KR100632470B1 - 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 - Google Patents

결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 시부트라민과 캄퍼술폰산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 열과 수분에 대한 안정성, 비흡습성 및 용해도 등이 우수하므로 시부트라민 함유 약물 제조를 위한 약제학적 허용 가능한 염으로서 유효한 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
시부트라민, 시부트라민 염화수소염, 결정성 시부트라민 캄실레이트염, 안정성, 비흡습성, 용해도

Description

결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법{Crystalline Sibutramin Camsylate and Process for Preparing it}
도 1은 본 발명에 따른 시부트라민 캄실레이트염의 시차주사열량 분석도이다.
본 발명은 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 시부트라민과 캄퍼술폰산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 열과 수분에 대한 안정성, 비흡습성 및 용해도 등이 우수하므로 시부트라민 함유 약물 제조를 위한 약제학적 허용 가능한 염으로서 유효한 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 1로 표시되는 시부트라민(Sibutramin)은 화학명이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민으로, 우울증, 파킨슨씨병, 비만증, 당뇨병, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기 능 장애, 만성피로 증후군, 담석증 등 다양한 질환의 치료에 유효한 활성 물질로서 잘 알려져 있다.
Figure 112005010102834-pat00001
그러나, 시부트라민은 오일(oil) 상태로 얻어지기 때문에 이를 약물 제조를 위한 활성 성분으로 직접 사용하기엔 바람직하지 못하다. 이에, 일반적으로 당 분야에서는 시부트라민을 산 부가염(acid added salt) 형태로 전환시켜 사용하고 있다.
영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허등록 제32617호에는 다음 화학식 1a로 표시되는 시부트라민 염산염의 제조방법이 기술되어 있다. 그러나, 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 커서 흡수된 수분에 의해 약물의 가수분해 및 화학적 분해가 일어남으로써 약물의 유효 함량을 감소시키게 된다. 따라서, 다음 화학식 1a로 표시되는 시부트라민 염산염 무수물은 약물 제조를 위한 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 적용하기에는 적절하지 못하다.
Figure 112005010102834-pat00002
시부트라민 염산염의 수분 안정성을 확보하기 위해, 영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에서는 다음 화학식 1b로 표시되는 비흡습성의 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하였고, 이로써 시부트라민 염산염을 의약품의 활성 성분으로 이용하는 것이 가능케 되었다.
Figure 112005010102834-pat00003
그러나, 상기 화학식 1b로 표시되는 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 5.2 수용액에서의 용해도가 2.9 mg/mL으로 매우 낮은 문제점이 있다. 수용액에서의 용해도는 약물의 용출속도와 직접적 관련이 있음을 감안하여 볼 때, 시부트라민 염산염 일수화물은 약학조성물의 활성 성분으로 이용하기에는 역시 부적합하다. 일반적으로 약제조성물의 활성 성분에 요구되는 용해도는 흡수과정에서의 붕해율을 고려하여 3 mg/mL 이상일 것을 요구하고 있다.
이러한 용해도 문제를 해결하기 위하여, 한국특허공개 제04-31574호에서는 다음 화학식 1c로 표시되는 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물(hemihydrate)를 제조한 바도 있다.
Figure 112005010102834-pat00004
그러나, 결정성 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물의 제조에 사용되는 메탄술폰산은 인체에 대한 무독성이 완전히 검증되지 않아 메탄술폰산염을 약으로 사용 시 인체에 유해할 가능성이 있다.
이에 본 발명자들은 안정성 및 비흡습성을 충분히 갖추고 있고, 이와 동시에 물에 대한 용해도가 우수하여 활성 성분으로서 시부트라민이 함유된 약물 제조에 유효한 약제학적으로 허용 가능한 시부트라민염을 개발하고자 오랜 기간동안 연구하였고, 그 결과 독성검사를 통하여 인체에 무독성임이 완전히 검증된 캄퍼술폰산을 사용하여 시부트라민 캄실레이트염을 합성하였고, 합성된 시부트라민 캄실레이트염이 수분 및 열에 대해 안정성과 비흡습성 및 수용액에서의 용해도가 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 수분 및 열에 대해 안정성과 비흡습성은 물론 물에 대한 용해도가 현저하게 우수하고, 인체에 전혀 무독성한 캄퍼술폰산의 산부가염으로서 시부트라민 캄실레이트염을 제공하는데 그 특징이 있다.
또한, 본 발명은 시부트라민 캄실레이트염의 제조방법을 제공하는데 또 다른 특징으로 한다.
본 발명은 다음 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이 의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 1d]
Figure 112005010102834-pat00005
본 발명에서 사용하는 용어로서 시부트라민은 특별한 언급이 없는 한, 시부트라민의 라세미체를 의미한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 인체에 무해한 캄퍼술폰산의 산부가염이며, 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 수분과 열에 대한 안정성 및 비흡습성을 충족시키면서 물에 대한 용해도가 우수한 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 60 ℃의 온도 및 75% 상대습도 조건에서 6개월 동안 보관 후의 잔사율(HPLC 측정치)이 0.998 이상으로, 수분과 열에 대한 안정성이 우수하다.
그리고, 본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 40 ℃ 온도 및 75% 상대습도 조건에서 20시간 동안 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분측정기로 측정한 수분함량이 0.25 미만으로서, 비흡습성이 우수하다.
그리고, 본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 물(pH 5.2, 25 ℃)에서의 용해도가 20 mg/mL으로, 약학 조성물에 사용 되는 활성 성분에 요구되는 기준 용해도(3 mg/mL)를 갖는다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 활성 성분으로서 시부트라민이 포함되는 약물 제조에 있어 약제학적으로 허용 가능한 염으로 유효하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염의 유효투여용량은 1.0 ∼ 10.0 ㎎/㎏이고, 바람직하기로는 5.0 ∼ 8.0 ㎎/㎏이다.
한편, 본 발명은 시부트라민 캄실레이트염의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 1로 표시되는 시부트라민을 유기용매 중에서 캄퍼술폰산과 반응시켜 다음 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염을 제조한다.
Figure 112005010102834-pat00006
상기 반응에서 사용되는 캄퍼술폰산의 사용량은, 상기 화학식 1로 표시되는 시부트라민 1 몰을 기준으로 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 비율로 사용할 수 있다. 이때, 캄퍼술폰산은 니트(neat) 또는 유기 용매와의 혼합용액으로 반응 용액에 적가하는 것이 통상적인 방법이다.
유기 용매는 상기 화학식 1로 표시되는 시부트라민 1 g을 기준으로 3 내지 20 mL, 바람직하게는 5 내지 15 mL의 비율로 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 유기 용매로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 케톤 용매; 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 아세테이트 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매; 메틸 알코올, 에틸 알코올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 알코올 용매 중에서 선택 사용한다. 상기 유기 용매는 단독 용매일 수 있고, 또는 2종 이상의 혼합용매일 수도 있다. 혼합용매로서 알코올 용매 및 에테르 용매를 사용하는 경우, 알코올 용매에 대하여 에테르 용매는 1:0.5 내지 1:5 부피비로, 보다 바람직하기로는 1:2 내지 1:3 부피비로 사용한다.
상기 반응은 0 ℃ 내지 용매의 비등점 범위의 반응 온도에서 수행되는데, 바람직하게는 20 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 상기 반응은 캄퍼술폰산을 첨가한 후 0.5 내지 4시간의 교반하여 반응시간을 유지하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염 및 그의 제조방법을 다음의 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 시부트라민 캄실레이트염의 제조
Figure 112005010102834-pat00007
시부트라민 10 g을 에틸 아세테이트 60 mL에 용해시키고, 캄퍼술폰산 8.3 g을 실온에서 천천히 적가한 다음, 50 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 40 mL로 세척하고, 50 ℃에서 건조하여 백색의 시부트라민 캄실레이트염 17.3 g(수율: 95.2%)을 수득하였다.
융점 179∼181 ℃ (약 177 ℃에서 수축); 1H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ 7.5(4H, m), 3.7(1H, t), 2.8(3H, d), 2.7(1H, t), 2.5(3H, m), 2.4(1H, s), 2.3(3H, m), 2.2(1H, t), 2.1(3H, d), 1.9(1H, d), 1.9(1H, m), 1.8(1H, d), 1.7(2H, m), 1.4(2H, s), 1.3(2H, d), 1.1(3H, s), 1.0(6H, dd), 0.7(3H, s),
또한, 상기한 방법으로 수득한 시부트라민 캄실레이트염의 시차주사열량 분석도를 도 1로서 첨부하였다.
실시예 2: 시부트라민 캄실레이트염의 제조
시부트라민 20 g을 이소프로필 알코올 80 mL 및 디에틸 에테르 120 mL에 용해시키고, 캄퍼술폰산 18.2 g을 실온에서 천천히 적가한 다음, 40 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반한 후, 석출된 결정을 여 과하고 이소프로필 알코올 40 mL로 세척하고, 50 ℃에서 건조하여 백색의 시부트라민 캄실레이트염 34.4 g(수율 94%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 융점 및 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3: 시부트라민 캄실레이트염의 제조
시부트라민 20 g을 아세톤 80 mL에 용해시키고, 캄퍼술폰산 8.2 g을 실온에서 천천히 적가한 다음, 40 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 메틸 에틸 케톤 80 mL를 적가한 다음 약 2시간동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 아세톤 50 mL로 세척하고, 50 ℃에서 건조하여 백색의 시부트라민 캄실레이트염 33.6 g(수율 92%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 융점 및 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 : 시부트라민 염산염 일수화물의 제조
Figure 112005010102834-pat00008
영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허등록 제32617호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수물을 제조하였다. 그런 다음, 영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에 기재된 방법에 따라, 다음과 같은 방법으로 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하였다.
시부트라민 염산염 무수화물 10 g을 아세톤 110 mL 및 물 1.2 mL의 비등 혼합물에 용해시킨 다음, 여액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 80 mL를 증류제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액에 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 수거한 후, 진공 중에서 건조시켜 융점이 195 ℃인 시부트라민 염산염 일수화물 9.2 g(수율 87%)을 수득하였다.
실험예 1 : 물에 대한 용해도 측정
상기 실시예 1에서 제조된 시부트라민 캄실레이트염과, 상기 비교예에서 제조한 시부트라민 염산염 일수화물에 대한 용해도를 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
상기한 시부트라민염 각각을 pH 5.2에서 각각 포화되도록 용해시킨 후, 그 용액을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 용해된 양을 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 1에 각각 나타내었다.
시부트라민염 물에 대한 용해도 (mg/mL, pH 5.2, 25 ℃)
시부트라민·HCl·H2O (화학식 1b) 2.9
시부트라민 캄실레이트염 (화학식 1d) 20
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 시부트라민 캄실레이트염(화학식 1d)은 공지의 시부트라민 염산염 일수화물(화학식 1b)에 비교하여 증가된 물에 대한 용해도를 나타내었다. 약제조성물의 활성 성분에 요구되는 용해도가 3 mg/mL 이상임을 감안했을 때, 본 발명의 시부트라민 캄실레이트염은 약물의 활성 성분으로 사용되기에 충분한 용해도를 가지고 있다.
실험예 2 : 수분 및 열에 대한 안정성 시험
상기 실시예 1에서 제조된 시부트라민 캄실레이트염과, 상기 비교예에서 제조한 시부트라민 염산염 일수화물 각각에 대한 수분 및 열에 대한 안정성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
상기한 시부트라민염 각각을 60 ℃ 온도 및 75% 상대습도 조건에서 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월 동안 보관한 후, 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 초기 활성 성분 값에 대한 잔사율을 측정하여 상대적인 안정성을 비교한 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
시부트라민염 초기 1개월 2개월 3개월 6개월
시부트라민·HCl·H2O (화학식 1b) 1.000 1.000 0.999 0.999 0.992
시부트라민 캄실레이트염 (화학식 1d) 1.000 1.000 0.999 0.998 0.999
상기 표 2의 결과에서 보는바와 같이, 상기 시부트라민 염산염 일수화물(화학식 1b)은 6개월이 지난 시점에 활성 성분이 약간 줄어드는 경향이 있는 반면에, 본 발명이 특징으로 하는 시부트라민 캄실레이트염(화학식 1d)은 6개월이 지난 후에도 활성 성분이 초기와 거의 동일하게 나왔다.
실험예 3 : 비흡습성 시험
상기 실시예 1에서 제조된 시부트라민 캄실레이트염과, 상기 비교예에서 제조한 시부트라민 염산염 일수화물 각각에 대한 흡습성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
상기한 시부트라민염 각각을 40 ℃ 온도 및 75% 상대습도 조건하에서 시간에 따른 수분함량의 변화를 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분측정기로 측정하여 다음 표 3에 나타내었다.
시부트라민염 수분함량(%)
초기 24시간 후 48시간 후 120시간 후
시부트라민·HCl·H2O (화학식 1b) 5.40 5.40 5.45 5.48
시부트라민 캄실레이트염 (화학식 1d) 0.20 0.20 0.25 0.25
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 캄실레이트염(화학식 1d)은 공지의 시부트라민 염산염 일수화물(화학식 1b)과 마찬가지로 비흡습성 염임을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 캄실레이트염은 인체에 무독성한 캄퍼술폰산의 산부가염으로 공지의 시부트라민 염산염일수화물과 비교하여 물에 대한 용해도가 현저하게 우수하고, 열 및 수분에 대한 안정성 및 비흡습성을 충분히 확보하고 있으므로, 시부트라민을 활성 성분으로 함유하는 약물 제조를 위한 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 유효함을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염.
    [화학식 1d]
    Figure 112005010102834-pat00009
  2. 제 1 항에 있어서, 60 ℃의 온도 및 75% 상대습도 조건에서 6개월 동안 보관 후의 잔사율(HPLC 측정치)이 0.998 이상인 것을 특징으로 하는 결정성 시부트라민 캄실레이트염.
  3. 제 1 항에 있어서, 40 ℃ 온도 및 75% 상대습도 조건에서 20시간 동안 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분측정기로 측정한 수분함량이 0.25% 미만인 것을 특징으로 하는 결정성 시부트라민 캄실레이트염.
  4. 제 1 항에 있어서, 25 ℃ 및 pH 5.2의 물에서의 용해도가 20 mg/mL인 것을 특징으로 하는 결정성 시부트라민 캄실레이트염.
  5. 다음 화학식 1로 표시되는 시부트라민을 유기용매 중에서 캄퍼술폰산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1d로 표시되는 결정성 시부트라민 캄실레이트염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112005010102834-pat00010
    [화학식 1d]
    Figure 112005010102834-pat00011
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 시부트라민 1 몰을 기준으로 캄퍼술폰산을 1 내지 2 몰당량 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 유기용매가 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부 틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 케톤 용매; 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 아세테이트 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 에테르 용매; 및 메틸 알코올, 에틸 알코올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 알코올 용매 중에서 선택 사용하며, 상기 용매는 단독 또는 2종 이상의 혼합 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20010085553A (ko) * 1998-08-24 2001-09-07 더글라스이.리디치 도파민 재수용 저해물질로 구성된 조성물 및 이를이용하는 방법
KR20020076561A (ko) * 2001-03-29 2002-10-11 한미약품공업 주식회사 신규한 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
KR20040031574A (ko) * 2002-10-05 2004-04-13 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010085553A (ko) * 1998-08-24 2001-09-07 더글라스이.리디치 도파민 재수용 저해물질로 구성된 조성물 및 이를이용하는 방법
KR20020076561A (ko) * 2001-03-29 2002-10-11 한미약품공업 주식회사 신규한 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
KR20040031574A (ko) * 2002-10-05 2004-04-13 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물

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