KR100841409B1

KR100841409B1 - 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100841409B1
Application number: KR1020040105083A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 최진영; 류제호; 이남규; 장정수; 장우제; 엄기안; 금도승
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2004-12-13
Publication date: 2008-06-25
Also published as: JP2007513997A; EP1694645B1; US7442714B2; RU2330843C2; US20070135495A1; DE602004030616D1; CN100591669C; WO2005058825A1; JP4740875B2; RU2006122472A; CA2549832A1; CN1956956A; CA2549832C; EP1694645A1; AU2004299412A1; MXPA06006922A; BRPI0417179A; EP1694645A4; KR20050061317A; AU2004299412B2

Abstract

본 발명은 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀과 겐티스산(gentisic acid)을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 낮은 독성과 충분한 안정성이 확보되고 약효가 증진됨은 물론 투여 후 장시간 유효혈중 농도를 유지하므로 고혈압을 비롯한 심장혈관계 질환의 치료제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.

암로디핀, 겐티세이트 염, 결정성 산부가염, 고혈압, 심장혈관계 질환

Description

암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법{Amlodipine gentisate, and process for preparing it}

도 1은 (±)-암로디핀 베실레이트 염 또는 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염에 대한 항고혈압 효과를 대비하기 위한 그래프이다.

[화학식 1]

암로디핀(Amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 화학명을 가지고 있으며, 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 허혈성 심장질환과 고혈압의 치료를 목적으로 사용되고 있으며, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 유용하고 효율적인 물질로 공지되어 있다.

암로디핀(Amlodipine)은 유럽특허공개 제89,167호에서 신규의 1,4-디하이드로피리딘 중의 하나로서 처음 보고되었다. 상기한 유럽특허공개 제89,167호에서는 1,4-디하이드로피리딘의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 산부가염이 예시되어 있고, 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 기술되어 있으며, 이중에서 말레이트가 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다.

약학적으로 암로디핀은 유리 염기형태(free form)인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염 형 태로 투여되고 있다.

대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려우며, 실제로 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 말레이트 염 조차도 용액 내에서 수주일 후에 분해되므로 안정성에 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다.

대한민국특허등록 제91,020호에는 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염(이하 '베실레이트 염(besylate)'이라 약칭 함)이 제시되어 있다. 암로디핀 베실레이트 염은 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 갖고 있으며, 암로디핀의 약제학적 제형의 제조를 적절하게 만드는 우수한 제형 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 암로디핀 베실레이트 염은 제조과정에서 독성이 있는 화합물인 벤젠 설폰산을 사용하기 때문에 그 안전성에 문제가 제기되어 왔다.

이에 본 발명자들은 기존의 벤젠 설폰산(benzene sulfonic acid)에 비하여 비교적 독성이 낮은 겐티스산(gentisic acid)과 반응시킴으로써 낮은 독성과 온도, 수분 및 빛에 대한 충분한 안정성을 확보할 수 있었고, 또한 약물로 투여되어서는 우수한 약효와 장시간 유효혈중 농도를 유지하는 등의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 조건을 모두 충족시키는 암로디핀의 신규 결정성 산부가염인 암로디핀 겐티세이트 염을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 독성이 낮으면서 안정성 등 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 암로디핀 겐티세이트 염을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 벤젠 설폰산에 비하여 비교적 독성이 낮은 겐티스산을 이용하는 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

또한, 본 발명은 암로디핀 겐티세이트 염을 유효성분으로 함유하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명은 독성이 낮고, 안정성 및 약효가 우수하며 생리적으로 유용한 시간대에서 최고 혈중농도를 나타내므로 심장 혈관계 질환 치료에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염은 암로디핀의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물의 염을 모두 포함한다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 암로디핀과 다음 화학식 3으로 표시되는 겐티스산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.

상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,

1) 암로디핀을 용해 또는 현탁시키는 단계 ;

2) 겐티스산을 용해시킨 후, 상기 암로디핀 용액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계 ; 및

3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 산 부가염을 형성하는 단계로 구성된다.

본 발명에 따른 암로디핀의 결정성 산부가염은 상기 화학식 2로 표시되는 암로디핀 함유 용액 내에 겐티스산(gentisic acid)을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

제 1단계 제조과정에서는 반응액 내 암로디핀의 농도 조절이 중요한 바, 결정화를 효율적으로 촉진하기 위해서는 암로디핀의 농도를 3 내지 60 중량% 범위로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 암로디핀은 R-암로디핀 또는 S-암로디핀의 이성질체로서 첨가될 수 있고, 또는 이들 이성질체의 혼합물로서 첨가될 수도 있다. 약학활성을 고려한다면, S-암로디핀을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

제 2단계에서는 암로디핀 함유 반응액에 산을 첨가하는 과정으로서, 겐티스산은 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기한 제 1단계 및 제 2단계에서는 반응용매로서 물 또는 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 물, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 각각 단독 또는 혼합 사용하는 것이다.

제 3단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 60 ℃ 온도범위에서 수행한다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염은 일반적으로 알려져 있는 암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예로 서 암로디핀 베실레이트(Amlodipine besylate)에 비교하여 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 갖추어야 할 물리화학적 조건을 모두 충족시킨다[본원 실험예 1 및 2 참고]. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염의 이성질체 화합물 또는 이성질체 혼합물을 유효성분으로 함유하는 심장 혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크 로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 겐티세이트 염의 유효투여용량은 암로디핀 염기를 기준으로 1.0 ∼ 10.0 ㎎ 범위이다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: (R,S)-(±)-암로디핀 겐티세이트 염의 제조

(R,S)-(±)-암로디핀 5.0 g(12.2 mmol)을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고 반응액을 5 ℃로 냉각시켰다. 겐티스산 1.88 g(12.2 mmol)을 에탄올 20 ㎖에 용해시킨 후, 상기 암로디핀 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 냉각수 20 ㎖로 세척한 후 50 ℃의 진공 중에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 6.62 g(수율: 96.2%)을 얻었다.

m.p 156-159 ℃; ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 7.35-7.12(m, 5H, ArH), 6.61(d.d., 1H), 6.47(d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.74-4.55(d.d., 2H), 3.99-3.94(m, 2H), 3.68(brt, 2H), 3.50(s, 3H), 3.09(brt, 2H), 2.30(s, 3H), 1.10(t, 3H)

실시예 2: (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염의 제조

(S)-(-)-암로디핀 5.0 g(12.2 mmol)을 에탄올 7.5 ㎖에 현탁시키고 교반하였다. 겐티스산 1.9 g(12.3 mol)을 물 50 ㎖에 용해시킨 후, 상기 (S)-(-)-암로디핀 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 냉각수 20 ㎖로 세척한 후 50 ℃의 진공 중에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 6.61 g(수율: 96%)을 얻었다.

m.p 162-165 ℃; ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 7.35-7.11(m, 5H, ArH), 6.62(d.d., 1H), 6.48(d, 1H), 5.30(s, 1H), 4.74-4.55(d.d., 2H), 3.99~3.95(m, 2H), 3.68(brt, 2H), 3.50(s, 3H), 3.10(brt, 2H), 2.30(s, 3H), 1.10(t, 3H); C₆H₃₁N₂O₉Cl에 대한 원소분석 실측치: C 57.40%, H 5.60%, N 4.80% 이론치: C 57.60%, H 5.55%, N 4.98%; 키랄 HPLC : 99.9 % e.e.

실시예 3: 암로디핀 겐티세이트 염 함유 정제의 제형화

무수 인산수소칼슘(315 g) 및 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)를 배합하고 드럼으로 옮겼다. 이어서 암로디핀 겐티세이트 염(70 g) 및 미정질 셀룰로즈(187.5 g, 50 ㎛)를 배합하고 상기 분말 혼합물을 함유하는 드럼 내로 스크린에 통과시켰다. 선행 단계에서 사용된 스크린을 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)로 세정하였다. 무수 인산수소칼슘(315 g)을 상기 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 10 분간 블렌딩하였다. 이어서 나트륨 전분 글리콜레이트(40 g)를 상기 혼합물 에 가한 다음 6 분간 블렌딩하였다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘(20 g)을 가하고 생성된 혼합물을 3 분간 블렌딩하였다. 이어서 분말 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제로 압착시켰다.

실시예 4: 암로디핀 겐티세이트 염 함유 캅셀제의 제형화

미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛) 및 건조 옥수수 전분을 예비 혼합시킨 다음, 암로디핀 겐티세이트 염(70 g)을 상기 예비혼합물의 일부와 혼합시킨 후 체로 걸렀다. 나머지 예비혼합물을 가하여 10분간 혼합하고, 이어서 체질한 후 5분간 더 혼합하였다. 그리고, 적절한 크기의 캅셀에 충전시켜 캅셀제를 제조하였다.

실시예 5: 암로디핀 겐티세이트 염 함유 주사제의 제형화

염화나트륨을 주사용 멸균수에 용해시키고 프로필렌글리콜을 이 용액과 혼합하였다. 암로디핀 겐티세이트 염을 가하고, 용해되면 추가의 주사용 멸균수를 가하여 목적하는 농도의 용액으로 제조하였다. 이 용액을 멸균용 필터를 통해 여과시키고, 주사제 용기로 사용되는 멸균된 앰플에 충전시켰다.

실험예 1: 경구독성 시험

다음 표 1은 암로디핀 베실레이트의 결정성 산부가염을 형성하는 벤젠 설폰산과 암로디핀 겐티세이트 염의 결정성 산부가염을 형성하는 겐티스산의 경구 독성을 비교한 것이다. 벤젠 설폰산의 독성 자료는 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS) Data에서 발췌했다.

산(acid)	투여경로	대상동물	투여량	출처
벤젠 설폰산	경구	랫트	LD₅₀ 890 ㎕/㎏	AIHAAP 23, 95, 1962
벤젠 설폰산	경구	야생조류	LD₅₀ 75 ㎎/㎏	TXAPA9 21, 315, 1972
겐티스산	경구	마우스	LD₅₀ 4500 mg/㎏	BJPCAL 8, 30, 1953
겐티스산	복강내	랫트	LD₅₀ 3000 ㎎/㎏	BCFAAI 112, 53, 1973
LD₅₀ : 50% 치사량

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 암로디핀의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 벤젠 설폰산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명이 사용하는 겐티스산은 벤젠 설폰산에 비해 비교적 낮은 독성을 나타냄을 확인할 수 있다.

실험예 2: 안정성 시험

본 실험예는 암로디핀 염의 안정성을 확인하기 위한 실험예이다. 약물을 특정 제형으로 가공하기 위해서는 충분한 안정성이 확보될 필요가 있는 바, 예컨대 정제 또는 캅셀제로 제형화하는데 있어서는 대기안정성이 특별히 요구될 것이고, 주사제로 제형화하는데 있어서는 수분(물)에 대한 안정성이 특별히 요구될 수 있다.

다음 표 2는 40 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서, 다음 표 3은 60 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서, 각각 (±)-암로디핀 베실레이트, S-(-)-암로디핀 베실레이트 및 S-(-)-암로디핀 겐티세이트를 보관하고 2주, 4주, 8주 경과된 후에 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 액체 크로마토그라피로 측정한 결과를 나타낸 것이다.

40 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서의 활성물질의 잔사율(%)
암로디핀 염	초기	2주	4주	8주
(±)-암로디핀 베실레이트	100	99.9	99.8	99.2
S-(-)-암로디핀 베실레이트	100	101.1	101.7	101.6
S-(-)-암로디핀 겐티세이트	100	102.9	103.5	102.3

60 ℃ 온도와 75 % 습도 조건에서의 활성물질의 잔사율(%)
암로디핀 염	초기	2주	4주	8주
(±)-암로디핀 베실레이트	100	98.7	97.4	98.1
S-(-)-암로디핀 베실레이트	100	100.1	98.5	96.3
S-(-)-암로디핀 겐티세이트	100	100.1	103.0	99.9

또한, 다음 표 4는 광안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 자외선(UV)의 총 광량은 200 W·h/㎡ 이다.

암로디핀 염	활성물질의 잔사율(%)
암로디핀 염	초기	자외선(UV)
(±)-암로디핀 베실레이트	100	88.3
S-(-)-암로디핀 베실레이트	100	90.1
S-(-)-암로디핀 겐티세이트	100	100.7

상기 표 2 내지 표 4에 나타난 바와 같이, 기존의 암로디핀 베실레이트 염에 비하여 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염은 자외선 또는 가시광선에 대한 광안정성이 훨씬 우수함을 확인할 수 있었다.

실험예 3: 경구투여 후 혈중 농도 측정

S-(-)-암로디핀 겐티세이트와 (±)-암로디핀 베실레이트를 스프라그-다우리 랫트(250∼270 g)에 10 mg/kg(free base 기준)의 용량으로 경구 투여한 후, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 시간에 헤파린으로 처리한 피펫으로 혈액시료를 채취하였다. 채취한 혈액으로부터 14,000 rpm에서 2분간 원심분리하여 혈장을 취득하였고, 이중 80 ㎕를 메탄올 240 ㎕와 섞어 10초 동안 교반(vortexing)한 후, 14,000 rpm에서 2 분간 원심분리하였다. 상층액은 분석 전까지 -80 ℃에서 보관하였으며, C-18 guard 컬럼과 연결된 역상 C-18 Capcell-Pak 컬럼에 이동상(35% 아세토니트릴/20 mM KH₂PO₄)을 1.0 mL/분의 속도로 흘려주었다.

다음 표 5는 각 시간별로 채취한 혈액 중의 활성물질(암로디핀)의 농도를 나타낸 것이다.

투여 후 시간 (h)	투여후 시간에 따른 혈장중의 활성물질의 농도 (g/mL)
투여 후 시간 (h)	S-(-)-암로디핀 겐티세이트	(±)-암로디핀 베실레이트
0.5	0.083±0.01	0.089±0.04
1	0.165±0.02	0.149±0.04
2	0.205±0.02	0.198±0.05
4	0.245±0.02	0.215±0.05
6	0.259±0.01	0.192±0.02
8	0.220±0.01	0.166±0.01
각각의 값은 평균 표준오차를 나타냄 (n=5)

상기 표 5에 나타난 바와 같이, S-(-)-암로디핀 겐티세이트는 랫트에 투여 후 생리적으로 유용한 시간대(4∼6 시간)에 최고 혈중농도가 관찰되었으며, 그 값은 (±)-암로디핀 베실레이트에 비하여 120 % 증가됨을 확인할 수 있다.

실험예 4: 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트와 (±)-암로디핀 베실레이트의 약효 비교 시험

본 실험은 기존의 (±)-암로디핀 베실레이트 염과 본 발명의 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염의 항 고혈압 활성을 비교하기 위한 실험예이다.

선천성 고혈압 쥐(SHR, male, 13∼14 주령)는 일본의 Charles River사로부터 구입하였으며, 항온(22.5±1 ℃), 항습(55±5%) 및 12시간 간격으로 명암이 자동 조절되는 청정 동물 사육실에서 안정화 시켜 실험에 사용하였다.

SHR은 수축기 혈압이 170 mmHg 이상인 것만을 사용하였으며, 1 군당 8 마리로 하였다. 혈압 측정은 실험동물의 꼬리로부터 혈압을 측정하는 방법인 tail-cuff method를 이용하여, Multichannel 8000(TSE사, 독일)으로 측정하였다. 혈압을 원활하게 측정하기 위하여, 실험동물을 37 ℃의 항온 용기에서 약 10분간 가둬둔 다음, 시험물질 5 mg/kg 용량을 증류수(1.0 ㎖/100 g-rat)에 용해하여 경구투여 하였다. 혈압 측정은 약물 투여 전, 약물투여 2, 4, 6, 8, 10, 24 시간 후에 각각 이루어졌다.

모든 실험결과는 mean S.E.M.으로 표시하였고, 실험결과의 통계분석은 미국 Jandel Co. 사의 Sigma Stat 프로그램을 이용하여 unpaired t-test 및 one-way analysis of variance (ANOVA)로 처리하였고, 2차 검정은 Dunnett multiple comparisons test로 하였다.

선천성 고혈압 쥐에 대한 (±)-암로디핀 베실레이트 염 및 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염의 항고혈압 효과를 측정한 실험결과를 도면 1 및 표 6과 표 7에 나타내었다.

(±)-암로디핀 베실레이트 염의 항고혈압 효과
투여용량(mg/kg)	혈압강하정도(%)
2.5	20.8±7.3
5.0	28.6±7.5

S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염의 항고혈압 효과
투여용량(mg/kg)	혈압강하정도(%)
1.25	19.8±5.5
2.5	24.5±7.9

(±)-암로디핀 베실레이트 염(표 6) 및 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염(표 7)의 경구투여군 모두 용량 의존적인 항고혈압 효과를 나타내었으며, 혈압강하 양상도 모든 투여군에서 비슷하게 나타났다. 두 시험물질 모두 약물 투여 30분 후부터 유의성 있는 혈압강하효과가 나타났으며, 투여 1시간 후 최대 효과가 나타났다. 이들 항고혈압 효과는 투여 후 6시간까지 유의성 있게 지속되었으며 특히 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트 염의 항고혈압 효과는 (±)-암로디핀 베실레이트의 절반 용량으로 암로디핀 베실레이트와 유사한 효과를 나타냈다. (±)-암로디핀 베실레이트의 최대 항고혈압 효과는 2.5 mg/kg 용량에서 20.8±7.3 % 이었고, 절반 용량인 1.25 mg/kg에서 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트의 최대 항고혈압 효과는 19.8±5.5 %로 나타났다. 5 mg/kg 용량에서 (±)-암로디핀 베실레이트의 최대 항고혈압 효과는 28.6±7.5 % 이었고, 절반용량인 2.5 mg/kg에서 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트는 24.5±7.9 %로 나타났다.

즉, 선천성 고혈압 쥐에 대한 (±)-암로디핀 베실레이트 및 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트의 항고혈압 효과를 측정한 결과, 이들 두 물질의 혈압 강하 양상은 용량 의존적으로 나타났으며, (±)-암로디핀 베실레이트의 절반 용량에서 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트의 혈압강하 효과가 비슷하게 나타난 것으로 보아 광학활성 S-(-)-암로디핀 겐티세이트가 암로디핀 베실레이트 보다 2배 우수한 약효를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 암로디핀 겐티세이트 염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 벤젠 설폰산을 사용하여 제조되는 기존의 암로디핀 베실레이트 염에 비하여 비교적 독성이 낮은 겐티스산(gentisic acid)을 사용하면서도 암로디핀 베실레이트 염과 동일한 물리화학적 기준을 충족시키므로 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염 :

[화학식 1]
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다음 화학식 1로 표시되는 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염을 유효성분으로 하는 허혈성 심장질환과 고혈압 치료용 약학적 조성물.

[화학식 1]
제 10 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캅셀제 또는 주사제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 허혈성 심장질환과 고혈압 치료용 약학적 조성물.