CZ12613U1 - Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou k léčení nemocí. Technické řešení se zabývá především novým derivátem amlodipinu.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využívány k léčení srdečních onemocnění jako je angína nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 představují skupinu 2-amino-3,5-dikarboxydihydro-pyridinových derivátů io jako užitečných blokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:

Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech zmíněno množství potenciálně vhodných směsných solí s kyselinami, včetně fumatatů, jako nejpreferovanější sůl s kyselinou je označen maleat. Nicméně komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) využívá amlodipinbesylat (benzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EU 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí je výhodné, například pro snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léku k přiklonění k přípravě besylátu. (Viz Review of Originál NDA pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.

Podstata technického řešení

Technické řešení se zabývá objevem nového derivátu amlodipinu, jeho použitím a metodami jeho přípravy. Konkrétněji, technické řešení poskytuje chemickou sloučeninu, která má následující vzorec 1:

- 1 CZ 12613 Ul nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Chemická sloučenina vzorce 1 je využitelná jako blokátor vápníkových kanálů a další aspekty technického řešení se tedy vztahují k farmaceutickému prostředku, který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, tak jako ke způsobu léčby angíny nebo vysokého krevního tlaku podáváním účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli příslušnému pacientovi. Dále může být technické řešení používáno v kombinaci s amlodipinem jako farmaceuticky aktivní složka.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být popsána jako kyselina N-(2-{[4-(2-chlorofenyl)-3(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)aspartatová. Je zřejmé, že chemická sloučenina znázorněná vzorcem 1 může existovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídajícího dvojnásobně nabitému aniontů a ačkoliv jsou obě tyto formy zahrnuty ve strukturním vzorci, je pro zjednodušení znázorněna pouze forma volné kyseliny. Kromě toho, ačkoliv je chemická sloučenina vzorce 1 zmiňována v jednotném čísle, mělo by být zřejmé, že tato sloučenina může existovat jako jeden z několika enantiomerů, cožje způsobeno přítomností dvou chirálních center, jednoho na 1,4-dihydropyridinovém řetězci a druhého na dusíkovém atomu aminoskupiny. Jednotlivé izomery, stejně jako jejich směsi, jsou všechny zahrnuty v jednotném označení sloučenina.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být ve formě soli, obvykle farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli zahrnují soli tvořené s kationty kovů, jako jsou kationty alkalických kovů, soli tvořené s amoniakem nebo aminosloučeninami zahrnujícími mono-, di-, tri-alkylaminy a cyklické aminosloučeniny nebo soli s kyselinami. Konkrétněji, soli s kationty kovů zahrnují soli sodíku, draslíku a lithia s chemickou sloučeninou vzorce 1. Amonné soli a amino soli zahrnují soli tvořené s amoniakem, methylaminem, dimethylaminem, triethylaminem, pyridinem a amlodipinem. Vhodné soli s kyselinou zahrnují anorganické a organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, maleinová, fumarová, tartarová, benzoová, methansulfonová a benzensulfonová. Soli mohou být také tvořeny s ambivalentními sloučeninami jako jsou aminokyseliny, například glycin nebo alanin. Preferované soli zahrnují soli tvořené s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, především kyselinou maleinovou.

Chemická sloučenina vzorce 1 ajejí soli jsou za laboratorní teploty přítomny obvykle v pevném stavu a mohou být ve stavu krystalickém nebo amorfním. Krystalické stavy zahrnují formy bezvodé, formy hydratované a solvátové formy. Sloučenina může být izolována v relativně vysoce čistém stavu, obvykle více než 50 hmot. % čisté látky, častěji více než 75 hmot. % čisté látky, nejčastěji více než 95 hmot. % čisté látky. Ačkoliv jsou zde obsaženy i relativně nečisté formy, jako jsou formy v roztoku.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena reakcí amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou. Tato reakce je znázorněna níže:

NHj

COOH

COOH

COOH

Reakce vedoucí k tvorbě chemické sloučeniny vzorce 1 může být obecně provedena přivedením volné báze amlodipinu nebo jeho soli do přímého kontaktu s kyselinou maleinovou. Ačkoliv pouhý kontakt amlodipinu a kyseliny maleinové za mírných reakčních podmínek, jako jsou podmínky pro tvorbu směsné soli s kyselinou, může vést k nižším stupňům přeměny a velmi nízkým výtěžkům, příkladem je nízký stupeň přeměny způsobený krátkou dobou vzájemného kontaktu. Tato reakce je v podstatě adicí Michaelova typu aje tedy podporována za podmínek

-2CZ 12613 Ul vyššího pH, vyšší teploty a delší reakční dobou nebo dobou kontaktu. Je preferováno provádění této reakce ve fázi taveniny nebo v roztoku. Fází taveniny se míní stav, kdy je amlodipin roztavený alespoň v době kdy je přítomna kyselina maleinová. Pokud je reakce prováděna v roztoku, je preferována teplota alespoň 60 °C, raději však alespoň 80 °C, obvykle v rozmezí

85 °C až 110°C. Mezi rozpouštědla vhodná ktéto adiční reakci patří polární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, alkoholy jako je ethanol nebo isopropanol, estery jako je ethylacetat a uhlovodíky jako je toluen.

Amlodipin a kyselina maleinová jsou obvykle smíseny v přibližně stechiometrických poměrech, jmenovitě 0,9:1 až 1:0,9. Běžný způsob provedení reakce je roztavení amlodipinmaleátu. ío Ačkoliv je kyselina maleinová v tomto případě předem zkombinována s amlodipinem, je toto považováno za zahrnuté v oblasti technického řešení. Alternativně může být reakce provedena přivedením volné báze amlodipinu a kyseliny maleinové do kontaktu v rozpouštědle nebo v tavenině po předcházejícím smísení za sucha.

Při některých postupech je vhodné používat nadbytku amlodipinu, jako v případě kdy je požadována směs amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1. Jak je detailněji popisováno níže, může být pro přípravu požadované směsi používán velký molámí nadbytek amlodipinu vzhledem ke kyselině maleinové, například až 50:1, častěji 20:1, obvykle 2:1 až 10:1 molámích ekvivalentů amlodipinu ke kyselině maleinové.

Volná báze amlodipinu může být připravena podle postupů zaznamenaných v patentu US

4 572 909.

Kyselina maleinová a její anhydrid, stejně jako kyselé katalyzátory, jsou komerčně dostupné.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být izolována z reakční směsi pomocí běžných metod jako je odpařování nebo srážení nebo pomocí extrakce a krystalizace. Podobně může být chemická sloučenina vzorce 1 přečištěna pomocí rekrystalizace z roztoku nebo horké suspenze, například za refluxní teploty z vhodného rozpouštědla, například z esteru jako je ethylacetát, alkoholu jako je propan-2-ol nebo ketonu jako je aceton. Jednotlivé enantiomery mohou být odděleny pomocí krystalizace nebo chromatografie, případně ve formě soli, například soli s opticky aktivní bází nebo kyselinou pomocí dobře známých metod.

Působení chemické sloučeniny vzorce 1 na ekvivalentní množství kyseliny jako je kyselina maleinová, případně následované izolačním krokem jako je srážení nebo odpařování, vede k tvorbě směsné soli chemické sloučeniny vzorce 1 s kyselinou. Další soli chemické sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny reakcí s ekvivalentním množstvím báze, jako je například hydroxid sodný, vedoucí k tvorbě sodné nebo disodné soli chemické sloučeniny vzorce 1.

Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné blokátory vápní35 kových kanálů a mohou tak být používány k léčení jakýchkoliv srdečních nemocí, kde může být prospěšné podávání blokátora vápníkových kanálů.

Schopnost chemické sloučeniny, která je předmětem tohoto technického řešení, blokovat vápníkové kanály (schopnost inhibovat vstup vápníku do buňky) byla prokázána měřením stupně snížení kontrakce izolované srdeční tkáně indukovaného přídavkem vápníkových iontů in vitro.

Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli mohou tak být používány zejména k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh angíny není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.

Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek využitelný k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a angíny, který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Pomocné látky

-3CZ 12613 Ul zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky přidávané do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinťumarat samotný nebo ve směsi s dalšími přísadami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty, jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících přísad: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.

Farmaceutický prostředek je normálně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je podávána buď jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jednou týdně. Účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nej častěji 1 až 20 mg. V pevných formách pro orální podávání farmaceutický prostředek obvykle obsahuje okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku.

Další část předkládaného technického řešení se vztahuje k použití směsi chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo sjeho farmaceuticky přijatelnou solí. Kombinace těchto dvou farmaceuticky aktivních látek může tvořit užitečnou farmaceuticky aktivní složku farmaceutického prostředku. Obecně obsahuje farmaceuticky aktivní složka farmaceutického prostředku a) 100 dílů amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ab) okolo 0,1 až 1000 dílů, obvykle 0,5 až 500 dílů, nej častěji 2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Je preferován amlodipin ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl. Chemická sloučenina vzorce 1 je preferována ve formě volné báze nebo jako směsná sůl s kyselinou, především jako maleatová sůl. Směs může být získána přímo při přípravě chemické sloučeniny vzorce 1 za současné kontroly reakčních podmínek a doby reakce, například využíváním vyšších teplot, delšího kontaktu, volbou vhodných poměrů kyseliny maleinové k amlodipinu atd. Alternativně může být farmaceuticky aktivní složka připravena smísením amlodipinu se sloučeninou vzorce 1 (nebo jejich odpovídajících solí, atd.) v požadovaném poměru.

Farmaceuticky aktivní složka může být podobným způsobem jako chemická sloučenina vzorce 1 použita k přípravě farmaceutického prostředku určeného k léčení vysokého krevního tlaku a anginy. Konkrétně obsahuje tento farmaceutický prostředek účinné množství farmaceuticky aktivní složky a farmaceuticky přijatelné pomocné látky jak bylo popsáno dříve. Podobně jako v předchozím případě obsahuje jednotková dávka mezi 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg farmaceuticky aktivní složky, a specificky prostředky v pevné formě určené k orálnímu podávání (tablety, kapsule, atd.) obsahují často 1, 2,5, 5,0, 10 mg farmaceuticky aktivní složky. Pro zjednodušení jsou uvedená množství vztažena k hmotnosti odpovídající součtu hmotností volné báze amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1.

Farmaceuticky aktivní složka, samotná nebo ve formě farmaceutického prostředku, může být využívána k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním příslušnému pacientovi.

Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny s využitím známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulaci následovanou přímou kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule. Vhodný farmaceutický prostředek složený z výše popsané farmaceuticky aktivní složky vyznačující se dobrou stabilitou může být získán takovou volbou pomocných látek, aby byla výsledná hodnota pH nižší než 7,0, měřeno v 20% (hmot.) vodné

-4CZ 12613 Ul suspenzi, jak je detailněji popsáno ve veřejné žádosti o patent US sériové č. 09/809 346, podané

16. března 2001, nazvané Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát, způsob jejich přípravy a použití k léčení angíny a vysokého krevního tlaku, jejíž plný obsah je zde připojen odkazem.

Jinou možností je použití amlodipinmaleinamidu vzorce 1 jako referenčního (srovnávacího) standardu nebo referenčního ukazatele pro stanovování čistoty amlodipinmaleátu a farmaceutických prostředků obsahujících amlodipinmaleát, jak je detailněji popsáno ve veřejné žádosti o patent US sériové č. 09/809 347, podané 16. března 2001, nazvané Chemické sloučeniny amlodipinaspartát a amlodipinmaleinamid, způsob jejich stanovení ajejich použití k přípravě referenčních standardů pro určování čistoty a stability amlodipinmaleátu, jejíž plný obsah je zde připojen odkazem.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje ’H - NMR spektrum látky připravené v příkladu 1.

Obr. 2 znázorňuje ¹³C - NMR spektrum látky připravené v příkladu 1.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1 g Amlodipinu a 12 g amlodipinmaleátu bylo roztaveno v 300 ml baňce. Tavenina byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpuštěna v 300 ml dichlormethanu. Tato směs byla extrahována 300 ml ÍM roztoku NaOH. Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla okyselena 55 ml 6M roztoku HC1. Vzniklá směs byla poté extrahována 300 ml dichlormethanu. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena pomocí Na₂SO₄. Směs byla poté odpařena do sucha a výsledná voskovitá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu. Získaná lepkavá pevná látka byla vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C, poskytujíce 4,7 g téměř bílého produktu.

Výtěžek: 4,7 g (39 %).

Teplota tání: 178 °C až 183 °C (rozklad).

Čistota: více než 90 %.

'H - NMR spektrum:

^rH - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji Bruker Advance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 1.

δ	přiřazení
1,12	(t, 3H, Jii.i2=7,0Hz, 3xH-12);
2,36	(s, 3H,3xH-15);
2,87	(m, 2H, 2xH-3);
3,24	(m, 2H, 2xH-9);

-5CZ 12613 Ul

3,52	(s,~3H,3xH-14);
3,76	(bs, 2H, 2xH-8);
4,00	(m, 3H, 2xH-l l+H-2);
4,65	(m, 2H, 2xH-7);
5,33	(s, 1H, H-4);
7,13	(dt, 1H, J3’,4'=J4',5=7,6Hz.
7,26	(m, 2Η, H-3M-H-5');
7,37	(d, 1H, J5',6'=7,8Hz, H-6';
8,61	(s, ΙΗ,ΝΗ).

¹³C - NMR spektrum:

¹³C - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji Bruker Advance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 2.

δ	přiřazení	δ	přiřazení
14,18	(C-12);	66,64, 66,69	(C-7,C-8);
18,33	(C-15);	101,92, 102,40 (C-3,C-5);
35,77	(C-3);	127,54	(C-5’);
36,85	(C-4);	127,88	(C-41);
45,63, 45,74	(C-9);	129,07	(C-21);
50,58	(C-14);	131,11	(C-61);
56,42	(C-2);	166,43	(C-10);
59,50	(C-ll);	167,28 170,55,	(C-13); 171,49 (C-l,C-4).

Příklad 2 - Směs amlodipinmaleátu a chemické sloučeniny vzorce 1

2,00 g Amlodipinmaleátu byly rozpuštěny v 80 ml 2-propanolu při teplotě 92 °C. Čirý, mírně nažloutlý roztok byl po dobu 10 minut ponechán vřít pod zpětným chladičem a následně bez míchání ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Došlo k tvorbě pevné látky a suspenze byla ochlazena na 4 °C. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 5 ml studeného 2-propanolu a sušena za vakua při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny.

Výtěžek: 1,86 g směsi obsahující 1 % chemické sloučeniny vzorce 1 a 99 % amlodipinmaleátu.

Příklad 3 - Farmaceutické prostředky (tablety) obsahující chemickou sloučeninu vzorce 1

	na 5 mg tabletu	na 10 mg tabletu
Chemická sloučenina vzorce 1 (Amplodipinaspartát)	5,0 mg	10,0 mg
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý	63,0 mg	126,0 mg
Oxid hořečnatý	4,0 mg	8,0 mg
Mikrokrystalická celulosa	126,0 mg	252,0 mg
Glykolát sodný vázaný na škrob	4,0 mg	8,0 mg
Stearát hořečnatý	2,0 mg	4,0 mg
Celkem	204,0 mg	408,0 mg

Výrobní postup:

- Amlodipinaspartát je proset přes 500 pm síto.

-6CZ 12613 Ul

- Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, oxid hořečnatý, mikrokrystalická celulosa, glykolát sodný vázaný na škrob a stearát hořečnatý jsou prosety přes 850 pm síto.

- Amlodipinaspartát, oxid hořečnatý a přibližně 30 % množství mikrokrystalické celulosy (MCC) jsou mixovány v mixéru po dobu 10 minut při přibližně 25 rpm.

- Je přidáno zbývající množství MCC, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a glykolát sodný vázaný na škrob a směs je mixována po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm.

- Je přidán stearát hořečnatý a prášková směs je míchána dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.

- Jsou vylisovány tablety amlodipinaspartátu.

Příklad 4 - Farmaceutické prostředky (tablety) obsahující chemickou sloučeninu vzorce 1

	na 5 mg tabletu	na 10 mg tabletu
Chemická sloučenina vzorce 1 (Amplodipinaspartát)	5,0 mg	10,0 mg
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý	63,0 mg	126,0 mg
Mikrokrystalická celulosa	126,0 mg	252,0 mg
Glykolát sodný vázaný na škrob	4,0 mg	8,0 mg
Stearát hořečnatý	2,0 mg	4,0 mg
Celkem	200,0 mg	400,0 mg

Výrobní postup:

- Amlodipinaspartát je proset přes 500 pm síto.

- Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, mikrokrystalická celulosa, oxid hořečnatý, glykolát sodný vázaný na škrob a stearát hořečnatý jsou prosety přes 850 pm síto.

- Amlodipinaspartát, mikrokrystalická celulosa, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a glykolát sodný vázaný na škrob jsou přeneseny do mixéru ajsou mixovány po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm.

- Je přidán stearát hořečnatý a prášková směs je míchána dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.

- Jsou vylisovány tablety amlodipinaspartátu.

V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími nároky.

Claims (15)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Chemická sloučenina vzorce 1 h₃c.

   H₃COs_ o

   5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Chemická sloučenina podle nároku 1, kde je chemickou sloučeninou sůl alkalického kovu, sůl s aminem nebo směsná sůl s kyselinou.
3. 3. Chemická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde je chemickou sloučeninou sůl s aminem.
4. 4. Chemická sloučenina podle nároku 3, kde je solí s aminem sůl chemické sloučeniny 10 s amlodipinem.
5. 5. Chemická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde je chemickou sloučeninou maleatová sůl.
6. 6. Farmaceutický prostředek k léčení angíny nebo vysokého krevního tlaku vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1

   15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že chemická sloučenina vzorce 1 je ve formě farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický prostředek je ve formě jednotkové dávky.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že 20 farmaceuticky přijatelná sůl maleatová sůl a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 0,1 až 100 mg.

   -8CZ 12613 Ul
9. 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 1,0 až 100 mg.
10. 10. Farmaceuticky aktivní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs 5 amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinu a 0,1 až 1000 dílů chemické sloučeniny vzorce 1.

    ío
12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obsahuje chemickou sloučeninu vzorce 1 v množství 0,5 až 500 dílů.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinmaleátu a2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její maleatové soli.
14. 15 14. Farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

    15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky.
15. 20 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že účinné množství farmaceuticky aktivní složky je v rozmezí 1 až 20 mg.