BR0208468B1 - Amlodipine camsilate and process for preparation - Google Patents
Amlodipine camsilate and process for preparationInfo
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
"camsilato de amlodipina e processo para sua preparação". o camsilato de amlodipina da presente invenção e um sal cristalino de amlodipina adequado para formulação farmacêutica, que é preparado com o uso de ácido canforsulfônico menos tóxico para atender às propriedades farmacêuticas requeridas para o tratamento de doenças cardiovasculares.
Description
"CAMSILATO DE AMLODIPINA E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO" Campo da Invenção A presente invenção se refere a camsilato de amlo-dipina de fórmula (1) e a um processo para sua preparação: Fundamentos da Invenção Amlodipina, um nome genérico para o composto de fórmula (2), dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetóxi-metil)-4 -(2-clorofenil)-6-metil-1,4-diidro-3,5-piridina, é um bloqueador do canal de cálcio de longo prazo, utilizável para o tratamento de doenças cardiovasculares, como estenocardia, hipertensão e cardiopatia congestiva. A publicação de patente européia n° 89167 apresenta vários tipos diferentes de sais farmaceuticamente aceitáveis de amlodipina. Um sal farmaceuticamente aceitável é preparado pela adição de um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal não tóxico de amlodipina do tipo áci- do, e seus exemplos incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lacta-to, tartarato, citrato e gluconato. Dentre esses sais, o maleato é o mais preferido.
Amlodipina na forma de uma base livre é utilizável para uso farmacêutico. Entretanto, como a amlodipina amorfa mostra uma baixa estabilidade, é preferível administrá-la na forma de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável. A publicação de patente coreana n° 95-6710 sugere que um sal farmaceuticamente aceitável tem de atender a quatro exigências físico-químicas: alta solubilidade, boa estabilidade, não higroscopicidade e processabilidade para a formulação de comprimidos. A maioria dos sais de amlodipina são amorfos e é difícil prepará-los de maneira pura. Além disso, um sal por adição de ácido de amlodipina que atenda todas as exigências acima ainda está para ser desenvolvido. Por exemplo, descobriu-se que mesmo o maleato de amlodipina, que é proposto como a forma farmacêutica mais preferível da amlodipina, tem uma solubilidade relativamente alta em água, mas degrada-se em uma solução em algumas semanas. A publicação de patente coreana n° 95-7228 expõe que o benzenossulfonato de amlodipina (daqui por diante, "besilato de amlodipina") mostra uma alta solubilidade e boa estabilidade, e tem propriedades adequadas para a preparação de uma formulação farmacêutica. Entretanto, o besilato de amlodipina é derivado do ácido benzeno sulfônico tóxico e, conseqüentemente, existe uma questão de segurança.
Os presentes inventores buscaram desenvolver uma nova amlodipina cristalina que satisfaça a todas as propriedades requeridas.
Sumário da Invenção Portanto, o principal objetivo da presente invenção é o de apresentar um novo sal cristalino de amlodipina que seja pouco tóxico e tenha propriedades farmacêuticas a-ceitáveis.
De acordo com um aspecto da presente invenção, a-presenta-se um processo para a preparação de um sal cristalino de amlodipina usando o ácido canforsulfônico que é relativamente menos tóxico que o ácido benzenossulfônico.
De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, apresenta-se camsilato de amlodipina com a estrutura de fórmula (1), que é preparado pelo processo da invenção.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, apresenta-se uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares compreendendo camsilato de amlodipina como ingrediente eficaz.
Breve Descrição dos Desenhos Os objetivos e características acima e outros da presente invenção ficarão claros com a descrição a seguir da invenção, quando tomada em conjunto com os desenhos anexos, que mostram, respectivamente: Fig. 1: uma varredura de difração de raios X de camsilato de amlodipina da presente invenção;
Fig. 2: uma varredura de difração de raios X de besilato de amlodipina;
Fig. 3: propriedades adesivas do camsilato de a-mlodipina da invenção e do besilato de amlodipina.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção apresenta um processo para a preparação de um sal cristlino de amlodipina usando o ácido canforsulfônico de baixa toxicidade.
Em detalhes, o processo da presente invenção compreende as etapas de: 1) dissolução de amlodipina de fórmula (2) em um solvente orgânico; 2) adição de uma solução de ácido canforsulfônico em um solvente orgânico à solução de amlodipina e agitação da mistura durante um período suficiente para formar um sólido; 3) filtração, lavagem e secagem do sólido.
Um sal cristalino de amlodipina de acordo com a presente invenção pode ser preparado pela adição de um ácido à solução de amlodipina ou adição de um ácido à mistura de reação para a preparação de amlodipina. É preferível usar amlodipina da etapa 1) na concentração de 3 a 60% em peso para promover eficientemente uma cristalização, mais preferivelmente de 10 a 30% em peso. O ácido canforsulfônico que pode ser empregado na etapa 2) inclui, mas não se limita a, ácido (IS) - ( + )-10-canforsulfônico de fórmula (3), ácido (IR)-(-)-10- canforsulfônico de fórmula (4) e ácido 10-canforsulfônico racêmico. É preferível usar ácido canforsulfônico na quantidade de 0,1 a 5,0 equivalentes com base na quantidade de a-mlodipina, mais preferivelmente de 1,0 a 1,3 equivalentes. O solvente orgânico usado na etapa 1) ou 2) inclui metanol, etanol, isopropanol e acetonitrila. 0 sólido na etapa 2) é formado, de preferência, de -10 a 50°C, mais preferivelmente de 0 a 25°C.
Além disso, a presente invenção apresenta camsila-to de amlodipina preparado pelo processo da invenção que seja de baixa toxicidade e tenha propriedades farmacêuticas aceitáveis.
Provou-se que o sal cristalino de amlodipina da invenção, camsilato de amlodipina, tem uma forma cristalina diferente da do composto amorfo ou do besilato de amlodipina mediante varredura de difração de raios X (veja Figs. 1 e 2) , e que tem uma estrutura de fórmula (1) mediante análise de NMR.
Sabe-se bem que o besilato de amlodipina é o mais adequado para uma formulação farmacêutica, mas tem um problema de estabilidade devido ao uso de ácido benzenossulfô-nico tóxico. Para resolver esse problema, a presente invenção usa o ácido canforsulfônico relativamente menos tóxico que o ácido benzenossulfônico. A toxicidade do ácido canforsulfônico é comparada à do ácido benzenossulfônico de acordo com os dados de Registro de Efeitos Tóxicos de Substâncias Químicas (RTECS), e um resultado comparativo é descrito na Tabela 1. TABELA 1 Conforme ilustrado na Tabela 1, como é impossível comparar valores de DL50 acerca de espécies iguais entre si, é difícil comparar diretamente a toxicidade do ácido canfor-sulfônico com a do ácido benzenossulfônico; entretanto, po-de-se confirmar que o ácido canforsulfônico usado na presente invenção mostra menor toxicidade que o ácido benzenossulfônico .
Além disso, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença cardio-vascular compreendendo o camsilato de amlodipina da invenção como uma ingrediente eficaz e excipientes, veículos ou dilu-entes farmaceuticamente aceitáveis.
Pode-se preparar uma composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos procedimentos convencionais. Na preparação da composição, o ingrediente ativo é, de preferência, misturado ou diluído com um veículo, ou envolvido por um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sa-chê ou outro recipiente. Quando o veículo serve de diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que aja como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as formulações podem estar na forma de um comprimido, pílula, pó, sachê, elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol, cápsula de gelatina macia e dura, solução injetável estéril, pó embalado de maneira estéril ou outra.
Exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados são a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma arábica, alginatos, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, metilhidroxi-benzoatos, propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As composições podem, além disso, incluir cargas, agentes antiaglutinantes, agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes flavorizantes, emulsifican-tes, preservativos e outros. As composições da invenção podem ser formuladas para proporcionar uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo após sua administração a uma mamífero pelo emprego de qualquer um dos procedimentos bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por várias vias, incluindo a introdução oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa e intramuscular. No caso de um ser humano, uma dose diária típica de camsila-to de amlodipina pode variar de cerca de 1,0 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de preferência de 5,0 a 8,0 mg/kg de peso corporal, e pode ser administrada em uma única dose ou em doses divididas.
Entretanto, deve-se entender que a quantidade do ingrediente ativo realmente administrada deve ser determinada à luz de vários fatores relevantes, incluindo o estado a ser tratado, a via de administração escolhida, a idade, sexo e peso corporal do paciente individual e a gravidade do sintoma do paciente, e, conseqüentemente, a dose acima não pretende limitar o âmbito da invenção de forma alguma.
Os Exemplos e Exemplos de Teste a seguir são dados apenas para fins de ilustração e não pretendem limitar o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Preparação de camsilato de amlodipina 1 12,25 g (0,03 moles) de amlodipina (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) foram dissolvidos em 50 ml de metanol, resfriados a 10°C, e uma solução de 7,8 g (0,336 moles) de ácido (IS)-(+)-10-canforsulfônico (Aldrich) em 19,5 ml de metanol foi gradualmente adicionada. Após agitar a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, o composto sólido formado foi filtrado, lavado com 25 ml de metanol e secado para se obterem 16,7 g (rendimento: 86,8%) do composto do título na forma de um cristal branco.
p. f . : 198 °C - 202 °C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,42 (s, 1H) , 7.82 (br, 3H) , 7,35 ~ 7,13 (m, 4H, ArH) , 5,30 (s, 1H) , 4,73 - 4,55 (d.d., 2H) , 3,96 (q, 2H) , 3,65 (τη, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90 - 2,35 (d.d., 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 1H), 1,95 ~ 1,77 (m, 3H), 1.27 (m, 2H) , 1,26 (t, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 0,74 (s, 3H) .
Exemplo 2: Preparação de camsilato de amlodipina 2 12.25 g (0,03 moles) de amlodipina foram dissolvidos em 50 ml de metanol, resfriados a 10°C, e uma solução de 7.8 g (0,336 moles) de ácido (IR) -(-)-10-canforsulfônico (Aldrich) em 19,5 ml de metanol foi gradualmente adicionada. 15,4 g (rendimento: 80,0%) do composto do título na forma de um cristal branco foram obtidos com o uso do mesmo processo descrito no Exemplo 1.
p. f . : 198 °C - 204 °C 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H) , 7.82 (br, 3H), 7,35 - 7,13 (m, 4H, ArH), 5,30 (s, 1H), 4,73 - 4,55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90 - 2,35 (d.d., 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 1,95 ~ 1,77 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Exemplo 3: Preparação de camsilato de amlodipina 3 12.25 g (0,03 moles) de amlodipina foram dissolvidos em 50 ml de metanol, resfriados a 10°C, e uma solução de 7.8 g (0,336 moles) de ácido (±)-10-canforsulfônico (Aldrich) em 19,5 ml de metanol foi gradualmente adicionada. 16,0 g (rendimento: 83,2%) do composto do título na forma de um cristal branco foram obtidos com o uso do mesmo processo descrito no Exemplo 1.
p.f. : 198 ° C ~ 204 °C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,42 (s, 1H) , 7,82 (br, 3H) , 7,35 ~ 7,13 (m, 4H, ArH) , 5,30 (s, 1H) , 4,73 - 4,55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90 ~ 2,35 (d.d., 2H), 2,70 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,28 ~ 2,21 (m, 1H) , 1,95 - 1,77 (m, 3H) , 1,27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Exemplo Experimental 1: Teste de solubilidade Um sal de amlodipina tem, de preferência, uma solubilidade em água de mais de 1 mg/ml a pH de 1 a 7,5, particularmente no valor de pH sangüíneo de 7,4. Portanto, a solubilidade e o pH de saturação de cada um dos camsilatos de amlodipina preparados nos Exemplos 1 e 2 foram medidos e comparados com os do besilato de amlodipina (publicação de patente coreana n° 95-7228). A medição foi feita de acordo com o procedimento descrito na Farmacopéia Coreana (Ministério Coreano de Saúde e Bem-estar, Princípio geral de suprimentos médicos, Vol. 1, cláusula 29, 7a revisão), que com- preende as etapas de dissolução de cada composto em água destilada até a saturação, análise da solução saturada com cromatografia líquida e medição da quantidade dissolvida de cada composto com base na quantidade de amlodipina. TABELA 2 Conforme ilustrado na Tabela 2, o pH de saturação do camsilato de amlodipina da invenção era similar ao do be-silato de amlodipina, mas sua solubilidade era ligeiramente menor que a do besilato de amlodipina, possivelmente devido à diferença de pesos moleculares entre o camsilato de amlodipina (PM = 641,18) e o besilato de amlodipina (PM = 559,06).
Exemplo Experimental 2: Teste de estabilidade A estabilidade dependente do tempo do camsilato de amlodipina da invenção preparado nos Exemplos 1 e 2 foi medida e comparada com a do besilato de amlodipina. Especificamente, cada composto foi armazenado a 55°C, uma umidade relativa de cerca de 50% e, após 1, 2, 3 e 4 semanas, a quantidade restante de amlodipina ativa foi determinada com cromatografia líquida. TABELA 3 Conforme mostrado na Tabela 3, embora o besilato de amlodipina sofresse uma leve, mas significativa, degradação após 1 semana, o camsilato de amlodipina da invenção ficou completamente estável durante o período de 4 semanas. Conseqüentemente, o camsilato de amlodipina da invenção é mais estável que o besilato de amlodipina.
Exemplo Experimental 3: Teste de não higroscopici- dade Quando se deve formular uma forma sólida de um medicamento, é importante que o medicamento seja não higroscó-pico. Portanto, a higroscopicidade do camsilato de amlodipina da invenção foi medida e comparada com a do besilato de amlodipina.
Cada composto foi exposto a duas condições: 37°C sob 75% de umidade relativa durante 24 horas (condição 1) e 30°C sob 95% de umidade relativa durante 3 dias (condição 2), e, então, o teor de umidade de cada composto foi medido de acordo com o processo descrito na publicação de patente coreana n° 1995-7228. TABELA 4 0 resultado da Tabela 4 mostra que nem o camsilato de amlodipina da invenção nem o besilato de amlodipina era higroscópico.
Exemplo Experimental 4 : Teste de adesão comparativa A propriedade adesiva do camsilato de amlodipina da invenção foi medida e comparada com a do besilato de a-mlodipina da seguinte maneira.
Cada composto foi submetido à formação de comprimidos de acordo com o procedimento descrito na publicação de patente coreana n° 95-7228, e o composto que permaneceu aderido ao furador de comprimidos foi extraído com metanol a várias quantidades de formação de comprimidos, e sua quantidade foi medida com um espectrômetro. 0 valor médio de múltiplas medições foi determinado a partir das inclinações das linhar lineares na Figura 3. TABELA 5 Conforme se pode observar na Tabela 5, o camsilato de amlodipina da invenção e o besilato de amlodipina são i-guais em termos de propriedade inibidora da adesão (Fig. 3).
Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades específicas acima, deve-se reconhecer que várias modificações e alterações podem ser feitas na invenção por aqueles versados na técnica que também caiam dentro do âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Camsilato de amlodipina, CARACTERIZADO por ter a estrutura de fórmula (1) :
2. Processo para a preparação de camsilato de a-mlodipina, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender as etapas de: 1) dissolução de amlodipina de fórmula (2) em um solvente orgânico; 2) adição de uma solução de ácido canforsulfônico em um solvente orgânico à solução de amlodipina e agitação da mistura durante um período suficiente para formar um sólido; 3) filtração, lavagem e secagem do sólido.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de o ácido canforsulfônico ser selecionado no grupo que consiste em ácido (IS)-(+)-10- canforsulfônico de fórmula (3), ácido (IR)-(-)-10-canforsulfônico de fórmula (4) e ácido 10-canforsulfônico racêmico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de a concentração de amlodipina na mistura usada na etapa 2) ser de 3 a 60% em peso.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de o ácido canforsulfônico ser usado em uma quantidade de 0,1 a 5,0 equivalentes com base na quantidade de amlodipina.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de o solvente orgânico usado nas e-tapas 1) ou 2) ser selecionado no grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e acetonitrila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de o sólido ser formado de -10 a 50°C.
8. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença cardiovascular, CARACTERIZADA por compreender o camsilato de amlodipina de acordo com a reivindicação 1 como um ingrediente eficaz.
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