶的物料滤出,用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶色谱纯化得到固体状标题化合物(0.59g,50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.62-1.90(6H,m),2.00-2.25(2H,m),2.38(2H,q,J=7.2),2.61-2.72(2H,m),3.96(2H,s),4.26-4.36(1H,br),4.48-4.59(1H,br),6.96-7.16(4H,m),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
381b)2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.9g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.59g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.29g,44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.48-1.95(7H,m),2.05-2.20(1H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.46-2.59(2H,m),3.86(2H,s),4.08(1H,br),4.49(1H,br),5.02(1H,d,J=3.9),7.01-7.09(2H,m),7.17-7.30(6H,m),7.44-7.56(2H,m),7.60-7.69(2H,m),12.42(1H,br)
实施例382
2-乙基-3-{4-[(2-氧代环戊基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.22g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.49-1.66(2H,m),1.75-2.04(3H,m),2.22-2.37(4H,m),2.44-2.59(3H,m),3.87(2H,s),5.00(1H,d,J=9.6),7.10(2H,d,J=8.4),7.17-7.32(6H,m),7.45-7.59(2H,m),7.60-7.73(2H,m),12.39(1H,br)
实施例383
3-{[(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
383a)4’-[(1-{[(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}-2-甲基-6-氧 代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’[(1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.50g),(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.54g)和三苯基膦(1.1g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.2mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.62g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.07-1.30(6H,m),1.39-1.53(2H,m),1.87-1.97(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.48-2.59(5H,m),3.38-3.53(2H,m),3.95(2H,s),3.98-4.14(1H,m),7.30-7.51(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=8.1)
383b)3-{[(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}-2-甲基-5-{[2’- (5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(1-{[(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.62g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.09(6H,d,J=6.6),1.26-1.41(2H,m),1.41-1.56(2H,m),1.86-1.98(2H,m),2.40-2.53(5H,m),3.85(2H,s),3.87-4.01(2H,m),4.60(1H,br),7.15-7.29(4H,m),7.45-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.37(1H,br)
实施例384
2-乙基-3-(4-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
384a)4’-{[2-乙基-1-(4-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(0.66g)和碳酸铯(1.5g),将混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将不溶的物料滤出,用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.76g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.24-1.48(4H,m),1.63-1.83(4H,m),2.07-2.23(2H,m),2.31-2.44(2H,m),2.38(2H,q,J=7.2),2.51(1H,br),2.61-2.72(2H,m),3.67-3.80(1H,m),3.96(2H,s),3.98-4.10(1H,m),7.00-7.17(4H,m),7.35-7.51(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
384b)2-乙基-3-(4-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.76g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.46g,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.23-1.43(4H,m),1.47-1.68(4H,m),1.80-1.94(1H,m),2.00-2.09(1H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.49-2.58(2H,m),3.46-3.61(1H,m),2.86(2H,s),4.04-4.15(1H,m),4.93(1H,d,J=4.5),7.02-7.13(2H,m),7.16-7.31(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.60-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例385
6-丁基-2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
385a)[2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在冰冷却下,向2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-1-醇(25.4g)和2,6-二甲基吡啶(30.2mL)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(28.6mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色油状标题化合物(37.1g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07(6H,s),0.92(9H,s),1.25(6H,s),5.53(2H,s),6.90(2H,d,J=8.7),7.35(2H,d,J=8.7)
385b)叔丁基(二甲基){2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯氧基]丙氧基}硅烷
向[2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(33.8g),4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(28.7g),乙酸钾(27.7g)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(2.3g),将混合物在氩气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(27.3g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07(6H,s),0.92(9H,s),1.28(6H,s),1.34(12H,s),3.56(2H,s),7.01(2H,d,J=8.7),7.71(2H,d,J=8.7)
385c){4-[2-(乙酰基氧基)-1,1-二甲基乙氧基]苯基}硼酸
向叔丁基(二甲基){2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙氧基}硅烷(5.0g)在乙酸(30mL)-四氢呋喃(10mL)-水(10mL)中的溶液搅拌2天。将反应混合物用甲苯稀释,将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中,加入吡啶(2.4mL)、乙酸酐(1.5g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.1g),并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于1M盐酸(10mL)-四氢呋喃(10mL)-水(10mL)中,加入高碘酸钠(3.2g),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(1.6g,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(6H,s),2.09(3H,s),4.04(2H,s),6.97(2H,d,J=7.8),7.79(2H,d,J=7.8)
385d)乙酸2-{4-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代嘧 啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酯
向4’-[(4-丁基-2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),{4-[2-(乙酰基氧基)-1,1-二甲基乙氧基]苯基}硼酸(0.68g)、三乙胺(0.96mL)、吡啶(0.56mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.68g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.6g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.36(6H,s),1.37-1.46(2H,m),1.59-1.71(2H,m),2.15(3H,s),2.35(2H,q,J=7.2),2.63-2.73(2H,m),3.97(2H,s),4.15(2H,s),7.14(4H,s),7.37-7.52(6H,m),7.58-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5)
385e)6-丁基-2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向2-{4-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙基乙酸酯(0.6g)在甲醇(4mL)-四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.29g),并将混合物搅拌1小时。将1M盐酸加入到反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中,在冰冷却下加入2,6-二甲基吡啶(0.3mL)和叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.36mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲亚砜(8mL)中,加入氯化羟铵(1.2g)和碳酸氢钠(1.8g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(6mL)中,加入四丁基氟化铵(2.4mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.28g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.25(6H,s),1.27-1.40(2H,m),1.45-1.59(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.52-2.60(2H,m),3.41(2H,d,J=4.5),3.86(2H,s),4.90-4.98(1H,m),7.13(2H,d,J=8.7),7.18-7.31(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,br)
实施例386
2-乙基-3-{4-[(2-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-乙基-3-(4-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.21g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.48-1.67(3H,m),1.73-1.93(3H,m),2.21-2.43(5H,m),2.51-2.58(2H,m),2.58-2.75(1H,m),3.86(2H,s),5.04-5.15(1H,m),6.97(2H,d,J=7.8),7.16-7.32(6H,m),7.45-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例387
2-乙基-3-(4-{[4-(羟基甲基)环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
387a)4-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}环己烷甲酸乙酯
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.50g)、4-羟基环己烷甲酸乙酯(1.7g)和三苯基膦(2.6g)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.3mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.78g,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.20-1.32(5H,m),1.43-1.82(4H,m),1.91-2.27(4H,m),2.32-2.45(3H,m),2.61-2.72(2H,m),3.96(2H,s),4.08-4.30(3H,m),6.95-7.04(2H,m),7.11(2H,d,J=9.0),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
387b)4’-{[2-乙基-1-(4-{[4-(羟基甲基)环己基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向硼氢化钠(0.85g)在乙醇(10mL)-四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氯化钙(1.3g),并将混合物搅拌15分钟。加入4-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}环己烷甲酸乙酯(1.7g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液,并将混合物再搅拌2小时。在反应混合物中加入小片的冰,将混合物搅拌15分钟并用乙酸乙酯和1M的盐酸稀释。将有机层分离,用饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化得到固体状标题化合物(1.1g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.10-1.19(4H,m),1.30-1.64(5H,m),1.64-1.79(2H,m),1.85-1.98(1H,m),2.02-2.12(1H,m),2.14-2.27(1H,m),2.39(2H,q,J=7.2),2.62-2.72(2H,m),3.45-3.56(2H,br),3.96(2H,s),4.13-4.25(1H,m),4.58(1H,br),6.95-7.04(2H,m),7.06-7.15(2H,m),7.36-7.52(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=7.8)
387c)2-乙基-3-(4-{[4-(羟基甲基)环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在冰冷却下,向4’-{[2-乙基-1-(4-{[4-(羟基甲基)环己基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.4g)和2,6-二甲基吡啶(0.25mL)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.33mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲亚砜(6mL)中,加入氯化羟铵(0.85g)和碳酸氢钠(1.2g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。 将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入四丁基氟化铵(1.6mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.26g,77%)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.90(3H,t,J=7.2),0.98-1.22(6H,m),1.26-1.67(6H,m),1.72-7.92(2H,m),2.04-2.1 8(1H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.50-2.60(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.87(2H,s),4.23-4.37(1H,m),7.04(2H,d,J=9.0),7.17-7.32(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.72(1H,m),12.38(1H,br)
实施例388
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-甲氧基- 5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶- 4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲氧基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)、(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.43g)和三苯基膦(0.87g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.75mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL)中,加入氯化羟铵(1.3g)和碳酸氢钠(1.9g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.21g,31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.09(6H,d,J=6.0),1.34-1.48(2H,m),1.50-1.66(2H,m),1.78-1.91(2H,m),2.45-2.55(2H,m),3.75-3.91(7H,m),4.81(1H,s),7.01(2H,d,J=9.0),7.16-7.31(6H,m),7.45-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.33(1H,br)
实施例389
2-乙基-3-(4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
389a)1-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}环戊烷甲酸甲酯
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入1-溴环戊烷甲酸甲酯(1.4g)和碳酸铯(2.2g),将混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将不溶的物料滤出,用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.94g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.4),1.13(3H,t,J=7.4),1.63-1.90(6H,m),2.15-2.41(6H,m),2.62-2.70(2H,m),3.75(3H,s),3.96(2H,s),6.80-6.88(2H,m),7.02-7.11(2H,m),7.35-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.6)
389b)4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羟基甲基)环戊基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
在冰冷却下,向硼氢化钠(0.39g)在甲醇(10mL)-四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氯化钙(0.57g),并将混合物搅拌15分钟。加入1-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}环戊烷甲酸甲酯(0.94g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液,并将混合物再搅拌2小时。在反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯和1M的盐酸稀释。将有机层分离,用饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.83g,93%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.61-1.88(8H,m),1.95-2.14(3H,m),2.37(2H,q,J=7.2),2.61-2.72(2H,m),3.77(2H,d,J=5.4),3.97(2H,s),7.06-7.15(4H,m),7.37-7.50(6H,m),7.58-7.65(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
389c)2-乙基-3-(4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羟基甲基)环戊基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.41g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(0.06g,60%),并将混合物搅拌15分钟。然后加入甲基碘(0.09mL),并将混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入小片的冰,并将混合物搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入氯化羟铵(0.91g)和碳酸氢钠(1.3g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.17g,36%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.5),1.49-2.00(10H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.51-2.58(2H,m),3.28(3H,s),3.55(2H,s),3.87(2H,s),7.07(2H,d,J=8.7),7.18-7.31(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
实施例390
2-乙基-3-(4-{[1-(羟基甲基)环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在冰冷却下,向4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羟基甲基)环戊基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.42g)和2,6-二甲基吡啶(0.27mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.35mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入氯化羟铵(0.91g)和碳酸氢钠(1.3g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入四丁基氟化铵(4mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.27g,58%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.49-1.96(10H,m),2.8(2H,q,J=7.2),2.50-2.59(2H,m),3.61(2H,d,J=4.8),3.86(2H,s),4.97(1H,t,J=4.8),7.08(2H,d,J=8.7),7.16-7.32(6H,m),7.45-7.58(2H,m),7.60-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例391
2-乙基-3-{4-[(4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)、1-甲基环己烷-1,4-二醇(0.43g)和三苯基膦(0.88g)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(6mL)中,加入氯化羟铵(0.76g)和碳酸氢钠(1.1g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.10g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.10mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.13g,19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.16(3H,s),1.35-1.71(8H,m),1.84-2.03(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.44-2.59(2H,m),3.86(2H,s),4.20(1H,s),4.48-4.60(1H,m),7.05(2H,d,J=9.3),7.17-7.31(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.60-7.74(2H,m),12.39(1H,br)
实施例392
2-乙基-3-(4-{[反式-4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
392a)4’-{[1-(4-{[反式-4-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-甲基乙基) 环己基]氧基}苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.58g)、顺式-4-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)环己醇(1.05g)和三苯基膦(1.01g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.0mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07(6H,s),0.86(6H,s),0.87(9H,s),1.01(3H,t,J=7.2),1.10-1.28(6H,m),1.30-1.50(2H,m),1.63-1.79(2H,m),1.79-1.97(2H,m),2.14-2.28(2H,m),2.38(2H,q,J=7.2),2.62-2.72(2H,m),3.97(2H,s),4.05-4.20(1H,m),6.99(2H,d,J=9.0),7.08(2H,d,J=9.0),7.36-7.52(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=6.9)
392b)2-乙基-3-(4-{[反式-4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基]氧基}苯基)-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮
将氯化羟铵(0.82g)、碳酸氢钠(1.2g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(4-{[反式-4-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)环己基]氧基}苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.48g),将混合物在90℃搅拌8小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(5mL)中,加入四丁基氟化铵(2.1mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物加热回流24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.094g,21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.5),0.99-1.09(9H,m),1.13-1.40(4H,m),1.42-1.65(3H,m),1.78-1.91(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.49-2.58(2H,m),3.86(2H,s),4.09(1H,s),4.21-4.35(1H,m),7.04(2H,d,J=9.0),7.16-7.30(6H,m),7.43-7.56(2H,m),7.58-7.70(2H,m)
实施例393
2-乙基-3-(4-吗啉-4-基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
393a)4’-{[2-乙基-1-(4-吗啉-4-基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),(4-吗啉-4-基苯基)硼酸(0.58g)、三乙胺(0.97mL)、吡啶(0.57mL)和分子筛4A(1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.51g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.53g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.64-1.79(2H,m),2.19(2H,q,J=7.2),2.62-2.72(2H,m),3.21(4H,t,J=4.8),3.87(4H,t,J=4.8),3.96(2H,s),6.99(2H,d,J=9.0),7.10(2H,d,J=9.0),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=6.3)
393b)2-乙基-3-(4-吗啉-4-基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-乙基-1-(4-吗啉-4-基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.53g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.32g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.48-1.67(2H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.45-2.58(2H,m),3.12-3.24(4H,m),3.69-3.81(4H,m),3.86(2H,s),7.04(2H,d,J=9.0),7.11-7.32(6H,m),7.45-7.60(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例394
2-乙基-3-(4-{[顺式-4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g),反式-4-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)环己醇(0.91g)和三苯基膦(0.88g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL)中,加入氯化羟铵(1.3g)和碳酸氢钠(1.9g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(5mL)中,加入四丁基氟化铵(2.1mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物加热回流24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.16g,23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),0.96-1.11(9H,m),1.22-1.69(9H,m),1.92-2.09(2H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.44-2.62(2H,m),3.86(2H,s),4.02-4.07(1H,m),4.65(1H,s),7.04(2H,d,J=9.0),7.16-7.31(6H,m),7.44-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例395
3-{4-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]苯基}-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)、1,3-二乙氧基丙-2-醇(0.49g)和三苯基膦(0.88g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将粗纯化的产物溶于二甲亚砜(10mL)中,并加入氯化羟铵(1.3g)和碳酸氢钠(1.9g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.42g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),0.99-1.14(9H,m),1.49-1.66(2H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.50-2.58(2H,m),3.48(4H,q,J=7.2),3.54-3.67(4H,m),3.87(2H,s),4.58-4.68(1H,m),7.10(2H,d,J=9.0),7.17-7.38(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.60-7.72(2H,m),12.39(1H,br)
实施例396
5-{[3-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙 氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
396a)3’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向60%氢化钠(0.40g)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中滴加丁酰乙酸乙酯(2.13g)的四氢呋喃(10mL)溶液。搅拌30分钟后,加入4’-(溴甲基)-3’-氯联苯-2-甲腈(2.06g)。将混合物在室温搅拌15小时,加入1M盐酸。将混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到2-[(3-氯-2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯。然后,将所得的2-[(3-氯-2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯、乙脒盐酸盐(2.55g)、28%甲醇钠(7.80g)在甲醇(50mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,向残余物中加入饱和的氯化铵的水溶液。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到白色固体状标题化合物(0.64g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.5,3H),1.48-1.66(m,2H),2.42(s,3H),2.45-2.54(m,2H),4.06(s,2H),7.13(d,J=8.1,1H),7.30-7.36(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.56(d,J=2.1,1H),7.59-7.66(m,1H),7.71-7.77(m,1H)
396b)5-{[3-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.65g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.62g)、三乙胺(0.8mL)、吡啶(1.6mL)和分子筛4A(1.60g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.65g)并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化。将粗纯化的产物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.30g)、碳酸氢钠(2.10g)和二甲亚砜(25mL)的混合物,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.31g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.57g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.35(d,J=6.3,6H),1.53-1.80(m,2H),2.17(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.99(s,2H),4.48-4.62(m,1H),6.87-7.10(m,6H),7.34-7.50(m,3H),7.54-7.62(m,1H),7.68-7.75(m,1H)
实施例397
5-{[3-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2,2- 二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.65g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.66g)、三乙胺(0.8mL)、吡啶(1.6mL)和分子筛4A(1.60g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.65g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化。将粗纯化的产物加至预先在0℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.38g)、碳酸氢钠(2.22g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.68g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.47(s,3H),1.49(s,3H),1.54-1.80(m,2H),2.19(s,3H),2.54-2.72(m,2H),3.02(s,2H),3.99(s,2H),6.68(d,J=8.1,1H),6.77-7.10(m,4H),7.32-7.50(m,3H),7.54-7.62(m,1H),7.66-7.75(m,1H)
实施例398
5-{[2-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙 氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
398a)2’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向60%氢化钠(0.50g)于四氢呋喃(20mL)中的混悬液中滴加丁酰乙酸乙酯(2.40g)的四氢呋喃(10mL)溶液。搅拌30分钟后,加入4’-(溴甲基)-2’-氯联苯-2-甲腈(2.30g)。将混合物在室温搅拌15小时,加入1M盐酸。将混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到2-[(2-氯-2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯。然后,将所得的2-[(2-氯-2’-氰基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯、乙脒盐酸盐(1.35g)和28%甲醇钠(4.09g)在甲醇(30mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,向残余物中加入饱和的氯化铵的水溶液。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到白色固体状标题化合物(1.95g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.5,3H),1.52-1.72(m,2H),2.43(s,3H),2.54-2.64(m,2H),3.93(s,2H),7.20-7.28(m,2H),7.37-7.50(m,3H),7.58-7.65(m,1H),7.71-7.76(m,1H),12.32(s,1H)
398b)5-{[2-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.65g),(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.62g)、三乙胺(0.8mL)、吡啶(1.6mL)和分子筛4A(1.60g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.65g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化。将粗纯化的产物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.42g)、碳酸氢钠(2.30g)和二甲亚砜(20mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.75g,78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J=7.2,3H),1.35(d,J=6.0,6H),1.53-1.80(m,2H),2.17(s,3H),2.64-2.74(m,2H),3.89(s,2H),4.48-4.60(m,1H),6.88-6.97(m,2H),7.02-7.10(m,2H),7.14(d,J=7.8,1H),7.22-7.37(m,3H),7.46-7.62(m,2H),7.81(d,J=7.8,1H)
实施例399
5-{[2-氯-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2,2- 二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2’-氯-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.65g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.66g)、三乙胺(0.8mL)、吡啶(1.6mL)和分子筛4A(1.60g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.65g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化。将粗纯化的产物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(1.57g)、碳酸氢钠(2.53g)和二甲亚砜(25mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.37g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.75g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J=7.2,3H),1.47(s,3H),1.50(s,3H),1.64-1.82(m,2H),2.19(s,3H),2.64-2.74(m,2H),3.04(s,2H),3.89(s,2H),6.73(dd,J=8.1,3.9,1H),6.82-6.96(m,2H),7.10-7.38(m,4H),7.45-7.62(m,2H),7.78-7.86(m,1H)
实施例400
3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2-甲氧基-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
400a)2’-甲氧基-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联 苯-2-甲腈
向60%氢化钠(1.80g)在四氢呋喃(50mL)中的混悬液中滴加丁酰乙酸乙酯(9.50g)的四氢呋喃(30mL)溶液。搅拌30分钟后,加入4’-(溴甲基)-2’-甲氧基联苯-2-甲腈(8.79g)。将混合物在室温搅拌15小时,加入1M盐酸。将混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到2-[(2’-氰基-2-甲氧基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯。然后将所得的2-[(2’-氰基-2-甲氧基联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯、乙脒盐酸盐(3.25g)和28%甲醇钠(9.91g)在甲醇(70mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发,向残余物中加入饱和的氯化铵的水溶液。经过滤收集沉淀的固体,并用水和乙醚洗涤得到白色固体状标题化合物(5.63g,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.5,3H),1.54-1.72(m,2H),2.41(s,3H),2.56-2.66(m,2H),3.80(s,3H),3.95(s,2H),6.86-6.97(m,2H),7.09-7.15(m,1H),7.34-7.44(m,2H),7.54-7.62(m,1H),7.66-7.72(m,1H)
400b)3-(4-异丙氧基苯基)-5-{[2-甲氧基-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2’-甲氧基-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.00g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(1.00g)、三乙胺(1.3mL)、吡啶(2.5mL)和分子筛4A(2.50g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.98g),并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化。将粗纯化的产物加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(2.05g)、碳酸氢钠(3.31g)和二甲亚砜(10mL)的混合物,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.88g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J=7.5,3H),1.36(d,J=6.0,6H),1.68-1.84(m,2H),2.18(s,3H),2.66-2.76(m,2H),3.67(s,3H),3.93(s,2H),4.48-4.64(m,1H),6.92-7.02(m,4H),7.05-7.12(m,3H),7.28-7.34(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.81-7.86(m,1H)
实施例401
5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙 氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
401a)2’-氟-4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧 啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将2’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.51g)、乙酸铜(0.5g)、吡啶(1.1mL)、三乙胺(1.9mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.94g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.36(d,J=6.0,6H),1.63-1.79(m,2H),2.19(s,3H),2.59-2.69(m,2H),3.95(s,2H),4.51-4.64(m,1H),6.96-7.02(m,2H),7.08-7.23(m,4H),7.27-7.33(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.75(dd,J=8.01,1.04,1H)
401b)5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.12g)、碳酸氢钠(1.6g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入2’-氟-4’-{[1-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.94g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(15mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.4g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.53g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.30(d,J=6.1,6H),1.47-1.63(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.54(m,2H),3.88(s,2H),4.59-4.74(m,1H),7.00-7.17(m,4H),7.20-7.31(m,3H),7.44-7.53(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.66-7.74(m,2H),12.59(s,1H)
实施例402
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
402a)4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2’-氟联苯-2-甲腈
将2’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.0g)、(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.53g),乙酸铜(0.5g)、吡啶(1.1mL)、三乙胺(1.9mL)、分子筛4A(2.0g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.98g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.50(d,J=11,6H),1.63-1.77(m,2H),2.21(s,3H),2.60-2.68(m,2H),3.06(d,J=2.6,2H),3.95(d,J=1.9,2H),6.79-6.84(m,1H),6.89-7.00(m,2H),7.10-7.22(m,2H),7.27-7.33(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.73-7.78(m,1H)
402b)3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.14g)、碳酸氢钠(1.6g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2’-氟联苯-2-甲腈(0.98g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(15mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.4g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.6g,55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.2,3H),1.45(d,J=3.8,6H),1.49-1.61(m,2H),2.09(s,3H),2.45-2.58(m,2H),3.05(s,2H),3.88(s,2H),6.80(d,J=8.3,1H),7.02-7.19(m,4H),7.25(t,J=8.0,1H),7.48(d,J=7.6,1H),7.57-7.64(m,1H),7.65-7.74(m,2H),12.59(s,1H)
实施例403
5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4- 异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.44g)和乙醇(8mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.43g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.30(d,J=5.7,6H),1.53-1.68(m,2H),2.07(s,3H),2.48-2.58(m,2H),3.85(s,2H),4.60-4.74(m,1H),6.93-7.06(m,4H),7.09-7.16(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.69-7.77(m,1H)
实施例404
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.47g)和乙醇(8mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.47g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.45(d,J=3.8,6H),1.52-1.66(m,2H),2.08(s,3H),2.51-2.56(m,2H),3.05(s,2H),3.84(s,2H),6.80(d,J=8.5,1H),6.93-7.26(m,6H),7.39-7.46(m,2H),7.69-7.73(m,1H)
实施例405
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4(3H)-酮
405a)[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]硼酸
将5-溴-2-氯吡啶(8.6g)、四氢-2H-吡喃-4-醇(5.0g)、氢化钠(3.6g)和二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物分配至乙酸乙酯和水中。将乙酸乙酯层用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(100mL)中,加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.6g)、乙酸钯(II)(0.05g)和乙酸钾(13.1g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物分配至乙酸乙酯和水中。将乙酸乙酯层用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(260mL)中,加入高碘酸钠(19g)和0.5M盐酸(130mL),将混合物在0℃搅拌2小时,并在室温搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(2.23g,22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.89(m,2H),2.02-2.15(m,2H),3.56-3.70(m,2H),3.92-4.07(m,2H),5.23-5.35(m,1H),6.71(s,1H),6.74(s,1H),6.81(d,J=8.5,1H),7.72(dd,J=8.52.5,1H),8.28(d,J=2.5,1H)
405b)4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3- 基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]硼酸(0.49g)、乙酸铜(0.53g)、吡啶(0.6mL)、三乙胺(1mL)、分子筛4A(1g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.25g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.62-1.91(m,4H),2.01-2.14(m,2H),2.21(s,3H),2.62-2.70(m,2H),3.55-3.68(m,2H),3.92-4.05(m,4H),5.21-5.34(m,1H),6.87(d,J=8.9,1H),7.37-7.50(m,7H),7.58-7.65(m,1H),7.74(dd,J=7.7,1.1,1H),8.00(d,J=2.6,1H)
405c)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.28g)、碳酸氢钠(0.4g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.25g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.18g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.94(m,3H),1.46-1.76(m,4H),2.00-2.13(m,5H),3.27-3.37(m,2H),3.44-3.56(m,2H),3.81-3.96(m,4H),5.17-5.28(m,1H),6.96(d,J=8.7,1H),7.18-7.32(m,4H),7.46-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),7.79(dd,J=8.9,2.6,1H),8.19(d,J=2.3,1H),12.38(s,1H)
实施例406
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4(3H)-酮
406a)4’-({2-乙基-6-氧代-4-丙基-1-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3- 基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.52g)、[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]硼酸(0.49g),乙酸铜(0.53g)、吡啶(0.6mL)、三乙胺(1mL)、分子筛4A(1g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.2g,26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.17(t,J=7.5,3H),1.65-1.91(m,4H),2.06-2.13(m,2H),2.31-2.48(m,2H),2.65-2.73(m,2H),3.56-3.67(m,2H),3.94-4.07(m,4H),5.21-5.32(m,1H),6.77-6.90(m,1H),7.36-7.50(m,7H),7.57-7.65(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.99(d,J=2.6,1H)
406b)2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.23g)、碳酸氢钠(0.32g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-6-氧代-4-丙基-1-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.2g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.09g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.09mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.6g,27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.06(t,J=7.3,3H),1.46-1.76(m,4H),1.96-2.09(m,2H),2.20-2.39(m,2H),2.52-2.59(m,2H),3.46-3.56(m,2H),3.80-3.94(m,4H),5.14-5.29(m,1H),6.96(d,J=8.9,1H),7.18-7.31(m,4H),7.46-7.60(m,2H),7.61-7.74(m,2H),7.79(dd,J=8.8,2.7,1H),8.17(d,J=2.5,1H),12.38(s,1H)
实施例407
3-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
407a)4’-({1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.7g)、[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基]硼酸(0.61g)、乙酸铜(0.71g)、吡啶(0.8mL)、三乙胺(1.4mL)、分子筛4A(1.4g)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温搅拌24小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,滤出不溶的固体。将滤液的溶剂减压蒸发,将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.12g,12%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.09(m,12H),1.17(t,J=7.4,3H),1.65-1.80(m,2H),2.29-2.51(m,2H),2.64-2.72(m,2H),3.92-4.06(m,4H),6.90(d,J=8.7,1H),7.36-7.50(m,7H),7.58-7.65(m,1H),7.74(dd,J=7.8,1.0,1H),8.00(d,J=2.3,1H)
407b)3-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.12g)、碳酸氢钠(0.19g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.12g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.06g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.08g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),0.97-1.10(m,12H),1.51-1.65(m,2H),2.19-2.42(m,2H),2.52-2.58(m,J=7.4,2H),3.88(s,2H),3.94-4.06(m,2H),6.98(d,J=8.9,1H),7.18-7.31(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.60-7.71(m,2H),7.78(dd,J=8.8,2.7,1H),8.16(d,J=2.6,1H),12.38(s,1H)
实施例408
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-甲基-6- 丙基-3-[4-(乙烯基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
408a)3’-氟-4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[4-(乙烯基氧基)苯基]-1,6-二氢 嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2g)、乙酸乙烯酯(0.82mL)、碳酸钠(0.28g)、双(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物(bis(1,5-cyclooctadiene)diiridium(I)dichloride)(0.02g)和甲苯(10mL)的混合物在100℃搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(1.59g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.60-1.75(m,3H),2.18(s,3H),2.60-2.70(m,2H),3.98(s,2H),4.54(dd,J=6.0,1.9,1H),4.87(dd,J=13,1.9,1H),6.65(dd,J=13,6.0,1H),7.10-7.24(m,6H),7.39-7.49(m,3H),7.57-7.68(m,1H),7.72-7.78(m,1H)
408b)5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 2-甲基-6-丙基-3-[4-(乙烯基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.72g)、碳酸氢钠(1.02g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-({2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-[4-(乙烯基氧基)苯基]-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.58g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(4mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.44g,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.49-1.63(m,2H),2.08(s,3H),2.45-2.54(m,2H),3.86(s,2H),4.56(dd,J=5.9,1.6,1H),4.79-4.85(m,1H),6.90-7.04(m,2H),7.11-7.23(m,4H),7.34-7.42(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.65-7.73(m,2H),12.46(s,1H)
实施例409
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基- 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
409a)4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将5-(4-溴苄基)-2-甲基-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.7g)、(2-氰基苯基)硼酸(0.36g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(adduct)(0.07g)、2M碳酸钠水溶液(1.5mL)和1,4-二噁烷(15mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.61g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.52-1.68(m,4H),2.04(s,1H),2.47-2.57(m,2H),2.59(s,3H),2.85-3.14(m,J=8.9,2H),3.37-3.51(m,2H),3.93(s,2H),4.05-4.15(m,2H),4.46(s,1H),7.31-7.52(m,6H),7.69-7.76(m,1H)
409b)2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.12g)、碳酸氢钠(0.19g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-甲基-6-氧代-4-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.12g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.06g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.08g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J=7.4,3H),1.38-1.54(m,2H),1.61(dd,J=11.5,2.3,2H),2.36-2.45(m,J=8.7,6.8,2H),2.57(s,3H),2.71-2.90(m,2H),3.33-3.45(m,2H),3.81(s,2H),3.93(dd,J=11.1,4.0,2H),4.24-4.39(m,1H),7.16-7.27(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.35(s,1H)
实施例410
2-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
410a)4’-{[2-(二溴甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将溴(0.57mL)逐步加入到4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.5g)、乙酸钠(0.3g)和乙酸(15mL)的混合物中,将混合物在室温搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(1.63g,81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J=7.3,3H),1.72-1.88(m,2H),2.70-2.84(m,2H),3.85(s,3H),4.00(s,2H),6.05(s,1H),7.05(d,J=8.7,2H),7.17-7.27(m,2H),7.34-7.65(m,7H),7.70-7.77(m,1H)
410b)4’-{[2-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[2-(二溴甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、四丁基氟化铵(1.0M,3.3mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在80℃搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释,用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.16g,20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.67-1.80(m,2H),2.68-2.79(m,2H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),5.97-6.40(m,1H),6.97-7.07(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.36-7.50(m,6H),7.57-7.65(m,1H),7.71-7.77(m,1H)
410c)2-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.19g)、碳酸氢钠(0.27g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.16g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.08g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.11g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.50-1.65(m,2H),2.56-2.65(m,2H),3.82(s,3H),3.94(s,2H),6.22-6.62(m,1H),7.07(d,J=8.9,2H),7.19-7.38(m,6H),7.48-7.59(m,2H),7.63-7.72(m,2H),12.39(s,1H)
实施例411
2-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
411a)4’-{[2-(氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[2-(二溴甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g),四丁基氟化铵(1.0M,3.3mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在80℃搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释,用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.21g,27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.65-1.80(m,2H),2.67-2.77(m,2H),3.84(s,3H),4.00(s,2H),4.86(s,1H),5.02(s,1H),6.99-7.08(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.36-7.51(m,6H),7.58-7.65(m,1H),7.71-7.76(m,1H)
411b)2-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.26g)、碳酸氢钠(0.37g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-(氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.21g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.08g,36%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.3,3H),1.50-1.63(m,2H),2.54-2.61(m,2H),3.32(s,3H),3.91(s,2H),4.87(s,1H),5.03(s,1H),7.04-7.11(m,2H),7.20-7.36(m,6H),7.48-7.59(m,2H),7.60-7.73(m,2H),12.39(s,1H)
实施例412
3-{4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.87g)、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.78g)和三苯基膦(1.6g)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,3.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.42g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.4),1.19(3H,s),1.23(3H,s),1.35-1.63(4H,m),1.92-2.05(2H,m),2.06(3H,s),2.45-2.56(2H,m),3.63-3.81(2H,m),3.86(2H,s),4.69-4.82(1H,m),7.05-7.12(2H,m),7.18-7.31(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
实施例413
3-{4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.9g)、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.78g)和三苯基膦(1.6g)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,3.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将从残余物、氯化羟铵(1.4g)、碳酸氢钠(2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.48g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.51g,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.05(3H,t,J=7.4),1.20(3H,s),1.24(3H,s),1.34-1.67(4H,m),1.92-2.07(2H,m),2.28(2H,q,J=7.6),2.47-2.57(2H,m),3.60-3.81(2H,m),3.86(2H,s),4.68-4.83(1H,m),7.04-7.13(2H,m),7.18-7.31(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例414
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
414a)4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲 基}联苯-2-甲腈
在0℃,向4’-{[2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(26.2g)在二氯甲烷(100mL)的溶液中滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,170mL)。搅拌18小时后,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(22.1g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.04(m,3H),1.12(t,J=7.4,3H),1.64-1.79(m,2H),2.38(q,J=7.6,2H),2.62-2.73(m,2H),4.02(s,2H),6.62-6.69(m,2H),6.86-6.93(m,2H),7.36-7.78(m,9H)
414b)2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.2g),4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.2g)和三苯基膦(1.4g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.8mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至氯化羟铵(0.87g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(9mL)的混合物中,并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(9mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.56g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.21-1.67(6H,m),1.76-2.11(4H,m),2.28(2H,q,J=7.3),2.44-2.58(2H,m),3.47-3.60(1H,m),3.86(2H,s),4.32-4.44(1H,m),4.59(1H,d,J=4.0),7.04(2H,d,J=8.9),7.16-7.32(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.72(2H,m),12.38(1H,s)
Rf=0.43(乙酸乙酯,硅胶60F 254预先涂覆的TLC板(E.Merck))
实施例415
2-乙基-3-{4-{(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.2g),4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.2g)和三苯基膦(1.4g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.8mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至氯化羟铵(0.87g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(9mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(9mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.47g,29%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.3),1.50-1.74(8H,m),1.76-1.93(2H,m),2.29(2H,q,J=7.3),2.46-2.58(2H,m),3.57-3.70(1H,m),3.87(2H,s),4.42-4.54(2H,m),7.01-7.09(2H,m),7.17-7.32(6H,m),7.47-7.59(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
Rf=0.46(乙酸乙酯,硅胶60F 254先涂覆的TLC板(E.Merck))
实施例416
2-乙基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将2-乙基-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.4g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.42g)溶于二氯甲烷(4mL)中,并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.32g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.3),1.49-1.67(2H,m),1.96-2.61(12H,m),3.87(2H,s),4.82-4.93(1H,m),7.12-7.32(8H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例417
3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g),(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.29g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.77g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.39g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.00-1.19(9H,m),1.35-1.49(2H,m),1.50-1.65(2H,m),1.85(2H,d,J=13.3),2.29(2H,q,J=7.4),2.46-2.58(2H,m),3.77-3.92(4H,m),4.84(1H,s),7.06(2H,d,J=8.7),7.17-7.33(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例418
3-(4-{[2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5- {[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)- 酮钾盐
将3-(4-{[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.06mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,将二异丙醚入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.22g,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.4),1.01-1.12(9H,m),1.34-1.49(2H,m),1.54-1.71(2H,m),1.86(2H,d,J=12.9),2.28(2H,q,J=7.2),2.52-2.62(2H,m),3.76-3.92(4H,m),4.83(1H,s),7.00-7.53(12H,m)
实施例419
2-乙基-3-(4-{[1-(羟基甲基)环丁基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
419a)1-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}环丁烷甲酸乙酯
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.4g)、1-溴代环丁烷甲酸乙酯(1.5mL)和碳酸铯(3g)在二甲基乙酰胺(14mL)中的溶液在100℃搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.76g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.4),1.12(3H,t,J=7.4),1.19(3H,t,J=7.2),1.64-1.78(2H,m),1.94-2.10(2H,m),2.34(2H,q,J=7.6),2.41-2.55(2H,m),2.62-2.82(4H,m),3.96(2H,s),4.22(2H,q,J=7.2),6.75-6.82(2H,m),7.04-7.12(2H,m),7.37-7.50(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=8.0)
419b)4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羟基甲基)环丁基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
将硼氢化钠(0.3g)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中,在0℃加入氯化钙(0.44g)。将反应溶液在0℃搅拌1小时,加入1-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}环丁烷甲酸乙酯(0.76g),并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(0.5g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3),1.15(3H,t,J=7.3),1.60-1.94(4H,m),2.22-2.48(6H,m),2.61-2.72(2H,m),3.88-3.99(4H,m),6.91-7.15(4H,m),7.35-7.52(6H,m),7.56-7.67(1H,m),7.70-7.77(1H,m)
419c)2-乙基-3-(4-{[1-(羟基甲基)环丁基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在0℃,向4’-{[2-乙基-1-(4-{[1-(羟基甲基)环丁基]氧基}苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)和2,6-二甲基吡啶(0.17mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.34mL),并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物、氯化羟铵(0.67g)、碳酸氢钠(0.97g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.23g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,1.9mL),在50℃将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.43g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.05(3H,t,J=7.4),1.50-1.92(4H,m),2.12-2.76(6H,m),2.70-2.75(2H,m),3.72(2H,d,J=5.7),3.86(2H,s),6.92(2H,d,J=9.1),7.17-7.30(6H,m),7.48-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例420
6-丁基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
420a)2-{4-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
将4’-{[4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.3g)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.2mL)和碳酸铯(4.9g)在二甲基乙酰胺(23mL)中的溶液在100℃搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(2.1g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90-0.99(3H,m),1.22-1.30(3H,m),1.34-1.50(2H,m),1.59(3H,s),1.55-1.70(8H,m),2.61-2.71(2H,m),3.96(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2),6.92-6.99(2H,m),7.06-7.14(2H,m),7.36-7.53(6H,m),7.62(1H,t,J=7.8),7.74(1H,d,J=7.6)
420b)4’-({4-丁基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将硼氢化钠(0.85g)溶于四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)中,在0℃加入氯化钙(1.2g)。将反应溶液在0℃搅拌1小时,加入2-{4-[4-丁基-5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(2.1g),并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色液体状标题化合物(1.2g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.33(6H,s),1.35-1.51(2H,m),1.56-1.69(2H,m),2.17(3H,s),2.61-2.71(2H,m),3.62(2H,d,J=6.4),3.97(2H,s),7.09-7.19(4H,m),7.37-7.50(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.9)
420c)6-丁基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
在0℃,向4’-({4-丁基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.2g)和2,6-二甲基吡啶(0.34mL)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.79mL),并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物、氯化羟铵(1.5g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,4.4mL),将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.67g,52%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.4),1.24(6H,s),1.32(2H,dd,J=14.8,7.6),1.43-1.56(2H,m),2.06(3H,s),2.46-2.58(2H,m),3.34-3.45(2H,m),3.86(2H,s),4.95(1H,t,J=5.9),7.10-7.31(8H,m),7.53(2H,dd,J=16.8,7.8),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例421
6-丁基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-丁基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.5g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.11mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,将二异丙醚加入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.5g,94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.94(3H,m),1.24(6H,s),1.27-1.43(2H,m),1.46-1.60(2H,m),2.04(3H,s),2.47-2.60(2H,m),3.28-3.46(2H,m),3.81(2H,s),4.09(1H,s),7.08-7.51(12H,m)
实施例422
2-乙基-3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.2g),3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.2g)和三苯基膦(1.4g)在四氢呋喃(12mL)中溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.8mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.87g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(9mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(9mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(1.3g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.3),1.12-1.88(10H,m),2.29(2H,q,J=7.2),2.46-2.57(2H,m),3.87(2H,s),4.27-4.78(2H,m),6.99-7.09(2H,m),7.18-7.31(6H,m),7.48-7.58(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例423
2-乙基-3-{4-[(3-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将2-乙基-3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.5g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.52g)溶于二氯甲烷(5mL)中,并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.38g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3),1.05(3H,t,J=7.3),1.50-2.14(6H,m),2.22-2.59(6H,m),2.74-2.84(1H,m),3.86(2H,s),4.94-5.04(1H,m),7.01-7.11(2H,m),7.17-7.32(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例424
2-乙基-3-{4-[(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g),2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.26g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.77g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(10mL)在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.37g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.00-1.12(6H,m),1.45-1.93(6H,m),2.29(2H,q,J=7.4),2.47-2.58(2H,m),3.67-3.90(5H,m),4.80-4.87(1H,m),7.08(2H,d,J=9.1),7.17-7.32(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例425
2-乙基-3-{4-[(3-羟基环戊基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)、3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环戊醇(0.72g)和三苯基膦(0.87g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.8mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(1.5g)、碳酸氢钠(2.2g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.54g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,4.4mL),在50℃将混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.98g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4),1.05(3H,t,J=7.4),1.20-1.32(2H,m),1.50-2.06(3H,m),2.23-2.44(4H,m),2.44-2.58(4H,m),3.86(2H,s),4.66(1H,d,J=4.2),4.76(1H,s),6.99(2H,d,J=9.1),7.18-7.32(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例426
2-乙基-3-{4-[(3-氧代环戊基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将2-乙基-3-{4-[(3-羟基环戊基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.5g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.54g)溶于二氯甲烷(10mL)中,将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.32g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.4),1.50-1.66(2H,m),2.12-2.42(7H,m),2.46-2.59(2H,m),2.74(1H,dd,J=18.2,5.7),3.87(2H,s),5.19(1H,s),7.03-7.12(2H,m),7.17-7.34(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
实施例427
6-丁基-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-({4-丁基-1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.52g)、60%氢化钠(0.08g)和碘甲烷(0.28g)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物、氯化羟铵(0.69g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.14g,24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.25-1.40(8H,m),1.41-1.57(2H,m),2.06(3H,s),2.47-2.57(2H,m),3.33(3H,s),3.36(2H,s),3.86(2H,s),7.06-7.14(2H,m),7.18-7.31(6H,m),7.52(2H,dd,J=16.7,7.6),7.61-7.72(2H,m),12.39(1H,s)
实施例428
6-丁基-2-甲基-3-{4-[(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.5g),2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.26g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.77g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.36g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.4),1.08(3H,d,J=6.4),1.24-1.60(5H,m),1.69-1.94(3H,m),2.07(3H,s),2.47-2.57(2H,m),3.67-3.90(5H,m),4.84(1H,s),7.08(2H,d,J=8.7),7.19-7.31(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.61-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例429
2-乙基-3-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g),1-甲基哌啶-4-醇(0.26g)和三苯基膦(0.58g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,1.2mL)。搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.77g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.16g,25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.4),1.01-1.08(3H,m),1.50-1.84(4H,m),1.96-2.09(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.42(3H,s),2.48-2.65(4H,m),2.84-2.97(2H,m),3.85(2H,s),4.48-4.59(1H,m),7.09(2H,d,J=9.1),7.18-7.30(6H,m),7.42-7.53(2H,m),7.57-7.65(2H,m)
实施例430
6-丁基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(1.2g),4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.2g)和三苯基膦(1.4g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.8mL).搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.87g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(9mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(9mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.45g,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-0.90(3H,m),1.20-1.73(10H,m),1.78-1.93(2H,m),2.07(3H,s),2.46-2.57(2H,m),3.57-3.69(1H,m),3.86(2H,s),4.43-4.56(2H,m),7.05(2H,d,J=9.1),7.17-7.33(6H,m),7.46-7.58(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例431
6-丁基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向6-丁基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(1.2g)、4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己醇(1.2g)和三苯基膦(1.4g)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,2.8mL).搅拌2小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将残余物、氯化羟铵(0.87g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(9mL)的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(9mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,2.5mL),并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无定形的固体状的标题化合物(0.37g,28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.89(3H,m),1.22-1.56(8H,m),1.78-1.89(2H,m),1.98-2.09(5H,m),2.47-2.56(2H,m),3.47-3.61(1H,m),3.86(2H,s),4.31-4.45(1H,m),4.59(1H,d,J=4.2),7.05(2H,d,J=9.1),7.18-7.31(6H,m),7.47-7.58(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例432
6-丁基-2-甲基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将6-丁基-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.4g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.42g)溶于二氯甲烷(4mL)中,并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.37g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.90(3H,m),1.21-1.57(4H,m),1.96-2.24(7H,m),2.30-2.56(6H,m),3.86(2H,s),4.82-4.93(1H,m),7.11-7.35(8H,m),7.47-7.59(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例433
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.1g)溶于乙醇(1mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.021mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,将二异丙醚加入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.05g,47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.21-1.52(4H,m),1.54-1.70(2H,m),1.78-1.89(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.27(2H,q,J=7.3),2.56(2H,dd,J=8.4,6.7),3.47-3.60(1H,m),3.81(2H,s),4.31-4.45(1H,m),4.59(1H,d,J=4.1),6.99-7.07(2H,m),7.11-7.50(10H,m)
实施例434
2-乙基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将2-乙基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.63mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,并将丙酮和己烷加入到残余物中。,经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.32g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.52-1.72(8H,m),1.77-1.93(2H,m),2.28(2H,q,J=7.3),2.56(2H,dd,J=8.3,6.8),3.55-3.70(1H,m),3.82(2H,s),4.42-4.52(2H,m),7.00-7.08(2H,m),7.11-7.49(10H,m)
实施例435
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮钠盐
将2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钠溶液(0.63mL),并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩,并将丙酮和己烷加入到残余物中。经过滤收集沉淀的固体得到无定形的固体状的标题化合物(0.3g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.3),1.04(3H,t,J=7.3),1.21-1.52(4H,m),1.54-1.70(2H,m),1.78-1.89(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.27(2H,q,J=7.3),2.56(2H,dd,J=8.4,6.7),3.47-3.60(1H,m),3.81(2H,s),4.31-4.45(1H,m),4.59(1H,d,J=4.1),6.99-7.07(2H,m),7.11-7.50(10H,m)
实施例436
3-{4-[(4-羟基环庚基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.11g)、4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环庚醇(0.29g)和三苯基膦(0.18g)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液,0.36mL),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱粗纯化。将其加至预先在40℃搅拌30分钟的氯化羟铵(0.47g)、碳酸氢钠(0.76g)和二甲亚砜(3mL)的混合物中,将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(3mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.088g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.081mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(2mL)中,加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液,0.9mL),并将混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.15g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.21-2.09(m,15H),2.47-2.54(m,2H),3.64-3.76(m,1H),3.86(s,2H),4.41-4.61(m,2H),6.95-7.73(m,12H),12.33(s,1H)
实施例437
2-甲基-3-{4-[(4-氧代环庚基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-{4-[(4-羟基环庚基)氧基]苯基}-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.10g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.11g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟,并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.051g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.46-2.12(m,11H),2.41-2.57(m,6H),3.86(s,2H),4.60-4.71(m,1H),7.04-7.72(m,12H),12.38(s,1H)
实施例438
3-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
438a)4’-({1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在-78℃,向2-{4-[5-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯(1.15g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(1.0M乙醚溶液,2.15mL),并将混合物搅拌6小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.75g,65%)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01(t,J=7.2,3H),1.30(s,6H),1.34(s,6H),1.64-1.76(m,2H),2.18(s,3H),2.62-2.70(m,3H),3.97(s,2H),7.09-7.77(m,12H)
438b)3-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.70g)、碳酸氢钠(2.62g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.96g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.41g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.78g,66%)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.25(s,6H),1.26(s,6H),1.47-1.62(m,2H),2.06(s,3H),2.48-2.55(m,2H),3.87(s,2H),4.45(s,1H),7.09-7.74(m,12H),12.38(s,1H)
实施例439
3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
439a)4’-({1-[4-(1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.01g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.26g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.79g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3,3H),1.48(s,6H),1.59-1.78(m,2H),2.16(s,3H),2.61-2.71(m,2H),3.96(s,2H),6.93-7.78(m,12H),9.83(s,1H)
439b)4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基- 1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在-78℃,向4’-({1-[4-(1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.15g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,0.78mL),并将混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.60g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.20-1.30(m,9H),1.61-1.78(m,2H),2.17(s,3H),2.59(d,J=3.8,1H),2.61-2.69(m,2H),3.82-3.93(m,1H),3.97(s,2H),7.09-7.77(m,12H)
439c)3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.70g)、碳酸氢钠(2.62g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.60g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体标题化合物(0.46g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.16(d,J=6.4,3H),1.19(s,6H),1.25(s,6H),1.47-1.62(m,2H),2.06(s,3H),2.48-2.55(m,2H),3.62-3.74(m,1H),3.87(s,2H),4.78(d,J=5.3,1H),7.06-7.73(m,12H),12.38(s,1H)
实施例440
3-[4-(1,1-二甲基-2-氧代丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.26g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.28g),并将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.19g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.48(s,6H),1.49-1.62(m,2H),2.05(s,3H),2.27(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.86(s,2H),6.85-7.75(m,12H),12.38(s,1H)
实施例441
5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[4-(2-羟 基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
441a)2-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯
在室温,向氢化钠(60%于油中,0.89g)在四氢呋喃(70ml)中的混悬液滴加3-氧代己酸乙酯(5.45g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。在室温搅拌1小时后,将4’-(溴甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈(5.0g)加至混合物中并将混合物在室温搅拌15小时。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分离各层,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(5.18g,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=7.4Hz,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.51-1.67(m,2H),2.36-2.68(m,2H),3.14-3.33(m,2H),3.91(t,J=7.6Hz,1H),4.16(qd,J=7.1,0.7Hz,2H),7.18-7.80(m,7H)
441b)3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2- 甲腈
在室温,向盐酸乙脒(2.67g)在甲醇(50ml)中的混悬液中滴加甲醇钠(28%甲醇溶液,8.2mL),然后加入2-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-3-氧代己酸乙酯(5.18g)在甲醇(20ml)中的溶液。在室温搅拌15小时,加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液。分离各层,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。收集所得的固体并用二异丙醚洗涤得到白色固体状的标题化合物(3.97g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.4Hz,3H),1.44-1.59(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5,7.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.40-2.49(m,2H),3.84(s,2H),7.00-8.18(m,7H),12.35(s,1H)
441c)3’-氟-4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向3’-氟-4’-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.0g),(4-甲氧基苯基)硼酸(2.0g)、三乙胺(4.0mL)、吡啶(2.0mL)和分子筛4A(4.0g)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(1.0g)将混合物在室温搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(2.35g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.63-1.76(m,2H),2.18(s,3H),2.60-2.69(m,2H),3.85(s,3H),3.98(s,2H),6.97-7.79(m,11H)
441d)3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5- 基]甲基}联苯-2-甲腈
在室温,向3’-氟-4’-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(2.35g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,20mL)。在室温搅拌12小时,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物(2.25g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.57-1.76(m,3H),2.18(s,3H),2.61-2.70(m,2H),4.03(s,2H),6.62-7.79(m,11H)
441e)2-{4-[5-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶- 1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯
向3’-氟-4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.72g),将混合物在80℃搅拌12小时。冷却至室温后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.58g,96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.60-1.78(m,8H),2.16(s,3H),2.59-2.68(m,2H),3.78(s,3H),3.98(s,2H),6.89-7.78(m,11H)
441f)3’-氟-4’-({1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代- 4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
在-78℃,向2-{4-[5-[(2’-氰基-3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基嘧啶-1(6H)-基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯(1.00g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,1.84mL),并将混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状标题化合物(0.77g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.30(s,6H),1.34(s,6H),1.63-1.75(m,2H),2.18(s,3H),2.60-2.68(m,3H),3.99(s,2H),7.09-7.78(m,11H)
441g)5-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 3-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.97g)、碳酸氢钠(1.40g)和二甲亚砜(7mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-({1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.77g),将混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和水,混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M的盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.71g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3,3H),1.24(s,6H),1.25(s,6H),1.50-1.63(m,2H),2.07(s,3H),2.46-2.54(m,2H),3.86(s,2H),4.44(s,1H),6.98-7.74(m,11H),12.46(s,1H)
实施例442
2-乙基-3-{[(2RS,4s,6SR)-4-羟基-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-5-{[2’- (5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
442a)(3s,5RS,7SR)-5,7-二甲基-1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷
向三甲基氧化锍碘(trimethylsulfoxonium iodide)(6.2g)在二甲亚砜(50mL)的溶液中加入氢化钠(1.1g,60%),并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(3g)在二甲亚砜(10mL)中的溶液,并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中,将混合物用乙酸乙酯萃取,用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发得到无色油状的标题化合物(2.5g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10-1.32(8H,m),1.71-1.87(2H,m),2.67(2H,s),3.73-3.90(2H,m)
442b)4’-[(2-乙基-1-{[(2RS,4s,6SR)-4-羟基-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]甲基}-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
向4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入(3s,5RS,7SR)-5,7-二甲基-1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(0.6g)和碳酸铯(1.4g),将混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。将不溶的物料滤出,用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(0.38g,27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7.2),1.18(6H,d,J=6.3),1.20-1.39(5H,m),1.47-1.78(4H,m),2.55-2.66(2H,m),2.79(2H,q,J=7.2),3.82-3.97(2H,m),3.97(2H,s),4.14(2H,s),4.99(1H,s),7.29-7.51(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
442c)2-乙基-3-{[(2RS,4s,6SR)-4-羟基-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲 基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶- 4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.9g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(2-乙基-1-{[(2RS,4s,6SR)-4-羟基-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.38g),将混合物在90℃搅拌8小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.2g,47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),0.94-1.08(6H,m),1.09-1.29(5H,m),1.33-1.46(2H,m),1.46-1.63(2H,m),2.41-2.50(2H,m),2.98(2H,q,J=7.2),3.56-3.74(2H,m),3.86(2H,s),4.04(2H,s),4.92(1H,s),7.13-7.29(4H,m),7.42-7.58(2H,m),7.59-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例443
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[4-(4- 氧代哌啶-1-基)苯基]-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
443a)4’{[1-(4-溴苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2g),4-溴苯基硼酸(2.3g)、三乙胺(3.9mL)、吡啶(2.3mL)和分子筛4A(4g)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(2.0g),将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.6g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.2),1.15(3H,t,J=7.2),1.63-1.80(2H,m),2.35(2H,q,J=7.2),2.62-2.72(2H,m),3.96(2H,s),7.12(2H,d,J=8.4),7.36-7.51(6H,m),7.57-7.69(3H,m),7.74(1H,d,J=8.1)
443b)4’-({1-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2-乙基-6-氧代- 4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-{[1-(4-溴苯基)-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.6g),1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基膦)(0.29g),1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.9g)和叔丁醇钠(0.45g)在甲苯(40mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g),在氩气氛下将混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.1g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.63-1.77(2H,m),1.79-1.88(4H,m),2.39(2H,q,J=7.2),2.61-2.71(2H,m),3.34-3.43(4H,m),3.96(2H,s),4.00(4H,s),6.96-7.10(4H,m),7.36-7.51(6H,m),7.56-7.66(1H,m),7.73(1H,d,J=7.8)
443c)3-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(2.6g)、碳酸氢钠(3.2g)和二甲亚砜(20mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(1.1g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.46g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.45g,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(3H,t,J=7.2),1.13(3H,t,J=7.2),1.71-1.87(6H,m),2.37(2H,q,J=7.2),2.66-2.75(2H,m),3.33-3.43(4H,m),3.90(2H,s),4.00(4H,s),6.92-7.02(4H,m),7.20(2H,d,J=8.4),7.31(2H,d,J=8.4),7.38-7.49(2H,m),7.54-7.62(1H,m),7.79(1H,d,J=7.2)
443d)2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-3-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将3-[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.45g)在四氢呋喃(10mL)-1M盐酸(10mL)中的溶液在60℃搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.45g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.49-1.65(2H,m),2.31(2H,q,J=7.2),2.42-2.58(6H,m),3.67(4H,t,J=6.0),3.87(2H,s),7.07-7.31(8H,m),7.47-7.59(2H,m),7.62-7.73(2H,m),12.38(1H,br)
实施例444
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
444a)3-(4-溴苯氧基)-3-甲基丁-2-醇
在-20℃,向2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙醛(5.3g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(9.5mL,3M乙醚溶液),并将混合物搅拌1小时。将饱和的氯化铵溶液加入到反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯萃取,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(4.0g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15-1.25(9H,m),2.59(1H,d,J=3.3),3.77-3.90(1H,m),6.86(2H,d,J=8.7),7.79(2H,d,J=8.7)
444b)叔丁基{1,2-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷 (dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙氧基}二甲基硅烷
在冰冷却下,向3-(4-溴苯氧基)-3-甲基丁-2-醇(4.0g)和2,6-二甲基吡啶(4.6mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(4.2mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL),4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.7g)、乙酸钾(4.5g)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.37g)的混合物中,在氩气氛下,将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(5.8g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.06(3H,s),0.09(3H,s),0.90(9H,s),1.15-1.37(21H,m),3.81-3.91(1H,m),6.97(2H,d,J=8.4),7.71(2H,d,J=8.4)
444c)[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基丙氧基)苯基]硼 酸
将叔丁基{1,2-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}二甲基硅烷(5.8g)溶于1M盐酸(20mL)-四氢呋喃(20mL)-水(20mL)中,加入高碘酸钠(5.9g),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发得到浅黄色固体状的标题化合物(1.1g,23%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(3H,s),0.17(3H,s),0.92(9H,s),1.17-1.31(9H,m),3.82-3.97(1H,m),7.09(2H,d,J=8.4),8.12(2H,d,J=8.4)
444d)4’-({1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基丙氧基)苯 基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
向4’-[(2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.56g)、[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基丙氧基)苯基]硼酸(1.1g)、三乙胺(1.1mL)、吡啶(0.63mL)和分子筛4A(1.1g)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入乙酸铜(II)(0.56g)。将混合物搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,经硅藻土将不溶物滤出,并将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.87g,87%)。
1H NMR(300Mz,CDCl3)δ0.08(3H,s),0.10(3H,s),0.91(9H,s),1.01(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.18-1.32(9H,m),1.63-1.81(2H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.30-2.43(2H,m),3.86(1H,q,J=6.3),3.97(2H,s),7.10(4H,s),7.36-7.75(6H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8)
444e)2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.6g)、碳酸氢钠(2.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.87g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(12mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入四丁基氟化铵(2.5mL,1.0M四氢呋喃溶液),并将混合物搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.54g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.11-1.28(9H,m),1.49-1.66(2H,m),2.28(2H,q,J=7.2),2.51-2.59(2H,m),3.62-3.74(1H,m),3.87(2H,s),4.78(1H,d,J=5.4),7.12(2H,d,J=9.0),7.17-7.33(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.61-7.74(2H,m),12.38(1H,br)
实施例445
3-[4-(1,1-二甲基-2-氧代丙氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
向2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.21g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.18g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.05(3H,t,J=7.2),1.48(6H,s),1.51-1.65(2H,m),2.21-2.32(5H,m),2.51-2.58(2H,m),3.86(2H,s),6.89(2H,d,J=9.0),7.16-7.31(6H,m),7.46-7.59(2H,m),7.61-7.72(2H,m),12.38(1H,br)
实施例446
2-(氟甲基)-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
446a)4’-{[1-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)氧基]苯基}- 2-(氟甲基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(1-{4-[(4-{[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基}环己基)氧基]苯基}-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(2.33g)、乙酸钠(0.5g)和乙酸(20mL)的混合物中加入溴(0.31mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸媒干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中,加入四丁基氟化铵(1.0M,6mL),将混合物在80℃搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中,加入叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.43mL)和2,6-二甲基吡啶(0.32mL),将混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.18g,9%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 0.00(s,6H),0.84(s,9H),0.95(t,J=7.23H),1.42-1.75(m,8H),1.87-1.98(m,2H),2.57-2.71(m,2H),3.68-3.82(m,1H),3.93(s,2H),4.19-4.31(m,1H),4.75-5.00(m,2H),6.89-6.98(m,2H),7.05-7.12(m,2H),7.30-7.43(m,6H),7.51-7.58(m,1H),7.63-7.70(m,1H)
446b)2-(氟甲基)-3-{4-[(4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.16g)、碳酸氢钠(0.23g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[1-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)氧基]苯基}-2-(氟甲基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.18g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(2mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.07g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(1mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,0.1mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.01g,6%)。
1H NMR(300Mz,CDCl3)δppm 1.06(t,J=7.3,3H),1.33-1.65(m,5H),1.72-2.06(m,6H),2.61-2.83(m,2H),3.49-3.73(m,1H),3.80-3.97(m,3H),4.25-4.37(m,1H),4.83(s,1H),4.99(s,1H),6.85-6.98(m,2H),6.99-7.13(m,2H),7.16-7.30(m,4H),7.40-7.50(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.71-7.80(m,1H),8.04(s,1H)
实施例447
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
447a)4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙 基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.66g),碳酸铯(1.09g)和二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入甲基溴化镁(3.0M,0.6mL),将混合物在-78℃搅拌2小时并在室温搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,将得到的残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.36g,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.01(t,J=7.4,3H),1.15(t,J=7.5,3H),1.31(s,6H),1.34(s,6H),1.64-1.80(m,2H),2.37(q,J=7.5,2H),2.64-2.71(m,3H),3.98(s,2H),7.09-7.19(m,4H),7.35-7.50(m,6H),7.57-7.64(m,1H),7.73(dd,J=7.7,0.9,1H)
447b)2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.38g)、碳酸氢钠(0.55g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-({2-乙基-1-[4-(2-羟基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(0.36g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和的盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.14g,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J=7.4,3H),1.01-1.08(m,4H),1.26(d,J=1.3,20H),1.51-1.66(m,2H),2.28(q,J=7.5,2H),3.53-3.67(m,1H),3.87(s,2H),4.45(s,1H),7.09-7.15(m,2H),7.19-7.31(m,6H),7.47-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H)
实施例448
5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.10g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.022mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.09g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.5),1.42(6H,s),1.58-1.72(2H,m),2.11(3H,s),2.67(2H,t,J=7.5),3.01(2H,s),5.28(2H,s),6.69(1H,d,J=8.1),6.97(1H,d,J=8.1),7.06-7.13(3H,m),7.23-7.30(3H,m),7.31-7.44(2H,m),7.46-7.50(1H,m)
实施例449
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.10g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.023mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.05g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.5),1.29(6H,d,J=6.0),1.57-1.73(2H,m),2.12(3H,s),2.68(2H,t,J=7.5),4.56-4.70(1H,m),5.30(2H,s),6.93(2H,d,J=8.7),7.12(2H,d,J=8.1),7.21(2H,d,J=8.7),7.25-7.46(5H,m),7.50(1H,d,J=7.5)
实施例450
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-异丙 氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
450a)3’-氟-4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈
向6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.0g)和4’-(溴甲基)-3’-氟联苯-2-甲腈(4.4g)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.6g),将混合物在50℃搅拌12小时。将不溶的物料滤出,将滤液浓缩,并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色粘性物质状的标题化合物(1.4g,29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.5),1.68-1.83(2H,m),2.29(3H,s),2.66(2H,t,J=7.5),5.39(2H,s),6.29(1H,s),7.08-7.17(1H,m),7.24-7.36(2H,m),7.43-7.52(2H,m),7.61-7.70(1H,m),7.77(1H,d,J=7.8)
450b)4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2- 甲腈
向3’-氟-4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.4g)和乙酸钠(0.32g)在乙酸(20mL)中的溶液中加入溴(0.2mL),并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用甲苯稀释并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯,用1M硫代硫酸钠水溶液,饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.65g,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.60-1.74(2H,m),2.42(3H,s),2.72(2H,t,J=7.2),5.39(2H,s),7.12(1H,t,J=8.1),7.38(1H,d,J=7.8),7.50-7.61(3H,m),7.75-7.85(1H,m),7.97(1H,d,J=7.8)
450c)3’-氟-4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.65g)和4-异丙氧基苯基硼酸(0.40g)在1,4-二噁烷(16mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.06g),并在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物质滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.49g,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(3H,t,J=7.2),1.35(6H,d,J=6.0),1.72-1.87(2H,m),2.25(3H,s),2.71(2H,t,J=7.2),4.50-4.64(1H,m),5.41(2H,s),6.93(2H,d,J=8.7),7.21-7.34(5H,m),7.43-7.52(2H,m),7.61-7.70(1H,m),7.77(1H,d,J=6.9)
450d)3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.49g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.28(6H,d,J=6.0),1.58-1.74(2H,m),2.14(3H,s),2.68(2H,t,J=7.2),4.57-4.69(1H,m),5.34(2H,s),6.92(2H,d,J=8.4),7.00-7.14(2H,m),7.16-7.29(3H,m),7.50-7.64(2H,m),7.65-7.75(2H,m),12.48(1H,s)
实施例451
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4- 异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.36g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.081mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.33g,87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.28(6H,d,J=6.0),1.60-1.78(2H,m),2.13(3H,s),2.70(2H,t,J=7.2),4.57-4.69(1H,m),5.31(2H,s),6.88-6.95(3H,m),7.07-7.23(4H,m),7.30-7.47(3H,m),7.50-7.56(1H,m)
实施例452
2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
452a)4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代-5-乙烯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.9g)、三丁基(乙烯基)锡(2.1g)和氯化锂(0.55g)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入双(三苯基磷)二氯化钯(0.15g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,加入15%的氟化钾水溶液,并将混合物搅拌2小时。经硅藻土滤出不溶物,分离滤液的有机层,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.1g,63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.31-1.46(2H,m),1.61-1.75(2H,m),2.43(3H,s),2.64(2H,t,J=7.2),5.38(2H,s),5.53(1H,dd,J=2.4,12.0),6.29(1H,dd,J=2.4,17.4),6.68(1H,dd,J=12.0,17.4),7.26-7.31(2H,m),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=8.4)
452b)4’-[(2-丁基-5-甲酰基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向4’-[(2-丁基-4-甲基-6-氧代-5-乙烯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.91g)和高碘酸钠(2.56g)在丙酮(10mL)-乙腈(10mL)-水(10mL)中的溶液中加入四氧化锇(0.9g,7%聚合物结合的催化剂(polymer-boundcatalyst)),将混合物搅拌4小时。将不溶物经硅藻土滤出,将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.66g,71%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(3H,t,J=7.2),1.29-1.46(2H,m),1.58-1.79(2H,m),2.67(3H,s),2.75(2H,t,J=7.2),5.39(2H,s),7.29-7.36(2H,m),7.42-7.52(2H,m),7.56(2H,d,J=8.4),7.61-7.69(1H,m),7.77(1H,d,J=7.8),10.50(1H,s)
452c)4’-{[2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
在-78℃,向4’-[(2-丁基-5-甲酰基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.66g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(1.0mL,1M四氢呋喃溶液),并经3小时将混合物温至0℃。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应混合物中,将混合物用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.36g,46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.30-1.46(2H,m),1.62-1.77(2H,m),2.42(3H,s),2.68(2H,t,J=7.2),5.20-5.45(2H,m),5.09(1H,d,J=10.8),5.82(1H,d,J=10.8),7.18-7.29(3H,m),7.30-7.39(2H,m),7.40-7.55(6H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.2)
452d)2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.92g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.36g),将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温,向该反应混合物中加入水,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.19g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80(3H,t,J=7.2),1.18-1.33(2H,m),1.46-1.60(2H,m),2.13(3H,s),2.59-2.69(2H,m),5.26-5.50(2H,m),5.82(1H,d,J=5.1),6.23(1H,d,J=5.1),7.15-7.40(9H,m),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m)
实施例453
5-苯甲酰基-2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
向2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.1g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.12g),并将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠加入到反应混合物中,并将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.07g,70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.2),1.25-1.39(2H,m),1.54-1.69(2H,m),2.11(3H,s),2.75(2H,t,J=7.2),5.34(2H,s),7.25(2H,d,J=8.1),7.33(2H,d,J=8.1),7.48-7.61(4H,m),7.64-7.74(3H,m),7.85(2H,d,J=7.2)
实施例454
2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.1g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.024mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.046g,43%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81(3H,t,J=7.2),1.21-1.35(2H,m),1.47-1.63(2H,m),2.12(3H,s),2.59-2.74(2H,m),5.23(1H,d,J=15.9),5.42(1H,d,J=15.9),5.84(1H,s),6.24(1H,s),7.10(2H,d,J=7.8),7.16-7.23(1H,m),7.26-7.46(9H,m),7.50(1H,d,J=7.5)
实施例455
6-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
455a)4’-[(4-乙基-6-氧代-2-丙基-5-乙烯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(10g)、三丁基(乙烯基)锡(10g)和氯化锂(2.9g)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入双(三苯基磷)二氯化钯(0.80g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,加入15%的氟化钾水溶液,并将混合物搅拌2小时。经硅藻土滤出不溶物,分离滤液的有机层,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(5.9g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.5),1.60-1.74(2H,m),2.65-2.74(4H,m),5.38(2H,s),5.43(1H,dd,J=3.8,12.6),6.32(1H,dd,J=3.0,17.4),6.69(1H,dd,J=12.6,17.4),7.30(2H,d,J=8.4),7.53-7.65(4H,m),7.75-7.83(1H,m),7.94(1H,d,J=8.1)
455b)4’-[(4-乙基-5-甲酰基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2- 甲腈
向4’-[(4-乙基-6-氧代-2-丙基-5-乙烯基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(5.9g)和高碘酸钠(16g)在丙酮(100mL)-乙腈(100mL)-水(100mL)中的溶液中加入四氧化锇(5g,7%聚合物结合的催化剂),将混合物搅拌4小时。将不溶物经硅藻土滤出,将滤液用乙酸乙酯稀释,用1M的盐酸、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(3.8g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.2),1.25(3H,t,J=7.5),1.71-1.90(2H,m),2.74(2H,t,J=7.2),3.05(2H,q,J=7.5),5.38(2H,s),7.30-7.37(2H,m),7.42-7.52(2H,m),7.53-7.60(2H,m),7.61-7.70(1H,m),7.77(1H,d,J=7.2),10.49(1H,s)
455c)4’-{[4-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(4-乙基-5-甲酰基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和吗啉(0.17mL)在乙酸(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.41g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.21g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88-1.07(3H,m),1.16-1.38(3H,m),1.70-1.87(2H,m),2.44-2.60(4H,m),2.60-2.81(4H,m),3.50(2H,s),3.58-3.81(4H,m),5.35(2H,s),7.22-7.36(2H,m),7.37-7.59(4H,m),7.59-7.71(1H,m),7.71-7.82(1H,m)
455d)6-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.54g)、碳酸氢钠(0.77g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.21g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体.将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.10mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.14g,61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.2),1.19(3H,t,J=7.2),1.54-1.70(2H,m),2.38(4H,br),2.56-2.68(4H,m),3.41(2H,s),3.53(4H,br),5.31(2H,s),7.17(2H,d,J=8.4),7.29(2H,d,J=8.4),7.47-7.60(2H,m),7.61-7.73(2H,m)
实施例456
6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
456a)4’-{[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、4-甲氧基苯基硼酸(0.26g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(3mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.48g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.5),1.18(3H,t,J=7.2),1.74-1.89(2H,m),2.48(2H,q,J=7.2),2.73(2H,t,J=7.5),3.83(3H,s),5.37(2H,s),6.98(2H,d,J=9.0),7.22-7.28(2H,m),7.33-7.39(2H,m),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
456b)6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.2g)、碳酸氢钠(1.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.48g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.44g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.10(3H,t,J=7.2),1.57-1.73(2H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.68(2H,t,J=7.2),3.79(3H,s),5.34(2H,s),6.97(2H,d,J=9.0),7.16-7.35(6H,m),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,br)
实施例457
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基- 5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
457a)4’-{[4-乙基-6-氧代-2-丙基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.35g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(3mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体的标题化合物(0.56g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(3H,t,J=7.5),1.19(3H,t,J=7.5),1.74-1.92(2H,m),2.46(2H,q,J=7.5),2.75(2H,t,J=7.5),5.37(2H,s),7.22-7.30(2H,m),7.36(4H,m),7.42-7.58(4H,m),7.59-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
457b)6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-6-氧代-2-丙基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体.将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.2),1.11(3H,t,J=7.2),1.58-1.74(2H,m),2.35(2H,q,J=7.5),2.70(2H,t,J=7.2),5.35(2H,s),7.23-7.35(4H,m),7.36-7.47(4H,m),7.47-7.61(2H,m),7.63-7.73(2H,m),12.41(1H,br)
实施例458
6-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
458a)4’-{[4-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和2-氟-4-异丙氧基苯基硼酸(0.34g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(3mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.35g,59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.17(3H,t,J=7.2),1.35(6H,d,J=6.3),1.73-1.59(2H,m),2.36-2.51(2H,m),2.73(2H,t,J=7.2),4.47-4.60(1H,m),5.38(2H,s),6.62-6.76(2H,m),7.12-7.26(1H,m),7.31-7.39(2H,m),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
458b)6-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.80g)、碳酸氢钠(1.1g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.35g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体.将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.25g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.09(3H,t,J=7.2),1.29(6H,d,J=6.0),1.56-1.74(2H,m),2.31(2H,q,J=7.2),2.64-2.76(2H,m),4.59-4.74(1H,m),5.24-5.43(2H,m),6.77-6.90(2H,m),7.15-7.36(5H,m),7.47-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.39(1H,br)
实施例459
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-丙 氧基苯基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
459a)4’-{[4-乙基-6-氧代-5-(4-丙氧基苯基)-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和4-丙氧基苯基硼酸(0.31g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(3mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.52g,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.08(6H,m),1.18(3H,t,J=7.2),1.72-1.90(4H,m),2.48(2H,q,J=7.2),2.73(2H,t,J=7.2),3.95(2H,t,J=6.6),5.37(2H,s),6.95(2H,d,J=8.7),7.23(2H,d,J=8.7),7.32-7.40(2H,m),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=6.9)
459b)6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-(4-丙氧基苯基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-6-氧代-5-(4-丙氧基苯基)-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.52g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.24mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.39g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),0.99(3H,t,J=7.2),1.10(3H,t,J=7.2),1.57-1.82(4H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.68(2H,t,J=7.2),3.96(2H,t,J=7.2),5.34(2H,s),6.96(2H,d,J=8.7),7.13-7.35(6H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,br)
实施例460
6-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
460a)4’-{[4-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸(0.34g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(3mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.53g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.2),1.19(3H,t,J=7.2),1.38(6H,d,J=6.0),1.74-1.89(2H,m),2.48(2H,q,J=7.2),2.73(2H,t,J=7.2),4.49-4.63(1H,m),5.36(2H,s),6.97-7.10(3H,m),7.31-7.39(2H,m),7.41-7.57(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.8)
460b)6-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.3g)、碳酸氢钠(1.8g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.53g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体.将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.47g,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.11(3H,t,J=7.2),1.31(6H,d,J=6.0),1.57-1.74(2H,m),2.37(2H,q,J=7.2),2.68(2H,t,J=7.2),4.60-4.73(1H,m),5.34(2H,s),6.97-7.06(1H,m),7.11-7.36(6H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,br)
实施例461
6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.073mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.33g,99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.10(3H,t,J=7.2),1.61-1.77(2H,m),2.35(2H,q,J=7.2),2.71(2H,t,J=7.2),3.79(3H,s),5.30(2H,s),6.97(2H,d,J=8.7),7.13(2H,d,J=8.4),7.20(2H,d,J=8.7),7.26-7.47(5H,m),7.51(1H,d,J=7.5)
实施例462
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(0.30g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.065mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.31g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.2),1.11(3H,t,J=7.5),1.61-1.78(2H,m),2.34(2H,q,J=7.5),2.74(2H,t,J=7.2),5.31(2H,s),7.15(2H,d,J=8.1),7.25-7.54(10H,m)
实施例463
6-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.19g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.047mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.15g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.08(3H,t,J=7.5),1.29(6H,d,J=6.0),1.59-1.78(2H,m),2.30(2H,q,J=7.5),2.62-2.82(2H,m),4.57-4.75(1H,m),5.19-5.40(2H,m),6.73-6.90(2H,m),7.12(2H,d,J=8.1),7.16-7.25(1H,m),7.25-7.46(5H,m),7.50(1H,d,J=7.5)
实施例464
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5- (4-丙氧基苯基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-丙氧基苯基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.069mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.32g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87-1.04(6H,m),1.10(3H,t,J=7.2),1.60-1.83(4H,m),2.36(2H,q,J=7.2),2.71(2H,t,J=7.5),3.96(2H,t,J=6.6),5.29(2H,s),6.95(2H,d,J=8.7),7.13(2H,d,J=8.7),7.19(2H,d,J=8.7),7.25-7.47(5H,m),7.50(1H,d,J=7.5)
实施例465
6-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.32g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.078mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.32g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.2),1.11(3H,t,J=7.2),1.31(6H,d,J=6.0),1.61-1.76(2H,m),2.37(2H,q,J=7.2),2.72(2H,t,J=7.2),4.59-4.73(1H,m),5.30(2H,s),6.99-7.06(1H,m),7.10-7.23(4H,m),7.26-7.46(5H,m),7.48-7.54(1H,m)
实施例466
6-乙基-5-(吗啉-4-基羰基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
466a)1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢嘧啶- 5-甲酸
向4’-[(4-乙基-5-甲酰基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、磷酸二氢钠(0.93g)和2-甲基-2-丁烯(4mL)在叔丁醇(10mL)-水(8mL)中的溶液中加入亚氯酸钠(0.7g),并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发以得到无色固体状的标题化合物(0.53g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.2),1.17(3H,t,J=7.2),1.63-1.73(2H,m),2.60-2.82(4H,m),5.40(2H,s),7.35(2H,d,J=8.4),7.53-7.66(4H,m),7.74-7.56(1H,m),7.95(1H,d,J=7.8),13.52(1H,br)
466b)4’-{[4-乙基-5-(吗啉-4-基羰基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
向1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(0.21g)、吗啉(0.07g)和三乙胺(0.22mL)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.15g)和1-羟基苯并三唑单水合物(0.12g),将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.22g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99(3H,t,J=7.5),1.27(3H,t,J=7.5),1.68-1.83(2H,m),2.57(2H,q,J=7.5),2.65-2.74(2H,m),3.25-3.47(2H,m),3.54-3.65(1H,m),3.68-3.93(5H,m),5.33(2H,s),7.30(2H,d,J=8.1),7.41-7.56(4H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,d,J=7.5)
466c)6-乙基-5-(吗啉-4-基羰基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.56g)、碳酸氢钠(0.79g)和二甲亚砜(4mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(吗啉-4-基羰基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.22g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.10g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.5),1.16(3H,t,J=7.2),1.55-1.72(2H,m),2.42(2H,q,J=7.5),2.69(2H,t,J=7.5),3.15-3.40(3H,m),3.40-3.71(5H,m),5.32(2H,s),7.22(2H,d,J=8.1),7.31(2H,d,J=8.1),7.48-7.61(2H,m),7.48-7.61(2H,m),7.62-7.74(2H,m),12.41(1H,br)
实施例467
6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5- (6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
467a)4’-{[4-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
向4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.49g)和2-异丙氧基-3-吡啶基硼酸(0.43g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入2M的碳酸铯水溶液(4mL)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.04g),在氩气氛下将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土将不溶的物料滤出。将滤液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体标题化合物(0.39g,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(3H,t,J=7.2),1.21(3H,t,J=7.5),1.36(6H,d,J=6.0),1.75-1.90(2H,m),2.51(2H,q,J=7.5),2.68-2.78(2H,m),5.26-5.37(1H,m),5.40(2H,s),6.74(1H,d,J=9.0),7.20-7.35(3H,m),7.44-7.52(2H,m),7.55-7.70(2H,m),7.78(1H,d,J=8.4),8.07(1H,d,J=2.1)
467b)6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-5-(6-异丙氢基吡啶-3-基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.89g)、碳酸氢钠(1.3g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.39g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.23g,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.5),1.13(3H,t,J=7.5),1.30(6H,d,J=6.3),1.61-1.78(2H,m),2.39(2H,q,J=7.5),2.71(2H,t,J=7.5),5.20-5.32(1H,m),5.35(2H,s),6.78(1H,d,J=8.4),7.01-7.14(2H,m),7.22-7.28(1H,m),7.49-7.76(5H,m),8.03(1H,s),12.49(1H,br)
实施例468
6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-丙基嘧啶-4(4H)-酮钾盐
向6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-2-丙基嘧啶-4(4H)-酮(0.16g)在乙醇(5mL)中的溶液中加入8M氢氧化钾溶液(0.036mL),将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨,得到无色固体状的标题化合物(0.14g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.2),1.13(3H,t,J=7.2),1.31(6H,d,J=6.3),1.64-1.80(2H,m),2.39(2H,q,J=7.2),2.73(2H,t,J=7.2),5.21-5.35(3H,m),6.78(1H,d,J=8.7),6.91-7.00(1H,m),7.07-7.20(2H,m),7.29-7.48(3H,m),7.51-7.57(1H,m),7.58-7.64(1H,m),8.04(1H,s)
实施例469
6-甲基-3-{[2’-(5-氢代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(1.7g)、碳酸氢钠(2.5g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g),将混合物在90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温,将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.35g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL),并于室温将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.26g,44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,t,J=7.5),1.50-1.67(2H,m),2.20(3H,s),2.62(2H,t,J=7.5),5.31(2H,s),6.26(1H,s),7.19(2H,d,J=8.4),7.30(2H,d,J=8.4),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.73(2H,m),12.40(1H,br)
实施例470
3-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-异丙 氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
470a)4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-2’-氟联苯-2- 甲腈
向2’-氟-4’-[(4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.78g)、乙酸钠(0.19g)和乙酸(10mL)的混合物中加入溴(0.12mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。稀释的溶液用水、饱和碳酸氢钠钠水溶液和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.54g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.68-1.85(m,2H),2.50(s,3H),2.61-2.71(m,2H),5.36(s,2H),7.01-7.13(m,2H),7.35-7.53(m,3H),7.62-7.70(m,1H),7.77(d,J=8.3,1H)
470b)2’-氟-4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-2’-氟联苯-2-甲腈(0.54g)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.33g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.6g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J=7.4,3H),1.35(d,J=6.1,6H),1.72-1.87(m,2H),2.25(s,2H),2.50(s,1H),2.68-2.75(m,2H),4.50-4.64(m,1H),5.35(s,2H),6.89-7.02(m,2H),7.05-7.16(m,2H),7.24(d,J=9.8,2H),7.36-7.44(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.61-7.69(m,1H),7.74-7.80(m,1H)
470c)3-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.72g)、碳酸氢钠(1.02g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入2’-氟-4’-{[5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.6g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.3g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.6,3H),1.29(d,J=6.1,6H),1.57-1.72(m,2H),2.13(s,3H),2.63-2.71(m,2H),4.57-4.70(m,1H),5.35(s,2H),6.90-6.97(m,2H),7.01-7.16(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.29-7.40(m,1H),7.47-7.56(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.68-7.75(m,2H),12.62(s,1H)
实施例471
3-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4- 异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{[2-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.24g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(4.4mL),并将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.25g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.8,3H),1.29(d,J=6.1,6H),1.61-1.75(m,2H),2.13(s,3H),2.63-2.76(m,2H),4.56-4.72(m,1H),5.33(s,2H),6.89-7.01(m,4H),7.16-7.26(m,4H),7.37-7.45(m,2H),7.73-7.78(m,1H)
实施例472
5-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
472a)4’-{[5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.61g)、1H-吲哚-5-基硼酸(0.33g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.06g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.41g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.72-1.87(m,2H),2.25(s,3H),2.69-2.78(m,2H),5.41(s,2H),6.47-6.55(m,1H),7.04-7.14(m,2H),7.24-7.68(m,9H),7.75(d,J=7.4,1H),8.51(s,1H)
472b)5-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.52g)、碳酸氢钠(0.75g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.41g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.09g,20%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.61-1.76(m,2H),2.13(s,3H),2.66-2.73(m,2H),5.32(s,2H),6.43(s,1H),6.97-7.04(m,1H),7.14(d,J=8.3,2H),7.27-7.47(m,8H),7.49-7.54(m,1H),8.32(s,1H),11.19(s,1H)
472c)5-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.09g)和乙醇(2mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.07g,79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.4,3H),1.64-1.80(m,2H),2.13(s,3H),2.60-2.68(m,2H),5.21(s,2H),6.42(s,1H),6.93(d,J=8.3,1H),7.04-7.07(m,1H),7.09-7.21(m,5H),7.24-7.35(m,3H),7.39(s,1H),7.44-7.51(m,1H),8.59(s,1H)
实施例473
6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
473a)4’-{[4-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(4-乙基-5-甲酰基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)和四氢呋喃(10mL)的混合物冷却至-78℃,滴加异丙基格氏试剂(isopropyl Grignard reagent)四氢呋喃溶液(1.0M,1.9mL),并将混合物搅拌1小时。然后将混合物逐渐温至室温,将混合物搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发,将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,将溶剂在减压下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.38g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76-1.15(m,8H),1.27(t,J=7.3,3H),1.48-1.89(m,3H),2.15-2.41(m,1H),2.48-2.79(m,3H),2.99-3.11(m,1H),4.27-4.44(m,1H),4.80-5.10(m,1H),5.35(s,2H),7.23-7.38(m,2H),7.39-7.59(m,4H),7.60-7.68(m,1H),7.75(d,J=7.7,1H)
473b)6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.53g)、碳酸氢钠(0.75g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.38g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.13g,29%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73(d,J=6.8,3H),0.86(t,J=7.4,3H),1.01(d,J=6.8,3H),1.15(t,J=7.4,3H),1.54-1.68(m,2H),2.57-2.75(m,4H),3.55-3.66(m,1H),4.51(dd,J=8.8,6.3,1H),5.02(d,J=6.3,1H),5.31(s,2H),7.14-7.22(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.63-7.73(m,2H),12.39(s,1H)
473c)6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.13g)和乙醇(3mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2.6mL),并将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.09g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73(d,J=6.8,3H),0.88(t,J=7.4,3H),0.99-1.07(m,3H),1.15(t,J=7.4,3H),1.58-1.73(m,2H),2.58-2.74(m,5H),4.52(dd,J=8.5,6.0,1H),5.05(d,J=6.0,1H),5.18-5.36(m,2H),7.03-7.09(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.32-7.45(m,2H),7.47-7.52(m,1H)
实施例474
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-苯氧 基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
474a)4’-[(4-甲基-6-氧代-5-苯氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2- 甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、苯酚(0.16g)、8M氢氧化钾溶液(0.2mL)和二甲亚砜(5mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.07g,13%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.71-1.84(m,2H),2.29(s,3H),2.65-2.74(m,2H),5.35(s,2H),6.90-7.05(m,3H),7.24-7.33(m,3H),7.40-7.56(m,5H),7.60-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.6,0.9,1H)
474b)6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-苯氧基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.09g)、碳酸氢钠(0.13g)和二甲亚砜(2mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-[(4-甲基-6-氧代-5-苯氧基-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.07g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(15mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.04g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.03mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.01g,19%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.72-1.86(m,2H),2.26(s,3H),2.66-2.74(m,2H),5.26(s,2H),6.84(d,J=8.0,2H),7.00(t,J=7.4,1H),7.18-7.31(m,6H),7.38(d,J=7.2,1H),7.47(t,J=7.2,1H),7.60(t,J=7.0,1H),7.73-7.79(m,1H)
实施例475
5-(4-叔-丁氧基苯基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
475a)4’-{[5-(4-叔-丁氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-2’-氟联苯-2-甲腈(0.5g)、(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.26g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.51g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J=7.4,3H),1.37(s,9H),1.73-1.88(m,2H),2.23(s,3H),2.66-2.77(m,2H),5.42(s,2H),7.00-7.07(m,2H),7.20-7.35(m,5H),7.43-7.51(m,2H),7.61-7.69(m,1H),7.74-7.80(m,1H)
475b)5-(4-叔-丁氧基苯基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.6g)、碳酸氢钠(0.85g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(4-叔-丁氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.51g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于四氢呋喃(15mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.44g,77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.33(s,9H),1.60-1.75(m,2H),2.14(s,3H),2.70(t,J=7.4,2H),5.35(s,2H),6.96-7.14(m,4H),7.17-7.29(m,3H),7.53-7.64(m,2H),7.67-7.75(m,2H),12.48(s,1H)
实施例476
5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
476a)4’-{[5-(4-甲氧基苯氧基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.41g)、4-甲氧基苯酚(0.13g)、8M氢氧化钾溶液(0.13mL)和二甲亚砜(5mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.12g,28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.70-1.83(m,2H),2.30(s,3H),2.65-2.73(m,2H),3.76(s,3H),5.34(s,2H),6.80-6.91(m,4H),7.27-7.33(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.76(dd,J=7.7,0.9,1H)
476b)5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.16g)、碳酸氢钠(0.22g)和二甲亚砜(3mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(4-甲氧基苯氧基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.12g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.06g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色结晶状标题化合物(0.08g,56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.4,3H),1.65-1.81(m,2H),2.22(s,3H),2.60-2.69(m,2H),3.74(s,3H),5.16(s,2H),6.63-6.78(m,4H),7.09-7.15(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.48(m,2H),7.53-7.66(m,2H)
476c)5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.08g)和乙醇(2mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(1.4mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.08g,99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.59-1.75(m,2H),2.17(s,3H),2.68(t,J=7.4,2H),3.70(s,3H),5.28(s,2H),6.79-6.91(m,4H),7.08(d,J=8.3,2H),7.30(d,J=8.0,3H),7.33-7.47(m,2H),7.51(dd,J=7.2,1.5,1H)
实施例477
5-(4-叔-丁氧基苯基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(4-叔-丁氧基苯基)-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.39g)和乙醇(7mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(7mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.41g,99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J=7.2,3H),1.33(s,9H),1.63-1.79(m,2H),2.14(s,3H),2.67-2.76(m,2H),5.33(s,2H),6.92-7.04(m,3H),7.09-7.26(m,4H),7.33-7.52(m,3H),7.58(dd,J=7.4,1.7,1H)
实施例478
5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
478a)4’-{[5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.8g)、3,4-二甲氧基苯酚(0.42g)、8M氢氧化钾溶液(0.34mL)和二甲亚砜(10mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.57g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.23(t,J=7.4,3H),1.73-1.87(m,2H),2.60-2.75(m,4H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),5.36(s,2H),6.35(dd,J=8.7,2.8,1H),6.70(d,J=2.8,1H),6.76(d,J=8.9,1H),7.29-7.36(m,2H),7.36-7.48(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.56-7.65(m,1H),7.69-7.75(m,1H)
478b)5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.66g)、碳酸氢钠(0.93g)和二甲亚砜(15mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.57g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.44g,77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.13(t,J=7.5,3H),1.59-1.74(m,2H),2.44-2.57(m,2H),2.68(t,J=7.3,2H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),5.33(s,2H),6.26(dd,J=8.9,2.83,1H),6.65(d,J=2.8,1H),6.82(d,J=8.9,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.49-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.40(s,1H)
实施例479
6-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
479a)4’-{[4-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.8g)、3-甲氧基苯酚(0.34g)、8M氢氧化钾溶液(0.34mL)和二甲亚砜(10mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.45g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=7.5,3H),1.72-1.86(m,2H),2.57-2.73(m,4H),3.74(s,3H),5.34(s,2H),6.48-6.60(m,3H),7.13-7.21(m,1H),7.32(d,J=8.3,2H),7.36-7.47(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.56-7.63(m,1H),7.72(dd,J=7.7,0.9,1H)
479b)6-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.56g)、碳酸氢钠(0.79g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.45g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.23g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.27g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.6,3H),1.59-1.74(m,2H),2.44-2.55(m,2H),2.68(t,J=7.4,2H),3.72(s,3H),5.33(s,2H),6.39-6.52(m,2H),6.60(dd,J=8.2,2.0,1H),7.14-7.27(m,3H),7.28-7.35(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.41(s,1H)
实施例480
6-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
480a)4’-{[4-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.8g)、4-乙基苯酚(0.34g)、8M氢氧化钾溶液(0.34mL)和二甲亚砜(10mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.59g,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.14-1.26(m,6H),1.71-1.85(m,2H),2.52-2.72(m,6H),5.34(s,2H),6.87(d,J=8.7,2H),7.10(d,J=8.5,2H),7.28-7.46(m,4H),7.48-7.61(m,3H),7.69(dd,J=7.7,0.9,1H)
480b)6-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.72g)、碳酸氢钠(1.03g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.59g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.47g,71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.07-1.20(m,6H),1.60-1.74(m,2H),2.44-2.60(m,2H),2.63-2.72(m,4H),5.32(s,2H),6.76-6.83(m,2H),7.13(d,J=8.7,2H),7.20-7.26(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.40(s,1H)
实施例481
6-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
481a)4’-{[4-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.8g)、3-乙基苯酚(0.34g)、8M氢氧化钾溶液(0.34mL)和二甲亚砜(10mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.54g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.16-1.27(m,6H),1.73-1.86(m,2H),2.56-2.73(m,6H),5.34(s,2H),6.73(dd,J=7.9,2.1,1H),6.79-6.88(m,2H),7.13-7.22(m,1H),7.29-7.47(m,4H),7.49-7.54(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.68-7.74(m,1H)
481b)6-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.67g)、碳酸氢钠(0.95g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.47g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.07-1.19(m,6H),1.59-1.76(m,2H),2.44-2.62(m,4H),2.65-2.72(m,2H),5.33(s,2H),6.68(dd,J=8.0,2.2,1H),6.72-6.76(m,1H),6.86(d,J=7.5,1H),7.16-7.26(m,3H),7.28-7.34(m,2H),7.49-7.60(m,2H),7.64-7.75(m,2H),12.40(s,1H)
实施例482
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(6-异丙 氧基吡啶-3-基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
482a)3’-氟-4’-{[5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.58g)、(6-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸(0.42g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.6g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J=7.4,3H),1.36(d,J=6.2,6H),1.74-1.89(m,2H),2.29(s,3H),2.68-2.79(m,2H),5.26-5.38(m,1H),5.42(s,2H),6.72-6.77(m,1H),7.22-7.35(m,3H),7.42-7.50(m,2H),7.58-7.68(m,2H),7.76(dd,J=8.1,1.3,1H),8.10-8.13(m,1H)
482b)3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.71g)、碳酸氢钠(1.01g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入3’-氟-4’-{[5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.6g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.49g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.31(d,J=6.26H),1.60-1.75(m,2H),2.18(s,3H),2.70(t,J=7.4,2H),5.20-5.34(m,1H),5.36(s,2H),6.76-6.81(m,1H),7.03-7.13(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.67-7.75(m,2H),8.06-8.11(m,1H),12.49(s,1H)
实施例483
6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
483a)4’-{[4-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)、(6-异丙氧基吡啶-3-基)硼酸(0.43g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.57g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=7.5,3H),1.36(d,J=6.0,6H),1.74-1.89(m,2H),2.52(q,J=7.5,2H),2.68-2.79(m,2H),5.28-5.43(m,3H),6.75(d,J=8.5,1H),7.33-7.50(m,4H),7.52-7.66(m,4H),7.73(dd,J=7.7,1.1,1H),8.10(d,J=2.1,1H)
483b)6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.68g)、碳酸氢钠(0.97g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.57g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.48g,76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.31(d,J=6.2,6H),1.59-1.74(m,2H),2.39(q,J=7.5,2H),2.64-2.76(m,2H),5.20-5.39(m,3H),6.79(d,J=8.7,1H),7.24-7.36(m,4H),7.50-7.75(m,5H),8.06(d,J=2.1,1H),12.40(s,1H)
实施例484
5-(2,5-二氟苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯- 4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
484a)4’-{[5-(2,5-二氟苯氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基} 联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、2,5-二氟苯酚(0.23g)、8M氢氧化钾溶液(0.22mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.29g,52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.24(t,J=7.6,3H),1.73-1.89(m,2H),2.59-2.77(m,4H),5.35(s,2H),6.50-6.60(m,1H),6.61-6.70(m,1H),7.01-7.14(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.39-7.50(m,2H),7.53(d,J=8.3,2H),7.59-7.67(m,1H),7.71-7.78(m,1H)
484b)5-(2,5-二氟苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.35g)、碳酸氢钠(0.5g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(2,5-二氟苯氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.29g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.13mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.19g,57%)。
1H NMR(300Mz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.16(t,J=7.5,3H),1.60-1.77(m,2H),2.47-2.59(m,2H),2.68(t,J=7.5,2H),5.33(s,2H),6.81-6.93(m,2H),7.19-7.43(m,5H),7.46-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.40(s,1H)
实施例485
5-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
485a)4’-{[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g)、1,3-苯并二氧戊环-5-醇(0.21g)、8M氢氧化钾溶液(0.19mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.44g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=7.5,3H),1.70-1.86(m,2H),2.59-2.76(m,4H),5.34(s,2H),5.80(s,2H),6.18(dd,J=8.3,2.7,1H),6.34(d,J=2.3,1H),6.52-6.57(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.30(s,1H),7.35-7.46(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.56-7.63(m,1H),7.71(dd,J=7.7,1.0,1H)
485b)5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.52g)、碳酸氢钠(0.74g)和二甲亚砜(8mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.44g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.26g,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.57-1.76(m,2H),2.45-2.55(m,2H),2.62-2.70(m,2H),5.31(s,2H),5.98(s,2H),6.29(dd,J=8.5,2.6,1H),6.64(d,J=2.6,1H),6.76-6.81(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.48-7.60(m,2H),7.63-7.74(m,2H),12.40(s,1H)
实施例486
5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
486a)4’-{[5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-4-乙基-6-氧 代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g)、2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-醇(0.25g)、8M氢氧化钾溶液(0.19mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.21g,39%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=7.6,3H),1.51(s,6H),1.71-1.86(m,2H),2.61-2.72(m,4H),3.03(s,2H),5.34(s,2H),6.55-6.61(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.81(dd,J=7.3,0.9,1H),7.27-7.31(m,2H),7.39-7.54(m,4H),7.58-7.66(m,1H),7.73(dd,J=7.7,0.9,1H)
486b)5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.24g)、碳酸氢钠(0.34g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.21g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.09g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.11g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.41(s,6H),1.59-1.73(m,2H),2.42-2.57(m,4H),2.61-2.73(m,2H),5.32(s,2H),6.50-6.56(m,1H),6.63-6.70(m,1H),6.81-6.87(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.64-7.73(m,2H),12.40(s,1H)
实施例487
5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(3,4-二甲氧基苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.6mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.13(t,J=7.5,3H),1.62-1.76(m,2H),2.45-2.56(m,2H),2.70(t,J=7.4,2H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),5.29(s,2H),6.25(dd,J=8.8,2.9,1H),6.64(d,J=2.8,1H),6.84(d,J=8.9,1H),7.12(d,J=8.1,2H),7.27-7.36(m,3H),7.37-7.44(m,1H),7.47(dd,J=7.5,1.7,1H),7.49-7.56(m,1H)
实施例488
6-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.7mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.63-1.78(m,2H),2.43-2.56(m,2H),2.66-2.77(m,2H),3.72(s,3H),5.30(s,2H),6.38-6.50(m,2H),6.60(dd,J=8.2,2.0,1H),7.07-7.16(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.27-7.34(m,3H),7.34-7.48(m,2H),7.53(dd,J=7.3,1.4,1H)
实施例489
6-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(4-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.7mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.17g,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.08-1.20(m,6H),1.62-1.77(m,2H),2.44-2.60(m,4H),2.65-2.75(m,2H),5.29(s,2H),6.80(d,J=8.7,2H),7.13(dd,J=8.4,2.9,4H),7.27-7.36(m,3H),7.37-7.44(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.55(dd,J=7.4,1.4,1H)
实施例490
6-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(3-乙基苯氧基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.18g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.08-1.19(m,6H),1.63-1.78(m,2H),2.44-2.62(m,4H),2.68-2.76(m,2H),5.29(s,2H),6.67(dd,J=7.9,2.1,1H),6.71-6.76(m,1H),6.83-6.89(m,1H),7.09-7.14(m,2H),7.17-7.24(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.34-7.48(m,2H),7.53(dd,J=7.4,1.4,1H)
实施例491
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(6- 异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.31(d,J=6.2,6H),1.61-1.76(m,2H),2.17(s,3H),2.67-2.76(m,2H),5.21-5.37(m,3H),6.75-6.80(m,1H),6.94-7.01(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.37(dd,J=7.5,1.3,1H),7.40-7.53(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.64(dd,J=8.7,2.5,1H),8.07-8.11(m,1H)
实施例492
6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.19g,87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.31(d,J=6.2,6H),1.61-1.76(m,2H),2.38(q,J=7.5,2H),2.65-2.77(m,2H),5.19-5.38(m,3H),6.78(dd,J=8.6,0.7,1H),7.15-7.21(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.42(dd,J=7.4,1.5,1H),7.47(dd,J=7.5,1.7,1H),7.51-7.57(m,1H),7.63(dd,J=8.7,2.5,1H),8.03-8.08(m,1H)
实施例493
5-(2,5-二氟苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(2,5-二氟苯氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.14g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.19g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.15(t,J=7.4,3H),1.62-1.80(m,2H),2.49-2.58(m,2H),2.71(t,J=7.4,2H),5.28(s,2H),6.83-6.92(m,2H),7.12(d,J=8.1,2H),7.26-7.33(m,3H),7.32-7.47(m,3H),7.51(dd,J=7.4,1.4,1H)
实施例494
5-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基氧基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.62-1.77(m,2H),2.43-2.54(m,2H),2.64-2.74(m,2H),5.27(s,2H),5.98(s,2H),6.28(dd,J=8.5,2.6,1H),6.63(d,J=2.6,1H),6.80(d,J=8.5,1H),7.09(d,J=8.3,2H),7.24-7.32(m,3H),7.33-7.47(m,2H),7.51(dd,J=7.4,1.4,1H)
实施例495
5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.07g)和乙醇(2mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.08g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.41(s,6H),1.60-1.79(m,2H),2.43-2.57(m,2H),2.65-2.75(m,2H),3.02(s,2H),5.27(s,2H),6.49-6.53(m,1H),6.64-6.71(m,1H),6.79-6.85(m,1H),7.06-7.14(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.33-7.47(m,2H),7.51(dd,J=7.4,1.5,1H)
实施例496
5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
496a)4’-{[5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g)、4,6-二甲基吡啶-3-醇(0.19g)、8M氢氧化钾溶液(0.19mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.4g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.18-1.28(m,5H),1.72-1.88(m,2H),2.45(s,3H),2.65(s,3H),2.68-2.75(m,2H),5.36(s,2H),6.74-6.81(m,1H),6.86-6.92(m,1H),7.31(d,J=8.0,2H),7.39-7.50(m,2H),7.52-7.57(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.76(m,1H)
496b)5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.49g)、碳酸氢钠(0.69g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.4g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.2g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.27g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.13(t,J=7.5,3H),1.57-1.76(m,2H),2.36(s,3H),2.44-2.56(m,5H),2.62-2.74(m,2H),5.32(s,2H),6.84-6.90(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.49-7.56,(m,1H),7.58(dd,J=7.4,1.1,1H),7.64-7.74(m,2H),12.42(s,1H)
实施例497
5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
497a)4’-{[5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g)、4,6-二甲基吡啶-2-醇(0.19g)、8M氢氧化钾溶液(0.19mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.24g,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.21(t,J=7.6,3H),1.63-1.89(m,2H),2.27(s,3H),2.33(s,3H),2.52-2.73(m,4H),5.36(s,2H),6.61(s,1H),6.63(s,1H),7.26-7.55(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.8,1.0,1H)
497b)5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.29g)、碳酸氢钠(0.42g)和二甲亚砜(6mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.24g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(8mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.16g,60%)。
1H NMR(300Mz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.57-1.73(m,2H),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.41-2.53(m,2H),2.61-2.70(m,2H),5.33(s,2H),6.69(s,1H),6.77(s,1H),7.21-7.27(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.39(s,1H)
实施例498
5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)钾盐
向5-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.21g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.21(t,J=7.6,3H),1.63-1.89(m,2H),2.27(s,3H),2.33(s,3H),2.52-2.73(m,4H),5.36(s,2H),6.61(s,1H),6.63(s,1H),7.26-7.55(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.8,1.0,1H)
实施例499
5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.13g)和乙醇(3mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.13g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.61-1.76(m,2H),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.41-2.53(m,2H),2.62-2.74(m,2H),5.29(s,2H),6.68(s,1H),6.77(s,1H),7.09-7.15(m,2H),7.25-7.32(m,3H),7.32-7.47(m,2H),7.51(dd,J=7.4,1.5,1H)
实施例500
5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
500a)4’-{[5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]硼酸(0.38g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.5g,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.40(m,2H),0.55-0.66(m,2H),1.01(t,J=7.4,3H),1.17-1.38(m,4H),1.73-1.90(m,2H),2.51(q,J=7.4,2H),2.69-2.79(m,2H),4.16(d,J=7.2,2H),5.38(s,2H),6.84(d,J=7.9,1H),7.33-7.51(m,4H),7.52-7.57(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.74(dd,J=7.7,0.9,1H),8.08(d,J=1.7,1H)
500b)5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.58g)、碳酸氢钠(0.83g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.32g,57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.37(m,2H),0.52-0.60(m,2H),0.90(t,J=7.4,3H),1.08-1.35(m,4H),1.59-1.74(m,2H),2.38(q,J=7.5,2H),2.66-2.74(m,2H),4.12(d,J=7.2,2H),5.35(s,2H),6.88(d,J=8.5,1H),7.24-7.36(m,4H),7.49-7.75(m,5H),8.05(d,J=1.9,1H),12.41(s,1H)
实施例501
5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
501a)4’-{[5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.5g)、[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]硼酸(0.47g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.53g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.39(m,2H),0.57-0.65(m,2H),1.04(t,J=7.4,3H),1.29-1.38(m,1H),1.73-1.89(m,2H),2.28(s,3H),2.68-2.78(m,2H),4.16(d,J=7.0,2H),5.42(s,2H),6.81-6.87(m,1H),7.21-7.36(m,3H),7.43-7.51(m,2H),7.60-7.70(m,2H),7.76(dd,J=8.0,1.2,1H),8.10(d,J=1.7,1H)
501b)5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.71g)、碳酸氢钠(1.01g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.53g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.27mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.41g,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.29-0.44(m,2H),0.59-0.68(m,2H),1.01(t,J=7.4,3H),1.24-1.31(m,1H),1.68-1.87(m,2H),2.20(s,3H),2.63-2.78(m,2H),4.09(d,J=7.0,2H),5.26(s,2H),6.63(d,J=8.5,1H),6.94-7.10(m,3H),7.34-7.52(m,3H),7.54-7.67(m,2H),7.92(d,J=2.1,1H),9.68(s,1H)
实施例502
6-(1-吗啉-4-基乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
502a)4’-{[4-(1-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联 苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)和吗啉(8mL)的混合物在90℃搅拌12小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.43g,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.4,3H),1.35(d,J=6.8,3H),1.67-1.84(m,2H),2.51-2.64(m,4H),2.65-2.73(m,2H),3.31(q,J=6.8,1H),3.69-3.78(m,4H),5.29-5.48(m,2H),6.53(s,1H),7.32(d,J=8.3,2H),7.41-7.51(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9,1H)
502b)6-(1-吗啉-4-基乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.71g)、碳酸氢钠(1.01g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-(1-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.43g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.12g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.4,3H),1.27(d,J=6.8,3H),1.55-1.69(m,2H),2.45-2.54(m,4H),2.61-2.70(m,2H),3.34(q,J=6.8,1H),3.55-3.62(m,4H),5.25-5.40(m,2H),6.36(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.49-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.36(s,1H)
实施例503
6-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
503a)4’-{[4-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.45g)、4-甲基吡啶-2-醇(0.19g)、8M氢氧化钾溶液(0.22mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.13g,25%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.4,3H),1.22(t,J=8.3,3H),1.72-1.86(m,2H),2.34(s,3H),2.57-2.72(m,4H),5.33(s,2H),6.79(d,J=5.3,1H),6.88(s,1H),7.34(d,J=8.3,2H),7.39-7.56(m,4H),7.59-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9,1H),7.97(d,J=5.3,1H)
503b)6-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.17g)、碳酸氢钠(0.24g)和二甲亚砜(5mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[4-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.13g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.07g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.1g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.10(t,J=7.6,3H),1.58-1.73(m,2H),2.33(s,3H),2.46(q,J=7.6,2H),2.62-2.72(m,2H),5.32(s,2H),6.90-6.94(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),7.92-7.97(m,1H),12.39(s,1H)
503c)6-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.09g)和乙醇(2mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.09g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.10(t,J=7.5,3H),1.61-1.76(m,2H),2.33(s,3H),2.41-2.53(m,2H),2.66-2.74(m,2H),5.28(s,2H),6.88-6.96(m,2H),7.11(d,J=8.1,2H),7.25-7.48(m,5H),7.53(dd,J=7.4,1.3,1H),7.92-7.98(m,1H)
实施例504
5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.22g,99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.37(m,2H),0.52-0.59(m,2H),0.93(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.19-1.34(m,1H),1.63-1.76(m,2H),2.37(q,J=7.5,2H),2.67-2.77(m,2H),4.12(d,J=7.16,2H),5.30(s,2H),6.86(d,J=8.5,1H),7.12-7.17(m,J=8.1,2H),7.25-7.32(m,3H),7.33-7.46(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.65(dd,J=8.5,2.5,1H),8.04(d,J=1.9,1H)
实施例505
5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.21g,96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.36(m,2H),0.51-0.60(m,2H),0.93(t,J=7.4,3H),1.18-1.32(m,1H),1.61-1.77(m,2H),2.16(s,3H),2.68-2.76(m,2H),4.11(d,J=7.2,2H),5.32(s,2H),6.85(d,J=8.5,1H),6.91-6.99(m,1H),7.06-7.20(m,2H),7.33(dd,J=7.4,1.5,1H),7.37-7.49(m,2H),7.52-7.57(m,1H),7.67(dd,J=8.5,2.5,1H),8.07(d,J=1.9,1H)
实施例506
6-(1-吗啉-4-基乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4- 基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-(1-吗啉-4-基乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.08g)和乙醇(2mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.08g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J=7.4,3H),1.26(d,J=6.8,3H),1.58-1.72(m,2H),2.45-2.58(m,5H),2.63-2.74(m,2H),3.53-3.63(m,4H),5.20-5.32(m,2H),6.34(s,1H),7.04-7.14(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.33-7.45(m,2H),7.50(dd,J=7.4,1.5,1H)
实施例507
5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
507a)4’-{[5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基] 甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)、(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(0.23g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.05g)、2M碳酸铯水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.54g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.4,3H),1.21(t,J=7.4,3H),1.40(t,J=7.2,3H),1.74-1.90(m,2H),2.51(q,J=7.4,2H),2.69-2.79(m,2H),4.39(q,J=7.2,2H),5.37(s,2H),6.79(d,J=8.7,1H),7.36(d,J=8.3,2H),7.39-7.51(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.58-7.68(m,2H),7.70-7.79(m,1H),8.10(d,J=1.9,1H)
507b)5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联基-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.67g)、碳酸氢钠(0.95g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.54g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.32g,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.4,3H),1.34(t,J=7.1,3H),1.59-1.73(m,2H),2.38(q,J=7.4,2H),2.69(t,J=7.3,2H),4.33(q,J=7.1,2H),5.35(s,2H),6.85(d,J=8.5,1H),7.23-7.34(m,4H),7.50-7.75(m,5H),8.06(d,J=1.9,1H)
实施例508
5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.8mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.18g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.4,3H),1.34(t,J=7.1,3H),1.61-1.75(m,2H),2.38(q,J=7.4,2H),2.71(t,J=7.4,2H),4.33(q,J=7.1,2H),5.31(s,2H),6.84(d,J=8.5,1H),7.16-7.20(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.43(dd,J=7.4,1.5,1H),7.49(dd,J=7.5,1.7,1H),7.52-7.58(m,1H),7.65(dd,J=8.5,2.5,1H),8.06(d,J=1.9,1H)
实施例509
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-[4-(2-羟 基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
509a)4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯 基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.6g)、[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.83g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.06g)、2M碳酸铯水溶液(6mL)和1,4-二噁烷(6mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.76g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.84(s,9H),0.95(t,J=7.4,3H),1.22(s,6H),1.65-1.81(m,2H),2.15(s,3H),2.59-2.68(m,2H),3.51(s,2H),5.34(s,2H),6.94-7.02(m,2H),7.11-7.26(m,5H),7.33-7.42(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.68(dd,J=8.0,1.2,1H)
509b)3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}- 5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.69g)、碳酸氢钠(0.99g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.76g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,2.3mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.3g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J=7.4,3H),1.04(d,J=6.0,3H),1.22(s,6H),1.60-1.75(m,2H),2.69(t,J=7.5,2H),3.40(d,J=5.6,2H),4.85-4.99(m,1H),5.35(s,2H),6.99-7.14(m,4H),7.16-7.28(m,3H),7.52-7.64(m,2H),7.67-7.75(m,2H),12.48(s,1H)
实施例510
2-丁基-6-环丙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
510a)4’-{[2-丁基-5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙 氧基)苯基]-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-2-丁基-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)、[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.79g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.06g)、2M碳酸铯水溶液(6mL)和1,4-二噁烷(6mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.69g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.70-0.78(m,2H),0.79-0.87(m,12H),1.04-1.11(m,2H),1.20-1.35(m,8H),1.54-1.67(m,2H),1.72-1.85(m,1H),2.59(t,J=7.4,2H),3.51(s,2H),5.27(s,2H),6.95-7.04(m,2H),7.23-7.47(m,8H),7.50-7.57(m,1H),7.65(dd,J=7.7,0.9,1H)
510b)2-丁基-6-环丙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.62g)、碳酸氢钠(0.87g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[2-丁基-5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-4-环丙基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.69g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,1.5mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.29g,65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.91(m,6H),0.93-1.01(m,2H),1.24-1.41(m,8H),1.52-1.66(m,2H),1.73-1.85(m,1H),2.63-2.75(m,1H),3.13-3.28(m,1H),3.45(s,2H),5.35(s,2H),7.07-7.14(m,2H),7.23-7.40(m,6H),7.49-7.62(m,2H),7.66-7.74(m,2H),12.04(s,1H)
实施例511
6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5- [4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
511a)4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯 基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]-3’-氟联苯-2-甲腈(0.6g)、[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.84g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.06g)、2M碳酸铯水溶液(6mL)和1,4-二噁烷(6mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.78g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.84(s,9H),0.95(t,J=7.4,3H),1.10(t,J=7.5,3H),1.22(s,6H),1.67-1.82(m,2H),2.39(q,J=7.5,2H),2.60-2.69(m,2H),3.51(s,2H),5.33(s,2H),6.94-7.01(m,2H),7.10-7.24(m,5H),7.33-7.41(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.65-7.70(m,1H)
511b)6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基] 甲基}-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.66g)、碳酸氢钠(0.95g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}-3’-氟联苯-2-甲腈(0.74g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.25mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,2.4mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.39g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.23(s,6H),1.61-1.78(m,2H),2.37(q,J=7.5,2H),2.71(t,J=7.4,2H),3.22-3.46(m,4H),5.34(s,2H),6.99-7.20(m,6H),7.22-7.30(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.67-7.75(m,2H),12.48(s,1H)
实施例512
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
512a)4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯 基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.6g)、[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.84g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.06g)、2M碳酸铯水溶液(6mL)和1,4-二噁烷(6mL)的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.99g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.84(s,9H),0.92(t,J=7.4,3H),1.09(t,J=7.5,3H),1.22(s,6H),1.66-1.80(m,2H),2.39(q,J=7.5,2H),2.61-2.67(m,2H),3.51(s,2H),5.29(s,2H),6.94-7.02(m,2H),7.11-7.17(m,2H),7.22-7.41(m,4H),7.42-7.47(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.65(dd,J=7.8,0.9,1H)
512b)6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.92g)、碳酸氢钠(1.31g)和二甲亚砜(12mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.99g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(12mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.38g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,2.6mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.38g,75%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.24(s,6H),1.59-1.74(m,2H),2.37(q,J=7.4,2H),2.65-2.74(m,2H),3.42(s,2H),5.35(s,2H),7.05(d,J=8.5,2H),7.19(d,J=8.5,2H),7.24-7.36(m,4H),7.50-7.62(m,2H),7.65-7.74(m,2H),12.40(s,1H)
实施例513
3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-[4- (2-羟基-1.1-二甲基乙氧基)苯基]-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-甲基-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.5mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.19g,87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=7.4,3H),1.22(s,6H),1.62-1.77(m,2H),2.13(s,3H),2.71(t,J=7.5,2H),3.37-3.49(m,3H),5.32(s,2H),6.91-7.07(m,3H),7.08-7.25(m,4H),7.34-7.52(m,3H),7.53-7.59(m,1H)
实施例514
2-丁基-6-环丙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向2-丁基-6-环丙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.5mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.91(m,6H),0.93-0.99(m,2H),1.25-1.42(m,8H),1.56-1.68(m,2H),1.72-1.85(m,1H),2.67-2.79(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.37-3.47(m,1H),5.32(s,2H),7.10(d,J=8.48,2H),7.17(d,J=8.29,2H),7.30-7.50(m,7H),7.56(dd,J=7.35,1.51,1H)
实施例515
6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.5mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.18g,96%)。
1H NMR(300Mz,DMSO-d6)δ0.94(t,J=7.4,3H),1.12(t,J=7.5,3H),1.23(s,6H),1.66-1.80(m,2H),2.37(q,J=7.5,2H),2.70-2.77(m,2H),3.38-3.49(m,3H),5.32(s,2H),6.93-7.07(m,3H),7.09-7.21(m,4H),7.35-7.54(m,3H),7.56-7.61(m,1H)
实施例516
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.5mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.21g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.11(t,J=7.5,3H),1.23(s,6H),1.62-1.76(m,2H),2.36(q,J=7.5,2H),2.67-2.75(m,2H),3.41(s,2H),5.31(s,2H),7.02-7.08(m,2H),7.14-7.23(m,4H),7.28-7.32(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.43(dd,J=7.44,1.41,1H),7.46-7.59(m,2H)
实施例517
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
517a)4’-{[4-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-6-氧代-2-丙 基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.52g)、4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯酚(0.32g)、8M氢氧化钾溶液(0.22mL)和二甲亚砜(8mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.36g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.4,3H),1.16-1.29(m,10H),1.73-1.86(m,2H),2.39-2.50(m,1H),2.62(q,J=7.5,2H),2.67-2.74(m,2H),3.52-3.58(m,1H),5.35(s,2H),6.81-6.93(m,4H),7.28-7.34(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.73-7.78(m,1H)
517b)6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.36g)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(0.12g)、咪唑(0.14g)和N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。
将氯化羟铵(0.34g)、碳酸氢钠(0.48g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入上述所得的浓缩液将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.14g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.13mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,1.3mL),并将混合物在室温搅拌3小时。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.15g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87-1.02(m,6H),1.11-1.25(m,8H),1.62-1.78(m,2H),2.46-2.62(m,2H),2.67-2.76(m,2H),3.57-3.71(m,1H),5.37(s,2H),6.80-6.87(m,2H),6.94-7.00(m,2H),7.23-7.30(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.52-7.64(m,2H),7.67-7.76(m,2H),12.39(s,1H)
实施例518
5-[4-(2,2-二甲基丙氢基)苯基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
518a)4’-{[5-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶- 1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将4’-{[4-乙基-5-(4-羟基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.52g)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.29g)、碳酸铯(0.45g)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.37g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98-1.07(m,12H),1.18(t,J=7.6,3H),1.74-1.89(m,2H),2.49(q,J=7.6,2H),2.68-2.75(m,2H),3.61(s,2H),5.37(s,2H),6.93-7.00(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.34-7.56(m,6H),7.58-7.65(m,1H),7.72-7.76(m,1H)
518b)5-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将氯化羟铵(0.42g)、碳酸氢钠(0.6g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在40℃搅拌30分钟,加入4’-{[5-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.37g),将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)。依次加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL),并于室温将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并依次用水和饱和盐水洗涤,并经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到无色无定形的固体状标题化合物(0.2g,65%)。
1H NMR(300Mz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4,3H),1.02(s,9H),1.10(t,J=7.4,3H),1.52-1.73(m,2H),2.36(q,J=7.5,2H),2.64-2.72(m,2H),3.66(s,2H),5.34(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.14-7.22(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.50-7.60(m,2H),7.64-7.73(m,2H),12.40(s,1H)
实施例519
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯氧基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.13g)和乙醇(3mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(2.2mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.13g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.07-1.17(m,9H),1.59-1.78(m,2H),2.65-2.75(m,2H),3.27-3.39(m,4H),4.83-4.95(m,1H),5.28(s,2H),6.75-6.82(m,2H),6.89-6.98(m,2H),7.09(d,J=8.3,2H),7.25-7.33(m,3H),7.33-7.46(m,2H),7.51(dd,J=7.4,1.5,1H)
实施例520
5-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
向5-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.19g)和乙醇(4mL)的混合物中滴加0.1M氢氧化钾-乙醇溶液(3.3mL),将混合物在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂从混合物中蒸发得到粗晶。将粗晶从己烷-二异丙醚(5∶1)中重结晶得到无色结晶的标题化合物(0.2g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.4,3H),1.02(s,9H),1.10(t,J=7.4,3H),1.62-1.78(m,2H),2.36(q,J=7.4,2H),2.66-2.75(m,2H),3.66(s,2H),5.29(s,2H),6.96(d,J=8.7,2H),7.09-7.25(m,4H),7.27-7.33(m,3H),7.33-7.47(m,2H),7.49-7.53(m,1H)
实施例521
6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
521a)4’-{[4-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,将(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.31g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.50g,89%).
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.0Hz),1.36(3H,s),1.74-1.89(2H,m),2.49(2H,q,J=7.4Hz),2.68-2.77(2H,m),4.50-4.64(1H,m),5.37(2H,s),6.93(2H,d,J=8.67Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.41-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.7,0.94Hz)
521b)6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[4-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.71g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.44g,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.58-1.73(2H,m),2.37(2H,q,J=7.4Hz),2.68(2H,t,J=7.4Hz),4.57-4.70(1H,m),5.34(2H,s),6.90-6.97(2H,m),7.14-7.21(2H,m),7.23-7.35(4H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
521c)6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-乙基-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.32g,99%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.38Hz),1.10(3H,t,J=7.57Hz),1.28(3H,s),1.30(3H,s),1.61-1.77(2H,m),2.36(2H,q,J=7.45Hz),2.71(2H,t,J=7.38Hz),4.57-4.71(1H,m),5.29(2H,s),6.93(2H,d,J=8.71Hz),7.09-7.22(4H,m),7.26-7.46(5H,m),7.50(1H,dd,J=7.57,1.51Hz)
实施例522
2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
522a)4’-{[2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,将(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.31g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和4’-[(5-溴-2-丁基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.56g,99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.32-1.49(2H,m),1.35(6H,d,J=6.0Hz),1.66-1.79(2H,m),2.24(3H,s),2.69-2.78(2H,m),4.50-4.65(1H,m),5.38(2H,s),6.89-6.97(2H,m),7.21-7.29(2H,m),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.8,0.85Hz)
522b)2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.79g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.21-1.38(8H,m),1.51-1.65(2H,m),2.13(3H,s),2.63-2.73(2H,m),4.56-4.72(1H,m),5.35(2H,s),6.89-6.97(2H,m),7.16-7.36(6H,m),7.48-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.40(1H,s)
522c)2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将2-丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.29g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J=7.38Hz),1.21-1.42(8H,m),1.54-1.69(2H,m),2.12(3H,s),2.70(2H,t,J=7.57Hz),4.56-4.70(1H,m),5.30(2H,s),6.93(2H,d,J=8.71Hz),7.12(2H,d,J=7.95Hz),7.18-7.46(7H,m),7.50(1H,d,J=7.19Hz)
实施例523
5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
523a)4’-{[5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)- 基]甲基}联苯-2-甲腈
将(溴甲基)环丙烷(0.17mL)、碳酸铯(1.7g)和4’-{[5-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.56g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.40(2H,m),0.58-0.70(2H,m),1.02(3H,t,J=7.35Hz),1.21-1.38(1H,m),1.79(2H,dd,J=15.45,7.54Hz),2.24(3H,s),2.67-2.75(2H,m),3.82(2H,d,J=6.78Hz),5.37(2H,s),6.91-6.99(2H,m),7.21-7.30(2H,m),7.35(2H,d,J=8.48Hz),7.40-7.57(4H,m),7.60-7.69(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.72,0.75Hz)
523b)5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.79g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.49g,78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.37(2H,m),0.53-0.63(2H,m),0.88(3H,t,J=7.44Hz),1.16-1.32(1H,m),1.54-1.71(2H,m),2.12(3H,s),2.66(2H,t,J=7.54Hz),3.84(2H,d,J=6.97Hz),5.35(2H,s),6.91-6.99(2H,m),7.18-7.35(6H,m),7.49-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例524
5-(4-仲丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
524a)4’-{[5-(4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲 基}联苯-2-甲腈
将2-溴丁烷(0.19mL)、碳酸铯(1.7g)和4’-{[5-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(0.5g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94-1.06(6H,m),1.31(3H,d,J=6.22Hz),1.55-1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.66-2.77(2H,m),4.24-4.39(1H,m),5.38(2H,s),6.88-6.97(2H,m),7.21-7.28(2H,m),7.35(2H,d,J=8.48Hz),7.39-7.57(4H,m),7.59-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.82,0.85Hz)
524b)5-(4-仲丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[5-(4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.79g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.45g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.99(6H,m),1.25(3H,d,J=6.03Hz),1.52-1.77(4H,m),2.13(3H,s),2.66(2H,t,J=7.44Hz),4.34-4.49(1H,m),5.35(2H,s),6.89-6.98(2H,m),7.17-7.35(6H,m),7.49-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例525
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.32g,100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.35Hz),1.33(9H,s),1.58-1.75(2H,m),2.12(3H,s),2.69(2H,t,J=7.54Hz),5.30(2H,s),6.95-7.03(2H,m),7.13(2H,d,J=8.29Hz),7.20-7.46(7H,m),7.50(1H,dd,J=7.35,1.51Hz)
实施例526
5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.28g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.37(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.91(3H,t,J=7.35Hz),1.15-1.32(1H,m),1.58-1.74(2H,m),2.12(3H,s),2.68(2H,t,J=7.54Hz),3.84(2H,d,J=6.97Hz),5.30(2H,s),6.94(2H,d,J=8.67Hz),7.12(2H,d,J=8.29Hz),7.19-7.26(2H,m),7.26-7.46(5H,m),7.50(1H,dd,J=7.44,1.41Hz)
实施例527
5-(4-仲丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-仲丁氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.29g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87-0.99(6H,m),1.25(3H,d,J=6.06Hz),1.52-1.75(4H,m),2.13(3H,s),2.68(2H,t,J=7.57Hz),4.34-4.47(1H,m),5.30(2H,s),6.93(2H,d,J=8.71Hz),7.12(2H,d,J=7.95Hz),7.22(2H,d,J=8.71Hz),7.29(2H,d,J=8.33Hz),7.31-7.47(3H,m),7.47-7.53(1H,m)
实施例528
5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
528a)4’-{[5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙 基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,将(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.33g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.58g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.35Hz),1.19(3H,t,J=7.44Hz),1.49(6H,s),1.74-1.90(2H,m),2.50(2H,q,J=7.54Hz),2.68-2.77(2H,m),3.04(2H,s),5.36(2H,s),6.76(1H,d,J=8.29Hz),7.01(1H,dd,J=8.10,1.88Hz),7.10(1H,d,J=1.32Hz),7.36(2H,d,J=8.48Hz),7.40-7.56(4H,m),7.60-7.68(1H,m),7.76(1H,dd,J=7.63,0.85Hz)
528b)5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.58g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.71g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.48g,74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.38Hz),1.10(3H,t,J=7.38Hz),1.43(6H,s),1.59-1.73(2H,m),2.37(2H,q,J=7.57Hz),2.68(2H,t,J=7.19Hz),3.03(2H,s),5.33(2H,s),6.72(1H,d,J=7.95Hz),6.95(1H,dd,J=8.14,1.70Hz),7.07(1H,s),7.21-7.35(4H,m),7.50-7.60(2H,m),7.64-7.73(2H,m),12.38(1H,br.s.)
528c)5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.21g,65%)。
1H NMR(300Mz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.19Hz),1.10(3H,t,J=7.38Hz),1.43(6H,s),1.61-1.78(2H,m),2.37(2H,q,J=7.45Hz),2.70(2H,t,J=7.19Hz),3.03(2H,s),5.29(2H,s),6.71(1H,d,J=8.33Hz),6.96(1H,d,J=8.33Hz),7.06-7.17(3H,m),7.25-7.46(5H,m),7.50(1H,d,J=7.19Hz)
实施例529
5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
529a)4’-{[5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧代- 2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,将(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(0.79g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1g)和4’-[(5-溴-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(4mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.94g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.44Hz),1.33(3H,s),1.45(3H,s),1.64-1.94(3H,m),2.12-2.22(1H,m),2.25(3H,s),2.67-2.75(2H,m),4.79-4.93(1H,m),5.36(2H,s),6.83(1H,d,J=8.48Hz),7.13(1H,dd,J=8.29,1.70Hz),7.33(2H,d,J=8.10Hz),7.40-7.56(5H,m),7.60-7.68(1H,m),7.72-7.79(1H,m)
529b)4’-{[5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧 代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将碘甲烷(0.76g)、60%氢化钠(0.22g)和4’-{[5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.56g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.38g,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.35Hz),1.34(3H,s),1.46(3H,s),1.69-1.86(2H,m),1.91-2.02(1H,m),2.12(1H,dd),2.25(3H,s),2.65-2.77(2H,m),3.45(3H,s),4.49(1H,dd,J=7.54,6.03Hz),5.38(2H,s),6.83(1H,d,J=8.48Hz),7.14(1H,dd,.J=8.48,2.07Hz),7.34(2H,d,J=8.10Hz),7.39-7.56(5H,m),7.59-7.69(1H,m),7.73-7.79(1H,m)
529c)5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4’-{[5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.38g)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.49g)和碳酸氢钠(0.72g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.27g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.38Hz),1.31(3H,s),1.39(3H,s),1.55-1.71(2H,m),1.88(1H,dd,J=13.63,7.19Hz),2.11-2.20(1H,m),2.13(3H,s),2.66(2H,t,J=7.38Hz),3.38(3H,s),4.43(1H,t,J=6.25Hz),5.34(2H,s),6.76(1H,d,J=8.33Hz),7.09(1H,dd,J=8.33,2.27Hz),7.22-7.35(5H,m),7.50-7.61(2H,m),7.64-7.73(2H,m),12.38(1H,s)
529d)5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5- 氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾 盐
将5-(4-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.26g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.06mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.27g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.38Hz),1.31(3H,s),1.39(3H,s),1.57-1.75(2H,m),1.89(1H,dd,J=13.63,7.19Hz),2.09-2.20(4H,m),2.68(2H,t,J=7.57Hz),3.31(3H,s),4.43(1H,t,J=6.25Hz),5.30(2H,s),6.75(1H,d,J=8.71Hz),7.05-7.15(3H,m),7.24-7.46(6H,m),7.47-7.54(1H,m)
实施例530
6-乙基-5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
530a)4’-{[4-乙基-5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-氧代- 2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
在氩气氛下,将(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)硼酸(1.1g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.14g)和4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(1.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(4mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.5g,82%)。
wH NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.38Hz),1.19(3H,t,J=7.57Hz),1.33(3H,s),1.45(3H,s),1.73-1.94(3H,m),2.09-2.22(1H,m),2.50(2H,q,J=7.32Hz),2.67-2.77(2H,m),4.86(1H,q,J=7.19Hz),5.35(2H,s),6.83(1H,d,J=8.33Hz),7.11(1H,dd,J=8.52,2.08Hz),7.34(2H,d,J=7.95Hz),7.39-7.56(5H,m),7.59-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=7.57Hz)
530b)6-乙基-5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-3-{[2’-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在0℃,向4’-{[4-乙基-5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.5g)和2,6-二甲基吡啶(0.98mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三异丙基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.5mL)。搅拌2小时后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL),然后加入盐酸羟胺(1.7g)和碳酸氢钠(2.5g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.6g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(1.3g,77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.19Hz),1.11(3H,t,J=7.38Hz),1.27(3H,s),1.39(3H,s),1.58-1.81(3H,m),2.09(1H,dd,J=13.25,6.06Hz),2.38(2H,q,J=7.57Hz),2.68(2H,t,J=7.38Hz),4.63-4.76(1H,m),5.30-5.38(2H,m),6.72(1H,d,J=8.71Hz),7.01(1H,dd,J=8.33,2.27Hz),7.21-7.37(5H,m),7.49-7.61(2H,m),7.63-7.74(2H,m),12.38(1H,s)
实施例531
5-(2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将6-乙基-5-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.78g)和1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.84g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.63g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.19Hz),1.11(3H,t,J=7.57Hz),1.43(6H,s),1.59-1.74(2H,m),2.37(2H,q,J=7.32Hz),2.69(2H,t,J=7.19Hz),2.83(2H,s),5.34(2H,s),7.03(1H,d,J=8.33Hz),7.22-7.35(4H,m),7.44-7.74(6H,m),12.38(1H,s)
实施例532
5-(4-乙氧基苯基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-乙氧基苯基)硼酸(0.29g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.8g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.41g,66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.59-1.73(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),5.34(2H,s),6.91-6.99(2H,m),7.15-7.35(6H,m),7.49-7.74(4H,m),12.39(1H,br.s.)
实施例533
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.33g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和4’-[(5-溴-4-乙基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基)甲基]联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,然后加入盐酸羟胺(0.8g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.46g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.33(9H,s),1.59-1.73(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5Hz),2.69(2H,t,J=7.3Hz),5.34(2H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.24-7.35(4H,m),7.55(2H,dd,J=15.7,7.6Hz),7.64-7.74(2H,m),12.39(1H,br.s.)
实施例534
5-(4-乙氧基苯基)-6-乙基-3-{[2,-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联 苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-乙氧基苯基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.31g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.62-1.78(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.3Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),5.29(2H,s),6.91-6.99(2H,m),7.09-7.23(4H,m),7.25-7.53(6H,m)
实施例535
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基) 联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)溶于乙醇(3mL),加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.31g,91%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.33(9H,s),1.62-1.77(2H,m),2.36(2H,q,J=7.4Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz),5.29(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.10-7.23(4H,m),7.26-7.52(6H,m)
实施例536
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.33g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g)和5-溴-6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.8g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.5g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.11(3H,t,J=7.4Hz),1.33(9H,s),1.63-1.77(2H,m),2.37(2H,q,J=7.6Hz),2.71(2H,t,J=7.2Hz),5.34(2H,s),6.96-7.28(7H,m),7.52-7.75(4H,m),12.47(1H,s)
实施例537
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-乙基-3-{[3-氟-2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)溶于乙醇(3mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.07mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.31g,91%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.11(3H,t,J=7.6Hz),1.33(9H,s),1.65-1.80(2H,m),2.37(2H,q,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.4Hz),5.30(2H,s),6.88-7.03(3H,m),7.08-7.21(4H,m),7.29-7.48(3H,m),7.50-7.57(1H,m)
实施例538
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
将1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.91mL)、碳酸铯(1.5g)和4’-{[5-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(6mL)中,加入盐酸羟胺(0.79g)和碳酸氢钠(1.2g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.41g,62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.72(2H,m),2.12(3H,s),2.66(2H,t,J=7.5Hz),4.80(2H,q,J=8.9Hz),5.35(2H,s),7.05-7.14(2H,m),7.23-7.36(6H,m),7.48-7.75(4H,m),12.40(1H,br.s.)
实施例539
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.065mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.32g,97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.76(2H,m),2.12(3H,s),2.69(2H,t,J=7.4Hz),4.80(2H,q,J=9.0Hz),5.31(2H,s),7.05-7.16(4H,m),7.24-7.54(8H,m)
实施例540
6-(1-氟乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
540a)6-(1-氟乙基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4-氟-3-氧代戊酸乙酯(5.0g)、盐酸丁脒(4.6g)和甲醇钠(28%甲醇溶液,16mL)在甲醇(50mL)中混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(5.7g,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.68(3H,m),1.74-1.90(2H,m),2.63-2.70(2H,m),5.23-5.49(1H,m),6.48(1H,s),13.17(1H,br.s.)
540b)4’-{[4-(1-氟乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
将6-(1-氟乙基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(5.7g),4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(9.3g)和碳酸钾(8.5g)在乙腈(50mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(5g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.56-1.83(5H,m),2.63-2.71(2H,m),5.21-5.51(3H,m),6.57(1H,s),7.30(2H,d,J=8.3Hz),7.41-7.81(6H,m)
540c)4’-{[5-溴-4-(1-氟乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2- 甲腈
向乙酸钠(1.2g)和4’-{[4-(1-氟乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(5g)在乙酸(50mL)中的溶液中加入溴(0.72mL),将混合物搅拌4小时。真空除去乙酸,将将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(5g,83%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.78(5H,m),2.71-2.79(2H,m),5.42(2H,s),5.75-6.02(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.55-7.65(4H,m),7.76-7.83(1H,m),7.95(1H,dd,J=7.8,0.8Hz)
540d)6-(1-氟乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.27g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(1-氟乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.45g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.22g,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.29(6H,d,J=6.1Hz),1.47-1.78(5H,m),2.73(2H,t,J=7.2Hz),4.60-4.71(1H,m),5.21-5.44(3H,m),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.18-7.36(6H,m),7.50-7.61(2H,m),7.64-7.73(2H,m),12.39(1H,s)
实施例541
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(1-氟乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.29g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(1-氟乙基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.45g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.30g,52%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.34(9H,s),1.49-1.76(5H,m),2.74(2H,t,J=7.2Hz),5.19-5.45(3H,m),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.26-7.36(4H,m),7.50-7.61(2H,m),7.64-7.74(2H,m),12.39(1H,s)
实施例542
6-(二氟甲基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
542a)6-(二氟甲基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g)、盐酸丁脒(4.1g)和甲醇钠(28%甲醇溶液,15mL)在甲醇(50mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(5.6g,100%)。
1H NM(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.86(2H,m),2.61-2.68(2H,m),6.13-6.57(2H,m)
542b)4’-{[4-(二氟甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈
在50℃,将6-(二氟甲基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(5.6g),4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(9g)和碳酸钾(8.3g)在乙腈(60mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(4.4g,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),2.67-2.77(2H,m),5.38(2H,s),6.14-6.77(2H,m),7.23-7.33(2H,m),7.40-7.81(6H,m)
542c)4’-{[5-溴-4-(二氟甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯- 2-甲腈
向乙酸钠(1g)和4’-{[4-(二氟甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.4g)在乙酸(44mL)中的溶液中加入溴(0.62mL),将混合物搅拌4小时。真空除去乙酸,将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(2.7g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.74-1.89(2H,m),2.69-2.81(2H,m),5.42(2H,s),6.81(1H,t,J=53.8Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.40-7.81(6H,m)
542d)6-(二氟甲基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.27g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(二氟甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.46g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物杂在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.41g,72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.30(6H,d,J=6.0Hz),1.58-1.74(2H,m),2.75(2H,t,J=7.3Hz),4.59-4.75(1H,m),5.39(2H,s),6.47(1H,t,J=53.4Hz),6.96-7.03(2H,m),7.20-7.37(6H,m),7.50-7.74(4H,m),12.40(1H,br.s.)
实施例543
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(二氟甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.29g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(二氟甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.45g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.4g,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.35(9H,s),1.59-1.74(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4Hz),5.39(2H,s),6.46(1H,t,J=53.4Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.21-7.36(6H,m),7.48-7.75(4H,m),12.40(1H,s)
实施例544
6-(1-氟乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-(1-氟乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.2g)溶于乙醇(5mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.044mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.18g,84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.29(6H,d,J=6.1Hz),1.47-1.81(5H,m),2.65-2.88(2H,m),4.58-4.74(1H,m),5.18-5.47(3H,m),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.12-7.26(4H,m),7.26-7.54(6H,m)
实施例545
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(1-氟乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(1-氟乙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.21g)溶于乙醇(5mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.044mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.18g,82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.34(9H,s),1.47-1.80(5H,m),2.68-2.87(2H,m),5.17-5.44(3H,m),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.12-7.55(10H,m)
实施例546
6-(二氟甲基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑- 3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-(二氟甲基)-5-(4-异丙氧基苯基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(5mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.066mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.29g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.30(6H,d,J=6.1Hz),1.61-1.77(2H,m),2.78(2H,t,J=7.4Hz),4.59-4.74(1H,m),5.34(2H,s),6.45(1H,t,J=53.6Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.12-7.55(10H,m)
实施例547
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(二氟甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(二氟甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)溶于乙醇(5mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.066mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.28g,85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.35(9H,s),1.62-1.77(2H,m),2.79(2H,t,J=7.4Hz),5.34(2H,s),6.45(1H,t,J=53.4Hz),7.01-7.54(12H,m)
实施例548
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮
向四氢-2H-吡喃-4-醇(0.23mL)、三苯基膦(1.2g)和4’-{[4-乙基-5-(4-羟基苯基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(1g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.3mL,1.9M甲苯溶液),并将混合物在50℃搅拌2小时。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.72g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.47g,36%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.06-1.14(3H,m),1.53-1.73(4H,m),1.94-2.06(2H,m),2.36(2H,q,J=7.5Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.44-3.55(2H,m),3.81-3.91(2H,m),4.53-4.67(1H,m),5.34(2H,s),6.97-7.05(2H,m),7.15-7.35(6H,m),7.49-7.75(4H,m),12.40(1H,s)
实施例549
6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙 基-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将6-乙基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(5mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.063mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.29g,90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.53-1.77(4H,m),1.93-2.06(2H,m),2.36(2H,q,J=7.3Hz),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.44-3.55(2H,m),3.81-3.92(2H,m),4.54-4.67(1H,m),5.29(2H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.10-7.23(4H,m),7.25-7.55(6H,m)
实施例550
5-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
550a)6-(甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(15.0g)、盐酸丁脒(15g)和甲醇钠(28%的甲醇溶液,51mL)在甲醇(150mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(17g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.72-1.89(2H,m),2.65(2H,t,J=7.8Hz),3.48(3H,s),4.32(2H,s),6.45(1H,s),12.80(1H,br.s.)
550b)4’-{[4-(甲氧基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲 腈
将6-(甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(17g)、4’-(溴甲基)联苯-2-甲腈(27g)和碳酸钾(25g)在乙腈(300mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(15g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.66-1.81(2H,m),2.62-2.71(2H,m),3.50(3H,s),4.31(2H,s),5.37(2H,s),6.55(1H,s),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.41-7.57(4H,m),7.60-7.79(2H,m)
550c)4’-[[5-溴-4-(甲氧基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联 苯-2-甲腈
向乙酸钠(3.4g)和4’-{[4-(甲氧基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(15g)在乙酸(150mL)中的溶液中加入溴(2.1mL),将混合物搅拌4小时。真空除去乙酸,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(7g,39%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.70-1.87(2H,m),2.70-2.78(2H,m),3.52(3H,s),4.54(2H,s),5.41(2H,s),7.31(2H,d,J=8.0Hz),7.41-7.57(4H,m),7.61-7.78(2H,m)
550d)5-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-异丙氧基苯基)硼酸(0.27g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.35g,56%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.59-1.70(2H,m),2.65-2.75(2H,m),3.25(3H,s),4.07(2H,s),4.59-4.72(1H,m),5.36(2H,s),6.91-6.98(2H,m),7.20-7.34(6H,m),7.50-7.73(4H,m)12.39(1H,s)
实施例551
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在氩气氛下,将(4-叔-丁氧基苯基)硼酸(0.29g),[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.041g)和4’-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-6-氧代-2-丙基嘧啶-1(6H)-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.45g)在1,4-二噁烷(10mL)和2M碳酸铯(2mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释用水洗涤,经硫酸钠干燥,过硅胶垫并浓缩。将残余物溶于二甲亚砜(5mL)中,加入盐酸羟胺(0.7g)和碳酸氢钠(1g)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中,加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL)。搅拌30分钟后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到无色固体状标题化合物(0.52g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.57-1.73(2H,m),2.71(2H,t,J=7.4Hz),3.23(3H,s),4.07(2H,s),5.37(2H,s),6.98-7.04(2H,m),7.22-7.35(6H,m),7.50-7.74(4H,m),12.39(1H,s)
实施例552
5-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.066mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.29g,91%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.29(6H,d,J=6.0Hz),1.63-1.73(2H,m),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.25(3H,s),4.07(2H,s),4.59-4.71(1H,m),5.32(2H,s),6.90-6.97(2H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.20-7.54(8H,m)
实施例553
5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮钾盐
将5-(4-叔-丁氧基苯基)-6-(甲氧基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮(0.31g)溶于乙醇(10mL)中,加入8M氢氧化钾溶液(0.066mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去乙醇,加入乙醚,经过滤收集所得的固体以得到无色固体状的标题化合物(0.31g,93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.33(9H,s),1.61-1.76(2H,m),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.23(3H,s),4.06(2H,s),5.32(2H,s),6.97-7.03(2H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.22-7.53(8H,m)
实施例554
2-甲基-3-{4-[(4-甲基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在60℃,向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)、4-甲基环己醇(0.29mL)、三苯基膦(0.60g)和四氢呋喃(3.5mL)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M,在甲苯中,1.21mL)。在60℃将混合物搅拌15小时,向混合物中加入乙酸乙酯和水。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到粗品化合物。在50℃,向盐酸羟胺(0.96g)在二甲亚砜(6mL)中的混悬液中加入碳酸氢钠(1.45g)。将混合物在50℃搅拌30分钟,加入上述所得的粗品化合物。将混合物在90℃搅拌20小时并冷却至室温,然后加入乙酸乙酯和水。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物、1,1’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21m1)在四氢呋喃(6.0ml)中的混合物在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯和1M盐酸加入到反应混合物中,分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到白色无定形的固体状的标题化合物(0.31g,46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.94(m,6H),1.01-2.14(m,14H),2.47-2.54(m,2H),3.86(s,2H),4.58-4.66(m,1H),6.99-7.73(m,12H),12.37(s,1H)
实施例555
3-[4-(环己基氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在60℃,向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(0.50g)、环己醇(0.24mL)、三苯基膦(0.60g)和四氢呋喃(3.5mL)的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M,在甲苯中,1.2mL)。将混合物在60℃搅拌15小时,将乙酸乙酯和水加至混合物中。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到粗品化合物。在50℃,向盐酸羟胺(0.96g)在二甲亚砜(6mL)中的混悬液中加入碳酸氢钠(1.45g)。将混合物在50℃搅拌30分钟,加入上述所得的粗品化合物。将混合物在90℃搅拌20小时并冷却至室温,然后加入乙酸乙酯和水。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物、1,1’-羰基二咪唑(0.22g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21m1)在四氢呋喃(6.0ml)中的混合物在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯和1M盐酸加入到反应混合物中并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到白色无定形的固体状的标题化合物(0.29g,44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.22-2.01(m,12H),2.06(s,3H),2.46-2.53(m,2H),3.86(s,2H),4.33-4.48(m,1H),7.00-7.74(m,12H),12.37(s,1H)
实施例556
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙 基-3-(4-{[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基]氧基}苯基)嘧啶-4(3H)-酮
在60℃,向4’-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(1.0g)、4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己醇(0.69g)、三苯基膦(0.90g)和四氢呋喃(4.6mL)的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M,在甲苯中,1.8mL)。将混合物在50℃搅拌3小时,向混合物中加入乙酸乙酯和水。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到粗品化合物。在50℃,向盐酸羟胺(1.60g)在二甲亚砜(12mL)中的混悬液中加入碳酸氢钠(2.3g)。将混合物在50℃搅拌30分钟,加入上述所得的粗品化合物。将混合物在90℃搅拌15小时,冷却至室温,然后加入乙酸乙酯和水。将两层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物、1,1’-羰基二咪唑(0.45g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和1M盐酸,并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层连续用饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到白色无定形的固体状的标题化合物(0.29g,50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.35-2.11(m,18H),2.46-2.56(m,2H),3.37-3.92(m,5H),4.37-4.55(m,1H),4.66-4.73(m,1H),7.01-7.72(m,12H),12.38(s,1H)
实施例557
3-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢- 1,2.4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
557a)苯甲酸4-氧代环己酯
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(4.44g)、苯甲酰氯(3.9mL)、吡啶(2.7mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中,向其中加入6M盐酸(4.7mL),然后将混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取,将合并的有机层依次用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(2.64g,43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10-2.34(m,4H)2.38-2.51(m,2H),2.59-2.73(m,2H),5.40-5.48(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.02-8.12(m,2H)
557b)苯甲酸4,4-二氟环己酯
在0℃,经5分钟,向苯甲酸4-氧代环己酯(2.64g)在甲苯(40ml)中的溶液中滴加二乙氨基硫三氟物(diethylaminosulfur trifluoride)(2.4mL),将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩,将残余物用乙酸乙酯稀释。将残余物用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(2.0g,69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69-2.41(m,8H)4.97-5.36(m,1H)7.40-7.50(m,2H)7.52-7.62(m,1H)8.00-8.07(m,2H)
557c)4,4-二氟环己醇
将苯甲酸4,4-二氟环己酯(2.0g)、1M氢氧化钠溶液(10mL)和乙醇(20mL)的混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物加至乙酸乙酯和水的混合物中,分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取,将合并的有机层依次用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(1.0g,90%).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56-2.22(m,8H)3.85-4.05(m,2H)
557d)4’-[(1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6- 二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈
将4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(600mg)、4,4-二氟环己醇(362mg,)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M,在甲苯中,1.4mL)、三苯基膦(698mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(635mg,86%)。
1H NMR(300Mz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.Hz,3H)1.15(t,J=7.44Hz,3H)1.62-2.26(m,12H)2.63-2.73(m,2H)3.96(s,2H)4.49-4.60(m,1H)6.98-7.06(m,2H)7.11-7.17(m,2H)7.37-7.51(m,6H)7.58-7.66(m,1H)7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
557e)3-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
在40℃,将盐酸羟胺(661mg)和碳酸氢钠(941mg)在二甲亚砜(5mL)中的混合物搅拌30分钟,然后将4’-[(1-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]苯基}-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]联苯-2-甲腈(635mg)加至混合物中。将混合物在90℃搅拌12小时。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中,然后向其中加入1,1’-羰基二咪唑(272mg)和1,8二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.25mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将混合物依次用水和饱和盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状的标题化合物(12.1mg,2%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.25Hz,3H)1.17(t,J=7.16Hz,3H)1.51-1.67(m,2H)1.73-2.15(m,6H)2.22-2.36(m,2H)2.49-2.59(m,2H)3.87(s,2H)4.03(q,J=7.16Hz,2H)4.61-4.73(m,1H)7.08-7.15(m,2H)7.19-7.33(m,6H)7.46-7.59(m,2H)7.62-7.73(m,2H)12.17-12.51(m,1H)
实施例558
3-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(H)-酮
558a)1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在0℃,经15分钟向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g)在甲醇(120ml)中的溶液中加入硼氢化钠(4.84g),并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩,将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色油状的标题化合物(6.24g,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=4.52Hz,1H)1.53-1.72(m,4H)1.77-1.94(m,4H)3.75-3.86(m,1H)3.93-3.97(m,4H)
558b)4’-({1-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4- 丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈
将4’-{[2-乙基-1-(4-羟基苯基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}联苯-2-甲腈(4.0g)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(2.82g)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M,在甲苯中,3.2mL)、三苯基膦(4.67g)和四氢呋喃(20ml)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状的标题化合物(5.13g,98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.35Hz,3H)1.14(t,J=7.44Hz,3H)1.56-1.79(m,4H)1.84-2.04(m,6H)2.38(q,J=7.41Hz,2H)2.62-2.72(m,2H)3.89-4.05(m,6H)4.38-4.49(m,1H)6.98-7.05(m,2H)7.07-7.14(m,2H)7.35-7.52(m,6H)7.55-7.66(m,1H)7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
558c)3-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代- 4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将盐酸羟胺(5.14g)和碳酸氢钠(7.31g)在二甲亚砜(30mL)中的混合物在40℃搅拌30分钟,然后向混合物中加入4’-({1-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-2-乙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基}甲基)联苯-2-甲腈(5.13g),将混合物在90℃搅拌12小时。将水加到反应混合物中,并经过滤收集沉淀的固体。将所得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤该溶液,经无水硫酸钠干燥,并将溶剂蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(40mL),然后向其中加入1,1’-羰基二咪唑(2.12g,13.1mmol)和1,8二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(2.0mL,13.1mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,将混合物依次用水和饱和的盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到浅黄色无定形的固体状的标题化合物(3.63g,64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J=7.35Hz,3H)1.05(t,J=6.88Hz,3H)1.48-2.00(m,12H)2.28(q,J=7.41Hz,2H)2.52-2.58(m,2H)3.80-3.86(m,2H)3.88(s,2H)4.49-4.60(m,1H)6.98-7.12(m,4H)7.18-7.29(m,3H)7.37-7.49(m,2H)7.52-7.68(m,3H)12.47(s,1H)
试验例1
使用表达人AT1受体的CHO-K1细胞膜级分进行结合试验
用于人AT1受体结合试验的膜级分如下制备。培养能稳定表达人AT1受体的CHO-K1细胞,回收细胞并悬浮于匀浆缓冲液(10mM NaHCO3(pH 7.4)、5mM EDTA、1xComplete EDTA free)[Roche,Switzerland制造]中,并匀浆。将匀浆物低速离心(900xg,10分钟,4℃),回收上清液并进行超离心(90,000xg,1小时,4℃)。弃去上清液,将沉淀重悬于重悬缓冲液(50mMTris(pH 7.4)、1mM EDTA、1xComplete EDTA free)中。
在22.5pM[125I]-血管紧张素II[PerkinElmer制造,USA]、9μg的AT1膜和待测化合物存在下,在100μL(总反应体积)的反应缓冲液(50mMTris(pH 7.4)、10mM MgCl2(添加或没有添加0.3mg/mL不含脂肪酸的牛血清白蛋白[Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造,日本]))中进行所述的结合试验。在室温,将反应混合物在96孔聚丙烯板中培养1小时,然后通过用冲洗缓冲液(50mMTris(pH 7.4))处理的GF/C滤器迅速过滤(96孔细胞收集器(cell harvester))而中止(quench)反应。随后,滤器用0.3mL的冰冷却的冲洗缓冲液冲洗5次。将滤液风干,用Toop Count闪烁计数器测定[125I]-血管紧张素II结合放射性(binding radioactivity)。在1%DMSO的存在下测定总结合,在1μM CV-11974的存在下测定非特异性结合。用GraphPad Prism程序分析结合数据,并计算待测化合物的IC50值(显示抑制百分数最大值的50%的化合物浓度)。结果如表1至5所示。
试验例2(PPARγ活化作用的评价)
将下述参考例5中所得的PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1细胞在F12培养基[INVITROGEN制造,USA](含有10%胎牛血清[MOREGATE制造,澳大利亚])中培养,以5×103细胞/孔的密度接种到96-孔半面积(halfarea)白色培养板[Coming Coster Corporation制造,USA]中,并在CO2培养箱中在37℃培养过夜。
将培养基从96-孔半面积白色培养板中移除,加入45μl的Ham’s F12培养基(含有0.1%的不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA))和5μl的待测化合物,将细胞在CO2培养箱中在37℃培养1天。移除培养基后,加入20ul的用HBSS(HANKS’BALANCED SALT SOLUTION)[BIOWHITTAKER制造,USA]稀释2倍的PicaGene 7.5[TOYO INK MFG.CO.,LTD.制造,日本]。搅拌后,用1420ARVO Multilabel Counter[PerkinElmer制造,USA]测定萤光素酶活性。
当对照化合物(化合物X:5-[3-(4-{[2-(2-呋喃基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)丙基]-1,3-噁唑烷-2,4-二酮)(1μM)的萤光素酶活性为100%,且未给药待测化合物组的萤光素酶活性为0%时,由各待测化合物的萤光素酶活性计算百分率(%)。结果如表1~5所示。
表1
实施例序号 | AT1受体结合抑制作用(IC50(nM)) | PPARγ活化作用(活化%(10-6M)) |
3 | 2.5 | 57.1 |
4 | 1.9 | 35.8 |
7 | 1.4 | 42.6 |
28 | 1.6 | 16.2 |
32 | 1.3 | 55.6 |
37 | 1.3 | 29.8 |
42 | 1.5 | 61.2 |
47 | 1.4 | 61.2 |
48 | 1.8 | 68.8 |
50 | 1.7 | 34.3 |
51 | 1.5 | 19.6 |
58 | 1.5 | 55.1 |
64 | 2.0 | 59.9 |
67 | 2.0 | 49.4 |
71 | 1.8 | 46.3 |
81 | 1.6 | 62.9 |
88 | 1.7 | 31.2 |
94 | 1.8 | 41.5 |
103 | 1.5 | 50.2 |
105 | 1.9 | 64.1 |
107 | 2.0 | 60.0 |
108 | 2.2 | 31.7 |
112 | 1.7 | 52.1 |
118 | 1.8 | 50.2 |
128 | 1.9 | 24.3 |
131 | 2.2 | 34.2 |
136 | 2.9 | 32.9 |
141 | 1.8 | 38.3 |
142 | 1.7 | 32.8 |
144 | 1.5 | 22.7 |
145 | 1.8 | 36.5 |
表2
实施例序号 | AT1受体结合抑制作用(IC50(nM)) | PPARγ活化作用(活化%(10-6M)) |
152 | 2.1 | 64.8 |
160 | 1.8 | 61.6 |
165 | 1.7 | 59.0 |
178 | 2.6 | 37.5 |
202 | 1.5 | 25.3 |
204 | 1.6 | 27.4 |
206 | 2.0 | 21.8 |
217 | 1.1 | 26.8 |
222 | 1.3 | 29.3 |
234 | 1.2 | 33.9 |
235 | 1.5 | 27.6 |
239 | 1.8 | 31.6 |
249 | 1.6 | 30.5 |
255 | 1.7 | 30.5 |
256 | 2.0 | 45.7 |
265 | 1.7 | 27.8 |
271 | 1.9 | 37.1 |
275 | 1.8 | 17.0 |
277 | 1.8 | 33.5 |
287 | 1.8 | 40.9 |
293 | 1.8 | 28.2 |
294 | 1.8 | 47.1 |
309 | 1.6 | 31.5 |
310 | 1.9 | 27.1 |
311 | 1.6 | 38.1 |
312 | 1.6 | 50.3 |
313 | 1.5 | 31.0 |
318 | 1.8 | 19.2 |
319 | 1.8 | 17.2 |
323 | 2.1 | 20.0 |
324 | 1.7 | 45.2 |
表3
实施例序号 | AT1受体结合抑制作用(IC50(nM)) | PPARγ活化作用(活化%(10-6M)) |
325 | 3.4 | 30.2 |
327 | 2.2 | 22.6 |
338 | 1.8 | 32.5 |
343 | 0.7 | 15.2 |
346 | 1.0 | 21.8 |
356 | 1.1 | 16.6 |
362 | 2.4 | 58.7 |
363 | 2.1 | 53.7 |
364 | 1.9 | 32.6 |
365 | 1.8 | 25.3 |
368 | 2.0 | 50.2 |
369 | 1.9 | 36.3 |
373 | 2.4 | 48.4 |
376 | 1.7 | 22.0 |
377 | 1.5 | 30.3 |
378 | 1.5 | 46.9 |
379 | 3.4 | 31.0 |
381 | 1.2 | 28.2 |
382 | 1.2 | 27.2 |
388 | 1.6 | 34.4 |
389 | 1.8 | 18.1 |
390 | 1.2 | 19.9 |
395 | 1.7 | 16.0 |
396 | 2.2 | 50.6 |
397 | 2.1 | 48.6 |
400 | 2.8 | 21.3 |
401 | 1.5 | 25.3 |
402 | 1.8 | 24.1 |
406 | 1.5 | 41.9 |
408 | 1.4 | 48.7 |
410 | 2.1 | 19.5 |
表4
实施例序号 | AT1受体结合抑制作用(IC50(nM)) | PPARγ活化作用(活化%(10-6M)) |
413 | 1.7 | 18.9 |
414 | 1.1 | 45.0 |
415 | 1.0 | 49.7 |
416 | 1.2 | 53.5 |
417 | 1.6 | 33.7 |
419 | 1.3 | 27.2 |
422 | 0.9 | 22.2 |
424 | 1.3 | 33.5 |
425 | 1.2 | 37.5 |
427 | 1.4 | 17.7 |
437 | 1.0 | 18.1 |
439 | 1.4 | 20.1 |
440 | 1.6 | 29.9 |
444 | 1.3 | 55.4 |
445 | 1.2 | 62.9 |
450 | 1.8 | 23.7 |
452 | 2.1 | 52.9 |
453 | 2.9 | 22.5 |
455 | 2.0 | 16.0 |
456 | 1.8 | 30.0 |
457 | 3.5 | 36.0 |
458 | 2.2 | 36.0 |
459 | 2.1 | 40.0 |
460 | 2.2 | 30.0 |
467 | 2.5 | 35.7 |
473 | 3.6 | 15.7 |
475 | 2.0 | 28.7 |
476 | 2.1 | 18.5 |
480 | 3.2 | 30.8 |
482 | 1.9 | 30.4 |
483 | 2.4 | 31.5 |
表5
实施例序号 | AT1受体结合抑制作用(IC50(nM)) | PPARγ活化作用(活化%(10-6M)) |
484 | 2.3 | 19.4 |
485 | 2.0 | 23.5 |
488 | 1.9 | 16.7 |
500 | 2.7 | 35.9 |
501 | 2.6 | 31.8 |
507 | 2.2 | 32.4 |
509 | 1.2 | 16.2 |
510 | 2.3 | 24.4 |
511 | 1.3 | 31.0 |
512 | 1.3 | 20.3 |
在上述表中,实施例309、310、311、312、313、473、476和488化合物为钾盐,其它实施例化合物为游离形式。
参考例1(人PPARγ基因的克隆)
使用心脏cDNA[Toyobo Co.,Ltd.制造,QUICK-Clone cDNA]作为模板,和如下所示的引物组(参考Greene等人[Gene Expr.,1995,vol.4(4-5),pp.281-299]报道的PPARγ基因的碱基序列制备)通过PCR方法克隆人PPARγ基因:
PAG-U:5’-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACAGAG-3’(SEQ ID NO:1)
PAG-L:5’-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3’(SEQ ID NO:2)。
通过热启动(Hot Start)方法使用AmpliWax PCR Gem 100[Takara ShuzoCo.,Ltd.制造,日本]进行PCR反应。首先,将2μl的10×LA PCR缓冲液、3μl的2.5mMdNTP溶液、12.5μM引物溶液各2.5μl和10μl的无菌蒸馏水混合得到下层溶液混合物。将作为模板的1μl的人心脏cDNA(1ng/ml)、3μl的10×LA PCR Buffer、1μl的2.5mM dNTP溶液、0.5μl的TaKkRa LA Taq DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]和24.5μl的无菌蒸馏水混合得到上层溶液混合物。
向上述下层溶液混合物中加入1单位的AmpliWax PCR Gem 100[TakaraShuzo Co.,Ltd.制造,日本],将其在70℃处理5分钟,然后在冰上处理5分钟。然后,将上层溶液混合物加到混合物中以制备用于PCR的反应混合物。将含有反应混合物的管置于热循环仪[PerkinElmer制造,USA]上,并在95℃处理2分钟。此外,在重复95℃处理15秒和68℃处理2分钟的循环35次后,将管在72℃处理8分钟。
将上述所得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,从凝胶中回收含有PPARγ基因的1.4kb DNA片段,然后将其插入到pT7Blue-T载体[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]中以得到质粒pTBT-hPPARγ。
参考例2(人RXRα基因的克隆)
使用肾脏cDNA[Toyobo Co.,Ltd.制造,QUICK-Clone cDNA]作为模版,和如下所示的引物组(参考Mangelsdorf,D.J.等(Nature,1990,vol.345(6272),pp.224-229报道的RXRα基因的碱基序列制备)通过PCR方法克隆人RXRα基因:
XRA-U:5’-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3’(SEQ ID NO:3)
XRA-L:5’-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3’(SEQ ID NO:4)。
通过Hot Start方法使用AmpliWax PCR Gem 100[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]进行PCR反应。首先,将2μl的10×LA PCR Buffer、3μl的2.5mM dNTP溶液、12.5μM引物溶液各2.5μl和10μl的无菌蒸馏水混合得到下层溶液混合物。将作为模板的1μl的人肾脏cDNA(1ng/ml)、3μl的10×LA PCR Buffer、1μl的2.5mMdNTP溶液、0.5μl的TaKaRa LA TaqDNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]和24.5ul的无菌蒸馏水混合得到上层溶液混合物。
向上述下层溶液混合物中加入1单位的AmpliWax PCR Gem 100[TakaraShuzo Co.,Ltd.制造,日本],将其在70℃处理5分钟,然后在冰上处理5分钟。然后,将上层溶液混合物加到混合物中以制备用于PCR的反应混合物。将含有反应混合物的管置于热循环仪[PerkinElmer制造,USA]上并在95℃处理2分钟。此外,在重复95℃处理15秒和68℃处理2分钟的循环35次后,将管在72℃处理8分钟。
将上述所得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,从凝胶中回收含有RXRα基因的1.4kb DNA片段,然后将其插入到pT7Blue-T载体[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]中以得到质粒pTBT-hRXRα。
参考例3(报道质粒的构建)
使用下列的5’-末端磷酸化的合成DNA制备含有脂酰辅酶A氧化酶(acyl CoA oxidase)的PPAR反应元件(PPRE)的DNA片段。
PPRE-U:5’-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3’(SEQ ID NO:5)
PPRE-L:5’-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3’(SEQ ID NO:6)
首先,将PPRE-U和PPRE-L退火并插入到质粒pBlueScript SK+的SalI位点。通过确定插入片段的碱基序列,选择质粒pBSS-PPRE4(其中4个PPRE串联连接)。
使用pRL-TK载体[Promega制造,USA]作为模版,和如下所示的引物组(参考Luckow,B等(Nucleic Acids Res.,1987,vol.15(13),p.5490报道的胸苷激酶基因的启动子区的碱基序列制备),通过PCR方法克隆HSV胸苷激酶最小(minimum)启动子(TK启动子)区:
TK-U:5’-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3’(SEQ ID NO:7)
TK-L:5’-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3’(SEQ ID NO:8)。
通过Hot Start方法使用AmpliWax PCR Gem 100[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]进行PCR反应。首先,将2μl的10×LA PCR Buffer、3μl的2.5mM dNTP溶液、12.5μM引物溶液各2.5μl和10μl的无菌蒸馏水混合得到下层溶液混合物。将作为模板的1μl的pRL-TK载体[Promega制造,USA]、3μl的10×LA PCR Buffer、1μl的2.5mM dNTP溶液、0.5μl的TaKaRaLA Taq DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]和24.5μl的无菌蒸馏水混合得到上层溶液混合物。
向上述下层溶液混合物中加入1单位的AmpliWax PCR Gem 100[TakaraShuzo Co.,Ltd.制造,日本],将其在70℃处理5分钟,然后在冰上处理5分钟。然后,将上层溶液混合物加到混合物中以制备用于PCR的反应混合物。将含有反应混合物的管置于热循环仪[PerkinElmer制造,USA]上并在95℃处理2分钟。此外,在重复95℃处理15秒和68℃处理2分钟的循环35次后,将管在72℃处理8分钟。
将上述所得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,从凝胶中回收含有TK启动子的140bp DNA片段,然后将其插入到pT7Blue-T载体[TakaraShuzo Co.,Ltd.制造,日本]中。将上述所得的质粒用限制性酶(restrictionenzymes)BglII和NcoI消化,得到含有TK启动子的片段,将其连接至质粒pGL3-Basic载体的BglII-NcoI片段[Promega制造,USA]得到质粒pGL3-TK。
将上述所得的质粒pGL3-TK的4.9kb NbeI-XhoI片段连接至质粒pBSS-PPRE4的200bp NheI-ZhoI片段得到质粒pGL3-4ERPP-TK。
该质粒pGL3-4ERPP-TK用BamHI[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]消化,然后用T4DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]处理形成平端(blund-end),由此得到DNA片段。
另一方面,将pGFP-C1[Toyobo Co.,Ltd.制造,日本]用Bsu36I(制造NEB,UK]消化,然后用T4DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]处理以形成平端,由此得到1.6kb DNA片段.
将两个DNA片段连接以构建报道质粒pGL3-4ERPP-TK neo。
参考例4(人PPARγ和RXRα表达质粒的构建)
将质粒pVgRXR[Invitrogen制造,USA]的7.8kb FspI-NotI片段连接至参考例2中所得的质粒pTBT-hRXRα的含有RXRα基因的0.9kb FspI-NotI片段以制备质粒pVgRXR2。然后将pVgRXR2用BstXI消化,然后用T4DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]处理以得到平端的产物。用KpnI消化得到6.5kb DNA片段。
在另一方面,将参考例1中所得的质粒pTBT-hPPARγ用SalI消化,然后用T4DNA聚合酶[Takara Shuzo Co.,Ltd.制造,日本]处理得到平端的产物。然后用KpnI消化得到含有人PPARγ基因的1.4kb DNA片段。
将两个DNA片段连接以构建质粒pVgRXR2-hPPARγ。
参考例5(将人PPARγ-和RXRα-表达质粒和报道质粒导入CHO-K1细胞以及表达细胞的构建)
将培养在150cm2细胞培养瓶[Corning Costar Corporation制造,USA]中的CHO-K1细胞(所述培养瓶含有Ham’s F12培养基[INVITROGEN制造,USA],其添加10%胎牛血清[INVITROGEN制造,USA])通过用0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)[Life Technologies,Inc.制造,USA])处理将细胞剥离,然后将细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水,Phosphate-bufferedsaline)[INVITROGEN制造,USA]冲洗,离心(1000rpm,5分钟)和悬浮于PBS中。然后在下示条件下使用GENE PULSER[Bio-Rad Laboratories制造,USA]将DNA导入细胞。
即,向具有0.4cm缝隙(gap)的容器(cuvette)中加入8×106细胞和10μg的参考例4中所得的质粒pVgRXR2-hPPARγ和10μg参考例3中所得的报道质粒pGL3-4ERPP-TK neo,将其在0.25kV电压、在960μF电容下进行电泳。然后将细胞转移至含有10%胎牛血清的F12培养基中并培养24小时,然后再将细胞剥离并离心,然后悬浮于Ham’s F12培养基(含有10%胎牛血清,添加500μg/ml的遗传霉素(geneticin)[INVITROGEN制造,USA]和250μg/ml的zeocin[INVITROGEN制造,USA])。将所得的悬浮液稀释至104细胞/ml的密度并接种于96-孔板[Corning Costar Corporation制造,USA]中,在CO2培养箱中在37℃培养,由此得到遗传霉素-和zeocin-抗性的转化体。
然后,将所得的转化的细胞株在24-孔板[Corning Costar Corporation制造,USA]中培养,通过加入10μM盐酸吡格列酮筛选表达和诱导萤光素酶的细胞株即:PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1细胞。
制剂实施例
当使用本发明的化合物(I)作为例如预防或治疗循环系统疾病、代谢性疾病,和/或中枢神经系统疾病的药物时,可按照以下配方使用。例如,使用实施例7、47、88、165或239的化合物作为化合物(I),可制备具有以下配方的制剂。
制剂实施例1(胶囊)
(1)化合物(I) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)微硬脂酸镁 10mg
1胶囊 180mg
将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合并制粒。加入剩余的(4)并全部封入明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂)
(1)化合物(I) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)微硬脂酸镁 5mg
1片 230mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合并制粒。将剩余的(4)和(5)加到颗粒中,并将混合物压成片。
制剂实施例3(注射剂)
(1)化合物(I) 10mg
(2)肌醇 100mg
(3)苄基醇 20mg
1安瓿 130mg
将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中,总量为2mL,并封入安瓿中。所有步骤均在无菌状态下进行。
工业实用性
本发明的化合物具有血管紧张素II受体拮抗作用和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动作用,用作例如循环系统疾病例如高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、动脉硬化、肾疾病(糖尿病性肾病,慢性肾小球性肾炎等)、脑卒中等;代谢性疾病例如高脂血症、肥胖症、糖尿病等;和/或中枢神经系统疾病例如抑郁症、痴呆、阿尔兹海默氏病等的预防或治疗药物。
该申请基于日本专利申请号2006-317839和2007-232106,在此引入全部内容作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120>杂单环化合物及其用途
<130>091161
<150>JP 2006-317839
<151>2006-11-24
<150>JP 2007-232106
<151>2007-09-06
<160>8
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>1
gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>2
ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33
<210>3
<211>33
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>3
ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33
<210>4
<211>33
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>4
cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33
<210>5
<211>36
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>5
tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36
<210>6
<211>36
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>6
tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36
<210>7
<211>28
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>7
cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28
<210>8
<211>28
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>8
tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28
Claims (39)
1.下式(I)表示的化合物或其盐:
其中
R1为
(1)氧代基团;
(2)硫代基团;
(3)下式表示的基团:=N-R
其中
R为
(i)任选取代的C1-C6烷基;
(ii)任选取代的C3-C6环烷基;
(iii)下式表示的基团:-O-Ra
其中Ra为氢,任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基;或
(iv)下式表示的基团:-N(Rb)-Rc
其中Rb和Rc各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基,或Rb和Rc互相结合,与其相连的氮原子一起形成任选取代的含氮的杂环基;
(4)下式表示的基团:=N-CO-R’
其中R’为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团;
(5)下式表示的基团:=N-CO-OR’
其中R’如上定义;或
(6)下式表示的基团:=N-SO2-R’
其中R’如上定义;和
其中
R2为下式表示的基团:
其中
R6为下式表示的基团:
其中Z为O或S(O)n,n是0至2的整数,和Y为任选取代的C1-C4亚烷基或下式表示的基团:-O-W-、-W-O-、-N(Rd)-W-或-W-N(Rd)-
其中W为键或任选取代的C1-C4亚烷基,和Rd为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基,
所述联苯基任选被进一步取代;
R3和R4各自独立地为
(1)氢,
(2)任选取代的C1-C6烷基,
(3)任选取代的C3-C6环烷基,
(4)任选取代的C1-C6烷氧基,
(5)任选取代的C3-C6环烷氧基,
(6)任选取代的C1-C6烷基氨基,
(7)任选取代的二(C1-C6)烷基氨基或
(8)任选取代的C1-C6烷基硫基;和
R5为
(1)氢,
(2)任选取代的C1-C6烷基,
(3)任选取代的C2-C6烯基,
(4)任选取代的环状基团,
(5)下式表示的基团:-CO-R8
其中R8为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团,或
(6)下式表示的基团:-O-R8’
其中R8’为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团。
2.权利要求1的化合物,其中R1为氧代基团。
4.权利要求3的化合物,其中R2为下式表示的基团:
其中R13为
(1)氢,
(2)卤素,
(3)C1-C6烷氧基,或
(4)C1-C6烷基,其任选具有选自卤素和C1-C6烷氧基的1-3个取代基,和
Z为O或S。
6.权利要求5的化合物,其中R3为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基。
7.权利要求5的化合物,其中R4为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基和杂环基;
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基。
8.权利要求5的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团。
9.权利要求8的化合物,其中R5是任选取代的C6-C14芳基。
10.权利要求9的化合物,其中R5是C6-C14芳基,该芳基任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)卤素;
(ii)羟基;
(iii)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基-羰基;
(iv)C2-C6烯基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和羟基;
(v)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基和氨基甲酰基;
(vi)C2-C6烯基氧基;
(vii)C2-C6炔基氧基;
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基;
(ix)C1-C6烷基硫基;
(x)C1-C6烷基亚磺酰基;
(xi)C1-C6烷基磺酰基;
(xii)C1-C6烷基-羰基;
(xiii)C1-C6烷基-氨基甲酰基;和
(xiv)二(C1-C6)烷基-氨基甲酰基。
11.3-(4-异丙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲氧基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(3,4-二甲基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-叔-丁氧基苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
2-乙基-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐.
12.权利要求9的化合物,其中R5是C6-C14芳基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)C3-C6环烷基;
(ii)C3-C10环烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、氧代基团、羟基、C1-C6烷基、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;
(iii)C6-C14芳基氧基;
(iv)任选被1-3个C1-C6烷基取代的杂环基-氧基;
(v)杂环基-C1-C6烷氧基;和
(vi)杂环基。
13.3-[4-(环丁氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-[4-(环戊氧基)苯基]-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-(4-{[(2R)-2-羟基环戊基]氧基}苯基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(反式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-乙基-3-{4-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-{[(2R,4S,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氧基}苯基)-2-乙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
2-乙基-3-{4-[(3-羟基环己基)氧基]苯基}-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐.
14.权利要求8的化合物,其中R5是任选取代的杂环基。
15.权利要求14的化合物,其中R5为杂环基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:
(i)卤素;
(ii)氧代基团;
(iii)羟基;
(iv)氨基;
(v)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C1-C6烷氧基;
(vi)C1-C6烷氧基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素、羟基和C3-C6环烷基;
(vii)杂环基-氧基;
(viii)C1-C6烷基-羰基氨基;和
(ix)C1-C6烷氧基-羰基。
16.6-丁基-2-环丙基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-异丙基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
2-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
3-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
3-(7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐.
17.权利要求8的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基。
18.权利要求17的化合物,其中R5是C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基取代
(i)羟基;
(ii)羧基;
(iii)C1-C6烷氧基-羰基;
(iv)C1-C6烷基-羰基;
(v)C3-C10环烷基-羰基;
(vi)C6-C14芳基-羰基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素和C1-C6烷氧基;
(vii)杂环基-羰基;
(viii)C1-C6烷基-氨基甲酰基;
(ix)C3-C6环烷基;
(x)金刚烷基;
(xi)C6-C14芳基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素;C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代;C1-C6烷氧基,所述C1-C6烷氧基任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代;C1-C6烷基磺酰基;羧基;C1-C6烷氧基-羰基;C1-C6烷基-羰基;和杂环基-羰基;
(xii)杂环基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:卤素;羟基;C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-C6烷氧基的1-3个取代基所取代;C6-C14芳基;C7-C16芳烷基;杂环基;和C1-C6烷氧基,所述C1-C6烷氧基任选被选自卤素和羟基的1-3个取代基所取代;和
(xiii)C1-C6烷氧基亚氨基。
19.6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(2-噻吩基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-苄基-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(环己基甲基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-6-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
6-丁基-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-3-[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮;或
6-丁基-3-(2,6-二氟苄基)-2-甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐。
21.权利要求20的化合物,其中R3为
(1)C1-C6烷基,其任选被选自以下的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、卤素、羟基和C3-C6环烷基;
(2)C3-C6环烷基;
(3)C1-C6烷氧基;或
(4)C1-C6烷基硫基。
22.权利要求20的化合物,其中R4为
(1)氢;
(2)C1-C6烷基,其任选被选自下列的1-3个取代基所取代:C1-C6烷氧基、羟基、卤素、环烃基和杂环基;
(3)C3-C6环烷基;
(4)C1-C6烷氧基;或
(5)二(C1-C6)烷基氨基。
23.权利要求20的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团。
24.5-苄基-2-乙氧基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)嘧啶-4(3H)-酮;
5-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
5-苄基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
2-丁基-5-[羟基(苯基)甲基]-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
5-苯甲酰基-2-丁基-6-甲基-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(吗啉-4-基甲基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
6-乙基-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;或
6-乙基-5-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-3-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2-丙基嘧啶-4(3H)-酮;
或它们的盐。
26.权利要求25的化合物,其中R3为C1-C6烷基。
27.权利要求25的化合物,其中R5是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环状基团。
28.3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-1-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-{4’-[(3-丁基-1-仲丁基-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-{4’-[(3-丁基-5-氧代-1-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]联苯-2-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(4’-{[3-丁基-5-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-[4’-({3-丁基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)联苯-2-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;或
3-(4’-{[3-丁基-1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}联苯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
或它们的盐。
29.权利要求1的化合物的前药。
30.药物,其包含权利要求1的化合物或其前药作为活性成分。
31.权利要求30的药物,其具有血管紧张素II受体抑制活性和/或过氧化物酶体增殖物激活受体激动活性。
32.权利要求30的药物,其为循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病的预防或治疗药物。
33.权利要求30的药物,其为高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病的预防或治疗药物。
34.在哺乳动物中抑制血管紧张素II受体和/或激动过氧化物酶体增殖物激活受体的方法,该方法包括向哺乳动物给药权利要求1的化合物或其前药。
35.在哺乳动物中预防或治疗循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病的方法,该方法包括向哺乳动物给药权利要求1的化合物或其前药。
36.在哺乳动物中预防或治疗高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病的方法,该方法包括向哺乳动物给药权利要求1的化合物或其前药。
37.权利要求1的化合物或其前药在制备药物中的用途,所述药物具有血管紧张素II受体抑制活性和/或过氧化物酶体增殖物激活受体激动活性。
38.权利要求1的化合物或其前药在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗循环系统疾病、代谢性疾病和/或中枢神经系统疾病。
39.权利要求1的化合物或其前药在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗高血压、心脏病、动脉硬化、肾疾病、脑卒中、高脂血症、肥胖症、糖尿病、痴呆和/或阿尔兹海默氏病。
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