HU227919B1 - Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof - Google Patents
Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU227919B1 HU227919B1 HU0303639A HUP0303639A HU227919B1 HU 227919 B1 HU227919 B1 HU 227919B1 HU 0303639 A HU0303639 A HU 0303639A HU P0303639 A HUP0303639 A HU P0303639A HU 227919 B1 HU227919 B1 HU 227919B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amlodipine
- acid
- camphorsulfonic acid
- camsylate
- solid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 title description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 25
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 claims description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims 1
- PIFBMJMXJMZZRG-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,6-pentamethyl-1,5-dihydropyrimidine Chemical compound CC1=NC(C)(C)NC(C)(C)C1 PIFBMJMXJMZZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 13
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- -1 ephanol Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
(2) képletü amlödipin - kémiai nevén S-etö-S-fneííl-S-fS-amino-etoxi-metít)^^klö:r~fenií}~6-metlí-1 ,4-díhidro-3,5-pirídln-dikarboxílát - egy nyújtott hatású kalciumcsatorna-blokkoló szer, amely szív- és érrendszeri megbetegedések, így angina pectorls, magas vérnyomás és vértolalásos szívbénulás kezelésére alkalmas.
Az EP 89167 számú szabadalmi leírás különböző típusú, gyógyászatiiag elfogadható amlodipin-sókat ismertet. A gyógyászatiiag elfogadható sókat gyógysszatllag elfogadható sav hozzáadásával állítják elő, és így az amlodipin valamely savas típusú, nem toxikus sóját kapják, ezek közé tartozik pl. a hidroklorid, hidrobromld, szulfát, foszfát vagy hidrogénfoszfát, acélát, maisát, furnérét, laktál, tartarát, citrát és glűkonát. Ezek közül a sók közül a maisát a legelőnyösebb.
Az amlodipin gyógyászati célra szabad bázis formájában is felhasználható. Minthogy azonban az amorf amlodipin kis stabilitást mutat, azért előnyösebb gyógyászatiiag elfogadható savval alkotott sójaként alkalmazni.
A KR 95-8710 számú szabadalmi publikáció azt javasolja, hogy egy győgyászatilag elfogadható sónak négy fizíko-kémlal követelménynek kell megfelelnie: nagy oldhatóság, jő stabilitás, ne legyen higroszkópos és felhasználható legyen tablettázásl célokra.
A legtöbb amlodipin~ső amorf, és tiszta állapotban történő előállításuk körülményes. Egy olyan amlodlpln-savaddícíós-sőt, amely eleget tesz valamennyi fenti követelménynek, még ki kell fejleszteni. Például, még az amladípín-maleát esetében is - amelyet az amlodipin legelőnyösebb gyógyászati formájaként javasolnak ~~ azt tapasztalták, hogy bár a vízben való oldhatósága viszonylag nagy, ugyanakkor oldatban néhány hét alatt elbomlik. .. » f 'x & t....y lA JJ12
A KR SS-7228 számír^zábadaimrpüBkkacl§>an arról számolnak be, hogy az amlodípin-benzolszulfonáf (a továbbiakban „amlodipin-beziláf”) nagy oldhatósággal és jó stabilitással rendelkezik, valamint gyógyszerkészítmény előállításéra alkalmas tulajdonságokkal bír. Az amlodípín-bezilát ugyanakkor a toxikus benzolszuifonsav származéka, ezen felmerül a biztonságosság kérdése.
♦ » * «
A laiéimány feltalálói igyekeztek egy olyan új, kristályos -amlodiplnt kifejleszteni, amely minden szükséges tulajdonságnak eleget tesz
Ennek megfelelően a találmány elsődleges tárgya egy új, kristályos amlodipin-só biztosítása, amely kis toxicitású és gyógyászatiíag elfogadható tulajdonságokkal rendelkezik.
Az egyik aspektus szerint a találmány eljárást nyújt kristályos amloólpin-sö előállítására kámforszuífonsav felhasználásával, amely a benzolszulíonsavhoz viszonyítva kisebb toxícitással rendelkezik.
Egy további aspektus szerint a találmány (1) képletű amlodipin-kamzilátot biztosít, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő.
Egy másik aspektus szerint a találmány szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt biztosít, amely hatóanyagként amlodipin-kamzilátot tartalmaz,
A rajzok rövid ismertetése
A találmány fenti és egyéb tárgyai és tulajdonságai az alábbi leírásból és a hozzátartozó rajzokból tűnnek ki, amely rajzok a következőket ábrázollak:
1. ábra: a találmány szerinti amlodipin-kamzilát röntgen-diffrakciós vizsgálata;
2. ábra: amlodípin-bezíiát röntgen-diffrakciós vizsgálata:
ábra: a találmány szerinti amlodipin-kamzilát és az amiodipin-bezilát adhéziós
A találmány tárgya eljárás kristályos amlödipin-só előállítására kis toxicitású kámforszuífonsav felhasználásával.
Részletesebben, a találmány szerinti eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában:
a) (2) képletö amlodiplnt valamilyen szerves oldószerben feloldunk:
♦ *
b) kámforszulfonsav szerves oldószeres oldatát hozzáadjuk az amlodípínt tartalmazó oldathoz, és az ©legyet a szilárd anyag képződéséhez szükséges ideig keverjük;
e) a szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és megszántjuk.
A találmány szerinti kristályos amlodípin-só előállítható oly módon, hogy az amlodipin-oldaihöz egy savat adunk vagy a savat sz amlodipin előállítására szolgáló reakcióeleoyhez adjuk.
Az a) reakciólépésben az amlodlpint előnyösen 3 és 60 tömeg% közötti, előnyösedben 10 és 30 tőmeg% közötti koncentrációban alkalmazzuk, hogy hatásosan meggyorsítsuk a kristályosodást
A b) lépésben alkalmazott kámforszulfonsav magában foglalhatja, de nem korlátozó jelleggel, a
(3) képletü (íS)-(+')-W-kámforszulfönsavat, a
A z—sg,h (4) képletü {1R)-(-)~tO~kámfórszulfonsavat és a racém 1Ökámforszulfonsavat A kámfor-szulfonsavaf az amlodipin mennyiségére számítva előnyösen 0,1 és 5,0 egyenérték közötti, előnyösebben 1,0 és 1,3 egyenérték köφφ
X «« zötti mennyiségben alkalmazzuk.
Az a) vagy b) lépésben felhasznált szerves oldószer metanolt efanoií, izopropanoit és aceíonítnlt foglal magában,
A b) lépésben a szilárd anyag előnyösen -10 ®C és 50 °C közötti, előnyösen G °C és 25 °C közötti hőmérsékleten képződik
A találmány továbbá a találmány szerinti eljárással előállított amlodipinkamzi látót nyújt, amely kis toxioitásu és győgyászatiíag elfogadható tulajdonságokkal rendelkezik.
A röntgen-didrakcíös vizsgálat azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti kristályos amlodipln-ső, az amlodipln-kamzliát kristályformája altér az amorf vegyület vagy az amlodlpín-beziláf (Id. 1. és 2. ábra) knstályformájától. és az NMR analízis alapján kémiai szerkezete az (1) képletnek felel mag.
Jói ismert, hogy az amiodipln-bezílát a legalkalmasabb gyógyászati készítmény céljára, de a toxikus benzolszulfonsav -felhasználása miatt stabilitási problémákat mutat. Ezt a problémát a jelen találmány azzal küszöböli ki, hogy kámforszulfonsavat alkalmaz, amely a benzolszulfonsavhoz viszonyítva kis toxioltású.
Összehasonlítottuk a kámforszulfonsav és a benzolszulfonsav toxicliását a „Registry of Toxic Effects of Chemical Substances íRTECSj adatok szerint, és az. összehasonlító eredményeket az 1. táblázatban tüntettük fel.
♦ ♦
1. táblázat
| Anyag | Alkalmazás módja | A vizsgál t állat | Dózis | Referencia |
| Benzol- szulfonsav | Orálisan | Patkány | LDso 890 μΙ/kg | A1HAAP 23,95,1962 |
| Bőrbe | .Macska | L0so1ög/kg | JPETAB 84,358,1945 | |
| Orálisan | Vadmada- rak | LOsö75mg/kg | TXAPA9 21,315,1972 | |
| (tSHAMÖ- kámfor- szuilönsav | Bór alá | Egér | LDso 2502 mg/kg | PHARAT 1,150,1946 |
| (±)-1O-kámfor- szulfonsav | Orálisan | Fúrj .................................... | LDso > 318 mg/kg | EESAOV 8,149,1982 |
•#LDso- 50'% letális dózis, LDto- a minimális letális dózis mt azt az 1. táblázat mutatja, minthogy az LDso értékeket lehetetlen öszszehasonlítani azonos fajok között, ezért bonyolult a kámforszuifonsav és a benzolszuífonsav toxícltásának közvetlen összehasonlítása, azonban megerősíthető, hogy a találmány szerint alkalmazott kámforszulfonsav kisebb toxleitást mutat, mint a benzolszuífonsav
A találmány ezenkívül egy szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt nyújt, amely hatóanyagként a találmány szerinti amíodípin-kamzilátot tartalmazza győgyászatilag elfogadható kötő-, hordozóvagy hígítóanyagokkal együtt.
A gyógyászati készítmények a szokásos eljárások bármelyikével előállíthatók. A készítmény előállítása során előnyösen a hatóanyagot összekeverjük
ν vagy felhígítjuk valamilyen hordozóanyaggal, vagy valamilyen hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, tasak vagy más befogadó eszköz, Amennyiben a hordozóanyag hígítőanyagként szolgál, ez esetben az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag számára vivőanyagként., kötőanyagként, illetve közegként szolgál. Ily módon a készítmények lehetnek tabletta, pirula, por, tasakos készítmény, elbír, szuszpenziő, emulzió, oldat, szirup, aeroszol, lágy és kemény zselatin kapszula, steril injektálható oldat, sterilen csomagolt por, stb. alakúak.
Alkalmas hordozó-, kötő- és bígitóanyagok például a íaktóz, dextróz, szacharóz, szerbit, mannil, keményítők, akácmézga, aíginátok, zselatin, kalciumfoszfát, kalcium-szilíkát, cellulóz, metil-ceíiulóz, mikrokristályos cellulóz, polivínílpirrolidon, víz, metil-hidroxl-benzoátok, propll-hidroxí-benzoátok, taikum, magnézíum-sztearát és ásványolajok. A készítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak még töltőanyagokat, csomósodási gátló szereket, síkos ító-anyagokat, nedvesítőszereket, ízjavítókat, emuígeálószereket, konzerváló anyagokat, stb. A találmány szerinti készítmények oly módon formulázhatok, hogy belőlük a hatóanyag emlősnek a szakirodalomból ismert bármilyen módon végzett beadása után gyorsan, tartósan vagy késleltetve szabaduljon fel.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különféle módokon adagolhatok, így például orális, iranszdermálls, szubkután, intravénás és íntramuszkuláris úton. Humán alkalmazás esetén az amíodipin-kamziiát jellegzetes napi dózisa kb. 1,0 és 10,0 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 5,0 és 8,0 mg/kg testtömeg közötti, és egyetlen adagban vagy több adagban elosztva adható be.
Azonban meg kell érteni, hogy a hatóanyag ténylegesen beadott mennyisége különböző releváns faktorok figyelembevételével határozható meg, ezek közé tartozik a kezelendő állapot, a kiválasztott adagolás módja, az adott beteg kora, neme és testtömege, és a beteg tüneteinek súlyossága: ezért a fenti adagok megadásával semmilyen módon nem szándékozzuk korlátozni a találmány oltalmi kőrei.
A kővetkező példák és kísértetek csupán a találmány szemléltetésére szol gélnek és nem korlátozzák annak oltalmi körét,
1, példa
Amlodípin-kamzilát. előállítása I,
12,25 g (0,03 mól) amlodipint (Hanml Pharm, Co. Ltd.) feloldottunk 50 ml metanolban, 10 °C-ra lehűiötiük, majd fokozatosan hozzáadtuk 7,8 g (0,336 múl) (1S)-lO~kámforszulfonsav (Aldnch) 19,5 ml metanollal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, majd a keletkezett szilárd anyagot leszűrtük, 25 ml metanollal mostuk, és megszárítottuk. Ily módon 18,7 g (hozam: 86,8 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér színű kristályok formájában.
Op,: 198 *0-202 °C.
(300Hz, DMS0~ds) ő (ppm): 8,42 (s, 1H); 7,82 (br, 3H); 7,35-7,13 (m, 4H, ArH); 5,30 (s, 1H); 4,73-4,55 (d,d, 2H): 3,98 (g, 2H); 3,85 (m, 2H): 3,50 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,90-2,35 (dd, 2H); 2,70 (m, 1H>; 2,31 (s, 3H);
2,28-2,21 (m, IH): 1,95-1,77 (m, 3H): 1,27 (m, 2H); 1,28 (t, 3H): 1,05 (s, 3H); 0,74 (s,
2. példa
Amlcdipin-kamzliát előállítása II,
12,25 g (0,03 mól) amlodipint feloldottunk 50 mi metanolban, 10 *C-ra lehütöttük, majd fokozatosan hozzáadtuk 7,8 g (0,336 mól) (1R}-10-kámforszuifonsav (Aldnch) 19,5 ml metanollal készített oldatát, ily módon 15,4 g (hozam: 80,0 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk fehér színű kristályok formájában, az 1.
¢.
> * «Λ * » * «
·» * példa szerinti eljárást alkalmazva.
Op.: 198 ÖC-2Ö4 °C.
1 H-NMR (300Hz, DMSO-de) δ (ppm); 8,42 (s, 1H); 7,82 (br, 3H>; 7,35-7,13 (m, 4H, ArH); 5,30 (s, 1H): 4,73-4,55 (d,d, 2H): 3,96 (g, 2H); 3,65 (m, 2H>; 3,50 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 3.08 (m, 2H); 2,90-2,35 (dd, 2H); 2,70 <m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,28-2,21 (m, ÍH); 1,95-1,77 (m, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,26 (í, 3H); 1,05 ($, 3H); 0, '4 (s,
3. példa
Amlodipln-kamzílát előállítása Sí
12,25 g (0,03 mól) amlodípíní feloldottunk 50 ml metanolban, 10 öC-ra iehőtöttük, majd fokozatosan hozzáadtuk 7,8 g (0,338 moh (±)-10~kámfor-szul:fonsav (Aldhdh) 19,5 ml metanollal készített otdáíát Ily módon 16,0 g (hozam; 83,2 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér színű kristályok formájában, az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva.
Op.: 198QC-204°C 1 H-NMR (300Hz, OMSÖ-ds) ő (ppm); 8,42 (s, Í H); 7,82 (br, 3H); 4H, ArH); 5,30 (s, 1H); 4,73-4,55 (d,d, 2H); 3,98 (g, 2H); 3,85 (m 3H); 3,34 (s, 2H); 3,03 (m, 2H); 2,90-2,35 (dd, 2H); 2,70 (m, 1H)
2,28-2.21 (m, 1H); 1,95-1,77 (m, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,28 (t, 3H): 0,74 (s, 3H)
7,35-7,13 (m,
2H); 3,50 (s, 2,31 (s, 3H); 1,05 (s, 3H);
1. kísérleti példa Oldhatósági próba
Egy amlodipirnsó oldhatósága vízben előnyösen nagyobb, mint 1 mg/ml, 1 és 7,5 közötti pH-édéken, előnyösen a vér 7,4-es pH-édékén. Ennek megfelelően megmértük az 1. és a 2, példában előállított amlodlpln-kamzuátok oldhatóságát és telítettségi pH-értékét, és összehasonlítottuk az amlodipin-bezlíát (KE 95-7228 számú szabadalmi publikáció) értékeivel. A mérési a koreai gyógyszerkönyvben leírtak szerint végeztük el (Koreán Pbarmacopoeia : Koreán Mínistry o? Health and Welfare, General principie of medical suppíiés, 1. kötet, 29. cikkely; 7 átdolgozott kiadás), amely az alábbi lépéseket tartalmazza: mindegyik vegyületet feloldjuk desztillált vízben, hogy telített oldatot kapjunk, ezután a telített oldatokat folyadékkromatográfiásán analizáljuk, és az. amlodipin mennyiségét alapul véve meghatározzuk a vegyületek feloldódott mennyiségét.
2. táblázat
| Só | | Oldhatóság (mg/ml) | j ΐ Telítettségi pH |
| Amíodípin-bezilái | | 1 398 | I 8,2 |
| 1. példa szerinti amlodipin-kamzílát(S) | ΐ 1,225 | ................................................. i | 8,0 |
| 2. példa szerinti amlodipin-kemzílát(R) | | 1,250 | | 8,2 |
A 2. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti amíodipin-kamzílát telítettségi pH-értéke hasonló az. amlodipin-bezlíát telítettségi pH-értékéhez, de az oldhatóság némileg kisebb, mint az amlodípin-beziláté, valószínűleg az amíodiplnkamzilát (molekulatömeg ~ 641,18) és az emlodlpin-bezilát (molekulatömeg ~ 589,08) közötti molekulatömeg különbség következtében.
2. kísérteti példa Stabilitási próba
Megmértük az 1. és a 2. példában előállított, találmány szerinti amiodíplnkamzilát időfüggő stabilitását és összehasonlítottuk az amlodipin-bezlíát stsbültá11 ♦·'* ·*.
*· ·< * χ· xs *** *· .~. ν sával. Részletesebben, mindegyik vegyűletet 55 ®C-ons kb. 50 % relatív páratartalomban tároltuk, és 1, 2, 3 és 4 hét után folyadékkromatográfiával meghatároztuk a megmaradt aktív amlodipin mennyiségét.
I táblázat
Amint a 3. táblázatban látható, amíg az amiodlpin-bezifát kismértékű, de szignifikáns bomláson ment keresztül az első hét után, addig a találmány szerinti amiodipin-kamzilát stabil maradt a négy-hetes periódus alatt. Következésképpen, a találmány szerinti amiodipin-kamzilát stabilabb, mint az amíodipin-heziíáf.
3. kísérleti példa
Nedvszívóképesség vizsgálata
Ha egy gyógyszer szilárd formáját kell előállítani, fontos, hogy a hatóanyag ne legyen nedvszívó. Ezért megmértük a találmány szerinti amiodipin-kamzilát sszkőpesságát) és összehasonlítottuk az amlodipinbezilátéval.
Valamennyi vegyűletet az alábbi két környezet hatásának tettük ki; 37 °C-on % relatív páratartalom mellett 24 óra hosszat (1. környezet), és 30 °C~on 95 % <♦ «Α ««« »V relatív páratartalom mellett 3 napon keresztül (2. környezet), ezt kővetően meghatároztuk a vegyületek nedvességtartalmát a KR 1895-7228 számú szabadalmi publikációban leírtak szennt.
táblázat
| - Só | Kezdeti nedvességtartalom (%) | 1 környezet P) | 2. környezet (%) |
| Amiodipín-beziiál | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| 1. példa szerinti amlodipln-kamzi lát(S) | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| 2. példa szerinti am 1 odi pl n -kamzi 1 át( R) | 9,05 | 0,05 | 0,15 |
A 4, táblázat adatai azt mutatják, hogy sem a találmány szerinti amiodipinkamzíiái. sem az amlodípin-hezllát nem nedvszívó, azaz .nem hlgroszkőpos.
4. kísérleti példa
Összehasonlító adhéziós teszt
Meghatároztuk a találmány szerinti amiodigin-kamzilát adhéziós tulajdonságát és összehasonlítottuk az amíodipin-bezíláí adhéziós tulajdonságával az alábbiak szerint,
Mindegyik hatóanyagot tablettáztuk a KR 95-7228 számú szabadalmi publikációban leírtaknak megfelelően, és azt a hafóanyagmaradékot, amelyik a iablettázógép bélyegzőjére tapadt, metanollal leoídoíiuk a különböző tablettázott menynyiségek esetén és ezek mennyiségét spektrométerrel meghatároztuk.
A több mérés középértékét a 3, ábrán látható lineáris egyenesek meredekségéből határoztuk meg.
5. táblázat
| Abszorbeált tabletiamennyíség (pg) | ||||||
| Amlodipin-bezilát | Amiodipin-kamzílát | Kamzilát/bezilát | ||||
| Tablettatömeg | AVG. | S.D | AVG. | S.D | AVG. | S.D |
| 50 | 32,9 | 5,6 | 33.0 | 8,2 | 1,00 | 0,08 |
| 100 | 60,6 | 2,5 | 60,6 | 9,1 | 0,99 | 0,11 |
| 150 | 102,7 | 15,7 | 101,1 | ........................ 14,6 | 0,99 | 0,01 |
| 220 | 183,8 | 1,1 | 177,1 | 2,1 | 0,96 | 0,01 |
| 250 | 235,1 | 5,3 | 234,8 | 13,3 | 1,00 | 0,03 |
| 300 | 242,7 | 2,6 | 235,4 | 1,4 | 0,97 | 0,02 |
Az 5. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti amiodípln-kamzílát és az amíodipln-beziíát adhézló-gátlő tulajdonság tekintetében egyformák (Id. 3. ábra).
Bár a találmányt a fenti speciális megvalósítási módokkal írtuk le, belátható,...........
hogy szakember a találmány különböző mődosífásaif ás-váltözátait készítheti el, amelyek szintén beletartoznak a találmány igénypontok által meghatározott oltalmi Λ körébe.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1.(1} képletű amiodípín-kamzílátHOOjCHjCHj · káef orszul f onsav
- 2, Eljárás 1. igénypont szerinti amlodlpin-kamzliát előállítására, azzal jellemezve, hogyb) kámforszulfonsav szerves oldószeres oldatát hozzáadjuk az amfodipint tartalmazó oldathoz, és az elegyet a szilárd anyag képződéséhez szükséges ideig keverjük;c) a szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és megszárifjuk.
- 3. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy kámforszulfonsavként a (3) képietö (1S}-{-R-1Ö-kám?oFszufonsav, a (4) képietö (1-RH-}<. *10~kámfor~szulfonsav és a racém W-kámforszulfonaav közül választott vegyüíetef alkalmazunk.κο,δ·' κa rSSO.,Hp)
- 4. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) reakeiólépésben alkalmazott elegy amiodlpin-konoentrációja 3 és 60 tömeg% közötti.
- 5. A 2, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kárnforszulfonsavat az amlodipln mennyiségére számítva 0,1 és 5.0 egyenérték közötti mennyiségben alkalmazzuk.
- 6. A 2.. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy az a) vagy a b) téfelhasznált szerves oldószert a metanolt, etanolt, izopropanoit és acetoniinlt magában foglaló csoportból választjuk ki.
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd anyagot -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten alakítjuk ki.
- 8, Gyógyászati készítmény szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére, amely hatóanyagként tartalmazza az 1. igénypont szerinti amlodipin-kamzllátoíA meghatalmazott;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0016514A KR100452491B1 (ko) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| PCT/KR2002/000543 WO2002079158A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-03-28 | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303639A2 HUP0303639A2 (hu) | 2004-03-01 |
| HUP0303639A3 HUP0303639A3 (en) | 2007-05-02 |
| HU227919B1 true HU227919B1 (en) | 2012-06-28 |
Family
ID=36792806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303639A HU227919B1 (en) | 2001-03-29 | 2002-03-28 | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6936625B2 (hu) |
| EP (1) | EP1373207B1 (hu) |
| JP (1) | JP4188088B2 (hu) |
| KR (1) | KR100452491B1 (hu) |
| CN (1) | CN1238342C (hu) |
| AT (1) | ATE498612T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002243069B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0208468B8 (hu) |
| CA (1) | CA2441613C (hu) |
| CZ (1) | CZ304489B6 (hu) |
| DE (1) | DE60239193D1 (hu) |
| DK (1) | DK1373207T3 (hu) |
| ES (1) | ES2360787T3 (hu) |
| HK (1) | HK1066545A1 (hu) |
| HU (1) | HU227919B1 (hu) |
| IL (2) | IL158082A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03008675A (hu) |
| NZ (1) | NZ528362A (hu) |
| PL (1) | PL207535B1 (hu) |
| PT (1) | PT1373207E (hu) |
| RU (1) | RU2241701C1 (hu) |
| WO (1) | WO2002079158A1 (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100538641B1 (ko) | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| JP2007528349A (ja) * | 2003-01-27 | 2007-10-11 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 高い安定性を有する無定形アムロジピンカムシレート、その製造方法及びこれを含む経口投与用組成物 |
| WO2005042485A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Acid added salts of amlodipine |
| KR100841409B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
| KR100632470B1 (ko) * | 2005-02-25 | 2006-10-12 | 민연식 | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 |
| KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| KR100830003B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| KR100843401B1 (ko) * | 2006-12-04 | 2008-07-04 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법 |
| KR100840069B1 (ko) * | 2007-01-23 | 2008-06-20 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법 |
| KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
| CA2749903C (en) * | 2009-01-23 | 2016-09-06 | Jae Hyun Park | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
| DK3150610T3 (da) | 2010-02-12 | 2019-11-04 | Pfizer | Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on |
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| CN102266333B (zh) * | 2011-08-19 | 2012-08-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法 |
| US9650336B2 (en) | 2011-10-10 | 2017-05-16 | Astrazeneca Ab | Mono-fluoro beta-secretase inhibitors |
| US10548882B2 (en) * | 2012-06-21 | 2020-02-04 | Astrazeneca Ab | Camsylate salt |
| KR101910901B1 (ko) | 2013-11-29 | 2018-10-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
| KR101914930B1 (ko) | 2015-03-31 | 2018-11-05 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US6057344A (en) * | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| KR100188391B1 (ko) | 1993-08-27 | 1999-06-01 | 류정열 | 전기자동차의 충전중 표시 장치 |
| KR100374405B1 (ko) | 2000-06-21 | 2003-03-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 |
| CA2433181C (en) * | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
-
2001
- 2001-03-29 KR KR10-2001-0016514A patent/KR100452491B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-28 DK DK02708811.1T patent/DK1373207T3/da active
- 2002-03-28 BR BRPI0208468A patent/BRPI0208468B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 WO PCT/KR2002/000543 patent/WO2002079158A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-28 AU AU2002243069A patent/AU2002243069B2/en not_active Expired
- 2002-03-28 RU RU2003131687/04A patent/RU2241701C1/ru active
- 2002-03-28 CZ CZ2003-2583A patent/CZ304489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PL PL362667A patent/PL207535B1/pl unknown
- 2002-03-28 MX MXPA03008675A patent/MXPA03008675A/es active IP Right Grant
- 2002-03-28 CN CNB028074432A patent/CN1238342C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 US US10/473,479 patent/US6936625B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 AT AT02708811T patent/ATE498612T1/de active
- 2002-03-28 CA CA002441613A patent/CA2441613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 IL IL15808202A patent/IL158082A0/xx unknown
- 2002-03-28 DE DE60239193T patent/DE60239193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 EP EP02708811A patent/EP1373207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 PT PT02708811T patent/PT1373207E/pt unknown
- 2002-03-28 ES ES02708811T patent/ES2360787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 HU HU0303639A patent/HU227919B1/hu unknown
- 2002-03-28 JP JP2002577785A patent/JP4188088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 NZ NZ528362A patent/NZ528362A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-24 IL IL158082A patent/IL158082A/en unknown
-
2004
- 2004-12-01 HK HK04109527A patent/HK1066545A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227919B1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| SK278435B6 (en) | Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| KR100843400B1 (ko) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 말레익산 염 무수물 및 이의제조방법 | |
| US20070135488A1 (en) | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| KR100467669B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| US7015238B2 (en) | Crystalline organic acid salt of amlodipine | |
| KR100538641B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| KR100843401B1 (ko) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법 | |
| KR100830003B1 (ko) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 | |
| KR20040011751A (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| KR100879972B1 (ko) | 결정형의 암로디핀 유기산염 | |
| KR100840069B1 (ko) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법 | |
| KR100496436B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| KR20060088444A (ko) | 암로디핀의 유기산염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: HANMI HOLDINGS CO., LTD., KR Free format text: FORMER OWNER(S): HANMI PHARM. CO., LTD., KR |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: HANMI SCIENCE CO., LTD., KR Free format text: FORMER OWNER(S): HANMI PHARM. CO., LTD., KR; HANMI HOLDINGS CO., LTD., KR |
|
| TH4A | Erratum |